ES2550179T3 - Virus quiméricos de la enfermedad de Newcastle y usos de los mismos - Google Patents

Virus quiméricos de la enfermedad de Newcastle y usos de los mismos Download PDF

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Abstract

Un virus quimérico de la enfermedad de Newcastle (NDV), que comprende un genoma empaquetado que codifica un antagonista de interferón heterólogo y una proteína F modificada con un sitio de escisión mutado, en donde el antagonista de interferón heterólogo y la proteína F modificada son expresados por el virus.

Description

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Figuras 2A-2B. NDV induce la respuesta antiviral en las células cancerígenas infectadas. (A). Diagrama esquemático del bioensayo para la producción de IFN. Células Panc-1 fueron infectadas con los virus NDV a una MOI de 0 1. Los sobrenadantes se recogieron a las 24 horas, y cualquier virus presente fue inactivado por UV. Células Vero de reciente aportación se trataron con los sobrenadantes inactivados y después se infectaron con NDV-GFP a una MOI de 0,1. (B). Actividad antiviral en los sobrenadantes Pane-1 infectados. Los sobrenadantes se diluyeron en serie 5 veces. Sobrenadantes de células no infectadas e IFNß humano recombinante se utilizaron como controles negativos y positivos, respectivamente. Células Vero infectadas con NDV-GFP se examinaron por microscopía de fluorescencia
Figuras 3A-3C. Generación de virus NDV(F3aa)-NS1. (A). Diagrama esquemático del genoma del virus NDV(F3aa)-NS1 generado. (B). Expresión de la proteína NS1 en células Vero infectadas con NDV(F3aa)-NS1. Las células se infectaron a una MOI de 0,01, se fijaron a 18 horas después de la infección y se tiñeron con DAPI (azul), anticuerpo policlonal de conejo anti-NDV (verde) y anticuerpo monoclonal de ratón anti-NS1 (rojo). Células infectadas con NDV(B1) y NDV(F3aa) se utilizaron como controles negativos (C) Evolución en el tiempo de la expresión de la proteína NS1. Células Vero se infectaron con virus apropiados a una MOI de 0,1 y se recogieron en los momentos indicados. Las células se lisaron y se analizaron por inmunotransferencia con anticuerpos contra ß-actina, proteínas NDV y NS1 anti-influenza
Figuras 4A-4D. El virus NDV(F3aa)-NS1 se replica e induce la oncolisis en líneas celulares de melanoma humanas y de ratón. (A). La citotoxicidad del NDV tratado mediante ingeniería genética en células B16-F10 y SkMel-2. Células B16-F10 (panel izquierdo) y células SKMel-2 (panel derecho) fueron infectadas con virus NDV(B1), NDV(F3aa) y NDV(F3aa)-NS1 en las MOIs indicadas. La citotoxicidad se evaluó a las 24, 48 y 72 horas mediante ensayos de liberación de LDH. MOIs bajas se utilizaron en células SkMeI-2 debido a una mayor susceptibilidad de las células a NDV. (B). Eficiencia de la formación de sincitios por parte de los virus recombinantes. Células B16-F10 y SKMel-2 fueron infectadas con virus apropiados a una MOI de 0,001 durante 18 horas, y se fijaron y tiñeron para NDV (verde), NSI (rojo) y DAPI (azul). (C). Replicación de NDV en líneas celulares B16-F10 y SKMel-2. Las células fueron infectadas a la MOI indicada MOI y los sobrenadantes se recogieron a las 24, 48 y 72 horas. (D). Inducción de IFNß en células B16-F10 y SKMel-2. Las células fueron infectadas con el virus indicado a una MOI de 1 y los sobrenadantes se recogieron cada 2 horas durante 24 horas Los niveles de IFNß en el sobrenadante fueron evaluados mediante ELISA de IFNß humano y murino.
Figuras 5A-5D. NDV(F3aa)-NS1 suprime el crecimiento del tumor y fomenta la supervivencia del ratón en un modelo de melanoma murino singénico. (A). El crecimiento del tumor a corto plazo en ratones portadores de melanoma B16-F10 tratados con virus NDV recombinantes a los 7 días. A los ratones se les inyectaron en la almohadilla de la pata posterior derecha 105 células B16-F10 cultivadas, y 7 días más tarde fueron tratados con 5x106 virus indicados o PBS durante un total de 4 inyecciones. Todos los 8 ratones del grupo de control y 6 ratones elegidos al azar-de cada uno de los grupos de virus fueron sacrificados el día 25 para estudios inmunológicos (véase la Figura 6) (B). Crecimiento del tumor a corto plazo en ratones tratados a los 10 días. A partir del día 10 después de la inyección de la línea de células tumorales, los ratones fueron tratados cada dos días con un total de 6 dosis de 5x106 upf del virus indicado o PBS. Cuando los tumores mayores alcanzaron 8 mm de longitud, todos los animales fueron sacrificados. (C). Seguimiento del crecimiento a largo plazo del tumor en los ratones tratados. Se continuó vigilando a los 7 animales restantes de cada uno de los grupos en (A) durante 120 días, registrándose las mediciones de tumor cada 2 días. (D). Resumen de la supervivencia de 120 días de los animales tratados en (A) Los ratones fueron sacrificados cuando los tumores alcanzaron 8 mm de longitud Para grupos experimentales, solamente los ratones incluidos en el estudio a largo plazo (n = 7 para cada uno de los grupos) se incluyeron en el análisis (*p < 1x10-6).
Figuras 6A-6C. El tratamiento con NDV conduce a la infiltración de linfocitos del tumor y a la generación de respuestas inmunes anti-melanoma. (A). Infiltración del tumor con células CD4+ y CD8+. Los tumores recogidos de los animales descritos en 6D se disociaron en suspensiones de una sola célula y se analizaron por citometría de flujo en cuanto a la presencia de células CD4 y CD8. (B). Liberación de IFNγ a partir de esplenocitos estimulados. Esplenocitos recogidos de los animales sacrificados en 6a fueron co-cultivados con células B16-F10 inactivadas por mitomicina e IFFγ fue medida en los sobrenadantes el día 3 de co-cultivo (*p < 0,003 , **p < 0,00006). (C). Citotoxicidad específica para el melanoma de los esplenocitos estimulados. Esplenocitos estimulados descritos en
(b) fueron co-cultivados con células B16-F10 de reciente aportación durante 4 horas a la relaciones indicadas y la actividad citotóxica específica se determinó mediante mediciones de la liberación de LDH (*p < 0,015, **p < 0,0007)
Figura 7. NDV(F3aa)-NS1 tratado mediante ingeniería genética suprime la inducción de estado antiviral en las células infectadas. El ensayo de inducción de IFN se realizó en células HFF-1, tal como se describe en la figura 2. HFF-1 fueron infectadas con virus NDV(B1), NDV(F3aa), NDV(F3aa)-NS1, o fueran infectadas de modo simulado. Sobrenadantes de la infección se recogieron post-infección a intervalos de 2 horas durante 14 horas y se inactivaron mediante UV. Los sobrenadantes se utilizaron luego para tratar las células Vero durante 6 horas, que fueron infectadas subsiguientemente con NDV-GFP a una MOI de 0,1 durante 20 horas
Figura 8. Replicación de virus NDV(F3aa) y NDV(F3aa)-NS1 en la línea celular Vero deficiente en interferón. Las células se infectaron a las MOIs indicadas por triplicado y la producción de virus en el sobrenadante se evaluó a las 24, 48 y 72 horas mediante inmunofluorescencia.
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5.1.1. ANTAGONISTAS DE INTERFERONES
Los NDVs quiméricos descritos en esta memoria pueden tratarse mediante ingeniería genética para expresar cualquier antagonista de interferón heterólogo conocido por un experto en la técnica. Los antagonistas de interferón se pueden identificar utilizando cualquier técnica conocida para un experto en la técnica, incluyendo, p. ej., las técnicas descritas en las Patentes de EE.UU. Nºs 6.635.416, 7.060.430 y 7.442.527. La capacidad de un antagonista de interferón heterólogo de inhibir o reducir la respuesta inmune de IFN en un sujeto en particular o en células o tejidos de un sujeto particular se considera cuando se selecciona el antagonista de interferón heterólogo. Por ejemplo, puede haber algunos antagonistas de interferón heterólogos que no inhiben de manera eficiente o reducen la respuesta inmune de IFN (p. ej., el antagonista de interferón heterólogo reduce la respuesta inmune de IFN en menos de 10% con respecto a un control) en un sujeto particular o en células o tejidos de un sujeto particular.
