RU2423359C1 - Противовирусное средство - Google Patents
Противовирусное средство Download PDFInfo
- Publication number
- RU2423359C1 RU2423359C1 RU2009144827/04A RU2009144827A RU2423359C1 RU 2423359 C1 RU2423359 C1 RU 2423359C1 RU 2009144827/04 A RU2009144827/04 A RU 2009144827/04A RU 2009144827 A RU2009144827 A RU 2009144827A RU 2423359 C1 RU2423359 C1 RU 2423359C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- orthopoxviruses
- virus
- antiviral
- viruses
- azatetracyclo
- Prior art date
Links
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 241000700629 Orthopoxvirus Species 0.000 claims abstract description 26
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 10
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 9
- UNHZSGOMTPWGMJ-UHFFFAOYSA-N dodec-11-ene-3,5-dione Chemical compound CCC(=O)CC(=O)CCCCCC=C UNHZSGOMTPWGMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 23
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 2
- 206010067228 Orthopox viral infections Diseases 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 38
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 27
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 9
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 5
- TTZUCVNWOZLIGL-UHFFFAOYSA-N chembl362994 Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(O)=C(N=NC(S)=N)C2=C1 TTZUCVNWOZLIGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 241000725630 Ectromelia virus Species 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 241001466953 Echovirus Species 0.000 description 3
- 241000700627 Monkeypox virus Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 3
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 3
- 241000710886 West Nile virus Species 0.000 description 3
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical class C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 3
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- LCMVWZCQKTZBFZ-UHFFFAOYSA-N 3a,4-dihydro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound C1=CCC2C(=O)OC(=O)C2=C1 LCMVWZCQKTZBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 241000700626 Cowpox virus Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000598171 Human adenovirus sp. Species 0.000 description 2
- 206010069586 Orthopox virus infection Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229940052761 dopaminergic adamantane derivative Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- -1 hydroxy- Chemical class 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N neutral red Chemical compound Cl.C1=C(C)C(N)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 229940083538 smallpox vaccine Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXZMXJZZXNSMSB-UHFFFAOYSA-N (2-amino-1-adamantyl)-(2-aminophenyl)methanone Chemical class NC1=C(C(=O)C23C(C4CC(CC(C2)C4)C3)N)C=CC=C1 RXZMXJZZXNSMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- OWQPOVKKUWUEKE-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzotriazine Chemical class N1=NN=CC2=CC=CC=C21 OWQPOVKKUWUEKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000700625 Poxviridae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046861 Vaccination complication Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- RGWHHWWMFUXNAX-UHFFFAOYSA-N bis(1-adamantyl)methanone Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13C(=O)C1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 RGWHHWWMFUXNAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 229960000724 cidofovir Drugs 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000007203 infectious ectromelia Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960003152 metisazone Drugs 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 208000005871 monkeypox Diseases 0.000 description 1
- BAGVEXJQTGNSES-UHFFFAOYSA-N n-(1-adamantyl)-2-aminoacetamide Chemical class C1C(C2)CC3CC2CC1(NC(=O)CN)C3 BAGVEXJQTGNSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
- 244000000009 viral human pathogen Species 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 229940032699 vistide Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к противовирусному средству на основе 4-{3,5-диоксо-4-азатетрацикло[5.3.2.02,6.08,10]додец-11-ен-4-ил}-4-азатетрацикло[5.3.2.02,6.08,10]додец-11-ен-3,5-диону формулы I, которое проявляет противовирусную активность по отношению к различным видам ортопоксвирусам при сниженной токсичности для животных и может найти применение в медицине и ветеринарии для лечения широкого спектра ортопоксвирусных инфекций. Техническим результатом предлагаемого изобретения является получение нового эффективного средства, обладающего высоким индексом селективности и противовирусным действием в отношении различных видов ортопоксвирусов, патогенных для человека и животных. 3 табл.
Description
Изобретение относится к новым биологически активным химическим соединениям, обладающим противовирусной активностью, может применяться в медицине и ветеринарии для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых патогенными для человека, лабораторных и домашних животных вирусами, в частности ортопоксвирусами.
