JP2020519641A - ニューカッスル病ウイルス及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書に記載されるのは、癌を治療する方法であって、対象に、キメラニューカッスル病ウイルス(「NDV」)(又はそのようなキメラNDVを含む組成物)及びプログラム細胞死タンパク質1(「PD-1」)もしくはそのリガンドのアンタゴニスト(又はそのようなアンタゴニストを含む組成物)を投与することを含み、ここで、該キメラNDVがインターロイキン-12(「IL-12」)をコードする導入遺伝子を含むパッケージングされたゲノムを含む、方法である。具体的な態様において、本明細書に記載されるのは、癌を治療する方法であって、キメラニューカッスル病ウイルス(又はそのようなキメラNDVを含む組成物)及びPD-1とそのリガンド(例えば、PD-L1、PD-L2、又はPD-L1とPD-L2の両方)抗体との相互作用を遮断する抗PD-1抗体(又はそのようなアンタゴニストを含む組成物)を投与することを含み、ここで、該キメラNDVがIL-12をコードする導入遺伝子を含むパッケージングされたゲノムを含む、方法である。別の態様において、本明細書に記載されるのは、対象の癌を治療する方法における使用のためのキメラニューカッスル病ウイルスであり、ここで、該キメラNDVは、IL-12をコードする導入遺伝子を含むパッケージングされたゲノムを含み、該方法は、PD-1とそのリガンド(例えば、PD-L1、PD-L2のどちらか、又は両方)抗体との相互作用を遮断する抗PD-1抗体を投与することをさらに含む。
(2.1 ニューカッスル病ウイルス)
ニューカッスル病ウイルス(NDV)は、いくつかの鳥類に感染することが示されている、パラミクソウイルス科のアブラウイルス属のメンバーである(Alexander, DJの文献(1988))。ニューカッスル病、ニューカッスル病ウイルス--鳥パラミクソウイルス(Newcastle disease, Newcastle disease virus -- an avian paramyxovirus.)、Kluwer Academic Publishers: Dordrecht, The Netherlands. 1〜22ページ)。NDVは、マイナスセンスに一本鎖RNAゲノムを保有し、宿主ゲノムとの組換えも、他のウイルスとの組換えも起こさない(Alexander, DJの文献(1988))。ニューカッスル病、ニューカッスル病ウイルス--鳥パラミクソウイルス(Newcastle disease, Newcastle disease virus -- an avian paramyxovirus.)、Kluwer Academic Publishers: Dordrecht, The Netherlands. 1〜22ページ)。このゲノムRNAは、以下でさらに詳細に記載される、3'-NP-P-M-F-HN-L-5'という順序で遺伝子を含有する。2つのさらなるタンパク質であるV及びWは、RNA編集によって生成するオルタナティブmRNAにより、P遺伝子からNDVによって産生される。このゲノムRNAはまた、3'末端にリーダー配列を含有する。
抗PD-1遮断抗体及び抗PD-L1遮断抗体は、特定のタイプの癌の治療に承認されている。例えば、ペンブロリズマブは、(1)不応性の古典的ホジキンリンパ腫、(2)再発性もしくは転移性頭頸部扁平上皮細胞癌、(3)切除不能もしくは転移性メラノーマ、(4)局所性もしくは進行性もしくは転移性尿路上皮癌、(5)プログラム死-リガンド1(「PD-L1」)を発現する腫瘍を有する再発性局所進行性もしくは転移性の胃もしくは胃食道腺癌、(6)前治療の後に進行し、かつ満足できる代替治療選択肢がない切除不能もしくは転移性のマイクロサテライト高不安定性癌もしくはミスマッチ修復欠損固形腫瘍、又はフルオロピリミジン、オキサリプラチン、及びイリノテカンによる治療の後に進行した結腸直腸癌、並びに(7)PD-L1を発現する腫瘍を有する転移性非小細胞肺癌を含む、いくつかのタイプの癌の治療に承認されており;ニボルマブは、切除不能又は転移性メラノーマを含む、異なるタイプの癌の治療に承認されている。これらの療法はある程度の成功を示しているが、癌を治療するための治療法が依然として必要とされている。
一態様において、本開示は、インターロイキン-12(「IL-12」)(例えば、IL-12のp35及びp40サブユニット)又はその誘導体をコードするパッケージングされたゲノムを含むキメラNDVを提供する。具体的な実施態様において、IL-12導入遺伝子は、本明細書に開示されるIL-12導入遺伝子である(例えば、第5.2節、第5.2.1節、第5.7節、第5.10節、及び第6節を参照)。具体的な実施態様において、該導入遺伝子は、配列番号26、53、61、63、66、又は68に示されるヌクレオチド配列を含む。具体的な実施態様において、該導入遺伝子はポリペプチドをコードし、該ポリペプチドは、配列番号22、39、42、又は43に示されるアミノ酸配列を含む。具体的な実施態様において、該IL-12は、ヒトIL-12である。具体的な実施態様において、該IL-12又はその誘導体は、該キメラNDVに感染した細胞によって発現される。具体的な実施態様において、該キメラNDVは、例えば、癌の治療に使用することができる。本明細書に開示されるキメラNDVは、腫瘍試料についての表15の18-遺伝子シグナチャーの遺伝子発現プロファイリングスコア(下の第6.3.1.14節を参照)を予想外に顕著に増大させる。
本明細書で使用される場合、数字と一緒に使用される場合の「約(about)」又は「約(approximately)」という用語は、言及された数字の1、5、又は10%以内の任意の数字を指す。
一態様において、本明細書に提示されるのは、本明細書に記載されるNDV(例えば、下の第5.1節もしくは第5.2節に記載されているNDVもしくはキメラNDV)又はそのようなキメラNDVを含む組成物を利用して、癌を治療する方法である。具体的な実施態様において、癌を治療する方法は、対象の癌細胞に、本明細書に記載されるキメラNDV(例えば、下の第5.2節に記載されるキメラNDV)又はその組成物を感染させることを含む。別の実施態様において、癌を治療する方法は、それを必要としている対象に、本明細書に記載されるキメラNDV(例えば、下の第5.2節に記載されるキメラNDV)又はその組成物を投与することを含む。具体的な実施態様において、有効量の本明細書に記載されるキメラNDV(例えば、下の第5.2節に記載されるキメラNDV)又は有効量の本明細書に記載されるキメラNDVを含む組成物は、癌を治療するために対象に投与される。具体的な実施態様において、該キメラNDVは、IL-12(例えば、IL-12 p35及びIL-12 p40サブユニット)をコードするパッケージングされたゲノムを含む。具体的な実施態様において、IL-12(例えば、ヒトIL-12)は、該キメラNDVに感染した細胞によって発現される。ある実施態様において、該NDVのゲノムは、突然変異型Fタンパク質もコードする。ある実施態様において、2以上のキメラNDVは、癌を治療するために対象に投与される。
限定されないが、天然株、変異体もしくは突然変異体、突然変異を誘発させたウイルス、再集合体、及び/又は遺伝子改変ウイルスを含む任意のNDV型又は株を本明細書に開示される併用療法で使用することができる。当業者には、ウイルスが培養され、継代され、又は増殖する際に突然変異を受け得ることを理解されよう。NDVは、クローニング目的で導入された突然変異に加え、これらの天然の突然変異を含み得る。NDVは、これらの突然変異のいずれも含まない、又は1以上を含む、均一又は不均一な集団となり得る。具体的な実施態様において、本明細書に開示される併用療法で使用されるNDVは、天然株である。ある実施態様において、該NDVは、溶解性株である。他の実施態様において、本明細書に開示される併用療法で使用されるNDVは、非溶解性株である。ある実施態様において、本明細書に開示される併用療法で使用されるNDVは、長潜伏期性株である。いくつかの実施態様において、該NDVは、亜病原性株である。他の実施態様において、本明細書に開示される併用療法で使用されるNDVは、短潜伏期性株である。例えば、長潜伏期性、亜病原性、及び短潜伏期性NDV株に関する考察については、引用により完全に本明細書中に組み込まれる、ニューカッスル病、トリパラミクソウイルス-1感染、ガチョウパラミクソウイルス感染、ラニケット病(Newcastle Disease, Avian Paramyoxvirus-1 Infection, Goose Paramyoxvirus Infection, Ranikhet disease)、アイオワ州立大学、食品安全・公衆衛生センター(Center for Food Security & Public Health, Iowa State University)、アイオワ州立大学、獣医学カレッジ、動物用生物学的製剤に関する国際協力機構(Institute for International Cooperation in Animal Biologics, College of Veterinary Medicine, Iowa State University)、1〜9ページ(2016年1月)を参照されたい。NDV株の具体的な例としては、73-T株、NDV HUJ株、Ulster株(例えば、GenBank番号U25837を参照)、MTH-68株、Italien株(例えば、GenBank番号EU293914を参照)、Hickman株(例えば、GenBank番号AF309418を参照)、PV701株、Hitchner B1株(例えば、GenBank番号AF309418又はNC_002617を参照)、La Sota株(例えば、GenBank番号AY845400及びJF950510.1並びにGI番号56799463を参照)、YG97株(例えば、GenBank番号AY351959又はAY390310を参照)、MET95株(例えば、GenBank番号AY143159を参照)、Roakin株(例えば、GenBank番号AF124443を参照)、並びにF48E9株(例えば、GenBank番号AF163440及びU25837を参照)が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な実施態様において、本明細書に開示される併用療法で使用されるNDVは、Hitchner B1株である。別の具体的な実施態様において、本明細書に開示される併用療法で使用されるNDVは、GenBank番号AF309418又はNC_002617によって特定されるB1株である。別の具体的な実施態様において、本明細書に開示される併用療法で使用されるNDVは、ATCC番号VR2239によって特定されるNDVである。別の具体的な実施態様において、本明細書に開示される併用療法で使用されるNDVは、La Sota株である。具体的な実施態様において、La Sotaゲノムのヌクレオチド配列は、配列番号50に示されている通りである。当業者は、NDVゲノムRNA配列が該NDVゲノムをコードするcDNA配列の逆相補体であることを理解しているであろう。したがって、その逆相補体配列に対するヌクレオチド配列を作成する任意のプログラムを利用して、NDVゲノムをコードするcDNA配列をゲノムRNA配列に変換することができる(例えば、www.bioinformatics.org/sms/rev_comp.html、www.fr33.net/seqedit.php、及びDNAStarを参照)。
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される併用療法で使用されるNDVは、アミノ酸突然変異L289A(すなわち、La Sota Fタンパク質のL289に対応するアミノ酸位置におけるLからAへの突然変異)を有する突然変異型Fタンパク質を発現するように改変される。L289A突然変異の説明については、例えば、引用により完全に本明細書中に組み込まれる、Sergelらの文献(2000)、ニューカッスル病ウイルス融合タンパク質の単一アミノ酸変化は融合体におけるHNタンパク質の必要条件を変化させる(A Single Amino Acid Change in the Newcastle Disease Virus Fusion Protein Alters the Requirement for HN Protein in Fusion.)、Journal of Virology 74(11): 5101-5107を参照されたい。具体的な実施態様において、該L289A突然変異型Fタンパク質は、1つ、2つ、又は3つのアルギニン残基を該切断部位に保有する。いくつかの実施態様において、本明細書に開示される併用療法で使用されるNDVは、アミノ酸突然変異L289A(すなわち、La Sota Fタンパク質のL289に対応するアミノ酸位置におけるLからAへの突然変異)を有する突然変異型Fタンパク質を発現するように改変されているLa Sota株である。ある実施態様において、本明細書に開示される併用療法で使用されるNDVは、アミノ酸突然変異L289A(すなわち、La Sota Fタンパク質のL289に対応するアミノ酸位置におけるLからAへの突然変異)を有し、かつLa Sota株Fタンパク質切断部位
一態様において、本明細書に記載されるのは、IL-12又はIL-12誘導体をコードする導入遺伝子を含むパッケージングされたゲノムを含むキメラNDVである(例えば、第5.2.1節を参照)。言い換えると、該NDVは、該ウイルスに感染した細胞で発現されるIL-12又はIL-12誘導体を発現するように改変される「骨格」としての役割を果たす。具体的な実施態様において、該キメラNDVは、IL-12又はその誘導体を含む。限定されないが、天然株、変異体もしくは突然変異体、突然変異を誘発させたウイルス、再集合体、及び/又は遺伝子改変されたウイルスを含む、任意のNDV型又は株が、本明細書に記載されるキメラNDVの骨格としての役割を果たし得る。具体的な実施態様において、該キメラNDVの遺伝子改変のための骨格としての役割を果たすNDVは、上の第5.1節に記載されているNDVである。具体的な実施態様において、該キメラNDVは、非癌細胞と比較して癌細胞で優先的に複製する。具体的な実施態様において、該キメラNDVは、弱毒化されているが、少なくとも一部感染性を残し、インビボで複製することができるが、非病原性であり、かつ低い力価のNDV子孫しか生じさせず、結果として、不顕性レベルの感染をもたらす。具体的な実施態様において、該キメラNDVゲノムは、子孫が産生され、かつ感染レベルが不顕性となるようなウイルスの感染及び複製に必要な配列を含む。NDVを弱毒化するための技法は、例えば、ゲノム内の突然変異又は置換及びNDV Vタンパク質の修飾又は欠失など、当技術分野で公知であり、これを用いて、本明細書に記載されるキメラNDVを弱毒化することができる。具体的な実施態様において、該キメラNDVは、ヒト細胞で複製可能である。
一態様において、本明細書に提供されるのは、パッケージングされたゲノムを含むキメラNDVであり、ここで、該パッケージングされたゲノムは、IL-12又はその誘導体(例えば、ヒトIL-12)をコードする導入遺伝子を含む。該キメラNDVを単独で又は1以上の他の療法、例えば、PD-1もしくはそのリガンドのアンタゴニストと組み合わせて用いて、癌を治療することができる。