En una realización específica, el antagonista de interferón heterólogo es una proteína viral. Proteínas virales de este tipo se pueden obtener o derivar de cualquier virus y el virus puede infectar cualquier especie (p. ej., el virus puede infectar seres humanos o mamíferos no humanos). Ejemplos específicos de proteínas virales de este tipo incluyen, pero no se limitan a la proteína NS1 del virus de la gripe, la proteína W del virus Nipah, la proteína VP35 del virus del Ébola, la proteína E3L del virus vacuna, NS2 del virus respiratorio sincitial (RSV), la proteína ICP34.5 del virus herpes simplex (HSV) tipo 1 y la proteasa NS3-4 de la hepatitis C. Para ejemplos no limitantes de secuencias para proteínas virales de este tipo, véase, p. ej., GenBank Nº P0C1C7 (GI 972176O5) para la proteína W del virus Nipah, GenBank Nº Q99F2 (GI 81966537) para la proteína V del virus Nipah, GenBank Nº AAG40165 (GI 11761747), GenBank Nº ACI2861 (GI 208436387), GenBank Nº BAB69004 (GI 15823610) y GenBank Nº ABY75322 (GI 165940956) para la proteína VP35 del virus del Ébola, GenBank Nº AAA02759 (GI 400554) y GenBank Nº ABA82148 (GI 77434422) para la proteína E3L del virus vacuna, GenBank Nº AAB86657.1 (GI 2627298), GenBank Nº AAC14895.1 (GI 3089373), GenBank Nº AAB86669.1 (GI 2627311), GenBank Nº AAC55963.1 (GI 169525) y GenBank Nº NP_048049.1 (GI 9631269) para la proteína NS2 de RSV, GenBank Nº P08353.2 (GI 585297), GenBank Nº P36313.2 (GI 189044575) y GenBank Nº NP_044661.1 (GI 9629440) para la proteína ICP34.5 de tipo 1; y GenBank Nº CAA47139 (GI 505039), GenBank Nº ABB90275 (GI 83026335), GenBank Nº AAF75999 (GI 8515433), GenBank Nº NP_040984.1 (GI 8486133), GenBank Nº AB021703.1 (IG 126599212) y GenBank Nº AAA43536.1 (GI 324835) para el virus NS1 de la gripe. En una realización específica, el antagonista de interferón heterólogo es la proteína NS1 del virus de la gripe. En otra realización específica, el antagonista de interferón heterólogo es la proteína NS1 del virus de la gripe cepa A/Puerto Rico/8/34 (conocida como PR8, véase, p. ej., GenBank Nº NP_040984.1 (GI 8486133), GenBank Nº ABO21703.1 (GI 126599212) y GenBank Nº AAA43536.1 (GI 324835)). En otra realización específica, el antagonista de interferón heterólogo es la proteína NS1 del virus de la gripe identificado como GenBank Nº ABP64726 (GI 145322844), ABP64736 (GI 145322862), ACR15353 (GI 237689102), ACO94842 (GI 226954813), ACO94831 (GI 226954794), Q82506 (GI 75567388), AAA21580 (GI 541605), ACF54603 (GI 194352380), ABF47960 (GI 94960380) o ABF83571 (GI 107061839).
Alternativamente, el antagonista de interferón heterólogo es una proteína viral que contiene una o más mutaciones
(p. ej., sustituciones, deleciones y/o deleciones). Por ejemplo, el antagonista de interferón heterólogo puede ser una forma mutada de una o más de los siguientes proteínas virales: proteína NS1 del virus de la gripe, proteína W del virus Nipah, proteína V del virus Nipah, proteína VP35 del virus del Ébola, proteína E3L del virus vacuna, NS2 del virus respiratorio sincitial (RSV), proteína ICP34.5 del virus herpes simplex (HSV) tipo 1 y/o proteasa NS3-4 de la hepatitis C. Específicamente, el antagonista de interferón heterólogo se deriva de un virus atenuado. Alternativamente, el antagonista de interferón heterólogo es una proteína viral que está mutada de manera que la capacidad de la proteína viral de inhibir o reducir la respuesta inmune del interferón se reduce en aproximadamente el 10%, aproximadamente el 15%, aproximadamente el 25%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 50%, aproximadamente el 10% a aproximadamente el 25%, aproximadamente el 25% a aproximadamente el 50%, aproximadamente el 25% a aproximadamente el 50% o aproximadamente el 25% a aproximadamente el 75% con relación al homólogo de tipo salvaje de la proteína viral tal como se mide por un ensayo conocido por un experto en la técnica, p. ej., la expresión de IFN o la expresión de un gen inducida en respuesta a IFN (tal como el gen 15 que responde al interferón (IFRG-15)), p. ej., mediante un inmunoensayo tal como un ELISA, FACS o transferencia Western.
Tal como se describe en esta memoria, el antagonista de interferón heterólogo es una NS1 del virus de la gripe mutada, en donde la NS1 del virus de la gripe mutada es de cualquier tipo de virus de la gripe. Específicamente, la NS1 del virus de la gripe mutada es del virus de la gripe porcina; la NS1 del virus de la gripe mutada es de virus de la gripe aviar; la NS1 del virus de la gripe mutada es del virus de la gripe equina; la NS1 del virus de la gripe mutada es del virus de la gripe humana; la NS1 del virus de la gripe mutada es de un virus de la gripe A. Ejemplos de virus de la gripe A incluyen el subtipo H10N4, el subtipo H10N5, el subtipo H10N7, el subtipo H10N8, el subtipo H10N9, el subtipo H11N1, el subtipo H11N13, el subtipo H11N2, el subtipo H11N4, el subtipo H11N6, el subtipo H11N8, el subtipo H11N9, el subtipo H12N1, el subtipo H12N4, el subtipo H12N5, el subtipo H12N8, el subtipo H13N2, el subtipo H13N3, el subtipo H13N6, el subtipo H13N7, el subtipo H14N5, el subtipo H14N6, el subtipo H15N8, el subtipo H15N9, el subtipo H16N3, el subtipo H1N1, el subtipo H1N2, el subtipo, H1N3, el subtipo H1N6, el subtipo H1N9, el subtipo H2N1, el subtipo, H2N2, el subtipo H2N3, el subtipo H2N5, el subtipo H2N7, el subtipo H2N8, el subtipo H2N9, el subtipo H3N1, el subtipo H3N2, el subtipo H3N3, el subtipo H3N4, el subtipo H3N5, el subtipo H3N6, el subtipo H3N8, el subtipo H3N9, el subtipo H4N1, el subtipo H4N2, el subtipo H4N3, el subtipo H4N4, el
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subtipo H4N5, el subtipo H4N6, el subtipo H4N8, el subtipo H4N9, el subtipo H5N1, el subtipo H5N2, el subtipo H5N3, el subtipo H5N4, el subtipo H5N6, el subtipo H5N7, el subtipo H5N8, el subtipo H5N9, el subtipo H6N1, el subtipo H6N2, el subtipo H6N3, el subtipo H6N4, el subtipo H6N5, el subtipo H6N6, el subtipo H6N7, el subtipo H6N8, el subtipo H6N9, el subtipo H7N1, el subtipo H7N2, el subtipo H7N3, el subtipo H7N4, el subtipo H7N5, el subtipo H7N7, el subtipo H7N8, el subtipo H7N9, el subtipo H8N4, el subtipo H8N5, el subtipo H9N1, el subtipo H9N2, el subtipo H9N3, el subtipo H9N5, el subtipo H9N6, el subtipo H9N7, el subtipo H9N8 y el subtipo H9N9. Alternativamente, la NS1 del virus de la gripe mutada es del virus de la gripe B. Alternativamente, la NS del virus de la gripe mutada es del virus de la gripe C.
Tal como se describe en esta memoria, el antagonista de interferón heterólogo es una proteína NS1 del virus de la gripe mutada descrita en la patente de EE.UU. Nº 6.669.943 o las Publicaciones de EE.UU. Nºs 2008/0254060 (ahora expedida como Patente de EE.UU. Nº 7.588.768) o 2009/0010962. El antagonista de interferón heterólogo es una proteína NS1 mutada de 60 a 130, 70 a 130, 70 a 126, 70 a 124, 70 a 120, 70 a 110, 70 a 100, 70 a 85 ó 70 a 80 aminoácidos de longitud desde el extremo amino. Alternativamente, el antagonista de interferón heterólogo es una proteína NS1 mutada de 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 99, 100, 105, 110, 115, 120, 124, 125, 126, 127 ó 130 aminoácidos de longitud desde el extremo amino. Alternativamente, el antagonista de interferón heterólogo es una proteína NS1 mutada de 60-70, 70-80, 80-90, 90-100, 100-110, 110-120, 120-130, 120-140 ó 60-140 aminoácidos de longitud desde el extremo amino. La proteína NS1 se contabiliza basándose en la proteína NS1 de la cepa PR8 del virus de la gripe (p. ej., GenBank Nº ABP64726 (GI 145322844), ABP64736 (GI 145322862), ACR15353 (GI 237689102), ACO94842 (GI 226954813) o ACO94831 (GI 226954794)) o de la cepa WSN (p. ej., GenBank Nº AAA21580 (GI 541605), ACF54603 (GI 194352380), ABF47960 (GI 94960380) o ABF83571 (GI 107061839)).
Tal como se describe en esta memoria, el antagonista de interferón heteróloga es una proteína celular. Proteínas celulares de este tipo incluyen proteínas celulares dominantes negativas que bloquean la inducción o la respuesta a la inmunidad innata y reguladores celulares de la respuesta inmune. Ejemplos específicos de proteínas celulares negativas dominantes incluyen STAT1 dominante negativa (Walter et al. (1997) Targeted inhibition of Interferon-γdependent intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) expression using dominant-negative Stat 1 J. Biol. Chem. 272: 28582-28589), RIG-1 dominante-negativa (Yoneyama et al. (2004). La ARN helicasa RIG-I tiene una función esencial en las respuestas antivirales innatas inducidas por ARN de doble cadena. Nature Immunology 5: 730-737); IRF-3 dominante-negativa (Foy et al (2003). Regulation of Interferon Regulatory Factor-3 by the Hepatitis C Virus Serine Protease. Science: 300: 1145-1148), proteínas IKK y TBK dominantes negativas (Sharma et al. (2003). Triggering the Interferon Antiviral Response Through an IKK-Related Pathway. Science 300: 1148-1151); y MyD88 dominante negativa (Dupraz et al (2000). Dominant Negative MyD88 Proteins Inhibit Interleukin-1/Interferonmediated Induction of Nuclear Factor B-dependant Nitrite Production and Apoptosis in Cells. J. Biol. Chem. 275: 37672-37678). Ejemplos específicos de reguladores celulares de la respuesta inmune innata incluyen: proteínas SOCS, proteínas PIAS, proteínas CYLD, proteínas IkB, proteína Atg5, proteína Pinl, proteína IRAK-M, y UBP43.