Наиболее опасными для человеческой популяции из-за чрезвычайно высокой патогенности, многообразия и эпидемиологических показателей являются вирусы рода ортопоксвирусов (семейство Poxviridae, род Orthopoxvirus). В последние годы неожиданную остроту и актуальность приобрела проблема натуральной оспы, поскольку вакцинация населения с 1980 г. не проводится, появилась значительная прослойка населения без иммунитета или с ослабленным иммунитетом и отсутствуют гарантии полного исчезновения возбуждающих это заболевание вирусов, а также потенциальной возможности несанкционированной утечки вирусного материала из мест его официального хранения. Более того, в условиях постоянного роста категорий населения с иммунодефицитными состояниями сама идея вакцинации живым вирусом осповакцины становится проблематичной, и весьма важное значение приобретает задача успешного купирования поствакцинальных осложнений, а также вспышек заболеваний, вызванных другими ортопоксвирусами, патогенными для человека, с помощью высокоэффективных химиотерапевтических препаратов. Хорошо известна высокая патогенность вирусов оспы обезьян, оспы коров, относящихся к тому же роду Orthopoxvirus и способных вызывать заболевание у людей со смертельным исходом. Так, в последнее время в Африке, особенно в районах с высоким процентом ВИЧ-инфицированных отмечаются вспышки оспы обезьян (летальность достигает 10-20%). Широкое распространение вируса оспы обезьян по территории США в 2003 году посредством луговых собачек также показывает совершенно необычный эпидемический потенциал ортопоксвирусов. Кроме того, существует реальная возможность селекции новых вариантов ортопоксвирусов в природных условиях, а также создания новых генетических вариантов ортопоксвирусов с необычными свойствами. Возможность такого подхода была продемонстрирована в лабораторных условиях для маловирулентного штамма вируса оспы мышей, который после генетических манипуляций стал патогенным для этих животных.
В настоящее время фактически отсутствуют эффективные средства специфической профилактики и лечения заболеваний, вызываемых вирусами рода ортопоксвирусов, поэтому поиск и создание высокоэффективных противовирусных препаратов, обладающих высокой активностью, низкой токсичностью и продолжительным действием в отношении ортопоксвирусов, является важной задачей для обеспечения безопасности здоровья и жизни людей.
Предшествующий уровень техники
Известен препарат метисазон (выпускается также под названиями Кемовиран (Kemoviran); Марборан (Mar-Boran); Вирузон (Viruzon)), который обладает невысокой профилактической активностью в отношении вируса натуральной оспы.
Известен препарат цидофовир (Vistide®), который проходит в настоящее время исследования как профилактический или лечебный препарат, но пока его исследования не закончены. На фармацевтическом рынке в настоящее время практически нет препаратов, активных в отношении вирусов группы оспы, в этой связи разработка таких веществ может стать важным шагом в обеспечении фармакологической безопасности жизни людей.
Известно, что производные адамантана являются потенциальными источниками веществ с противовирусными свойствами. В частности, ингибиторы вируса осповакцины выявлены в ряду адамантоил-1-гидразинов (Гужова С.В., Даниленко Г.И., Коробченко Л.В., Денисова Л.В., Андреева О.Т., Бореко Е.И., Даниленко В.Ф., Баклан В.Ф. Ингибиторы вируса вакцины в ряду адамантоил-1-гидразинов // Физиол. Активн. В-ва. Киев: Наукова думка. 1986. вып.18. С.24). Изомерные 1-(аминобензоил)аминоадамантаны наряду с действием на различные типы вирусов проявляют умеренную активность в отношении вируса осповакцины (Вотяков В.И., Андреева О.Т., Кицара М.С. и др. // В сб.: Физиологически активные вещества. Киев. 1978. Вып.10. С.88). Опубликованы данные о выраженном ингибирующем действии на размножение вирусов осповакцины замещенных аминоацетиладамантиламинов, аминоалкоксиацетиладамантиламинов и тромантадина (May G., Peteri D. // Arzneimitt. - Forsch. 1973. Bd.23. N.5. S.718). Широкий ряд гидрокси-, азотсодержащих и серосодержащих функциональных производных адамантанового ряда проявил слабую и умеренную степень активности против вируса осповакцины (Климочкин Ю.Н., Леонова М.В., Коржев И.Р., Моисеев И.К., Владыко Г.В., Коробченко Л.В., Бореко Е.И., Николаева С.Н. // Хим.-фарм. журнал. 1992. N.7-8. С.58; Климочкин Ю.Н., Моисеев И.К., Владыко Г.В., Коробченко Л.В., Бореко Е.И. // Хим.-фарм. журнал. 1991. Т. 25. N. 7. С.46; Климочкин Ю.Н., Моисеев И.К., Абрамов О.В., Владыко Г.В., Коробченко Л.В., Бореко Е.И. // Хим.-фарм. ж. 1991. Т.25. N.7. С.49).