本明細書に記載されるNDV(例えば、第5.1節、第5.2節、及び第6節を参照)は、リバースジェネティックス技法を用いて作製することができる。リバースジェネティックス技法は、ウイルスポリメラーゼによる認識及び成熟ビリオンを生成させるのに必要なシグナルのパッケージングに不可欠なマイナス鎖のウイルスRNAの非コード領域を含む合成組換えウイルスRNAの調製を伴う。該組換えRNAは、組換えDNA鋳型から合成され、精製ウイルスポリメラーゼ複合体とともにインビトロで再構築されて、細胞にトランスフェクトするのに使用することができる組換えリボヌクレオタンパク質(RNP)を形成する。より効率的なトランスフェクションは、ウイルスポリメラーゼタンパク質がインビトロ又はインビボのどちらかにおける合成RNAの転写中に存在する場合に達成される。合成組換えRNPは、感染性ウイルス粒子中にレスキューすることができる。前述の技法は、その各々が引用により完全に本明細書中に組み込まれる、1992年11月24日に発行された米国特許第5,166,057号; 1998年12月29日に発行された米国特許第5,854,037号; 2000年11月14日に発行された米国特許第6,146,642号; 1996年2月20日に公開された欧州特許公開EP 0702085A1号;米国特許出願第09/152,845号; 1997年4月3日に公開された国際特許公開PCT WO97/12032号; 1996年11月7日に公開されたWO96/34625号;欧州特許公開EP A780475号; 1999年1月21日に公開されたWO 99/02657号; 1998年11月26日に公開されたWO 98/53078号; 1998年1月22日に公開されたWO 98/02530号; 1999年4月1日に公開されたWO 99/15672号; 1998年4月2日に公開されたWO 98/13501号; 1997年2月20日に公開されたWO 97/06270号;及び1997年6月25日に公開されたEPO 780 475A1号に記載されている。
本明細書に記載されるNDV(例えば、キメラNDV;例えば、第5.1節、第5.2節、及び第6節も参照)は、該ウイルスが本明細書に記載されるウイルスの使用を可能にする力価まで成長するのを可能にする任意の基体で増殖させることができる。一実施態様において、該基体は、本明細書に記載されるNDV(例えば、キメラNDV)が対応する野生型ウイルスについて決定された力価と同等の力価まで成長するのを可能にする。
また本明細書に提供されるのは、本明細書に記載されるNDVと組み合わせて使用するためのPD-1又はそのリガンドのアンタゴニストである(例えば、第5.1節、第5.2節、第5.5節、第5.7節、及び/又は第6節を参照)。当業者に公知のPD-1又はそのリガンドの任意のアンタゴニストを本明細書に記載される方法で利用することができる(例えば、第5.5節、第5.7節、及び/又は第6節を参照)。PD-1のリガンドの具体的な例としては、PD-L1及びPD-L2が挙げられる。
一態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に記載される抗体又はPD-1もしくはそのリガンドの他のタンパク質性アンタゴニストを作製する方法である。具体的な実施態様において、本明細書に記載される抗体又はPD-1もしくはそのリガンドの他のタンパク質性アンタゴニストは、例えば、配列の合成又は遺伝子改変による作出を伴う任意の手段によって調製し、発現させ、作出し、又は単離することができる。具体的な実施態様において、そのような抗体又はPD-1もしくはそのリガンドの他のタンパク質性アンタゴニストは、動物又は哺乳動物(例えば、ヒト)の抗体生殖系列レパートリーに天然には存在しないDNA配列によってコードされる配列を含む。
本明細書に包含されるのは、組成物中の本明細書に記載されるNDV(例えば、キメラNDV;例えば、第5.1節、第5.2節、及び/又は第6節を参照)の使用である。また本明細書に包含されるのは、組成物中のNDV感染細胞又はNDVに感染させた全癌細胞由来の形質膜断片の使用である。具体的な実施態様において、該組成物は、免疫原性製剤(例えば、ワクチン製剤)などの医薬組成物である。該組成物を癌の治療方法で使用することができる。
(5.7.1 NDV-IL12及びPD-1又はそのリガンドのアンタゴニストを用いて癌を治療する方法)
一態様において、本明細書に提示されるのは、本明細書に記載されるキメラNDV(例えば、第5.2節及び/もしくは第6節に記載されるキメラNDV)又はそのようなキメラNDVを含む組成物を、PD-1もしくはそのリガンドのアンタゴニスト(例えば、第5.5節及び/もしくは第6節に記載されているアンタゴニスト)又はそのようなアンタゴニストを含む組成物と組み合わせて利用して、癌を治療する方法であって、該キメラNDVがIL-12又はその誘導体をコードするパッケージングされたゲノムを含む、方法である。具体的な実施態様において、該IL-12又はその誘導体は、該キメラNDVに感染した細胞によって発現される。該キメラNDV、又はその組成物、及び該PD-1もしくはそのリガンドのアンタゴニスト、又はその組成物は、任意の次数の治療(例えば、第一次、第二次、第三次、第四次、又は第五次治療)として使用することができる。具体的な実施態様において、該治療方法は、該対象に、第5.7.6節、例えば、第5.7.6.1節に記載されている1以上のさらなる療法を投与することをさらに含む。
一態様において、本明細書に記載されるキメラNDV(例えば、上の第5.2節に記載されているキメラNDV)を癌の治療で使用することができる。一実施態様において、本明細書に提供されるのは、癌を治療する方法であって、それを必要としている対象に、本明細書に記載されるキメラNDV(例えば、上の第5.2節に記載されているキメラNDV)又はその組成物を投与することを含む、方法である。具体的な実施態様において、本明細書に提供されるのは、癌を治療する方法であって、それを必要としている対象に、有効量の本明細書に記載されるキメラNDV(例えば、上の第5.2節に記載されているキメラNDV)又はその組成物を投与することを含む、方法である。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載されるNDV(例えば、キメラNDV)もしくはその組成物、本明細書に記載される腫瘍溶解物ワクチン、又は本明細書に記載される全細胞ワクチン、又は本明細書に記載される併用療法は、癌に罹患している対象に投与される。他の実施態様において、本明細書に記載されるNDV(例えば、キメラNDV)もしくはその組成物、本明細書に記載される腫瘍溶解物ワクチン、又は本明細書に記載される全細胞ワクチン、又は本明細書に記載される併用療法は、癌の素因を有するか又は癌になりやすい対象に投与される。いくつかの実施態様において、NDV(例えば、キメラNDV)もしくはその組成物、本明細書に記載される腫瘍溶解物ワクチン、又は本明細書に記載される全細胞ワクチン、又は本明細書に記載される併用療法は、癌と診断された対象に投与される。癌の種類の具体的な例は、本明細書に記載されている(例えば、第5.7.5節及び第6節を参照)。一実施態様において、該対象は、転移性癌を有する。別の実施態様において、該対象は、ステージ1、ステージ2、ステージ3、又はステージ4の癌を有する。別の実施態様において、該対象は、寛解期にある。また別の実施態様において、該対象は、癌の再発を有する。
癌の治療において有効であるNDVもしくはその組成物、腫瘍溶解性ワクチン、又は全細胞ワクチンの量は、癌の性質、投与経路、対象の全体的な健康などによって決まり、医師の判断に従って決定されるべきである。最適な投薬量範囲の特定を助けるために、インビトロアッセイなどの標準的な臨床的技法を任意に利用することができる。しかしながら、投与用のNDVの好適な投薬量範囲は、通常、約102、5×102、103、5×103、104、5×104、105、5×105、106、5×106、107、5×107、108、5×108、1×109、5×109、1×1010、5×1010、1×1011、5×1011、又は1012pfu、最も好ましくは、約104〜約1012、106〜1012、108〜1012、109〜1012、又は109〜1011pfuであり、必要に応じた間隔で、1回、2回、3回、4回、又はそれより多くの回数、対象に投与することができる。投与用の腫瘍溶解物ワクチンの投薬量範囲は、0.001mg、0.005mg、0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.5mg、1.0mg、2.0mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、10.0mg、0.001mg〜10.0mg、0.01mg〜1.0mg、0.1mg〜1mg、及び0.1mg〜5.0mgを含むことができ、必要に応じた間隔で、1回、2回、3回、又はそれより多くの回数、対象に投与することができる。投与用の全細胞ワクチンの投薬量範囲は、102、5×102、103、5×103、104、5×104、105、5×105、106、5×106、107、5×107、108、5×108、1×109、5×109、1×1010、5×1010、1×1011、5×1011、又は1012細胞を含むことができ、必要に応じた間隔で、1回、2回、3回、又はそれより多くの回数、対象に投与することができる。ある実施態様において、NDV、腫瘍溶解物ワクチン、又は全細胞ワクチンの臨床試験で現在使用されているのと同様の投薬量が対象に投与される。有効用量は、インビトロ又は動物モデル試験系から得られる用量応答曲線から推定することができる。
本明細書に記載される方法に従って治療することができる癌の具体的な例としては:白血病、例えば、限定されないが、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球性白血病、例えば、骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性、及び赤血球性白血病、並びに骨髄異形成症候群;骨髄線維症、慢性白血病、例えば、限定されないが、慢性骨髄球性(顆粒球性)白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病;真性赤血球増加症;リンパ腫、例えば、限定されないが、ホジキン病、非ホジキン病;多発性骨髄腫、例えば、限定されないが、くすぶり型多発性骨髄腫、非分泌性骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、形質細胞(placancer cell)白血病、孤立性形質細胞腫(placancercytoma)、及び髄外性形質細胞腫(placancercytoma);ワルデンストレームマクログロブリン血症;意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症;良性単クローン性ガンマグロブリン血症;重鎖病;骨肉腫及び結合組織肉腫、例えば、限定されないが、骨肉腫(bone sarcoma)、骨肉腫(osteosarcoma)、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性巨細胞腫、骨の線維肉腫、脊索腫、骨膜肉腫、軟部組織肉腫、血管肉腫(angiosarcoma)(血管肉腫(hemangiosarcoma))、線維肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、神経鞘腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫;脳腫瘍、例えば、限定されないが、神経膠腫、星細胞腫、脳幹神経膠腫、上衣腫、希突起膠腫、非神経膠腫、多形性膠芽腫、聴神経鞘腫、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫、松果体細胞腫、松果体芽腫、原発性脳リンパ腫;限定されないが、トリプルネガティブ乳癌、ER+/HER2-乳癌、腺管癌、腺癌、小葉(癌細胞)癌、腺管内癌、髄様乳癌、粘液性乳癌、管状腺乳癌、乳頭状乳癌、パジェット病、及び炎症性乳癌を含む、乳癌;副腎癌、例えば、限定されないが、褐色細胞腫(pheochromocytom)及び副腎皮質癌;甲状腺癌、例えば、限定されないが、乳頭状又は濾胞状甲状腺癌、髄様甲状腺癌、及び未分化甲状腺癌;膵癌、例えば、限定されないが、インスリノーマ、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、ビポーマ、ソマトスタチン分泌腫瘍、及びカルチノイド又は島細胞腫瘍;下垂体癌、例えば、限定されないが、クッシング病、プロラクチン分泌腫瘍、末端肥大症、及び尿崩症;眼癌、例えば、限定されないが、眼メラノーマ、例えば、虹彩メラノーマ、脈絡膜メラノーマ、及び毛様体メラノーマ(cilliary body melanoma)、並びに網膜芽腫;膣癌、例えば、扁平上皮細胞癌、腺癌、及びメラノーマ;外陰癌、例えば、扁平上皮細胞癌、メラノーマ、腺癌、基底細胞癌、肉腫、及びパジェット病;子宮頸癌、例えば、限定されないが、扁平上皮細胞癌及び腺癌;子宮癌、例えば、限定されないが、子宮内膜癌及び子宮肉腫;卵巣癌、例えば、限定されないが、卵巣上皮癌、境界型腫瘍、胚細胞腫瘍、及び間質性腫瘍;食道癌、例えば、限定されないが、扁平上皮癌、腺癌、腺様嚢胞癌、粘液性類表皮癌、腺扁平上皮癌、肉腫、メラノーマ、形質細胞腫(placancercytoma)、疣状癌、及び燕麦細胞(癌細胞)癌;胃癌、例えば、限定されないが、腺癌、歯状(ポリープ状)、潰瘍性、表在拡大型、びまん性拡大型、悪性のリンパ腫、脂肪肉腫、線維肉腫、及び癌肉腫;結腸癌;直腸癌;肝臓癌、例えば、限定されないが、肝細胞癌及び肝芽腫;胆嚢癌、例えば、腺癌;胆管癌、例えば、限定されないが、乳頭状、結節性、及びびまん性;肺癌、例えば、非小細胞肺癌、扁平上皮細胞癌(類表皮癌)、腺癌、大細胞癌、及び癌細胞肺癌;精巣癌、例えば、限定されないが、胚腫瘍、精上皮腫、未分化、古典的(典型的)、精母細胞性、非精上皮腫、胎生期癌、奇形腫癌、絨毛腫(卵黄嚢腫瘍)、前立腺癌、例えば、限定されないが、前立腺上皮内腫瘍、腺癌、平滑筋肉腫、及び横紋筋肉腫;陰茎癌(penal cancer);口腔癌、例えば、限定されないが、扁平上皮細胞癌;基底癌;唾液腺癌、例えば、限定されないが、腺癌、粘液性類表皮癌、及び腺様嚢胞癌;咽頭癌、例えば、限定されないが、扁平上皮細胞癌、及び疣状;皮膚癌、例えば、限定されないが、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、及びメラノーマ、表在拡大型メラノーマ、結節性メラノーマ、悪性黒子型メラノーマ、末端性黒子性メラノーマ;腎臓癌、例えば、限定されないが、腎細胞癌、腺癌、副腎腫、線維肉腫、移行細胞癌(腎盂及び/又は尿管(uterer));ウィルムス腫瘍;膀胱癌、例えば、限定されないが、移行細胞癌、扁平上皮細胞癌、腺癌、癌肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、癌としては、粘液肉腫、骨肉腫(osteogenic sarcoma)、内皮肉腫、リンパ管内皮肉腫、中皮腫、滑膜腫、血管芽腫、上皮癌、嚢胞腺癌、気管支癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、及び乳頭腺癌が挙げられる(そのような障害の総説については、Fishmanらの文献、1985、Medicine、第2版、J.B. Lippincott社、Philadelphia、及びMurphyらの文献、1997、インフォームド・ディシジョン:癌の診断、治療、及び回復の完全本(Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery)、Viking Penguin, Penguin Books U.S.A.社、United States of Americaを参照されたい)。
癌の治療のために本明細書に記載されるNDVもしくはその組成物、腫瘍溶解性ワクチン、又は全細胞ワクチンと組み合わせて使用することができるさらなる療法としては、小分子、合成薬物、ペプチド(環状ペプチドを含む)、ポリペプチド、タンパク質、核酸(例えば、限定されないが、アンチセンスヌクレオチド配列、三重らせん、RNAi、及び生体活性のあるタンパク質、ポリペプチド、又はペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、DNA及びRNAヌクレオチド)、抗体、合成又は天然無機分子、模倣剤、並びに合成又は天然有機分子が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な実施態様において、該さらなる療法は、化学療法剤である。