5.1.2. ANTÍGENOS TUMORALES
Los NDVs quiméricos descritos en esta memoria pueden tratarse mediante ingeniería genética para expresar cualquier antígeno tumoral conocido en la técnica. Antígenos tumorales incluyen antígenos asociados a tumores y antígenos específicos para tumores Ejemplos específicos de antígenos tumorales incluyen, pero no se limitan a MAGE-1, MAGE-3, BAGE, GAGE-1, GAGE-2, N-acetilglucosaminiltransferasa-V, p-15, gp100, MART-1/MelanA, TRP-1 (gp75), tirosinasa, quinasa dependiente de ciclina 4, β-catenina, MUM-1, CDK4, HER-2/neu, papilomavirus humano-E6, papilomavirus humano E7, CD20, antígeno carcinoembriónico (CEA), receptor del factor de crecimiento epidérmico, MUC-1, caspasa-8, CD5, mucina-1, Lewisx, CA-125, p185HER2, IL-2R, Fap-α, tenascina, antígenos asociados con una metaloproteinasa y CAMPATH-1. Otros ejemplos incluyen antígeno de carcinoma de pene KS 1/4, antígeno de carcinoma de ovario (CA 125), fosfato ácido prostático, antígeno específico de próstata, antígeno asociado a melanoma p97, antígeno de melanoma gp75, antígeno de melanoma de alto peso molecular (HMW-MAA), antígeno de membrana específico de la próstata, CEA, antígeno de mucina epitelial polimórfico, antígeno de glóbulo de grasa de leche, antígenos asociados a tumor colorrectal (tales como CEA, TAG-72, CO17-1A, GICA 19-9, CTA-1 y LEA), antígeno de linfoma de Burkitt 38-13, CD19, antígeno de linfoma B-CD20, CD33, antígenos específicos de melanoma (tales como gangliósido GD2, gangliósido GD3, gangliósido GM2, gangliósido GM3), tipo de trasplante específico de tumores de antígenos de la superficie celular (TSTA) (tales como antígenos tumorales inducidas por virus, incluyendo los virus tumorales de ADN de antígeno T y antígenos de la envuelta de virus tumorales de ARN), antígeno-alfa-fetoproteína oncofetal tal como CEA de colon, antígeno oncofetal de tumores de vejiga, antígeno de diferenciación (tal como antígeno de carcinoma de pulmón humano L6 y L20), antígenos de fibrosarcoma, antígeno-GP37 de células T de leucemia, neoglicoproteína, esfingolípidos, antígenos de cáncer de mama (tales como EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico), antígeno HER2 (p185.sup.HER2) y epítopo HER2 neu), mucina epitelial polimórfica (PEM), antígeno-APO-1 de linfocitos humanos malignos, antígeno de diferenciación (tal como antígeno I que se encuentra en eritrocitos fetales, endodermo primario, antígeno I que se encuentra en eritrocitos de adultos, embriones de pre-implantación, I(Ma) encontrado en adenocarcinomas gástricos, M18, M39 encontrado en el epitelio de mama, SSEA-1 encontrado en células mieloides, VEP8, VEP9, MyI, VIM-D5, D.sub.156-22 encontrado en el cáncer colorrectal, TRA-1-85 (grupo sanguíneo H), C14 encontrado en el adenocarcinoma de colon, F3 encontrado en el adenocarcinoma de pulmón, AH6 encontrado en el cáncer gástrico, hapteno Y, Le.sup.y encontrado en células de carcinoma embrionario, TL5 (grupo sanguíneo A), receptor de EGF
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5.3 PROPAGACIÓN DE NDVs QUIMÉRICOS
Los NDVs quiméricos descritos en esta memoria se pueden propagar en cualquier sustrato que permita que el virus crezca hasta títulos que permitan los usos de los virus descritos en esta memoria. En una realización, el sustrato permite que los NDVs quiméricos descritos en esta memoria crezcan hasta títulos equiparables a los determinados para el o los virus de tipo salvaje correspondientes.
Los NDVs quiméricos descritos en esta memoria pueden ser cultivados en células (p. ej., células aviares, células de pollo, etc.) que son susceptibles a la infección por los virus, huevos embrionados (p. ej., huevos de pollo o huevos de codorniz) o animales (p. ej. aves). Este tipo de métodos son bien conocidos para los expertos en la técnica. En una realización específica, los NDVs quiméricos se pueden propagar en células cancerígenas, p. ej., células de carcinoma (p. ej., células de cáncer de mama y células de cáncer de próstata), células de sarcoma, células de leucemia, células de linfoma y células tumorales de células germinales (p. ej., células cancerígenas testiculares y células cancerígenas de ovario). En otra realización específica, los NDVs quiméricos pueden propagarse en líneas celulares, p. ej., líneas celulares cancerígenas tales como células HeLa, células MCF7, células THP-1, células U87, células DU145, células Lncap y células T47D. Tal como se describe en esta memoria, los NDVs quiméricos descritos en esta memoria se propagan en células de pollo o huevos embrionados. Células de pollo representativas fibroblastos de embrión de pollo y células de riñón de embrión de pollo. Alternativamente, los NDVs quiméricos se propagan en células Vero. Alternativamente, los NDVs quiméricos se propagan en células cancerígenas de acuerdo con los métodos descritos en la Sección 6 que figura más adelante. En otra realización específica, los NDVs quiméricos se propagan en huevos de pollo o huevos de codorniz. Alternativamente, virus NDV quiméricos se propagan primero en huevos embrionados y luego se propagan en células (p. ej., una línea celular).
Los NDVs quiméricos descritos en esta memoria pueden ser propagados en huevos embrionados, p. ej., de 6 a 14 días de edad. Se pueden utilizar huevos embrionados jóvenes o inmaduros para propagar los NDVs quiméricos descritos en esta memoria. Huevos embrionados inmaduros abarcan los huevos que son huevos de menos de diez días de edad, p. ej., huevos de 6 a 9 días de edad o de 6 a 8 días de edad que son IFN-deficientes. Huevos embrionados inmaduros también abarcan huevos que son huevos inmaduros artificialmente miméticos de hasta, pero menos de diez días de edad, como resultado de alteraciones de las condiciones de crecimiento, p. ej., los cambios en las temperaturas de incubación, el tratamiento con fármacos, o cualquier otra alteración que resulte en un huevo con un desarrollo retardado, de manera que el sistema de IFN no está completamente desarrollado en comparación con los huevos de diez a doce días de edad. Los NDVs quiméricos descritos en esta memoria pueden ser propagados en diferentes ubicaciones del huevo embrionado, p. ej., la cavidad alantoidea. Para una discusión detallada sobre el crecimiento y la propagación de virus, véase, p. ej., la Patente de EE.UU. Nº 6.852.522 y la Patente de EE.UU. Nº 7.494.808.
Para el aislamiento del virus, los NDVs quiméricos descritos en esta memoria pueden ser separados del cultivo celular y separados de los componentes celulares, típicamente mediante procesos de aclaración bien conocidos, p. ej., tal como centrifugación de gradiente y cromatografía en columna, y puede purificarse adicionalmente según se desee utilizando procesos bien conocidos por los expertos en la técnica, p. ej., ensayos de placa.
5.4 COMPOSICIONES Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN
Abarcado en esta memoria está el uso de un NDV quimérico descrito en esta memoria en composiciones. También abarcado en esta memoria está el uso de fragmentos de membrana de plasma de células infectadas con NDV quimérico o células cancerígenas enteras infectadas con NDV quimérico en las composiciones. En una realización específica, las composiciones son composiciones farmacéuticas tales como formulaciones inmunogénicas (p. ej., formulaciones de vacuna). Las composiciones pueden utilizarse en métodos de tratamiento de cáncer.
En una realización, una composición farmacéutica comprende un NDV quimérico descrito en esta memoria, en una mezcla con un soporte farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, una composición farmacéutica (p. ej., una vacuna contra el oncolisado) comprende un concentrado de proteína o un preparado de fragmentos de membrana de plasma de células cancerígenas infectadas con NDV quimérico, en mezcla con un soporte farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, una composición farmacéutica (p. ej., una vacuna de células enteras.) comprende células cancerígenas infectadas con NDV quimérico, en mezcla con un soporte farmacéuticamente aceptable Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en esta memoria pueden estar en cualquier forma que permita que la composición sea administrada a un sujeto. En una realización específica, las composiciones farmacéuticas son adecuadas para la administración veterinaria y/o humana. Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "farmacéuticamente aceptable" significa aprobada por una agencia reguladora del gobierno Federal o un gobierno estatal o listada en la Farmacopea de EE.UU. u otras farmacopeas generalmente reconocidas para uso en animales, y más particularmente en seres humanos. La expresión "soporte" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el que la composición farmacéutica se administra. Disoluciones salinas y disoluciones acuosas de dextrosa y glicerol también pueden emplearse como soportes líquidos, particularmente para disoluciones inyectables. Excipientes adecuados incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, greda, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro sódico, leche descremada en polvo, glicerol, propilenglicol, agua, etanol y similares. Ejemplos de soportes farmacéuticos adecuados se describen en "Remington’s Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin. La formulación debería adecuarse al modo de
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administración.