Недостатком вышеперечисленных аналогов является невысокая активность соединений в отношении вируса осповакцины.
Среди производных адамантана известно биологически активное соединение 1-адамантаноилгидразон α-азидометил(1-адамантил)кетона (прототип), обладающее противовирусной активностью в отношении вируса осповакцины (Авторское свидетельство СССР №1568481, МПК C07D 253/06, опубл. 2006).
Однако указанное соединение не изучалось на предмет противовирусной активности в отношении вируса оспы коров, вируса оспы обезьян, вируса оспы мышей и других ортопоксвирусов. К недостаткам этого соединения следует отнести также и недостаточно высокую эффективность в отношении вируса осповакцины.
Известны 3-фенил-6-R1-7-R2-1,2,4-бензотриазины (соединение СК-29 и его производные), обладающие противовирусной активностью, в частности в отношении ортопоксвирусов, патогенных для человека (патент РФ №2252218, МПК C07D 253/10, A61K 31/53, опубл. 20.05.2005) [1]. Однако и эти химические соединения обладают недостаточной противовирусной активностью и невысоким индексом селективности в отношении ортопоксвирусов.
Наиболее близким аналогом (прототипом) является химическое соединение 4-трифторметил-N-(3,3а,4,4а,5,5а,6,6а-октагидро-1,3-диоксо-4,6-этеноциклопроп [f]изоиндол-2(1Н)-ил)бензамид (ST-246), обладающий противовирусной активностью в отношении ортопоксвирусов с высоким индексом селективности (заявка США №20060235051, МПК A61K 31/4439, C07D 403/02, опубликовано 19.10.2006 г.) [2]. Указанное химическое соединение имеет достаточно сложную двухстадийную технологию получения, что повышает стоимость получения данного продукта.
Другим важным обстоятельством является то, что опыт использования различных противовирусных средств показывает (а) необходимость использования комбинации нескольких препаратов для повышения эффективности лечения вирусной инфекции и (б) легкость появления новых вариантов вирусов, устойчивых к действию монопрепарата, и (с) высокую токсичность для организма многих антивирусных препаратов. Это привело к тому, что для лечения ряда вирусных заболеваний, например ВИЧ-инфекции, используются одновременно 3-5 различных препаратов. Причем рекомендуется последовательное использование нескольких таких смесей для достижения максимального терапевтического эффекта и для предупреждения появления новых лекарственно устойчивых вариантов патогенных вирусов. Исследование прототипа заявления [2] показало, что лекарственно устойчивые к ST-246 ортопоксвирусы возникают чрезвычайно легко. Это является одним из существенных недостатков прототипа заявления. Преодолеть этот недостаток возможно только через создание новых высокоэффективных антивирусных препаратов для комплексной терапии ортопоксвирусных инфекций несколькими противовирусными препаратами.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является получение нового химического соединения, имеющего более простую (одностадийную) технологию получения, обладающего высоким индексом селективности и противовирусным действием, в отношении различных видов ортопоксвирусов, патогенных для человека, лабораторных и домашних животных.