具体的な実施態様において、本明細書に記載されるNDV(例えば、キメラNDV)もしくはその組成物、腫瘍溶解性ワクチン、又は全細胞ワクチンは、以下のもの:当業者に公知の、免疫細胞(例えば、T-リンパ球、NK細胞、又は抗原提示細胞(例えば、樹状細胞もしくはマクロファージ)など)の共刺激シグナルの任意のアゴニスト及び/又は免疫細胞(例えば、T-リンパ球、NK細胞、又は抗原提示細胞(例えば、樹状細胞もしくはマクロファージ)など)の抑制シグナルの任意のアンタゴニストのうちの1つ又は複数と組み合わせて対象に投与される。
ある実施態様において、下の第6節に記載されているアッセイを用いて、例えば、キメラNDVの産生、キメラNDVによって発現されるIL-12の発現、機能、もしくはその両方、又は本明細書に記載される方法の有効性を特徴付ける/評価する。
ウイルスアッセイには、ウイルス複製(例えば、プラーク形成により決定される)又はウイルスタンパク質の産生(例えば、ウェスタンブロット解析により決定される)又はウイルスRNAの産生(例えば、RT-PCRもしくはノーザンブロット解析により決定される)を、当技術分野で周知の方法を用いて、インビトロで、培養細胞で直接測定するアッセイが含まれる。
本明細書に記載されるNDVによるIFN誘導及び放出は、当業者に公知の又は本明細書に記載される技術を用いて決定することができる(例えば、第6節を参照)。例えば、本明細書に記載されるNDVへの感染後に細胞で誘導されるIFNの量を、免疫アッセイ(例えば、ELISA又はウェスタンブロットアッセイ)を用いて決定して、IFN発現を測定し、又はその発現がIFNにより誘導されるタンパク質の発現を測定することができる。或いは、誘導されるIFNの量は、当業者に公知のアッセイ、例えば、ノーザンブロット及び定量的RT-PCRにより、RNAレベルで測定することができる。具体的な実施態様において、放出されるIFNの量は、ELISPOTアッセイを用いて測定することができる。(例えば、下の第6節に記載されている方法を参照されたい)。さらに、サイトカイン及び/又はインターフェロン刺激遺伝子の誘導及び放出は、例えば、免疫アッセイ又はELISPOTアッセイにより、タンパク質レベルで、及び/又は定量的RT-PCRもしくはノーザンブロットにより、RNAレベルで決定することができる。サイトカイン及び/又はインターフェロン刺激遺伝子の誘導及び放出を測定するためのアッセイに関しては、下の第6節を参照されたい。
免疫細胞による活性化マーカー、共刺激分子、リガンド、又は抑制性分子の発現を評価するための技法は、当業者に公知である。例えば、免疫細胞(例えば、Tリンパ球又はNK細胞)による活性化マーカー、共刺激分子、リガンド、又は抑制性分子の発現は、フローサイトメトリーにより評価することができる。具体的な実施態様において、下の第6節に記載されている技法を用いて、免疫細胞による活性化マーカー、共刺激分子、リガンド、又は抑制性分子の発現を評価する。
免疫細胞浸潤を評価するための技法は、当業者に公知である。具体的な実施態様において、下の第6節に記載されている技法を用いて、免疫細胞浸潤を評価する。
いくつかの実施態様において、本明細書に記載されるNDVもしくはその組成物、本明細書に記載される腫瘍溶解物ワクチン、本明細書に記載される全細胞ワクチン、又は本明細書に記載される併用療法を、細胞傷害性について、哺乳動物、好ましくは、ヒト細胞株で試験する(例えば、下の第6節に記載されている細胞傷害性アッセイを参照されたい)。ある実施態様において、細胞傷害性を、1以上の以下の非限定的な細胞株例で評価する: U937、ヒト単球細胞株;初代末梢血単核細胞(PBMC); Huh7、ヒト肝芽腫細胞株; HL60細胞、HT1080、HEK 293T、及び293H、MLPC細胞、ヒト胚性腎臓細胞株;ヒトメラノーマ細胞株、例えば、SkMel2、SkMel-119、及びSkMel-197; THP-1、単球細胞; HeLa細胞株;並びに神経芽腫細胞株、例えば、MC-IXC、SK-N-MC、SK-N-MC、SK-N-DZ、SH-SY5Y、及びBE(2)-C。ある実施態様において、細胞傷害性を様々な癌細胞で評価する。いくつかの実施態様において、ToxLiteアッセイを用いて、細胞傷害性を評価する。
本明細書に記載されるNDVもしくはその組成物、本明細書に記載される腫瘍溶解物ワクチン、本明細書に記載される全細胞ワクチン、又は本明細書に記載される併用療法は、癌の動物モデルを用いて、生物学的活性について試験することができる(例えば、第6節を参照)。そのような動物モデル系としては、ラット、マウス、ニワトリ、ウシ、サル、ブタ、イヌ、ウサギなどが挙げられるが、これらに限定されない。具体的な実施態様において、本明細書に記載されるNDV又は併用療法の抗癌活性は、マウスモデル系で試験される。そのようなモデル系は広く使用され、当業者に周知であり、例えば、SCIDマウスモデル又はトランスジェニックマウスがある。
IL-12又はその誘導体をコードする導入遺伝子を含むパッケージングされたゲノムを含むキメラNDVに感染した細胞におけるIL-12又はその誘導体の発現を試験するためのアッセイは、例えば、ウェスタンブロット、免疫蛍光、及びELISAなどの当技術分野で公知の任意のアッセイ、又は本明細書に記載される任意のアッセイ(例えば、第6節を参照)を用いて実施することができる。
一態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に記載される組成物(例えば、医薬組成物)の成分のうちの1つ又は複数が充填された1以上の容器を含む医薬パック又はキットである。具体的な実施態様において、本明細書に提供されるのは、第一の容器及び第二の容器を含む医薬パック又はキットであり、ここで、該第一の容器は、本明細書に記載されるPD-1もしくはそのリガンドのアンタゴニスト、又は該アンタゴニストを含む医薬組成物を含み、該第二の容器は、IL-12(例えば、ヒトIL-12)もしくはその誘導体をコードする導入遺伝子を含むパッケージングされたゲノムを含むキメラNDV、又は該キメラNDVを含む医薬組成物を含む。別の具体的な実施態様において、本明細書に提供されるのは、第一の容器及び第二の容器を含む医薬パック又はキットであり、ここで、該第一の容器は、本明細書に記載されるPD-1遮断抗体、又は該PD-1遮断抗体を含む医薬組成物を含み、該第二の容器は、IL-12(例えば、ヒトIL-12)もしくはその誘導体をコードする導入遺伝子を含むパッケージングされたゲノムを含むキメラNDV、又は該キメラNDVを含む医薬組成物を含む。一実施態様において、該PD-1遮断抗体は、ニボルマブである。好ましい実施態様において、該PD-1遮断抗体は、ペンブロリズマブである。別の具体的な実施態様において、本明細書に提供されるのは、第一の容器及び第二の容器を含む医薬パック又はキットであり、ここで、該第一の容器は、本明細書に記載されるPD-L1遮断抗体、又は該PD-L1遮断抗体を含む医薬組成物を含み、該第二の容器は、IL-12(例えば、ヒトIL-12)もしくはその誘導体をコードする導入遺伝子を含むパッケージングされたゲノムを含むキメラNDV、又は該キメラNDVを含む医薬組成物を含む。ある実施態様において、該PD-L1遮断抗体は、デュラルマブ(duralumab)又はアベルマブである。医薬品又は生物学的製剤の製造、使用、又は販売を規制する政府機関によって定められた形での注意書きを、そのような容器に任意に関連付けることができ、この注意書きは、該機関による、ヒト投与のための製造、使用、又は販売の認可を示すものである。
国際特許出願公開WO 2014/158811号の作業実施例(すなわち、国際特許出願公開WO 2014/158811号の第6節及び第7節)並びに米国特許出願公開第2016/0015760 A1号の作業実施例(すなわち、米国特許出願公開第2016/0015760 A1号の第6節)並びに2014/0271677 A1号の作業実施例(すなわち、米国特許出願公開第2014/0271677 A1号の第6節及び第7節)は、引用により完全に本明細書中に組み込まれる。
本実施例は、癌の治療において免疫賦活作用がある免疫チェックポイント調節因子と組み合わせたNDV療法の治療効果を示している。
(6.1.1.1 マウス)
BALB/cマウス(6〜8週齢)及びWT C57BL/6マウスは、Jackson Laboratoryから購入した。全てのマウスをマイクロアイソレーターケージで維持し、NIH及び米国実験動物管理協会(American Association of Laboratory Animal Care)の規制に従って処置した。本研究のための全てのマウス処置及び実験は、メモリアル・スローン・ケタリング癌センター施設動物管理及び使用委員会(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Institutional Animal Care and Use Committee)による承認を受けた。
メラノーマのマウス癌細胞株(B16F10)並びに結腸癌のマウス癌細胞株(CT26及びMC38)を、10%胎仔ウシ血清及びペニシリンがストレプトマイシンとともに補充されたRPMI培地中で維持した。マウス前立腺癌細胞株TRAMP-C2を、5%胎仔ウシ血清(FCS; Mediatech社)、5%Nu血清IV(BD Biosciences)、HEPES、2-ME、pen/strep、L-glut、5μg/mLインスリン(Sigma)、及び10nmol/L DHT(Sigma)が補充されたDMEM培地中で維持した。
治療用の抗PD-1(クローンRMP1-14)、及び抗PD-L1モノクローナル抗体は、BioXcellにより産生された。フローサイトメトリーに使用される抗体は、eBioscience、Biolegend、Invitrogen、及びBD Pharmingenから購入した。
組換え長潜伏期性NDV LaSota株を全ての実験に使用した。ウイルスを、先に記載されている方法を用いてcDNAからレスキューし、インサートの忠実度について逆転写PCRによりシークエンシングした。ウイルス力価を段階希釈及びVero細胞における免疫蛍光により決定した。
NDVによる表面MHC-I、MHC-II、及びICAM-1の上方調節の評価のために、並びにNDV-ICOSLウイルスからのICOSL導入遺伝子の表面発現の評価のために、B16F10細胞を、6ウェルディッシュ中、MOI 2で、3連で感染させた。24時間後、細胞を機械的剥離により回収し、表面標識及びフローサイトメトリーによる定量用に処理した。ウイルス成長曲線実験のために、B16F10細胞を、室温で、ウイルスとともに、6ウェル培養デュッシュ中、表示されたMOIで、100μlの全容量でインキュベートした。インキュベーションから1時間後、感染培地を吸引し、細胞を、10%ニワトリ尿膜腔液を含む1mlのDMEM中、37℃でインキュベートした。24、48、及び72時間後、上清を回収し、ウイルス力価を上記のように決定した。インビトロ細胞傷害実験のために、感染を同様の様式で実施した。感染から24、48、72、及び96時間後、細胞を洗浄し、1%Triton X-100とともに、37℃で30分間インキュベートした。溶解物中のLDH活性を、製造元の指示に従って、Promega CytoTox 96アッセイキットを用いて決定した。
注射を受けた腫瘍と全身腫瘍の両方における治療効果についてモニタリングするために、両側腹腫瘍モデルを樹立した。単剤としてのNDV又は抗PD-1による10〜20%の腫瘍クリアランスを達成するために、処置スケジュール及び細胞用量を各々の腫瘍モデルについて確立した。野生型NDV(NDV-WT)と免疫チェックポイント遮断との併用療法を評価する実験については、0日目に2×105個のB16F10細胞を右側腹に皮内注射し、4日目に5×104個の細胞を左側腹に注射することにより、B16F10腫瘍を移植した。7、10、13、及び16日目に、PBS中の2×107pfuのNDVを100μlの全容量で4回腫瘍内注射することにより、マウスを処置した。同時に、7、10、13、及び16日目に、マウスに、抗PD-1抗体(250μg)の腹腔内注射を4回受けさせた。対照群には、対応する用量のアイソタイプ抗体の腹腔内注射及びPBSの腫瘍内注射を受けさせた。腫瘍サイズ及び発生率を、キャリパーを用いた測定により、経時的にモニタリングした。
0日目に2×105個のB16F10細胞を右側腹に皮内注射し、4日目に2×105個の細胞を左側腹に注射することにより、B16F10腫瘍を移植した。7、10、及び13日目に、マウスを、2×107pfuのNDVの3回の腫瘍内注射、及び指定されている場合、250μgの抗PD-1抗体の腹腔内注射で処置した。15日目に、マウスをCO2吸入により屠殺した。腫瘍及び腫瘍流入領域リンパ節を、鉗子及び手術鋏を用いて摘出し、計量した。各々の群由来の腫瘍を鋏で細かく刻んだ後、1.67ワンチU/mLのリベラーゼ及び0.2mg/mLのDNアーゼとともに、37℃で30分間インキュベートした。腫瘍をピペッティングの繰り返しによりホモジナイズし、70-μmナイロンフィルターに通して濾過した。細胞懸濁液をコンプリートRPMIで1回洗浄し、Ficoll勾配で純化して、死細胞を除去した。腫瘍流入領域リンパ節由来の細胞は、該リンパ節を70-μmナイロンフィルターに通してすり潰すことにより単離した。
腫瘍又は腫瘍流入領域リンパ節から単離された細胞を、CD45、CD3、CD4、CD8、CD44、PD-1、ICOS、CD11c、CD19、NK1.1、CD11b、F4/80、Ly6C、及びLy6Gを染色するいくつかの抗体パネルによる表面標識用に処理した。固定可能な生死判定色素eFluor780(eBioscience)を用いて、生細胞を識別した。細胞を、FoxP3固定及び透過処理キット(eBioscience)を用いてさらに透過処理し、Ki-67、FoxP3、グランザイムB、CTLA-4、及びIFNγについて染色した。データを、LSRIIフローサイトメーター(BD Biosciences)を用いて取得し、FlowJoソフトウェア(Treestar)を用いて解析した。
未感作マウス由来の脾臓を単離し、37℃で30分間、1.67ワンチU/mLのリベラーゼ及び0.2mg/mLのDNアーゼで消化した。得られた細胞懸濁液を70umナイロンフィルターに通して濾過し、コンプリートRPMIで1回洗浄した。CD11c+樹状細胞を、Miltenyi磁気ビーズを用いる陽性選択により純化した。単離された樹状細胞を組換えGM-CSF及びB16F10腫瘍溶解物とともに一晩培養し、フィコール勾配で純化した。
腫瘍又は腫瘍流入領域リンパ節由来の細胞懸濁液をプールし、Miltenyi T細胞純化キットを用いて、T細胞について濃縮した。単離されたT細胞を計数し、B16F10腫瘍細胞溶解物をロードした樹状細胞と、20U/ml IL-2(R 及び D)+ブレフェルジンA(BD Bioscience)の存在下で、8時間共培養した。再刺激後、リンパ球を、上記のように、フローサイトメトリー用に処理した。
データを両側スチューデントt検定により解析し、P<0.05を統計的有意とみなした。