Tal como se describe en esta memoria, las composiciones farmacéuticas se formulan para que sean adecuadas para la vía de administración pretendida a un sujeto. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede formularse para que sea adecuada para la administración parenteral, oral, intradérmica, colorrectal, intrapentoneal e intratumoral. En una realización específica, la composición farmacéutica puede formularse para la administración intravenosa, oral, intraperitoneal, intranasal, intratraqueal, subcutánea, intramuscular, tópica, pulmonar o intratumoral.
5.5 USOS CONTRA EL CÁNCER Y OTROS USOS
En un aspecto, los NDVs quiméricos descritos en esta memoria pueden utilizarse en el tratamiento del cáncer. Descritos en esta memoria se encuentran métodos para tratar el cáncer, que comprenden administrar a un sujeto en necesidad del mismo un NDV quimérico descrito en esta memoria o una composición farmacéutica del mismo. También descrito en esta memoria se encuentra un método para tratar el cáncer, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un NDV quimérico descrito en esta memoria o una composición farmacéutica del mismo.
Un NDV quimérico descrito en esta memoria o una composición farmacéutica del mismo, una vacuna de oncolisado
o una vacuna contra el cáncer de células completas utilizada en un método para tratar el cáncer se puede utilizar como cualquier línea de terapia (p. ej., una primera, segunda, tercera, cuarta o quinta línea de terapia).
Tal como se describe en esta memoria, un NDV quimérico tratado mediante ingeniería genética para expresar un antagonista de interferón heterólogo, o una composición farmacéutica del mismo se administra a un sujeto para tratar el cáncer. Específicamente, un NDV quimérico tratado mediante ingeniería genética para expresar un antagonista de interferón heterólogo y una proteína F modificada o una composición farmacéutica del mismo se administra a un sujeto para tratar el cáncer. Alternativamente, un NDV quimérico tratado mediante ingeniería genética para expresar un antagonista de interferón heterólogo, una citoquina y una proteína F modificada o una composición farmacéutica del mismo se administra a un sujeto para tratar el cáncer. Alternativamente, un NDV quimérico tratado mediante ingeniería genética para expresar un antagonista de interferón heterólogo, un antígeno tumoral y una proteína F modificada o una composición farmacéutica del mismo se administra a un sujeto para tratar el cáncer. Alternativamente, un NDV quimérico tratado mediante ingeniería genética para expresar un antagonista de interferón heterólogo, una citoquina, un antígeno tumoral y una proteína F modificada o una composición farmacéutica del mismo se administra a un sujeto para tratar el cáncer. Alternativamente, un NDV quimérico tratado mediante ingeniería genética para expresar una citoquina (p. ej., IL-2) o una composición farmacéutica del mismo se administra a un sujeto para tratar el cáncer. Alternativamente, un NDV quimérico tratado mediante ingeniería genética para expresar un antagonista de interferón heterólogo, un microARN y una proteína F modificada o una composición farmacéutica del mismo se administra a un sujeto para tratar el cáncer.
Tal como se describe en esta memoria, un NDV quimérico descrito en esta memoria es el único ingrediente activo administrado para tratar el cáncer. Alternativamente, un NDV quimérico descrito en esta memoria es el único ingrediente activo en una composición farmacéutica administrada para tratar el cáncer.
El NDV quimérico o una composición farmacéutica del mismo se pueden administrar local o sistémicamente a un sujeto. Por ejemplo, el NDV quimérico o la composición farmacéutica se pueden administrar a un sujeto por vía parenteral, intratumoral, intranasal, oral, por inhalación, por vía tópica o intradermal.
Los métodos descritos en esta memoria incluyen el tratamiento del cáncer para el cual no se dispone de tratamiento. Alternativamente, se administra a un sujeto un NDV quimérico descrito en esta memoria o una composición farmacéutica del mismo para tratar el cáncer como una alternativa a otras terapias convencionales.
Descrito en esta memoria se encuentra un método para tratar el cáncer, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo un NDV quimérico descrito en esta memoria o una composición farmacéutica del mismo y una
o más terapias adicionales. Una o más terapias se administran a un sujeto en combinación con un NDV quimérico descrito en esta memoria o una composición farmacéutica del mismo para tratar el cáncer. Las terapias adicionales que se están utilizando actualmente se han utilizado o se sabe que son útiles en el tratamiento del cáncer.
Alternativamente, un NDV quimérico descrito en esta memoria o una composición farmacéutica del mismo se administra a un sujeto en combinación con una terapia de apoyo, una terapia de alivio del dolor u otra terapia que no tiene un efecto terapéutico sobre el cáncer. Alternativamente, el NDV quimérico o la composición farmacéutica del mismo y una o más terapias adicionales se administran en la misma composición. Alternativamente, el NDV quimérico o la composición farmacéutica del mismo y una o más terapias adicionales se administran en diferentes composiciones.
Tal como se describe en esta memoria, dos, tres o múltiples NDVs (incluyendo uno, dos o más NDVs quiméricos descritos en esta memoria) son administrados a un sujeto para tratar el cáncer. Específicamente, un primer NDV quimérico tratado mediante ingeniería genética para expresar un antagonista de interferón heterólogo se administra a un paciente para tratar el cáncer en combinación con un segundo NDV quimérico. Los primero y segundo NDVs
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quiméricos pueden ser parte de la misma composición farmacéutica o de diferentes composiciones farmacéuticas. Específicamente, el primer NDV quimérico y el segundo NDV quimérico son administrados por la misma vía de administración (p. ej., ambos se administran por vía intratumoral o intravenosa). Específicamente, el primer NDV quimérico y el segundo NDV quimérico son administrados por diferentes vías de administración (p. ej., uno se administra por vía intratumoral y el otro se administra por vía intravenosa). El segundo o más NDVs quiméricos utilizados de acuerdo con los métodos descritos en esta memoria que comprenden la administración a un sujeto de dos, tres o múltiples NDVs para tratar el cáncer pueden ser NDVs quiméricos que se producen de forma natural o NDVs quiméricos tratados mediante ingeniería genética para expresar un antígeno tumoral, una citoquina y/o un antagonista de interferón heterólogo que no es un antígeno tumoral o una citoquina.
Descrito en esta memoria se encuentra un método para tratar el cáncer, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo un primer NDV quimérico y un segundo NDV quimérico, en el que el primer NDV quimérico es tratado mediante ingeniería genética para expresar un antagonista de interferón heterólogo, y el segundo NDV quimérico es tratado mediante ingeniería genética para expresar una citoquina tal como IL-2. En una realización específica, el primer NDV quimérico, el segundo NDV quimérico o ambos expresan una proteína F modificada que aumenta la actividad fusogénica del NDV quimérico. Específicamente, el primer NDV quimérico, el segundo NDV quimérico o ambos expresan una proteína F modificada con una mutación en el sitio de escisión (tal como se describe en esta memoria). Específicamente, el primer NDV quimérico, el segundo NDV quimérico o ambos se tratan mediante ingeniería genética para expresar un antígeno tumoral.
Descrito en esta memoria se encuentra un método para tratar el cáncer, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una primera composición farmacéutica que comprende un primer NDV quimérico y una segunda composición farmacéutica que comprende un segundo NDV quimérico, en el que el primer NDV quimérico está tratado mediante ingeniería genética para expresar un antagonista de interferón heterólogo, y el segundo NDV quimérico está tratado mediante ingeniería genética para expresar una citoquina tal como IL-2. Específicamente, el primer NDV quimérico, el segundo NDV quimérico, o ambos expresan una proteína F modificada que aumenta la actividad fusogénica del NDV quimérico. Específicamente, el primer NDV quimérico, el segundo NDV quimérico o ambos expresan una proteína F modificada con una mutación en el sitio de escisión (tal como se describe en esta memoria). En otra realización, el primer NDV quimérico, el segundo NDV quimérico o ambos están tratados mediante ingeniería genética para expresar un antígeno tumoral.
Descrito en esta memoria se encuentra un método para tratar el cáncer, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una composición farmacéutica que comprende un primer NDV quimérico y un segundo NDV quimérico, en el que el primer NDV quimérico está tratado mediante ingeniería genética para expresar un antagonista de interferón heterólogo, y el segundo NDV quimérico está tratado mediante ingeniería genética para expresar una citoquina tal como IL-2. Específicamente, el primer NDV quimérico, el segundo NDV quimérico o ambos expresan una proteína F modificada que aumenta la actividad fusogénica del NDV quimérico; el primer NDV quimérico, el segundo NDV quimérico o ambos expresan una proteína F modificada con una mutación en el sitio de escisión (tal como se describe en esta memoria); el primer NDV quimérico, el segundo NDV quimérico o ambos están tratados mediante ingeniería genética para expresar un antígeno tumoral.
Tal como se describe en esta memoria, células cancerígenas enteras infectadas con un NDV quimérico descrito en esta memoria pueden utilizarse para tratar el cáncer. Específicamente, un NDV quimérico descrito en esta memoria puede ponerse en contacto con una célula cancerígena o una población de células cancerígenas y la célula cancerígena o la población de células cancerígenas infectadas se pueden administrar a un sujeto para tratar el cáncer. Específicamente, las células cancerígenas se someten a radiación gamma antes de la infección con un NDV quimérico descrito en esta memoria; las células cancerígenas se someten a radiación gamma después de la infección con un NDV quimérico descrito en esta memoria; las células cancerígenas se tratan antes de la administración a un sujeto, de manera que las células cancerígenas no pueden multiplicarse en el sujeto; las células cancerígenas no pueden multiplicarse en el sujeto y el virus no puede infectar al sujeto; las células cancerígenas se someten a radiación gamma antes de la administración al sujeto; las células cancerígenas se someten a ultrasonidos antes de la administración a un sujeto; las células cancerígenas se tratan con mitomicina C antes de la administración a un sujeto; las células cancerígenas se tratan mediante congelación y descongelación antes de la administración a un sujeto; las células cancerígenas se tratan con tratamiento térmico antes de la administración a un sujeto. Las células cancerígenas se pueden administrar local o sistémicamente a un sujeto. Por ejemplo, las células cancerígenas se pueden administrar por vía parenteral, intratumoral, intranasal, oral, por inhalación, por vía tópica o por vía intradérmica a un sujeto En una realización específica, las células cancerígenas se administran por vía intratumoral o a la piel (por ejemplo, por vía intradermal) de un sujeto. Las células cancerígenas utilizadas pueden ser autólogas o alogénicas. En una realización específica, la columna vertebral del NDV quimérico es una cepa no lítica. Las células cancerígenas se pueden administrar a un sujeto solas o en combinación con una terapia adicional. Las células cancerígenas están preferiblemente en una composición farmacéutica.