Технический результат достигается новым биологически активным органическим соединением - 4-{3,5-диоксо-4-азатетрацикло[5.3.2.02,6.08,10]додец-11-ен-4-ил}-4-азатетрацикло[5.3.22,6.08,10]додец-11-ен-3,5-дионом формулы I:
проявляющим противовирусную активность в отношении различных видов ортопоксивирусов, который может найти применение в медицинской и ветеринарной практике в качестве препарата для лечения широкого спектра ортопоксвирусных инфекций человека, лабораторных и домашних животных. Соединение I получают взаимодействием гидразина с 4,4а,5,5а,6,6а-гексагидро-4,6-этено-1H-циклопроп[f]изобензофуран-1,3(3aH)-дионом, взятыми в соотношении 1:2 в уксусной кислоте при 50-60°С в течение 2,5 часов по следующей схеме:
Сопоставительный анализ с аналогами показывает, что заявляемое соединение принципиально отличается тем, что является полициклическим, содержит в молекуле тетраацилированный гидразиновый фрагмент, оба атома азота которого являются частью гетероциклических - изоиндольных структур.
Пример 1. Получение 4-{3,5-диоксо-4-азатетрацикло[5.3.2.02,6.08,10]додецен-11-ен-4-ил}-азатетрацикло-4-[5.3.2.02,6.08,10]додецен-11-ен-3,5-диона. К охлажденному до 0°С раствору 7.6 г (40 ммолей) 4,4а,5,5а,6,6а-гексагидро-4,6-этено-1H-циклопроп[f]изобензофуран-1,3(3aH)-диона в 50 мл уксусной кислоты при перемешивании добавили по каплям в течение 7 мин 1,1 г (20 ммолей) 90% гидразин-гидрата. Образовался гомогенный раствор, из которого примерно через 10 мин начинает выпадать осадок. Суспензию перемешивали при 50-60°С 2,5 часа и еще 1 час при 20°С, выпавший осадок отфильтровали, промыли на фильтре водой (5 раз по 25 мл), сушили на воздухе до постоянного веса. Получили 7.0 г (93%) вещества в виде белых кристаллов; т.пл. 274°С (этанол). ПМР (300 Мгц, CDCl3), δ, м.д.: 5.83 (дд, J=3.9, 3,9 Гц, 4Н), 3.39 (уш. м, 4Н), 3.08 (дд, J=3.5, 3,5 Гц, 4Н), 1.08 (уш. м, 4Н), 0.26 (м, 4Н). ЯМР 13С (300 Мгц, CDCl3), δ, м.д.: 4.70, 9.77, 9.82, 33.66, 33.69, 44,31, 44.42, 127.92, 128.06, 172.12, 172.89. ИК-спектр (KBr), см-1: 731, 1188, 1297, 1319, 1734, 2953, 3018. Вычислено, %: С, 68.57; Н, 5.45; N, 7.27. C22H20N2O4·0.5H2O. Найдено, %: С, 68.97; Н, 5.32; N, 7.26.
Предложенный способ получения соединения I отличается от прототипа [Пат. США N 2006/0235051; T.R.Bailey, S.R.Rippin et al, J. Med. Chem., V 50, N 7, 1442 (2007)] тем, что реакция проводится в уксусной кислоте при 50-60°С, не требует использования абсолютных растворителей и третичных аминов в качестве катализаторов.
Способ получения заявляемого вещества прост в исполнении, исходные вещества легко доступны, выход составляет 93% от теоретически рассчитанного. Предлагаемое соединение устойчиво на воздухе, легко растворимо в диметилформамиде и диметилсульфоксиде, мало растворимо в алифатических спиртах, ацетоне, воде, практически нерастворимо в эфире, гексане.
Пример 2. Исследование противовирусной активности заявляемого соединения. Для оценки противовирусной активности соединений использовали следующую методику. Культуру клеток Vero выращивали в лунках плоскодонных 96-луночных планшетов. В культуральную среду добавляли серийные разведения исследуемых соединений и соответствующий вирус. После инкубирования в течение 3-5 суток монослой клеток прокрашивали витальным красителем нейтральным красным, после удаления красителя и отмывки избытка красителя вносили лизирующий раствор и количество красителя, включенного в монослой клеток, учитывали на спектрофотометре при длине волны 490 нм. В качестве контролей использовали лунки планшета, в которые вирус не вносили (контроль токсичности соединений), в который вносили вирус без соединений (контроль вируса) и лунки, в которые не вносили ни вирус, ни соединения (контроль культуры клеток). Данная методика основана на способности тестируемых соединений предотвращать репродукцию вируса и его распространения от клетки к клетке, в связи с чем клетки не погибают и сохраняют способность фагоцитировать нейтральный красный. Результаты анализировали с помощью программы SoftMax (версия 4.0, Molecular Devices, Menio Park, USA).