ニューカッスル病ウイルス(NDV)感染により誘導される抗腫瘍免疫応答を特徴付けるために、インビトロ感染細胞の表面でのMHC I及びMHC II分子並びにICAM-1の発現を評価した。図1に示されているように、B16メラノーマ細胞へのNDV感染は、MHCクラスI及びII分子並びに接着分子ICAM-1の上方調節を誘導する。これらの分子は全て、腫瘍特異的リンパ球の動員及び抗腫瘍免疫応答の活性化に重要であると考えられている。次に、インビボでのNDV感染により誘導される抗腫瘍免疫応答をマウスメラノーマモデルで評価し、ウイルス注射を受けた腫瘍とウイルスを受容していない遠位腫瘍の両方における応答のモニタリングを可能にする2側腹モデルを樹立した。図2A〜2Eに示されているように、ウイルス感染腫瘍は、NK細胞、マクロファージ、並びにCD8及びCD4細胞などの免疫細胞の劇的な浸潤を示すが、調節性T細胞の浸潤は示さない。この免疫応答の一部は、腫瘍ではなく、ウイルスに対する応答であり得るので、対側腫瘍に対する免疫応答を評価した(図3A〜3C)。興味深いことに、これらの腫瘍は、同等のCD8及びCD4エフェクターの増加を示したが、T reg浸潤物の増加は示さなかった。これらの細胞の解析により、それらが、活性化、増殖、及び溶解マーカーを上方調節することが明らかになった(図4A〜4C)。NDV単剤療法は、処置を受けた腫瘍の制御に効果的であったが(図5A)、対側腫瘍の成長をごくわずかしか減速させなかった(図5B)。しかしながら、腫瘍を排除したマウスは、さらなる腫瘍投与に対するある程度の防御を示し(図5C〜D)、NDV療法が持続的免疫を誘導し得ることを示唆した。
本実施例は、PD-1遮断と組み合わせた腫瘍溶解性NDVにより誘導される抗腫瘍免疫応答及びNDVにより誘導される抗腫瘍応答を示している。
(6.2.1.1 マウス)
C57BL/6Jマウス及びBalb/Cマウスは、Jackson Laboratoryから購入した。C57BL/6JバックグラウンドのIFNAR-/-マウスは、Eric Pamer博士の好意による寄贈品であった。Pmel-1及びTrp-1 TCRトランスジェニックマウスは報告されており(Overwijkらの文献、2003, J. Exp. Med, 198:568, Muranskyらの文献、2008, Blood 112:362)、N. Restifo(National Cancer Institute, Bethesda, MD)により提供された。Trp1マウスを、MD Anderson Cancer Center(Houston, TX)のPatrick Hwuにより提供されたCD2:ルシフェラーゼマウスと交配させ、Trp1ルシフェラーゼ+(Trp1-Fluc)マウスを作出した。全てのマウスをマイクロアイソレーターケージで維持し、NIH及び米国実験動物管理協会(American Association of Laboratory Animal Care)の規制に従って処置した。本研究のための全てのマウス処置及び実験は、メモリアル・スローン・ケタリング癌センター施設動物管理及び使用委員会(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Institutional Animal Care and Use Committee)による承認を受けた。
メラノーマのマウス癌細胞株(B16F10)、並びに結腸癌のマウス癌細胞株(CT26及びMC38)を、10%胎仔ウシ血清及びペニシリンがストレプトマイシンとともに補充されたRPMI培地中で維持した。マウス前立腺癌細胞株TRAMP-C2を、5%胎仔ウシ血清(FCS; Mediatech社)、5%Nu血清IV(BD Biosciences)、HEPES、2-ME、pen/strep、L-glut、5μg/mLインスリン(Sigma)、及び10nmol/L DHT(Sigma)が補充されたDMEM培地中で維持した。
治療用の抗PD-1(クローンRMP1-14)、抗PD-L1(クローン9G2)、抗CD8(クローン2.43)、抗CD4(クローンGK1.5)、抗IFN-γ(クローンXMG1.2)、及び抗NK1.1(クローンPK136)モノクローナル抗体は、BioXcellにより産生された。フローサイトメトリーに使用される抗体は、eBioscience、Biolegend、Invitrogen、及びBD Pharmingenから購入した。
組換え長潜伏期性NDV LaSota株を全ての実験に使用した。ウイルスを、先に記載されている方法を用いてcDNAからレスキューし、インサートの忠実度について逆転写PCRによりシークエンシングした。ウイルス力価を段階希釈及びVero細胞における免疫蛍光により決定した。
細胞表面標識のために、細胞を、6ウェルディッシュ中、MOI 2(B16F10)又はMOI 5(TRAMP C2)で、3連で感染させた。24時間後、細胞を剥離により回収し、表面標識及びフローサイトメトリーによる定量用に処理した。インビトロ細胞傷害実験のために、細胞を表示されたMOIで感染させ、250ng/ml TPCKトリプシンの存在下、無血清培地中、37℃でインキュベートした。感染から24、48、72、及び96時間後、細胞を洗浄し、1%Triton X-100とともに、37℃で30分間インキュベートした。溶解物中のLDH活性を、製造元の指示に従って、Promega CytoTox 96アッセイキットを用いて決定した。
注射を受けた腫瘍と全身腫瘍の両方における治療効果についてモニタリングするために、両側腹腫瘍モデルを樹立した。NDVによる10〜20%の腫瘍クリアランスを達成するために、処置スケジュール及び細胞用量を各々の腫瘍モデルについて確立した。NDVと抗PD-1抗体との併用療法を評価する実験については、0日目に2×105個のB16F10F10細胞を右側腹に皮内(i.d.)注射し、4日目に5×104個の細胞を左側腹に注射することにより、B16F10腫瘍を移植した。7、9、11、及び13日目に、PBS中の2×107pfuのNDVを100μlの全容量で腫瘍内注射することにより、マウスを処置した。同時に、7、9、11、及び13日目に、マウスに、抗PD-1抗体(250μg)、又は抗PD-L1抗体(250μg)の腹腔内(i.p.)注射を受けさせた。対照群には、対応する用量のアイソタイプ抗体の腹腔内注射及びPBSの腫瘍内注射を受けさせた。苦痛の兆候があるか又は全腫瘍容積が1000mm3に達した場合、動物を安楽死させた。免疫細胞の除去のために、マウスに、腫瘍投与の1日前及び2日後に、500μgのCD8+、CD4+、NK1.1、又はIFNγに対するモノクローナル抗体を腹腔内注射し、その後、実験の全体を通して5日おきに、250μgを注射した。TRAMP-C2モデルについては、0日目に1×106個の細胞を右側腹に移植し、4日目に5×105個の細胞を左側腹に移植した。処置を、上記と同様の様式で、7、10、13、及び16日目に実施した。CT26モデルについては、0日目に1×106個のCT26細胞を右側腹に皮内注射し、2日目に1×106個の細胞を左側腹に注射することにより、腫瘍を移植した。処置を、上記の通りに、6、9、及び12日目に実施した。
トランスジェニックマウス由来の脾臓及びリンパ節を単離し、70-umナイロンフィルターに通してすり潰した。CD4+及びCD8+細胞を、Miltenyi磁気ビーズを用いる陽性選択により純化した。
腫瘍担持マウスの群をNDV又はPBSの単回注射で腫瘍内処置した。4日目に、血液を終末採血により回収し、血清を遠心分離により単離した。血清を各々の群からプールし、Stratalinker 1800にて300mJ/cm2のUV光の6回のパルスでUV処理して、存在する可能性がある全てのウイルスを不活化した。100μlの未希釈の血清を、未感作B16F10腫瘍担持マウスに、1日おきに投与される合計3回の注射で腫瘍内注射した。最後の注射から3日後に腫瘍を摘出し、下記の通りに、腫瘍浸潤リンパ球の単離用に処理した。
6日目から2〜3日おきに、マウスをイメージングした。マウスに、PBS中の50μlの40mg/ml D-ルシフェリン(Caliper Life Sciences)を後眼窩から注射し、IVISイメージングシステム(Caliper Life Sciences)を用いてすぐにイメージングした。グレースケール画像と生体発光カラー画像を、The Living Image、バージョン4.0(Caliper Life Sciences)ソフトウェアオーバーレイを用いて重ね合せた。対象領域(ROI)を腫瘍にわたって手動で選択し、ROIの面積を一定にした。
0日目に2×105個のB16F10細胞を右側腹に皮内注射し、4日目に2×105個の細胞を左側腹に注射することにより、B16F10腫瘍を移植した。7、9、及び11日目に、マウスを、2×107pfuのNDVの腫瘍内注射、及び指定されている場合、抗PD-1抗体の腹腔内注射で処置した。腫瘍負荷が原因で死んだ数少ない動物(常に未処置対照群に含まれる)又は腫瘍を完全に除去した動物(常に処置群に含まれる)は、解析に使用しなかった。15日目に、マウスを屠殺し、腫瘍及び腫瘍流入領域リンパ節を、鉗子及び手術鋏を用いて摘出し、計量した。各々の群由来の腫瘍を鋏で細かく刻んだ後、1.67ワンチU/mLのリベラーゼ及び0.2mg/mLのDNアーゼとともに、37℃で30分間インキュベートした。腫瘍をピペッティングの繰り返しによりホモジナイズし、70-μmナイロンフィルターに通して濾過した。細胞懸濁液をコンプリートRPMIで1回洗浄し、Ficoll勾配で純化して、死細胞を除去した。腫瘍流入領域リンパ節由来の細胞は、該リンパ節を70-μmナイロンフィルターに通してすり潰すことにより単離した。
腫瘍又は腫瘍流入領域リンパ節から単離された細胞を、CD45、CD3、CD4、CD8、CD44、ICOS、CD11c、CD19、NK1.1、CD11b、F4/80、Ly6C、及びLy6Gを染色するいくつかの抗体パネルによる表面標識用に処理した。固定可能な生死判定色素eFluor506(eBioscience)を用いて、生細胞を識別した。細胞を、FoxP3固定及び透過処理キット(eBioscience)を用いてさらに透過処理し、Ki-67、FoxP3、グランザイムB、CTLA-4、及びIFNγについて染色した。データは、LSRIIフローサイトメーター(BD Biosciences)を使用して取得し、FlowJoソフトウェア(Treestar)を使用して分析した。
未感作マウス由来の脾臓を単離し、37℃で30分間、1.67ワンチU/mLのリベラーゼ及び0.2mg/mLのDNアーゼで消化した。得られた細胞懸濁液を70umナイロンフィルターに通して濾過し、コンプリートRPMIで1回洗浄した。CD11c+ DCを、Miltenyi磁気ビーズを用いる陽性選択により純化した。単離されたDCを組換えGM-CSF及びB16F10腫瘍溶解物とともに一晩培養し、フィコール勾配で純化した。
腫瘍又は腫瘍流入領域リンパ節由来の細胞懸濁液をプールし、Miltenyi T細胞純化キットを用いて、T細胞について濃縮した。単離されたT細胞を計数し、B16F10腫瘍細胞溶解物をロードしたDCと、20U/ml IL-2(R 及び D)+ブレフェルジンA(BD Bioscience)の存在下で、8時間共培養した。再刺激後、リンパ球を、上記の通りに、フローサイトメトリー用に処理した。
腫瘍をマウスから切断し、PBS中で洗浄し、4%パラホルムアルデヒド中で固定し、以前に記載されているプロトコルに従って、パラフィン包埋用に処理した。切片をミクロトームを用いて切り出し、スライドに載せ、ヘマトキシリン及びエオシン(H&E)による又は抗CD3抗体及び抗FoxP3抗体による染色用に処理した。スライドを、Zeiss Axio 2広視野顕微鏡で、10倍及び20倍の対物レンズを用いて解析した。
データを両側スチューデントt検定(2群比較用)及び必要に応じてANOVAにより解析した。生存に関するデータをログ-ランク(マンテル-コックス)検定により解析した。両側p<0.05を統計的有意とみなした(P≦0.05(*)、P≦0.01(**)、P<0.001(***)、P<0.0001(****))。
(6.2.2.1 NDV複製は注射を受けた腫瘍部位に限定される)
NDVの腫瘍内及び全身投与によるウイルス分布動態を特徴付けた。ホタルルシフェラーゼレポーターを発現する組換えNDV(NDV-Fluc)の腫瘍内注射は、注射を受けた側腹腫瘍内でのルシフェラーゼシグナルの持続をもたらしたが、該ウイルスの全身投与は、腫瘍内での検出可能なルシフェラーゼシグナルを生じさせなかった(図8A)。限定された全身ウイルス送達は十分な腫瘍溶解及び免疫応答を誘導する可能性が低かったので、腫瘍内NDV注射を、全身OV療法の限界を克服する可能性がある抗腫瘍免疫応答を誘発する手段として検討した。したがって、さらなる研究のために、モデル化された転移性疾患を、両側腹B16F10腫瘍モデルを用いることによりモデル化した(図10A)。右側腹腫瘍へのNDV-Fluc投与は、注射を受けた腫瘍内でのウイルス複製をもたらし、ルシフェラーゼシグナルは、最大96時間検出可能であった(図8B〜8D)。対側(左側腹)腫瘍では、発光イメージング(図8B〜8D)、孵化卵での継代、又はRT-PCRにより、ウイルスが検出されなかった。したがって、このシステムにより、ウイルス注射を受けた腫瘍とNDVによる直接的な影響を受けない遠位腫瘍の両方における免疫応答の特徴付けが可能になった。
ウイルス注射を受けた腫瘍の解析により、白血球共通抗原CD45を発現する細胞の浸潤の増大によって明白に示される炎症応答が示された(図9A〜9B)。免疫浸潤物は、骨髄細胞、NK細胞、及びNKT細胞を含む自然免疫コンパートメント(図9C)、並びにCD8+及び従来型CD4+FoxP3-(Tconv) T細胞を含む適応コンパートメントの増加を特徴としており、CD8及びTconv対調節性(Treg) T細胞比の有意な増加を生じさせた(それぞれ、p=0.0131及びp=0.0006)(図9D〜9F)。注目すべきことに、対側腫瘍の解析により、自然免疫細胞(図10D)とエフェクターT細胞(図10E及び10G)の両方の数の増加を特徴とする、炎症性浸潤物の同様の増加が明らかになった(図10B及び10C)。注目すべきことに、Tregの絶対数には大きな変化がなかったが(図10G)、その相対的パーセンテージは実質的に減少し(図10E、10F、及び10H)、CD8及びTconv対Treg比の有意な増大が見られた(それぞれ、p=0.002及びp=0.0021)(図10I)。遠位腫瘍から単離されたエフェクターT細胞は、それぞれ、活性化、増殖、溶解のマーカーであるICOS、Ki-67、及びグランザイムBの発現の増大を示した(図10J及び10K)。先述のように、ウイルス又はウイルスRNAは遠位腫瘍から単離することができなかったが、これは、遠位腫瘍微小環境の観察された変化が直接的なウイルス感染によるものではなかったことを示唆している。検出できない局所ウイルス拡散の可能性をさらに排除するために、腫瘍を両側後足蹠などの他の遠位部位に移植し、これにより、同様の研究結果が得られた(図11A〜11E)。
抗腫瘍免疫応答が、NDVを注射された腫瘍型に依存するのか、それともNDV感染により生じた非特異的炎症の結果であるのかを明らかにするために、異種腫瘍(MC38結腸癌及びB16F10メラノーマ)を反対の側腹に移植して、実験を行った(図12A)。腫瘍特異的リンパ球を追跡するために、メラノーマ分化抗原gp100(Pmel)及びTrp1(Trp1)を認識する、T細胞受容体が遺伝子導入されたコンジェニック標識CD8+(Pmel)細胞又はルシフェラーゼ標識CD4+(Trp1)細胞を養子移植した(Muranskiらの文献、2008, Blood, 112: 362; Overwijkらの文献、2003, J Exp Med, 198: 569)。生体発光イメージングを用いて、養子移植されたTrp1細胞の分布及び増殖動態を測定した。PBS処置した腫瘍担持動物へのTrp1細胞の移植は、腫瘍内でのTrp1蓄積を生じさせることができず、このモデルにおける腫瘍微小環境の免疫抑制性の高い性質を強調した(図12B〜D)。B16F10腫瘍へのNDV注射は、Trp1 T細胞増殖を示す、注射を受けた腫瘍内でのルシフェラーゼシグナルの有意な増加(曲線下面積(AUC) p=0.0084)をもたらした(図12B〜D)。注目すべきことに、同様の増殖は、遅れてではあったが、対側腫瘍でも見られた(p=0.0009)(図12B〜D)。対照的に、MC38腫瘍へのNDV注射は、注射を受けたMC38腫瘍又は遠位B16F10腫瘍への実質的なTrp1浸潤を誘導することができず(図12B〜D)、遠位腫瘍特異的リンパ球浸潤が、注入された腫瘍の抗原の素性に依存する可能性が高いことを示唆した。同様に、NDVの腫瘍内注射は、遠位腫瘍へのPmel細胞の浸潤の増大をもたらしたが、これは、注入された腫瘍が、MC38ではなくB16F10であるときに、より顕著であった(図12E)。