Alternativamente, un concentrado de proteínas o un preparado de membrana plasmática de células cancerígenas lisadas infectadas con un NDV quimérico se puede utilizar para tratar el cáncer. Alternativamente, un preparado de membrana plasmática que comprende fragmentos de células cancerígenas infectadas con un NDV quimérico descrito en esta memoria se puede utilizar para tratar el cáncer. En otra realización, un concentrado de proteína de células cancerígenas infectadas con un NDV quimérico descrito en esta memoria se puede utilizar para tratar el
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cáncer. Técnicas conocidas para un experto en la técnica se pueden utilizar para producir el concentrado de proteína o el preparado de membrana plasmática. Alternativamente, un NDV quimérico descrito en esta memoria puede ponerse en contacto con una célula cancerígena o una población de células cancerígenas y la célula cancerígena o la población de células cancerígenas infectada se puede lisar utilizando técnicas conocidas para un experto en la técnica para obtener el concentrado de proteína o fragmentos de membrana plasmática de las células cancerígenas infectadas con el NDV, y el concentrado de proteína o los fragmentos de membrana plasmática de las células cancerígenas infectadas con el NDV se pueden administrar a un sujeto para tratar el cáncer. El concentrado de proteína o los fragmentos de membrana plasmática se pueden administrar local o sistémicamente a un sujeto. Por ejemplo, el concentrado de proteína o los fragmentos de membrana plasmática se pueden administrar a un sujeto por vía parenteral, intratumoral, intranasal, oral, por inhalación, por vía tópica o intradermal. Alternativamente, un concentrado de proteína o preparado de membrana plasmática se administra a un sujeto por vía intratumoral o a la piel (p. ej., por vía intradermal). Las células cancerígenas utilizadas para producir el concentrado de proteína o el preparado de membrana plasmática pueden ser autólogas o alogénicas. En una realización específica, la columna vertebral del NDV quimérico es una cepa lítica. El concentrado de proteína o el preparado de membrana plasmática puede ser administrado a un sujeto solo o en combinación con una terapia adicional. El concentrado de proteínas o el preparado de membrana plasmática está preferiblemente en una composición farmacéutica.
Tal como se describe en esta memoria, los NDVs quiméricos descritos en esta memoria pueden utilizarse para producir anticuerpos que se pueden utilizar en inmunoensayos de diagnóstico, inmunoterapia pasiva y la generación de anticuerpos anti-idiotípicos. Por ejemplo, un NDV quimérico descrito en esta memoria se puede administrar a un sujeto (p. ej., un ratón, rata, cerdo, caballo, burro, ave o ser humano) para generar anticuerpos que luego pueden ser aislados y utilizados en ensayos de diagnóstico, inmunoterapia pasiva y generación de anticuerpos anti-idiotípicos. Los anticuerpos generados pueden aislarse mediante técnicas estándares conocidas en la técnica (p. ej., mediante cromatografía de inmunoafinidad, centrifugación, precipitación, etc.) y se utilizan en inmunoensayos de diagnóstico, inmunoterapia pasiva y generación de anticuerpos anti-idiotípicos.
Tal como se describe en esta memoria, los anticuerpos aislados de sujetos a los que se administró un NDV quimérico descrito en esta memoria, se utilizan para evaluar la expresión de proteínas de NDV, el antagonista de interferón heterólogo o ambos. Cualquier sistema de inmunoensayo conocido en la técnica se puede utilizar para este fin, incluyendo pero no limitado a sistemas de ensayo competitivos y no competitivos utilizando técnicas tales como radioinmunoensayos, ELISA (análisis con enzima unida a inmunosorbente), inmunoensayos "sándwich", reacciones de precipitina, reacciones de precipitina de difusión en gel, ensayos de inmunodifusión, ensayos de aglutinación, ensayos de fijación del complemento, ensayos inmunorradiométricos, inmunoensayos fluorescentes, inmunoensayos con proteína A y ensayos de inmunoelectroforesis, por nombrar sólo unos pocos.
5.5.1. POBLACIÓN DE PACIENTES
Tal como se describe en esta memoria, un NDV quimérico descrito en esta memoria o una composición farmacéutica del mismo, una vacuna de oncolisado, o una vacuna de células enteras se administra a un sujeto que padece cáncer. Por lo tanto, un NDV quimérico descrito en esta memoria o una composición farmacéutica del mismo, una vacuna de oncolisado o una vacuna de células enteras se administra a un sujeto predispuesto o susceptible al cáncer; un NDV quimérico descrito en esta memoria o una composición farmacéutica del mismo, una vacuna de oncolisado o una vacuna de células enteras se administra a un sujeto al que ha diagnosticado cáncer. Ejemplos específicos de cáncer de los tipos de cáncer se describen en esta memoria. Específicamente, el sujeto tiene cáncer metastásico. Específicamente, el sujeto está en remisión. Específicamente, el sujeto tiene una recurrencia de cáncer.
Tal como se describe en esta memoria, un NDV quimérico descrito en esta memoria o una composición farmacéutica del mismo, una vacuna de oncolisado, o una vacuna de células enteras se administra a un ser humano que es de 0 a 6 meses de edad, de 6 a 12 meses de edad, de 6 a 18 meses de edad, de 18 a 36 meses de edad, de 1 a 5 años de edad, de 5 a 10 años de edad, de 10 a 15 años de edad, de 15 a 20 años de edad, de 20 a 25 años de edad, de 25 a 30 años de edad, de 30 a 35 años de edad, de 35 a 40 años de edad, de 40 a 45 años de edad, de 45 a 50 años de edad, de 50 a 55 años de edad, de 55 a 60 años de edad, de 60 a 65 años de edad, de 65 a 70 años de edad, de 70 a 75 años de edad, de 75 a 80 años de edad, de 80 a 85 años de edad, de 85 a 90 años de edad, de 90 a 95 años de edad o de 95 a 100 años de edad. Por lo tanto, un NDV quimérico descrito en esta memoria o una composición farmacéutica del mismo, una vacuna de oncolisado o una vacuna de células enteras se administra a un bebé humano; un NDV quimérico descrito en esta memoria o una composición farmacéutica del mismo, una vacuna de oncolisado o una vacuna de células enteras se administra a un bebé mayor humano; un NDV quimérico descrito en esta memoria o una composición farmacéutica del mismo, una vacuna de oncolisado o una vacuna de células enteras se administra a un niño humano; un NDV quimérico descrito en esta memoria o una composición farmacéutica del mismo, una vacuna de oncolisado o una vacuna de células enteras se administra a un ser humano adulto; un NDV quimérico descrito en esta memoria o una composición farmacéutica del mismo, una vacuna de oncolisado o una vacuna de células enteras se administra a un ser humano de edad avanzada.
Como también se describe en esta memoria, un NDV quimérico descrito en esta memoria o una composición farmacéutica del mismo, una vacuna de oncolisado, o una vacuna de células enteras se administra a un sujeto en un estado inmuno-comprometido o inmuno-suprimido o en riesgo de convertirse en un estado inmuno-comprometido o
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inmuno-suprimido. Específicamente, un NDV quimérico descrito en esta memoria o una composición farmacéutica del mismo, una vacuna de oncolisado o una vacuna de células enteras se administra a un sujeto receptor o que se recupera de una terapia inmunosupresora. Específicamente, un NDV quimérico descrito en esta memoria o una composición farmacéutica del mismo, una vacuna de oncolisado o una vacuna de células enteras se administra a un sujeto que tiene o está en riesgo de contraer cáncer. Específicamente, el sujeto es, será o ha sido sometido a cirugía, quimioterapia y/o radioterapia Específicamente, el paciente ha sido sometido a cirugía para extirpar el tumor
o neoplasia. Específicamente, un NDV quimérico descrito en esta memoria o una composición farmacéutica del mismo, una vacuna de oncolisado o una vacuna de células enteras se administra a un sujeto que tiene, tendrá o ha tenido un trasplante de tejido, trasplante de órgano o transfusión.
Tal como se describe en esta memoria, un NDV quimérico descrito en esta memoria o una composición farmacéutica del mismo, una vacuna de oncolisado o una vacuna de células enteras se administra a un paciente que ha demostrado ser refractario a terapias distintas del NDV quimérico o composición farmacéutica, pero ya no se encuentra en estas terapias. Específicamente, un NDV quimérico descrito en esta memoria o una composición farmacéutica del mismo, una vacuna de oncolisado o una vacuna de células enteras se administra a un paciente que ha demostrado ser refractario a la quimioterapia. Específicamente, que un cáncer es refractario a una terapia significa que al menos una parte significativa de las células cancerígenas no son exterminadas o detenida su división celular. La determinación de si las células cancerígenas son refractarias se puede hacer ya sea in vivo o in vitro mediante cualquier método conocido en la técnica para someter a ensayo el efecto de una terapia en células cancerígenas, utilizando los significados aceptados en la técnica de "refractario" en contexto de este tipo. En una determinada realización, el paciente refractario es un paciente refractario a una terapia estándar. En determinadas realizaciones, un paciente con cáncer es refractario a una terapia cuando el tumor o neoplasia no ha sido significativamente erradicado y/o los síntomas no se han aliviado significativamente. La determinación de si un paciente es refractario se puede hacer ya sea in vivo o in vitro mediante cualquier método conocido en la técnica para someter a ensayo la eficacia de un tratamiento del cáncer, utilizando significados aceptados en la técnica de "refractario" en este contexto.
El paciente a ser tratado de acuerdo con los métodos descritos en esta memoria es un paciente que ya está siendo tratado con antibióticos, antivirales, antifúngicos, u otra terapia biológica/inmunoterapia o terapia contra el cáncer. Entre estos pacientes se encuentran pacientes refractarios y pacientes que son demasiado jóvenes para las terapias convencionales. En algunas realizaciones, el sujeto al que se administra un NDV quimérico descrito en esta memoria o una composición farmacéutica del mismo, una vacuna de oncolisado o una vacuna de células enteras no ha recibido terapia antes de la administración del NDV quimérico o composición farmacéutica, la vacuna de oncolisado o la vacuna de células enteras.
Tal como se describe en esta memoria, un NDV quimérico descrito en esta memoria o una composición farmacéutica del mismo, una vacuna de oncolisado o una vacuna de células enteras se administra a un paciente para prevenir la aparición de cáncer en un paciente en riesgo de desarrollar cáncer. Por lo tanto, se administran compuestos a un paciente que es susceptible a reacciones adversas a las terapias convencionales.
Alternativamente, el sujeto al que se administra un NDV quimérico descrito en esta memoria o una composición farmacéutica del mismo, una vacuna de oncolisado o una vacuna de células enteras no ha recibido una terapia anterior. Alternativamente, el NDV quimérico descrito en esta memoria o una composición farmacéutica del mismo, una vacuna de oncolisado o una vacuna de células enteras se administra a un sujeto que ha recibido terapia antes de la administración del NDV quimérico o composición farmacéutica, la vacuna de oncolisado o la vacuna de células enteras. Alternativamente, el sujeto al que se administra un NDV quimérico descrito en esta memoria o una composición farmacéutica del mismo, una vacuna de oncolisado o una vacuna de células enteras experimenta efectos secundarios adversos a una terapia previa o se interrumpió una terapia previa debido a niveles inaceptables de toxicidad para el sujeto.
5.5.2. DOSIFICACIÓN Y FRECUENCIA
La cantidad de un NDV quimérico o una composición farmacéutica del mismo, una vacuna de oncolisado o una vacuna de células enteras que será eficaz en el tratamiento del cáncer dependerá de la naturaleza del cáncer, de la vía de administración, de la salud general del sujeto, etc. y debe decidirse de acuerdo con el juicio de un practicante médico. Técnicas clínicas estándares tales como ensayos in vitro pueden emplearse opcionalmente para ayudar a identificar intervalos de dosificación óptimos. Sin embargo, los intervalos de dosificación adecuados de NDVs quiméricos para la administración son, por lo general, de aproximadamente 102, 5 x 102, 103, 5 x 103, 104, 5 x 104, 105, 5 x 105, 106, 5 x 106, 107, 5 x 107, 108, 5 x 108, 1 x 109, 5 x 109, 1 x 1010, 5 x 1010, 1 x 1011, 5 x 1011 ó 1012 upf, y lo más preferiblemente aproximadamente 104 a aproximadamente 1012, y se puede administrar a un sujeto una vez, dos veces, tres o más veces con intervalos tan a menudo como sea necesario. Intervalos de dosificación de vacunas de oncolisado para la administración pueden incluir 0,001 mg, 0,005 mg, 0,01 mg, 0,05 mg, 0,1 mg, 0,5 mg, 1,0 mg, 2,0 mg, 3,0 mg, 4,0 mg, 5,0 mg, 10,0 mg, 0,001 mg a 10,0 mg, 0,01 mg a 1,0 mg, 0,1 mg a 1 mg y 0,1 mg a 5,0 mg, y puede ser administrada a un sujeto una vez, dos veces, tres o más veces con intervalos tan a menudo como sea necesario. Intervalos de dosificación de las vacunas de células enteras para la administración puede incluir 102, 5 x 102, 103, 5 x 103, 104, 5 x 104, 105, 5 x 105, 106, 5 x 106, 107, 5 x 107, 108, 5 x 108, 1 x 109, 5 x 109, 1 x 1010, 5 x 1010, 1 x 1011, 5 x 1011 ó 1012 células, y se puede administrar a un sujeto una vez, dos veces, tres o más veces con
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intervalos tan a menudo como sea necesario. En determinadas realizaciones, se administran a un sujeto dosificaciones similares a las que actualmente se utilizan en ensayos clínicos para NDV, vacunas de oncolisado o vacunas de células enteras. Dosis eficaces se pueden extrapolar a partir de curvas de dosis-respuesta derivadas de sistemas de ensayo in vitro de modelos animales.
Tal como se describe en esta memoria, un NDV quimérico o una composición farmacéutica del mismo se administra a un sujeto como una sola dosis seguida de una segunda dosis 3 a 6 semanas más tarde. De acuerdo con ello, se pueden administrar al sujeto inoculaciones de refuerzo a intervalos de 6 a 12 meses después de la segunda inoculación. Alternativamente, una vacuna de oncolisado o una vacuna de células enteras se administran a un sujeto como una sola dosis seguida de una segunda dosis 3 a 6 semanas más tarde. Específicamente, el sujeto es un mamífero. Específicamente, el sujeto es un ser humano.
Específicamente, se puede repetir la administración del mismo NDV quimérico o una composición farmacéutica del mismo, la vacuna de oncolisado o vacuna de células enteras y las administraciones pueden estar separados por al menos 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 10 días, 15 días, 21 días, 28 días, 30 días, 45 días, 2 meses, 75 días, 3 meses,
o al menos 6 meses. Alternativamente, se puede repetir la administración del mismo NDV quimérico o una composición farmacéutica del mismo, la vacuna de oncolisado o vacuna de células enteras y las administraciones pueden estar separados por 1 a 30 días, 15 a 30 días, 15 a 45 días, 15 a 75 días, 15 a 90 días, 1 a 3 meses, 3 a 6 meses, 3 a 12 meses o 6 a 12 meses. Alternativamente, un primer NDV quimérico o una composición farmacéutica del mismo se administra a un sujeto seguido por la administración de un segundo NDV quimérico o una composición farmacéutica del mismo. Alternativamente, el primer y el segundo NDV quimérico o composiciones farmacéuticas de los mismos pueden estar separados por al menos 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 10 días, 15 días, 21 días, 28 días, 30 días, 45 días, 2 meses, 75 días, 3 meses o al menos 6 meses. En otras realizaciones, el primer y segundo NDVs quimérico o composiciones farmacéuticas de los mismos pueden estar separados por 1 a 30 días, 15 a 30 días, 15 a 45 días, 15 a 75 días, 15 a 90 días, 1 a 3 meses, 3 a 6 meses, 3 a 12 meses o 6 a 12 meses.
5.5.3. TIPOS DE CÁNCER
Ejemplos específicos de cánceres que pueden ser tratados de acuerdo con los métodos descritos en esta memoria incluyen leucemias tales como leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemias mielocíticas agudas tales como leucemias mieloblástica, promielocítica, mielomonocítica, monocítica, y eritroleucemia, y síndrome mielodisplásico, leucemias crónicas tales como leucemia mielocítica crónica (granulocítica), leucemia linfocítica crónica, leucemia de células pilosas, policitemia vera, linfomas tales como la enfermedad de Hodgkin, enfermedad de no Hodgkin, mielomas múltiples tales como mieloma latente múltiple, mieloma no secretor, mieloma osteosclerótico, leucemia de células placancer, placancercitoma solitario y placancercitoma extramedular; macroglobulinemia de Waldenström; gammopatía monoclonal de significado incierto; gammopatía monoclonal benigna; enfermedad de cadena pesada; sarcomas óseos y de tejido conjuntivo tales como sarcoma óseo, osteosarcoma, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, tumor de células gigantes maligno, fibrosarcoma de hueso, cordoma, sarcoma periosteal, sarcomas de tejido blando, angiosarcoma (hemoangiosarcoma), fibrosarcoma, sarcoma de Kaposi, leiomiosarcoma, liposarcoma, linfangiosarcoma, neurilemmoma, rabdomiosarcoma, sarcoma sinovial, tumores del cerebro tales como glioma, astrocitoma, glioma del tronco encefálico, ependimoma, oligodendroglioma, tumor no glial, glioblastoma multiforme, neurinoma acústico, craneofaringioma, meduloblastoma, meningioma, pineocitoma, pineoblastoma, linfoma cerebral primario, cáncer de mama incluyendo carcinoma ductal, adenocarcinoma, carcinoma lobular (de células cancerígenas), carcinoma intraductal, cáncer de mama medular, cáncer de mama mucinoso, cáncer de mama tubular, cáncer de mama papilar, enfermedad de Paget y cáncer de mama inflamatorio, cáncer adrenal tal como feocromocitoma y carcinoma adrenocortical, cáncer de tiroides tal como cáncer de tiroides papilar o folicular, cáncer de tiroides medular y cáncer de tiroides anaplásico; cáncer pancreático tal como insulinoma, gastrinoma, glucagonoma, vipoma, tumor secretor de somatostatina y carcinoide o tumor de células de los islotes; cánceres de la pituitaria tales como la enfermedad de Cushing, tumor secretor de prolactina, acromegalia y diabetes insípida, cánceres de ojos tales como, pero no limitados a melanoma ocular tales como melanoma del iris, melanoma coroideo y melanoma del cuerpo ciliar, y retinoblastoma; cánceres vaginales tales como carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma y melanoma; cáncer de vulva tal como carcinoma de células escamosas, melanoma, adenocarcinoma, carcinoma de células basales, sarcoma y enfermedad de Paget; cánceres cervicales tales como carcinoma de células escamosas y adenocarcinoma; cánceres uterinos tales como carcinoma endometrial y sarcoma uterino, cánceres ováricos tales como carcinoma epitelial de ovario, tumor borderline, tumor de células germinales y tumor del estroma; cánceres de esófago tales como cáncer escamoso, adenocarcinoma, carcinoma adenoide quístico, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma adenoescamoso, sarcoma, melanoma, placancercitoma, carcinoma verrugoso, y carcinoma de células de avena (células cancerígenas), cánceres de estómago tales comoadenocarcinoma, fúngico (polipoide), ulcerante, de difusión superficial, de difusión difusa, linfoma maligno, liposarcoma, fibrosarcoma y carcinosarcoma; cánceres de colon; cáncer de recto, cánceres de hígado tales como carcinoma hepatocelular y hepatoblastoma, cánceres de la vesícula biliar tales como adenocarcinoma; colangiocarcinomas tales como papilar, nodular y difuso; cánceres de pulmón tales como cáncer de pulmón de células no cancerígenas, carcinoma de células escamosas (carcinoma epidermoide), adenocarcinoma, carcinoma de células grandes y cáncer de pulmón de células cancerígenas, cánceres testiculares tales como tumor germinal, seminoma, anaplásico, clásico (típico), espermatocítico, no seminoma, carcinoma embrionario, carcinoma teratoma, coriocarcinoma (tumor del saco vitelino), cánceres de la próstata tales como
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neoplasia intraepitelial prostática, adenocarcinoma, leiomiosarcoma y rabdomiosarcoma, cánceres penales, cánceres orales tales como, pero no limitados a carcinoma de células escamosas, cánceres basales, cánceres de las glándulas salivales tales como adenocarcinoma, carcinoma mucoepidermoide y carcinoma adenoide quístico; cánceres de faringe tales como cáncer de células escamosas y verrugoso; cánceres de piel tales como carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas y melanoma, melanoma de difusión superficial, melanoma nodular, melanoma de lentigo maligno, melanoma lentiginoso acral; cánceres de riñón tales como carcinoma de células renales, adenocarcinoma, hipernefroma, fibrosarcoma, cáncer de células transicionales (pelvis y/o ureter renales); tumor de Wilms; cánceres de vejiga tales como carcinoma de células de transición, cáncer de células escamosas, adenocarcinoma, carcinosarcoma. Además, los cánceres incluyen mixosarcoma, sarcoma osteogénico, endoteliosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, mesotelioma, sinovioma, hemangioblastoma, carcinoma epitelial, cistadenocarcinoma, carcinoma broncogénico, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar y adenocarcinomas papilares (para una revisión de este tipo de trastornos, véase Fishman et al., 1985, Medicine, 2ª ed., J.B. Lippincott Co, Filadelfia, y Murphy et al., 1997, Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S.A. Inc., Estados Unidos de América).
Tal como se describe en esta memoria, los NDVs quiméricos descritos en esta memoria o composiciones farmacéuticas de los mismos, una vacuna de oncolisado o una vacuna de células enteras son útiles en el tratamiento de una diversidad de cánceres y enfermedades proliferativas anormales, incluyendo los siguientes: carcinoma, incluyendo el de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, ovario, páncreas, estómago, cuello del útero, tiroides y piel; incluyendo carcinoma de células escamosas, tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Burkitt, tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, neuroblastoma y glioma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma, rabdomiosarcoma y osteosarcoma; y otros tumores, incluyendo melanoma, xeroderma pigmentoso, queratoactantoma, seminoma, cáncer folicular de tiroides y teratocarcinoma.
También como se describe en esta memoria, cánceres asociados con aberraciones en la apoptosis son tratados de acuerdo con los métodos descritos en esta memoria. Estos cánceres pueden incluir linfomas foliculares, carcinomas con mutaciones de p53, tumores dependientes de hormonas de mama, próstata y ovario, y lesiones precancerosas tales como poliposis adenomatosa familiar y síndromes mielodisplásicos. En realizaciones específicas, tumor maligno o cambios disproliferativos (tales como metaplasias y displasias), o trastornos hiperproliferativos de la piel, pulmón, hígado, huesos, cerebro, estómago, colon, mama, próstata, vejiga, riñón, páncreas, ovario y/o útero son tratados de acuerdo con los métodos descritos en esta memoria. En otras realizaciones específicas, un sarcoma o melanoma es tratado de acuerdo con los métodos descritos en esta memoria.
Alternativamente, el cáncer es tratado de acuerdo con los métodos descritos en esta memoria es leucemia, linfoma o mieloma (p. ej., mieloma múltiple). Ejemplos específicos de leucemias y otros cánceres de transmisión sanguínea que pueden ser tratados de acuerdo con los métodos descritos en esta memoria incluyen, pero no se limitan a, leucemia linfoblástica aguda "ALL", leucemia linfoblástica de células B aguda, leucemia linfoblástica aguda de células T, leucemia mieloblástica aguda "AML", leucemia promielocítica aguda "APL", leucemia monoblástica aguda, leucemia eritroleucémica aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia no linfocítica aguda, leucemia indiferenciada aguda, leucemia mielocítica crónica "CML", leucemia linfocítica crónica "CLL" y leucemia de células pilosas.
Ejemplos específicos de linfomas que pueden ser tratados de acuerdo con los métodos descritos en esta memoria incluyen la enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenström, enfermedad de cadena pesada y policitemia vera.
Alternativamente, el cáncer que está siendo tratado de acuerdo con los métodos descritos en esta memoria es un tumor sólido. Ejemplos de tumores sólidos que se pueden tratar de acuerdo con los métodos descritos en esta memoria incluyen fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de riñón, cáncer de páncreas, cáncer de huesos, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer oral, cáncer nasal, cáncer de garganta, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, adenocarcinoma, carcinoma de la glándula sudorípara, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma del conducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilms, cáncer cervical, cáncer de útero, cáncer testicular, carcinoma de pulmón de células cancerígenas, carcinoma de vejiga, cáncer de pulmón, carcinoma epitelial, glioma, glioblastoma multiforme, astrocitoma, meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, cáncer de piel, melanoma, neuroblastoma y retinoblastoma. En otra realización, el cáncer que está siendo tratada de acuerdo con los métodos descritos en esta memoria es uno metastásico. En otra realización, el cáncer que está siendo tratado de acuerdo con los métodos descritos en esta memoria es un tumor
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maligno.
Específicamente, el cáncer que está siendo tratado de acuerdo con los métodos descritos en esta memoria es un cáncer que tiene un mal pronóstico y/o que tiene una mala respuesta a terapias convencionales tales como quimioterapia y radiación. Alternativamente, el cáncer que está siendo tratado de acuerdo con los métodos descritos en esta memoria es el melanoma maligno, glioma maligno, carcinoma de células renales, adenocarcinoma de páncreas, mesotelioma pleural maligno, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de células escamosas de pulmón, cáncer de tiroides anaplásico y carcinoma de cabeza y cuello de células escamosas.
5.5.4. TERAPIAS ADICIONALES
Terapias adicionales que se pueden utilizar en una combinación con un NDV quimérico descrito en esta memoria o una composición farmacéutica del mismo, una vacuna de oncolisado o una vacuna de células enteras para el tratamiento de cáncer incluyen moléculas pequeñas, fármacos sintéticos , péptidos (incluyendo péptidos cíclicos), polipéptidos, proteínas, ácidos nucleicos (p. ej., nucleótidos de ADN y ARN, incluyendo secuencias de nucleótidos antisentido, hélices triples, ARNi secuencias de nucleótidos que codifican proteínas, polipéptidos o péptidos biológicamente activos), anticuerpos, moléculas inorgánicas naturales o sintéticas, agentes miméticos y moléculas orgánicas sintéticas o naturales. En una realización específica, la terapia adicional es un agente quimioterapéutico.
Tal como se describe en esta memoria, un NDV quimérico descrito en esta memoria o una composición farmacéutica del mismo, una vacuna de oncolisado o una vacuna de células enteras se utiliza en combinación con terapia de radiación que comprende el uso de rayos X, rayos gamma y otras fuentes de radiación para destruir células cancerosas. Específicamente, la terapia de radiación se administra en forma de radiación de haz externo o teleterapia, en donde la radiación se dirige desde una fuente remota. Específicamente, la terapia de radiación se administra como terapia interna o braquiterapia, en donde una fuente radiactiva se coloca dentro del cuerpo cerca de las células cancerígenas y/o una masa tumoral.
Terapias contra el cáncer disponibles en la actualidad y sus dosificaciones, vías de administración y uso recomendado son conocidos en la técnica y se han descrito en dicha bibliografía como Physician’s Desk Reference (63ª ed., 2009).
Ejemplos específicos de agentes anti-cáncer que se pueden utilizar en combinación con un NDV quimérico descrito en esta memoria o una composición farmacéutica de los mismos incluyen agentes hormonales (p. ej., inhibidor de aromatasa, modulador de estrógeno selectivo del receptor (SERM) y antagonista del receptor de estrógenos), agentes quimioterapéuticos (p. ej., bloqueador del desensamblaje de microtúbulos, antimetabolito, inhibidor de la topoisomerasa y agente de entrecruzamiento de ADN o agente dañino), agentes anti-angiogénicos (p. ej., antagonista de VEGF, antagonista de los receptores, antagonista de integrina, agente de dianas vasculares (VTA)/agente interruptor vascular (VDA)), radioterapia y cirugía convencional.
Ejemplos de agentes hormonales que pueden utilizarse en combinación con un NDV quimérico descrito en esta memoria o una composición farmacéutica del mismo incluyen inhibidores de aromatasa, SERMs y antagonistas de receptores de estrógeno. Agentes hormonales que son inhibidores de aromatasa pueden ser esteroides o no esteroides. Ejemplos de agentes hormonales esteroides incluyen letrozol, anastrozol, aminoglutetimida, fadrozol y vorozol. Ejemplos de agentes hormonales esteroides incluyen aromasina (exemestano), formestano y testolactona. Ejemplos de agentes hormonales que son SERMs incluyen tamoxifeno (marca/comercializado como Nolvadex®), afimoxifeno, arzoxifeno, bazedoxifeno, clomifeno, femarelle, lasofoxifeno, ormeloxifeno, raloxifeno y toremifeno. Ejemplos de agentes hormonales que son antagonistas del receptor de estrógenos incluyen fulvestrant. Otros agentes hormonales incluyen abiraterona y lonaprisan.
Ejemplos de agentes quimioterapéuticos que pueden utilizarse en combinación con un NDV quimérico descritos en esta memoria o una composición farmacéutica de los mismos incluyen bloqueador del desensamblaje de microtúbulos, antimetabolito, inhibidor de la topoisomerasa y reticuladores o agentes que dañan el ADN. Agentes quimioterapéuticos que son bloqueadores del desensamblaje de microtúbulos incluyen taxenos (p. ej., paclitaxel (marca/comercializado como TAXOL®), docetaxel, abraxane, larotaxel, ortataxel y tesetaxel); epotilonas (p. ej., ixabepilona) y alcaloides vinca (p. ej., vinorelbina, vinblastina, vindesina y vincristina (marca /comercializado como ONCOVIN®)).
Agentes quimioterapéuticos que son antimetabolitos incluyen antimetabolitos de folato (p. ej., metotrexato, aminopterina, pemetrexed, raltitrexed); antimetabolitos de purina (p. ej., cladribina, clofarabina, fludarabina, mercaptopurina, pentostatina, tioguanina), antimetabolitos de pirimidina (p. ej., S-fluorouracilo, capecitabina, gemcitabina (GEMZAR®), citarabina, decitabina, floxuridina, tegafur), y antimetabolitos de desoxirribonucleótidos (p. ej., hidroxiurea).
Agentes quimioterapéuticos que son inhibidores de topoisomerasa incluyen inhibidores de la topoisomerasa de clase I (camptoteca) (p. ej., topotecan (marca/comercializado como HYCAMTIN®), irinotecan, rubitecan y belotecan), inhibidores de la topoisomerasa de clase II (podophyllum) (p. ej., etopósido o VP-16, y tenipósido), antraciclinas (p. ej., doxorubicina, epirubicina, Doxil, aclarubicina, amrubicina, daunorubicina, idarubicina, pirarubicina, valrubicina, y
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zorubicina) y antracenodionas (p. ej., mitoxantrona y pixantrona).
Agentes quimioterapéuticos que son agentes de reticulación de ADN (o agentes que dañan el ADN) incluyen agentes alquilantes (p. ej., ciclofosfamida, mecloretamina, ifosfamida (marca/comercializado como IFEX®), trofosfamida, clorambucilo, melfalán, prednimustina, bendamustina, uramustina, estramustina, carmustina (marca/comercializado como BiCNU®), lomustina, semustina, fotemustina, nimustina, ranimustina, estreptozocina, busulfán, mannosulfan, treosulfano, carboquona, N,N'N'-trietilentiofosforamida, triaziquona, trietilenmelamina), agentes tipo alquilantes (p. ej., carboplatino (marca/comercializado como PARAPLATIN®), cisplatino, oxaliplatino, nedaplatino, tetranitrato de triplatino, satraplatino, picoplatino), agentes de entrecruzamiento de ADN no clásicos (p. ej., procarbazina, dacarbazina, temozolomida (marca/comercializado como TEMODAR®), altretamina, mitobromtol); y agentes intercalantes (p. ej., actinomicina, bleomicina, mitomicina y plicamicina).
5.6 ENSAYOS BIOLÓGICOS
Ensayos Virales In Vitro
Ensayos virales incluyen aquellos que miden la replicación viral alterada (según se determina, p. ej., mediante formación de placas) o la producción de proteínas virales (según se determina, p. ej., mediante análisis de transferencia Western) o ARNs virales (según se determina, p. ej., por RT-PCR o análisis de transferencia Northern) en células cultivadas in vitro utilizando métodos que son bien conocidos en la técnica
El crecimiento de los NDVs quiméricos descritos en esta memoria pueden evaluarse mediante cualquier método conocido en la técnica o descritos en esta memoria (p. ej., en el cultivo celular (p. ej., cultivos de células de riñón embrionario de pollo o cultivos de fibroblastos embrionarios de pollo (CEF)). El título viral se puede determinar inoculando diluciones en serie de un NDV quimérico descrito en esta memoria en cultivos celulares (p. ej., CEF, MDCK, células EFK-2, células Vera, células endoteliales de la vena umbilical humanas primarias (HUVEC), línea celular epitelial humana H292 o células HeLa), embriones de pollo o animales vivos (p. ej., aves). Después de la incubación del virus durante un tiempo especificado, el virus se aisló utilizando métodos estándares. La cuantificación física del título de virus se puede realizar utilizando la PCR aplicada a los sobrenadantes virales (Quinn y Trevor, 1997, Morgan et al, 1990), ensayos de hemoaglutinación, dosis infecciosas de cultivo de tejidos (TCID50) o dosis infecciosas de huevo (EID50). Un método a modo de ejemplo de la evaluación del título viral se describe en la Sección 6, que figura más adelante.
La incorporación del antagonista de interferón viral, una citoquina, antígeno tumoral o proteína F mutada en el virión de los NDVs quiméricos descritos en esta memoria puede ser evaluada por cualquier método conocido en la técnica
o descritos en esta memoria (p. ej., en un cultivo celular, un modelo animal o cultivo viral en huevos embrionados). Por ejemplo, partículas virales de un cultivo de células del fluido alantoideo de huevos embrionados pueden ser purificadas por centrifugación a través de un colchón de sacarosa y subsiguientemente pueden ser analizadas para la expresión de la proteína de fusión por transferencia Western utilizando métodos bien conocidos en la técnica.
Enfoques basados en inmunofluorescencia también se pueden utilizar para detectar virus y evaluar el crecimiento viral. Enfoques de este tipo son bien conocidos por los expertos en la técnica, p. ej., microscopía de fluorescencia y citometría de flujo (véase la Sección 6, que figura más adelante).
Ensayos de Anticuerpo
Anticuerpos generados por los NDVs quiméricos descritos en esta memoria pueden caracterizarse de una diversidad de maneras bien conocidas por un experto en la técnica (p. ej., ELISA, visualización de resonancia de plasmón de superficie (BIAcore), transferencia Western, ensayos de inmunofluorescencia, immunotinción y/o microneutralización). En particular, los anticuerpos generados por los NDVs quiméricos descritos en esta memoria pueden someterse a ensayo en cuanto a la capacidad de unirse específicamente a un antígeno del virus o un antígeno tumoral. Un ensayo de este tipo se puede realizar en disolución (p. ej., Houghten, 1992, Bio/Techniques 13:412-421), en perlas (Lam, 1991, Nature 354:82-84), en chips (Fodor, 1993, Nature 364:555-556), en bacterias (patente de EE.UU. Nº 5.223.409), en esporas (Patentes de EE.UU. Nºs 5.571.698, 5.403.484 y 5.223.409), en plásmidos (Cull et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:1865-1869) o en fagos (Scott y Smith, 1990, Science 249:386-390, Cwirla et al, 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:6378-6382, y Felici, 1991, J. Mol. Biol. 222:301-310).
Los anticuerpos generados por los NDVs quiméricos descritos en esta memoria que han sido identificados para unirse específicamente a un antígeno del virus, un antígeno tumoral o una citoquina se pueden someter a ensayo por su especificidad a dicho antígeno del virus, el antígeno tumoral o citoquinas. Los anticuerpos pueden someterse a ensayo para la unión específica a un antígeno del virus o un antígeno tumoral y en cuanto a su reactividad cruzada con otros antígenos por cualquier método conocido en la técnica. Inmunoensayos que pueden utilizarse para analizar de unión específica y la reactividad cruzada incluyen sistemas de ensayo competitivos y no competitivos utilizando técnicas tales como transferencias Western, radioinmunoensayos, ELISA (análisis con enzima unida a inmunosorbente), inmunoensayos "sándwich", ensayos de inmunoprecipitación, reacciones de precipitina, reacciones de precipitina de difusión en gel, ensayos de inmunodifusión, ensayos de aglutinación, ensayos de fijación del complemento, ensayos de inmunoradiométricos, inmunoensayos fluorescentes, inmunoensayos con proteína A, por nombrar sólo unos pocos. Dichos ensayos son rutinarios y bien conocidos en la técnica (véase, p. ej.,
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