В качестве исследуемых вирусов использовали патогенный для человека вирус оспы коров (штамм Гришак) и вирус осповакцины, штамм ЛИВП, используемый для вакцинации населения. Помимо ортопоксвирусов, патогенных для человека, для оценки противовирусной активности использовали вирус эктромелии (оспы мышей), штамм К-1.
Анализ полученных данных наглядно показывает, что заявляемое соединение (НИОХ-4) и соединение-прототип (ST-246) обладают высоким противовирусным действием, в частности в отношении ортопоксвирусов, патогенных для человека.
Как видно из данных таблицы 1, исследованные соединения (заявляемое НИОХ-4 и прототип ST-246) эффективно подавляют размножение ортопоксвирусов в культуре клеток: ингибируют размножение трех видов ортопоксвирусов в концентрациях 0,033-0,117 и 0,002-0.003 мкг/мл соответственно, значения которых по величине существенно превосходят препарат-аналог [1] на основе производных бензотриазинов, активная концентрация которого составляет 0.49-2.23 мкг/мл.
Таким образом, технический результат изобретения подтверждается тем, что заявляемое соединение 4-{3,5-Диоксо-4-азатетрацикло[5.3.2.02,6.08,10]додец-11-ен-4-ил}-4-азатетрацикло[5.3.2.02,6.08,10]додец-11-ен-3,5-дион формулы I проявляет высокую противовирусную активность по отношению к широкому ряду ортопоксвирусов и отличается от прототипа [Заявка на патент США №20060235051] тем, что является полициклическим, содержит в молекуле тетраацилированный гидразиновый фрагмент, оба атома азота которого являются частью гетероциклических - изоиндольных структур.
Пример 3. Оценка противовирусной активности заявляемого препарата (НИОХ-4) по отношению к вирусам: аденовирус человека 5-го серотипа, эховирус 12-го типа, вирус Западного Нила и вирус простого герпеса 2 типа.
Оценку противовирусной активности исследуемых соединений проводили на культурах клеток АД293 (аденовирус человека 5-го серотипа и эховирус 12-го типа) и Vero (вирус Западного Нила и вирус простого герпеса 2 типа) в 96-луночных планшетах. IC50 соединений в отношении вышеуказанных вирусов определяли посредством регистрации ингибирования вирусиндуцированного цитопатического эффекта в присутствии различных концентраций исследуемых препаратов (конечные концентрации в лунках микропланшет с клеточным монослоем 80, 40, 20, 10 и 5 мкг/мл). После добавления к клеткам исследуемых соединений в вышеуказанных концентрациях проводили инфицирование клеток различными вирусами. Для этого использовали инфицирующие дозы каждого вируса, вызывающие 90% цитопатический эффект через трое суток после инфицирования. После инкубации клеток в планшетах в течение 72 ч при 37°С в атмосфере, содержащей 5% CO2, клетки фиксировали 5% раствором глутарового альдегида. Цитопатический эффект визуализировали окрашиванием клеток 0.1% раствором кристаллического фиолетового и регистрировали спектрофотометрически при 570 нм. IC50 рассчитывали согласно G. Yang et al., 2005.
Результаты, представленные в таблице 2, показали, что соединение НИОХ-4 фактически не ингибирует репликацию эховируса 12-го типа, аденовируса человека 5-го серотипа, вируса Западного Нила и вируса простого герпеса 2 типа. Препарат использовался в субтоксических концентрациях для этого типа клеток, что также дополнительно подтверждает нетоксичность препарата для клеток АД293. Отсутствие активности препарата НИОХ-4 в отношении двух типов ДНК-содержащих вирусов и двух типов РНК-содержащих вирусов говорит о том, что механизм действия препарата не связан с типом нуклеиновой кислоты.