顕著な炎症応答及び成長遅延が遠位腫瘍で見られたにもかかわらず、長期生存を伴う完全な対側腫瘍拒絶は、動物の約10%でしか見られず(図10M)、これは、腫瘍微小環境における活発な免疫抑制機構を示唆するものであった。NDV注射を受けた腫瘍及び遠位腫瘍の特徴付けにより、腫瘍浸潤T細胞上のCTLA-4の上方調節が明らかになった(図14)。
NDV療法と組み合わせて他の免疫チェックポイントを標的とすることが有益であり得るかどうかを明らかにするために、NDV感染後のPD-1−PD-L1経路に対する効果を評価した。図15に示されているように、インビボとインビトロの両方におけるNDV感染腫瘍細胞は、該細胞の表面での抑制性PD-L1リガンドの発現を上方調節させており(図15A)、これは、遠位の非感染腫瘍でも見られた。PD-L1の上方調節は、腫瘍細胞に限られたものではなく、自然免疫系統と適応免疫系統の両方の腫瘍浸潤白血球でも見られた(図15B)。
NDVとPD-1を遮断する抗体との組合せ及びNDVとPD-L1を遮断する抗体との組合せを上記の両側腹メラノーマモデルで評価した。抗PD-1又は抗PD-L1抗体のどちらかと組み合わせたNDV療法は、動物生存の向上をもたらした(図16A〜16D及び図17A〜17D)。NDVと抗PD-1抗体の組合せで処置した動物由来の遠位腫瘍を特徴付けた。図18A〜18Eを見て分かるように、腫瘍内NDVと全身PD-1遮断との組合せは、免疫細胞による顕著な遠位腫瘍浸潤をもたらし、腫瘍浸潤CD8細胞の増加が最も顕著な所見であった。浸潤細胞は、それぞれ、増殖及び溶解のマーカーであるKi67及びグランザイムBを上方調節した(図19A〜19B)。
上記の研究結果は、腫瘍内NDVと全身免疫チェックポイント遮断との組合せが2つの治療的手法の間で著しい相乗効果を生むことを示した。これらの研究結果をさらに深めるために、関連のある共刺激経路を介した腫瘍微小環境内でのT細胞エフェクター機能の増強がより良好な抗腫瘍免疫応答を誘導し得ることを調べた。過去の研究により、T細胞上での誘導性共刺激因子(ICOS)の持続的な上方調節が患者のCTLA-4遮断に対する応答の強力な指標であることが確認された(Carthonらの文献、2010, Clin. Canc. Res., 16:2861)。ICOSは、T細胞依存性Bリンパ球応答及び全Tヘルパーサブセットの発生に極めて重要であることが示されている、活性化T細胞の表面で上方調節されるCD28ホモログである(Simpsonらの文献、2010 Curr Opin Immunol. 22:326)。CTLA-4遮断の抗腫瘍性腫瘍効果におけるICOSの役割がマウス研究により最近確認された。この研究において、ICOS欠損マウスは、CTLA-4遮断により、抗腫瘍応答の発生が重度に障害された(Fuらの文献、2011, Cancer Res., 71:5445)。
免疫原性腫瘍細胞死及び炎症応答を誘発するために、非病原性NDVを利用した。非病原性NDVは、その比較的弱い溶解活性にもかかわらず、I型IFN及びDC成熟の強力な誘導因子であることが示されている(Wildenらの文献、2009, Int J Oncol 34: 971; Katoらの文献、2005, Immunity 23: 19)。同時免疫による影響を受けないことが以前に示されたスケジュールで腫瘍を交互に移植する両側腹メラノーマモデルを利用した(Turkらの文献、2004, J Exp Med 200: 771)。本実施例は、NDVの腫瘍内注射が、遠位ウイルス拡散の非存在下で遠位腫瘍免疫浸潤をもたらすことを示している。特に、この効果は、Tregの数の相対的減少とCD4及びCD8エフェクター対Treg比の顕著な増大とを伴っていたが、これらは、免疫療法に対する望ましい免疫応答のマーカーであることが以前に示されている(Quezadaらの文献、2006, J Clin Invest 116: 1935; Curranらの文献、2010, Proc Natl Acad Sci U S A 107: 4275)。
本実施例は、抗PD-1抗体の投与と組み合わせたIL-12をコードするNDVの腫瘍内投与がNDV-IL-12注射を受けた腫瘍とNDV-IL-12注射を受けていない腫瘍の両方で強い抗腫瘍活性を生じることを示している。下に示されているように、この抗腫瘍活性は、免疫遺伝子の誘導及びCD3+ T細胞の浸潤と相関している。
(6.3.1.1 クローニング及びウイルスのレスキュー)
NDVゲノムは、核タンパク質(NP)、ホスホタンパク質(P)、マトリックスタンパク質(M)、融合タンパク質(F)、ヘマグルチニン-ノイラミニダーゼ(HN)、及び巨大ウイルスポリメラーゼタンパク質(L)をコードする6つのオープンリーディングフレームを含有する。IL-12 p40サブユニットをコードする核酸配列、
V底マイクロタイタープレートを用いて、HAアッセイを行った。50μLの1×PBSをプレート中の最初の行を除く、全てのウェルに添加した。最初の行には、ウイルスを保有する100μLのニート(すなわち、未希釈)の尿膜腔液を入れた。その後、ウイルス上清の2倍連続希釈を行全体にわたって行った。最後の行の後に、余分な50μLを廃棄した。ウェルは全て、50μLの最終容量を有していた。その後、50μLの0.5%シチメンチョウ赤血球懸濁液を全てのウェルに添加し、プレートを軽く叩いた。このプレートを赤血球が沈殿するまで摂氏4度で20〜30分間インキュベートした。完全な血球凝集を示す試料をウイルスについて陽性と見なした。陰性の結果は、プレートの底の透明な赤いペレットとして観察された。
huIL-12及びmuIL-12発現を、R&D systems製の市販のキット−ヒトIL-12 Quantikine ELISAキット(D2050)及びマウスIL-12 Quantikine ELISAキット(M1270)により確認した。
NDV-huIL-12を、引用により完全に本明細書中に組み込まれる、Vlasakらの文献、Vaccine 34(2016) 2321-2328に記載されている技法を用いるフローウイルス測定により定量し、特徴解析した。
WT C57BL/6マウスをJackson Laboratoryから購入した。全てのマウスをマイクロアイソレーターケージで維持し、NIH及び米国実験動物管理協会(American Association of Laboratory Animal Care)の規制に従って処置した。本研究のための全てのマウス処置及び実験は、メルク研究所(ボストン及びパロアルト)の施設動物管理及び使用委員会(Merck Research Laboratories (Boston and Palo Alto) Institutional Animal Care and Use Committee)による承認を受けた。
メラノーマのマウス癌細胞株(B16F10)を、10%胎仔ウシ血清が補充されたDMEM培地中で維持した。
抗マウスPD-1モノクローナル抗体(muDX400)及びマウスIgG1アイソタイプ対照抗体(マウス×[HEXON_アデノウイルス](TC31.27F11.C2) IgG1)は、メルク研究所(Merck Research Laboratories)によって産生された。
組換え長潜伏期性NDV La Sota株を全ての実験に使用した。先に記載された方法を用いて、ウイルスをcDNAからレスキューし、挿入物の忠実度について、逆転写PCRによりシークエンシングした。ウイルス力価を連続希釈及びVero細胞における免疫蛍光により決定した。
両側性側腹腫瘍モデルを樹立して、注射を受けた腫瘍と全身性腫瘍の両方における治療効力についてモニタリングした。処置スケジュール及び細胞用量を各々の腫瘍モデルについて確立して、10〜20%腫瘍クリアランスを単剤としてのNDV又は抗PD-1により達成した。野生型NDV(NDV-WT)又はマウスIL-12を発現するNDV(NDV-muIL-12)のいずれかとPD-1遮断との併用療法を評価する実験のために、B16F10腫瘍を、それぞれ、右側腹及び左側腹への2×105個及び1×105個のB16F10細胞の皮下(SC)注射により移植した。腫瘍移植から7〜9日後に、投与を開始した。0日目は、投与初日を示す。0、2、4、及び6日目に、マウスを、右側腹の腫瘍(注射を受けた腫瘍と呼ばれる)への100μlの全容量のPBS中の1×107pfuのNDV-WT又はNDV-muIL-12の4回の腫瘍内注射により処置した。左側腹の腫瘍は、注射を受けていない腫瘍と呼ばれる。同時に、(研究デザインによって)0、4、及び8日目又は0及び6日目に、マウスは、3回又は2回のいずれかの抗PD-1抗体(10mg/kg)のi.p.注射を受容した。対照群は、対応する用量のアイソタイプ抗体のi.p.注射及びPBSの腫瘍内注射を受容した。腫瘍サイズ及び発生率をキャリパーによる測定により経時的にモニタリングした。動物を安楽死させた後、腫瘍を採取し、RNA単離及び遺伝子発現解析用に液体窒素を用いて急速凍結させるか、又は免疫組織化学検査用に10%中性緩衝ホルマリンで48時間固定し、70%エタノールに移し、パラフィンブロックに包埋するかのいずれかにした。
4μm厚のホルマリン固定パラフィン包埋組織切片に対して、マウスCD3染色を行った。この切片を脱パラフィン化し、エタノール系列中で再水和させた。スライドを熱誘導性エピトープ賦活化と内在性ペルオキシダーゼのブロッキングとに供した後、1:1000の作業希釈の一次抗体の抗マウスCD3ラットmAbクローンCD3-12(AbD Serotec、カタログ番号MCA1477)とともに室温で60分間インキュベートした。その後、切片を、二次抗体の吸着済みウサギ抗ラットIgG H&L(Abcam、ab102248)とともに15分間、その後、ImmPRESS(商標) HRP抗ウサギIgG(ペルオキシダーゼ)ポリマー検出キット(Vector Laboratories、カタログ番号MP-7401)とともに15分間インキュベートした。3,3-ジアミノベンジジン(Dako、カタログ番号K3468)を用いて、抗原-抗体結合を可視化した。切片をMayerのヘマトキシリン(Poly Scientific、カタログ番号S216-1GL)を用いて対比染色し、脱水し、カバーガラスをかけた。
腎細胞癌、結腸直腸癌、乳癌、非小細胞肺癌、及び頭頸部扁平上皮細胞癌を有する患者由来のヒト腫瘍標本を、州及び連邦の規制に準拠して、市販の供給源(BioOptions、Boston BioSource(Tufts)、Folio Biosciences、及びTissue Solutions)並びに大学の協力者(University of Rochester)から入手した。新鮮な腫瘍組織を外科手術から1時間以内に回収して、患者から腫瘍を摘出し、AQIX輸送培地に入れ、4℃で一晩、メルク研究所(Merck Research Laboratories)、Palo Alto, CAに輸送した。腫瘍を1%低融点ゲルに包埋し、Mcllwain Tissue Chopperを用いて切削して、400μmスライスにした。腫瘍スライスを、1mLのダルベッコ改変イーグル培地、10%FBS、100U/mLペニシリン、及び100μg/mLストレプトマイシンを含有する6ウェルディッシュ中のMillicell-CMインサート上にセットした。
固形腫瘍を有する患者(n=5)由来の全血をConversant Bio(Huntsville, AL)から入手し、健常ドナー(n=5)由来の全血をメルク研究所(Merck Research Laboratories)の内部血液ドナープログラムを通じて入手した。以下の2つの実験条件を使用した。(1)1mLの全血を処理しないで放置するか、又は3×107pfuのNDV-WTもしくはNDV-huIL-12で48時間処理した。ヒト腫瘍組織培養物研究について上で記載されているキットを用いる様々なサイトカイン及びケモカインタンパク質濃度の評価のために、血漿を回収した。(2)4mLの全血を処理しないで放置するか、又は3×107pfuのNDV-WTもしくはNDV-huIL-12で24時間処理した。全血をPAXgene血液RNAチューブ(BD Biosciencesカタログ番号762165)中に回収し、RNA単離後、Fluidigm RTqPCRプラットフォームを用いて、免疫遺伝子のパネルの遺伝子発現を解析した(第6.3.1.13節を参照)。
RNAを、マウスB16F10腫瘍(第6.3.1.9節)、ヒト腫瘍標本(第6.3.1.11節)、及びヒト全血(第6.3.1.12節)から単離した。全RNAを、ポリトロンホモジナイザーを用いるRNA STAT-60(Tel-Test社、Friendswood, TX))中へのホモジナイゼーションにより単離した。全RNAを製造業者のプロトコルに従って抽出した。イソプロパノールによる沈殿の後、全RNAを、フェーズロック軽量チューブを用いて、フェノール:クロロホルム:イソアミルアルコール(25:24:1)で再抽出した。
下の第6.3.2.6節で実施される解析のために、RNAを、NanoDrop ND1000分光光度計(Thermo Fisher Scientific)を用いて定量した。遺伝子発現解析をNanoString nCounter遺伝子発現プラットフォーム(NanoString Technologies)で実施した。T細胞生物学、免疫調節、並びに腫瘍浸潤リンパ球及び腫瘍関連マクロファージの細胞マーカーに関連する800-遺伝子パネルからなるカスタムコードセットを使用した。試料毎に、5μLの最終容量中の50ngの全RNAを、3'ビオチン化捕捉プローブ及びカスタム遺伝子発現コードセットの蛍光バーコードでタグ化された5'レポータープローブと混合した。プローブ及び標的転写物を、製造業者の推奨に従って、65℃で一晩12〜16時間、ハイブリダイズさせた。ハイブリダイズした試料を、高感度プロトコルを用いて、NanoString nCounter調製ステーション上で泳動させた。このプロトコルでは、余分な捕捉プローブ及びレポータープローブが除去され、転写物特異的な三成分複合体がストレプトアビジンコーティングされたカートリッジ上に固定化される。試料を、nCounterデジタルアナライザーで、最大スキャン解像度でスキャンした。各々の個々の試料の遺伝子発現データをHK(ハウスキーピング)標準化により標準化した。各々の腫瘍試料について、生カウントをlog10変換し、その後、各々の遺伝子を、全ハウスキーピング遺伝子(表15)の算術平均を減算することにより標準化した。遺伝子発現プロファイリング(GEP)シグナチャースコアは、18遺伝子アップダウンシグナチャー(表15)のハウスキーピング標準化値の加重和として計算した。各々の遺伝子のハウスキーピング標準化値に、スコアリングの重みのセットからのその遺伝子についての係数を掛けて、18遺伝子シグナチャーの遺伝子の各々についての加重RNA値を出し、該加重RNA値を加えて、腫瘍試料のシグナチャースコアを作成した。Ayersらの文献、2017, J of Clinical Investigation 127: 2930-2940及びWO2016094377号を参照されたい。
細胞(10,000個/ウェル/10%FBSが補充された200μLのDMEM又はRPMI)を8〜96ウェルプレートの複製物中にプレーティングし、5%CO2の雰囲気下、37℃で18時間インキュベートして、細胞を接着させた。細胞培養培地をウェルから除去した後、NDV-huIL-12に感染させた。8つの複製物において、細胞を、20μL無血清培地(DMEM+0.3%BSA+ペニシリン/ストレプトマイシン)中で、MOI 2(20,000pfu)又は6(60,000pfu)のNDV-huIL-12に感染させた。ウイルスを含まない(模擬感染)培地又は10μMピューロマイシン(もしくはそのビヒクルDMSO)を含む培地を並列のウェルに添加した。プレートを平面上で室温で1時間インキュベートし、その後、培地を吸引した。10%血清を含む細胞培養培地(100μL)を各々のウェルに添加し、プレートを、5%CO2を含む雰囲気下、37℃で48時間インキュベートした。上清を回収し、サイトカイン及びケモカインの解析用に-80℃で保存した。その後、このプレートを、製造業者の指示に従ってCell Titer Gloアッセイキット(Promega、カタログ番号G7573)を用いて解析した。