Для препарата НИОХ-4 IC50 в отношении вируса осповакцины составляет 0.033 мкг/мл (Таблица 1), что показывает высокую специфичность действия препарата в отношении ортопоксвирусов и свидетельствует о высокой степени селективности препарата НИОХ-4 в отношении этой группы вирусов. Индекс селективности составил не менее 3000 для всех исследованных вирусов и вируса осповакцины.
Пример 4. Оценка токсического воздействия заявляемого препарата (НИОХ-4) на лабораторных животных.
Сравнительное исследование острой токсичности заявляемого соединения НИОХ-4 и соединения-прототипа (ST-246) проводили на модели беспородных белых мышей с привитыми опухолями мышиной саркомы TG-180. Используемая экспериментальная модель позволяет выявлять патологическое воздействие субтоксических доз исследуемых препаратов на организм лабораторных животных. Клетки мышиной саркомы TG180 эффективно прививаются половозрелым самкам с формированием быстро прогрессирующих асцитических опухолей, приводящих к летальному исходу. Саркому прививали самкам белых беспородных мышей массой 20-22 г посредством внутрибрюшинного введения (107 клеток на мышь в 0.5 мл физраствора). Через сутки группам мышей с привитыми опухолями (6 мышей на каждую группу) внутрибрюшинно вводили исследуемые соединения в дозе 5 или 1 мг/кг. Контрольной группе мышей с привитыми опухолями по той же схеме вводили физраствор. Наличие токсического воздействия определяли по степени влияния введения испытуемых соединений на сроки гибели животных, обусловленной развивающимся опухолевым процессом. Результаты представлены в таблице 3. Соединение-прототип ST-246 в дозе 5 мг/кг вызывает статистически достоверное снижение средней продолжительности жизни (СПЖ) мышей с привитой саркомой TG-180; введение соединения НИОХ-4 в обеих использованных дозах не влияет на сроки гибели мышей (СПЖ не отличается от таковой для группы контрольных мышей). Таким образом, на модели мышей с привитыми опухолями показано, что НИОХ-4 менее токсичен, чем соединение-прототип ST-246.
Таким образом, технический результат изобретения дополнительно подтверждается тем, что препарат НИОХ-4 при низкой токсичности для клеток млекопитающих еще обладает выраженной селективностью по отношению к трем видам ортопоксвирусов и не ингибирует репликацию других РНК- и ДНК-содержащих вирусов.
| Таблица 3 | ||
| Влияние введения заявляемого соединения НИОХ-4 и соединения-прототипа (ST-246) на сроки гибели мышей с привитыми опухолями мышиной саркомы TG-180 | ||
| Препарат | Доза (мг/кг) | Средняя продолжительность жизни, сутки |
| НИОХ-4 | 5.0 | 25.5±3.0 |
| То же | 1.0 | 24.6±2.5 |
| ST-246 | 5.0 | 16.0±1.5 |
| То же | 1.0 | 23.5±2.0 |
| Контроль | 25.2±2.5 | |
Claims (1)
- Противовирусное средство на основе 4-{3,5-Диоксо-4-азатетрацикло[5.3.2.02,6.08,10]додец-11-ен-4-ил}-4-азатетрацикло[5.3.2.02,6.08,10]додец-11-ен-3,5-дион формулы I:
обладающее активностью в отношении ортопоксвирусов, патогенных для человека и животных.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009144827/04A RU2423359C1 (ru) | 2009-12-02 | 2009-12-02 | Противовирусное средство |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009144827/04A RU2423359C1 (ru) | 2009-12-02 | 2009-12-02 | Противовирусное средство |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2009144827A RU2009144827A (ru) | 2011-06-10 |
| RU2423359C1 true RU2423359C1 (ru) | 2011-07-10 |
Family
ID=44736361