NDV-huIL-12(MOI 2、4つの複製物)に感染した26種の細胞株由来の上清を様々なサイトカイン及びケモカインについてアッセイした。IL-10、IL-1β、IL-2、MCP-1、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、MIP-1b、及びTNF-αを、ヒトカスタムバイオマーカーキット(Meso Scale Discovery、カタログ番号K15067L-2)を用いて解析した。IFN-α2a、IFN-β、IFN-γ、及びIL-29/IFN-λ1を、ヒトインターフェロンコンボキット(Meso Scale Discovery、カタログ番号K15094K-2)を用いて解析した。
腫瘍体積:個々の動物の追跡調査は、過剰な腫瘍負荷又は他の理由のために、早期に終了することができた。この理由及び最後の測定時の腫瘍サイズによって、最後に観察された腫瘍体積を、その動物についての後続の全ての日における体積の下限(右側打ち切りデータ)として処理した。
NDV-huIL-12感染細胞でNDV-huIL-12から産生されたhuIL-12の機能性を評価するために、Vero細胞を6ウェル組織培養プレートに5×105細胞/ウェルで播種し、37℃、5%CO2で24時間インキュベートした。NDV-huIL-12ウイルスの試験試料をOpti-MEM(1×)低血清培地に1×106pfu/mLまで希釈し、様々な量の希釈試料を0.03〜1の目標MOIになるまで細胞プレートに移した。その後、Opti-MEM(1×)低血清培地を各々のウェルに2mLの最終容量まで添加した。感染細胞プレートを37℃、5%CO2で24時間インキュベートした。上清中の産生されたhuIL-12の機能を、PathHunter(登録商標)バイオアッセイ検出キット(DiscoverX、カタログ番号93-0933)を用いてアッセイした。
Vero細胞を、2%グルタミン(Corning、カタログ番号25-005-CI)が補充されたOpti-PRO無血清培地(Gibco、カタログ番号12309-019)中、96ウェル組織培養プレートに1×104細胞/ウェルで播種し、37±2℃、5±2%CO2で約24時間インキュベートした。NDV-huIL-12ウイルスの試験試料(バッチA及びB)を目標の2×104pfu/mLになるまでOpti-MEM(1×)低血清培地(Gibco、カタログ番号31985-070)に予め希釈した。合計300μLの各々の予め希釈した試験試料を0.5mLアッセイブロック(Costar、カタログ番号3956)の最初の列に添加し、150μLの試料を150μLのOpti-MEM(1×)低血清培地に移すことにより、2倍連続希釈を横一列にわたって実施した。試料当たり2つの複製物を調製した。Vero細胞を含有する96ウェルプレートを播種から約24時間後にインキュベーターから取り出し、使用済み培地をこのプレートから除去する。この細胞に100μLの連続希釈試験試料を接種し、37℃、5%CO2でインキュベートした。約24時間のインキュベーションの後、90μLの上清液を感染プレートから取り除き、抗ヒトIL-12 p70捕捉抗体(Affymetrix eBioscience、カタログ番号14-7128-68)でプレコーティングされたELISAプレートに移し、室温で2時間インキュベートした。捕捉されたhuIL-12を抗ヒトIL-12 p70検出抗体(Affymetrix eBioscience、カタログ番号33-8261-68A)及びアビジン-HRPで検出し、供給業者の手順(Affymetrix eBioscience、ヒトIL-12 p70 ELISA Ready-SET-Go! ELISAキット、カタログ番号88-7126-88)により、HRP基質TMBで可視化した。MOI依存的なhuIL-12発現曲線をNDV-huIL-12参照標準と比較した(図34)。
採取した尿膜腔液からのNDV-huIL-12の精製には、以下の単位操作:(1)清澄化、(2)タンジェンシャルフロー濾過、及び(3)滅菌濾過からなるプロセスが使用される。採取した尿膜腔液を、1.2μmガラスファイバーデッドエンド濾過を用いて清澄化して、細胞及び他の大きい破片を除去した。この工程に使用された膜は、宿主細胞DNAのかなりの低下をもたらす正味の正電荷を含有する。その後、清澄化バルク液(CB)を、750kD中空糸膜を用いるタンジェンシャルフロー濾過(TFF)により処理した。この工程において、バッチを〜5倍濃縮し、4透析容量(DV)の高塩バッファーに対して、次いで、4DVの低塩製剤バッファーに対して透析濾過し、その後、〜10倍濃縮した。この単位操作は、残留卵タンパク質、主にオボアルブミン、及び残留DNAを許容し得るレベルにまで低下させる主要な精製工程を構成する。この工程は、バッファーを製剤と適合するバッファーに交換する役割も果たす。その後、TFF産物(TFFP)を0.2μmフィルターに通して滅菌濾過し、適切な滅菌保存容器に分注した。その後、精製したウイルスバルク液(PVB)を凍結させ、摂氏-70度で保存した。
(6.3.2.1 同系マウスB16F10両側性腫瘍モデルにおける抗muPD-1 mAbと組み合わせたNDV-muIL-12の抗腫瘍効力及び作用機序)
B16F10腫瘍は、T細胞が浸潤しにくく、抗PD-1療法に抵抗性である。B16F10腫瘍は、非常に積極的な成長を示し、ハードルの高いモデルを表す。それゆえ、B16F10モデルを選択して、マウスIL-12導入遺伝子をコードするNDVベクターを非武装(unarmed)NDV(「NDV野生型」(「NDV-WT」))と比較して評価した。該NDVベクターを2腫瘍担持C57BL/6マウスで評価して、遠達効果(すなわち、NDVが投与されていない腫瘍における抗腫瘍効力)を評価した。
NDV-huIL-12の溶解活性を、感染から48時間後に、感染多重度(MOI) 2及び6で、26種のヒト癌細胞株のパネルで評価した(図27A)。このパネルには、7つの癌タイプ:メラノーマ、HNSCC(頭頸部扁平上皮細胞癌)、肺癌、乳癌、卵巣癌、結腸癌、及び膵癌が含まれていた。細胞生存率を、ウイルス感染から48時間後に、ATPベースの定量法によって評価した(図27A)。各々の細胞株について、NDV-huIL-12(MOI 2及び6)の溶解活性を模擬感染細胞と比べた生存のパーセンテージとして表し; 10μMピューロマイシン(陽性対照)の溶解活性をビヒクル(DMSO)処理細胞と比べた生存のパーセンテージとして表した。
NDV-huIL-12(MOI 2)感染又は模擬感染の溶解活性についてアッセイされた26種のヒト腫瘍細胞株由来の細胞培養上清を48時間で採取し、様々なサイトカイン及びケモカインについて免疫アッセイにより解析した。IL-12p70、IFN-β、及びIP-10の平均濃度が図27Bに提示されている。NDV-huIL-12は、肺癌細胞株H322を除く全ての細胞株における免疫アッセイで検出上限を上回るレベルのIL-12p70の分泌を誘導した。NDV-huIL-12は、これらの細胞株のいずれにおいてもIFN-γを誘導しなかった(データは示さない); IL-12受容体は活性化T細胞及びNK細胞によって主に発現されるので、これは想定内である。NDV-huIL 12は、2つの細胞株(乳腺SK BR-3及びHNSCC SCC15;データは示さない)でのみIFN-α-2aを誘導したが、これらの細胞株の3分の1でIFN-βを誘導した。さらに、NDV-huIL-12は、20種の細胞株において中等度/高レベルのIP-10を誘導した。
ヒト腫瘍組織培養アプローチは、無傷の新鮮な癌組織を薬物の存在下で最大48時間培養することを可能にする。腫瘍標本中の癌細胞及び既に存在する免疫細胞に対する薬物の効果を評価することができる。NDV-WT及びNDV-huIL-12によるサイトカイン及びケモカイン(タンパク質発現)並びに免疫遺伝子(遺伝子発現)の誘導をこのプラットフォームで評価した。これらの研究において、4つの腎細胞癌(RCC)試料、3つの結腸直腸癌(CRC)試料、2つの乳癌試料、1つのHNSCC試料を3×107pfuのNDV-WT又はNDV-huIL-12で最大48時間処理した。24時間及び48時間の時点で、該組織培養物由来の上清を回収し、様々なサイトカイン及びケモカインについて免疫アッセイにより解析し、腫瘍を急速凍結させ、RNAを免疫遺伝子の解析用に単離した。IFN-α-2a、IFN-β、IL-12p70、及びIFN-γ、並びにIP-10の平均濃度が図28に提示され、IFN誘導性遺伝子IRF7、IFIT2、及びMX2、ケモカインCXCL9、CXCL10(IP-10)、及びCXCL11、IL-12P40、IFN-γ、並びにPD-L1の遺伝子発現が図29A〜29Dに提示されている。NDV-WTとNDV-huIL-12はどちらも、IFN-α-2a及びIP-10の分泌を誘導し;どちらもIFN-βの分泌を誘導しなかった。NDV-huIL 12のみが、IL-12p70及びIFN-γを誘導した。様々な免疫遺伝子の遺伝子発現の解析により、NDV-huIL-12が複数の癌型でケモカイン及びPD-L1の誘導とともに強い1型IFN及びIL-12応答を誘導することが示された。
ヒト腫瘍組織培養プラットフォームを用いて、3×107pfuのNDV-huIL-12で最大48時間処理した後に、p<0.01で少なくとも2倍調節される遺伝子を同定した。遺伝子発現は、RNAシークエンシングにより解析した。インターフェロン誘導性遺伝子(例えば、GBP4、IFIT1、IFIT2、IFIT3、OAS3、及びOASL)、ケモカイン(例えば、CXCL10及びCXCL11)、並びにPD-L1を含む応答シグナチャーをさらなる腫瘍試料(n=14)でRTqPCR解析により確認した(図39)。
抗PD-1ペンブロリズマブ処置患者のベースライン腫瘍試料由来のRNAを用いて、ペンブロリズマブによる臨床的利益と相関する免疫関連遺伝子発現プロファイル(GEP)を同定した(Ayersらの文献、2017, J of Clinical Investigation 127: 2930-2940)。炎症性T細胞のGEPは、抗原提示、ケモカイン発現、細胞傷害活性、及び適応免疫耐性に関連するIFN-γ応答遺伝子を含有していた。GEP陰性である患者は、ペンブロリズマブに滅多に応答しない。GEPスコアの増大が腫瘍の処置についてNDV-WTと比較してNDV-huIL-12でより高いことがヒト腫瘍組織培養プラットフォームで示されている(n=19)。さらに、3×107pfu NDV-huIL-12による処置は、培地対照と比較したとき、GEP陰性スコア(GEPスコア<-0.318)からGEP陽性スコア(GEPスコア>-0.318)への変換を含む、GEPスコアの統計的に有意な増大(P<0.0001)を有する(図40A〜B)。
NDV-huIL12を第6.3.1.1節に提供されている方法に従って作製した。NDV-huIL-12をフローウイルス測定(FV、個々の粒子を解析し、定量するためのフローサイトメーターの使用)により定量し、特徴解析することができる。フローウイルス測定の説明については、例えば、Vlasakらの文献、2016, Vaccine 34:2321-2328を参照されたい。FV解析により、粒子の大部分をマウス抗NDV HN抗体7B1(ISMMS)で標識することができることが示され、該粒子の大部分がNDV-huIL-12ウイルスであることが示唆された(図32)。NDV-huIL-12は、報告されているパラミクソウイルスと一致する、多形態粒径分布を示す(Goffらの文献、2012, J Virol. 86(19):10852-6)。
本明細書に記載される前臨床データは、NDV-huIL-12の腫瘍内投与と免疫チェックポイントインヒビターPD-1の遮断薬の全身性静脈内共投与との組合せを支持する(例えば、第6.3節を参照)。NDV-huIL-12の腫瘍内投与を可能にするアクセス可能な皮膚及び皮下悪性病変を有する進行性固形腫瘍を有する患者におけるペンブロリズマブとNDV-huIL-12の組合せが臨床試験で評価される。これらの固形腫瘍には、再発性/不応性固形腫瘍タイプ、例えば、メラノーマ、頭頸部の扁平上皮細胞癌(SSCHN)、乳癌、子宮癌、胃癌、食道癌、肝臓癌、脳腫瘍、皮膚転移を有する肉腫、及びアクセス可能な皮膚/SC/リンパ節転移を有する他の悪性腫瘍が含まれる。抗PD-1/PD L1療法が承認される適応については、これらの療法に不応性又は再発性の患者及びこれらの薬剤に対する応答が全く期待されない患者の処置が本研究に含まれる。再発性、不応性、及び/又は再発性かつ不応性の腫瘍型並びに抗PD-1/PD-L1に通常は応答しないが、腫瘍内注射に適している腫瘍を有する患者も評価される。画像ガイダンスによってアクセス可能であるさらなる腫瘍型、例えば、肝転移を有するものが検討される。
NDV-huIL-12を孵化卵又は細胞培養物中で産生することができる。孵化卵中では、NDV-huIL-12を特定病原体除去孵化卵の尿膜腔で増殖させることができる。NDV-huIL-12を、例えば、上の第6.3.1.20節に記載されている方法を用いて精製することができる。NDV-huIL-12臨床医薬品(DP)を滅菌注射溶液中に提供することができる。
rNDV-muIL-12に感染したBSRT7細胞におけるmuIL-12の発現を評価した。rNDV-muIL-12は、第6.3.1.1節に記載されている通りに作製した。BSRT7細胞をrNDV-muIL-12(「NDV-muIL 12」とも呼ばれる)に感染多重度(「MOI」) 3又は10で感染させ、感染から24又は48時間後に上清を回収した。回収された上清中のmuIL-12濃度を、マウスIL-12p70 Quantikine ELISAキット(R&D Systems、カタログ番号M1270)を用いて測定した。被験条件下でrNDV-muIL-12に感染したBSRT7細胞は、検出可能なレベルのmuIL-12を産出した(図36)。任意の特定の理論によって束縛されるものではないが、より低いMOIで感染させた細胞と比較して、より高いMOIで感染させた細胞におけるmuIL-12の濃度がより低いのは、より低いMOIで感染させた、muIL-12を産生する生細胞の数と比較して、より高いMOIで感染させた、muIL-12を産生する生細胞の数がより少ないことが原因であったと仮定される(データは示さない)。
本明細書に提供されるのは、以下の例示的な実施態様である:
1.癌を治療する方法であって、それを必要としているヒト対象に、キメラニューカッスル病ウイルス(NDV)を含む第一の組成物及びヒトPD-1又はそのリガンドのアンタゴニストを含む第二の組成物を投与することを含み、ここで、該キメラNDVがヒトインターロイキン-12(「IL-12」)をコードする導入遺伝子を含むパッケージングされたゲノムを含み、ここで、該導入遺伝子がヒトIL-12 p40サブユニット及びヒトIL-12 p35サブユニットをコードする、前記方法。
2.前記キメラNDVが長潜伏期性であるNDV骨格を含む、実施態様1の方法。
3.前記キメラNDVがLa Sota株のNDV骨格を含む、実施態様1又は2の方法。
4.前記キメラNDVがHitchner B1株のNDV骨格を含む、実施態様1又は2の方法。
5.前記パッケージングされたゲノムが突然変異型Fタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含み、かつ該突然変異型Fタンパク質が該キメラNDVのビリオンに取り込まれ、ここで、該突然変異型Fタンパク質が突然変異した切断部位を含む、実施態様1又は2の方法。
6.前記突然変異した切断部位が、
7.前記キメラNDVがr73T-R116ウイルスのNDV骨格を含む、実施態様1の方法。
8.前記パッケージングされたゲノムがアミノ酸突然変異L289Aを有する突然変異型Fタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該突然変異型Fタンパク質が前記キメラNDVのビリオンに取り込まれる、実施態様1〜4のいずれか1つの方法。
9.前記IL-12が配列番号39に示されるアミノ酸配列を含む、実施態様1〜8のいずれか1つの方法。
10.前記導入遺伝子が配列番号61に示されるヌクレオチド配列を含む、実施態様9の方法。
11.前記IL-12が配列番号22に示されるアミノ酸配列を含む、実施態様1〜8のいずれか1つの方法。
12.前記導入遺伝子が配列番号26に示されるヌクレオチド配列を含む、実施態様11の方法。
13.前記IL-12が配列番号43に示されるアミノ酸配列を含む、実施態様1〜8のいずれか1つの方法。
14.前記導入遺伝子が配列番号63に示されるヌクレオチド配列を含む、実施態様13の方法。
15.前記導入遺伝子が配列番号68に示されるヌクレオチド配列を含む、実施態様13の方法。
16.前記IL-12が配列番号42に示されるアミノ酸配列を含む、実施態様1〜8のいずれか1つの方法。
17.前記導入遺伝子が配列番号53に示されるヌクレオチド配列を含む、実施態様16の方法。
18.前記導入遺伝子が配列番号66に示されるヌクレオチド配列を含む、実施態様16の方法。
19.前記IL-12 p40サブユニットが配列番号38に示されるアミノ酸配列を含む、実施態様1〜8のいずれか1つの方法。
20.前記IL-12 p40サブユニットが配列番号23に示されるアミノ酸配列を含む、実施態様1〜8のいずれか1つの方法。
21.前記IL-12 p35サブユニットが配列番号41に示されるアミノ酸配列を含む、実施態様19又は20の方法。
22.前記IL-12 p35サブユニットが配列番号25に示されるアミノ酸配列を含む、実施態様19又は20の方法。
23.前記導入遺伝子が前記パッケージングされたゲノムの2つの転写ユニットの間に挿入される、実施態様1〜22のいずれか1つの方法。
24.前記パッケージングされたゲノムが、NDV NP遺伝子の転写ユニット、NDV P遺伝子の転写ユニット、NDV M遺伝子の転写ユニット、NDV F遺伝子の転写ユニット、NDV HN遺伝子の転写ユニット、及びNDV L遺伝子の転写ユニットを含む、実施態様23の方法。
25.前記パッケージングされたゲノムの2つの転写ユニットが該NDV P遺伝子及び該NDV M遺伝子の転写ユニットである、実施態様24の方法。
26.前記パッケージングされたゲノムが配列番号51に示されるヌクレオチド配列を含む、実施態様1の方法。
27.前記パッケージングされたゲノムが配列番号52に示されるヌクレオチド配列を含む、実施態様1の方法。
28.前記パッケージングされたゲノムが配列番号60に示されるヌクレオチド配列を含む、実施態様1の方法。
29.前記ヒトPD-1又はそのリガンドのアンタゴニストがヒトPD-1に結合する抗体である、実施態様1〜28のいずれか1つの方法。
30.前記抗体がヒトPD-1とそのリガンドであるPD-L1及びPD-L2との相互作用を遮断する、実施態様29の方法。
31.前記抗体がペンブロリズマブである、実施態様29又は30の方法。
32.前記抗体がニボルマブ又はMEDI0680である、実施態様29又は30の方法。
33.前記抗体が、アミノ酸配列
34.前記抗体が:
(a)アミノ酸配列
(b)アミノ酸配列
35.前記抗体が:
(a)アミノ酸配列
(b)アミノ酸配列
36.前記抗体が、アミノ酸配列
37.前記抗体が:
(a)アミノ酸配列
(b)アミノ酸配列
38.前記抗体が:
(a)アミノ酸配列
(b)アミノ酸配列
39.前記ヒトPD-1又はそのリガンドのアンタゴニストがヒトPD-L1に結合する抗体である、実施態様1〜28のいずれか1つの方法。
40.前記抗体がデュルバルマブ、アベルマブ、bms-936559、又はアテゾリズマブである、実施態様39の方法。
41.前記第一の組成物が前記対象に腫瘍内又はリンパ節内投与される、実施態様1〜40のいずれか1つの方法。
42.前記対象が皮膚もしくは皮下腫瘍又はリンパ節内の腫瘍を示す、実施態様41の方法。
43.前記第二の組成物が前記対象に、静脈内投与される、実施態様1〜42のいずれか1つの方法。
44.前記第二の組成物が前記対象に皮下投与される、実施態様1〜42のいずれか1つの方法。
45.前記癌が、メラノーマ、腎臓癌、肺癌、膀胱癌、卵巣癌、肝細胞癌、膵癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、又は頭頸部癌である、実施態様1〜44のいずれか1つの方法。
46.前記癌が、非小細胞肺癌、古典的ホジキンリンパ腫、マイクロサテライト高不安定性癌、メラノーマ、胃癌、尿路上皮癌、又は頭頸部扁平上皮細胞癌である、実施態様1〜44のいずれか1つの方法。
47.前記癌がびまん性大細胞型B細胞リンパ腫又は子宮頸癌である、実施態様1〜44のいずれか1つの方法。
48.前記癌が、メラノーマ、非小細胞肺癌、頭頸部癌(HNSCC頭頸部扁平上皮細胞癌)、尿路上皮癌、トリプルネガティブ乳癌、胃癌、胃食道接合部腺癌、古典的ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性縦隔B細胞リンパ腫、中皮腫、卵巣癌、小細胞肺癌、食道癌、鼻咽頭癌、肛門癌、胆道癌、結腸直腸癌、ER+/HER2-乳癌、子宮頸癌、甲状腺癌、唾液腺癌、子宮内膜癌、前立腺癌、膠芽腫、マイクロサテライト高不安定性(MSI-H)もしくはミスマッチ修復欠損癌(組織非依存性)、又は高い腫瘍突然変異負荷を有する腫瘍(組織非依存性)である、実施態様1〜44のいずれか1つの方法。
49.前記肺癌が非小細胞肺癌である、実施態様45の方法。
50.前記頭頸部癌が頭頸部の扁平上皮細胞癌であり、該腎臓癌が腎細胞癌であり、該結腸直腸癌が結腸直腸癌であり、又は該乳癌が、乳房上皮癌、トリプルネガティブ乳癌、もしくはER+/HER2-乳癌である、実施態様45の方法。
51.前記癌が、メラノーマ、肉腫、子宮癌、胃癌、食道癌、肝臓癌、脳腫瘍、頭頸部扁平上皮細胞癌、及び乳癌からなる群から選択される固形腫瘍である、実施態様1〜44のいずれか1つの方法。
52.前記癌が非ホジキンリンパ腫又はホジキンリンパ腫である、実施態様1〜44のいずれか1つの方法。
53.前記癌が転移性である、実施態様1〜52のいずれか1つの方法。
54.前記癌が切除不能である、実施態様1〜51のいずれか1つの方法。
55.前記癌が、皮膚、皮下、又はリンパ節転移を含む、実施態様1〜52のいずれか1つの方法。
56.前記癌が、不応性もしくは再発性、又はその両方である、実施態様1〜55のいずれか1つの方法。
57.前記癌の生検がPD-L1陽性である、実施態様1〜56のいずれか1つの方法。
58.前記生検が少なくとも1%の腫瘍比率スコアを有する、実施態様57の方法。
59.前記生検が少なくとも1の複合陽性スコアを有する、実施態様57の方法。
60.前記癌の生検がPD-L1陰性である、実施態様1〜56のいずれか1つの方法。
61.前記生検が1%未満の腫瘍比率スコアを有する、実施態様60の方法。
62.前記生検が1未満の複合陽性スコアを有する、実施態様60の方法。
63.前記対象が、PD-1に結合し、かつPD-1とそのリガンドであるPD-L1及びPD-L2との相互作用を遮断する抗体による単剤療法治療に不応性である、実施態様1〜62のいずれか1つの方法。
64.前記キメラNDVの投与が、IL-12p70発現、IFN-γ発現、又はIL-12p70発現とIFN-γ発現の両方を誘導する、実施態様63の方法。
65.前記キメラNDVの投与が表15の18-遺伝子シグナチャーの遺伝子発現プロファイリング(GEP)スコアを増大させる、実施態様63の方法。
66.前記対象がヒトPD-1又はそのリガンドのアンタゴニストによる単剤療法治療に不応性又は不応答性である、実施態様1〜62のいずれか1つの方法。
67.前記PD-1又はそのリガンドのアンタゴニストが、ニボルマブ、AMP-224、MEDI0680、ペンブロリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、bms-936559、又はアテゾリズマブである、実施態様66の方法。
68.パッケージングされたゲノムを含むキメラNDVであって、該パッケージングされたゲノムがヒトIL-12をコードする導入遺伝子を含み、ここで、該IL-12が配列番号39に示されるアミノ酸配列を含む、前記キメラNDV。
69.前記導入遺伝子が配列番号61に示されるヌクレオチド配列を含む、実施態様68のキメラNDV。
70.パッケージングされたゲノムを含むキメラNDVであって、該パッケージングされたゲノムがヒトIL-12をコードする導入遺伝子を含み、ここで、該IL-12が配列番号22に示されるアミノ酸配列を含む、前記キメラNDV。
71.前記導入遺伝子が配列番号26に示されるヌクレオチド配列を含む、実施態様70のキメラNDV。
72.パッケージングされたゲノムを含むキメラNDVであって、該パッケージングされたゲノムがヒトIL-12をコードする導入遺伝子を含み、ここで、該IL-12が配列番号43に示されるアミノ酸配列を含む、前記キメラNDV。
73.前記導入遺伝子が配列番号63に示されるヌクレオチド配列を含む、実施態様72のキメラNDV。
74.前記導入遺伝子が配列番号68に示されるヌクレオチド配列を含む、実施態様72のキメラNDV。
75.パッケージングされたゲノムを含むキメラNDVであって、該パッケージングされたゲノムがヒトIL-12をコードする導入遺伝子を含み、ここで、該IL-12が配列番号42に示されるアミノ酸配列を含む、前記キメラNDV。
76.前記導入遺伝子が配列番号53に示されるヌクレオチド配列を含む、実施態様75のキメラNDV。
77.前記導入遺伝子が配列番号66に示されるヌクレオチド配列を含む、実施態様75のキメラNDV。
78.前記キメラNDVが長潜伏期性であるNDV骨格を含む、実施態様68〜77のいずれか1つのキメラNDV。
79.前記キメラNDVがLa Sota株のNDV骨格を含む、実施態様68〜78のいずれか1つのキメラNDV。
80.前記キメラNDVがHitchner B1株のNDV骨格を含む、実施態様68〜78のいずれか1つのキメラNDV。
81.前記パッケージングされたゲノムが突然変異型Fタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含み、該突然変異型Fタンパク質が前記キメラNDVのビリオンに取り込まれており、ここで、該突然変異型Fタンパク質が突然変異した切断部位を含む、実施態様68〜78のいずれか1つのキメラNDV。
82.前記突然変異した切断部位が、
83.前記キメラNDVがr73T-R116ウイルスのNDV骨格を含む、実施態様68〜77のいずれか1つのキメラNDV。
84.前記パッケージングされたゲノムがアミノ酸突然変異L289Aを有する突然変異型Fタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該突然変異型Fタンパク質が前記キメラNDVのビリオンに取り込まれている、実施態様68〜80のいずれか1つのキメラNDV。
85.前記パッケージングされたゲノムが配列番号51に示されるヌクレオチド配列を含む、実施態様68〜71のいずれか1つのキメラNDV。
86.前記パッケージングされたゲノムが配列番号52に示されるヌクレオチド配列を含む、実施態様72、73、75、又は76のキメラNDV。
87.前記パッケージングされたゲノムが配列番号60に示されるヌクレオチド配列を含む、実施態様72、74、75、又は77のキメラNDV。
88.前記導入遺伝子が前記パッケージングされたゲノムの2つの転写ユニット間に挿入されている、実施態様68〜84のいずれか1つのキメラNDV。
89.前記パッケージングされたゲノムが、NDV NP遺伝子の転写ユニット、NDV P遺伝子の転写ユニット、NDV M遺伝子の転写ユニット、NDV F遺伝子の転写ユニット、NDV HN遺伝子の転写ユニット、及びNDV L遺伝子の転写ユニットを含む、実施態様88のキメラNDV。
90.前記パッケージングされたゲノムの2つの転写ユニットが該NDV P遺伝子及びNDV M遺伝子の転写ユニットである、実施態様89のキメラNDV。
91.ヒト対象の癌を治療する方法で使用するためのキメラNDVであって、該キメラNDVがヒトインターロイキン-12(「IL-12」)をコードする導入遺伝子を含むパッケージングされたゲノムを含み、ここで、該導入遺伝子がヒトIL-12 p40サブユニット及びヒトIL-12 p35サブユニットをコードし、かつここで、該方法がヒトPD-1又はそのリガンドのアンタゴニストを投与することをさらに含む、前記キメラNDV。
92.前記キメラNDVが長潜伏期性であるNDV骨格を含む、実施態様91のキメラNDV。
93.前記キメラNDVがHitchner B1のNDV骨格を含む、実施態様91又は92のキメラNDV。
94.前記キメラNDVがLa Sota株のNDV骨格を含む、実施態様91又は92のキメラNDV。
95.前記パッケージングされたゲノムが突然変異型Fタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含み、該突然変異型Fタンパク質が前記キメラNDVのビリオンに取り込まれており、ここで、該突然変異型Fタンパク質が突然変異した切断部位を含む、実施態様91又は92のキメラNDV。
96.前記突然変異した切断部位が、
97.前記キメラNDVがr73T-R116ウイルスのNDV骨格を含む、実施態様91のキメラNDV。
98.前記パッケージングされたゲノムがアミノ酸突然変異L289Aを有する突然変異型Fタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該突然変異型Fタンパク質が前記キメラNDVのビリオンに取り込まれている、実施態様91〜94のいずれか1つのキメラNDV。
99.前記IL-12が配列番号39に示されるアミノ酸配列を含む、実施態様91〜98のいずれか1つのキメラNDV。
100.前記導入遺伝子が配列番号61に示されるヌクレオチド配列を含む、実施態様99のキメラNDV。
101.前記IL-12が配列番号22に示されるアミノ酸配列を含む、実施態様91〜98のいずれか1つのキメラNDV。
102.前記導入遺伝子が配列番号26に示されるヌクレオチド配列を含む、実施態様101のキメラNDV。
103.前記IL-12が配列番号43に示されるアミノ酸配列を含む、実施態様91〜98のいずれか1つのキメラNDV。
104.前記導入遺伝子が配列番号63に示されるヌクレオチド配列を含む、実施態様103のキメラNDV。
105.前記導入遺伝子が配列番号68に示されるヌクレオチド配列を含む、実施態様103のキメラNDV。
106.前記IL-12が配列番号42に示されるアミノ酸配列を含む、実施態様91〜98のいずれか1つのキメラNDV。
107.前記導入遺伝子が配列番号53に示されるヌクレオチド配列を含む、実施態様106のキメラNDV。
108.前記導入遺伝子が配列番号66に示されるヌクレオチド配列を含む、実施態様106のキメラNDV。
109.前記IL-12 p40サブユニットが配列番号38に示されるアミノ酸配列を含む、実施態様91〜98のいずれか1つのキメラNDV。
110.前記IL-12 p40サブユニットが配列番号40に示されるアミノ酸配列を含む、実施態様91〜98のいずれか1つのキメラNDV。
111.前記IL-12 p35サブユニットが配列番号41に示されるアミノ酸配列を含む、実施態様109又は110のキメラNDV。
112.前記IL-12 p35サブユニットが配列番号25に示されるアミノ酸配列を含む、実施態様109又は110のキメラNDV。
113.前記導入遺伝子が前記パッケージングされたゲノムの2つの転写ユニット間に挿入されている、実施態様91〜112のいずれか1つのキメラNDV。
114.前記パッケージングされたゲノムが、NDV NP遺伝子の転写ユニット、NDV P遺伝子の転写ユニット、NDV M遺伝子の転写ユニット、NDV F遺伝子の転写ユニット、NDV HN遺伝子の転写ユニット、及びNDV L遺伝子の転写ユニットを含む、実施態様113のキメラNDV。
115.前記パッケージングされたゲノムの2つの転写ユニットが該NDV P遺伝子及びNDV M遺伝子の転写ユニットである、実施態様114のキメラNDV。
116.前記パッケージングされたゲノムが配列番号51に示されるヌクレオチド配列を含む、実施態様91のキメラNDV。
117.前記パッケージングされたゲノムが配列番号52に示されるヌクレオチド配列を含む、実施態様91のキメラNDV。
118.前記パッケージングされたゲノムが配列番号60に示されるヌクレオチド配列を含む、実施態様91のキメラNDV。
119.前記ヒトPD-1又はそのリガンドのアンタゴニストがPD-1に結合する抗体である、実施態様91〜118のいずれか1つのキメラNDV。
120.前記抗体がヒトPD-1とそのリガンドであるPD-L1及びPD-L2との相互作用を遮断する、実施態様119のキメラNDV。
121.前記抗体がペンブロリズマブである、実施態様119又は120のキメラNDV。
122.前記抗体がニボルマブ又はMEDI0680である、実施態様119又は120のキメラNDV。
123.前記抗体が、アミノ酸配列
124.前記抗体が:
(a)アミノ酸配列
(b)アミノ酸配列
125.前記抗体が:
(a)アミノ酸配列
(b)アミノ酸配列
126.前記抗体が、アミノ酸配列
127.前記抗体が:
(a)アミノ酸配列
(b)アミノ酸配列
128.前記抗体が:
(a)アミノ酸配列
(b)アミノ酸配列
129.前記ヒトPD-1又はそのリガンドのアンタゴニストがヒトPD-L1に結合する抗体である、実施態様91〜118のいずれか1つのキメラNDV。
130.前記抗体が、デュルバルマブ、アベルマブ、bms-936559、又はアテゾリズマブである、実施態様129のキメラNDV。
131.前記キメラNDVが前記対象に腫瘍内又はリンパ節内投与される、実施態様91〜130のいずれか1つのキメラNDV。
132.前記対象が皮膚もしくは皮下腫瘍又はリンパ節内の腫瘍を示す、実施態様131のキメラNDV。
133.前記ヒトPD-1又はそのリガンドのアンタゴニストが前記対象に、静脈内投与される、実施態様91〜131のいずれか1つのキメラNDV。
134.前記ヒトPD-1又はそのリガンドのアンタゴニストが前記対象に皮下投与される、実施態様91〜131のいずれか1つのキメラNDV。
135.前記癌が、メラノーマ、腎臓癌、肺癌、膀胱癌、卵巣癌、肝細胞癌、膵癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、又は頭頸部癌である、実施態様91〜134のいずれか1つのキメラNDV。
136.前記癌が、非小細胞肺癌、古典的ホジキンリンパ腫、マイクロサテライト高不安定性癌、メラノーマ、胃癌、尿路上皮癌、又は頭頸部扁平上皮細胞癌である、実施態様91〜134のいずれか1つのキメラNDV。
137.前記癌がびまん性大細胞型B細胞リンパ腫又は子宮頸癌である、実施態様91〜134のいずれか1つのキメラNDV。
138.前記癌が、メラノーマ、非小細胞肺癌、頭頸部癌(HNSCC頭頸部扁平上皮細胞癌)、尿路上皮癌、トリプルネガティブ乳癌、胃癌、胃食道接合部腺癌、古典的ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性縦隔B細胞リンパ腫、中皮腫、卵巣癌、小細胞肺癌、食道癌、鼻咽頭癌、肛門癌、胆道癌、結腸直腸癌、ER+/HER2-乳癌、子宮頸癌、甲状腺癌、唾液腺癌、子宮内膜癌、前立腺癌、膠芽腫、マイクロサテライト高不安定性(MSI-H)もしくはミスマッチ修復欠損癌(組織非依存性)、又は高い腫瘍突然変異負荷を有する腫瘍(組織非依存性)である、実施態様91〜134のいずれか1つのキメラNDV。
139.前記肺癌が非小細胞肺癌である、実施態様135のキメラNDV。
140.前記頭頸部癌が頭頸部の扁平上皮細胞癌であり、該腎臓癌が腎細胞癌であり、該結腸直腸癌が結腸直腸癌であり、又は該乳癌が、乳房上皮癌、トリプルネガティブ乳癌、もしくはER+/HER2-乳癌である、実施態様135のキメラNDV。
141.前記癌が、メラノーマ、肉腫、子宮癌、胃癌、食道癌、肝臓癌、脳腫瘍、頭頸部扁平上皮細胞癌、及び乳癌からなる群から選択される固形腫瘍である、実施態様91〜134のいずれか1つのキメラNDV。
142.前記癌が非ホジキンリンパ腫又はホジキンリンパ腫である、実施態様91〜134のいずれか1つのキメラNDV。
143.前記癌が転移性である、実施態様91〜142のいずれか1つのキメラNDV。
144.前記癌が切除不能である、実施態様91〜141のいずれか1つのキメラNDV。
145.前記癌が、皮膚、皮下、又はリンパ節転移を含む、実施態様91〜142のいずれか1つのキメラNDV。
146.前記癌が、不応性、再発性、又はその両方である、実施態様91〜145のいずれか1つのキメラNDV。
147.前記癌の生検がPD-L1陽性である、実施態様91〜145のいずれか1つのキメラNDV。
148.前記生検が少なくとも1%の腫瘍比率スコアを有する、実施態様147のキメラNDV。
149.前記生検が少なくとも1の複合陽性スコアを有する、実施態様147のキメラNDV。
150.前記癌の生検がPD-L1陰性である、実施態様91〜146のいずれか1つのキメラNDV。
151.前記生検が1%未満の腫瘍比率スコアを有する、実施態様150のキメラNDV。
152.前記生検が1未満の複合陽性スコアを有する、実施態様150のキメラNDV。
153.前記対象が、PD-1に結合し、かつPD-1とそのリガンドであるPD-L1及びPD-L2との相互作用を遮断する抗体による単剤療法治療に不応性である、実施態様91〜152のいずれか1つのキメラNDV。
154.前記キメラNDVの投与が、IL-12p70発現、IFN-γ発現、又はIL-12p70発現とIFN-γ発現の両方を誘導する、実施態様153のキメラNDV。
155.前記キメラNDVの投与が表15の18-遺伝子シグナチャーのGEPスコアを増大させる、実施態様153のキメラNDV。
156.前記対象がPD-1又はそのリガンドのアンタゴニストによる単剤療法治療に不応性又は不応答性である、実施態様91〜152のいずれか1つのキメラNDV。
157.前記PD-1又はそのリガンドのアンタゴニストが、ニボルマブ、AMP-224、MEDI0680、ペンブロリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、bms-936559、又はアテゾリズマブである、実施態様156のキメラNDV。
Claims (42)
- ヒト対象の癌を治療する方法における使用のための第一の組成物であって、該第一の組成物がキメラニューカッスル病ウイルス(NDV)を含み、ここで、該キメラNDVがヒトインターロイキン-12(「IL-12」)をコードする導入遺伝子を含むパッケージングされたゲノムを含み、ここで、該導入遺伝子がヒトIL-12 p40サブユニット及びヒトIL-12 p35サブユニットをコードし、かつ該方法が第二の組成物を投与することをさらに含み、ここで、該第二の組成物が、ヒトPD-1に結合し、かつヒトPD-1とそのリガンドであるPD-L1及びPD-L2との相互作用を遮断する抗体を含む、前記組成物。
- 前記キメラNDVがLa Sota株のNDV骨格を含む、請求項1記載の使用のための第一の組成物。
- 前記キメラNDVがLa Sota株のNDV骨格を含み、前記パッケージングされたゲノムがアミノ酸突然変異L289Aを有する突然変異型Fタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含み、ここで、該突然変異型Fタンパク質が前記キメラNDVのビリオンに組み入れられている、請求項1記載の使用のための第一の組成物。
- 前記IL-12が配列番号39に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の使用のための第一の組成物。
- 前記導入遺伝子が配列番号61に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項4記載の使用のための第一の組成物。
- 前記IL-12が配列番号22に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の使用のための第一の組成物。
- 前記導入遺伝子が配列番号26に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項6記載の使用のための第一の組成物。
- 前記IL-12が配列番号43又は42に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の使用のための第一の組成物。
- 前記導入遺伝子が、配列番号63、68、53、又は66に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項8記載の使用のための第一の組成物。
- 前記IL-12 p40サブユニットが配列番号38又は23に示されるアミノ酸配列を含み、前記IL-12 p35サブユニットが配列番号41又は25に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の使用のための第一の組成物。
- 前記パッケージングされたゲノムが、NDV NP遺伝子の転写ユニット、NDV P遺伝子の転写ユニット、NDV M遺伝子の転写ユニット、NDV F遺伝子の転写ユニット、NDV HN遺伝子の転写ユニット、及びNDV L遺伝子の転写ユニットを含み、前記導入遺伝子が該パッケージングされたゲノムの該NDV P遺伝子と該NDV M遺伝子の間に挿入されている、請求項1〜10のいずれか一項記載の使用のための第一の組成物。
- 前記パッケージングされたゲノムが配列番号51に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項1記載の使用のための第一の組成物。
- 前記パッケージングされたゲノムが配列番号52又は60に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項1記載の使用のための第一の組成物。
- 前記抗体がペンブロリズマブである、請求項1〜13のいずれか一項記載の使用のための第一の組成物。
- 前記抗体がニボルマブである、請求項1〜13のいずれか一項記載の使用のための第一の組成物。
- 前記抗体がMEDI0680である、請求項1〜13のいずれか一項記載の使用のための第一の組成物。
- 前記第一の組成物が前記対象に腫瘍内又はリンパ節内投与され、前記第二の組成物が該対象に、静脈内投与される、請求項1〜20のいずれか一項記載の使用のための第一の組成物。
- 前記対象が皮膚もしくは皮下腫瘍又はリンパ節内腫瘍を示す、請求項21記載の使用のための第一の組成物。
- 前記癌が、メラノーマ、腎臓癌、肺癌、膀胱癌、卵巣癌、肝細胞癌、膵癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭頸部癌、非ホジキンリンパ腫もしくはホジキンリンパ腫、又はメラノーマ、肉腫、子宮癌、胃癌、食道癌、肝臓癌、脳腫瘍、頭頸部扁平上皮細胞癌、及び乳癌からなる群から選択される固形腫瘍である、請求項1〜22のいずれか一項記載の使用のための第一の組成物。
- 前記肺癌が非小細胞肺癌であり、前記頭頸部癌が頭頸部の扁平上皮細胞癌であり、前記腎臓癌が腎細胞癌であり、前記結腸直腸癌が結腸直腸上皮癌であり、又は前記乳癌が乳房上皮癌である、請求項23記載の使用のための第一の組成物。
- 前記癌が、メラノーマ、非小細胞肺癌、頭頸部癌(HNSCC頭頸部扁平上皮細胞癌)、尿路上皮癌、トリプルネガティブ乳癌、胃癌、胃食道接合部腺癌、古典的ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、原発性縦隔B細胞リンパ腫、中皮腫、卵巣癌、小細胞肺癌、食道癌、鼻咽頭癌、肛門癌、胆道癌、結腸直腸癌、ER+/HER2-乳癌、子宮頸癌、甲状腺癌、唾液腺癌、子宮内膜癌、前立腺癌、膠芽腫、マイクロサテライト高不安定性(MSI-H)もしくはミスマッチ修復欠損癌(組織非依存性)、又は高い腫瘍突然変異負荷を有する腫瘍(組織非依存性)である、請求項1〜22のいずれか一項記載の使用のための第一の組成物。
- 前記癌が切除不能である、請求項1〜25のいずれか一項記載の使用のための第一の組成物。
- 前記癌が、皮膚、皮下、又はリンパ節転移を含む、請求項1〜25のいずれか一項記載の使用のための第一の組成物。
- 前記癌の生検がPD-L1陽性である、請求項1〜27のいずれか一項記載の使用のための第一の組成物。
- 前記生検が少なくとも1%の腫瘍比率スコアを有する、請求項28記載の使用のための第一の組成物。
- 前記生検が少なくとも1の複合陽性スコアを有する、請求項28記載の使用のための第一の組成物。
- 前記対象が、PD-1に結合し、かつPD-1とそのリガンドであるPD-L1及びPD-L2との相互作用を遮断する抗体による単剤療法治療に不応性又は再発性である、請求項1〜30のいずれか一項記載の使用のための第一の組成物。
- 前記対象が、PD-1に結合し、かつPD-1とそのリガンドであるPD-L1及びPD-L2との相互作用を遮断する抗体による単剤療法治療に不応性である、請求項1〜30のいずれか一項記載の使用のための第一の組成物。
- 前記PD-1に結合する抗体がペンブロリズマブである、請求項31又は32記載の使用のための第一の組成物。
- 前記対象がPDL-1に対する抗体による単剤療法治療に不応性又は再発性である、請求項1〜30のいずれか一項記載の使用のための第一の組成物。
- パッケージングされたゲノムを含むキメラNDVであって、該パッケージングされたゲノムがヒトIL-12をコードする導入遺伝子を含み、ここで、該IL-12が配列番号39又は22に示されるアミノ酸配列を含む、前記キメラNDV。
- 前記導入遺伝子が配列番号61に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項35記載のキメラNDV。
- パッケージングされたゲノムを含むキメラNDVであって、該パッケージングされたゲノムがヒトIL-12をコードする導入遺伝子を含み、ここで、該IL-12が配列番号43又は42に示されるアミノ酸配列を含む、前記キメラNDV。
- 前記導入遺伝子が、配列番号63、68、53、又は66に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項37記載のキメラNDV。
- 前記キメラNDVがLa Sota株のNDV骨格を含み、前記パッケージングされたゲノムがアミノ酸突然変異L289Aを有する突然変異型Fタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含み、該突然変異型Fタンパク質が該キメラNDVのビリオンに取り込まれている、請求項35〜38のいずれか一項記載のキメラNDV。
- 前記パッケージングされたゲノムが、NDV NP遺伝子の転写ユニット、NDV P遺伝子の転写ユニット、NDV M遺伝子の転写ユニット、NDV F遺伝子の転写ユニット、NDV HN遺伝子の転写ユニット、及びNDV L遺伝子の転写ユニットを含み、前記導入遺伝子が該パッケージングされたゲノムの該NDV P遺伝子と該NDV M遺伝子の間に挿入されている、請求項35〜39のいずれか一項記載のキメラNDV。
- 前記パッケージングされたゲノムが配列番号51に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項35記載のキメラNDV。
- 前記パッケージングされたゲノムが配列番号52又は60に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項37記載のキメラNDV。
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