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009144827/04A RU2423359C1 (ru) | 2009-12-02 | 2009-12-02 | Противовирусное средство |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2423359C1 (ru) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2542490C1 (ru) * | 2013-10-23 | 2015-02-20 | Федеральное бюджетное учреждение науки "Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" (ФБУН ГНЦ ВБ "Вектор") | Средство для купирования нежелательных поствакцинальных реакций и осложнений при первичном оспопрививании оспенными вакцинами и способ его применения |
| RU2543338C1 (ru) * | 2013-10-15 | 2015-02-27 | Федеральное бюджетное учреждение науки "Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор"" (ФБУН ГНЦ ВБ "Вектор") | Лечебно-профилактическое средство против вируса натуральной оспы и способы его получения и применения |
| RU2546006C1 (ru) * | 2014-03-07 | 2015-04-10 | Римма Ильинична Ашкинази | Противовирусное средство |
| US10080728B2 (en) | 2015-01-20 | 2018-09-25 | Viktor Veniaminovich Tets | Hemostatic agent |
| RU2716709C1 (ru) * | 2019-08-20 | 2020-03-16 | Федеральное бюджетное учреждение науки "Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (ФБУН ГНЦ ВБ "Вектор" Роспотребнадзора) | Пероральная лекарственная форма препарата в капсулах для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых ортопоксвирусами |
| US11285170B2 (en) | 2017-05-24 | 2022-03-29 | Viktor Veniaminovich Tets | Fractionated antimicrobial compositions and use thereof |
| RU2837904C1 (ru) * | 2024-09-11 | 2025-04-07 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) | Способ получения 7-[N'-(4-трифторметилбензоил)-гидразинокарбонил]-трицикло[3.2.2.02,4]нон-8-ен-6-карбоновой кислоты |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1568481A1 (ru) * | 1988-08-18 | 2006-12-27 | Белорусский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии | Производные адамантана, проявляющие противовирусную активность |
| WO2008079159A2 (en) * | 2004-06-18 | 2008-07-03 | Siga Technologies, Inc. | Chemicals, compositions, and methods for treatment and prevention of orthopoxvirus infections and associated diseases |
-
2009
- 2009-12-02 RU RU2009144827/04A patent/RU2423359C1/ru active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1568481A1 (ru) * | 1988-08-18 | 2006-12-27 | Белорусский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии | Производные адамантана, проявляющие противовирусную активность |
| WO2008079159A2 (en) * | 2004-06-18 | 2008-07-03 | Siga Technologies, Inc. | Chemicals, compositions, and methods for treatment and prevention of orthopoxvirus infections and associated diseases |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| REGISTRY NUMBER 140856-56-6, Entered * |
| Yang Paw Wang et al. A study on the reaction of anti-tricyclo[3.2.2.0 2,4 ]nona-6-ene-endo8,-9-dicarboxylic anhydride with hydrazines. Taiwan Kexue, 1991, 44, p.33-50 (English). * |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2543338C1 (ru) * | 2013-10-15 | 2015-02-27 | Федеральное бюджетное учреждение науки "Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор"" (ФБУН ГНЦ ВБ "Вектор") | Лечебно-профилактическое средство против вируса натуральной оспы и способы его получения и применения |
| RU2542490C1 (ru) * | 2013-10-23 | 2015-02-20 | Федеральное бюджетное учреждение науки "Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" (ФБУН ГНЦ ВБ "Вектор") | Средство для купирования нежелательных поствакцинальных реакций и осложнений при первичном оспопрививании оспенными вакцинами и способ его применения |
| RU2546006C1 (ru) * | 2014-03-07 | 2015-04-10 | Римма Ильинична Ашкинази | Противовирусное средство |
| US10299480B2 (en) | 2014-03-07 | 2019-05-28 | Viktor Veniaminovich Tets | Antiviral agent |
| US10080728B2 (en) | 2015-01-20 | 2018-09-25 | Viktor Veniaminovich Tets | Hemostatic agent |
| US11285170B2 (en) | 2017-05-24 | 2022-03-29 | Viktor Veniaminovich Tets | Fractionated antimicrobial compositions and use thereof |
| RU2716709C1 (ru) * | 2019-08-20 | 2020-03-16 | Федеральное бюджетное учреждение науки "Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (ФБУН ГНЦ ВБ "Вектор" Роспотребнадзора) | Пероральная лекарственная форма препарата в капсулах для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых ортопоксвирусами |
| RU2837904C1 (ru) * | 2024-09-11 | 2025-04-07 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) | Способ получения 7-[N'-(4-трифторметилбензоил)-гидразинокарбонил]-трицикло[3.2.2.02,4]нон-8-ен-6-карбоновой кислоты |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2009144827A (ru) | 2011-06-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2423359C1 (ru) | Противовирусное средство | |
| JP5657489B2 (ja) | オルトポックスウイルス感染及び関連疾患を治療及び予防するための化合物、組成物及び方法 | |
| US8597949B2 (en) | Methods and compositions for modulating RAD51 and homologous recombination | |
| JP2024003097A (ja) | コロナウイルス感染の治療におけるファビピラビルの使用 | |
| RU2412160C1 (ru) | 7-[n'-(4-трифторметилбензоил)-гидразинокарбонил]-трицикло[3.2.2.02,4]нон-8-ен-6-карбоновая кислота, обладающая противовирусной активностью | |
| CN102958525B (zh) | 抗病毒化合物 | |
| RU2530899C2 (ru) | Противомалярийные соединения | |
| US10912761B2 (en) | Methods and compositions involving RAD51 inhibitors | |
| MS Wassel et al. | Antiviral activity of adamantane-pyrazole derivatives against foot and mouth disease virus infection in vivo and in vitro with molecular docking study | |
| CN113292567A (zh) | 一种核苷酸衍生物及其药物组合物和用途 | |
| CN102625801B (zh) | 治疗痘病毒感染的方法 | |
| CN104211708A (zh) | 苯并噁嗪酮衍生物及其作为抗菌剂的应用 | |
| KR20120080584A (ko) | 오르토믹소바이러스 감염의 치료 방법 | |
| RU2412168C1 (ru) | Гидрат n-{3,5-диоксо-4-азатетрацикло[5.3.2.02,6.08,10]додец-11-ен-4-ил}-2-гидроксибензамида, обладающий противовирусной активностью в отношении ортопоксвирусов | |
| RU2424800C1 (ru) | N-{3,5-диоксо-4-азатетрацикло[5.3.2.02,6.08,10]додец-11-ен-4-ил}-4-гидроксибензамид, противовирусный препарат, ингибирующий репликацию различных видов ортопоксвирусов | |
| RU2440983C1 (ru) | Метил, хлор и нитропроизводные n-{3, 5-диоксо-4-азатетрацикло[5.3.2.02,6.08,10]додец-11-ен-4-ил}-2-гидроксибензамида-противовирусные препараты, ингибирующие репликацию различных видов ортопоксвирусов | |
| CN110237074B (zh) | 贝尼地平在制备预防和/或治疗布尼亚病毒感染性疾病药物中的应用 | |
| RU2412167C1 (ru) | {3,5-диоксо-4-азатетрацикло[5.3.2.02,6.08,10]додец-11-ен-4-ил}тиомочевина, обладающая противовирусной активностью в отношении ортопоксвирусов | |
| CN115721654B (zh) | 藜芦碱在制备抗冠状病毒的药物中的应用 | |
| CN106309455A (zh) | 贝母辛的用途 | |
| CN114748466B (zh) | Napyradiomycin类化合物在制备猪伪狂犬病病毒抑制剂中的应用 | |
| US20020193443A1 (en) | Drugs for treating viral infections | |
| CN113288900A (zh) | 巴洛沙韦或巴洛沙韦酯在制备用于预防和/或治疗新型冠状病毒引发的疾病的药物中的应用 | |
| KR101293249B1 (ko) | Ｃ형 간염 바이러스 헬리카제 및 ｒｎａ 복제효소의 활성을 동시에 저해하는 케르세틴 유도체 | |
| RU2547835C1 (ru) | Азолоазиниевые соли фторхинолонов, обладающие антибактериальным и противовирусным действием |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner |