KR20010030630A - 약독화 호흡 신시티아 바이러스 - Google Patents

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Abstract

RNA 폴리머라제 유전자에 최소한 하나의 약독화 돌연변이를 지닌, 분리되어, 재조합으로 생성된, 독성이 약화된, 호흡 신시티아 바이러스 서브그룹 B에 관해 기술되어있다. 이러한 바이러스 및 생리학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 백신이 제형된다. 백신은 호흡 신시티아 바이러스에 대한 보호를 유도하도록 개체를 면역화하는데 사용된다.

Description

약독화 호흡 신시티아 바이러스{ATTENUATED RESPIRATORY SYNCYTIAL VIRUSES}
호흡 신시티아 바이러스 (RSV)는 비단편화되고, (-)-센스이면서, 일본쇄이며 외피로 싸인 RNA 바이러스이다. RSV는 파라믹소비리데 과, 뉴모비리네 하부과 및 뉴모바이러스 종에 속한다. 뉴모바이러스는 10개의 단백질-암호 시스트론을 가진다. RSV내의 이들 단백질은 뉴클레오캡시드 단백질 N, 인단백질 P, 비글리코실화된 비리온 매트릭스 단백질 M, 부착 단백질 G, 융합 단백질 F, 폴리머라제 단백질 L, 비구조 단백질 NS1과 NS2, 작은 소수성 단백질 SH, 및 전사 연장 인자 단백질 M2가 있다.
RSV의 게놈 RNA는 뉴클레오캡시드의 측면에서 두가지 주형 기능을 제공한다: 메신저 RNA(mRNA) 합성을 위한 주형 및 안티게놈 (+) 가닥 합성을 위한 주형. RSV는 자가 RNA 의존 RNA 폴리머라제를 암호화하고 이를 포장한다. 메신저 RNA는 바이러스가 일단 감염된 세포에서 외피가 벗겨질 때에만 합성된다. 바이러스 복제는 mRNA의 합성 후에 일어나고 바이러스 단백질의 연속 합성을 요구한다. 새로이 합성된 안티게놈 (+) 가닥은 (-) 가닥 게놈 RNA의 추가 복사본을 만들기 위한 주형으로 작용한다.
폴리머라제 복합체는 게놈의 3' 영역, 특히 프로모터 영역에서 시스-작용 시그널을 이용함으로써 전사 및 복제를 실행 및 달성한다. 바이러스 유전자는 3'에서 5'말단으로 게놈 주형에서 한방향으로 전사된다. 상류 유전자(즉, 핵단백질 유전자 (N))에 비해 하류 유전자(예, 폴리머라제 유전자 (L))에서 만들어진 mRNA 수가 항상 적다. 따라서, 게놈의 3' 말단에 비해 유전자의 위치에 따라 항상 mRNA 과잉에 따른 기울기가 생긴다.
RSV는 유아 및 어린 아이에서 바이러스 폐렴 및 기관지초염의 주된 원인이고 이로인해 미국에서는 연간 추정치 95,000명이 입원하고 있으며 4,500명이 사망했다(참고 문헌 1,2,3). 심각한 질환은 대부분 6주 내지 6개월된 유아 및 근본적인 질환(예, 면역결핍증, 선천성 심장병 및 기관폐 형성장애)이 있는 아이에게 만연되어 있다.
RSV의 두개의 주된 서브그룹 A와 B, 및 각 서브그룹내의 항원 변이체가 동정되었다(4). 각 서브그룹의 다수의 변이체는 늦가을, 겨울, 및 봄동안 해마다 발생하는 전염병 형태로 퍼지는 것으로 밝혀졌다(5). 대부분의 아이들은 2살때 감염된다. 그러나, RSV에 대한 완전한 면역성은 개발되지 않았고 전 생애를 통해 재감염된다(6,7). 이러한 재감염은 일반적으로는 가벼운 상부 호흡기 질환에 한정되지만, 종종 증상이 나타난다. 질환의 심각도의 감소는 둘 이상의 이전 감염과 관련되고, 몇몇 연구에서는, 높은 수준의 혈청 항체와 관련되는데, 이는 RSV 질환에 대한 보호 면역이 하기의 반복된 감염을 축적시키는 것을 암시한다(2,6,8,9,10,11). 주요 RSV 서브그룹 둘 중 하나로 감염된 아이가 상동성 서브그룹을 이용한 재감염으로부터 다소나마 보호될 수 있다는 증거도 있다(12). 이들 관찰결과는 유아 및 어린 아이의 경우 심각한 질환과 죽음으로부터 보호하기에 충분한 일시 면역을 제공하는 RSV 백신접종법을 개발하는 것이 가능하면서 가치가 있음을 암시한다.
RSV의 두개의 주요 서브그룹의 동정은 모노클로날 항체와 F 및 G 표면 글리코프로테인의 반응성에 기초하고(4,13) 서열 분석에 의해 추가 기술된다(14,15). F 및 G 단백질 모두 중화 항체를 유발하고 이들 단백질을 이용한 면역화는 마우스 및 코튼랫 모델에서 재감염으로부터 보호를 제공한다(16,17,18). 대부분의 중화 항체는 F 단백질을 향한다. Beeler 및 Coelingh는 F 단백질에 위치된 16개의 중화 에피토프 중 8개의 에피토프가 시험된 23 바이러스 분리균 모두 또는 모두는 아니지만 이 중 하나에 보전되고 있음을 보고하고 있다(19). 높은 정도의 서열 상동성이 서브그룹 A와 B의 F 단백질간에 존재하지만(대략 90% 아미노산 및 대략 80% 뉴클레오티드) G 단백질간에는 상당히 낮은 정도의 상동성(대략 50-60% 아미노산 및 대략 60-70% 뉴클레오티드)이 존재한다(14). 유사하게도, F 단백질에 의해 유도된 면역은 G 단백질에 의해 유도된 면역보다 서브그룹간의 교차보호가 좀더 크다(16,17). 마우스에서, F와 G 단백질 모두에 의해 유도된 인간 면역은 바이러스의 재감염으로부터 보호를 담당하는 것으로 여겨지지만(20) CTL 반응은 1차 감염 분석에 좀더 중요한 것으로 여겨진다(21,22,23). M2 (또는 22K) 단백질은 마우스에서 세포독성 림프구 (CTL)의 유력한 유도자인 것으로 여겨지며, F, N 및 P 단백질의 CTL 인식은 이보다 약하다(24,25). 인간 CTL은 F, M2, N, M, SH, 및 NS2 (또는 1b) 단백질을 인식하는 것으로 나타났다(26). 이들 데이터는 바이러스 서브그룹의 F 단백질이 RSV 백신에서 중대한 면역원이고 G, M2, N, M, SH, 및 NS2 단백질도 잠재적인 백신 성분으로 간주되어야 함을 암시한다.
RSV의 경우, 현재 어떠한 종류의 백신도 입수되고 있지않다. 따라서, 이러한 인간 병원체에 대한 백신 개발이 필요하다. 이러한 백신은 심각한 RSV 질환, 즉, LRD를 예방하는 수용체에서 면역 반응을 유도해야 한다. 이러한 선호적인 반응의 정성 및 정량적인 측면은 동일하거나 상당한 정도로 관련된 바이러스에 의해 재감염시 보호되지는 않지만, 심각하거나 치명적인 질환으로부터 보호되는 천연 바이러스 감염의 생존자에서 밝혀진 사실로부터 추론된 것이다.
(1) 정제된 개개 바이러스 단백질 백신 (서브유닛 백신); (2) 비활성된 전체 바이러스 제조물; 및 (3) 살아있는 약독화 바이러스의 사용을 포함한 다수의 접근법이 이러한 백신 개발에 대한 추구 노력으로 간주될 수 있다.
서브유닛 백신은 순수하면서, 한정될 수 있고 재조합 DNA 발현법을 포함한 각종 수단에 의해 비교적 쉽게 다량 생산되는 바람직한 특성을 가진다. 지금까지, 간염 B 표면 항원을 제외한, 바이러스 서브유닛 백신은 일반적으로 특히 미경험 수용체에서 단지 단기간 동안 살고/살거나 부적절한 면역을 유도한다.
폴리오 (IPV) 및 간염 A의 포르말린 비활성된 전체 바이러스 제조물은 안전하고 효율적임이 입증되었다. 반면, 마찬가지로 비활성된 전체 RSV를 이용한 면역화는 차후 천연 또는 "야생형" 바이러스에 직면할 경우 피접종자가 악화되거나 이상 질환을 앓도록 하는 비선호적인 면역 반응 및/또는 반응 프로필을 유도한다.
어린 아이에게 백신접종을 위한 초기 시도 (1966)에서는 비경구 투여된 포르말린-비활성된 RSV 백신을 사용했다. 불행하게도, 다수 영역에서의 이러한 백신 시도는 심각한 역 반응을 나타내었다 - 이상 특성을 지닌 심각한 질환의 발생에 이어 차후 RSV의 천연 감염 (27,28). 포르말린 처리된 RSV 항원으로의 노출이 기형 또는 균형 잡히지 않은 면역 반응 프로필을 유도하며, 피접종자는 RSV 질환 가능성 성향이 있음이 제시되었다(29,30).
다수의 상이한 살아있는, 약독화 바이러스는 면역예방을 달성하는 수단으로서 뚜렷한 효과가 입증되었다. RSV에 대한 이러한 백신 후보자의 연구가 강도있게 장기간 지속되고 있다.
화학 돌연변이(31)에 의해 유도된 RSV 온도 감수성(ts) 변이체는 설치류와 비인간 영장류 모델에서 독성이 약화되는 것으로 나타났다(32,33).
바이러스를 이들이 일반적으로 최적으로 자라는 온도보다 낮은 온도에서 생장하게끔 적응시키는 공정인 저온 적응을 이용하여 백신으로서 유용한 약독화 ts 바이러스 변이체를 개발했다((34) 참조). 이러한 방법은 일반적으로 일 장애의 복귀가 관련 표현형의 복귀를 야기할 가능성을 줄임으로써 표현형 안정성을 제공하는 다수의 유전적 장애의 축적을 야기한다. Maassab는 단계적 저온 적응을 이용하여 임상 시도에 널리 이용되는 다수의 ts 인플루엔자 백신 후보자를 성공적으로 개발했다 (35,36,37). 최소한 4개의 상이한 유전자에 약독화 돌연변이를 지닌 이들 변이체는 독성이 약화되고, 면역원성이며, 표현형적으로 안정한 것으로 나타났다.
Belshe와 그의 동료들은 저온 적응을 이용하여 파라믹소바이러스, 파라인플루엔자 바이러스 타입 3의 약독화, ts 균주를 개발했다 (38,39). 이 경우, 저온 적응은 1기 아프리카 그린 원숭이 신장 세포에서 온도를 20℃로 감소시켜 수행된다. 이 저온 적응된 집단으로부터 클로닝된 다수의 바이러스 변이체의 분석은 약독화 및 온도 감수성 수준이 저온 적응의 길이가 증가함에 따라 증가됨이 입증되었다. 이들 변이체는 인간에서 독성 가능성이 감소되는 것으로 나타나지만, 온도 감수성 표현형은 다소 임상 시험에 불안정하다 (40).
RSV는 1960년대 중반에 다수의 실험실에서 25-26℃로 성공적으로 저온 적응되었지만, 백신 시험에서 약독화 정도가 약한 것으로 밝혀졌다 (34,41,42). Maassab 및 DeBorde (34)는 이에 대한 원인으로서 저온 적응이 충분히 낮은 온도에서 수행되지 않거나, 적절히 독성이 약화된 바이러스의 클론이 유전적으로 혼합된 저온-적응된 바이러스 집단으로부터 분리되지 않기 때문인 것으로 나타내고 있다.
그럼에도 불구하고, 약독화 RSV 생백신 후보자를 생성하는 이러한 수단은 장기간 지속되고, 기껏해야, 대개 원하는 약독성을 지닌 게놈 변이체에게서 랜덤하게 일어나는 선택적 생성에 좌우되기 때문에 예측이 불가능하다. 생성된 바이러스는 시험관내에서 원하는 표현형을 가지고, 심지어 동물 모델에서 독성이 감소되는 것으로 나타난다. 그러나, 너무 자주 이들은 이들이 백신 후보자로서 의도된 인간 또는 동물 숙주에서 낮게- 또는 높게 독성이 약화된다.
이후, 저온 계대 또는 화학적 돌연변이에 의해 두가지 살아있는, 약독화 RSV 변이체가 생성된다. 이들 RSV 균주는 혈청 반응 양성 성인에서 감소된 독성을 가지는 것으로 밝혀졌다. 불행하게도, 이들은 혈청 반응 음성을 지닌 유아에게 제공시 높게- 또는 낮게 독성이 약화됨이 입증되었고; 몇몇 경우에 이들은 유전적 안정성이 결여된 것으로 밝혀졌다 (43,44). 살아있는 바이러스의 비경구 투여를 이용한 또다른 백신접종법은 비효과적인 것으로 밝혀졌고 이러한 노력은 중단되었다 (45). 특히, 이들 RSV 생백신은 앞서 기재된 포르말린-비활성된 RSV 백신을 이용하여 관찰된 질환 증대와는 결코 관련이 없다.
현재, 인간에 투여되는 RSV 백신은 없지만, 저온-계대되고, 화학적으로 돌연변이된 A2 및 B-1로 명명된 RSV 균주를 이용한 임상 시험이 진행중에 있다.
적절히 독성이 약화된 살아있는 야생형 바이러스의 유도체가 백신 후보자로서 뚜렷한 이점을 제공한다. 살아있는, 복제제로서, 이들은 수용체에서 감염을 개시하는데 이 동안 바이러스 유전자 산물은 피접종자의 특정 MHC 부류 I과 II 분자의 측면에서 발현, 프로세싱 및 제시되는데, 이는 인간과 세포-매개 면역 반응 및, 천연 감염의 생존자의 보호 면역 프로필과 평행인 동격의 사이토킨 패턴을 유발한다.
이러한 선호적인 면역 반응 패턴은 비활성되거나 서브유닛 백신에 의해 유도된 정해진 반응과는 대조적이며, 전형적으로는 대개 인간 면역 감시군에 한정된다. 추가로, 몇몇 포르말린 비활성된 전체 바이러스 백신, 예를 들어, 1960년대에 개발된 홍역 및 호흡 신시티아 바이러스 백신은 백신 수용체가 후에 야생형 바이러스에 직면할 경우, 지속적인 보호를 제공하지 못할뿐만 아니라, 이상, 악화, 및 심지어 치명적인 질환을 야기할 수 있다.
살아있는, 약독화 바이러스가 백신 후보자로서 고도의 원하는 성질을 가지더라도, 이들은 개발이 어려운 것으로 입증되었다. 가장 어려운 부분은 수용체를 감염시키고 원하는 면역 반응 프로필을 적절한 양으로 유도하기위해 충분한 복제 능력을 보유하면서, 질환 생성 가능성(즉, 독성)을 잃어버린 야생형 바이러스의 유도체를 분리하는데 있다.
역사적으로, 독성과 약독화 사이의 이러한 정교한 밸런스는 (온도와 같이) 가변 생장 조건하에 상이한 숙주 조직 또는 세포를 통한 야생형 바이러스 분리균의 연속 계대에 의해 달성되어왔다. 이 공정은 추측컨대 바이러스 변이체(돌연변이체)의 생장을 선호하고, 몇몇은 선호적인 약독화를 가진다. 종종, 추가 약독화는 화학적 돌연변이를 통해서도 달성된다.
이러한 전파/계대는 전형적으로 이들의 숙주 범위에서 온도 감수성이고, 저온-적응되며/적응되거나 변형된 바이러스 유도체의 출현을 야기하는데 -- 한가지 또는 모든 야생형, 질환-발생 바이러스로부터 생긴 변화인데-- 즉, 변화는 약독화와 관련된다.
합리적인 백신 디자인은 RSV의 우수한 이해, 특히 바이러스적으로 암호화된 독성 결정기의 동정 및 약독화를 담당하는 게놈 변화에 의해 보조된다.
발명의 요약
따라서, 본 발명의 목적은 돌연변이가 이들 바이러스의 약독화를 야기하는 RSV 서브그룹 B의 폴리머라제 유전자 영역을 동정하는데 있다.
본 발명의 추가 목적은 이들 게놈에 이러한 약독화 돌연변이를 도입하는 재조합으로 생성된 RSV 서브그룹 B를 생성하는데 있다.
본 발명의 추가 목적은 이러한 독성이 약화된 바이러스를 함유한 백신을 제형하는데 있다.
하기에 논의된 본 발명의 여러 목적은 RNA 폴리머라제 유전자에 최소한 하나의 약독화 돌연변이를 지닌 재조합으로 생성되고, 독성이 약화된, RSV 서브그룹 B의 생성 및 분리에 의해 달성된다.
RNA 폴리머라제 유전자에서 최소한 하나의 약독화 돌연변이는 잔기 353 (아르기닌 → 라이신), 451(라이신 → 아르기닌), 1229 (아스파르트산 → 아스파라진), 2029(트레오닌 → 이소루신) 및 2050(아스파라진 → 아스파르트산)으로 구성된 그룹 중에서 선택된 아미노산에 변화를 만드는 뉴클레오티드 변화로 구성된 그룹중에서 선택된다.
본 발명의 또다른 양태에서, 약독화 바이러스는 야생형 바이러스에 대해 보호 면역 반응을 일으키는 백신을 제조하는데 이용된다.
본 발명의 또다른 양태에서, (야생형 바이러스이든 비재조합 수단에 의해 독성이 약화된 바이러스이든) 완전한 바이러스 뉴클레오티드 서열을 지닌 분리된, + 가닥, 안티게놈 메세지 센스 핵산 분자 (또는 분리된, - 가닥 게놈 센스 핵산 분자)는 분리된, 재조합으로 생성된 약독화 바이러스를 생성하는 이러한 적용에 기재된 1 이상의 약독화 돌연변이를 도입시켜 조작된다. 이러한 바이러스를 사용하여 야생형 바이러스에 대한 보호 면역 반응을 일으키는 백신을 제조할 수 있다.
본 발명의 또다른 양태에서, 이러한 완전한 야생형 또는 백신 바이러스 뉴클레오티드 서열 (및 복귀체 서열)은 (1) 샘플에서 대응되는 바이러스의 존재를 검출하기위한 PCR 분석에 유용한 PCR 프라이머를 고안하거나; (2) 샘플에서 대응되는 바이러스의 존재를 검출하는 ELISA에 유용한 펩티드를 고안하여 선별하는데 사용된다.
본 발명은 RNA 폴리머라제 유전자에서 최소한 하나의 약독화 돌연변이를 지닌 서브그룹 B의 호흡 신시티아 바이러스에 관한 것이다. 본 발명은 Public Health Service 허가하에 정부 지원으로 완성되었다. 정부는 본 발명에 특정 권리를 가진다.
도 1은 RSV 2B 작용 시드 MK7V14b 및 RSV 3A 작용 시드 MK8V17b의 증식을 기술하는 흐름도이다.
도 2는 Vero 세포에서 26℃ 내지 36℃의 온도에서 RSV 2B의 생장 및 세포변성 효과를 도시한다.
도 3은 Vero 세포에서 26℃ 내지 36℃의 온도에서 RSV 3A의 생장 및 세포변성 효과를 도시한다.
도 4는 RSV 2B 및 RSV 3A의 각 계대에서 얻어진 적정 결과를 그래프로 도시하고 있다.
도 5는 20℃ 내지 40℃ 온도에서 Vero 세포에서 RSV 2B, RSV 2Bp24G, RSV 2Bp20L, RSV 3A, RSV 3Ap20E 및 RSV 3Ap20F의 생장 곡선을 도시한다.
도 6은 코튼랫에 RSV 2B 및 RSV 2Bp20L을 감염시킨지 3 내지 7일 후의 생장을 그래프로 비교하고 있다.
도 7은 4년간 자란 혈청 반응 양성 침팬지에서 RSV 2B 및 RSV 2Bp20L의 상대적인 생장 및 병원성을 비교한다.
도 8은 RSV 2B ts 변이체로 감염되고 차후 친주가 투여된 원숭이의 경우 바이러스 적정값을 도시한 다이어그램이다.
도 9는 RSV 3A ts 변이체로 감염되고 친주 3A가 투여된 아프리카 그린 원숭이 세포에서 바이러스 생장을 도시한 다이어그램이다.
도 10은 RSV 2Bp33F 및 3Ap28F와 TS-1을 비교하는 아프리카 그린 원숭이에서 생장 연구를 도시한 다이어그램이다.
도 11은 2B 및 18537(상부)로 명명된 RSV 서브그룹 B 야생형 균주, 이들 균주의 유전자간 서열(중간부) 및 M2와 L 유전자 사이의 68 뉴클레오티드 중첩 (기저부)의 유전자 지도를 나타낸다. RSV 2B 균주는 18537 균주와 비교해, G 단백질에 두개 더 적은 아미노산 잔기를 암호화하는 G 유전자에 6개 더 적은 뉴클레오티드를 가진다. 2B 균주는 18537 균주에서 149 뉴클레오티드와 비교해, 5' 트레일러 영역에 145 뉴클레오티드를 가진다. 2B 균주는 18537 균주와 비교해서, NS-1, NS-2 및 N 유전자 각각에 1 이상의 뉴클레오티드, 및 M과 F 유전자 각각에 1개 더 적은 뉴클레오티드를 가진다.
RSV 서브그룹 B 백신 균주의 L 유전자에서 약독화 돌연변이를 동정함에 있어 첫번째 단계는 야생형 균주로부터 이들 균주를 생성하는 것이다. 오리지날 RSV 서브그룹 B 백신 균주(및 서브그룹 A 백신 균주)는 야생형 바이러스의 저온 적응에 의해 생성된다. 저온 적응은 1기 붉은털 원숭이 신장 세포에서 분리된 임상 분리균에서 유도된 살아있는 독성 바이러스를 얻는 단계를 포함한다. 이들은 35-36℃의 Vero 세포에 계대되어 플라크 정제된다. 바람직하게는, Vero 세포는 미국 20852 매릴랜드 록빌 파크론 드라이브 12301에 소재하는 American Type Culture Collection(ATCC)에서 얻어진 Vero 세포주 CCL81의 계대 133에서 148이다. 유지 배지는 바람직하게는 2% FBS, L-글루타민, 보조 아미노산 및 20 mM Hepes pH 7.5의 MEM이고, 동결 배지는 10% FBS 및 20 mM Hepes pH 7.5의 MEM이다.
Vero 세포의 융합 단층에 약 1.0 ㎖의 바이러스 접종물을 접종하면, 바이러스가 주위 온도(약 18℃ 내지 약 25℃)에서 약 1 내지 2시간(바람직하게는, 70 내지 120분, 가장 바람직하게는 90분)동안 흡수된다.
바이러스 플라스크를 약 2 내지 15일간 약 18℃ 내지 약 26℃, 바람직하게는 약 20℃에서 배양하다. 바이러스는 배지를 옮겨와 이 배지대신 동결 배지를 사용하여 수거된다. 플라스크를 직접 -70℃로 동결시킨 다음, 32℃ 수조에서 해동한다.
일부(약 1㎖)를 동결-해동 용해물에서 옮겨와 Vero 세포에 접종하는데 사용하며; 이 공정을 반복한다. 남은 동결-해동 용해물을 -70℃에 보관한다. 이를 사용하여 바이러스 적정 및 플라크 정제 바이러스를 수행할 수 있다.
플라크 정제 바이러스를 위해, 동결-해동 용해물을 32℃ 수조에서 해동시킨다. 유지 배지에서 용해물을 약 3 내지 5회 연속 희석한다. 융합 Vero 세포를 함유한 6-웰, 24-웰, 또는 96 웰 플레이트를 포스페이트 완충된 식염액으로 세정한다. 웰의 기저부를 덮을 정도로만 충분한 크기를 이용하여, 웰에 바이러스 희석물을 접종한다. 바이러스 접종물은 주위 온도에서 90분간 흡착된다. 웰에 MEM-유지 배지중의 1% 메틸셀룰로스를 도포한다. 플레이트를 32℃에서 5일간 배양한다. 전형적인 신시티아 플라크를 찾는 현미경을 이용하여 분리된 플라크가 확인된 웰을 표시해둔다. 작은 구멍 피펫 또는 피펫 팁을 이용하여 표시된 부위의 플라크를 골라 이를 4℃에서 1 내지 3 시간 동안 0.5 ㎖ 유지 배지에서 유화시킨다. 선택된 플라크를 이용하여 앞서 기재된 Vero 세포 단층을 함유한 25 ㎠ 플라스크 또는 96-웰 플레이트 두개에 접종한다. 이중 접종된 플라스크 또는 플레이트를 유지 배지에 둔다. 하나는 32℃에서 배양하고 나머지 하나는 39℃에서 5-10일간 배양한다. 32℃에서 배양된 플라스크 또는 플레이트를 바이러스 세포변성 효과 (CPE)를 위해 현미경으로 조사한다. 39℃에서 배양된 플라스크 또는 플레이트를 RSV 특이 항원에 대한 면역퍼록시다제 분석으로 염색한다. 32℃에서 쉽게 검출가능한 CPE 및 면역퍼록시다제 염색에 의해 거의 또는 전혀 검출되지 않는 RSV 항원을 나타내는 플라스크 또는 플레이트를 온도 감수성 (ts) 변이체를 함유한 것으로 선택한다. 앞서 기재된 선택 플라스크 또는 플레이트의 바이러스를 동결-해동 기술로 수거한다. 이 바이러스는 플라크 정제된 변이체를 나타낸다.
방금 기재된 저온 적응을 이용하여 임상 분리균에서 유도된 두 친주로부터 약독화 RSV 균주를 개발한다. 7개의 ts 변이체를 분리하며, 4개는 서브그룹 B 바이러스 (RSV 2B)에서 나온 것이고 3개는 서브그룹 A 바이러스(RSV 3A)에서 나온 것이다. 7 변이체 모두 Vero 세포 배양에서 온도 감수성 표현형을 나타내고, 각각은 독특한 특성을 지닌다. 모든 변이체는 코튼랫에서 생장이 감소했지만, 상이한 표현형을 나타내었다. ts 변이체 중 하나인, RSV 2Bp20L의 생장은 혈청 반응 양성 침팬지에서 독성이 약화된 것으로 나타났다. 7 변이체 모두 두개의 주된 중화 에피토프를 가지고 있다.
RSV의 저온 적응은 1기 또는 이배체 세포주(소 배 신장, WI38, 및 세르코피테쿠스 원숭이 신장)에서 34℃-37℃에서 시작하여 25℃-26℃로 감소하는 온도에서 미리 행해진다. 아직껏 저온-적응된 바이러스로부터 다수의 개개 변이체 표현형을 분리하는 시도는 없었다 (34,46,47).
RSV를 저온-적응시키기 위해 본원에 기재된 접근법은 이전의 시도와는 몇몇 중요한 방법면에서 차이가 있다. 이 과정은 앞서 사용된 것과 상이한 균주의 서브그룹 A와 서브그룹 B를 이용하여 개시된다. 이들 균주는 참조 균주 서로간에 뚜렷한 표현형 차이를 가진다. 이들 균주는 바이러스를 Vero 세포 및 플라크 정제 바이러스에 적응시키기 위해 수차례 계대된다. 바이러스는 이배체 또는 1기 세포주보다는 연속 세포주, Vero 세포에서 계대된다. 각종 변이체 표현형의 분리를 위한 좀더 큰 가능성을 제공하기 위해 다수의 온도 변화법이 이용된다.
저온 적응이 34-37℃에서 개시되어 25-26℃에 이르는 이전의 RSV 저온 적응법과는 달리, 저온 적응은 26℃(친주가 이 온도에서 잘 자라는 것으로 밝혀졌기 때문) 또는 22℃에서 출발하여, 생장 온도를 20℃로 점차 감소한다. 계대 방법은 Massab와 Deborde(37)가 제안한 매우 낮은 온도로의 "느린 적응" 추천, 및 좀더 빠르면서 과감한 접근을 시도하는 노력 모두를 포함한다. RNA 바이러스는 바이러스 집단이 다수의 개개 바이러스 변이체를 함유하게되는 높은 빈도수로 돌연변이한다(48). 따라서, 각종 바이러스 변이체는 각종 바이러스 계대 수준에서의 개개 플라스크 및 상이한 저온 적응법으로부터 분리된다.
결과는 흥미롭고 다소 뜻밖이다. 바이러스가 적응되는(즉, 20℃ 온도에서 일관되게 높은 역가로 자라는) 속도는 대부분 사용된 바이러스 균주에 의해 영향을 받는데, 이는 이것이 적응시 중요한 숙주-관련 인자임을 암시한다. RSV 2B는 심지어 빠른 적응술을 사용하더라도, 저온에 쉽게 적응한다. 반면, RSV 3A는 저온에서 약하게 자란다. RSV 3A는 결국 느린 계대 기술을 이용하여 저온-적응되지만, 좀더 빠른 적응법은 가망이 없어 보여서 중단했다. 기타 조사자에 의해 보고된 저온 적응 경험을 기초로, ts 변이체가 생겨나 결국 저온-적응된 집단에서 압도적인 바이러스 변이체가 될 것이 기대된다. 예를 들어, Belshe와 Hissom (41)은 20℃에서 자라도록 적응된 파라인플루엔자 바이러스 타입 3의 경우, 플라크 정제된 바이러스 클론의 80%가 18회 계대에 의해 ts이고 100%가 45회 계대에 의해 ts임을 보고하고 있다. 이 연구에서, 20℃에 행해진 32회 이하의 계대를 포함한 38-40회 저온 계대 후에 조차, RSV ts 변이체가 소수 집단으로 남아있다. 이는 ts 및 저온-적응된 표현형이 기타 바이러스에서처럼 RSV에 강하게 연관될 수 없음을 암시한다.
약독화 수준은 표적 집단을 위한 백신 개발에 중요한 인자이며 유아 및 어린 아이용 백신의 경우에 특히 중요하다. 바이러스는 질환을 야기하지 않을 정도로 충분히 독성이 약화되어야 하지만, 백신에서 보호 면역을 유도할 정도로 충분히 생장해야 한다.
약독화를 위해 널리 인정된 마커는 동물 모델에서 ts 표현형 및 감소된 생장이다. 그러나, 이들 마커는 단지 대략적인 것이며 결국은 표적 집단에서 시험되어야 한다. RSV 3A ts 변이체는 비강과 폐 모두에서 감소된 복제에 의해 RSV 3A 친주 바이러스와 구분될 수 있다. 주목할 점은, RSV 3A 친주 바이러스가 코튼랫의 폐보다 비강에서 좀더 잘 자라지만, 바이러스 회수율은 BALB/c 마우스의 비강과 폐 모두에서 유사하다. 이들 데이터는 코튼랫에서 관찰된 약독화가 1 이상의 인자에 의한 것이고, 이 인자가 시험관내에서 관찰된 온도 감수성과는 직접적으로 관련되지 않음을 암시한다. 코튼랫은 RSV 생장에 있어 비교적 비허용적이고 질환이 생기지 않는데, 이는 이 모델이 인간의 약독화 수준으로서 신뢰할 수 없는 인자임을 나타낸다.
반면, 침팬지는 RSV 감염에 매우 민감하고 인간에서 보이는 것과 매우 유사한 상부 및 하부 호흡기 질환을 일으킨다. 혈청 반응 양성 침팬지에서, RSV 2B 친주가 성인 인간에서 천연 RSV 감염에 의해 야기된 것과 유사한 상부 호흡기 질환을 야기하는 것으로 밝혀졌다. RSV 2Bp20L 변이체가 자라지 않는데, 이는 이 ts 변이체가 허용 숙주 및 비허용 코튼랫에서 독성이 약화됨을 명확히 보여준다. 약독화 수준은 이전의 바이러스 노출이 바이러스 공격에 대한 숙주 반응에 영향을 미칠 것이기 때문에, 혈청 반응 음성 침팬지에서 최상으로 평가된다. 불행하게도, 혈청 반응 음성 침팬지에서의 시험은 이들 동물의 제한된 효용으로 인해 상당히 곤란하다.
본원에 기재된 변이체는 인간 표적 집단에서 약독화되고, 표현형이 안정된, 면역원성 RSV 백신 바이러스의 원하는 속성을 가진다.
재조합으로 생성된 RSV 서브그룹 B 백신의 면역능력은 시험 동물의 면역 반응에 이어 백신을 이용한 면역화를 모니터링함으로써 측정된다. 시험 동물은 마우스, 랫 (예, 코튼랫), 토끼, 영장류, 예를 들면, 아프리카 그린 원숭이, 침팬지, 및 인간을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 면역원의 도입 방법은 경구, 비경구, 국소, 비강내 또는 면역화의 기타 표준 경로를 포함할 수 있다. 시험 대상체의 면역 반응을 4가지 접근법으로 분석한다: (a) 정격 RSV 항원에 대한 생성된 면역 혈청의 반응성, 공지 기술, 예를 들면, 효소 결합된 면역흡착 분석 (ELISA), 면역아세포, 방사성면역침전 등에 의해 분석; (b) 시험관내에서 RSV 감염성을 중화하는 면역 혈청의 능력; (c) 시험관내에서 바이러스 융합을 저해하는 면역 혈청 능력; 및 (d) RSV 감염 또는 중대한 질환으로부터 보호.
저온-적응된 RSV 변이체는 호흡기 스트레스 또는 중이염과 같은 중대한 질환을 야기함이 없이 대상체에 투여될 때 면역 반응을 유발시킬 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "저온-적응된 변이체"는 최적 온도보다 낮은 온도에서 증식에 의해 독성이 감소된 약독화 바이러스를 의미한다. 저온-적응된 변이체 바이러스의 예는 앞서 제공되고 있다. 저온-적응된 변이체 RSV는 3Ap20E, 3Ap20F 및 3Ap28F로 구성된 그룹과 같은 서브그룹 A의 변이체일 수 있다. 저온-적응된 변이체 RSV는 2Bp33F, 2Bp24G, 2Bp20L 및 2Bp34L로 구성된 그룹과 같은 서브그룹 B의 변이체일 수도 있다. 서브그룹 B 바이러스가 서열분석되었고 야생형과 변이체 균주간의 차이가 확인되었다. 독성이 약화된 표현형을 일으키는 돌연변이가 분석되었다.
RSV 서브그룹 B와 같은 (-) 센스, 일본쇄 RNA 바이러스 게놈의 전사 및 복제는 리보뉴클레오프로테인 핵(뉴클레오캡시드)에 작용하는 다합체 단백질의 효소 활성을 통해 달성된다. 네이키드 게놈 RNA는 주형으로 작용할 수 없다. 대신, 이들 게놈 서열은 이들이 뉴클레오캡시드 구조로 N 단백질에 의해 완전히 캡시드화될 때에만 인식된다. 이와 관련해서 게놈 및 안티게놈 말단 프로모터 서열은 전사 또는 복제 경로를 개시하기 위해 인식된다.
모든 파라믹소바이러스는 이들 폴리머라제 경로가 진행하는데 두개의 바이러스 단백질, L과 P를 요구한다. RSV를 포함한 뉴모바이러스도 전사를 효과적으로 진행시키기 위해 전사 연장 인자 M2를 요구한다. 바이러스-암호화된 NS1과 NS2 단백질, 및 숙주-세포 암호화된 단백질을 포함한 추가 공인자도 역할을 할 수 있다.
그러나, 상당수의 증거는 전부는 아니지만 대부분 리보뉴클레오티드 중합의 개시 및 종결을 포함한 전사 및 복제, mRNA 전사체의 캡핑 및 폴리아데닐화, 메틸화 및 P 단백질의 특정 포스포릴화와 관련된 효소 공정을 수행하는 것이 L 단백질임을 나타낸다. 게놈 전사 및 복제에서 L 단백질의 주된 역할은 큰 사이즈, 돌연변이에 대한 감수성, 및 전사적으로 활성인 바이러스 복합체에서 풍부한 효소 수준에 의해 뒷받침된다 (49).
이들 고려사항은 L 단백질이 연쇄상 구조가 개개 기능을 통합하는 직선 배열의 도메인으로 구성됨을 제안해준다 (50). 실제로, (-)센스 바이러스 L 단백질내의 3가지 이러한 한정된, 개개 요소는 기타 잘 특성화된 단백질의 한정된 기능성 도메인과의 관련성을 근거로 확인되었다. 이들은 (1) 추정 RNA 주형 인식 및/또는 포스포디에스테르 결합 형성 도메인; (2) RNA 결합 요소; 및 (3) ATP 결합 도메인을 포함한다. 비단편화된 (-)센스, 일본쇄 RNA 바이러스의 L 단백질의 기존 모든 연구로 인해 이들 추정 기능성 요소가 밝혀졌다 (50).
요컨대, 본 발명은 바이러스의 복제 능력을 충분히 보유하면서 바이러스의 약독화를 야기하는 폴리머라제 유전자 (L)에서 변화를 확인하는데 있다. 약독화는 폴리머라제 유전자의 온당한 돌연변이에 의해 최적화되며, 이는 원하는 밸런스의 복제 효율을 제공한다: 바이러스 백신이 더이상 질환을 야기할 수 없도록, 피접종자의 세포를 감염시키고, 원하는 면역 반응의 전 스펙트럼 및 프로필을 유발하기 위해 충분한 양의 유전자 산물을 발현시키며, 유도된 면역 반응의 정도를 최대화하기에 충분히 재생 및 증식하는 능력을 보유한다.
동물 연구는 질환을 피하기에 충분하지만 원하는 면역 반응을 유발시키는데 적절한 바이러스 복제의 감소를 설명해준다. 이는 전사의 감소, 바이러스 암호화된 단백질의 유전자 발현의 감소, 안티센스 주형의 감소 및 이에따른 보다 적은 양의 신규 게놈의 생성을 나타낸다. 생성된 약독화 바이러스는 야생형보다 독성이 상당히 약하다.
본원에 기재된 약독화 돌연변이는 두가지 방법에 의해 바이러스 균주로 도입될 수 있다:
(1) 화학적 돌연변이가 첨가되는 세포 배양액에서 바이러스 생장동안 화학적 돌연변이, 온도 감수성 및/또는 저온-적응된 돌연변이를 선택하기 위해 최적이하 온도에서 계대되는 바이러스의 선택, 세포 배양액에서 작은 플라크를 생성하는 변이체 바이러스의 동정, 및 숙주 범위 돌연변이를 선택하기 위해 이종 숙주 계대와 같은 기존 수단. 이들 바이러스는 동물 모델에서 생물학적 활성의 감쇄를 위해 선별한다. 약독화 바이러스는 약독화 돌연변이 부위를 정하기 위해 폴리머라제 유전자의 뉴클레오티드 서열분석된다. 일단 서열분석되면, 방법 (2)를 수행한다.
(2) 부위-지향성 돌연변이를 이용하여 예정된 돌연변이를 일으키는 단계를 포함하는 약독화 돌연변이 도입을 위한 바람직한 수단. 이들 돌연변이는 방법(1) 또는 약독화 돌연변이가 이미 알려진 밀접히-관련된 바이러스에 대한 참조문헌에 의해 동정된다. 1 이상의 돌연변이가 폴리머라제 유전자로 도입된다. 암호 및 비암호 변화의 각종 조합의 누적 효과도 평가될 수 있다.
폴리머라제 유전자에 대한 돌연변이는 표준 재조합 DNA법에 의해 바이러스 게놈의 DNA 복사본에 도입된다. 이는 신규 바이러스를 생성하는 야생형 또는 변이된 바이러스 게놈 백그라운드 (예, 방법 (1)에 의해 변이된 바이러스)일 수 있다. 이들 약독화 돌연변이를 함유한 감염성 클론 또는 입자는 센다이 바이러스 (51); 홍역 바이러스 (52); 호흡 신시티아 바이러스(53); 공수병 (54); 소낭성 구내염 바이러스(VSV)(55); 및 우역 바이러스 (56)를 포함한 각종 바이러스에 적용되어온 cDNA "구제" 시스템을 이용하여 생성된다(이들 문헌은 본원에서 참조 문헌으로 인용됨). RSV 구제의 경우, 미국을 지정국으로 공개된 국제 특허 출원 WO 97/12032 (57)를 참조하라; 이 출원은 본원에서 참조문헌으로 인용된다.
간단히 말해, 모든 모노네가바이러스 구제 시스템은 하기와 같이 요약될 수 있다: 각각은 적당한 DNA-의존 RNA 폴리머라제 프로모터(예, T7 RNA 폴리머라제 프로모터)와 증식성 박테리아 플라스미드에 삽입된 자가-절단 라이보좀 서열(예, 간염 델타 라이보좀) 사이에 놓인 완전 바이러스 게놈과 동격인 클로닝 DNA를 필요로 한다. 이 전사 벡터는 쉽게 조작 가능한 DNA 주형을 제공하며 이로부터 RNA 폴리머라제(예, T7 RNA 폴리머라제)가 정확한, 또는 거의 정확한 5' 및 3' 말단을 지닌 바이러스 안티게놈 (또는 게놈)의 일본쇄 RNS 복사본을 충실히 전사할 수 있다. 바이러스 게놈 DNA 복사본과 플랭킹 프로모터의 배향 및 라이보좀 서열은 안티게놈 또는 게놈 RNA 등가물이 전사되는지 여부를 결정한다. 또한 신규 바이러스 자손의 구제에 필요한 것은 기능성 뉴클레오캡시드 주형중으로 네이키드, 일본쇄 바이러스 안티게놈 또는 게놈 RNA 전사체를 캡시드화하는데 필요한 바이러스-특정 트랜스-작용 단백질:: 바이러스 뉴클레오캡시드 (N 또는 NP) 단백질, 폴리머라제-결합 인단백질 (P) 및 폴리머라제 (L) 단백질이다. 이들 단백질은 전사 및 복제를 수행하기 위해 이러한 뉴클레오캡시드 주형과 맞물려야 하는 활성 바이러스 RNA-의존 RNA 폴리머라제를 포함한다.
RSV 구제에 필요한 트랜스-작용 단백질은 캡시드화 단백질 N, 폴리머라제 복합체 단백질, P와 L, 및 추가 단백질, M2, RSV-암호화된 전사 연장 인자이다.
전형적으로, 이들 바이러스 트랜스-작용 단백질은 필요한 단백질을 암호화하는 1 이상의 플라스미드 발현 벡터로부터 생기지만, 필요한 트랜스-작용 단백질 중 약간 또는 전부는 안정한 형질전환체로서 이들 바이러스-특정 유전자 및 유전자 산물을 함유하고 발현시키도록 된 포유류 세포내에 생성될 수 있다.
(반드시 유일한 것은 아니지만) 구제를 위한 전형적인 환경은 T7 폴리머라제가 바이러스 게놈 cDNA-함유 전사 벡터로부터 안티게놈 (또는 게놈) 일본쇄 RNA를 전사시키기 위해 존재하는 적절한 포유류 세포 환경을 포함한다. 함께 전사하거나 짧은 간격에 걸쳐 전사한 후, 이 바이러스 안티게놈 (또는 게놈) RNA 전사체는 뉴클레오캡시드 단백질에 의해 기능성 주형으로 캡시드화되고 필요한 바이러스-특정 트랜스-작용 단백질을 암호화하는 공형질감염된 발현 플라스미드로부터 동시에 생성된 필수 폴리머라제 성분들과 맞물린다. 이들 사건 및 공정은 바이러스 mRNA의 예비필수 전사, 신규 게놈의 복제 및 증식, 및 이에따른, 신규 바이러스 자손의 생성, 즉, 구제를 야기한다.
공수병, VSV 및 센다이 구제의 경우, 재조합 백시니아 바이러스 VTF7-3에 의해 T7 폴리머라제가 제공된다. 그러나, 이 시스템은 구제된 바이러스가 물리적 또는 생화학적 수단 또는 폭스바이러스를 위한 좋은 숙주가 되지 못하는 세포 또는 조직에서 계대를 반복함으로써 백시니아 바이러스로부터 분리될 것을 요구한다. 홍역 바이러스 (MV) cDNA 구제의 경우는, T7 폴리머라제, 및 바이러스 N과 P 단백질을 발현시키는 세포주를 창조함으로써 이러한 요구사항이 불필요하다. 헬퍼 세포주로 게놈 발현 벡터와 L 유전자 발현 벡터를 형질감염시켜 구제를 달성한다. T7 RNA 폴리머라제를 발현시키지만, 포유류 세포에서 복제하지 않는 백시니아 바이러스, MVA-T7의 숙주-범위 변이체의 이점을 이용하여 RSV, 우역 바이러스 및 MV를 구제한다. 필수 캡시드 단백질의 동시 발현 후, 합성 완전 길이의 안티게놈 바이러스 RNA는 바이러스 폴리머라제 단백질에 의해 캡시드, 복제 및 전사되고 복제된 게놈은 감염성 비리온으로 포장된다. 이러한 안티게놈이외에, 게놈 유사체는 센다이 및 PIV-3의 경우에 성공적으로 구제되어왔다(58,59).
구제 시스템은 RNA 폴리머라제 유전자에서 최소한 하나의 약독화 돌연변이를 지닌 RSV 서브그룹 B의 게놈 또는 안티게놈을 암호화하는 분리된 핵산 분자를 포함하는 전사 벡터와, 캡시드화, 전사 및 복제에 필요한 트랜스-작용 N, P, L 및 M2 단백질을 암호화하는 최소 하나의 분리된 핵산 분자를 포함하는 최소 하나의 발현 벡터를 포함하는 조성물을 제공한다. 숙주 세포는 방금 기재된 최소 두개의 벡터로 형질전환되거나 형질감염된다. 숙주 세포는 감염성 약독화 바이러스를 생성하도록 이들 벡터의 공발현을 가능케하는 조건하에서 배양된다.
구제된 감염성 RSV는 우선 시험관내 수단에 의해 원하는 표현형(온도 감수성, 저온 적응, 플라크 형태, 및 전사 및 복제 감쇄)을 위해 시험된다.
구제된 바이러스의 약독화 표현형이 존재하면, 공격 실험은 적절한 동물 모델을 이용하여 수행된다. 비인간 영장류는 바람직한 동물 모델에 인간 질환의 병리발생을 제공한다. 이들 영장류를 약독화, 재조합으로 생성된 바이러스로 우선 면역화시킨 다음, 야생형 바이러스를 투여한다. 원숭이를 비강내 또는 기관내 접종 경로(이에 한정되지 않음)를 포함한 각종 경로로 감염시킨다(60). 비인간 영장류의 보호는 질환 증세 및 증상, 바이러스 빈 외피 및 항체 역가와 같은 기준에 의해 측정된다. 원하는 기준이 충족되면, 약독화, 재조합으로 생성된 바이러스는 인간 시험을 위한 가능한 백신 후보자로 간주된다. "구제된" 바이러스는 약독화 돌연변이를 도입하는 바이러스의 자손 및 후 세대의 경우 "재조합으로 생성된" 것으로 간주된다.
"구제된" 바이러스는 백신용으로 최적인 수준에 비해 낮게 독성이 약화되거나 높게 독성이 약화되더라도, 이는 이러한 최적 균주를 개발하는데 있어 가치있는 정보이다.
최적으로, 약독화 점 돌연변이를 함유한 코돈은 약독화 점 돌연변이만을 함유한 코돈에 의해 암호화된 아미노산을 변화시키지 않고 코돈에 제 2 또는 제 2 및 제 3 돌연변이를 도입시켜 안정화될 수 있다. 약독화 및 안정성 돌연변이를 함유한 감염성 바이러스 클론은 앞서 기재된 cDNA "구제" 시스템을 이용하여 생성된다.
A와 B로 명명된 인간 RSV의 두 주요 서브그룹은 모노클로날 항체와 F 및 G 표면 글리코프로테인과의 반응성에 기초하여 동정되었다(4). 좀더 최근에 와서, RSV 균주의 A 및 B 계통은 서열 분석으로 확인되었다(14,15). 이 바이러스의 소, 양, 및 염소 균주도 동정되었다. 바이러스의 숙주 특이성은 대부분 명확하게는 G 부착 단백질과 연관되고, 이 단백질은 인간과 소/양 균주 사이에 매우 상이하며(61,62), 최소한 부분적으로 수용체 결합에 의해 영향을 받을 수 있다.
RSV는 유아 및 어린 아이에게서 심각한 바이러스 폐렴 및 기관지초염의 주된 원인이다. 심각한 질환, 즉, 하부 호흡기 질환(LRD)은 6개월 이하된 유아에서 대부분 일반적이다. 비면역 유아의 RSV로의 1차 노출이 가장 일반적으로 일어난다. RSV는 부가적으로는 천식 및 과반응성 기관내 튜브와 관련되고 이는 기관폐 형성장애 및 선천성 심장병 (CHD)을 앓고있는 "높은 위험성" 아이의 치사율의 중요한 원인이다. 이는 아이들이 중이염에 걸리기 쉽게하는 일반 바이러스 호흡 감염 중 하나이다. 성인의 경우, RSV는 일반적으로 단순 상부 호흡 질환으로 나타나지만; 연장자의 경우 심각한 LRD, 특히 박테리아 기관지염 및 폐렴 발생 경향 인자로서 인플루엔자에 필적한다. 질환은 심각한 정도로 면역이 떨어지는 경우를 제외하고는, 항상 호흡기에 한정되지만, 기타 기관으로의 전파가 일어난다. 바이러스는 바이러스-함유 호흡 분비물로 오염된 매개물에 의해 기타로 전파되고, 감염은 코, 경구, 또는 결막 점막을 통해 일어난다.
RSV 질환은 주기적이고 바이러스는 대개 예를 들어, 북경의 11월에서 4월 사이의 겨울철에 해당되는 달에만 분리된다. 바이러스는 도처에 존재하며, 아이의 90% 이상이 2살까지 적어도 1회 감염되어왔다. 다수의 균주가 함께 퍼져나간다. (인플루엔자 A 바이러스의 경우에 보여진 것과같은) 항원 드리프트의 직접적인 증거는 없지만, G 단백질과 SH 단백질의 과가변 영역에서 아미노산 변화의 누적을 설명하는 서열 연구는 면역압이 바이러스 진화를 진행시킬 수 있음을 암시한다.
마우스 및 코튼랫 모델에서, RSV의 F 및 G 단백질 모두 중화 항체를 유발하고 이들 단백질만을 이용한 면역화는 재감염으로부터 장기간 보호를 제공한다(16,17).
인간의 경우, RSV에 대한 완전한 면역이 생기지 않고 재감염은 전 생애를 통해 일어나지만(6,7); 면역 인자가 심각한 질환으로부터 보호할 것이라는 증거가 존재한다. 질환 심각성의 감소는 둘 이상의 기존 감염과 관련되고 두개의 주된 RSV 서브그룹 중 하나로 감염된 아이가 상동성 서브그룹으로 재감염시 다소 보호될 수 있다는 증거가 존재하는데(13), 이러한 관찰 결과는 약독화 바이러스 생백신이 심각한 사망률 및 치사율을 막는데 충분한 보호를 제공할 수 있음을 암시한다. RSV의 감염은 항체 및 세포 매개 면역 모두를 유발한다. 비록 상부 호흡 질환 (URD)의 감소가 입증되지는 않았지만, F 및 G 단백질에 대한 혈청 중화 항체는 몇몇 연구에서, LRD로부터의 보호와 연관된다. 유아에서 높은 수준의 혈청 항체는 LRD에 대한 보호와 연관되고, 고 SV 중화 항체 역가를 지닌 정맥내 면역글로뷸린의 투여가 고 위험성 아이를 심각한 질환으로부터 보호하는 것으로 나타났다(7,10,63). 국소 면역, 및 특히 비강 항체의 역할이 조사중에 있다.
RSV 비리온은 리포프로테인 외피내에 함유된 리보뉴클레오프로테인 핵으로 구성된다. 뉴모바이러스의 비리온은 모든 기타 파라믹소바이러스의 크기 및 형태와 유사하다. 음성 염색 및 전자 현미경으로 관찰하면, 비리온은 형태가 불규칙하고 직경이 150-300 nm 범위이다 (64). 이 바이러스의 뉴클레오캡시드는 나선형 직경이 18 nm이기보다 12-15 nm인 것을 제외하고는 기타 파라믹소바이러스의 것과 유사한 대칭 나선형이다. 외피는 숙주막에서 유도되고 바이러스로 암호화된 트랜스막 표면 글리코프로테인을 함유한 지질 이중층으로 구성된다. 바이러스 글리코프로테인은 부착 및 침투를 중재하고 별도로 비리온 스파이크를 이룬다. 파라믹소바이러스 하부과의 모든 막은 조혈 활성을 가지지만, 이 기능은 뉴모바이러스의 경우에만 한정된 특징은 아닌데, 이는 RSV에는 부재하지만 PVM에는 존재하기 때문이다(65). 뉴로아미니다제 활성은 파라믹소바이러스 종, 루불라바이러스 종의 멤버에 존재하고, 쥐의 보르빌리바이러스 및 뉴모바이러스 (PVM)에는 부재한다(65).
RSV는 A와 B로 명명된 두개의 서브그룹을 보유한다. 야생형 RSV (균주 2B) 게놈은 10개의 주된 서브게놈 mRNA로 전사되는 15,218 뉴클레오티드의 일본쇄 (-)센스 RNA (서열 번호:1)이다. 10개의 mRNA 각각은 주된 폴리펩티드 쇄를 암호화한다: 3개는 트랜스막 표면 단백질 (G, F 및 SH)이고; 세개는 바이러스 뉴클레오캡시드 (N, P 및 L)을 형성하기 위한 게놈 RNA와 연관된 단백질이며; 두개는 감염 세포에 누적되지만 소량으로 비리온에도 존재하면서 전사 및 복제 조절 역할을 할 수 있는 비구조 단백질 (NS1 및 NS2)이며; 하나는 비글리코실화된 비리온 매트릭스 단백질 (M)이며; 나머지는 RSV-특이 전사 연장 인자로 최근에 알려진 또다른 비글리코실화된 단백질 M2이다(도 11 참조). 이들 10개의 바이러스 단백질은 거의 모든 바이러스 암호화를 담당한다.
바이러스 게놈은 주된 뉴클레오캡시드 단백질 (N)로 캡시드화되고, 인지질 (P) 및 라지 (L) 폴리머라제 단백질과 연관된다. 이들 세가지 단백질은 cDNA로 암호화된 RSV 미니게놈의 RNA 복제를 지시하는데 필요하고 충분한 것으로 여겨진다 (66). 추가 연구는 전 공정을 통해 진행되는 전사의 경우, M2 단백질 (ORF 1)이 필요한 것으로 나타났다(64). M2 단백질이 제거되면, 끝잘린 전사체가 우세하고, 완전한 길이 게놈의 구제가 일어나지 않는다(64).
M(매트릭스 단백질) 및 M2 단백질 모두 뉴클레오캡시드 구조에 존재하지 않는 내부 비리온-결합 단백질이다. 기타 단편화되지않은 (-)-가닥 RNA 바이러스와 의 유사성으로 인해, M 단백질은 포장 전에 뉴클레오캡시드를 전사적으로 비활성이도록 하고 바이러스 외피와의 결합을 매개하는 것으로 여겨진다. MS1과 NS2 단백질은 정제된 비리온에서 매우 소량으로 검출되고, 이 시점에서 비구조적으로 간주된다. 이들의 기능은 불확실하지만, 전사 및 복제의 조절자일 수 있다. 세가지 트랜스막 표면 글리코프로테인이 비리온에 존재한다: G, F 및 SH. G와 F (융합)은 숙주 세포에서 바이러스의 부착과 침투를 매개하는 것으로 알려진 외피 글리코프로테인이다. 또한, 이들 글리코프로테인은 주된 독립 면역원을 나타낸다(3). SH 단백질의 기능은 알려지지 않았지만, 최근 보고서는 바이러스의 융합 기능과 연관됨을 암시하고 있다 (67).
두개의 야생형 RSV 서브그룹 B 균주의 게놈 (2B 및 18537)이 현재 완전하게 서열분석되었다(하기에 기재된 서열 번호:1과 3 참조). 게놈 RNA는 캡핑되지도 폴리아데닐화되지도 않는다(68). 비리온과 세포내적 모두에서, 게놈 RNA는 N 단백질과 단단하게 결합된다.
게놈 RNA의 3' 말단은 주된 바이러스 프로모터를 함유하는 것으로 여겨지는 44-뉴클레오티드 외부유전자 선도 영역으로 구성된다 (68; 도 11). 3' 게놈 프로모터 영역 다음에 10개의 바이러스 유전자가 순서대로 3'-NS1-NS2-N-P-M-SH-G-F-M2-L-5' 존재한다(도 11참조). L 유전자 다음에는 145-149 뉴클레오티드 외부유전자 트레일러 영역이 따른다(도 11 참조). 각 유전자는 보존된 9-뉴클레오티드 유전자 개시 시그널 3'-GGGGCAAAU (3'-GGGACAAAAU(밑줄친 부분에서 차이가 남)인 L 유전자의 10-뉴클레오티드 유전자 개시 시그널 제외)에서 시작한다. 각 유전자의 경우, 전사는 시그널의 첫번째 뉴클레오티드에서 개시한다. 각 유전자는 전사 종결 및 폴리아데닐화를 지시하는 반보존된 12-14 뉴클레오티드 유전자 말단 (3'-A G U/G U/A ANNN U/A A3-5)(N은 4 염기 중에서 임의로 가능함)에서 끝난다. 첫번째 9 유전자는 중첩되지 않고 RSV B 균주의 경우 3 내지 56 뉴클레오티드 범위의 크기인 유전자간 영역에 의해 분리된다 (도 11참조). 유전자간 영역은 2차 구조의 보존된 모티브 또는 분명한 특성을 함유하고 있지 않으며 미니레플리콘 시스템에서 유전자 발현 전후에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다(도 11참조). 마지막 두 RSV 유전자는 68 뉴클레오티드에 의해 중첩된다 (도 11 참조). L 유전자의 유전자-개시 시그널은 M2 유전자 뒤보다는 오히려 내부에 위치한다. 이 68 뉴클레오티드 중첩 서열은 M2 mRNA의 마지막 68 뉴클레오티드(폴리-A 테일은 배제됨), 및 L mRNA의 첫번째 68 뉴클레오티드를 암호화한다.
서브게놈 폴리아데닐화 mRNA의 10개의 상이한 종 및 다수의 폴리시스트론 폴리아데닐화된 통독(read-through) 전사체는 게놈 전사의 산물이다 (64). UV 광 매개된 게놈 비활성을 이용한 전사 지도 연구는 RSV 유전자가 3' 말단에 가까운 단일 프로모터로부터 3'에서 5' 순으로 전사됨을 보여준다 (69). 따라서, RSV 합성은 모든 모노네가바이러스의 경우에 제안된 단일 전체, 순차 전사 모델을 따르는 것으로 여겨진다 (70,71). 이 모델에 따르면, 폴리머라제 (L)는 3' 게놈 프로모터 영역에서 뉴클레오캡시드 형태로 게놈 RNA와 접촉하고 첫번째 뉴클레오티드에서 전사를 시작한다. RSV mRNA는 이 유전자와 같은 계통의 복사본이고, mRNA 편집 또는 스플라이싱의 증거는 아니다.
세포내 RSV mRNA의 서열 분석은 각 전사체의 합성이 유전자 개시 시그널의 첫번째 뉴클레오티드에서 시작함을 보여준다 (64). mRNA의 5' 말단은 구조 m7G(5')ppp(5')Gp(밑줄친 G는 mRNA의 첫번째 주형 뉴클레오티드임)로 캡핑되고 mRNA는 3' 말단에서 폴리아데닐화된다(72). 이들 두 변형은 바이러스 폴리머라제에 의해 공전사적으로 만들어지는 것으로 여겨진다. RSV 3' 게놈 프로모터의 3 영역은 시스 작용 요소로 중요함이 밝혀졌다 (73). 이들 영역은 첫번째 10 뉴클레오티드(가정컨대 프로모터로 작용함), 뉴클레오티드 21-25, 및 뉴클레오티드 45-53에 위치된 유전자 개시 시그널이다(73). 홍역, 센다이 및 PIV-3와 같은 기타 파라믹소바이러스와는 달리, RSV의 NS1 유전자의 선도 및 비암호 영역의 나머지는 삽입, 결실 및 치환에 매우 내성이 있는 것으로 밝혀졌다 (73).
부가적으로, 3' 게놈 프로모터 영역의 첫번째 12 뉴클레오티드내의 포화 돌연변이(각 염기는 기타 세 염기로 각각 독립적으로 대체되고 전사 및 복세 효율이 비교됨)에 의해, 뉴클레오티드 6-10에 위치된 U-영역은 치환에 매우 저항적인 것으로 나타났다 (73). 반면, 첫번째 5 뉴클레오티드는 다수의 치환에 비교적 강하고 위치 4에서 이들 중 둘은 과도한 조절 돌연변이가 존재해, RSV-CAT RNA 복제 및 전사가 4 내지 20배 증가된다. 비-시스트론 미니레플리콘 시스템을 이용하여, 유전자 출발 및 유전자 말단 모티브가 mRNA 합성을 위한 시그널인 것으로 밝혀졌고 자가 함유되고 대다수 독립된 연결 서열의 본성을 나타낸다(74).
L 유전자 개시 시그널은 M2 유전자-말단 시그널의 상류 68 뉴클레오티드에 놓여있어, 유전자 중첩이 일어난다 (도 11 참조)(64). L 유전자내의 M2 유전자-말단 시그널의 존재는 L 유전자 전사체의 높은 빈도수의 때 이른 종결을 야기한다. 완전한 길이의 L mRNA는 보다 덜 풍부하고 폴리머라제가 M2 유전자-말단 모티브를 인식하지 못하는 경우에 만들어진다. 이는 L mRNA의 보다 낮은 전사를 야기한다. 유전자 중첩은 선형 순차적 전사 모델과는 일치하지 않는 것같다. M2 유전자를 벗어난 폴리머라제가 L 유전자-출발 시그널로 뒤로 점핑하는지 L 유전자 전사를 위한 두번째, 내부 프로모터인지는 알려져있지않다(64). 또한 L 유전자가 M2 유전자-출발 시그널에서 전사를 개시하지 못하는 소 분획의 폴리머라제에 의해 접근가능하고 M2 유전자를 L 유전자-출발 시그널로 슬라이딩시킴이 가능하다.
각 RSV mRNA의 상대적 양은 가정컨대 순차적 전사동안 폴리머라제 이탈로 인해, 프로모터로부터 유전자의 거리에 따라 감소한다(69). 유전자 중첩은 완전한 길이의 L mRNA의 합성을 감소시키는 두번째 메카니즘이다. 또한, 특정 mRNA는 해독 효율을 감소시키는 특성을 가진다. SH mRNA의 개시 코돈은 최적이하 코작 서열이지만, G ORF는 mRNA의 두번째 메티오닐 코돈에서 시작한다.
RSV RNA 복제는 소낭 구내염 바이러스와 센다이 바이러스(70,71)를 이용한 연구에서 제안된 모델을 따르는 것으로 여겨진다(64). 이는 mRNA 합성의 종결-개시 방식에서 안티종결자 통독 방식으로 바뀌는 것을 수반한다. 이는 게놈 RNA의 정확한 상보성 복사본인 (+) 센스 복제-중간산물(RI) RNA를 합성한다. 이는 또한 자손 게놈의 합성을 위한 주형으로 작용한다. 안티종결자 방식으로의 스위치를 수반한 메카니즘은 N 단백질에 의한 신생 RNA의 공전사 캡시드화를 수반하는 것으로 제안된다(70,71). 기타 비단편화된 (-)가닥 RNA 바이러스와 같이 RSV에서 RNA 복제는 진행하는 단백질 합성에 의존한다(75). 예상된 RI RNA는 표준 바이러스 및 RSV-CAT 미니게놈을 위해 검출된다(64,75). RI RNA는 표준 및 미니게놈 시스템 모두의 경우에 자손 게놈보다 10-20배 정도 세포내적으로 덜 풍부하다. 각종 야생형, 백신 및 복귀체 RSV 균주의 뉴클레오티드 서열(+ 가닥, 안티게놈, 메세지 센스에서), 및 이들 RSV 바이러스의 RNA 폴리머라제 (L 단백질)의 추론된 아미노산 서열은 적절한 참조 번호로 하기에 설명된다:
바이러스 뉴클레오티드 서열 L 단백질 서열
야생형
2B 서열 번호:1 서열 번호:2
18537 서열 번호:3 서열 번호:4
백신
2B33F 서열 번호:5 서열 번호:6
2B20L 서열 번호:7 서열 번호:8
복귀체
2B33F TS(+) 서열 번호:9 서열 번호:10
2B20L TS(+) 서열 번호:11 서열 번호:12
서열 목록이 "DNA"를 열거하고 있음을 주목하기 바라며; 이는 안티게놈 메세지 센스 RNA를 자세히 ("RNA"로 반복되는 서열은 각 "T"가 서열에서 결실될 수 있음) 제공하는데 필요하다.
각 RSV 바이러스 게놈은 2,166 아미노산 길이의 L 단백질을 암호화한다. 게놈 길이 및 기타 뉴클레오티드 정보는 하기와 같다:
바이러스 게놈
야생형 길이 L 개시 코돈 L 종결 코돈
2B 15218 8502-8504 15000-15002
18537 15229 8509-8511 15007-15009
백신
2B33F 15219 8503-8505 15001-15003
2B20L 15219 8503-8505 15001-15003
복귀체
2B33F TS(+) 15219 8503-8505 15001-15003
2B20L TS(+) 15219 8503-8505 15001-15003
하기의 실시예 8에 기재된 바와 같이(특히 표 21과 22), RSV 서브그룹 B의 L 단백질의 주요 잠재적 약독화 부위는 하기와 같다: 아미노산 잔기 353 (아르기닌 → 라이신), 451(라이신→아르기닌), 1229(아스파르트산→아스파라진), 2029(트레오닌→이소루신) 및 2050(아스파라진→아스파르트산). 이들 아미노산 변화를 담당하는 뉴클레오티드 변화는 하기 실시예 8에 기재된 것에 한정되지 않고; 이들 아미노산으로 해독되는 코돈으로 되는 뉴클레오티드에서의 모든 변화도 본 발명의 범위내이다.
본 발명의 약독화 RSV 서브그룹 B 바이러스는 인간과 동물 숙주를 감염시키는 야생형 바이러스에 비해 상당히 감소된 독성을 나타낸다. 약독화 정도는 감염 증상이 대부분의 면역된 개체에서 나타나지 않지만, 바이러스가 피접종자에게 감염성이도록 충분한 복제 능력을 보유하면서 피접종자에게서 원하는 면역 반응 프로필을 유도하는 정도이다.
본 발명의 약독화된 RSV 서브그룹 B 바이러스는 백신 제형에 이용될 수 있다. 이를 위해, 독성이 약화된 바이러스는 적정 농도로 조정되고 적당한 백신 보조제, 희석제 또는 담체와 제형된다. 생리학적으로 허용가능한 매질이 담체로서 사용될 수 있다. 이들에는 적절한 등장성 매질, 포스페이트 완충된 식염 등이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 적당한 보조제는 MPLTM(3-O-데아실화된 모노포스포릴 지질 A; RIBI ImmunoChem Research, Inc., 미국 몬태나 해밀톤 소재) 및 IL-12(Genetics Institute, 미국 매사추세츠 캠브리지 소재)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 일 양태에서, 독성이 약화된 바이러스를 포함한 제형은 백신으로 유용한 것으로 간주된다. 독성이 약화된 바이러스는 단백질(예, 알부민, 젤라틴), 당(예, 수크로스, 락토스, 솔비톨), 아미노산(예, 나트륨 글루타메이트)와 같은 저온보호 첨가제 또는 안정제와 혼합될 수 있다. 이 혼합물은 액상으로 유지되거나, 수송 및 보관을 위해 건조 또는 동결건조되고 투여 직전에 물과 혼합된다.
본 발명의 독성이 약화된 바이러스를 포함한 제형은 독성이 약화된 바이러스의 야생형 등가물에 의한 감염으로부터 보호를 유도하는 인간 또는 동물을 면역시키는데 유용하다. 따라서, 본 발명은 앞서 기재된 독성이 약화된 형태의 바이러스를 주입하는 유효 면역량의 백신 제형을 개체에 투여함으로써 RSV 서브그룹 B 바이러스에 의한 감염으로부터 보호를 유도하도록 대상체를 면역화하는 방법을 제공한다.
적절한 투여 횟수로 충분량의 백신이 대상체에 투여되어 면역 반응을 유도해야 한다. 숙련인은 이러한 양과 투여량을 쉽게 결정할 수 있을 것이다. 투여는 에어로졸 스프레이와 같이, 비강내, 경구, 눈, 질 또는 직장 표면과 같은 점막 표면에 비강내, 비경구, 경구, 또는 국소적으로 적용되는 것과 같은 기존의 효과적인 형태일 수 있다. 바람직한 투여수단은 비강내 투여이다.
본 발명의 또다른 양태에서, 본원에 기재된 야생형 바이러스, 백신 바이러스 또는 복귀체 바이러스의 완전 바이러스 뉴클레오티드 서열을 지닌 분리된 핵산 분자를 사용하여 올리고뉴클레오티드 탐침((+) 가닥 안티게놈 메세지 센스 또는 (-) 가닥 상보성 게놈 센스)을 생성하고 펩티드(오직 (+) 가닥 안티게놈 메세지 센스)를 발현시키는데, 이는 체액 및 조직 샘플에서 야생형 바이러스, 백신 균주 및/또는 복귀체 균주의 존재를 검출하는데 이용된다. 뉴클레오티드 서열은 샘플에서 바이러스의 존재를 검출하기 위한 고도로 특이하고 민감한 진단 시험을 고안하기 위해 사용된다.
폴리머라제 연쇄 반응 (PCR) 프라이머는 본원에 기재된 바이러스 야생형, 백신 또는 복귀체 서열에 기초한 서열로 합성된다. 시험 샘플은 RNA 역전사에 이어, 제한된 바이러스 균주와 구별되는 뉴클레오티드를 지닌 본원에 기재된 뉴클레오티드 서열에 상응하는 선택된 cDNA 영역의 PCR 증폭을 받는다. 증폭된 PCR 산물은 겔상에서 동정되고 이들의 특이성은 특정 뉴클레오티드 탐침과의 하이브리드화에 의해 확인된다.
ELISA 시험을 이용하여 야생형, 백신 또는 복귀체 바이러스 균주의 항원의 존재를 검출한다. 펩티드는 본원에 기재된 야생형, 백신 또는 복귀체 서열에 기초한 1 이상의 독특한 잔기를 함유하도록 고안 및 선택된다. 이들 펩티드는 합텐(예, 키홀 림펫 헤모시아닌 (KLH))과 커플링되고 일특이성 폴리클로날 항체의 생성을 위해 동물(예, 토끼)을 면역화하는데 사용된다. 이들 폴리클로날 항체, 또는 폴리클로날과 모노클로날 항체 조합물의 선택은 바이러스에 의해 생성된 항원을 검출하기 위해 "포착 ELISA"에 사용될 수 있다.
본원에 기재된 변이체 RSV 샘플은 특허 절차를 위한 미생물 기탁에 관한 부다페스트 조약("부다페스트 조약")하에, 출원 양수인에 의해 1992년 3월 19일자에 미국 20852 메릴랜드 록빌 파크론 드라이브 12301의 American Type Culture Collection(ATCC)에 기탁되었다. 바이러스는 하기 ATCC 기탁 번호로 기탁되었다: 2Bp33F(VR 2364), 2Bp24G(VR 2370), 2Bp20L(VR 2368), 2Bp34L(VR2365), 3Ap20E(VR 2369), 3Ap20F(VR 2367), 및 3Ap28F(VR 2366). 또한, 2B 야생형 RSV 바이러스 샘플은 부다페스트 조약하에 출원인이 1997년 8월 21일자에 미국 메릴랜드 20852 록빌 파크론 드라이브 12301의 American Type Culture Collection에 기탁했으며, ATCC 기탁 번호는 VR2586이다.
이들 기탁된 서브그룹 B 균주 및 본원에 제공된 여러 균주에 대한 서열 정보로 인해, 본원에 기재된 모든 서브그룹 B 균주에 돌연변이를 도입(또는 야생형 유전자형 회복)하기 위해 상술된 부위-지향성 돌연변이 및 구조 기술을 이용할 수 있고, 이들 균주를 취해 하기 표 21과 22에 설명된 돌연변이 패널로부터 추가 돌연변이를 만들 수 있다.
본 발명의 보다 나은 이해를 위해, 하기 실시예가 설명된다. 실시예는 단지 설명을 위한 것이지 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니다.
Sambrook 등이 기술한 프로토콜에 따라 표준 분자 생물학 기술을 이용한다(76).
실시예 1
RSV 2B 및 RSV 3A 친주의 계대 및 성상확인
RSV 2B 및 RSV 3A 친주를 분리하여 정성된 세포주에서 임상 연구 물질로서 유용한 조건하에 계대시킨다.
Robert Belshe(미국 미주리 세인트 루이스에 소재하는 St. Louis University Health Science Center) 박사는 아픈 아이에게서 채취한 코 표본 샘플로부터 두가지 RSV 균주, 20648 및 23095를 분리했다. 이들 바이러스를 후에 오리지날 동결된 코 표본 샘플로부터 회수하고, 1기 용혈성 원숭이 신장 (PRMK) 세포에 2 내지 3회 계대시킨 다음, 출원인에게 보냈다.
분리균 20648 (서브그룹 B)를 RSV 2B로 재명명했다. 바이러스를 PRMK 세포에서 35℃에서 7회 계대시키고, Vero 세포에서 35℃에서 2회 계대시키며 Vero 세포에서 36℃에서 3회 (6회 계대) 플라크를 정제 및 증폭시킨다. 바이러스를 Vero(36℃)에서 추가 2회 증폭시키고, 스톡을 0.2 m 필터로 여과한 다음 Vero 세포에서 또다시 2회 증폭한다. 마스터 시드(RSV 2B, MK7 V12b), 중간 작용 시드(RSV 2B, MK7 V12b) 및 작용 시드(RSV 2B, MK7 V14b)가 생성된다. 도 1 참조.
분리균 23095(서브그룹 A)를 RSV 3A로 재명명한다. RSV 3A를 35℃ PRMK 세포에 8회 계대시킨다. 이 다음, 3 플라크 정제 단계를 포함한, 35℃ Vero에 2회 및 36℃ Vero 세포에 6회 계대시킨다. 바이러스를 0.2 m 여과 단계를 포함해 36℃ Vero 세포에 6회 계대시킨다. 마스터 시드(RSV 3A, MK8 V15b), 중간 작용 시드(RSV 3A, MK8 V16b), 및 작용 시드(RSV 3A, MK8 V17b)가 생성된다. 도 1 참조.
RSV 2B와 RSV 3A 마스터 시드의 서브그룹 특이성은 서브그룹 특이 모노클로날 항체를 이용하여 확인된다. 바이러스 스톡에는 미생물 오염원과 외래성 제제가 없는 것으로 여겨진다.
RSV 2B 및 RSV 3A 스톡 및 참조 RSV 균주 A2, Long, 및 18537의 F, N, 및 G 단백질은 모노클로날 항체를 이용하여 방사성면역침전 (RIP) 및 웨스턴 블랏 과정에 의해 분석된다. RSV 서브그룹 B 균주, 2B 및 18537의 F1 서브유닛은 RSV 서브그룹 A 균주, 3A 및 Long의 F1 서브유닛보다 SDS-폴리아크릴아미드 겔상에서 좀더 빠르게 이동한다. RSV 2B 및 3A 균주와 참조 균주의 N 단백질의 이동에서는 차이가 관찰되지 않는다. RIP 겔에서, G 단백질은 대략 80-90 kD 및 대략 45 kD에서 두개의 밴드로 나타난다. RSV 3A와 Long의 80-90 kD 밴드가 함께 이동하지만; RSV 2B의 80-90 kD 밴드도 보다빠른 RSV 18537 (서브그룹 B1)보다는 서브그룹 A종과 함께 이동하는 것으로 보인다. 이는 RSV 2B가 Akerlind에 의해 기재된 B2 서브그룹의 멤버일 수 있음을 암시한다(77). 웨스턴 블랏에서, 80-90 kD 및 45 kD 밴드의 상대적인 비율은 Vero 세포에서 자란 RSV Long, A2, 2B, 및 18537과는 대충 일치하지만, RSV 3A의 80-90 kD 밴드의 염색이 보다 상당히 큰데, 이는 Vero 세포에서 자랄 경우 이 균주의 G 단백질의 프로세싱에서 차이를 나타낸다. 이들 데이터는 RSV 2B와 RSV 3A 균주에 대한 추정 Mr이 RSV의 서브그룹 분류와 일치하지만, 이들 균주가 원형 RSV 참조 균주와 일치하지 않음을 나타낸다.
마우스 및 코튼랫에서 RSV 2B, RSV 3A 및 RSV A2의 생장을 비교한다. RSV 2B와 RSV 3A 모두 RSV A2 참조 균주와 비교해서 Balb/c 마우스에서 약하게 복제된다. RSV 2B와 RSV 3A의 일관된 회수율은 단지 사용된 최고의 접종량(106.0-6.2PFU)에서 얻어질 수 있고, 100배 낮은 접종균(104.3PFU)에서 RSV A2의 회수 정도와 유사하다. 반면, 코튼랫의 코와 폐에서 RSV 2B의 생장은 RSV A2의 생장과 유사하다. 코에서 RSV 3A의 생장은 기타 균주와 유사하지만; 폐에서의 생장은 상당히 약하다. 마우스와 코튼랫 생장 데이터 모두 RSV 2B와 RSV 3A가 RSV A2 참조 균주보다 생체내 생장 특성이 상당히 다르고, 서로간에도 차이가 난다.
실시예 2
RSV의 저온 적응
RSV의 저온 적응을 위한 적절한 출발 온도를 선택하기 위해, 26℃ 내지 36℃ 범위 온도의 Vero 세포에서 RSV 2B 및 RSV 3A 친주의 생장을 비교한다. 세포를 0.4 MOI로 감염시키고 바이러스 수율 및 CPE를 4일간 모니터링한다. 도 2와 3에서 도시된 결과는 30℃, 32℃ 및 36℃에서 자란 두 바이러스 균주의 경우, 동역학 및 수율이 유사한 것으로 나타났다. 26℃에서, 바이러스 생장은 약 24시간까지 최고 온도에서의 생장 이하로 떨어진다. 최적 역가를 달성하는 제한 인자는 바이러스 CPE인 것으로 여겨지며, 이는 최고 온도에서 좀더 일찍 일어난다. 두 RSV 2B 및 RSV 3A의 경우, 최적 역가는 30℃에서 배양액을 유지하면서 달성된다. 이 온도에서, 보다낮은 수준의 CPE가 바이러스 생장 및 증식을 장기간 동안 지속시킨다. 결과는 이들 RSV 균주가 이미 30℃ 내지 36℃에서 생장하도록 잘 적응되었음을 암시한다. 최적 온도 26℃는 저온 적응을 위한 출발 온도로서 선택되며, 이 온도에서 바이러스 생장은 최적이하이고 따라서 저온 적응을 위한 몇몇 도태압이 가해진다.
저온 적응은 바이러스 스톡 RSV 2B(계대 MK7 V14) 및 RSV 3A(계대 MK8 V14)상에서 개시된다. 이들 저온-적응된 집단으로부터 적절히 독성이 약화된 변이체의 회수 가능성을 최대화하기 위해, 세가지 상이한 저온 적응법 각각을 이용하여 두가지 바이러스 플라스크를 독립적으로 계대시킨다. 이는 총 6개의 저온-적응된 RSV 2B 집단 및 6개의 RSV 3A를 제공한다. 바이러스를 응집 Vero 세포 단층을 함유한 25 ㎠ 플라스크에 계대시킨다. 각 계대에서, 감소된 용적의 동결 배지(MEM/10%FBS/20 mMHepes 10 ㎖)를 지닌 감염 플라스크에서 유지 배지(MEM/2%FBS/20mMHepes 10 ㎖)를 교체하고 -70℃에서 빠른 동결에 이어 32℃에서 해동시켜 바이러스를 수거한다. 다음 계대를 감염시키기 위해, 동결-해동 용해물 1 ㎖를 융합 Vero 세포의 새로운 플라스크로 옮기고, 바이러스를 실온(20℃-22℃)에서 흡착시킨 다음, 플라스크를 유지배지(MEM/2%FBS/20mMHepes)위에 두고 수조에서 적절한 온도(즉, 26℃, 22℃, 20℃)로 배양한다.
각 동결-해동 용해물에서 32℃에서 적정을 수행하고 남은 물질을 바이러스 변이체의 장래 분리를 위해 -70℃에 보관한다. 3가지 계대법이 사용된다. 플라스크 E와 F는 이틀씩 4회 계대를 26℃에서 시작한 다음, 역가가 비교적 안정되거나 증가될 때까지 매주 1회 계대시켜 "서서히" 적응된다. 바이러스를 일관되게 높은 역가가 달성될 때까지 22℃에서 매주 계대시키고, 마지막으로 20℃에서 매 1-2주 계대시켜 유지한다. 플라스크 G, H 및 I는 좀더 적절한 방법에 의해 적응된다. 바이러스를 26℃에서 3일 간격으로 2회 계대시킨 다음, 22℃에서 5회 매주 계대시키며, 마지막으로 20℃에서 매 1-2주 계대에 의해 유지한다. 플라스크 J와 L은 22℃에서 매주 5회 계대로 출발하여, 20℃에서 1-2주 간격으로 계대되면서 "빠르게" 적응된다. 실제 계대 조건 및 적정 결과는 표 1과 2에 나타나 있고, 표 3에 요약되어있다. 각 계대시 얻어진 적정 결과는 도 4에 그래프로 도시되어있다. 적정 결과는 적응 속도에 미치는 균주의 영향력을 입증한다. RSV 2B의 경우, 세가지 저온 적응법 모두 결국 플라스크가 20℃로 유지될 때 높은 바이러스 역가를 생성한다. 반면, RSV 3A는 "느린" 방법을 이용하여 20℃에서 생장하도록 적응되지만(E,F), 좀더 빠른 적응은 바이러스 생장을 가파르게 하강시킨다. 이들 배양물(3A:H,I,J,L)의 계대를 중단한다.
ts 변이체의 누적을 위해 저온-적응된 바이러스 집단을 선별하기 위해, 5 및 17주간 저온 적응된 각 플라스크에서 취한 바이러스를 39℃ 대 32℃에서 플라크 형성 효율(EOP)를 시험한다. 표 4에서 알 수 있듯이, 대부분의 경우 저온 계대 바이러스의 플라크 형성 효율은 39℃에서 비교적 높고(≥0.2) 친주 바이러스 대조구의 경우에 얻어진 값과는 유사하다(≥0.6). 결과는 플라스크 RSV 3A-F를 가능한 제외한, 저온-적응된 바이러스 집단이 17회 이하의 저온 계대에 걸쳐 우세하게 ts하지 않음을 보인다.
추가 저온 계대 후, 각 저온-적응된 플라스크로부터 플라크 정제 바이러스에 의해 온도 감수성 변이체를 분리한다. 플라크 정제된 변이체는 39℃ 대 32℃에서 비교적 약한 생장(보다 낮은 역가 또는 보다 작은 플라크 크기)에 의해 초기에 동정된다. 이들 분석에서, 표 5에 도시된 바와 같이, 온도 감수성인 것으로 명확히 확인될 수 있는 플라크 정제 바이러스의 퍼센티지는 선택된 0% 내지 40% 플라크 범위이다. 다수의 개개 플라스크(2B-H, 2B-L, 3A-E, 3A-F)는 비교적 높은 %의 ts 표현형을 함유하는 것 같고, 몇몇 경우에 ts 변이체의 퍼센티지는 시간에 따라 증가한다. 그러나, ts 변이체는 42주 이하의 저온 계대 기간에 걸쳐 우세한 변이체가 되는 것으로는 여겨지지 않는다.
요컨대, RSV 2B와 RSV 3A의 저온 계대는 일관되게 높은 수율을 지니면서 20℃에서 안정하게 생장하는 바이러스 능력을 기초로 한 바이러스의 저온 적응을 야기한다. EOP 분석결과 및 ts 변이체 분리 속도는 비록 ts 변이체가 저온-적응된 바이러스 집단에서 생기더라도, 이들이 우세한 종이 되지 못함을 지적한다.
실시예 3
시험관내 연구에서 백신 후보자 선별
시험관내 온도 감수성 정도, (마우스, 코튼랫, 및 침팬지를 포함한) 동물 모델에서 약독화, 및 중화 에피토프 보유력에 기초하여 백신 후보를 위한 ts 변이체를 추가 선별 및 선택한다.
39주간의 저온 적응 동안, 전체 13 RSV 2B 및 6 RSV 3A ts 변이체를 2회 플라크 정제하고 추가로 특징짓는다. 37/32℃, 39/32℃ 및/또는 40/32℃에서의 EOP 비교는 이들 변이체가 보다 높은 온도에서 플라크 효율을 감소시킴을 알려주고 온도민감성 범위를 나타낸다(표 6 참조).
상술된 모든 19 변이체의 분리를 완성하기 전에, 4 변이체, RSV 2Bp24G, RSV 2Bp20L, RSV 3Ap20E, 및 RSV 3Ap20F 그룹을 예비 특징화를 위해 플라크 정제 바이러스의 첫번째 세트로부터 분리한다. 실제 바이러스 생장 곡선을 보기위해, Vero 세포를 이들 4 변이체로 2 MOI로 감염시키고, 20℃, 32℃, 37℃ 및 40℃에서 7일간 배양한다. 도 5에 도시된 결과는 4 변이체 모두 저온-적응되고 온도 감수성인 것으로 나타났으며, 이는 20℃에서 배양된 배양물에서 역가의 좀더 빠르고 높은 상승, 및 37℃,39℃, 및 40℃에서 배양된 배양물에서 바이러스 생장의 감소 또는 부재로 증명된다. EOP 및 생장 연구에서 보여진 온도 감수성 정도를 기초로, 서브그룹 A와 서브그룹 B 변이체, RSV 2Bp20L과 RSV 3Ap20E를 선택하여 마우스에서 표현형 안정성 및 생장에 대한 추가 예비 실험을 수행한다.
RSV 2Bp20L과 RSV 3Ap20E의 감염성과 면역성을 Balb/c 마우스에서 평가한다. 바이러스 생장을 감염 후 4 및 5일째에 수거된 비강 세척물 및 폐 샘플에서 측정하고 혈청 중화 항체 역가를 감염후 32일째에 측정한다. 결과는 표 7에 도시되어있다. 친주 바이러스의 생장 및 면역성은 매우 낮지만, 검출 가능할 정도이다. 반면, 어떠한 바이러스도 회수되지 않고 ts 균주를 접종한 후 어떠한 중화 항체도 검출되지 않는데, 이는 이들 균주가 마우스에서 높은 정도로 독성이 약화되었음을 나타낸다.
마지막으로 분리된 19 ts 변이체 중, 4 RSV 2B 및 3 RSV 3A 변이체를 추가 시험관내 및 생체내 특징화를 위해 선별한다. 이들 변이체는 상술된 본래 4개의 변이체 이외에, 후기 시점에서 분리된 3개의 변이체를 포함한다. 선택 기준은 37℃와 39℃ 모두에서 명확한 ts 표현형의 증명 및 두 서브그룹의 출현 및 다양한 계대방법 및 계대 횟수를 포함한다. 이들 7 ts 변이체를 세번째로 플라크 정제하고 증폭시켜 소 작업 스톡을 만든다. 이들 계대 과정은 표 8에 요약되어있다. 이들 변이체 균주의 초기 분석은 32℃, 37℃, 및 39℃의 Vero 세포에서 플라크형성 효율과 플라크 형태 비교(표 9), 및 32℃, 37℃, 39℃ 및 40℃ Vero 세포에서 생장(표 10)을 포함한다. 37℃ 및 39℃에서, EOP는 감소하고 소 및 중간크기의 플라크가 우세한데, 이는 변이체가 ts임을 나타낸다. 약간의 "wt" 플라크 크기 복귀체의 발견은 RSV 2Bp34L 및 RSV 3Ap20F를 제외한 모든 변이체의 경우에 나타난다.
생장 연구에서, Vero 세포를 바이러스 균주로 0.2 MOI로 감염시키고 바이러스 수율을 감염 후 4일째에 측정한다. 다양한 온도에서 Vero 세포에서 바이러스 수율의 비교는 PFU/세포로 표시된 바이러스 수율이 보다 높은 온도(37℃, 39℃, 40℃)에서 상당히 감소됨을 입증한다. 몇몇 경우에, 바이러스 수율은 친주에 비해 32℃에서 다소 감소되는데, 이는 32℃에서 생장 감쇄를 나타낸다. 이는 32℃ EOP 분석에서 관찰된 보다 작은 플라크 크기와 일치한다(표 9). 모든 균주의 경우, 39℃ 또는 40℃에서 배양된 세포에서 최소 하나의 플라크가 검출되는데, 이는 약간의 복귀체가 존재함을 암시한다. EOP와 바이러스 수율 연구 모두 이들 7개의 분리균이 다양한 수준의 온도 감수성을 보유하고 약독화 수준의 범위를 나타낼 수 있음을 증명한다.
중화 에피토프의 보유력은 19-Beeler과 Coelingh(1989)가 기술한 F 단백질상에 항원성 부위 A와 C를 나타내는 두개의 중합 모노클로날 항체와 7개의 변이체 및 친주의 반응성을 비교함으로써 조사된다(표 11). 두 항체는 유사하게 높은 희석율로 모든 바이러스 균주를 중화할 수 있는데, 이는 중화 에피토프가 완전함을 나타낸다.
실시예 4
동물 모델에서 변이체 균주의 생장
7개의 ts 변이체 균주의 생장 및 면역성을 코튼랫에서 평가한다. 랫 그룹에 각 변이체를 비강내 접종하고 폐와 비갑개를 바이러스 적정을 위해 감염 후 4일째에 수거한다. 감염 20일 후 동일한 세트의 랫으로부터 혈청을 모아 중화 및 EIA 항체 반응을 시험한다. 바이러스 적정 및 면역 결과의 요약은 표 12에 도시되어있다. RSV 2B는 코와 폐에서 잘 자라지만, 4 RSV 2B ts 변이체 모두의 생장은 매우 약하다. 변이체 중, 둘 RSV 2Bp33F 및 RSV 2Bp24G는 RSV 2Bp20L 및 RSV 2Bp34L보다 적게 약독화된 표현형을 나타내는데, 이는 약간 높은 수준의 복제 및 100% 감염 속도를 나타낸다. RSV 3A 친주 및 ts 변이체 균주는 비갑개에서 잘 자라지만, 폐에서는 약하게 자란다. RSV 3A ts 변이체의 역가는 친주보다 낮은데, 이는 ts 변이체가 친주 바이러스보다 다소 좀더 약독화됨을 나타낸다. RSV 2B 및 RSV 3A 친주 및 ts 변이체 균주로 감염된 랫의 혈청에서 중화 및 EIA-F 항체 역가를 측정한다. 중화 및 EIA-F 항체 역가 수준은 RSV 2B ts 변이체의 경우 낮은데, 이는 보여진 낮은 수준의 바이러스 복제와 일치한다. 흥미롭게도, RSV 2Bp33F로 감염된 동물에서 나온 역가는 낮은 적정값으로 기대된 것보다 높고, 이 바이러스의 경우 중간정도의 약독화 수준을 나타낼 수 있다. 모든 RSV 3A ts 변이체상에서 중화 및 EIA-F 항체 적정은 이들 변이체가 매우 면역성임을 입증하는데, 이는 코 조직에서 높은 수준의 복제와 일치한다.
RSV 2Bp20L의 생장을 감염 후 3 내지 7일째에 코튼랫에서 추가 평가하여 바이러스 수거 실패 원인이 피크 역가 시점의 이동 때문인지를 알아본다. RSV 2B를 양성 대조구로 이용한다 (도 6 참조). RSV 2B의 생장 동역학은 기타 RSV 균주의 전형이고; 피크 역가는 비갑개에서는 4 및 5일째에 일어나고 폐에서는 4일째에 일어난다. 이들 결과는 친주의 경우 최적 수거일로서 4일의 사용을 입증한다. RSV 2Bp20L은 폐에서 검출되지 않고 3, 5, 6, 및 7일째에 비갑개 적정에서 플라크가 거의 보이지 않는데, 이는 이 바이러스의 약독화가 단순히 초기 또는 후기 생장 피크에 의해서만은 아님을 입증한다.
4년생 혈청 반응 양성 침팬지에서 RSV 2B 및 RSV 2Bp20L의 상대적 생장 및 면역성을 비교한다. 두마리의 침팬지에 RSV 2B 104.0및 105.0을 비강내 감염시키고, 두 침팬지에 마찬가지로 RSV 2Bp20L을 감염시킨다. 결과는 표 7과 표 13에 나타나 있다. RSV 2B로 감염된 두 침팬지는 콧물과 재채기를 포함한 약한 상부 호흡 감염이 발생했다. 두 침팬지에는 감염 후 3 내지 7일째에 바이러스가 퍼진다. 전파된 바이러스의 양은 높고 전파는 높은 양의 RSV 2B로 감염된 침팬지에서 좀더 빠르다. RSV 2Bp20L이 접종된 어떠한 침팬지도 임상 질환 증세를 나타내지 않거나 바이러스를 전파시키지 않는다. 모든 4 침팬지에서 화학 및 혈액학 검사는 중요한 발견이 나타나지 않았다. 혈청 중화 및 EIA-F, Ga, 및 Gb 항체 역가는 RSV 2B로 감염 후 14 및 21일째에 상당한 정도로 증가된다. RSV 2Bp20L이 접종된 침팬지에서는 항체 역가 상승이 관찰되지 않는다. 결과는 혈청 반응 양성 침팬지에서, RSV 2B 친주가 감염성이고 면역성이지만, RSV 2Bp20L 변이체가 매우 독성이 약화되었음을 보여준다.
실시예 5
코튼랫 모델에서 투여 시험
상동성 서브그룹(RSV 18537/서브그룹 B 및 RSV A2/서브그룹 A)의 참조 균주 투여시 감염을 막는 RSV 2B 및 3A ts 변이체의 효능을 평가하기 위해 코튼랫에서 추가 실험을 수행한다. 코튼랫(8/그룹)에 각 RSV ts 변이체를 비강내 접종한다. 바이러스 적정을 위해, 4 랫/그룹으로부터 감염 후 4일째에 비갑개 및 폐를 수거한다. 감염 6주째, 남은 랫을 중화 및 EIA-F 역가를 위해 블리딩한 다음, 적절한 참조 RSV 균주를 투여한다. 투여 4일 후, 바이러스 적정을 위해 비갑개 및 폐를 제거한다. 결과는 표 14와 15에 도시되어있다.
앞서 논의되고 표 12에서 도시되듯이, 모든 4 RSV 2B TS 변이체의 생장은 모 RSV 2B 균주에 비해 매우 약하다. RSV 2Bp33F 및 RSV 2Bp24G에 의해 유도된 중화 및 EIA 항체 역가는 불량한 바이러스 회수에도 불구하고 비교적 높은데, 이는 아마도 두 변이체의 경우 중간 수준의 약독화를 나타낸다. 바이러스 공격에 대한 보호 수준은 중화 항체 반응 수준을 반영하고 RSV 2Bp33F 및 RSV 2Bp24G의 경우 높고, RSV 2Bp20L의 경우 중간정도이며 RSV 2Bp34L의 경우는 비효과적이다. 모든 RSV 3A 균주는 비갑개에서 자라지만 폐에서 높은 수준의 생장 감쇄를 증명한다. 중화 및 EIA 항체의 역가는 높고 모든 랫은 바이러스 공격으로부터 완전히 보호된다.
결과는 독성이 약화된 균주의 생장이 바이러스 공격으로부터 보호 면역을 유도함을 증명하는데, 이는 이들 균주가 백신으로 유용할 수 있음을 암시한다. RSV 2Bp34L 균주를 이용한 백신접종의 보호 실패 원인은 가장 유력하게는 높은 약독화 수준으로 인해 바이러스가 생장하지 못한 것같다. 코튼랫은 인간보다 덜 민감한 숙주이기 때문에, 이러한 균주의 보호 실패는 2Bp34L이 인간 백신으로 효과적이지 않음을 암시하지는 않는다.
실시예 6
아프리카 그린 원숭이 모델에서 투여 실험
아프리카 그린 원숭이(AGM)에서 ts 변이체 균주 RSV 2Bp33F, 2Bp24G, 2Bp20L, 3Ap20E, 3Ap20F 및 3Ap28F의 생장, 면역성, 및 효능을 평가한다. AGM은 코튼랫보다 인간 RSV의 감염에 좀더 민감하고, 감염 특성은 좀더 밀접한 계통 발생 관계로 인해 인간에서 보여진 것과 좀더 관련될 수 있다. 두 AGM 각각에 비강내와 기관내로 각 변이체 바이러스 106을 접종한다. 비강 세척물 및 기관지 세척물에 의해 바이러스 생장을 평가한다. 중화 및 EIA 항체 반응을 감염 후 대략 0, 1, 2, 3, 4, 6 및 8주에 시험한다. 감염 8주후, 동물에 비강내 및 기관 경로를 통해 친주 106PFU를 투여한다. 바이러스 생장 및 항체 반응을 상술한 바와같이 평가한다.
RSV 2B 및 3A 친주의 생장은 도 8과 9: 백신 대조구에서 볼 수 있다. 두 바이러스 균주는 코와 폐 모두에서 높은 역가로 자란다. 바이러스성 폐렴의 콧물 및 방사성그래프 증거를 RSV 2B로 감염된 일 대조구 원숭이 (032B)에서 불 수 있는데, 이는 RSV가 AGM에서 질환을 야기할 수 있음을 증명한다. 이들 결과는 질환이 관찰되지 않고 RSV 3A가 폐에서 복제할 수 없는 AGM 대 코튼랫 모델에서 이들 감염 특성의 차이를 보여준다. 4마리 원숭이 중 3마리에서 RSV의 친주가 질환을 야기하지 못함은 AGM이 인간과 같은 민감한 숙주가 아님을 암시한다.
RSV 2B ts 변이체로 감염된 다음 친주가 투여된 각 원숭이에 대한 바이러스 적정은 도 8에 도시되어있다. RSV 2Bp33F는 두 원숭이 중 하나에서 비강 세척물에서 낮은 수준으로 자라고, RSV 2Bp24G는 두 원숭이에서 비강 세척물 또는 폐에서 낮은 수준으로 자란다. RSV 2Bp20L은 자라지 못한다. RSV 2B ts 변이체가 자라는 AGM에서, 원숭이는 부분적으로 친주 투여에 대해 완전히 보호된다. 표 16과 17은 각 원숭이의 백신접종 후 (표 16)와 바이러스 공격 후(표 17)에 얻어진 항체 적정 결과를 제공한다. 결과는 바이러스가 자라는 원숭이에서, 중화 및 EIA 항체 역가의 낮은 수준이 감염 후 2.5 주까지 관찰됨을 보여준다. 친주를 투여한 후, 항체 역가는 혈청전환되지 않는 백신접종된 동물 또는 백신접종되지 않은 대조구에서보다, 투여전에 항체 역가를 지닌 백신접종된 원숭이에서 1주일 빠르게 증가한다. 이는 이들 ts 변이체를 이용한 백신접종이 면역 시스템을 프라이밍하고 바이러스 공격에 대해 보호를 유도하기에 충분함을 입증한다. 이들 원숭이가 인간과 같이 감염에 민감하지는 않기 때문에, 독성이 약화된 바이러스의 생장 및 효과적인 면역화의 실패는 바이러스가 충분히 민감한 숙주(즉, 혈청 반응 음성 인간 유아)에서 효과적이지 않음을 암시하는 것은 아니다.
RSV 3A ts 변이체로 감염되고 3A 친주가 투여된 AGM에서 바이러스 생장은 도 9에 도시되어있다. 모든 세가지 RSV 3A ts 변이체 균주는 생장이 감쇄되는데, 감쇄 수준의 최고에서 최하 순서: 3Ap28F〉3Ap20E〉3Ap20F이다. 모든 세가지 ts 변이체의 백신접종은 바이러스 공격에 대해 우수한 보호를 제공한다. RSV 3A ts 변이체로 백신접종된 원숭이의 경우 항체 반응은 표 18에 도시되어있고, 바이러스 공격에 이은 반응은 표 19에 도시되어있다. RSV 3Ap28F가 제공된 원숭이를 제외한, 모든 백신접종된 AGM에서, 백신접종 후 3주째부터 낮은 수준의 중화 및 EIA 항체 역가가 검출된다. 친주를 투여한 다음, 모든 백신접종된 원숭이는 백신접종되지 않은 대조구보다 4주 빠르게 상승하고 감염으로부터 완전 또는 부분적으로 보호되는데, 이는 백신접종이 면역 반응을 프라이밍하고 보호함을 입증한다. 이는 항체 반응이 백신접종 후에 검출되지 않는 AGM을 포함하는데, 이는 혈청 항체 반응 측정이 보호 면역 수준을 충분히 대변하는 것은 아님을 나타낸다.
AGM 연구로부터 나온 결과는 시험된 모든 6 ts 변이체가 독성이 약화되었음을 입증한다. 이들 원숭이에서 복제할 수 있는 변이체를 이용한 백신접종은 공격 바이러스의 감염을 차단하는데 효과적이다.
실시예 7
약독화 정도
Brian Murphy, NIH 박사로부터 RSV ts 변이체, TS-1을 입수하였다. 이 ts 변이체는 본래 화학적 돌연변이에 의해 RSV A2 균주로부터 유도되고 1970년대에 혈청 반응 음성 인간 유아에서 임상 실험이 시험되었다. 이들 실험 결과는 TS-1이 유아에서 낮게 독성이 약화되고 감지될 정도가 아닌 수준의 질환(비염 및 중이염)을 야기함을 나타낸다. 추가로, TS-1의 ts 표현형은 인간에서 하기 생장을 부분적으로 복귀시킨다. 생체내 RSV 2A 및 3B 변이체의 상대적 약독화 수준을 평가하고, 이들 변이체와 이전 임상 실험에서 타인에 의해 사용된 것 간의 차이를 입증하기 위해, TS-1 변이체와 RSV 2B 및 3A ts 변이체의 생장을 비교하는 실험을 수행했다. 코튼랫 연구 결과는 표 20에 나타나 있고, 표 14와 15에 나타난 코튼랫 데이터와 직접 비교될 수 있다. TS-1 변이체는 RSV 2B 및 3A ts 변이체보다 적게 독성이 약화되며, 이는 폐에서 생장을 비교하면 가장 명확히 알 수 있다.
RSV 2Bp33F와 3Ap28F를 TS-1과 비교하는 아프리카 그린 원숭이(AGM)에서 생장 연구가 수행되었고 결과는 도 10에 나타나 있다. 원숭이에 비강내(TS-1 및 2Bp33F) 또는 비강내+기관내(3Ap28F) 바이러스를 감염시킨다. 2Bp33F로 감염된 4마리 원숭이 중 한마리 및 3Ap28F로 감염된 4마리 원숭이 중 두마리에서 바이러스를 회수한다. 역가는 두 경우에 비교적 낮은데, 이는 바이러스가 독성이 약화되었음을 나타낸다. 반면, TS-1이 접종된 4마리 원숭이 모두에서는 비교적 높은 역가의 바이러스가 회수된다. 4마리 원숭이 중 두마리에서, TS-1 역가 수준은 야생형 바이러스로 감염된 원숭이에서 보인 것과 동일하다. TS-1은 야생형 바이러스의 경우에 예상된 것과 같이, 폐에서 전파되지 않는데, 이는 TS-1이 다소 독성이 약화되었음을 의미한다. 결과는 RSV 2Bp33F와 3Ap28F가 TS-1과는 상이한 표현형 특성을 가지고 상당히 좀더 독성이 약화되었음을 명확히 보여준다. 이러한 보다 높은 수준의 약독화는 인간 유아에 투여되는 백신의 경우에 바람직한 성질이다.
실시예 8
RSV 서브그룹 B 균주의 서열 분석
온도-감수성 (ts) 표현형은 생체내 약독화와 강하게 연관되고; 또한, 몇몇 비-ts 돌연변이도 감쇄될 수 있다. ts 및 비-ts 약독화 돌연변이의 동정은 서열 분석 및 ts, 저온-적응된 (ca), 및 생체내 RSV 변이체와 복귀체의 생장 표현형의 평가에 의해 달성된다.
하기 5 RSV 2B 균주의 게놈이 완전히 서열분석되었다: 2B 친주, 2B33F, 2B33F TS(+)로 명명된 일 복귀체, 2B20L 및 2B20L TS(+)로 명명된 일 복귀체. 2B33F와 2B20L 균주는 ts 및 ca이고 본원에서 참조문헌으로 인용된 미국 특허 출원 번호 08/059,444(78)에 기재되어있다. 2B33F와 2B20L에서 돌연변이가 위치된 영역을 확인한 후, 시험관내 39℃에서 계대 및 생체내 아프리카 그린 원숭이 또는 침팬지에 계대시킨 후 얻어진 2B33F "복귀체"의 9개 추가 분리균, 및 시험관내 39℃에서 계대시킨 후 얻어진 2B20L "복귀체"의 9개 추가 분리균을 이들 영역에서 서열분석한다. 다수의 이들 복귀체의 ts, ca 및 약독화 표현형이 특징화 및 평가되었다. 표현형 ts, 백신 약독화 및 서열 변화간의 상관관계가 확인되었다.
결과 요약은 표 21-26에 나타나 있다.
이들 데이터로부터 다수의 중요한 관찰결과가 유도될 수 있다:
a. 표 21 (2B33F의 경우)과 22 (2B20L의 경우)에서 알 수 있듯이, 두 변이체 균주에서 확인된 서열 변화가 비교적 거의없다: RSV 2B33F는 3' 게놈 프로모터 영역의 두 변화, M 유전자의 비암호 5' 말단의 두 변화 및 RNA 의존 RNA 폴리머라제 암호화 L 유전자에서 4 암호 변화+1 비암호(폴리(A) 모티브) 변화에 의해 친주 RSV 2B과는 다르다. 또한, 14 변화는 SH 유전자에만 위치한다. RSV 2B20L은 7개의 뉴클레오티드 위치에서만 친주 RSV 2B와는 다른데, 이 중 3' 게놈 프로모터의 두 변화 및 L 유전자에서 1 암호 변화를 포함한 셋은 2B33F 바이러스의 경우에 일반적이다. 2B20L 바이러스의 두가지 추가적인 유일한 변화는 L 유전자의 암호 영역에 위치한다. RNA 의존 RNA 폴리머라제에서 잠재적인 약독화 돌연변이가 확인되었다.
b. 두개의 ts 돌연변이가 독성이 약화된 바이러스 균주 2B33F 및 2B20L의 L 유전자에서 확인될 수 있다:
(i) 2B33F에서, 아미노산 451(Lys→Arg)의 L 단백질에서 암호 변화를 유도하는 뉴클레오티드 위치 9853(A→G)에서의 돌연변이는 ts 및 약독화 표현형과 명확히 연관된다. 2B33F TS(+) 5a 균주에서 이 부위에서만의 복귀는 39℃에서 완전한 생장 회복(표 23) 및 동물에서 약독화의 부분 복귀를 담당한다. 이러한 ts 연관성은 세포 배양액 및 침팬지에서 분리된 6개의 추가 :완전 ts 복귀체" (4a, 3b, pp2, 3A, 5a, 5A로 명명)의 부분 서열 분석에 의해 지지되며, 단지 뉴클레오티드 9853 돌연변이만이 복귀된다(표 24-26)(9853에서 복귀된 일 AGM(아프리카 그린 원숭이) 분리균이 ts 표현형에서 단지 부분적으로 복귀됨을 주목하라). 이 아미노산 451 돌연변이(Lys→Arg)는 코돈을 안정화시키기 위해 두번째 돌연변이를 삽입시켜, Lys로 복귀될 가능성을 줄임으로써, cDNA 감염성 클론 작제물을 쉽게 안정화시킨다.
(ii) 2B20L에서, L 단백질(아미노산 위치 2,050, Asn→Asp)에서 암호 변화를 야기하는 염기 14,649(A→G)에서의 돌연변이는 ts 및 약독화 표현형과 연관된 것으로 보인다. 아미노산 2050에서 이 아스파르트산은 TS(+) 복귀체에서 일정하게 (Asp→Asn) 복귀되거나 위치 14,650(A→T)에서 뉴클레오티드 치환에 의해 상이한 아미노산(Asp→Val)으로 변화된다(표 22, 25). 상기 관찰결과는 TS(+) 복귀체 R1상의 완전한 서열 분석 및 선택된 영역에서 다수의 추가 TS(+) 복귀체(R2, R4A, R7A, R8A)의 부분 서열에 기초한다(표 25). 추가 돌연변이는 상기 복귀와 연관된 뉴클레오티드 위치 13,347(아미노산 1616, Asn→Asp)에서 R1 복귀체에서 보여진다. 그러나, ts 표현형에 미치는 이 돌연변이의 효과는 알려져 있지 않다; 기타 복귀체의 L 유전자는 완전히 서열분석되지 않았다.
c. 세가지 염기 변화는 바이러스의 2B33F 및 2B20L 균주에 일반적이다:
(i) 아미노산 2029에서 상응하는 변화(Thr→Ile)를 지닌 위치 14,587에서의 변화(C→T)는 두 2B33F 및 2B20L에 존재한다(표 21, 22). 이 뉴클레오티드 "T" 치환은 조상 RSV2B 균주 집단의 10%에 존재하는 것으로 밝혀졌고 약독화 공정동안 바람직할 수 있다. 2B33F 및 2B20L 바이러스에서는 어떠한 야생형 염기 "C"도 관찰되지 않는다.
(ii) 두 돌연변이가 2B33F 및 2B20L 3' 게놈 프로모터 영역에 나타난다: 위치 6-11(안티게놈에서, 메세지 센스)중의 A의 스트레치에서 뉴클레오티드 4(C→G) 및 엑스트라 A의 삽입. 선택된 TS(+) 복귀체 서열이 분석될 때, 이 돌연변이가 2B33F TS(+)5a(표 21) 및 2B20L TS(+)R1 (표 22) 복귀체에 보유된 것으로 여겨진다. 이들 비암호, 시스-작용 돌연변이는 부분 바이러스 약독화와 연관된다.
이들 시스-작용 변화 분석을 위한 미니레플리콘 RSV-CAT 시스템을 이용한 발현은 2B 조상 바이러스 또는 2B33F 또는 2B33F TS(+)가 헬퍼 L 유전자 기능(N, P 및 M2 유전자는 이들 바이러스에서 일치함)을 제공할 때 시험관내 이 시스템에서 전사/복제의 상부조절을 위해 3' 게놈 프로모터 뉴클레오티드 4(C→G) 변화를 보인다.
이 RSV-CAT 미니레플리콘 시스템에 의한 조상 RSV2B 바이러스 또는 2B33F 및 2B33F TS(+) 바이러스에 의해 제공된 2B33F 3' 게놈 프로모터 및 헬퍼 기능의 상보성 분석도 수행되었다. 세 바이러스 모두 2B 및 2B33F 3' 게놈 프로모터 모두가 전사/복제 기능을 매개함을 지지한다. 그러나, 2B33F 및 2B33F TS(+) 바이러스는 2B33F 3' 게놈 프로모터에 바람직하다. 이러한 분석은 3' 게놈 프로모터의 공진화가 RNA 의존 RNA 폴리머라제 유전과 함께, 백신 약독화 공정동안 변화함을 보여준다. 서열 분석에 의한 단일 L 단백질 아미노산 451(Arg→Lys)의 복귀에 의한 2B33F 변이체 5a에서 ts 표현형의 복귀는 37℃에서 RSV-CAT 미니레플리콘의 전사/복제 기능의 지지로 명확히 입증된다. 2B33F 바이러스는 37℃에서 RSV-CAT 미니레플리콘(2B 또는 2B33F 3' 게놈 프로모터)에 대한 헬퍼 기능을 제공하지 않는다.
d. 2B33F에서 보인 SH의 어긋난 과돌연변이는 표현형에 상관없이 모든 2B33F 복귀체에 존재하고, ts, ca, 및 약독화된 2B20L에는 보이지 않는다. 따라서, 생물학적 표현형과 이러한 돌연변이를 연관시키는 데이터가 없다.
18537로 명명된 또다른 야생형 RSV가 서열분석되었고 야생형 RSV 2B 균주의 서열과 비교한다. 한가지 예외로는, 앞서 기재된 모든 중요한 잔기에서, 두 야생형 균주는 일치한다. 2B의 경우, 뉴클레오티드 14586-14588에서 코돈 ACA는 L 단백질의 아미노산 2029에서 Thr을 암호화하지만, 18537의 경우, 뉴클레오티드 14593-14595에서 코돈 ATT는 아미노산 2029에서 Ile를 암호화한다(L 유전자 개시 코돈은 2B에서 8502-8504와 비교시, 18537에서 뉴클레오티드 8509-8511에 존재한다).
실시예 9
RSV를 검출하기 위한 PCR 분석
PCR 분석을 이용하여 RSV의 존재를 검출한다. PCR 프라이머를 디자인하고 모든 서브그룹 B 균주, 또는 본원에 기재된 개개 야생형, 백신 또는 복귀체 RSV 서브그룹 B 균주에 특이한 본원에 기술된 RSV 서열과의 상동성을 기초로 선택한다. 분석은 샘플에 RNA의 역전사를 수행한 다음, RSV 뉴클레오티드 서열에 대응되는 선택 cDNA 영역의 PCR 증폭에 의해 수행된다. 증폭된 PCR 산물은 겔상에서 확인되고 이들의 특이성은 특정 RSV 뉴클레오티드 탐침과의 하이브리드화에 의해 확인된다.
실시예 10
RSV 검출을 위한 ELISA
ELISA 시험을 이용하여 RSV의 존재를 검출한다. 펩티드를 고안해서 모든 서브그룹 B 균주, 또는 본원에 기재된 개개 야생형, 백신 또는 복귀체 RSV 서브그룹 B 균주에 특이한 본원에 기재된 RSV 서열과의 상동성을 기초로 선택한다. 이들 펩티드를 KLH에 커플링하고 일특이성 폴리클로날 항체의 생성을 위해 토끼를 면역화하는데 사용한다. 이들 폴리클로날 항체, 또는 폴리클로날 및 모노클로날 항체의 조합물의 선택을 "포착 ELISA"에 이용하여 RSV 항원의 존재를 검출한다.
표 1a
RSV 2B 저온 적응
표 1b
RSV 2B 저온 적응
표 1c
RSV 2B 저온 적응
표 2a
RSV 3A 저온 적응
표 2b
RSV 3A 저온 적응
표 2c
RSV 3A 저온 적응
표 3
저온 적응 계대 과정 요약
표 4
저온 계대된 바이러스의 플라크형성 효율
표 5
저온 적응된 바이러스에서 정제된 TS 변이체 플라크
표 6
2회 플라크 정제된 RSV TS 변이체상에서 EOP 데이터 요약
표 7
BALB/c 마우스의 RSV 감염: 약독화 및 면역성
N.P. = 무 플라크
* = 값들은 최소 1 플라크/웰을 기초로 분석의 최적 검출 범위 이하임.
+ = 감염 32일 후에 혈청을 취함.
중화 결과는 60% 플라크 감소 중화를 제공하는 희석물, RSV 2B, 3A 및 A2의 역수로 표현됨.
F = 감염율 = RSV에 대한 양성 마우스 수/접종된 마우스의 총 수.
표 8
RSV TS 변이체 계대 과정 요약
표 9a
Vero 세포에서 RSV 2B 및 RSV 3A TS 변이체의 EOP 및 플라크 형태
표 9b
Vero 세포에서 RSV 2B 및 RSV 3A TS 변이체의 EOP 및 플라크 형성
표 10
Vero 세포에서 RSV 2B 및 3A 균주의 온도-관련 생장: 4일간의 바이러스 수율
표 11
RSV 2B 및 RSV 3A 친주 및 TS 변이체의 모노클로날 항체 중화
중화는 96-웰 마이크로타이터 플레이트중의 Vero 세포 단층상에서 표준 60% 플라크 감소 중화 분석에 의해 행해짐. 비중화 모노클로날 항체 131-2G의 1:400 희석물을 이용한 공격은 9 균주 어느 것에서도 역가가 감소되지 않았다.
표 12
코튼랫의 RSV TS 변이체 감염 - 감염 4일 후
표 13
혈청 반응 양성 침팬지의 RSV 감염
표 14
코튼랫1에서 RSV 2B ts 변이체의 생장, 면역원성 및 효능
1 = 코튼랫에 비강내 경로에 의해 바이러스를 접종함. 감염 4일 후, 바이러스 적정을 위해 폐와 비갑개를 수거함. 감염 6주 후, 중화 및 EIA 적정을 위해 혈액을 취하고 랫에 비강내로 106PFU의 RSV 18537을 투여시킴. 투여 후 4일째에 폐와 비갑개를 수거함. 바이러스와 항체 역가는 기하학적 평균 역가로 표시됨.
2 = 60% 플라크 감소 중화 시험.
3 = 코팅 단백질원은 RSV A2 F 단백질임.
표 15
코튼랫1에서 RSV 3A ts 변이체의 생장, 면역원성, 및 효능
1 = 코튼랫에 비강내 경로에 의해 바이러스를 접종함. 감염 4일 후, 바이러스 적정을 위해 폐와 비갑개를 수거함. 감염 6주 후, 중화 및 EIA 적정을 위해 채혈하고 랫에 비강내로 106PFU의 RSV A2를 투여시킴.
투여 후 4일째에 폐와 비갑개를 수거함. 바이러스와 항체 역가는 기하학적 평균 역가로 표시됨.
2 = 60% 플라크 감소 중화 시험.
3 = 코팅 단백질원은 RSV A2 F 단백질임.
표 16a
아프리카 그린 원숭이에서 RSV 생장 및 면역원성: RSV 2B ts 변이체1
표 16b
아프리카 그린 원숭이에서 RSV 생장 및 면역원성: RSV 2B ts 변이체1
표 17a
아프리카 그린 원숭이에서 RSV 생장 및 면역원성: RSV 2B ts 변이체1로 백신접종 후 8주째에 원숭이의 RSV 2B 공격
표 17b
아프리카 그린 원숭이에서 RSV 생장 및 면역원성: RSV 2B ts 변이체1로 백신접종 후 8주째에 원숭이의 RSV 2B 공격
표 17c
아프리카 그린 원숭이에서 RSV 생장 및 면역원성: RSV 2B ts 변이체1로 백신접종 후 8주째에 원숭이의 RSV 2B 공격
표 18a
아프리카 그린 원숭이에서 RSV 생장 및 면역원성: RSV 3A ts 변이체1
표 18b
아프리카 그린 원숭이에서 RSV 생장 및 면역원성: RSV 3A ts 변이체1
표 19a
아프리카 그린 원숭이에서 RSV 생장 및 면역원성: RSV 3A ts 변이체1로 백신접종 후 8주째 원숭이의 RSV 3A 공격
표 19b
아프리카 그린 원숭이에서 RSV 생장 및 면역원성: RSV 3A ts 변이체1로 백신접종 후 8주째 원숭이의 RSV 3A 공격
표 19c
아프리카 그린 원숭이에서 RSV 생장 및 면역원성: RSV 3A ts 변이체1로 백신접종 후 8주째 원숭이의 RSV 3A 공격
표 20
RSV TS-1 코튼랫1의 생장, 면역원성, 및 효능
1 = 코튼랫에 비강내 경로에 의해 바이러스를 접종함. 감염 4일 후, 바이러스 적정을 위해 폐와 비갑개를 수거함. 감염 6주 후, 중화 및 EIA 적정을 위해 혈액을 취하고 랫에 비강내로 106PFU의 RSV A2를 투여시킴. 투여 후 4일째에 폐와 비갑개를 수거함. 바이러스와 항체 역가는 기하학적 평균 역가로 표시됨.
2 = 60% 플라크 감소 중화 시험.
3 = 코팅 단백질원은 RSV A2 F 단백질임.
표 21
RSV 2B와 2B33F 균주간의 서열 비교
† 2B33F 및 2B33F TS(+)의 경우, 뉴클레오티드 위치 번호는 M, SH ＆ L 유전자에 대해 2B의 경우보다 1개 많다.
* 위치 9853에서, Lys-Arg 변화는 2B33F TS(+) 균주에서 Lys로 복귀된다
표 22
RSV 2B와 2B20L 균주간의 서열 비교
† 2B20L 및 2B20L TS(+)의 경우, 뉴클레오티드 위치 번호는 L 유전자에 대해 2B의 경우보다 1개 많다.
* 돌연변이는 2B33F와 2B20L 균주에서 공통이다.
** 위치 14650에서, 돌연변이는 2B20L TS(+) 복귀체에서 ts 표현형을 억제한다.
표 23a
RSV 2B, ts 및 복귀체 균주
표 23b
RSV 2B, ts 및 복귀체 균주
표 23c
RSV 2B, ts 및 복귀체 균주
* log10평균 바이러스 역가로 측정된 생체내 생장 (감염 수/총 수)
ND = 행해지지 않음 WT = 야생형 플라크 크기 sp = 작은 플라크 크기 int = 중간 플라크 크기
a투여량 = 106.7PFU INb투여량 = 105.6PFU INc투여량 = 106.3PFU IN
d투여량 = 105.9PFU INe투여량 = 106.6PFU IN+IT
f투여량 = 106.0PFU IN+IT
표 24
2B33F 복귀체
† 이들 2B33F 복귀체 염기 번호는 M, SH 및 L 유전자에 대해 2B의 경우보다 1개 더 많다.
* 염기 4330, 4410, 4421, 4443, 4455, 4485, 4498, 4506, 4526, 4527, 4543, 4562, 4576, 4599
S = 2B33F와 동일한 염기
2B = 2B 염기로의 복귀 또는 표현형의 완전한 복귀
r = 표현형의 중간정도 복귀
(r) = 표현형의 약간의 복귀
ND = 행해지지 않음
표 25
2B20L 복귀체
† 이들 2B20L 복귀체 염기 번호는 L 유전자에 대해 2B의 경우보다 1개 더 많다.
S = 2B20L과 동일한 염기
2B = 2B 염기로의 복귀
r = 표현형의 중간정도 복귀
* = 2B 또는 2B20L과는 상이한 염기 변화
ND = 행해지지 않음
표 26a
RSV 2B, ts 및 복귀체 균주: 표현형 요약
표 26b
RSV 2B, ts 및 복귀체 균주: 표현형 요약
ND = 행해지지 않음
- = 야생형 표현형, 즉, 온도 무감성, 저온 적응 안됨, 독성이 약화되지 않음
+ 에서 ++++ = 온도 감수성, 저온 적응 또는 약독화의 증가 수준
SEQUENCE LISTING
〈110〉 American Cyanamid Company
〈120〉 Attenuated Respiratory Syncytial Viruses
〈130〉 33359-00PCT
〈140〉
〈141〉
〈150〉 US60/059552
〈151〉 1997-09-19
〈160〉 12
〈170〉 PatentIn Ver. 2.0
〈210〉 1
〈211〉 15218
〈212〉 DNA
〈213〉 respiratory syncytial virus
〈400〉 1
acgcgaaaaa atgcgtacta caaacttgca cattcgaaaa aaatggggca aataagaact 60
tgataagtgc tatttaagtc taaccttttc aatcagaaat ggggtgcaat tcactgagca 120
tgataaaggt tagattacaa aatttatttg acaatgacga agtagcattg ttaaaaataa 180
catgttatac tgataaatta attcttctga ccaatgcatt agccaaagca gcaatacata 240
caattaaatt aaacggcata gtttttatac atgttataac aagcagtgaa gtgtgccctg 300
ataacaatat tgtagtgaaa tctaacttta caacaatgcc aatactacaa aatggaggat 360
acatatggga attgattgag ttgacacact gctctcaatt aaacggttta atggatgata 420
attgtgaaat caaattttct aaaagactaa gtgactcagt aatgactaat tatatgaatc 480
aaatatctga cttacttggg cttgatctca attcatgaat tatgtttagt ctaattcaat 540
agacatgtgt ttattaccat tttagttaat ataaaaactc atcaaaggga aatggggcaa 600
ataaactcac ctaatcaatc aaaccatgag cactacaaat gacaacacta ctatgcaaag 660
attgatgatc acagacatga gacccctgtc aatggattca ataataacat ctcttaccaa 720
agaaatcatc acacacaaat tcatatactt gataaacaat gaatgtattg taagaaaact 780
tgatgaaaga caagctacat ttacattctt agtcaattat gagatgaagc tactgcacaa 840
agtagggagt accaaataca aaaaatacac tgaatataat acaaaatatg gcactttccc 900
catgcctata tttatcaatc acggcgggtt tctagaatgt attggcatta agcctacaaa 960
acacactcct ataatataca aatatgacct caacccgtga attccaacaa aaaaaccaac 1020
ccaaccaaac caaactattc ctcaaacaac agtgctcaat agttaagaag gagctaatcc 1080
attttagtaa ttaaaaataa aagtaaagcc aataacataa attggggcaa atacaaagat 1140
ggctcttagc aaagtcaagt tgaatgatac attaaataag gatcagctgc tgtcatccag 1200
caaatacact attcaacgta gtacaggaga taatattgac actcccaatt atgatgtgca 1260
aaaacaccta aacaaactat gtggtatgct attaatcact gaagatgcaa atcataaatt 1320
cacaggatta ataggtatgt tatatgctat gtccaggtta ggaagggaag acactataaa 1380
gatacttaaa gatgctggat atcatgttaa agctaatgga gtagatataa caacatatcg 1440
tcaagatata aatggaaagg aaatgaaatt cgaagtatta acattatcaa gcttgacatc 1500
agaaatacaa gtcaatattg agatagaatc tagaaagtcc tacaaaaaaa tgctaaaaga 1560
gatgggagaa gtggctccag aatataggca tgattctcca gactgtggga tgataatact 1620
gtgtatagct gcacttgtga taaccaaatt agcagcagga gacagatcag gtcttacagc 1680
agtaattagg agggcaaaca atgtcttaaa aaacgaaata aaacgataca agggcctcat 1740
accaaaggat atagctaaca gtttttatga agtgtttgaa aaacaccctc atcttataga 1800
tgttttcgtg cactttggca ttgcacaatc atccacaaga gggggtagta gagttgaagg 1860
aatctttgca ggattgttta tgaatgccta tggttcaggg caagtaatgc taagatgggg 1920
agttttagcc aaatctgtaa aaaatatcat gctaggacat gctagtgtcc aggcagaaat 1980
ggagcaagtt gtggaagtct atgagtatgc acagaagttg ggaggagaag ctggattcta 2040
ccatatattg aacaatccaa aagcatcatt gctgtcatta actcaatttc ccaacttctc 2100
aagtgtggtc ctaggcaatg cagcaggtct aggcataatg ggagagtata gaggtacacc 2160
aagaaaccag gatctttatg atgcagctaa agcatatgca gagcaactca aagaaaatgg 2220
agtaataaac tacagtgtat tagacttaac agcagaagaa ttggaagcca taaagcatca 2280
actcaacccc aaagaagatg atgtagagct ttaagttaac aaaaaatacg gggcaaataa 2340
gtcaacatgg agaagtttgc acctgaattt catggagaag atgcaaataa caaagctacc 2400
aaattcctag aatcaataaa gggcaagttc gcatcatcca aagatcctaa gaagaaagat 2460
agcataatat ctgttaactc aatagatata gaagtaacta aagagagccc gataacatct 2520
ggcaccaaca tcatcaatcc aacaagtgaa gccgacagta ccccagaaac aaaagccaac 2580
tacccaagaa aacccctagt aagcttcaaa gaagatctca ccccaagtga caaccctttt 2640
tctaagttgt acaaggaaac aatagaaaca tttgataaca atgaagaaga atctagctac 2700
tcatatgaag agataaatga tcaaacaaat gacaacatta cagcaagact agatagaatt 2760
gatgaaaaat taagtgaaat attaggaatg ctccatacat tagtagttgc aagtgcagga 2820
cccacttcag ctcgcgatgg aataagagat gctatggttg gtctaagaga agagatgata 2880
gaaaaaataa gagcggaagc attaatgacc aatgataggt tagaggctat ggcaagactt 2940
aggaatgagg aaagcgaaaa aatggcaaaa gacacctcag atgaagtgtc tcttaatcca 3000
acttccaaaa aattgagtga cttgttggaa gacaacgata gtgacaatga tctatcactt 3060
gatgattttt gatcagcgat caactcactc agcaatcaac aacatcaata aaacagacat 3120
caatccattg aatcaactgc cagaccgaac aaacaaacgt ccatcagtag aaccaccaac 3180
caatcaatca accaattgat caatcagcaa cccgacaaaa ttaacaatat agtaacaaaa 3240
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tacacagcag ctgttcagta caatgttcta gaaaaagatg atgatcctgc atcactaaca 3360
atatgggtgc ctatgttcca gtcatctgtg ccagcagact tgctcataaa agaacttgca 3420
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attaactcaa gaagtgctgt gctggctcaa atgcctagta atttcatcat aagcgcaaat 3540
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gcatgcagtc taacatgctt aaaagtaaaa agtatgttaa ctacagtcaa agatcttacc 3660
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acatcaaaaa gagtaataat accaacctat ctaagatcaa ttagtgtcaa gaacaaggat 3780
ctgaactcac tagaaaatat agcaaccacc gaattcaaaa atgctatcac caatgcaaaa 3840
attattcctt atgcaggatt agtgttagtt atcacagtta ctgacaataa aggagcattc 3900
aaatatatca aaccacagag tcaatttata gtagatcttg gtgcctacct agaaaaagag 3960
agcatatatt atgtgactac taattggaag catacagcta cacgtttttc aatcaaacca 4020
ctagaggatt aaacttaatt atcaacactg aatgacaggt ccacatatat cctcaaacta 4080
cacactatat ccaaacatca taaacatcta cactacacac ttcatcacac aaaccaatcc 4140
cactcaaaat ccaaaatcac taccagccac tatctgctag acctagagtg cgaataggta 4200
aataaaacca aaatatgggg taaatagaca ttagttagag ttcaatcaat cttaacaacc 4260
atttataccg ccaattcaac acatatacta taaatcttaa aatgggaaat acatccatca 4320
caatagaatt cacaagcaaa ttttggccct attttacact aatacatatg atcttaactc 4380
taatcttttt actaattata atcactatta tgattgcaat actaaataag ctaagtgaac 4440
ataaagcatt ctgtaacaaa actcttgaac taggacagat gtatcaaatc aacacataga 4500
gttctaccat tatgctgtgt caaattataa tcctgtatat ataaacaaac aaatccaatc 4560
ttctcacaga gtcatggtgt cgcaaaacca cgctaactat catggtagca tagagtagtt 4620
atttaaaaat taacataatg atgaattgtt agtatgagat caaaaacaac attggggcaa 4680
atgcaaccat gtccaaacac aagaatcaac gcactgccag gactctagaa aagacctggg 4740
atactcttaa tcatctaatt gtaatatcct cttgtttata cagattaaat ttaaaatcta 4800
tagcacaaat agcactatca gttttggcaa tgataatctc aacctctctc ataattgcag 4860
ccataatatt catcatctct gccaatcaca aagttacact aacaacggtc acagttcaaa 4920
caataaaaaa ccacactgaa aaaaacatca ccacctaccc tactcaagtc tcaccagaaa 4980
gggttagttc atccaagcaa cccacaacca catcaccaat ccacacaagt tcagctacaa 5040
catcacccaa tacaaaatca gaaacacacc atacaacagc acaaaccaaa ggcagaacca 5100
ccacttcaac acagaccaac aagccaagca caaaaccacg tccaaaaaat ccaccaaaaa 5160
aagatgatta ccattttgaa gtgttcaact tcgttccctg cagtatatgt ggcaacaatc 5220
aactttgcaa atccatctgc aaaacaatac caagcaacaa accaaagaag aaaccaacca 5280
tcaaacccac aaacaaacca accaccaaaa ccacaaacaa aagagaccca aaaacaccag 5340
ccaaaacgac gaaaaaagaa actaccacca acccaacaaa aaaactaacc ctcaagacca 5400
cagaaagaga caccagcacc tcacaatcca ctgcactcga cacaaccaca ttaaaacaca 5460
cagtccaaca gcaatccctc ctctcaacca cccccgaaaa cacacccaac tccacacaaa 5520
cacccacagc atccgagccc tccacaccaa actccaccca aaaaacccag ccacatgctt 5580
agttattcaa aaactacatc ttagcagaga accgtgatct atcaagcaag aacgaaatta 5640
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cttgctatta atgcattgta cctcacctca agtcagaaca taactgagga gttttaccaa 5760
tcgacatgta gtgcagttag cagaggttat tttagtgctt taagaacagg ttggtatact 5820
agtgtcataa caatagaatt aagtaatata aaagaaacca aatgcaatgg aactgacact 5880
aaagtaaaac ttatgaaaca agaattagat aagtataaga atgcagtaac agaattacag 5940
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atgaactaca caatcaatac cactaaaaac ctaaatgtat caataagcaa gaagaggaaa 6060
cgaagatttc taggcttctt gttaggtgtg ggatctgcaa tagcaagtgg tatagctgta 6120
tcaaaagttc tacaccttga aggagaagtg aacaagatca aaaatgcttt gttgtctaca 6180
aacaaagctg tagtcagttt atcaaatggg gtcagtgttt taaccagcaa agtgttagat 6240
ctcaagaatt acataaataa ccaattatta cccatagtaa atcaacagag ctgtcgcatc 6300
tccaacattg aaacagttat agaattccag cagaagaaca gcagattgtt ggaaatcacc 6360
agagaattta gtgtcaatgc aggtgtaaca acacctttaa gcacttacat gttgacaaac 6420
agtgagttac tatcattaat caatgatatg cctataacaa atgatcagaa aaaattaatg 6480
tcaagcaatg ttcagatagt aaggcaacaa agttattcca tcatgtctat aataaaggaa 6540
gaagtccttg catatgttgt acagctgcct atctatggtg taatagatac accttgctgg 6600
aaattgcaca catcgcctct atgcactacc aacatcaaag aaggatcaaa tatttgttta 6660
acaaggactg atagaggatg gtattgtgat aatgcaggat cagtatcctt ctttccacag 6720
gctgacactt gtaaagtaca gtccaatcga gtattttgtg acactatgaa cagtttgaca 6780
ttaccaagtg aagtcagcct ttgtaacact gacatattca attccaagta tgactgcaaa 6840
attatgacat caaaaacaga cataagcagc tcagtaatta cttctcttgg agctatagtg 6900
tcatgctatg gtaaaactaa atgcactgca tccaacaaaa atcgtgggat tataaagaca 6960
ttttctaatg gttgtgacta tgtgtcaaac aaaggagtag atactgtgtc agtgggcaac 7020
actttatact atgtaaacaa gctggaaggc aagaaccttt atgtaaaagg ggaacctata 7080
ataaattact atgaccctct agtgtttcct tctgatgagt ttgatgcatc aatatctcaa 7140
gtcaatgaaa aaatcaatca aagtttagct tttattcgta gatctgatga attactacat 7200
aatgtaaata ctggcaaatc tactacaaat attatgataa ctacaattat tatagtaatc 7260
attgtagtat tgttatcatt aatagctatt ggtttactgt tgtattgtaa agccaaaaac 7320
acaccagtta cactaagcaa agaccaacta agtggaatca ataatattgc attcagcaaa 7380
tagacaaaaa accacctgat catgtttcaa caacaatctg ctgaccacca atcccaaatc 7440
aacttacaac aaatatttca acatcacagt acaggctgaa tcatttcctc acatcatgct 7500
acccacataa ctaagctaga tccttaactt atagttacat aaaaacctca agtatcacaa 7560
tcaaccacta aatcaacaca tcattcacaa aattaacagc tggggcaaat atgtcgcgaa 7620
gaaatccttg taaatttgag attagaggtc attgcttgaa tggtagaaga tgtcactaca 7680
gtcataatta ctttgaatgg cctcctcatg cattactagt gaggcaaaac ttcatgttaa 7740
acaagatact caagtcaatg gacaaaagca tagacacttt gtctgaaata agtggagctg 7800
ctgaactgga tagaacagaa gaatatgctc ttggtatagt tggagtgcta gagagttaca 7860
taggatctat aaacaacata acaaaacaat cagcatgtgt tgctatgagt aaacttctta 7920
ttgagatcaa tagtgatgac attaaaaagc ttagagataa tgaagaaccc aattcaccta 7980
agataagagt gtacaatact gttatatcat acattgagag caatagaaaa aacaacaagc 8040
aaaccatcca tctgctcaag agactaccag cagacgtgct gaagaagaca ataaagaaca 8100
cattagatat ccacaaaagc ataaccataa gcaatccaaa agagtcaact gtgaatgatc 8160
aaaatgacca aaccaaaaat aatgatatta ccggataaat atccttgtag tatatcatcc 8220
atattgatct caagtgaaag catggttgct acattcaatc ataaaaacat attacaattt 8280
aaccataact atttggataa ccaccagcgt ttattaaatc atatatttga tgaaattcat 8340
tggacaccta aaaacttatt agatgccact caacaatttc tccaacatct taacatccct 8400
gaagatatat atacagtata tatattagtg tcataatgct tgaccataac gactctatgt 8460
catccaacca taaaactatt ttgataaggt tatgggacaa aatggatccc attattaatg 8520
gaaactctgc taatgtgtat ctaactgata gttatttaaa aggtgttatc tctttttcag 8580
agtgtaatgc tttagggagt tatcttttta acggccctta tcttaaaaat gattacacca 8640
acttaattag tagacaaagc ccactactag agcatatgaa tcttaaaaaa ctaactataa 8700
cacagtcatt aatatctaga tatcataaag gtgaactgaa attagaagaa ccaacttatt 8760
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acttacttaa aaaaataata cgaagagcca tagaaataag tgatgtaaag gtgtacgcca 8880
tcttgaataa actaggatta aaggaaaagg acagagttaa gcccaacaat aattcaggtg 8940
atgaaaactc agtacttaca accataatta aagatgatat actttcggct gtggaaaaca 9000
atcaatcata tacaaattca gacaaaagtc actcagtaaa tcaaaatatc actatcaaaa 9060
caacactctt gaaaaaattg atgtgttcaa tgcaacatcc tccatcatgg ttaatacact 9120
ggttcaattt atatacaaaa ttaaataaca tattaacaca atatcgatca aatgaggtaa 9180
aaagtcatgg gtttatatta atagataatc aaactttaag tggttttcag tttattttaa 9240
atcaatatgg ttgtatcgtt tatcataaag gactcaaaaa aatcacaact actacttaca 9300
atcaattttt gacatggaaa gacatcagcc ttagcagatt aaatgtttgc ttaattactt 9360
ggataagtaa ttgtttaaat acattaaaca aaagcttagg gctgagatgt ggattcaata 9420
atgttgtgtt atcacaatta tttctttatg gagattgtat actgaaatta tttcataatg 9480
aaggcttcta cataataaaa gaagtagagg gatttattat gtctttaatt ctaaacataa 9540
cagaagaaga tcaatttagg aaacgatttt ataatagcat gctaaataac atcacagatg 9600
cagctattaa ggctcaaaag gacctactat caagagtatg tcacacttta ttagacaaga 9660
cagtgtctga taatatcata aatggtaaat ggataatcct attaagtaaa tttcttaaat 9720
tgattaagct tgcaggtgat aataatctca ataacttgag tgagctatat tttctcttca 9780
gaatctttgg acatccaatg gtcgatgaaa gacaagcaat ggattctgta agaattaact 9840
gtaatgaaac taagttctac ttattaagta gtctaagtac attaagaggt gctttcattt 9900
atagaatcat aaaagggttt gtaaatacct acaacagatg gcccacctta aggaatgcta 9960
ttgtcctacc tctaagatgg ttaaactact ataaacttaa tacttatcca tctctacttg 10020
aaatcacaga aaatgatttg attattttat caggattgcg gttctatcgt gagtttcatc 10080
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tcaacaactc taatcacgtg gtatcactaa ctggtaaaga aagagagctc agtgtaggta 10380
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ttcaaaagat attagaatta aaagcaggaa taagcaacaa gtcaaatcgt tataatgata 10560
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ttgaagctat atcattatta gatctaatat ctctcaaagg gaaattctct atcacagctc 10920
tgataaatgg tgataatcag tcaattgata taagcaaacc agttagactt atagagggtc 10980
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ctataggcag cttaacacag gagttagaat acagaggaga aagcttatta tgcagtttaa 11280
tatttaggaa catttggtta tacaatcaaa ttgctttgca actccgaaat catgcattat 11340
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tagccccaaa caaaatattt tctaaaagtg cacaacatta tactaccact gagattgatc 11820
taaatgacat tatgcaaaat atagaaccaa cttaccctca tggattaaga gttgtttatg 11880
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taacaaaaca aataagaatt gctaattcag aattagaaga taattataac aaactatatc 13620
acccaacccc agaaacttta gaaaatatgt cattaattcc tgttaaaagt aataatagta 13680
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tgtacaattt atttccaatt gttgtgatag acaagattat agatcattca ggtaatacag 13860
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catcacttta ttgcatgctt ccttggcatc atgtcaatag atttaacttt gtatttagtt 13980
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agctcaagaa gctgattaaa ataacaggta gtgtgctata caaccttccc aacgaacagt 15000
agtttaaaat atcattaaca agtttggtca aatttagatg ctaacacatc attatattat 15060
agttattaaa aaatatacaa acttttcaat aatttagcat attgattcca aaattatcat 15120
tttagtctta aggggttaaa taaaagtcta aaactaacaa ttatacatgt gcattcacaa 15180
cacaacgaga cattagtttt tgacactttt tttctcgt 15218
〈210〉 2
〈211〉 2166
〈212〉 PRT
〈213〉 respiratory syncytial virus
〈400〉 2
Met Asp Pro Ile Ile Asn Gly Asn Ser Ala Asn Val Tyr Leu Thr Asp
1 5 10 15
Ser Tyr Leu Lys Gly Val Ile Ser Phe Ser Glu Cys Asn Ala Leu Gly
20 25 30
Ser Tyr Leu Phe Asn Gly Pro Tyr Leu Lys Asn Asp Tyr Thr Asn Leu
35 40 45
Ile Ser Arg Gln Ser Pro Leu Leu Glu His Met Asn Leu Lys Lys Leu
50 55 60
Thr Ile Thr Gln Ser Leu Ile Ser Arg Tyr His Lys Gly Glu Leu Lys
65 70 75 80
Leu Glu Glu Pro Thr Tyr Phe Gln Ser Leu Leu Met Thr Tyr Lys Ser
85 90 95
Met Ser Ser Ser Glu Gln Ile Ala Thr Thr Asn Leu Leu Lys Lys Ile
100 105 110
Ile Arg Arg Ala Ile Glu Ile Ser Asp Val Lys Val Tyr Ala Ile Leu
115 120 125
Asn Lys Leu Gly Leu Lys Glu Lys Asp Arg Val Lys Pro Asn Asn Asn
130 135 140
Ser Gly Asp Glu Asn Ser Val Leu Thr Thr Ile Ile Lys Asp Asp Ile
145 150 155 160
Leu Ser Ala Val Glu Asn Asn Gln Ser Tyr Thr Asn Ser Asp Lys Ser
165 170 175
His Ser Val Asn Gln Asn Ile Thr Ile Lys Thr Thr Leu Leu Lys Lys
180 185 190
Leu Met Cys Ser Met Gln His Pro Pro Ser Trp Leu Ile His Trp Phe
195 200 205
Asn Leu Tyr Thr Lys Leu Asn Asn Ile Leu Thr Gln Tyr Arg Ser Asn
210 215 220
Glu Val Lys Ser His Gly Phe Ile Leu Ile Asp Asn Gln Thr Leu Ser
225 230 235 240
Gly Phe Gln Phe Ile Leu Asn Gln Tyr Gly Cys Ile Val Tyr His Lys
245 250 255
Gly Leu Lys Lys Ile Thr Thr Thr Thr Tyr Asn Gln Phe Leu Thr Trp
260 265 270
Lys Asp Ile Ser Leu Ser Arg Leu Asn Val Cys Leu Ile Thr Trp Ile
275 280 285
Ser Asn Cys Leu Asn Thr Leu Asn Lys Ser Leu Gly Leu Arg Cys Gly
290 295 300
Phe Asn Asn Val Val Leu Ser Gln Leu Phe Leu Tyr Gly Asp Cys Ile
305 310 315 320
Leu Lys Leu Phe His Asn Glu Gly Phe Tyr Ile Ile Lys Glu Val Glu
325 330 335
Gly Phe Ile Met Ser Leu Ile Leu Asn Ile Thr Glu Glu Asp Gln Phe
340 345 350
Arg Lys Arg Phe Tyr Asn Ser Met Leu Asn Asn Ile Thr Asp Ala Ala
355 360 365
Ile Lys Ala Gln Lys Asp Leu Leu Ser Arg Val Cys His Thr Leu Leu
370 375 380
Asp Lys Thr Val Ser Asp Asn Ile Ile Asn Gly Lys Trp Ile Ile Leu
385 390 395 400
Leu Ser Lys Phe Leu Lys Leu Ile Lys Leu Ala Gly Asp Asn Asn Leu
405 410 415
Asn Asn Leu Ser Glu Leu Tyr Phe Leu Phe Arg Ile Phe Gly His Pro
420 425 430
Met Val Asp Glu Arg Gln Ala Met Asp Ser Val Arg Ile Asn Cys Asn
435 440 445
Glu Thr Lys Phe Tyr Leu Leu Ser Ser Leu Ser Thr Leu Arg Gly Ala
450 455 460
Phe Ile Tyr Arg Ile Ile Lys Gly Phe Val Asn Thr Tyr Asn Arg Trp
465 470 475 480
Pro Thr Leu Arg Asn Ala Ile Val Leu Pro Leu Arg Trp Leu Asn Tyr
485 490 495
Tyr Lys Leu Asn Thr Tyr Pro Ser Leu Leu Glu Ile Thr Glu Asn Asp
500 505 510
Leu Ile Ile Leu Ser Gly Leu Arg Phe Tyr Arg Glu Phe His Leu Pro
515 520 525
Lys Lys Val Asp Leu Glu Met Ile Ile Asn Asp Lys Ala Ile Ser Pro
530 535 540
Pro Lys Asp Leu Ile Trp Thr Ser Phe Pro Arg Asn Tyr Met Pro Ser
545 550 555 560
His Ile Gln Asn Tyr Ile Glu His Glu Lys Leu Lys Phe Ser Glu Ser
565 570 575
Asp Arg Ser Arg Arg Val Leu Glu Tyr Tyr Leu Arg Asp Asn Lys Phe
580 585 590
Asn Glu Cys Asp Leu Tyr Asn Cys Val Val Asn Gln Ser Tyr Leu Asn
595 600 605
Asn Ser Asn His Val Val Ser Leu Thr Gly Lys Glu Arg Glu Leu Ser
610 615 620
Val Gly Arg Met Phe Ala Met Gln Pro Gly Met Phe Arg Gln Ile Gln
625 630 635 640
Ile Leu Ala Glu Lys Met Ile Ala Glu Asn Ile Leu Gln Phe Phe Pro
645 650 655
Glu Ser Leu Thr Arg Tyr Gly Asp Leu Glu Leu Gln Lys Ile Leu Glu
660 665 670
Leu Lys Ala Gly Ile Ser Asn Lys Ser Asn Arg Tyr Asn Asp Asn Tyr
675 680 685
Asn Asn Tyr Ile Ser Lys Cys Ser Ile Ile Thr Asp Leu Ser Lys Phe
690 695 700
Asn Gln Ala Phe Arg Tyr Glu Thr Ser Cys Ile Cys Ser Asp Val Leu
705 710 715 720
Asp Glu Leu His Gly Val Gln Ser Leu Phe Ser Trp Leu His Leu Thr
725 730 735
Ile Pro Leu Val Thr Ile Ile Cys Thr Tyr Arg His Ala Pro Pro Phe
740 745 750
Ile Lys Asp His Val Val Asn Leu Asn Glu Val Asp Glu Gln Ser Gly
755 760 765
Leu Tyr Arg Tyr His Met Gly Gly Ile Glu Gly Trp Cys Gln Lys Leu
770 775 780
Trp Thr Ile Glu Ala Ile Ser Leu Leu Asp Leu Ile Ser Leu Lys Gly
785 790 795 800
Lys Phe Ser Ile Thr Ala Leu Ile Asn Gly Asp Asn Gln Ser Ile Asp
805 810 815
Ile Ser Lys Pro Val Arg Leu Ile Glu Gly Gln Thr His Ala Gln Ala
820 825 830
Asp Tyr Leu Leu Ala Leu Asn Ser Leu Lys Leu Leu Tyr Lys Glu Tyr
835 840 845
Ala Gly Ile Gly His Lys Leu Lys Gly Thr Glu Thr Tyr Ile Ser Arg
850 855 860
Asp Met Gln Phe Met Ser Lys Thr Ile Gln His Asn Gly Val Tyr Tyr
865 870 875 880
Pro Ala Ser Ile Lys Lys Val Leu Arg Val Gly Pro Trp Ile Asn Thr
885 890 895
Ile Leu Asp Asp Phe Lys Val Ser Leu Glu Ser Ile Gly Ser Leu Thr
900 905 910
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915 920 925
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930 935 940
Ala Leu Cys Asn Asn Lys Leu Tyr Leu Asp Ile Leu Lys Val Leu Lys
945 950 955 960
His Leu Lys Thr Phe Phe Asn Leu Asp Ser Ile Asp Met Ala Leu Ser
965 970 975
Leu Tyr Met Asn Leu Pro Met Leu Phe Gly Gly Gly Asp Pro Asn Leu
980 985 990
Leu Tyr Arg Ser Phe Tyr Arg Arg Thr Pro Asp Phe Leu Thr Glu Ala
995 1000 1005
Ile Val His Ser Val Phe Val Leu Ser Tyr Tyr Thr Gly His Asp Leu
1010 1015 1020
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1025 1030 1035 1040
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1045 1050 1055
Leu Met Arg Asp Pro Gln Ala Leu Gly Ser Glu Arg Gln Ala Lys Ile
1060 1065 1070
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1075 1080 1085
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1090 1095 1100
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1125 1130 1135
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1140 1145 1150
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1155 1160 1165
Met Arg Lys Asn Ile Thr Leu Leu Ile Arg Ile Leu Pro Leu Asp Cys
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Glu Leu Ser Lys Tyr Val Arg Glu Arg Ser Trp Ser Leu Ser Asn Ile
1205 1210 1215
Val Gly Val Thr Ser Pro Ser Ile Met Phe Thr Met Asp Ile Lys Tyr
1220 1225 1230
Thr Thr Ser Thr Ile Ala Ser Gly Ile Ile Ile Glu Lys Tyr Asn Val
1235 1240 1245
Asn Ser Leu Thr Arg Gly Glu Arg Gly Pro Thr Lys Pro Trp Val Gly
1250 1255 1260
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1285 1290 1295
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Ser Thr Gly Thr Leu Gly Leu Ser Tyr Glu Lys Ala Lys Lys Leu Phe
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Pro Gln Tyr Leu Ser Val Asn Tyr Leu His Arg Leu Thr Val Ser Ser
1330 1335 1340
Arg Pro Cys Glu Phe Pro Ala Ser Ile Pro Ala Tyr Arg Thr Thr Asn
1345 1350 1355 1360
Tyr His Phe Asp Thr Ser Pro Ile Asn His Val Leu Thr Glu Lys Tyr
1365 1370 1375
Gly Asp Glu Asp Ile Asp Ile Val Phe Gln Asn Cys Ile Ser Phe Gly
1380 1385 1390
Leu Ser Leu Met Ser Val Val Glu Gln Phe Thr Asn Ile Cys Pro Asn
1395 1400 1405
Arg Ile Ile Leu Ile Pro Lys Leu Asn Glu Ile His Leu Met Lys Pro
1410 1415 1420
Pro Ile Phe Thr Gly Asp Val Asp Ile Ile Lys Leu Lys Gln Val Ile
1425 1430 1435 1440
Gln Lys Gln His Met Phe Leu Pro Asp Lys Ile Ser Leu Thr Gln Tyr
1445 1450 1455
Val Glu Leu Phe Leu Ser Asn Lys Ala Leu Lys Ser Gly Ser His Ile
1460 1465 1470
Asn Ser Asn Leu Ile Leu Val His Lys Met Ser Asp Tyr Phe His Asn
1475 1480 1485
Ala Tyr Ile Leu Ser Thr Asn Leu Ala Gly His Trp Ile Leu Ile Ile
1490 1495 1500
Gln Leu Met Lys Asp Ser Lys Gly Ile Phe Glu Lys Asp Trp Gly Glu
1505 1510 1515 1520
Gly Tyr Ile Thr Asp His Met Phe Ile Asn Leu Asn Val Phe Phe Asn
1525 1530 1535
Ala Tyr Lys Thr Tyr Leu Leu Cys Phe His Lys Gly Tyr Gly Lys Ala
1540 1545 1550
Lys Leu Glu Cys Asp Met Asn Thr Ser Asp Leu Leu Cys Val Leu Glu
1555 1560 1565
Leu Ile Asp Ser Ser Tyr Trp Lys Ser Met Ser Lys Val Phe Leu Glu
1570 1575 1580
Gln Lys Val Ile Lys Tyr Ile Val Asn Gln Asp Thr Ser Leu Arg Arg
1585 1590 1595 1600
Ile Lys Gly Cys His Ser Phe Lys Leu Trp Phe Leu Lys Arg Leu Asn
1605 1610 1615
Asn Ala Lys Phe Thr Val Cys Pro Trp Val Val Asn Ile Asp Tyr His
1620 1625 1630
Pro Thr His Met Lys Ala Ile Leu Ser Tyr Ile Asp Leu Val Arg Met
1635 1640 1645
Gly Leu Ile Asn Val Asp Lys Leu Thr Ile Lys Asn Lys Asn Lys Phe
1650 1655 1660
Asn Asp Glu Phe Tyr Thr Ser Asn Leu Phe Tyr Ile Ser Tyr Asn Phe
1665 1670 1675 1680
Ser Asp Asn Thr His Leu Leu Thr Lys Gln Ile Arg Ile Ala Asn Ser
1685 1690 1695
Glu Leu Glu Asp Asn Tyr Asn Lys Leu Tyr His Pro Thr Pro Glu Thr
1700 1705 1710
Leu Glu Asn Met Ser Leu Ile Pro Val Lys Ser Asn Asn Ser Asn Lys
1715 1720 1725
Pro Lys Phe Cys Ile Ser Gly Asn Thr Glu Ser Met Met Met Ser Thr
1730 1735 1740
Phe Ser Ser Lys Met His Ile Lys Ser Ser Thr Val Thr Thr Arg Phe
1745 1750 1755 1760
Asn Tyr Ser Lys Gln Asp Leu Tyr Asn Leu Phe Pro Ile Val Val Ile
1765 1770 1775
Asp Lys Ile Ile Asp His Ser Gly Asn Thr Ala Lys Ser Asn Gln Leu
1780 1785 1790
Tyr Thr Thr Thr Ser His Gln Thr Ser Leu Val Arg Asn Ser Ala Ser
1795 1800 1805
Leu Tyr Cys Met Leu Pro Trp His His Val Asn Arg Phe Asn Phe Val
1810 1815 1820
Phe Ser Ser Thr Gly Cys Lys Ile Ser Ile Glu Tyr Ile Leu Lys Asp
1825 1830 1835 1840
Leu Lys Ile Lys Asp Pro Ser Cys Ile Ala Phe Ile Gly Glu Gly Ala
1845 1850 1855
Gly Asn Leu Leu Leu Arg Thr Val Val Glu Leu His Pro Asp Ile Arg
1860 1865 1870
Tyr Ile Tyr Arg Ser Leu Lys Asp Cys Asn Asp His Ser Leu Pro Ile
1875 1880 1885
Glu Phe Leu Arg Leu Tyr Asn Gly His Ile Asn Ile Asp Tyr Gly Glu
1890 1895 1900
Asn Leu Thr Ile Pro Ala Thr Asp Ala Thr Asn Asn Ile His Trp Ser
1905 1910 1915 1920
Tyr Leu His Ile Lys Phe Ala Glu Pro Ile Ser Ile Phe Val Cys Asp
1925 1930 1935
Ala Glu Leu Pro Val Thr Ala Asn Trp Ser Lys Ile Ile Ile Glu Trp
1940 1945 1950
Ser Lys His Val Arg Lys Cys Lys Tyr Cys Ser Ser Val Asn Arg Cys
1955 1960 1965
Ile Leu Ile Ala Lys Tyr His Ala Gln Asp Asp Ile Asp Phe Lys Leu
1970 1975 1980
Asp Asn Ile Thr Ile Leu Lys Thr Tyr Val Cys Leu Gly Ser Lys Leu
1985 1990 1995 2000
Lys Gly Ser Glu Val Tyr Leu Ile Leu Thr Ile Gly Pro Ala Asn Ile
2005 2010 2015
Leu Pro Val Phe Asp Val Val Gln Asn Ala Lys Leu Thr Leu Ser Arg
2020 2025 2030
Thr Lys Asn Phe Ile Met Pro Lys Lys Thr Asp Lys Glu Ser Ile Asp
2035 2040 2045
Ala Asn Ile Lys Ser Leu Ile Pro Phe Leu Cys Tyr Pro Ile Thr Lys
2050 2055 2060
Lys Gly Ile Lys Thr Ser Leu Ser Lys Leu Lys Ser Val Val Asn Gly
2065 2070 2075 2080
Asp Ile Leu Ser Tyr Ser Ile Ala Gly Arg Asn Glu Val Phe Ser Asn
2085 2090 2095
Lys Leu Ile Asn His Lys His Met Asn Ile Leu Lys Trp Leu Asp His
2100 2105 2110
Val Leu Asn Phe Arg Ser Ala Glu Leu Asn Tyr Asn His Leu Tyr Met
2115 2120 2125
Ile Glu Ser Thr Tyr Pro Tyr Leu Ser Glu Leu Leu Asn Ser Leu Thr
2130 2135 2140
Thr Asn Glu Leu Lys Lys Leu Ile Lys Ile Thr Gly Ser Val Leu Tyr
2145 2150 2155 2160
Asn Leu Pro Asn Glu Gln
2165
〈210〉 3
〈211〉 15229
〈212〉 DNA
〈213〉 respiratory syncytial virus
〈400〉 3
acgcgaaaaa atgcgtacta caaacttgca cattcggaaa aaatggggca aataagaatt 60
tgataagtgc tatttaaatc taaccttttc aatcagaaat ggggtgcaat tcactgagca 120
tgataaaggt tagattacaa aatttatttg acaatgacga agtagcattg ttaaaaataa 180
catgttatac tgacaaatta attcttctga ccaatgcatt agccaaagca gtaatacata 240
caattaaatt aaacggcata gtttttatac atgttataac aagcagtgaa gtgtgccctg 300
acaacaatat tgtagtgaaa tctaacttta caacaatgcc aatattacaa aacggaggat 360
acatatggga attgattgag ttgacacact gctctcaatc aaatggtcta atggatgata 420
attgtgaaat caaattttct aaaagactaa gtgactcagt aatgactaat tatatgaatc 480
aaatatctga tttacttggg cttgatctca attcatgaat tatgtttagt ctaatttaat 540
agacatgtgt ttatcaccat tttagttaat ataaaacctc atcaaaggga aatggggcaa 600
ataaactcac ctaatcagtc aaaccatgag cactacaaat gacaacacta ctatgcaaag 660
attgatgatc acagacatga gacccctgtc gatggaatca ataataacat ctctcaccaa 720
agaaatcata acacacaaat tcatatactt gataaacaat gaatgtattg taagaaaact 780
tgatgaaaga caagctacat ttacattctt agtcaattat gagatgaagc tattgcacaa 840
agtagggagt accaaataca agaaatacac tgaatataat acaaaatatg gcactttccc 900
catgcctata tttatcaatc atgacgggtt tctagaatgt attggcatta agcctacaaa 960
acacactcct ataatataca aatatgacct caacccgtaa attccaacaa aaaactaacc 1020
catccaaact aagctattcc tcaaacaaca gtgctcaaca gttaagaagg agctaatcca 1080
ttttagtaat taaaaataaa ggcagagcca ataacataaa ttggggcaaa tacaaagatg 1140
gctcttagca aagtcaagtt aaatgataca ttaaataagg atcagctgct gtcatccagc 1200
aaatacacta ttcaacgtag tacaggagat aatattgaca ctcccaatta tgatgtgcaa 1260
aaacacctaa acaaactatg tggtatgcta ttaatcactg aagatgcaaa tcataaattc 1320
acaggattaa taggtatgtt atatgctatg tccaggttag gaagggaaga cactataaag 1380
atacttaaag atgctggata tcatgttaaa gctaatggag tagatataac aacatatcgt 1440
caagatataa acggaaagga aatgaaattc gaagtattaa cattatcaag cttgacatca 1500
gaaatacaag tcaatattga gatagaatct agaaagtcct acaaaaaaat gctaaaagag 1560
atgggagaag tggctccaga atataggcat gattctccag actgtgggat gataatactg 1620
tgtatagctg cacttgtaat aaccaagtta gcagcaggag atagatcagg tcttacagca 1680
gtaattagga gggcaaacaa tgtcttaaaa aacgaaataa aacgctacaa gggcctcata 1740
ccaaaggata tagctaacag tttttatgaa gtgtttgaaa aacaccctca tcttatagat 1800
gtttttgtgc actttggcat tgcacaatca tccacaagag ggggtagtag agttgaagga 1860
atctttgcag gattatttat gaatgcctat ggttcagggc aagtaatgct aagatgggga 1920
gttctagcca aatctgtaaa aaatatcatg ctaggacatg ctagtgtcca ggcagaaatg 1980
gaacaagttg tggaagttta tgagtatgca cagaagttgg gaggagaagc tggattctac 2040
catatattga acaatccaaa agcatcattg ctgtcattaa ctcaatttcc taacttctca 2100
agtgtggtcc taggcaatgc agcaggtcta ggcataatgg gagagtatag aggtacacca 2160
agaaaccaag atctatatga tgcagccaaa gcatatgcag agcaactcaa agaaaatgga 2220
gtaataaact acagtgtatt agacttaaca gcagaagaat tggaagccat aaagcatcaa 2280
ctcaacccca aagaagatga tgtagagctt taagttaaca aaaaatacgg ggcaaataag 2340
tcaacatgga gaagtttgca cctgaatttc atggagaaga tgcaaacaac aaagctacca 2400
aattcctaga atcaataaag ggcaagtttg catcatccaa agatcctaag aagaaagata 2460
gcataatatc tgttaactca atagatatag aagtaactaa agagagcccg ataacatctg 2520
gcaccaacat catcaatcca ataagtgaag ctgatagtac cccagaagct aaagccaact 2580
acccaagaaa acccctagta agcttcaaag aagatctcac cccaagtgac aacccctttt 2640
ctaagttgta caaagaaaca atagaaacat ttgataacaa tgaagaagaa tctagctact 2700
catatgaaga aataaatgat caaacaaatg acaacattac agcaagacta gatagaattg 2760
atgaaaaatt aagtgaaata ttaggaatgc tccatacatt agtagttgca agtgcaggac 2820
ccacctcagc tcgcgatgga ataagagatg ctatggttgg tctaagagaa gaaatgatag 2880
aaaaaataag agcggaagca ttaatgacca atgataggtt agaggctatg gcaagactta 2940
ggaatgagga aagcgaaaaa atggcaaaag acacctcaga tgaagtgtct cttaatccaa 3000
cttccaaaaa attgagtaat ttgttggaag acaacgatag tgacaatgat ctatcacttg 3060
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aatccattga atcaactgcc agactgaaca cacaaacgtc catcagcaga actaccaacc 3180
aatcaatcaa ccaattgatc aatcagcgac ctaacaaaat taacaatata gtaacaaaaa 3240
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tatgggtgcc tatgttccag tcatctgtgc cagcagactt gctcataaaa gaacttgcaa 3420
gcatcaacat actagtgaag cagatctcca cgcccaaagg accttcacta cgagtcacga 3480
ttaactcaag aagtgctgtg ctggcacaaa tgcctagtag ttttatcata agtgcaaatg 3540
tatcattaga tgaaagaagc aaattagcat atgatgtaac tacaccttgt gaaatcaaag 3600
catgcagtct aacatgctta aaagtaaaaa gtatgttaac tacagtcaaa gatcttacca 3660
tgaaaacatt caatcccact catgagatta ttgctctatg tgaatttgaa aatattatga 3720
catcaaaaag agtaataata ccaacctatc taagatcaat tagtgtcaaa aacaaggacc 3780
tgaactcact agaaaatata gcaaccaccg aattcaaaaa tgctatcacc aatgcgaaaa 3840
ttattcccta tgcaggatta gtattagtta tcacagttac tgacaataaa ggagcattca 3900
aatatatcaa gccacagagt caatttatag tagatcttgg ggcctaccta gaaaaagaga 3960
gcatatatta tgtgactaca aattggaagc atacagctac acgtttttca atcaaaccac 4020
tagaggatta aacttaatta tcaacactaa atgacaggtc cacatatatc ttcaaactat 4080
acattatatc caaacatcat gagcatttac actacacact tttaccatat aaatcaatct 4140
catttaaaat ccaaaattac ttccagctat catctgttag acctagagtg cgaataggta 4200
aataaaacca aaatatgggg taaatagaca ttagttagag ttcaatcaat ctcaacaacc 4260
atttataccg ccaattcagt acatatacta taaatctcaa aatgggaaat acatccatca 4320
caatagaatt cacaagcaaa ttttggcctt attttacact aatacatatg atcttaactc 4380
taatctcttt actaattata atcactatta tgattgcaat actaaataag ctaagtgaac 4440
ataaaacatt ctgcaacaaa actcttgaac taggacagat gtatcaaatc aacacatagt 4500
gttctaccat tatgctgtgt caaattataa tcttgtatat ataaacaaac aaatccaatc 4560
ttctcacaga gtcatggtgg cgcaaaacca cgccaaccat catgatagca tagagtagtt 4620
atttaaaaat taacataatg atgaattatt ggtatgagat caggaacaac attggggcaa 4680
atgcagccat gtccaagcac aagaatcggc gcactgccgg gactctagaa aggacctggg 4740
atactcttaa tcatctaatt gtaatatcct cttgtttata cagattaaat ttaaaatcta 4800
tagcacaaat agcactgtca gttttggcaa tgataatctc aacctctctc ataattgcag 4860
ccataatatt catcatctct gccaatcaca aagttacact aacaacggtt acagttcaaa 4920
caataaaaaa ccacactgaa aaaaacatct ccacctacct tactcaagtc ccaccagaaa 4980
gggtcaactc atccaaacaa cccacaacca catcaccaat ccacacaaat tcagccacaa 5040
tatcaccaaa tacaaaatca gaaacacacc atacaacagc acaaaccaaa ggcagaatca 5100
ccacttcaac acagaccaac aagccaagca caaaatcacg ttcaaaaaat ccaccaaaaa 5160
aaccaaaaga tgattaccat tttgaagtgt tcaattttgt tccctgtagt atatgtggta 5220
ataatcaact ctgcaaatcc atctgcaaaa caataccaag caacaaacca aagaaaaaac 5280
caaccatcaa acccacaaac aaaccaacca ccaaaaccac aaacaaaaga gaccccaaaa 5340
caccagccaa aatgccaaaa aaagaaatca tcaccaaccc agcaaaaaaa ccaaccctca 5400
agaccacaga aagagacacc agcatttcac aatccaccgt gctcgacaca atcactccaa 5460
aatacacaat ccaacagcaa tccctccact caaccacctc cgaaaacaca cccagctcca 5520
cacaaatacc cacagcatcc gagccctcca cattaaatcc taattaaaaa acctagtcac 5580
atgcttagtt attcaaaaac tacatcttag cagagaaccg tgatctatca agcaagaaca 5640
aaattaaacc tggggcaaat aaccatggag ttgctgatcc acaggtcaag tgcaatcttc 5700
ctaactcttg ctgttaatgc attgtacctc acctcaagtc agaacataac tgaggagttt 5760
taccaatcga catgtagtgc agttagcaga ggttatttta gtgctttaag aacaggttgg 5820
tataccagtg tcataacaat agaattaagt aatataaaag aaaccaaatg caatggaact 5880
gacactaaag taaaacttat aaaacaagaa ttagataagt ataagaatgc agtaacagaa 5940
ttacagctac ttatgcaaaa cacgccagct gccaacaacc gggccagaag agaagcacca 6000
cagtacatga actacacaat caataccaca aaaaacctaa atgtatcaat aagcaagaaa 6060
aggaaacgaa gatttctggg cttcttgtta ggtgtaggat ctgcaatagc aagtggtata 6120
gctgtatcca aagttttaca ccttgaagga gaagtgaaca aaatcaaaaa tgctttgttg 6180
tctacaaaca aagctgtagt cagtctatca aatggggtca gtgttttaac cagcaaagtg 6240
ttagatctca agaattacat aaataaccga atattaccca tagtaaatca acagagctgt 6300
cgcatctcca acattgaaac agttatagaa ttccagcaga agaatagcag attgttggaa 6360
atcaccagag aatttagtgt taatgcaggt gtaacaacac ctttaagcac ttacatgtta 6420
acaaacagtg agttactatc attgatcaat gatatgccta taacaaatga ccagaaaaaa 6480
ttaatgtcaa gcaatgttca gatagtaagg caacaaagtt attctatcat gtctataata 6540
aaggaagaag tccttgcata tgttgtacag ctacctatct atggtgtaat agatacacct 6600
tgctggaaat tacacacatc acctctatgc accaccaaca tcaaagaagg atcaaatatt 6660
tgtttaacaa ggactgatag aggatggtat tgtgataatg caggatcagt atccttcttc 6720
ccacaggctg atacttgcaa agtacagtcc aatcgagtat tttgtgacac tatgaacagt 6780
ttaacattac caagtgaagt cagcctttgt aacactgaca tattcaattc caagtatgac 6840
tgcaaaatta tgacatcaaa aacagacata agcagctcag taattacttc tcttggagct 6900
atagtgtcat gctatggaaa aactaaatgc actgcatcca ataaaaatcg tgggattata 6960
aagacatttt ctaatggttg tgactatgtg tcaaacaaag gagtagatac tgtgtcagtg 7020
ggcaacactt tatactatgt aaacaagctg gaaggcaaaa acctttatgt aaaaggggaa 7080
cctataataa attactatga tcctctagtg tttccttctg atgagtttga tgcatcaata 7140
tctcaagtca atgaaaaaat caatcaaagt ttagctttta ttcgtagatc tgatgaatta 7200
ctacataatg taaatactgg caaatctact acaaatatta tgataactac aattattata 7260
gtaatcattg tagtattgtt atcattaata gctattggtt tactgttgta ttgcaaagcc 7320
aaaaacacac cagttacact aagcaaagac caactaagtg gaatcaataa tattgcattc 7380
agcaaataga caaaaaacta cttaatcatg tttcaacaac aatctgctga ccaccaatcc 7440
caaatcaact taacaacaaa tatttcaaca tcatagcaca ggctgaatca tttcctcata 7500
tcatgctacc tacacaacta agctagatct tcaactcata gttacataaa aaccccaagt 7560
atcacaatca aacactaaat cgacacatca ttcacaaaat taacaactgg ggcaaatatg 7620
tcgcgaagaa atccttgtaa atttgagatt agaggtcatt gcttgaatgg tagaagatgt 7680
cactacagtc ataattattt tgaatggcct cctcatgcat tactagtgag gcaaaacttc 7740
atgttaaaca agatacttaa gtcaatggac aaaagcatag acactttgtc ggaaataagt 7800
ggagctgctg aactggatag aacagaagaa tatgctcttg gtatagttgg agtgctagag 7860
agttacatag gatcaataaa caacataaca aaacaatcag catgtgttgc tatgagtaaa 7920
cttcttattg agatcaacag tgatgacatt aaaaaactga gagataacga agaacccaat 7980
tcgcctaaga taagagtgta caatactgtt atatcataca ttgagagcaa tagaaaaaac 8040
aacaagcaaa ccatccatct gctcaaaaga ctaccagcag acgtgctgaa gaagacaata 8100
aagaacacat tagatatcca caaaagcata accataagca actcaaaaga gtcaaccgtg 8160
aatgatcaaa atgaccaaac caaaaataat gatattaccg gataaatatc cttgtagtat 8220
atcatccata ttgatttcaa gtgaaagcat gattgctaca ttcaatcata aaaacatatt 8280
acaatttaac cataaccatt tggataacca ccagtgttta ttaaatcata tatttgatga 8340
aattcattgg acacctaaaa acttattaga tgccactcaa caatttctcc aacatcttaa 8400
catccctgaa gatatatata cagtatatat attagtgtca taatgcttga ccataacaat 8460
tttatatcat tcaaccataa aacaacctta ataaggttat gggacaaaat ggatcccatt 8520
attaatggaa actctgccaa tgtgtatcta actgatagtt atctaaaagg tgttatctct 8580
ttttcagaat gtaatgcttt agggagttac ctttttaacg gcccctatct taaaaatgat 8640
tacaccaact taattagtag acaaagccca ctactagagc atatgaatct aaaaaaacta 8700
actataacac agtcattaat atctagatat cataaaggtg aactgaagtt agaagaacca 8760
acttatttcc agtcattact tatgacatat aaaagtatgt cctcgtctga acaaattgct 8820
acaactaatt tacttaaaaa aataatacga agagctatag aaataagtga tgtaaaggtg 8880
tacgccatct tgaataaact gggactaaag gaaaaggaca gagttaagcc caacaataat 8940
tcaggtgatg aaaactcagt tcttacaacc ataatcaaag atgatatact ttcagctgtg 9000
gaaaacaatc aatcatatac aaattcagac aaaaatcatt cagtaaatca aaatatcact 9060
atcaaaacaa cactcttgaa aaaattgatg tgttcaatgc aacatcctcc atcatggtta 9120
atacactggt tcaatttata tacaaaatta aataacatat taacacaata tcgatcaaat 9180
gaggtaaaaa gtcatgggtt tatattaata gataatcaaa ctttaagtga ttttcagttt 9240
attttaaatc aatatggttg tatcgtttat cataaaggac tcaaaaaaat cacaactact 9300
acttacaatc aatttttgac atggaaagac atcagcctta gcagattaaa tgtttgctta 9360
attacttgga taagtaattg tttaaataca ttaaataaaa gcttagggct gagatgtgga 9420
ttcaataatg ttgtgttatc acaactattt ctttatggag attgtatact gaaattattc 9480
cataatgaag gcttctacat aataaaagaa gtagagggat ttattatgtc tttaattcta 9540
aacataacag aagaagatca atttaggaaa cgattttata atagcatgct aaataacatc 9600
acagatgcag ctattaaggc tcaaaaaaac ctactatcaa gagtatgtca cactttatta 9660
gacaagacag tgtctgataa tatcataaat ggtaaatgga taatcctatt aagtaaattt 9720
cttaaattga ttaagcttgc aggtgataat aatctcaata acttgagtga gctttatttt 9780
ctcttcagaa tctttggaca tccaatggtc gatgaaagac aagcaatgga tgctgtaaga 9840
attaactgta atgaaaccaa gttctactta ttaagtaatc taagtacgtt aagaggtgct 9900
ttcatttata gaatcataaa ggggtttgta aatacctaca acagatggcc cactttaagg 9960
aatgctattg ttctacctct aagatggttg aactattata aacttaatac ttatccatct 10020
ctacttgaaa tcacagagaa agatttgatt attttatcag gattgcggtt ctatcgtgag 10080
tttcatctgc ctaaaaaagt ggatcttgaa atgataataa atgacaaagc catttcacct 10140
ccaaaagatt taatatggac tagttttcct agaaattaca tgccatcaca tatacaaaat 10200
tatatagaac atgaaaagtt gaagttctct gaaagtgaca gatcaagaag agtactagag 10260
tattacttga gagataataa attcaatgaa tgcgatctat acaattgtgt ggtcaatcaa 10320
agctatctca acaactctaa ccatgtggta tcactaactg gtaaagaaag agagctcagt 10380
gtaggtagaa tgtttgctat gcaaccaggt atgtttaggc aaattcaaat cttagcagag 10440
aaaatgatag ccgaaaatat tttacaattc ttccctgaga gtttgacaag atatggtgat 10500
ctagagcttc aaaagatatt agaattaaaa gcaggaataa gcaacaagtc aaatcgttat 10560
aatgataact acaacaatta tatcagtaaa tgttctatca ttacagacct tagcaaattc 10620
aatcaagcat ttagatatga aacatcatgt atctgcagtg atgtattaga tgaactgcat 10680
ggagtacaat ctctgttctc ttggttgcat ttaacaatac ctcttgtcac aataatatgt 10740
acatatagac atgcacctcc ttttataaag gatcatgttg ttaatcttaa taaagttgat 10800
gaacaaagtg gattatacag atatcatatg ggtggtattg aaggctggtg tcaaaaactg 10860
tggaccattg aagctatatc attattagat ctaatatctc tcaaagggaa attctctatc 10920
acagctctaa taaatggtga taatcagtca attgatataa gtaaaccagt tagacttata 10980
gagggtcaga cccatgctca agcagattat ttgttagcat taaatagcct taaattgcta 11040
tataaagagt atgcgggcat aggccacaag ctcaagggaa cagagaccta tatatcccga 11100
gatatgcaat tcatgagcaa aacaatccag cacaatggag tgtactatcc agccagtatc 11160
aaaaaagtcc tgagagtagg tccatggata aatacaatac ttgatgattt taaagttagt 11220
ttagaatcta taggtagctt aacacaggag ttagaatata gaggagagag cttattatgc 11280
agtttaatat ttaggaacat ttggttatac aatcaaattg ctttgcaact ccgaaatcat 11340
gcattatgtc acaataagct atatttagat atattgaaag tattaaaaca cttaaaaact 11400
ttttttaatc ttgatagtat tgatatggct ttaacattgt atatgaattt gcctatgctg 11460
tttggtggtg gtgatcctaa tttgttatat cgaagctttt ataggagaac tccagacttc 11520
cttacagaag ctatagtaca ttcagtgttt gtgttgagct attatactgg tcacgattta 11580
caagataagc tccaggatct tccagatgat agactgaaca aattcttgac atgtatcatc 11640
acgtttgata aaaatcccaa tgccgagttt gtaacattga tgagagatcc acaggcttta 11700
gggtctgaaa ggcaagcaaa aattactagt gagattaata gattagcagt gacagaagtc 11760
ttaagtatag ctccaaacaa aatattttct aaaagtgcac aacattatac taccactgag 11820
attgatctaa atgatattat gcaaaatata gaaccaactt accctcatgg attaagagtt 11880
gtttatgaaa gtttaccttt ttataaagca gaaaaaatag ttaatcttat atcaggaaca 11940
aaatccataa ctaatatact tgaaaaaaca tcagcaatag attcaactga tattaatagg 12000
gctactgata tgatgaggaa aaatataact ttacttataa ggatacttcc actagattgt 12060
aacaaagaca aaagagagtt attaagttta gaaaatctta gtataactga attaagcaag 12120
tatgtaagag aaagatcttg gtcgttatcc aatatagtag gagtaacatc gccaagtatt 12180
atgttcacaa tggacattaa atatacaact agcactatag ccagtggtat aattatagaa 12240
aaatataatg ttaatagttt aactcgtggt gaaagaggac ctactaagcc atgggtaggt 12300
tcatctacgc aggagaaaaa aacaatgcca gtgtacaata gacaagtttt aaccaaaaag 12360
caaagagacc aaatagattt attagcaaaa ttagactggg tatatgcatc catagacaac 12420
aaagatgaat tcatggaaga actgagtact ggaacacttg gactgtcata tgagaaagcc 12480
aaaaaattgt ttccacaata tctaagtgtc aattatttac accgcttaac agtcagtagt 12540
agaccatgtg aattccctgc atcaatacca gcttatagaa caacaaatta tcatttcgat 12600
actagtccta tcaaccatgt attaacagaa aagtatggag atgaagatat cgacattgtg 12660
tttcaaaatt gcataagttt tggtcttagc ttaatgtcgg ttgtggaaca attcacaaac 12720
atatgtccta atagaattat tctcataccg aagctgaatg agatacattt gatgaaacct 12780
cctatattta caggagatgt tgatatcatc aagttgaagc aagtgataca aaaacagcac 12840
atgttcctac cagataaaat aagtttaacc caatatgtag aattattcct aagtaacaaa 12900
gcacttaaat ctggatctca catcaactct aatttaatat tagtacataa aatgtctgat 12960
tattttcata atgcttatat tttaagtact aatttagctg gacattggat tctgattatt 13020
caacttatga aggattcaaa aggtattttt gaaaaagatt ggggagaggg gtatataact 13080
gatcatatgt tcattaattt gaatgttttc tttaatgctt ataagactta tttgctatgt 13140
tttcataaag gttatggtaa agcaaaatta gaatgtgata tgaacacttc agatcttctt 13200
tgtgttttgg agctaataga cagtagctac tggaaatcta tgtctaaagt tttcctagaa 13260
caaaaagtca taaaatacat aatcaatcaa gacacaagtt tgcatagaat aaaaggttgt 13320
catagtttta agttatggtt tttaaaacgc cttaataatg ctaaatttac cgtatgccct 13380
tgggttgtta acatagatta tcacccaaca cacatgaaag ctatattatc ttacatagat 13440
ttagttagaa tggggttaat aaatgtagat aaattaacca ttaaaaataa aaataaattc 13500
aatgatgaat tttacacatc aaatctcttt tacattagtt ataacttttc agataacact 13560
catttgctaa caaaacaaat aagaattgct aattcagaat tagaaaataa ttataacaaa 13620
ctatatcacc caaccccaga aactttagaa aatatgtcat taattcctgt caaaagtaat 13680
aatagtaata aacctaaatt tggtataagt ggaaataccg aatctatgat gacgtcaaca 13740
ttctccaata aaacgcatat taaatcttcc gctgttatta caagattcaa ttatagtaaa 13800
caagacttgt acaatttatt tccaattgtc gtgatagaca ggattataga tcattcaggt 13860
aatacagcaa aatctaacca actctacact accacttcac atcagacatc tttagtaagg 13920
aatagtgcat cactttattg catgcttcct tggcatcatg tcaatagatt taactttgta 13980
tttagttcca caggatgcaa gatcagtata gagtatattt taaaagatct taagattaaa 14040
gaccccagtt gtatagcatt cataggtgaa ggagctggta acttattatt acgtacagta 14100
gtagaacttc atccagacat aagatacatt tacagaagtt taaaagattg caatgatcat 14160
agtttaccta ttgaatttct aaggttatac aacgggcata taaacataga ttatggtgag 14220
aatttaacca ttcctgctac agatgcaact aataacattc attggtctta tttacatata 14280
aaatttgcag aacctattag catttttgtc tgcgatgctg aattacctgt tacagccaat 14340
tggagtaaaa ttataattga atggagtaag catgtaagaa agtgcaagta ctgttcctct 14400
gtaaatagat gcattttaat tgcaaaatat catgcccaag atgatattga tttcaaatta 14460
gataacatta ctatattaaa aacttacgtg tgcctaggta gcaagttaaa aggatctgaa 14520
gtttacttag tccttacaat aggccctgca aatatacttc ctgtttttaa tgttgtgcaa 14580
aatgctaaat tgattctttc aaggactaaa aatttcatta tgcctaaaaa aactgacaaa 14640
gaatctatcg atgcaaatat taaaagctta atacctttcc tttgttaccc tataacaaaa 14700
aaaggaatta agacttcatt gtcaaaattg aagagtgtag ttagtggaga tatattatca 14760
tattctatag ctggacgtaa tgaagtattc agcaacaagc ttataaacca caagcatatg 14820
aatatcctaa aatggctaga tcatgtttta aactttagat cagctgaact taattacaat 14880
catttatata tgatagagtc cacatatcct tacttaagtg aattgttaaa cagtttaaca 14940
accaatgagc tcaagaagct gattaaaata acaggtagtg tactatacaa ccttcccaac 15000
gaacagtaac ttaaaacatc attaacaagt ttgatcaaat ttagatgcta acacatcata 15060
atattatagt tattaaaaaa tatatatgca aacttttcaa taatttagca tattgattcc 15120
aaagttatca ttttggtctt aaggggttga ataaaaatct aaaactaaca attatacatg 15180
tgcatttaca acacaacgag acattagttt ttgacacttt ttttctcgt 15229
〈210〉 4
〈211〉 2166
〈212〉 PRT
〈213〉 respiratory syncytial virus
〈400〉 4
Met Asp Pro Ile Ile Asn Gly Asn Ser Ala Asn Val Tyr Leu Thr Asp
1 5 10 15
Ser Tyr Leu Lys Gly Val Ile Ser Phe Ser Glu Cys Asn Ala Leu Gly
20 25 30
Ser Tyr Leu Phe Asn Gly Pro Tyr Leu Lys Asn Asp Tyr Thr Asn Leu
35 40 45
Ile Ser Arg Gln Ser Pro Leu Leu Glu His Met Asn Leu Lys Lys Leu
50 55 60
Thr Ile Thr Gln Ser Leu Ile Ser Arg Tyr His Lys Gly Glu Leu Lys
65 70 75 80
Leu Glu Glu Pro Thr Tyr Phe Gln Ser Leu Leu Met Thr Tyr Lys Ser
85 90 95
Met Ser Ser Ser Glu Gln Ile Ala Thr Thr Asn Leu Leu Lys Lys Ile
100 105 110
Ile Arg Arg Ala Ile Glu Ile Ser Asp Val Lys Val Tyr Ala Ile Leu
115 120 125
Asn Lys Leu Gly Leu Lys Glu Lys Asp Arg Val Lys Pro Asn Asn Asn
130 135 140
Ser Gly Asp Glu Asn Ser Val Leu Thr Thr Ile Ile Lys Asp Asp Ile
145 150 155 160
Leu Ser Ala Val Glu Asn Asn Gln Ser Tyr Thr Asn Ser Asp Lys Asn
165 170 175
His Ser Val Asn Gln Asn Ile Thr Ile Lys Thr Thr Leu Leu Lys Lys
180 185 190
Leu Met Cys Ser Met Gln His Pro Pro Ser Trp Leu Ile His Trp Phe
195 200 205
Asn Leu Tyr Thr Lys Leu Asn Asn Ile Leu Thr Gln Tyr Arg Ser Asn
210 215 220
Glu Val Lys Ser His Gly Phe Ile Leu Ile Asp Asn Gln Thr Leu Ser
225 230 235 240
Asp Phe Gln Phe Ile Leu Asn Gln Tyr Gly Cys Ile Val Tyr His Lys
245 250 255
Gly Leu Lys Lys Ile Thr Thr Thr Thr Tyr Asn Gln Phe Leu Thr Trp
260 265 270
Lys Asp Ile Ser Leu Ser Arg Leu Asn Val Cys Leu Ile Thr Trp Ile
275 280 285
Ser Asn Cys Leu Asn Thr Leu Asn Lys Ser Leu Gly Leu Arg Cys Gly
290 295 300
Phe Asn Asn Val Val Leu Ser Gln Leu Phe Leu Tyr Gly Asp Cys Ile
305 310 315 320
Leu Lys Leu Phe His Asn Glu Gly Phe Tyr Ile Ile Lys Glu Val Glu
325 330 335
Gly Phe Ile Met Ser Leu Ile Leu Asn Ile Thr Glu Glu Asp Gln Phe
340 345 350
Arg Lys Arg Phe Tyr Asn Ser Met Leu Asn Asn Ile Thr Asp Ala Ala
355 360 365
Ile Lys Ala Gln Lys Asn Leu Leu Ser Arg Val Cys His Thr Leu Leu
370 375 380
Asp Lys Thr Val Ser Asp Asn Ile Ile Asn Gly Lys Trp Ile Ile Leu
385 390 395 400
Leu Ser Lys Phe Leu Lys Leu Ile Lys Leu Ala Gly Asp Asn Asn Leu
405 410 415
Asn Asn Leu Ser Glu Leu Tyr Phe Leu Phe Arg Ile Phe Gly His Pro
420 425 430
Met Val Asp Glu Arg Gln Ala Met Asp Ala Val Arg Ile Asn Cys Asn
435 440 445
Glu Thr Lys Phe Tyr Leu Leu Ser Asn Leu Ser Thr Leu Arg Gly Ala
450 455 460
Phe Ile Tyr Arg Ile Ile Lys Gly Phe Val Asn Thr Tyr Asn Arg Trp
465 470 475 480
Pro Thr Leu Arg Asn Ala Ile Val Leu Pro Leu Arg Trp Leu Asn Tyr
485 490 495
Tyr Lys Leu Asn Thr Tyr Pro Ser Leu Leu Glu Ile Thr Glu Lys Asp
500 505 510
Leu Ile Ile Leu Ser Gly Leu Arg Phe Tyr Arg Glu Phe His Leu Pro
515 520 525
Lys Lys Val Asp Leu Glu Met Ile Ile Asn Asp Lys Ala Ile Ser Pro
530 535 540
Pro Lys Asp Leu Ile Trp Thr Ser Phe Pro Arg Asn Tyr Met Pro Ser
545 550 555 560
His Ile Gln Asn Tyr Ile Glu His Glu Lys Leu Lys Phe Ser Glu Ser
565 570 575
Asp Arg Ser Arg Arg Val Leu Glu Tyr Tyr Leu Arg Asp Asn Lys Phe
580 585 590
Asn Glu Cys Asp Leu Tyr Asn Cys Val Val Asn Gln Ser Tyr Leu Asn
595 600 605
Asn Ser Asn His Val Val Ser Leu Thr Gly Lys Glu Arg Glu Leu Ser
610 615 620
Val Gly Arg Met Phe Ala Met Gln Pro Gly Met Phe Arg Gln Ile Gln
625 630 635 640
Ile Leu Ala Glu Lys Met Ile Ala Glu Asn Ile Leu Gln Phe Phe Pro
645 650 655
Glu Ser Leu Thr Arg Tyr Gly Asp Leu Glu Leu Gln Lys Ile Leu Glu
660 665 670
Leu Lys Ala Gly Ile Ser Asn Lys Ser Asn Arg Tyr Asn Asp Asn Tyr
675 680 685
Asn Asn Tyr Ile Ser Lys Cys Ser Ile Ile Thr Asp Leu Ser Lys Phe
690 695 700
Asn Gln Ala Phe Arg Tyr Glu Thr Ser Cys Ile Cys Ser Asp Val Leu
705 710 715 720
Asp Glu Leu His Gly Val Gln Ser Leu Phe Ser Trp Leu His Leu Thr
725 730 735
Ile Pro Leu Val Thr Ile Ile Cys Thr Tyr Arg His Ala Pro Pro Phe
740 745 750
Ile Lys Asp His Val Val Asn Leu Asn Lys Val Asp Glu Gln Ser Gly
755 760 765
Leu Tyr Arg Tyr His Met Gly Gly Ile Glu Gly Trp Cys Gln Lys Leu
770 775 780
Trp Thr Ile Glu Ala Ile Ser Leu Leu Asp Leu Ile Ser Leu Lys Gly
785 790 795 800
Lys Phe Ser Ile Thr Ala Leu Ile Asn Gly Asp Asn Gln Ser Ile Asp
805 810 815
Ile Ser Lys Pro Val Arg Leu Ile Glu Gly Gln Thr His Ala Gln Ala
820 825 830
Asp Tyr Leu Leu Ala Leu Asn Ser Leu Lys Leu Leu Tyr Lys Glu Tyr
835 840 845
Ala Gly Ile Gly His Lys Leu Lys Gly Thr Glu Thr Tyr Ile Ser Arg
850 855 860
Asp Met Gln Phe Met Ser Lys Thr Ile Gln His Asn Gly Val Tyr Tyr
865 870 875 880
Pro Ala Ser Ile Lys Lys Val Leu Arg Val Gly Pro Trp Ile Asn Thr
885 890 895
Ile Leu Asp Asp Phe Lys Val Ser Leu Glu Ser Ile Gly Ser Leu Thr
900 905 910
Gln Glu Leu Glu Tyr Arg Gly Glu Ser Leu Leu Cys Ser Leu Ile Phe
915 920 925
Arg Asn Ile Trp Leu Tyr Asn Gln Ile Ala Leu Gln Leu Arg Asn His
930 935 940
Ala Leu Cys His Asn Lys Leu Tyr Leu Asp Ile Leu Lys Val Leu Lys
945 950 955 960
His Leu Lys Thr Phe Phe Asn Leu Asp Ser Ile Asp Met Ala Leu Thr
965 970 975
Leu Tyr Met Asn Leu Pro Met Leu Phe Gly Gly Gly Asp Pro Asn Leu
980 985 990
Leu Tyr Arg Ser Phe Tyr Arg Arg Thr Pro Asp Phe Leu Thr Glu Ala
995 1000 1005
Ile Val His Ser Val Phe Val Leu Ser Tyr Tyr Thr Gly His Asp Leu
1010 1015 1020
Gln Asp Lys Leu Gln Asp Leu Pro Asp Asp Arg Leu Asn Lys Phe Leu
1025 1030 1035 1040
Thr Cys Ile Ile Thr Phe Asp Lys Asn Pro Asn Ala Glu Phe Val Thr
1045 1050 1055
Leu Met Arg Asp Pro Gln Ala Leu Gly Ser Glu Arg Gln Ala Lys Ile
1060 1065 1070
Thr Ser Glu Ile Asn Arg Leu Ala Val Thr Glu Val Leu Ser Ile Ala
1075 1080 1085
Pro Asn Lys Ile Phe Ser Lys Ser Ala Gln His Tyr Thr Thr Thr Glu
1090 1095 1100
Ile Asp Leu Asn Asp Ile Met Gln Asn Ile Glu Pro Thr Tyr Pro His
1105 1110 1115 1120
Gly Leu Arg Val Val Tyr Glu Ser Leu Pro Phe Tyr Lys Ala Glu Lys
1125 1130 1135
Ile Val Asn Leu Ile Ser Gly Thr Lys Ser Ile Thr Asn Ile Leu Glu
1140 1145 1150
Lys Thr Ser Ala Ile Asp Ser Thr Asp Ile Asn Arg Ala Thr Asp Met
1155 1160 1165
Met Arg Lys Asn Ile Thr Leu Leu Ile Arg Ile Leu Pro Leu Asp Cys
1170 1175 1180
Asn Lys Asp Lys Arg Glu Leu Leu Ser Leu Glu Asn Leu Ser Ile Thr
1185 1190 1195 1200
Glu Leu Ser Lys Tyr Val Arg Glu Arg Ser Trp Ser Leu Ser Asn Ile
1205 1210 1215
Val Gly Val Thr Ser Pro Ser Ile Met Phe Thr Met Asp Ile Lys Tyr
1220 1225 1230
Thr Thr Ser Thr Ile Ala Ser Gly Ile Ile Ile Glu Lys Tyr Asn Val
1235 1240 1245
Asn Ser Leu Thr Arg Gly Glu Arg Gly Pro Thr Lys Pro Trp Val Gly
1250 1255 1260
Ser Ser Thr Gln Glu Lys Lys Thr Met Pro Val Tyr Asn Arg Gln Val
1265 1270 1275 1280
Leu Thr Lys Lys Gln Arg Asp Gln Ile Asp Leu Leu Ala Lys Leu Asp
1285 1290 1295
Trp Val Tyr Ala Ser Ile Asp Asn Lys Asp Glu Phe Met Glu Glu Leu
1300 1305 1310
Ser Thr Gly Thr Leu Gly Leu Ser Tyr Glu Lys Ala Lys Lys Leu Phe
1315 1320 1325
Pro Gln Tyr Leu Ser Val Asn Tyr Leu His Arg Leu Thr Val Ser Ser
1330 1335 1340
Arg Pro Cys Glu Phe Pro Ala Ser Ile Pro Ala Tyr Arg Thr Thr Asn
1345 1350 1355 1360
Tyr His Phe Asp Thr Ser Pro Ile Asn His Val Leu Thr Glu Lys Tyr
1365 1370 1375
Gly Asp Glu Asp Ile Asp Ile Val Phe Gln Asn Cys Ile Ser Phe Gly
1380 1385 1390
Leu Ser Leu Met Ser Val Val Glu Gln Phe Thr Asn Ile Cys Pro Asn
1395 1400 1405
Arg Ile Ile Leu Ile Pro Lys Leu Asn Glu Ile His Leu Met Lys Pro
1410 1415 1420
Pro Ile Phe Thr Gly Asp Val Asp Ile Ile Lys Leu Lys Gln Val Ile
1425 1430 1435 1440
Gln Lys Gln His Met Phe Leu Pro Asp Lys Ile Ser Leu Thr Gln Tyr
1445 1450 1455
Val Glu Leu Phe Leu Ser Asn Lys Ala Leu Lys Ser Gly Ser His Ile
1460 1465 1470
Asn Ser Asn Leu Ile Leu Val His Lys Met Ser Asp Tyr Phe His Asn
1475 1480 1485
Ala Tyr Ile Leu Ser Thr Asn Leu Ala Gly His Trp Ile Leu Ile Ile
1490 1495 1500
Gln Leu Met Lys Asp Ser Lys Gly Ile Phe Glu Lys Asp Trp Gly Glu
1505 1510 1515 1520
Gly Tyr Ile Thr Asp His Met Phe Ile Asn Leu Asn Val Phe Phe Asn
1525 1530 1535
Ala Tyr Lys Thr Tyr Leu Leu Cys Phe His Lys Gly Tyr Gly Lys Ala
1540 1545 1550
Lys Leu Glu Cys Asp Met Asn Thr Ser Asp Leu Leu Cys Val Leu Glu
1555 1560 1565
Leu Ile Asp Ser Ser Tyr Trp Lys Ser Met Ser Lys Val Phe Leu Glu
1570 1575 1580
Gln Lys Val Ile Lys Tyr Ile Ile Asn Gln Asp Thr Ser Leu His Arg
1585 1590 1595 1600
Ile Lys Gly Cys His Ser Phe Lys Leu Trp Phe Leu Lys Arg Leu Asn
1605 1610 1615
Asn Ala Lys Phe Thr Val Cys Pro Trp Val Val Asn Ile Asp Tyr His
1620 1625 1630
Pro Thr His Met Lys Ala Ile Leu Ser Tyr Ile Asp Leu Val Arg Met
1635 1640 1645
Gly Leu Ile Asn Val Asp Lys Leu Thr Ile Lys Asn Lys Asn Lys Phe
1650 1655 1660
Asn Asp Glu Phe Tyr Thr Ser Asn Leu Phe Tyr Ile Ser Tyr Asn Phe
1665 1670 1675 1680
Ser Asp Asn Thr His Leu Leu Thr Lys Gln Ile Arg Ile Ala Asn Ser
1685 1690 1695
Glu Leu Glu Asn Asn Tyr Asn Lys Leu Tyr His Pro Thr Pro Glu Thr
1700 1705 1710
Leu Glu Asn Met Ser Leu Ile Pro Val Lys Ser Asn Asn Ser Asn Lys
1715 1720 1725
Pro Lys Phe Gly Ile Ser Gly Asn Thr Glu Ser Met Met Thr Ser Thr
1730 1735 1740
Phe Ser Asn Lys Thr His Ile Lys Ser Ser Ala Val Ile Thr Arg Phe
1745 1750 1755 1760
Asn Tyr Ser Lys Gln Asp Leu Tyr Asn Leu Phe Pro Ile Val Val Ile
1765 1770 1775
Asp Arg Ile Ile Asp His Ser Gly Asn Thr Ala Lys Ser Asn Gln Leu
1780 1785 1790
Tyr Thr Thr Thr Ser His Gln Thr Ser Leu Val Arg Asn Ser Ala Ser
1795 1800 1805
Leu Tyr Cys Met Leu Pro Trp His His Val Asn Arg Phe Asn Phe Val
1810 1815 1820
Phe Ser Ser Thr Gly Cys Lys Ile Ser Ile Glu Tyr Ile Leu Lys Asp
1825 1830 1835 1840
Leu Lys Ile Lys Asp Pro Ser Cys Ile Ala Phe Ile Gly Glu Gly Ala
1845 1850 1855
Gly Asn Leu Leu Leu Arg Thr Val Val Glu Leu His Pro Asp Ile Arg
1860 1865 1870
Tyr Ile Tyr Arg Ser Leu Lys Asp Cys Asn Asp His Ser Leu Pro Ile
1875 1880 1885
Glu Phe Leu Arg Leu Tyr Asn Gly His Ile Asn Ile Asp Tyr Gly Glu
1890 1895 1900
Asn Leu Thr Ile Pro Ala Thr Asp Ala Thr Asn Asn Ile His Trp Ser
1905 1910 1915 1920
Tyr Leu His Ile Lys Phe Ala Glu Pro Ile Ser Ile Phe Val Cys Asp
1925 1930 1935
Ala Glu Leu Pro Val Thr Ala Asn Trp Ser Lys Ile Ile Ile Glu Trp
1940 1945 1950
Ser Lys His Val Arg Lys Cys Lys Tyr Cys Ser Ser Val Asn Arg Cys
1955 1960 1965
Ile Leu Ile Ala Lys Tyr His Ala Gln Asp Asp Ile Asp Phe Lys Leu
1970 1975 1980
Asp Asn Ile Thr Ile Leu Lys Thr Tyr Val Cys Leu Gly Ser Lys Leu
1985 1990 1995 2000
Lys Gly Ser Glu Val Tyr Leu Val Leu Thr Ile Gly Pro Ala Asn Ile
2005 2010 2015
Leu Pro Val Phe Asn Val Val Gln Asn Ala Lys Leu Ile Leu Ser Arg
2020 2025 2030
Thr Lys Asn Phe Ile Met Pro Lys Lys Thr Asp Lys Glu Ser Ile Asp
2035 2040 2045
Ala Asn Ile Lys Ser Leu Ile Pro Phe Leu Cys Tyr Pro Ile Thr Lys
2050 2055 2060
Lys Gly Ile Lys Thr Ser Leu Ser Lys Leu Lys Ser Val Val Ser Gly
2065 2070 2075 2080
Asp Ile Leu Ser Tyr Ser Ile Ala Gly Arg Asn Glu Val Phe Ser Asn
2085 2090 2095
Lys Leu Ile Asn His Lys His Met Asn Ile Leu Lys Trp Leu Asp His
2100 2105 2110
Val Leu Asn Phe Arg Ser Ala Glu Leu Asn Tyr Asn His Leu Tyr Met
2115 2120 2125
Ile Glu Ser Thr Tyr Pro Tyr Leu Ser Glu Leu Leu Asn Ser Leu Thr
2130 2135 2140
Thr Asn Glu Leu Lys Lys Leu Ile Lys Ile Thr Gly Ser Val Leu Tyr
2145 2150 2155 2160
Asn Leu Pro Asn Glu Gln
2165
〈210〉 5
〈211〉 15219
〈212〉 DNA
〈213〉 respiratory syncytial virus
〈400〉 5
acgggaaaaa aatgcgtact acaaacttgc acattcgaaa aaaatggggc aaataagaac 60
ttgataagtg ctatttaagt ctaacctttt caatcagaaa tggggtgcaa ttcactgagc 120
atgataaagg ttagattaca aaatttattt gacaatgacg aagtagcatt gttaaaaata 180
acatgttata ctgataaatt aattcttctg accaatgcat tagccaaagc agcaatacat 240
acaattaaat taaacggcat agtttttata catgttataa caagcagtga agtgtgccct 300
gataacaata ttgtagtgaa atctaacttt acaacaatgc caatactaca aaatggagga 360
tacatatggg aattgattga gttgacacac tgctctcaat taaacggttt aatggatgat 420
aattgtgaaa tcaaattttc taaaagacta agtgactcag taatgactaa ttatatgaat 480
caaatatctg acttacttgg gcttgatctc aattcatgaa ttatgtttag tctaattcaa 540
tagacatgtg tttattacca ttttagttaa tataaaaact catcaaaggg aaatggggca 600
aataaactca cctaatcaat caaaccatga gcactacaaa tgacaacact actatgcaaa 660
gattgatgat cacagacatg agacccctgt caatggattc aataataaca tctcttacca 720
aagaaatcat cacacacaaa ttcatatact tgataaacaa tgaatgtatt gtaagaaaac 780
ttgatgaaag acaagctaca tttacattct tagtcaatta tgagatgaag ctactgcaca 840
aagtagggag taccaaatac aaaaaataca ctgaatataa tacaaaatat ggcactttcc 900
ccatgcctat atttatcaat cacggcgggt ttctagaatg tattggcatt aagcctacaa 960
aacacactcc tataatatac aaatatgacc tcaacccgtg aattccaaca aaaaaaccaa 1020
cccaaccaaa ccaaactatt cctcaaacaa cagtgctcaa tagttaagaa ggagctaatc 1080
cattttagta attaaaaata aaagtaaagc caataacata aattggggca aatacaaaga 1140
tggctcttag caaagtcaag ttgaatgata cattaaataa ggatcagctg ctgtcatcca 1200
gcaaatacac tattcaacgt agtacaggag ataatattga cactcccaat tatgatgtgc 1260
aaaaacacct aaacaaacta tgtggtatgc tattaatcac tgaagatgca aatcataaat 1320
tcacaggatt aataggtatg ttatatgcta tgtccaggtt aggaagggaa gacactataa 1380
agatacttaa agatgctgga tatcatgtta aagctaatgg agtagatata acaacatatc 1440
gtcaagatat aaatggaaag gaaatgaaat tcgaagtatt aacattatca agcttgacat 1500
cagaaataca agtcaatatt gagatagaat ctagaaagtc ctacaaaaaa atgctaaaag 1560
agatgggaga agtggctcca gaatataggc atgattctcc agactgtggg atgataatac 1620
tgtgtatagc tgcacttgtg ataaccaaat tagcagcagg agacagatca ggtcttacag 1680
cagtaattag gagggcaaac aatgtcttaa aaaacgaaat aaaacgatac aagggcctca 1740
taccaaagga tatagctaac agtttttatg aagtgtttga aaaacaccct catcttatag 1800
atgttttcgt gcactttggc attgcacaat catccacaag agggggtagt agagttgaag 1860
gaatctttgc aggattgttt atgaatgcct atggttcagg gcaagtaatg ctaagatggg 1920
gagttttagc caaatctgta aaaaatatca tgctaggaca tgctagtgtc caggcagaaa 1980
tggagcaagt tgtggaagtc tatgagtatg cacagaagtt gggaggagaa gctggattct 2040
accatatatt gaacaatcca aaagcatcat tgctgtcatt aactcaattt cccaacttct 2100
caagtgtggt cctaggcaat gcagcaggtc taggcataat gggagagtat agaggtacac 2160
caagaaacca ggatctttat gatgcagcta aagcatatgc agagcaactc aaagaaaatg 2220
gagtaataaa ctacagtgta ttagacttaa cagcagaaga attggaagcc ataaagcatc 2280
aactcaaccc caaagaagat gatgtagagc tttaagttaa caaaaaatac ggggcaaata 2340
agtcaacatg gagaagtttg cacctgaatt tcatggagaa gatgcaaata acaaagctac 2400
caaattccta gaatcaataa agggcaagtt cgcatcatcc aaagatccta agaagaaaga 2460
tagcataata tctgttaact caatagatat agaagtaact aaagagagcc cgataacatc 2520
tggcaccaac atcatcaatc caacaagtga agccgacagt accccagaaa caaaagccaa 2580
ctacccaaga aaacccctag taagcttcaa agaagatctc accccaagtg acaacccttt 2640
ttctaagttg tacaaggaaa caatagaaac atttgataac aatgaagaag aatctagcta 2700
ctcatatgaa gagataaatg atcaaacaaa tgacaacatt acagcaagac tagatagaat 2760
tgatgaaaaa ttaagtgaaa tattaggaat gctccataca ttagtagttg caagtgcagg 2820
acccacttca gctcgcgatg gaataagaga tgctatggtt ggtctaagag aagagatgat 2880
agaaaaaata agagcggaag cattaatgac caatgatagg ttagaggcta tggcaagact 2940
taggaatgag gaaagcgaaa aaatggcaaa agacacctca gatgaagtgt ctcttaatcc 3000
aacttccaaa aaattgagtg acttgttgga agacaacgat agtgacaatg atctatcact 3060
tgatgatttt tgatcagcga tcaactcact cagcaatcaa caacatcaat aaaacagaca 3120
tcaatccatt gaatcaactg ccagaccgaa caaacaaacg tccatcagta gaaccaccaa 3180
ccaatcaatc aaccaattga tcaatcagca acccgacaaa attaacaata tagtaacaaa 3240
aaaagaacaa gatggggcaa atatggaaac atacgtgaac aagcttcacg aaggctccac 3300
atacacagca gctgttcagt acaatgttct agaaaaagat gatgatcctg catcactaac 3360
aatatgggtg cctatgttcc agtcatctgt gccagcagac ttgctcataa aagaacttgc 3420
aagcatcaat atactagtga agcagatctc tacgcccaaa ggaccttcac tacgagtcac 3480
gattaactca agaagtgctg tgctggctca aatgcctagt aatttcatca taagcgcaaa 3540
tgtatcatta gatgaaagaa gcaaattagc atatgatgta actacacctt gtgaaatcaa 3600
agcatgcagt ctaacatgct taaaagtaaa aagtatgtta actacagtca aagatcttac 3660
catgaagaca ttcaacccca ctcatgagat cattgctcta tgtgaatttg aaaatattat 3720
gacatcaaaa agagtaataa taccaaccta tctaagatca attagtgtca agaacaagga 3780
tctgaactca ctagaaaata tagcaaccac cgaattcaaa aatgctatca ccaatgcaaa 3840
aattattcct tatgcaggat tagtgttagt tatcacagtt actgacaata aaggagcatt 3900
caaatatatc aaaccacaga gtcaatttat agtagatctt ggtgcctacc tagaaaaaga 3960
gagcatatat tatgtgacta ctaattggaa gcatacagct acacgttttt caatcaaacc 4020
actagaggat taaacttaat tatcaacact gaatgacagg tccacatata tcctcaaact 4080
acacactata tccaaacatc ataaacatct acactacaca cttcatcaca caaaccaatc 4140
ccactcaaaa tccaaaatca ctaccagcca ctatccgcta gacctagagt gcgaataggc 4200
aaataaaacc aaaatatggg gtaaatagac attagttaga gttcaatcaa tcttaacaac 4260
catttatacc gccaattcaa cacatatact ataaatctta aaatgggaaa tacatccatc 4320
acaatagaac tcacaagcaa attttggccc tattttacac taatacatat gatcttaact 4380
ctaatctttt tactaattat aatcactatc atgattgcaa cactaaataa gctaagtgaa 4440
cacaaagcat tctgcaacaa aactcttgaa ctaggacaga tgtaccaaat caacacacag 4500
agttccacca ttatgctgtg tcaaaccata atcctgtata tacaaacaaa caaatccaat 4560
cctctcacag agtcacggtg tcgcaaaacc acgctaacca tcatggtagc atagagtagt 4620
tatttaaaaa ttaacataat gatgaattgt tagtatgaga tcaaaaacaa cattggggca 4680
aatgcaacca tgtccaaaca caagaatcaa cgcactgcca ggactctaga aaagacctgg 4740
gatactctta atcatctaat tgtaatatcc tcttgtttat acagattaaa tttaaaatct 4800
atagcacaaa tagcactatc agttttggca atgataatct caacctctct cataattgca 4860
gccataatat tcatcatctc tgccaatcac aaagttacac taacaacggt cacagttcaa 4920
acaataaaaa accacactga aaaaaacatc accacctacc ctactcaagt ctcaccagaa 4980
agggttagtt catccaagca acccacaacc acatcaccaa tccacacaag ttcagctaca 5040
acatcaccca atacaaaatc agaaacacac catacaacag cacaaaccaa aggcagaacc 5100
accacttcaa cacagaccaa caagccaagc acaaaaccac gtccaaaaaa tccaccaaaa 5160
aaagatgatt accattttga agtgttcaac ttcgttccct gcagtatatg tggcaacaat 5220
caactttgca aatccatctg caaaacaata ccaagcaaca aaccaaagaa gaaaccaacc 5280
atcaaaccca caaacaaacc aaccaccaaa accacaaaca aaagagaccc aaaaacacca 5340
gccaaaacga cgaaaaaaga aactaccacc aacccaacaa aaaaactaac cctcaagacc 5400
acagaaagag acaccagcac ctcacaatcc actgcactcg acacaaccac attaaaacac 5460
acagtccaac agcaatccct cctctcaacc acccccgaaa acacacccaa ctccacacaa 5520
acacccacag catccgagcc ctccacacca aactccaccc aaaaaaccca gccacatgct 5580
tagttattca aaaactacat cttagcagag aaccgtgatc tatcaagcaa gaacgaaatt 5640
aaacctgggg caaataacca tggagttgat gatccacaag tcaagtgcaa tcttcctaac 5700
tcttgctatt aatgcattgt acctcacctc aagtcagaac ataactgagg agttttacca 5760
atcgacatgt agtgcagtta gcagaggtta ttttagtgct ttaagaacag gttggtatac 5820
tagtgtcata acaatagaat taagtaatat aaaagaaacc aaatgcaatg gaactgacac 5880
taaagtaaaa cttatgaaac aagaattaga taagtataag aatgcagtaa cagaattaca 5940
gctacttatg caaaacacac cagctgtcaa caaccgggcc agaagagaag caccacagta 6000
tatgaactac acaatcaata ccactaaaaa cctaaatgta tcaataagca agaagaggaa 6060
acgaagattt ctaggcttct tgttaggtgt gggatctgca atagcaagtg gtatagctgt 6120
atcaaaagtt ctacaccttg aaggagaagt gaacaagatc aaaaatgctt tgttgtctac 6180
aaacaaagct gtagtcagtt tatcaaatgg ggtcagtgtt ttaaccagca aagtgttaga 6240
tctcaagaat tacataaata accaattatt acccatagta aatcaacaga gctgtcgcat 6300
ctccaacatt gaaacagtta tagaattcca gcagaagaac agcagattgt tggaaatcac 6360
cagagaattt agtgtcaatg caggtgtaac aacaccttta agcacttaca tgttgacaaa 6420
cagtgagtta ctatcattaa tcaatgatat gcctataaca aatgatcaga aaaaattaat 6480
gtcaagcaat gttcagatag taaggcaaca aagttattcc atcatgtcta taataaagga 6540
agaagtcctt gcatatgttg tacagctgcc tatctatggt gtaatagata caccttgctg 6600
gaaattgcac acatcgcctc tatgcactac caacatcaaa gaaggatcaa atatttgttt 6660
aacaaggact gatagaggat ggtattgtga taatgcagga tcagtatcct tctttccaca 6720
ggctgacact tgtaaagtac agtccaatcg agtattttgt gacactatga acagtttgac 6780
attaccaagt gaagtcagcc tttgtaacac tgacatattc aattccaagt atgactgcaa 6840
aattatgaca tcaaaaacag acataagcag ctcagtaatt acttctcttg gagctatagt 6900
gtcatgctat ggtaaaacta aatgcactgc atccaacaaa aatcgtggga ttataaagac 6960
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cactttatac tatgtaaaca agctggaagg caagaacctt tatgtaaaag gggaacctat 7080
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caacttacaa caaatatttc aacatcacag tacaggctga atcatttcct cacatcatgc 7500
tacccacata actaagctag atccttaact tatagttaca taaaaacctc aagtatcaca 7560
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aagataagag tgtacaatac tgttatatca tacattgaga gcaatagaaa aaacaacaag 8040
caaaccatcc atctgctcaa gagactacca gcagacgtgc tgaagaagac aataaagaac 8100
acattagata tccacaaaag cataaccata agcaatccaa aagagtcaac tgtgaatgat 8160
caaaatgacc aaaccaaaaa taatgatatt accggataaa tatccttgta gtatatcatc 8220
catattgatc tcaagtgaaa gcatggttgc tacattcaat cataaaaaca tattacaatt 8280
taaccataac tatttggata accaccagcg tttattaaat catatatttg atgaaattca 8340
ttggacacct aaaaacttat tagatgccac tcaacaattt ctccaacatc ttaacatccc 8400
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tcatccaacc ataaaactat tttgataagg ttatgggaca aaatggatcc cattattaat 8520
ggaaactctg ctaatgtgta tctaactgat agttatttaa aaggtgttat ctctttttca 8580
gagtgtaatg ctttagggag ttatcttttt aacggccctt atcttaaaaa tgattacacc 8640
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gaaatcacag aaaatgattt gattatttta tcaggattgc ggttctatcg tgagtttcat 10080
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gatctaatat ggactagttt tcctagaaat tacatgccat cacatataca aaattatata 10200
gaacatgaaa agttgaagtt ctctgaaagc gacagatcga gaagagtact agagtattac 10260
ttgagagata ataaattcaa tgaatgcgat ctatacaatt gtgtagtcaa tcaaagctat 10320
ctcaacaact ctaatcacgt ggtatcacta actggtaaag aaagagagct cagtgtaggt 10380
agaatgtttg ctatgcaacc aggtatgttt aggcaaatcc aaatcttagc agagaaaatg 10440
atagctgaaa atattttaca attcttccct gagagtttga caagatatgg tgatctagag 10500
cttcaaaaga tattagaatt aaaagcagga ataagcaaca agtcaaatcg ttataatgat 10560
aactacaaca attatatcag taaatgttct atcattacag atcttagcaa attcaatcag 10620
gcatttagat atgaaacatc atgtatctgc agtgatgtat tagatgaact gcatggagta 10680
caatctctgt tctcttggtt gcatttaaca atacctcttg tcacaataat atgtacatat 10740
agacatgcac ctcctttcat aaaggatcat gttgttaatc ttaatgaggt tgatgaacaa 10800
agtggattat acagatatca tatgggtggt attgagggct ggtgtcaaaa actgtggacc 10860
attgaagcta tatcattatt agatctaata tctctcaaag ggaaattctc tatcacagct 10920
ctgataaatg gtgataatca gtcaattgat ataagcaaac cagttagact tatagagggt 10980
cagacccatg cacaagcaga ttatttgtta gcattaaata gccttaaatt gttatataaa 11040
gagtatgcag gtataggcca taagcttaag ggaacagaga cctatatatc ccgagatatg 11100
cagttcatga gcaaaacaat ccagcacaat ggagtgtact atccagccag tatcaaaaaa 11160
gtcctgagag taggtccatg gataaacacg atacttgatg attttaaagt tagtttagaa 11220
tctataggca gcttaacaca ggagttagaa tacagaggag aaagcttatt atgcagttta 11280
atatttagga acatttggtt atacaatcaa attgctttgc aactccgaaa tcatgcatta 11340
tgtaacaata agctatattt agatatattg aaagtattaa aacacttaaa aacttttttt 11400
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ggtggtgatc ctaatttgtt atatcgaagc ttttatagga gaactccaga cttccttaca 11520
gaagctatag tacattcagt gtttgtgttg agctattata ctggtcacga tttacaagat 11580
aagctccagg atcttccaga tgatagactg aacaaattct tgacatgtgt catcacattt 11640
gataaaaatc ccaatgccga gtttgtaaca ttgatgaggg atccacaggc tttagggtct 11700
gaaaggcaag ctaaaattac tagtgagatt aatagattag cagtaacaga agtcttaagt 11760
atagccccaa acaaaatatt ttctaaaagt gcacaacatt atactaccac tgagattgat 11820
ctaaatgaca ttatgcaaaa tatagaacca acttaccctc atggattaag agttgtttat 11880
gaaagtttac ctttttataa agcagaaaaa atagttaatc ttatatcagg aacaaaatcc 11940
ataactaata tacttgaaaa aacatcagca atagatacaa ctgatattaa tagggctact 12000
gatatgatga ggaaaaatat aactttactt ataaggatac ttccactaga ttgtaacaaa 12060
gacaaaagag agttattaag tttagaaaat cttagtataa ctgaattaag caagtatgta 12120
agagaaagat cttggtcatt atccaatata gtaggagtaa catcgccaag tattatgttc 12180
acaatgaaca ttaaatatac aactagcact atagccagtg gtataataat agaaaaatat 12240
aatgttaata gtttaactcg tggtgaaaga ggacccacca agccatgggt aggctcatcc 12300
acgcaggaga aaaaaacaat gccagtgtac aacagacaag ttttaaccaa aaagcaaaga 12360
gaccaaatag atttattagc aaaattagac tgggtatatg catccataga caacaaagat 12420
gaattcatgg aagaactgag tactggaaca cttggactgt catatgaaaa agccaaaaag 12480
ttgtttccac aatatctaag tgtcaattat ttacaccgtt taacagtcag tagtagacca 12540
tgtgaattcc ctgcatcaat accagcttat agaacaacaa attatcattt tgatactagt 12600
cctatcaatc atgtattaac agaaaagtat ggagatgaag atatcgacat tgtgtttcaa 12660
aattgcataa gttttggtct tagcctgatg tcggttgtgg aacaattcac aaacatatgt 12720
cctaatagaa ttattctcat accgaagctg aatgagatac atttgatgaa acctcctata 12780
tttacaggag atgttgatat catcaagttg aagcaagtga tacaaaagca gcacatgttc 12840
ctaccagata aaataagttt aacccaatat gtagaattat tcttaagtaa caaagcactt 12900
aaatctggat ctcacatcaa ctctaattta atattagtac ataaaatgtc tgattatttt 12960
cataatgctt atattttaag tactaattta gctggacatt ggattctgat tattcaactt 13020
atgaaagatt caaaaggtat ttttgaaaaa gattggggag aggggtacat aactgatcat 13080
atgttcatta atttgaatgt tttctttaat gcttataaga cttatttgct atgttttcat 13140
aaaggttatg gtaaagcaaa attagaatgt gatatgaaca cttcagatct tctttgtgtt 13200
ttggagttaa tagacagtag ctactggaaa tctatgtcta aagttttcct agaacaaaaa 13260
gtcataaaat acatagtcaa tcaagacaca agtttgcgta gaataaaagg ctgtcacagt 13320
tttaagttgt ggtttttaaa acgccttaat aatgctaaat ttaccgtatg cccttgggtt 13380
gttaacatag attatcaccc aacacacatg aaagctatat tatcttacat agatttagtt 13440
agaatggggt taataaatgt agataaatta accattaaaa ataaaaacaa attcaatgat 13500
gaattttaca catcaaatct cttttacatt agttataact tttcagacaa cactcatttg 13560
ctaacaaaac aaataagaat tgctaattca gaattagaag ataattataa caaactatat 13620
cacccaaccc cagaaacttt agaaaatatg tcattaattc ctgttaaaag taataatagt 13680
aacaaaccta aattttgtat aagtggaaat accgaatcta tgatgatgtc aacattctct 13740
agtaaaatgc atattaaatc ttccactgtt accacaagat tcaattatag caaacaagac 13800
ttgtacaatt tatttccaat tgttgtgata gacaagatta tagatcattc aggtaataca 13860
gcaaaatcta accaacttta caccaccact tcacatcaga catctttagt aaggaatagt 13920
gcatcacttt attgcatgct tccttggcat catgtcaata gatttaactt tgtatttagt 13980
tccacaggat gcaagatcag tatagagtat attttaaaag atcttaagat taaggacccc 14040
agttgtatag cattcatagg tgaaggagct ggtaacttat tattacgtac ggtagtagaa 14100
cttcatccag acataagata catttacaga agtttaaaag attgcaatga tcatagttta 14160
cctattgaat ttctaaggtt atacaacggg catataaaca tagattatgg tgagaattta 14220
accattcctg ctacagatgc aactaataac attcattggt cttatttaca tataaaattt 14280
gcagaaccta ttagcatctt tgtctgcgat gctgaattac ctgttacagc caattggagt 14340
aaaattataa ttgaatggag taagcatgta agaaagtgca agtactgttc ttctgtaaat 14400
agatgcattt taattgcaaa atatcatgct caagatgaca ttgatttcaa attagataac 14460
attactatat taaaaactta cgtgtgccta ggtagcaagt taaaaggatc tgaagtttac 14520
ttaatcctta caataggccc tgcaaatata cttcctgttt ttgatgttgt acaaaatgct 14580
aaattgatac tttcaagaac taaaaatttc attatgccta aaaaaactga caaggaatct 14640
atcgatgcaa atattaaaag cttaatacct ttcctttgtt accctataac aaaaaaagga 14700
attaagactt cattgtcaaa attgaagagt gtagttaatg gagatatatt atcatattct 14760
atagctggac gtaatgaagt attcagcaac aagcttataa accacaagca tatgaatatc 14820
ctaaaatggc tagatcatgt tttaaatttt agatcagctg aacttaatta caatcattta 14880
tacatgatag agtccacata tccttactta agtgaattgt taaatagttt aacaaccaat 14940
gagctcaaga agctgattaa aataacaggt agtgtgctat acaaccttcc caacgaacag 15000
tagtttaaaa tatcattaac aagtttggtc aaatttagat gctaacacat cattatatta 15060
tagttattaa agaatataca aacttttcaa taatttagca tattgattcc aaaattatca 15120
ttttagtctt aaggggttaa ataaaagtct aaaactaaca attatacatg tgcattcaca 15180
acacaacgag acattagttt ttgacacttt ttttctcgt 15219
〈210〉 6
〈211〉 2166
〈212〉 PRT
〈213〉 respiratory syncytial virus
〈400〉 6
Met Asp Pro Ile Ile Asn Gly Asn Ser Ala Asn Val Tyr Leu Thr Asp
1 5 10 15
Ser Tyr Leu Lys Gly Val Ile Ser Phe Ser Glu Cys Asn Ala Leu Gly
20 25 30
Ser Tyr Leu Phe Asn Gly Pro Tyr Leu Lys Asn Asp Tyr Thr Asn Leu
35 40 45
Ile Ser Arg Gln Ser Pro Leu Leu Glu His Met Asn Leu Lys Lys Leu
50 55 60
Thr Ile Thr Gln Ser Leu Ile Ser Arg Tyr His Lys Gly Glu Leu Lys
65 70 75 80
Leu Glu Glu Pro Thr Tyr Phe Gln Ser Leu Leu Met Thr Tyr Lys Ser
85 90 95
Met Ser Ser Ser Glu Gln Ile Ala Thr Thr Asn Leu Leu Lys Lys Ile
100 105 110
Ile Arg Arg Ala Ile Glu Ile Ser Asp Val Lys Val Tyr Ala Ile Leu
115 120 125
Asn Lys Leu Gly Leu Lys Glu Lys Asp Arg Val Lys Pro Asn Asn Asn
130 135 140
Ser Gly Asp Glu Asn Ser Val Leu Thr Thr Ile Ile Lys Asp Asp Ile
145 150 155 160
Leu Ser Ala Val Glu Asn Asn Gln Ser Tyr Thr Asn Ser Asp Lys Ser
165 170 175
His Ser Val Asn Gln Asn Ile Thr Ile Lys Thr Thr Leu Leu Lys Lys
180 185 190
Leu Met Cys Ser Met Gln His Pro Pro Ser Trp Leu Ile His Trp Phe
195 200 205
Asn Leu Tyr Thr Lys Leu Asn Asn Ile Leu Thr Gln Tyr Arg Ser Asn
210 215 220
Glu Val Lys Ser His Gly Phe Ile Leu Ile Asp Asn Gln Thr Leu Ser
225 230 235 240
Gly Phe Gln Phe Ile Leu Asn Gln Tyr Gly Cys Ile Val Tyr His Lys
245 250 255
Gly Leu Lys Lys Ile Thr Thr Thr Thr Tyr Asn Gln Phe Leu Thr Trp
260 265 270
Lys Asp Ile Ser Leu Ser Arg Leu Asn Val Cys Leu Ile Thr Trp Ile
275 280 285
Ser Asn Cys Leu Asn Thr Leu Asn Lys Ser Leu Gly Leu Arg Cys Gly
290 295 300
Phe Asn Asn Val Val Leu Ser Gln Leu Phe Leu Tyr Gly Asp Cys Ile
305 310 315 320
Leu Lys Leu Phe His Asn Glu Gly Phe Tyr Ile Ile Lys Glu Val Glu
325 330 335
Gly Phe Ile Met Ser Leu Ile Leu Asn Ile Thr Glu Glu Asp Gln Phe
340 345 350
Lys Lys Arg Phe Tyr Asn Ser Met Leu Asn Asn Ile Thr Asp Ala Ala
355 360 365
Ile Lys Ala Gln Lys Asp Leu Leu Ser Arg Val Cys His Thr Leu Leu
370 375 380
Asp Lys Thr Val Ser Asp Asn Ile Ile Asn Gly Lys Trp Ile Ile Leu
385 390 395 400
Leu Ser Lys Phe Leu Lys Leu Ile Lys Leu Ala Gly Asp Asn Asn Leu
405 410 415
Asn Asn Leu Ser Glu Leu Tyr Phe Leu Phe Arg Ile Phe Gly His Pro
420 425 430
Met Val Asp Glu Arg Gln Ala Met Asp Ser Val Arg Ile Asn Cys Asn
435 440 445
Glu Thr Arg Phe Tyr Leu Leu Ser Ser Leu Ser Thr Leu Arg Gly Ala
450 455 460
Phe Ile Tyr Arg Ile Ile Lys Gly Phe Val Asn Thr Tyr Asn Arg Trp
465 470 475 480
Pro Thr Leu Arg Asn Ala Ile Val Leu Pro Leu Arg Trp Leu Asn Tyr
485 490 495
Tyr Lys Leu Asn Thr Tyr Pro Ser Leu Leu Glu Ile Thr Glu Asn Asp
500 505 510
Leu Ile Ile Leu Ser Gly Leu Arg Phe Tyr Arg Glu Phe His Leu Pro
515 520 525
Lys Lys Val Asp Leu Glu Met Ile Ile Asn Asp Lys Ala Ile Ser Pro
530 535 540
Pro Lys Asp Leu Ile Trp Thr Ser Phe Pro Arg Asn Tyr Met Pro Ser
545 550 555 560
His Ile Gln Asn Tyr Ile Glu His Glu Lys Leu Lys Phe Ser Glu Ser
565 570 575
Asp Arg Ser Arg Arg Val Leu Glu Tyr Tyr Leu Arg Asp Asn Lys Phe
580 585 590
Asn Glu Cys Asp Leu Tyr Asn Cys Val Val Asn Gln Ser Tyr Leu Asn
595 600 605
Asn Ser Asn His Val Val Ser Leu Thr Gly Lys Glu Arg Glu Leu Ser
610 615 620
Val Gly Arg Met Phe Ala Met Gln Pro Gly Met Phe Arg Gln Ile Gln
625 630 635 640
Ile Leu Ala Glu Lys Met Ile Ala Glu Asn Ile Leu Gln Phe Phe Pro
645 650 655
Glu Ser Leu Thr Arg Tyr Gly Asp Leu Glu Leu Gln Lys Ile Leu Glu
660 665 670
Leu Lys Ala Gly Ile Ser Asn Lys Ser Asn Arg Tyr Asn Asp Asn Tyr
675 680 685
Asn Asn Tyr Ile Ser Lys Cys Ser Ile Ile Thr Asp Leu Ser Lys Phe
690 695 700
Asn Gln Ala Phe Arg Tyr Glu Thr Ser Cys Ile Cys Ser Asp Val Leu
705 710 715 720
Asp Glu Leu His Gly Val Gln Ser Leu Phe Ser Trp Leu His Leu Thr
725 730 735
Ile Pro Leu Val Thr Ile Ile Cys Thr Tyr Arg His Ala Pro Pro Phe
740 745 750
Ile Lys Asp His Val Val Asn Leu Asn Glu Val Asp Glu Gln Ser Gly
755 760 765
Leu Tyr Arg Tyr His Met Gly Gly Ile Glu Gly Trp Cys Gln Lys Leu
770 775 780
Trp Thr Ile Glu Ala Ile Ser Leu Leu Asp Leu Ile Ser Leu Lys Gly
785 790 795 800
Lys Phe Ser Ile Thr Ala Leu Ile Asn Gly Asp Asn Gln Ser Ile Asp
805 810 815
Ile Ser Lys Pro Val Arg Leu Ile Glu Gly Gln Thr His Ala Gln Ala
820 825 830
Asp Tyr Leu Leu Ala Leu Asn Ser Leu Lys Leu Leu Tyr Lys Glu Tyr
835 840 845
Ala Gly Ile Gly His Lys Leu Lys Gly Thr Glu Thr Tyr Ile Ser Arg
850 855 860
Asp Met Gln Phe Met Ser Lys Thr Ile Gln His Asn Gly Val Tyr Tyr
865 870 875 880
Pro Ala Ser Ile Lys Lys Val Leu Arg Val Gly Pro Trp Ile Asn Thr
885 890 895
Ile Leu Asp Asp Phe Lys Val Ser Leu Glu Ser Ile Gly Ser Leu Thr
900 905 910
Gln Glu Leu Glu Tyr Arg Gly Glu Ser Leu Leu Cys Ser Leu Ile Phe
915 920 925
Arg Asn Ile Trp Leu Tyr Asn Gln Ile Ala Leu Gln Leu Arg Asn His
930 935 940
Ala Leu Cys Asn Asn Lys Leu Tyr Leu Asp Ile Leu Lys Val Leu Lys
945 950 955 960
His Leu Lys Thr Phe Phe Asn Leu Asp Ser Ile Asp Met Ala Leu Ser
965 970 975
Leu Tyr Met Asn Leu Pro Met Leu Phe Gly Gly Gly Asp Pro Asn Leu
980 985 990
Leu Tyr Arg Ser Phe Tyr Arg Arg Thr Pro Asp Phe Leu Thr Glu Ala
995 1000 1005
Ile Val His Ser Val Phe Val Leu Ser Tyr Tyr Thr Gly His Asp Leu
1010 1015 1020
Gln Asp Lys Leu Gln Asp Leu Pro Asp Asp Arg Leu Asn Lys Phe Leu
1025 1030 1035 1040
Thr Cys Val Ile Thr Phe Asp Lys Asn Pro Asn Ala Glu Phe Val Thr
1045 1050 1055
Leu Met Arg Asp Pro Gln Ala Leu Gly Ser Glu Arg Gln Ala Lys Ile
1060 1065 1070
Thr Ser Glu Ile Asn Arg Leu Ala Val Thr Glu Val Leu Ser Ile Ala
1075 1080 1085
Pro Asn Lys Ile Phe Ser Lys Ser Ala Gln His Tyr Thr Thr Thr Glu
1090 1095 1100
Ile Asp Leu Asn Asp Ile Met Gln Asn Ile Glu Pro Thr Tyr Pro His
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Gly Leu Arg Val Val Tyr Glu Ser Leu Pro Phe Tyr Lys Ala Glu Lys
1125 1130 1135
Ile Val Asn Leu Ile Ser Gly Thr Lys Ser Ile Thr Asn Ile Leu Glu
1140 1145 1150
Lys Thr Ser Ala Ile Asp Thr Thr Asp Ile Asn Arg Ala Thr Asp Met
1155 1160 1165
Met Arg Lys Asn Ile Thr Leu Leu Ile Arg Ile Leu Pro Leu Asp Cys
1170 1175 1180
Asn Lys Asp Lys Arg Glu Leu Leu Ser Leu Glu Asn Leu Ser Ile Thr
1185 1190 1195 1200
Glu Leu Ser Lys Tyr Val Arg Glu Arg Ser Trp Ser Leu Ser Asn Ile
1205 1210 1215
Val Gly Val Thr Ser Pro Ser Ile Met Phe Thr Met Asn Ile Lys Tyr
1220 1225 1230
Thr Thr Ser Thr Ile Ala Ser Gly Ile Ile Ile Glu Lys Tyr Asn Val
1235 1240 1245
Asn Ser Leu Thr Arg Gly Glu Arg Gly Pro Thr Lys Pro Trp Val Gly
1250 1255 1260
Ser Ser Thr Gln Glu Lys Lys Thr Met Pro Val Tyr Asn Arg Gln Val
1265 1270 1275 1280
Leu Thr Lys Lys Gln Arg Asp Gln Ile Asp Leu Leu Ala Lys Leu Asp
1285 1290 1295
Trp Val Tyr Ala Ser Ile Asp Asn Lys Asp Glu Phe Met Glu Glu Leu
1300 1305 1310
Ser Thr Gly Thr Leu Gly Leu Ser Tyr Glu Lys Ala Lys Lys Leu Phe
1315 1320 1325
Pro Gln Tyr Leu Ser Val Asn Tyr Leu His Arg Leu Thr Val Ser Ser
1330 1335 1340
Arg Pro Cys Glu Phe Pro Ala Ser Ile Pro Ala Tyr Arg Thr Thr Asn
1345 1350 1355 1360
Tyr His Phe Asp Thr Ser Pro Ile Asn His Val Leu Thr Glu Lys Tyr
1365 1370 1375
Gly Asp Glu Asp Ile Asp Ile Val Phe Gln Asn Cys Ile Ser Phe Gly
1380 1385 1390
Leu Ser Leu Met Ser Val Val Glu Gln Phe Thr Asn Ile Cys Pro Asn
1395 1400 1405
Arg Ile Ile Leu Ile Pro Lys Leu Asn Glu Ile His Leu Met Lys Pro
1410 1415 1420
Pro Ile Phe Thr Gly Asp Val Asp Ile Ile Lys Leu Lys Gln Val Ile
1425 1430 1435 1440
Gln Lys Gln His Met Phe Leu Pro Asp Lys Ile Ser Leu Thr Gln Tyr
1445 1450 1455
Val Glu Leu Phe Leu Ser Asn Lys Ala Leu Lys Ser Gly Ser His Ile
1460 1465 1470
Asn Ser Asn Leu Ile Leu Val His Lys Met Ser Asp Tyr Phe His Asn
1475 1480 1485
Ala Tyr Ile Leu Ser Thr Asn Leu Ala Gly His Trp Ile Leu Ile Ile
1490 1495 1500
Gln Leu Met Lys Asp Ser Lys Gly Ile Phe Glu Lys Asp Trp Gly Glu
1505 1510 1515 1520
Gly Tyr Ile Thr Asp His Met Phe Ile Asn Leu Asn Val Phe Phe Asn
1525 1530 1535
Ala Tyr Lys Thr Tyr Leu Leu Cys Phe His Lys Gly Tyr Gly Lys Ala
1540 1545 1550
Lys Leu Glu Cys Asp Met Asn Thr Ser Asp Leu Leu Cys Val Leu Glu
1555 1560 1565
Leu Ile Asp Ser Ser Tyr Trp Lys Ser Met Ser Lys Val Phe Leu Glu
1570 1575 1580
Gln Lys Val Ile Lys Tyr Ile Val Asn Gln Asp Thr Ser Leu Arg Arg
1585 1590 1595 1600
Ile Lys Gly Cys His Ser Phe Lys Leu Trp Phe Leu Lys Arg Leu Asn
1605 1610 1615
Asn Ala Lys Phe Thr Val Cys Pro Trp Val Val Asn Ile Asp Tyr His
1620 1625 1630
Pro Thr His Met Lys Ala Ile Leu Ser Tyr Ile Asp Leu Val Arg Met
1635 1640 1645
Gly Leu Ile Asn Val Asp Lys Leu Thr Ile Lys Asn Lys Asn Lys Phe
1650 1655 1660
Asn Asp Glu Phe Tyr Thr Ser Asn Leu Phe Tyr Ile Ser Tyr Asn Phe
1665 1670 1675 1680
Ser Asp Asn Thr His Leu Leu Thr Lys Gln Ile Arg Ile Ala Asn Ser
1685 1690 1695
Glu Leu Glu Asp Asn Tyr Asn Lys Leu Tyr His Pro Thr Pro Glu Thr
1700 1705 1710
Leu Glu Asn Met Ser Leu Ile Pro Val Lys Ser Asn Asn Ser Asn Lys
1715 1720 1725
Pro Lys Phe Cys Ile Ser Gly Asn Thr Glu Ser Met Met Met Ser Thr
1730 1735 1740
Phe Ser Ser Lys Met His Ile Lys Ser Ser Thr Val Thr Thr Arg Phe
1745 1750 1755 1760
Asn Tyr Ser Lys Gln Asp Leu Tyr Asn Leu Phe Pro Ile Val Val Ile
1765 1770 1775
Asp Lys Ile Ile Asp His Ser Gly Asn Thr Ala Lys Ser Asn Gln Leu
1780 1785 1790
Tyr Thr Thr Thr Ser His Gln Thr Ser Leu Val Arg Asn Ser Ala Ser
1795 1800 1805
Leu Tyr Cys Met Leu Pro Trp His His Val Asn Arg Phe Asn Phe Val
1810 1815 1820
Phe Ser Ser Thr Gly Cys Lys Ile Ser Ile Glu Tyr Ile Leu Lys Asp
1825 1830 1835 1840
Leu Lys Ile Lys Asp Pro Ser Cys Ile Ala Phe Ile Gly Glu Gly Ala
1845 1850 1855
Gly Asn Leu Leu Leu Arg Thr Val Val Glu Leu His Pro Asp Ile Arg
1860 1865 1870
Tyr Ile Tyr Arg Ser Leu Lys Asp Cys Asn Asp His Ser Leu Pro Ile
1875 1880 1885
Glu Phe Leu Arg Leu Tyr Asn Gly His Ile Asn Ile Asp Tyr Gly Glu
1890 1895 1900
Asn Leu Thr Ile Pro Ala Thr Asp Ala Thr Asn Asn Ile His Trp Ser
1905 1910 1915 1920
Tyr Leu His Ile Lys Phe Ala Glu Pro Ile Ser Ile Phe Val Cys Asp
1925 1930 1935
Ala Glu Leu Pro Val Thr Ala Asn Trp Ser Lys Ile Ile Ile Glu Trp
1940 1945 1950
Ser Lys His Val Arg Lys Cys Lys Tyr Cys Ser Ser Val Asn Arg Cys
1955 1960 1965
Ile Leu Ile Ala Lys Tyr His Ala Gln Asp Asp Ile Asp Phe Lys Leu
1970 1975 1980
Asp Asn Ile Thr Ile Leu Lys Thr Tyr Val Cys Leu Gly Ser Lys Leu
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Lys Gly Ser Glu Val Tyr Leu Ile Leu Thr Ile Gly Pro Ala Asn Ile
2005 2010 2015
Leu Pro Val Phe Asp Val Val Gln Asn Ala Lys Leu Ile Leu Ser Arg
2020 2025 2030
Thr Lys Asn Phe Ile Met Pro Lys Lys Thr Asp Lys Glu Ser Ile Asp
2035 2040 2045
Ala Asn Ile Lys Ser Leu Ile Pro Phe Leu Cys Tyr Pro Ile Thr Lys
2050 2055 2060
Lys Gly Ile Lys Thr Ser Leu Ser Lys Leu Lys Ser Val Val Asn Gly
2065 2070 2075 2080
Asp Ile Leu Ser Tyr Ser Ile Ala Gly Arg Asn Glu Val Phe Ser Asn
2085 2090 2095
Lys Leu Ile Asn His Lys His Met Asn Ile Leu Lys Trp Leu Asp His
2100 2105 2110
Val Leu Asn Phe Arg Ser Ala Glu Leu Asn Tyr Asn His Leu Tyr Met
2115 2120 2125
Ile Glu Ser Thr Tyr Pro Tyr Leu Ser Glu Leu Leu Asn Ser Leu Thr
2130 2135 2140
Thr Asn Glu Leu Lys Lys Leu Ile Lys Ile Thr Gly Ser Val Leu Tyr
2145 2150 2155 2160
Asn Leu Pro Asn Glu Gln
2165
〈210〉 7
〈211〉 15219
〈212〉 DNA
〈213〉 respiratory syncytial virus
〈400〉 7
acgggaaaaa aatgcgtact acaaacttgc acattcgaaa aaaatggggc aaataagaac 60
ttgataagtg ctatttaagt ctaacctttt caatcagaaa tggggtgcaa ttcactgagc 120
atgataaagg ttagattaca aaatttattt gacaatgacg aagtagcatt gttaaaaata 180
acatgttata ctgataaatt aattcttctg accaatgcat tagccaaagc agcaatacat 240
acaattaaat taaacggcat agtttttata catgttataa caagcagtga agtgtgccct 300
gataacaata ttgtagtgaa atctaacttt acaacaatgc caatactaca aaatggagga 360
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cccaaccaaa ccaaactatt cctcaaacaa cagtgctcaa tagttaagaa ggagctaatc 1080
cattttagta attaaaaata aaagtaaagc caataacata aattggggca aatacaaaga 1140
tggctcttag caaagtcaag ttgaatgata cattaaataa ggatcagctg ctgtcatcca 1200
gcaaatacac tattcaacgt agtacaggag ataatattga cactcccaat tatgatgtgc 1260
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tcacaggatt aataggtatg ttatatgcta tgtccaggtt aggaagggaa gacactataa 1380
agatacttaa agatgctgga tatcatgtta aagctaatgg agtagatata acaacatatc 1440
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taccaaagga tatagctaac agtttttatg aagtgtttga aaaacaccct catcttatag 1800
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tggagcaagt tgtggaagtc tatgagtatg cacagaagtt gggaggagaa gctggattct 2040
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aactcaaccc caaagaagat gatgtagagc tttaagttaa caaaaaatac ggggcaaata 2340
agtcaacatg gagaagtttg cacctgaatt tcatggagaa gatgcaaata acaaagctac 2400
caaattccta gaatcaataa agggcaagtt cgcatcatcc aaagatccta agaagaaaga 2460
tagcataata tctgttaact caatagatat agaagtaact aaagagagcc cgataacatc 2520
tggcaccaac atcatcaatc caacaagtga agccgacagt accccagaaa caaaagccaa 2580
ctacccaaga aaacccctag taagcttcaa agaagatctc accccaagtg acaacccttt 2640
ttctaagttg tacaaggaaa caatagaaac atttgataac aatgaagaag aatctagcta 2700
ctcatatgaa gagataaatg atcaaacaaa tgacaacatt acagcaagac tagatagaat 2760
tgatgaaaaa ttaagtgaaa tattaggaat gctccataca ttagtagttg caagtgcagg 2820
acccacttca gctcgcgatg gaataagaga tgctatggtt ggtctaagag aagagatgat 2880
agaaaaaata agagcggaag cattaatgac caatgatagg ttagaggcta tggcaagact 2940
taggaatgag gaaagcgaaa aaatggcaaa agacacctca gatgaagtgt ctcttaatcc 3000
aacttccaaa aaattgagtg acttgttgga agacaacgat agtgacaatg atctatcact 3060
tgatgatttt tgatcagcga tcaactcact cagcaatcaa caacatcaat aaaacagaca 3120
tcaatccatt gaatcaactg ccagaccgaa caaacaaacg tccatcagta gaaccaccaa 3180
ccaatcaatc aaccaattga tcaatcagca acccgacaaa attaacaata tagtaacaaa 3240
aaaagaacaa gatggggcaa atatggaaac atacgtgaac aagcttcacg aaggctccac 3300
atacacagca gctgttcagt acaatgttct agaaaaagat gatgatcctg catcactaac 3360
aatatgggtg cctatgttcc agtcatctgt gccagcagac ttgctcataa aagaacttgc 3420
aagcatcaat atactagtga agcagatctc tacgcccaaa ggaccttcac tacgagtcac 3480
gattaactca agaagtgctg tgctggctca aatgcctagt aatttcatca taagcgcaaa 3540
tgtatcatta gatgaaagaa gcaaattagc atatgatgta actacacctt gtgaaatcaa 3600
agcatgcagt ctaacatgct taaaagtaaa aagtatgtta actacagtca aagatcttac 3660
catgaagaca ttcaacccca ctcatgagat cattgctcta tgtgaatttg aaaatattat 3720
gacatcaaaa agagtaataa taccaaccta tctaagatca attagtgtca agaacaagga 3780
tctgaactca ctagaaaata tagcaaccac cgaattcaaa aatgctatca ccaatgcaaa 3840
aattattcct tatgcaggat tagtgttagt tatcacagtt actgacaata aaggagcatt 3900
caaatatatc aaaccacaga gtcaatttat agtagatctt ggtgcctacc tagaaaaaga 3960
gagcatatat tatgtgacta ctaattggaa gcatacagct acacgttttt caatcaaacc 4020
actagaggat taaacttaat tatcaacact gaatgacagg tccacatata tcctcaaact 4080
acacactata tccaaacatc ataaacatct acactacaca cttcatcaca caaaccaatc 4140
ccactcaaaa tccaaaatca ctaccagcca ctatctgcta gacctagagt gcgaataggt 4200
aaataaaacc aaaatatggg gtaaatagac attagttaga gttcaatcaa tcttaacaac 4260
catttatacc gccaattcaa cacatatact ataaatctta aaatgggaaa tacatccatc 4320
acaatagaat tcacaagcaa attttggccc tattttacac taatacatat gatcttaact 4380
ctaatctttt tactaattat aatcactatt atgattgcaa tactaaataa gctaagtgaa 4440
cataaagcat tctgtaacaa aactcttgaa ctaggacaga tgtatcaaat caacacatag 4500
agttctacca ttatgctgtg tcaaattata atcctgtata tataaacaaa caaatccaat 4560
cttctcacag agtcatggtg tcgcaaaacc acgctaacta tcatggtagc atagagtagt 4620
tatttaaaaa ttaacataat gatgaattgt tagtatgaga tcaaaaacaa cattggggca 4680
aatgcaacca tgtccaaaca caagaatcaa cgcactgcca ggactctaga aaagacctgg 4740
gatactctta atcatctaat tgtaatatcc tcttgtttat acagattaaa tttaaaatct 4800
atagcacaaa tagcactatc agttttggca atgataatct caacctctct cataattgca 4860
gccataatat tcatcatctc tgccaatcac aaagttacac taacaacggt cacagttcaa 4920
acaataaaaa accacactga aaaaaacatc accacctacc ctactcaagt ctcaccagaa 4980
agggttagtt catccaagca acccacaacc acatcaccaa tccacacaag ttcagctaca 5040
acatcaccca atacaaaatc agaaacacac catacaacag cacaaaccaa aggcagaacc 5100
accacttcaa cacagaccaa caagccaagc acaaaaccac gtccaaaaaa tccaccaaaa 5160
aaagatgatt accattttga agtgttcaac ttcgttccct gcagtatatg tggcaacaat 5220
caactttgca aatccatctg caaaacaata ccaagcaaca aaccaaagaa gaaaccaacc 5280
atcaaaccca caaacaaacc aaccaccaaa accacaaaca aaagagaccc aaaaacacca 5340
gccaaaacga cgaaaaaaga aactaccacc aacccaacaa aaaaactaac cctcaagacc 5400
acagaaagag acaccagcac ctcacaatcc actgcactcg acacaaccac attaaaacac 5460
acagtccaac agcaatccct cctctcaacc acccccgaaa acacacccaa ctccacacaa 5520
acacccacag catccgagcc ctccacacca aactccaccc aaaaaaccca gccacatgct 5580
tagttattca aaaactacat cttagcagag aaccgtgatc tatcaagcaa gaacgaaatt 5640
aaacctgggg caaataacca tggagttgat gatccacaag tcaagtgcaa tcttcctaac 5700
tcttgctatt aatgcattgt acctcacctc aagtcagaac ataactgagg agttttacca 5760
atcgacatgt agtgcagtta gcagaggtta ttttagtgct ttaagaacag gttggtatac 5820
tagtgtcata acaatagaat taagtaatat aaaagaaacc aaatgcaatg gaactgacac 5880
taaagtaaaa cttatgaaac aagaattaga taagtataag aatgcagtaa cagaattaca 5940
gctacttatg caaaacacac cagctgtcaa caaccgggcc agaagagaag caccacagta 6000
tatgaactac acaatcaata ccactaaaaa cctaaatgta tcaataagca agaagaggaa 6060
acgaagattt ctaggcttct tgttaggtgt gggatctgca atagcaagtg gtatagctgt 6120
atcaaaagtt ctacaccttg aaggagaagt gaacaagatc aaaaatgctt tgttgtctac 6180
aaacaaagct gtagtcagtt tatcaaatgg ggtcagtgtt ttaaccagca aagtgttaga 6240
tctcaagaat tacataaata accaattatt acccatagta aatcaacaga gctgtcgcat 6300
ctccaacatt gaaacagtta tagaattcca gcagaagaac agcagattgt tggaaatcac 6360
cagagaattt agtgtcaatg caggtgtaac aacaccttta agcacttaca tgttgacaaa 6420
cagtgagtta ctatcattaa tcaatgatat gcctataaca aatgatcaga aaaaattaat 6480
gtcaagcaat gttcagatag taaggcaaca aagttattcc atcatgtcta taataaagga 6540
agaagtcctt gcatatgttg tacagctgcc tatctatggt gtaatagata caccttgctg 6600
gaaattgcac acatcgcctc tatgcactac caacatcaaa gaaggatcaa atatttgttt 6660
aacaaggact gatagaggat ggtattgtga taatgcagga tcagtatcct tctttccaca 6720
ggctgacact tgtaaagtac agtccaatcg agtattttgt gacactatga acagtttgac 6780
attaccaagt gaagtcagcc tttgtaacac tgacatattc aattccaagt atgactgcaa 6840
aattatgaca tcaaaaacag acataagcag ctcagtaatt acttctcttg gagctatagt 6900
gtcatgctat ggtaaaacta aatgcactgc atccaacaaa aatcgtggga ttataaagac 6960
attttctaat ggttgtgact atgtgtcaaa caaaggagta gatactgtgt cagtgggcaa 7020
cactttatac tatgtaaaca agctggaagg caagaacctt tatgtaaaag gggaacctat 7080
aataaattac tatgaccctc tagtgtttcc ttctgatgag tttgatgcat caatatctca 7140
agtcaatgaa aaaatcaatc aaagtttagc ttttattcgt agatctgatg aattactaca 7200
taatgtaaat actggcaaat ctactacaaa tattatgata actacaatta ttatagtaat 7260
cattgtagta ttgttatcat taatagctat tggtttactg ttgtattgta aagccaaaaa 7320
cacaccagtt acactaagca aagaccaact aagtggaatc aataatattg cattcagcaa 7380
atagacaaaa aaccacctga tcatgtttca acaacaatct gctgaccacc aatcccaaat 7440
caacttacaa caaatatttc aacatcacag tacaggctga atcatttcct cacatcatgc 7500
tacccacata actaagctag atccttaact tatagttaca taaaaacctc aagtatcaca 7560
atcaaccact aaatcaacac atcattcaca aaattaacag ctggggcaaa tatgtcgcga 7620
agaaatcctt gtaaatttga gattagaggt cattgcttga atggtagaag atgtcactac 7680
agtcataatt actttgaatg gcctcctcat gcattactag tgaggcaaaa cttcatgtta 7740
aacaagatac tcaagtcaat ggacaaaagc atagacactt tgtctgaaat aagtggagct 7800
gctgaactgg atagaacaga agaatatgct cttggtatag ttggagtgct agagagttac 7860
ataggatcta taaacaacat aacaaaacaa tcagcatgtg ttgctatgag taaacttctt 7920
attgagatca atagtgatga cattaaaaag cttagagata atgaagaacc caattcacct 7980
aagataagag tgtacaatac tgttatatca tacattgaga gcaatagaaa aaacaacaag 8040
caaaccatcc atctgctcaa gagactacca gcagacgtgc tgaagaagac aataaagaac 8100
acattagata tccacaaaag cataaccata agcaatccaa aagagtcaac tgtgaatgat 8160
caaaatgacc aaaccaaaaa taatgatatt accggataaa tatccttgta gtatatcatc 8220
catattgatc tcaagtgaaa gcatggttgc tacattcaat cataaaaaca tattacaatt 8280
taaccataac tatttggata accaccagcg tttattaaat catatatttg atgaaattca 8340
ttggacacct aaaaacttat tagatgccac tcaacaattt ctccaacatc ttaacatccc 8400
tgaagatata tatacagtat atatattagt gtcataatgc ttgaccataa cgactctatg 8460
tcatccaacc ataaaactat tttgataagg ttatgggaca aaatggatcc cattattaat 8520
ggaaactctg ctaatgtgta tctaactgat agttatttaa aaggtgttat ctctttttca 8580
gagtgtaatg ctttagggag ttatcttttt aacggccctt atcttaaaaa tgattacacc 8640
aacttaatta gtagacaaag cccactacta gagcatatga atcttaaaaa actaactata 8700
acacagtcat taatatctag atatcataaa ggtgaactga aattagaaga accaacttat 8760
ttccagtcat tacttatgac atataaaagt atgtcctcgt ctgaacaaat tgctacaact 8820
aacttactta aaaaaataat acgaagagcc atagaaataa gtgatgtaaa ggtgtacgcc 8880
atcttgaata aactaggatt aaaggaaaag gacagagtta agcccaacaa taattcaggt 8940
gatgaaaact cagtacttac aactataatt aaagatgata tactttcggc tgtggaaaac 9000
aatcaatcat atacaaattc agacaaaagt cactcagtaa atcaaaatat cactatcaaa 9060
acaacactct tgaaaaaatt gatgtgttca atgcaacatc ctccatcatg gttaatacac 9120
tggttcaatt tatatacaaa attaaataac atattaacac aatatcgatc aaatgaggta 9180
aaaagtcatg ggtttatatt aatagataat caaactttaa gtggttttca gtttatttta 9240
aatcaatatg gttgtatcgt ttatcataaa ggactcaaaa aaatcacaac tactacttac 9300
aatcaatttt tgacatggaa agacatcagc cttagcagat taaatgtttg cttaattact 9360
tggataagta attgtttaaa tacattaaac aaaagcttag ggctgagatg tggattcaat 9420
aatgttgtgt tatcacaatt atttctttat ggagattgta tactgaaatt atttcataat 9480
gaaggcttct acataataaa agaagtagag ggatttatta tgtctttaat tctaaacata 9540
acagaagaag atcaatttag gaaacgattt tataatagca tgctaaataa catcacagat 9600
gcagctatta aggctcaaaa ggacctacta tcaagagtat gtcacacttt attagacaag 9660
acagtgtctg ataatatcat aaatggtaaa tggataatcc tattaagtaa atttcttaaa 9720
ttgattaagc ttgcaggtga taataatctc aataacttga gtgagctata ttttctcttc 9780
agaatctttg gacatccaat ggtcgatgaa agacaagcaa tggattctgt aagaattaac 9840
tgtaatgaaa ctaagttcta cttattaagt agtctaagta cattaagagg tgctttcatt 9900
tatagaatca taaaagggtt tgtaaatacc tacaacagat ggcccacctt aaggaatgct 9960
attgtcctac ctctaagatg gttaaactac tataaactta atacttatcc atctctactt 10020
gaaatcacag aaaatgattt gattatttta tcaggattgc ggttctatcg tgagtttcat 10080
ctgcctaaaa aagtggatct tgaaatgata ataaatgaca aagccatttc acctccaaaa 10140
gatctaatat ggactagttt tcctagaaat tacatgccat cacatataca aaattatata 10200
gaacatgaaa agttgaagtt ctctgaaagc gacagatcga gaagagtact agagtattac 10260
ttgagagata ataaattcaa tgaatgcgat ctatacaatt gtgtagtcaa tcaaagctat 10320
ctcaacaact ctaatcacgt ggtatcacta actggtaaag aaagagagct cagtgtaggt 10380
agaatgtttg ctatgcaacc aggtatgttt aggcaaatcc aaatcttagc agagaaaatg 10440
atagctgaaa atattttaca attcttccct gagagtttga caagatatgg tgatctagag 10500
cttcaaaaga tattagaatt aaaagcagga ataagcaaca agtcaaatcg ttataatgat 10560
aactacaaca attatatcag taaatgttct atcattacag atcttagcaa attcaatcag 10620
gcatttagat atgaaacatc atgtatctgc agtgatgtat tagatgaact gcatggagta 10680
caatctctgt tctcttggtt gcatttaaca atacctcttg tcacaataat atgtacatat 10740
agacatgcac ctcctttcat aaaggatcat gttgttaatc ttaatgaggt tgatgaacaa 10800
agtggattat acagatatca tatgggtggt attgagggct ggtgtcaaaa actgtggacc 10860
attgaagcta tatcattatt agatctaata tctctcaaag ggaaattctc tatcacagct 10920
ctgataaatg gtgataatca gtcaattgat ataagcaaac cagttagact tatagagggt 10980
cagacccatg cacaagcaga ttatttgtta gcattaaata gccttaaatt gttatataaa 11040
gagtatgcag gtataggcca taagcttaag ggaacagaga cctatatatc ccgagatatg 11100
cagttcatga gcaaaacaat ccagcacaat ggagtgtact atccagccag tatcaaaaaa 11160
gtcctgagag taggtccatg gataaacacg atacttgatg attttaaagt tagtttagaa 11220
tctataggca gcttaacaca ggagttagaa tacagaggag aaagcttatt atgcagttta 11280
atatttagga acatttggtt atacaatcaa attgctttgc aactccgaaa tcatgcatta 11340
tgtaacaata agctatattt agatatattg aaagtattaa aacacttaaa aacttttttt 11400
aatcttgata gcattgatat ggctttatca ttgtatatga atttgcctat gctgtttggt 11460
ggtggtgatc ctaatttgtt atatcgaagc ttttatagga gaactccaga cttccttaca 11520
gaagctatag tacattcagt gtttgtgttg agctattata ctggtcacga tttacaagat 11580
aagctccagg atcttccaga tgatagactg aacaaattct tgacatgtgt catcacattt 11640
gataaaaatc ccaatgccga gtttgtaaca ttgatgaggg atccacaggc tttagggtct 11700
gaaaggcaag ctaaaattac tagtgagatt aatagattag cagtaacaga agtcttaagt 11760
atagccccaa acaaaatatt ttctaaaagt gcacaacatt atactaccac tgagattgat 11820
ctaaatgaca ttatgcaaaa tatagaacca acttaccctc atggattaag agttgtttat 11880
gaaagtttac ctttttataa agcagaaaaa atagttaatc ttatatcagg aacaaaatcc 11940
ataactaata tacttgaaaa aacatcagca atagatacaa ctgatattaa tagggctact 12000
gatatgatga ggaaaaatat aactttactt ataaggatac ttccactaga ttgtaacaaa 12060
gacaaaagag agttattaag tttagaaaat cttagtataa ctgaattaag caagtatgta 12120
agagaaagat cttggtcatt atccaatata gtaggagtaa catcgccaag tattatgttc 12180
acaatggaca ttaaatatac aactagcact atagccagtg gtataataat agaaaaatat 12240
aatgttaata gtttaactcg tggtgaaaga ggacccacca agccatgggt aggctcatcc 12300
acgcaggaga aaaaaacaat gccagtgtac aacagacaag ttttaaccaa aaagcaaaga 12360
gaccaaatag atttattagc aaaattagac tgggtatatg catccataga caacaaagat 12420
gaattcatgg aagaactgag tactggaaca cttggactgt catatgaaaa agccaaaaag 12480
ttgtttccac aatatctaag tgtcaattat ttacaccgtt taacagtcag tagtagacca 12540
tgtgaattcc ctgcatcaat accagcttat agaacaacaa attatcattt tgatactagt 12600
cctatcaatc atgtattaac agaaaagtat ggagatgaag atatcgacat tgtgtttcaa 12660
aattgcataa gttttggtct tagcctgatg tcggttgtgg aacaattcac aaacatatgt 12720
cctaatagaa ttattctcat accgaagctg aatgagatac atttgatgaa acctcctata 12780
tttacaggag atgttgatat catcaagttg aagcaagtga tacaaaagca gcacatgttc 12840
ctaccagata aaataagttt aacccaatat gtagaattat tcttaagtaa caaagcactt 12900
aaatctggat ctcacatcaa ctctaattta atattagtac ataaaatgtc tgattatttt 12960
cataatgctt atattttaag tactaattta gctggacatt ggattctgat tattcaactt 13020
atgaaagatt caaaaggtat ttttgaaaaa gattggggag aggggtacat aactgatcat 13080
atgttcatta atttgaatgt tttctttaat gcttataaga cttatttgct atgttttcat 13140
aaaggttatg gtaaagcaaa attagaatgt gatatgaaca cttcagatct tctttgtgtt 13200
ttggagttaa tagacagtag ctactggaaa tctatgtcta aagttttcct agaacaaaaa 13260
gtcataaaat acatagtcaa tcaagacaca agtttgcgta gaataaaagg ctgtcacagt 13320
tttaagttgt ggtttttaaa acgccttaat aatgctaaat ttaccgtatg cccttgggtt 13380
gttaacatag attatcaccc aacacacatg aaagctatat tatcttacat agatttagtt 13440
agaatggggt taataaatgt agataaatta accattaaaa ataaaaacaa attcaatgat 13500
gaattttaca catcaaatct cttttacatt agttataact tttcagacaa cactcatttg 13560
ctaacaaaac aaataagaat tgctaattca gaattagaag ataattataa caaactatat 13620
cacccaaccc cagaaacttt agaaaatatg tcattaattc ctgttaaaag taataatagt 13680
aacaaaccta aattttgtat aagtggaaat accgaatcta tgatgatgtc aacattctct 13740
agtaaaatgc atattaaatc ttccactgtt accacaagat tcaattatag caaacaagac 13800
ttgtacaatt tatttccaat tgttgtgata gacaagatta tagatcattc aggtaataca 13860
gcaaaatcta accaacttta caccaccact tcacatcaga catctttagt aaggaatagt 13920
gcatcacttt attgcatgct tccttggcat catgtcaata gatttaactt tgtatttagt 13980
tccacaggat gcaagatcag tatagagtat attttaaaag atcttaagat taaggacccc 14040
agttgtatag cattcatagg tgaaggagct ggtaacttat tattacgtac ggtagtagaa 14100
cttcatccag acataagata catttacaga agtttaaaag attgcaatga tcatagttta 14160
cctattgaat ttctaaggtt atacaacggg catataaaca tagattatgg tgagaattta 14220
accattcctg ctacagatgc aactaataac attcattggt cttatttaca tataaaattt 14280
gcagaaccta ttagcatctt tgtctgcgat gctgaattac ctgttacagc caattggagt 14340
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attactatat taaaaactta cgtgtgccta ggtagcaagt taaaaggatc tgaagtttac 14520
ttaatcctta caataggccc tgcaaatata cttcctgttt ttgatgttgt acaaaatgct 14580
aaattgatac tttcaagaac taaaaatttc attatgccta aaaaaactga caaggaatct 14640
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attaagactt cattgtcaaa attgaagagt gtagttaatg gagatatatt atcatattct 14760
atagctggac gtaatgaagt attcagcaac aagcttataa accacaagca tatgaatatc 14820
ctaaaatggc tagatcatgt tttaaatttt agatcagctg aacttaatta caatcattta 14880
tacatgatag agtccacata tccttactta agtgaattgt taaatagttt aacaaccaat 14940
gagctcaaga agctgattaa aataacaggt agtgtgctat acaaccttcc caacgaacag 15000
tagtttaaaa tatcattaac aagtttggtc aaatttagat gctaacacat cattatatta 15060
tagttattaa aaaatataca aacttttcaa taatttagca tattgattcc aaaattatca 15120
ttttagtctt aaggggttaa ataaaagtct aaaactaaca attatacatg tgcattcaca 15180
acacaacgag acattagttt ttgacacttt ttttctcgt 15219
〈210〉 8
〈211〉 2166
〈212〉 PRT
〈213〉 respiratory syncytial virus
〈400〉 8
Met Asp Pro Ile Ile Asn Gly Asn Ser Ala Asn Val Tyr Leu Thr Asp
1 5 10 15
Ser Tyr Leu Lys Gly Val Ile Ser Phe Ser Glu Cys Asn Ala Leu Gly
20 25 30
Ser Tyr Leu Phe Asn Gly Pro Tyr Leu Lys Asn Asp Tyr Thr Asn Leu
35 40 45
Ile Ser Arg Gln Ser Pro Leu Leu Glu His Met Asn Leu Lys Lys Leu
50 55 60
Thr Ile Thr Gln Ser Leu Ile Ser Arg Tyr His Lys Gly Glu Leu Lys
65 70 75 80
Leu Glu Glu Pro Thr Tyr Phe Gln Ser Leu Leu Met Thr Tyr Lys Ser
85 90 95
Met Ser Ser Ser Glu Gln Ile Ala Thr Thr Asn Leu Leu Lys Lys Ile
100 105 110
Ile Arg Arg Ala Ile Glu Ile Ser Asp Val Lys Val Tyr Ala Ile Leu
115 120 125
Asn Lys Leu Gly Leu Lys Glu Lys Asp Arg Val Lys Pro Asn Asn Asn
130 135 140
Ser Gly Asp Glu Asn Ser Val Leu Thr Thr Ile Ile Lys Asp Asp Ile
145 150 155 160
Leu Ser Ala Val Glu Asn Asn Gln Ser Tyr Thr Asn Ser Asp Lys Ser
165 170 175
His Ser Val Asn Gln Asn Ile Thr Ile Lys Thr Thr Leu Leu Lys Lys
180 185 190
Leu Met Cys Ser Met Gln His Pro Pro Ser Trp Leu Ile His Trp Phe
195 200 205
Asn Leu Tyr Thr Lys Leu Asn Asn Ile Leu Thr Gln Tyr Arg Ser Asn
210 215 220
Glu Val Lys Ser His Gly Phe Ile Leu Ile Asp Asn Gln Thr Leu Ser
225 230 235 240
Gly Phe Gln Phe Ile Leu Asn Gln Tyr Gly Cys Ile Val Tyr His Lys
245 250 255
Gly Leu Lys Lys Ile Thr Thr Thr Thr Tyr Asn Gln Phe Leu Thr Trp
260 265 270
Lys Asp Ile Ser Leu Ser Arg Leu Asn Val Cys Leu Ile Thr Trp Ile
275 280 285
Ser Asn Cys Leu Asn Thr Leu Asn Lys Ser Leu Gly Leu Arg Cys Gly
290 295 300
Phe Asn Asn Val Val Leu Ser Gln Leu Phe Leu Tyr Gly Asp Cys Ile
305 310 315 320
Leu Lys Leu Phe His Asn Glu Gly Phe Tyr Ile Ile Lys Glu Val Glu
325 330 335
Gly Phe Ile Met Ser Leu Ile Leu Asn Ile Thr Glu Glu Asp Gln Phe
340 345 350
Arg Lys Arg Phe Tyr Asn Ser Met Leu Asn Asn Ile Thr Asp Ala Ala
355 360 365
Ile Lys Ala Gln Lys Asp Leu Leu Ser Arg Val Cys His Thr Leu Leu
370 375 380
Asp Lys Thr Val Ser Asp Asn Ile Ile Asn Gly Lys Trp Ile Ile Leu
385 390 395 400
Leu Ser Lys Phe Leu Lys Leu Ile Lys Leu Ala Gly Asp Asn Asn Leu
405 410 415
Asn Asn Leu Ser Glu Leu Tyr Phe Leu Phe Arg Ile Phe Gly His Pro
420 425 430
Met Val Asp Glu Arg Gln Ala Met Asp Ser Val Arg Ile Asn Cys Asn
435 440 445
Glu Thr Lys Phe Tyr Leu Leu Ser Ser Leu Ser Thr Leu Arg Gly Ala
450 455 460
Phe Ile Tyr Arg Ile Ile Lys Gly Phe Val Asn Thr Tyr Asn Arg Trp
465 470 475 480
Pro Thr Leu Arg Asn Ala Ile Val Leu Pro Leu Arg Trp Leu Asn Tyr
485 490 495
Tyr Lys Leu Asn Thr Tyr Pro Ser Leu Leu Glu Ile Thr Glu Asn Asp
500 505 510
Leu Ile Ile Leu Ser Gly Leu Arg Phe Tyr Arg Glu Phe His Leu Pro
515 520 525
Lys Lys Val Asp Leu Glu Met Ile Ile Asn Asp Lys Ala Ile Ser Pro
530 535 540
Pro Lys Asp Leu Ile Trp Thr Ser Phe Pro Arg Asn Tyr Met Pro Ser
545 550 555 560
His Ile Gln Asn Tyr Ile Glu His Glu Lys Leu Lys Phe Ser Glu Ser
565 570 575
Asp Arg Ser Arg Arg Val Leu Glu Tyr Tyr Leu Arg Asp Asn Lys Phe
580 585 590
Asn Glu Cys Asp Leu Tyr Asn Cys Val Val Asn Gln Ser Tyr Leu Asn
595 600 605
Asn Ser Asn His Val Val Ser Leu Thr Gly Lys Glu Arg Glu Leu Ser
610 615 620
Val Gly Arg Met Phe Ala Met Gln Pro Gly Met Phe Arg Gln Ile Gln
625 630 635 640
Ile Leu Ala Glu Lys Met Ile Ala Glu Asn Ile Leu Gln Phe Phe Pro
645 650 655
Glu Ser Leu Thr Arg Tyr Gly Asp Leu Glu Leu Gln Lys Ile Leu Glu
660 665 670
Leu Lys Ala Gly Ile Ser Asn Lys Ser Asn Arg Tyr Asn Asp Asn Tyr
675 680 685
Asn Asn Tyr Ile Ser Lys Cys Ser Ile Ile Thr Asp Leu Ser Lys Phe
690 695 700
Asn Gln Ala Phe Arg Tyr Glu Thr Ser Cys Ile Cys Ser Asp Val Leu
705 710 715 720
Asp Glu Leu His Gly Val Gln Ser Leu Phe Ser Trp Leu His Leu Thr
725 730 735
Ile Pro Leu Val Thr Ile Ile Cys Thr Tyr Arg His Ala Pro Pro Phe
740 745 750
Ile Lys Asp His Val Val Asn Leu Asn Glu Val Asp Glu Gln Ser Gly
755 760 765
Leu Tyr Arg Tyr His Met Gly Gly Ile Glu Gly Trp Cys Gln Lys Leu
770 775 780
Trp Thr Ile Glu Ala Ile Ser Leu Leu Asp Leu Ile Ser Leu Lys Gly
785 790 795 800
Lys Phe Ser Ile Thr Ala Leu Ile Asn Gly Asp Asn Gln Ser Ile Asp
805 810 815
Ile Ser Lys Pro Val Arg Leu Ile Glu Gly Gln Thr His Ala Gln Ala
820 825 830
Asp Tyr Leu Leu Ala Leu Asn Ser Leu Lys Leu Leu Tyr Lys Glu Tyr
835 840 845
Ala Gly Ile Gly His Lys Leu Lys Gly Thr Glu Thr Tyr Ile Ser Arg
850 855 860
Asp Met Gln Phe Met Ser Lys Thr Ile Gln His Asn Gly Val Tyr Tyr
865 870 875 880
Pro Ala Ser Ile Lys Lys Val Leu Arg Val Gly Pro Trp Ile Asn Thr
885 890 895
Ile Leu Asp Asp Phe Lys Val Ser Leu Glu Ser Ile Gly Ser Leu Thr
900 905 910
Gln Glu Leu Glu Tyr Arg Gly Glu Ser Leu Leu Cys Ser Leu Ile Phe
915 920 925
Arg Asn Ile Trp Leu Tyr Asn Gln Ile Ala Leu Gln Leu Arg Asn His
930 935 940
Ala Leu Cys Asn Asn Lys Leu Tyr Leu Asp Ile Leu Lys Val Leu Lys
945 950 955 960
His Leu Lys Thr Phe Phe Asn Leu Asp Ser Ile Asp Met Ala Leu Ser
965 970 975
Leu Tyr Met Asn Leu Pro Met Leu Phe Gly Gly Gly Asp Pro Asn Leu
980 985 990
Leu Tyr Arg Ser Phe Tyr Arg Arg Thr Pro Asp Phe Leu Thr Glu Ala
995 1000 1005
Ile Val His Ser Val Phe Val Leu Ser Tyr Tyr Thr Gly His Asp Leu
1010 1015 1020
Gln Asp Lys Leu Gln Asp Leu Pro Asp Asp Arg Leu Asn Lys Phe Leu
1025 1030 1035 1040
Thr Cys Val Ile Thr Phe Asp Lys Asn Pro Asn Ala Glu Phe Val Thr
1045 1050 1055
Leu Met Arg Asp Pro Gln Ala Leu Gly Ser Glu Arg Gln Ala Lys Ile
1060 1065 1070
Thr Ser Glu Ile Asn Arg Leu Ala Val Thr Glu Val Leu Ser Ile Ala
1075 1080 1085
Pro Asn Lys Ile Phe Ser Lys Ser Ala Gln His Tyr Thr Thr Thr Glu
1090 1095 1100
Ile Asp Leu Asn Asp Ile Met Gln Asn Ile Glu Pro Thr Tyr Pro His
1105 1110 1115 1120
Gly Leu Arg Val Val Tyr Glu Ser Leu Pro Phe Tyr Lys Ala Glu Lys
1125 1130 1135
Ile Val Asn Leu Ile Ser Gly Thr Lys Ser Ile Thr Asn Ile Leu Glu
1140 1145 1150
Lys Thr Ser Ala Ile Asp Thr Thr Asp Ile Asn Arg Ala Thr Asp Met
1155 1160 1165
Met Arg Lys Asn Ile Thr Leu Leu Ile Arg Ile Leu Pro Leu Asp Cys
1170 1175 1180
Asn Lys Asp Lys Arg Glu Leu Leu Ser Leu Glu Asn Leu Ser Ile Thr
1185 1190 1195 1200
Glu Leu Ser Lys Tyr Val Arg Glu Arg Ser Trp Ser Leu Ser Asn Ile
1205 1210 1215
Val Gly Val Thr Ser Pro Ser Ile Met Phe Thr Met Asp Ile Lys Tyr
1220 1225 1230
Thr Thr Ser Thr Ile Ala Ser Gly Ile Ile Ile Glu Lys Tyr Asn Val
1235 1240 1245
Asn Ser Leu Thr Arg Gly Glu Arg Gly Pro Thr Lys Pro Trp Val Gly
1250 1255 1260
Ser Ser Thr Gln Glu Lys Lys Thr Met Pro Val Tyr Asn Arg Gln Val
1265 1270 1275 1280
Leu Thr Lys Lys Gln Arg Asp Gln Ile Asp Leu Leu Ala Lys Leu Asp
1285 1290 1295
Trp Val Tyr Ala Ser Ile Asp Asn Lys Asp Glu Phe Met Glu Glu Leu
1300 1305 1310
Ser Thr Gly Thr Leu Gly Leu Ser Tyr Glu Lys Ala Lys Lys Leu Phe
1315 1320 1325
Pro Gln Tyr Leu Ser Val Asn Tyr Leu His Arg Leu Thr Val Ser Ser
1330 1335 1340
Arg Pro Cys Glu Phe Pro Ala Ser Ile Pro Ala Tyr Arg Thr Thr Asn
1345 1350 1355 1360
Tyr His Phe Asp Thr Ser Pro Ile Asn His Val Leu Thr Glu Lys Tyr
1365 1370 1375
Gly Asp Glu Asp Ile Asp Ile Val Phe Gln Asn Cys Ile Ser Phe Gly
1380 1385 1390
Leu Ser Leu Met Ser Val Val Glu Gln Phe Thr Asn Ile Cys Pro Asn
1395 1400 1405
Arg Ile Ile Leu Ile Pro Lys Leu Asn Glu Ile His Leu Met Lys Pro
1410 1415 1420
Pro Ile Phe Thr Gly Asp Val Asp Ile Ile Lys Leu Lys Gln Val Ile
1425 1430 1435 1440
Gln Lys Gln His Met Phe Leu Pro Asp Lys Ile Ser Leu Thr Gln Tyr
1445 1450 1455
Val Glu Leu Phe Leu Ser Asn Lys Ala Leu Lys Ser Gly Ser His Ile
1460 1465 1470
Asn Ser Asn Leu Ile Leu Val His Lys Met Ser Asp Tyr Phe His Asn
1475 1480 1485
Ala Tyr Ile Leu Ser Thr Asn Leu Ala Gly His Trp Ile Leu Ile Ile
1490 1495 1500
Gln Leu Met Lys Asp Ser Lys Gly Ile Phe Glu Lys Asp Trp Gly Glu
1505 1510 1515 1520
Gly Tyr Ile Thr Asp His Met Phe Ile Asn Leu Asn Val Phe Phe Asn
1525 1530 1535
Ala Tyr Lys Thr Tyr Leu Leu Cys Phe His Lys Gly Tyr Gly Lys Ala
1540 1545 1550
Lys Leu Glu Cys Asp Met Asn Thr Ser Asp Leu Leu Cys Val Leu Glu
1555 1560 1565
Leu Ile Asp Ser Ser Tyr Trp Lys Ser Met Ser Lys Val Phe Leu Glu
1570 1575 1580
Gln Lys Val Ile Lys Tyr Ile Val Asn Gln Asp Thr Ser Leu Arg Arg
1585 1590 1595 1600
Ile Lys Gly Cys His Ser Phe Lys Leu Trp Phe Leu Lys Arg Leu Asn
1605 1610 1615
Asn Ala Lys Phe Thr Val Cys Pro Trp Val Val Asn Ile Asp Tyr His
1620 1625 1630
Pro Thr His Met Lys Ala Ile Leu Ser Tyr Ile Asp Leu Val Arg Met
1635 1640 1645
Gly Leu Ile Asn Val Asp Lys Leu Thr Ile Lys Asn Lys Asn Lys Phe
1650 1655 1660
Asn Asp Glu Phe Tyr Thr Ser Asn Leu Phe Tyr Ile Ser Tyr Asn Phe
1665 1670 1675 1680
Ser Asp Asn Thr His Leu Leu Thr Lys Gln Ile Arg Ile Ala Asn Ser
1685 1690 1695
Glu Leu Glu Asp Asn Tyr Asn Lys Leu Tyr His Pro Thr Pro Glu Thr
1700 1705 1710
Leu Glu Asn Met Ser Leu Ile Pro Val Lys Ser Asn Asn Ser Asn Lys
1715 1720 1725
Pro Lys Phe Cys Ile Ser Gly Asn Thr Glu Ser Met Met Met Ser Thr
1730 1735 1740
Phe Ser Ser Lys Met His Ile Lys Ser Ser Thr Val Thr Thr Arg Phe
1745 1750 1755 1760
Asn Tyr Ser Lys Gln Asp Leu Tyr Asn Leu Phe Pro Ile Val Val Ile
1765 1770 1775
Asp Lys Ile Ile Asp His Ser Gly Asn Thr Ala Lys Ser Asn Gln Leu
1780 1785 1790
Tyr Thr Thr Thr Ser His Gln Thr Ser Leu Val Arg Asn Ser Ala Ser
1795 1800 1805
Leu Tyr Cys Met Leu Pro Trp His His Val Asn Arg Phe Asn Phe Val
1810 1815 1820
Phe Ser Ser Thr Gly Cys Lys Ile Ser Ile Glu Tyr Ile Leu Lys Asp
1825 1830 1835 1840
Leu Lys Ile Lys Asp Pro Ser Cys Ile Ala Phe Ile Gly Glu Gly Ala
1845 1850 1855
Gly Asn Leu Leu Leu Arg Thr Val Val Glu Leu His Pro Asp Ile Arg
1860 1865 1870
Tyr Ile Tyr Arg Ser Leu Lys Asp Cys Asn Asp His Ser Leu Pro Ile
1875 1880 1885
Glu Phe Leu Arg Leu Tyr Asn Gly His Ile Asn Ile Asp Tyr Gly Glu
1890 1895 1900
Asn Leu Thr Ile Pro Ala Thr Asp Ala Thr Asn Asn Ile His Trp Ser
1905 1910 1915 1920
Tyr Leu His Ile Lys Phe Ala Glu Pro Ile Ser Ile Phe Val Cys Asp
1925 1930 1935
Ala Glu Leu Pro Val Thr Ala Asn Trp Ser Lys Ile Ile Ile Glu Trp
1940 1945 1950
Ser Lys His Val Arg Lys Cys Lys Tyr Cys Ser Ser Val Asn Arg Cys
1955 1960 1965
Ile Leu Ile Ala Lys Tyr His Ala Gln Asp Asp Ile Asp Phe Lys Leu
1970 1975 1980
Asp Asn Ile Thr Ile Leu Lys Thr Tyr Val Cys Leu Gly Ser Lys Leu
1985 1990 1995 2000
Lys Gly Ser Glu Val Tyr Leu Ile Leu Thr Ile Gly Pro Ala Asn Ile
2005 2010 2015
Leu Pro Val Phe Asp Val Val Gln Asn Ala Lys Leu Ile Leu Ser Arg
2020 2025 2030
Thr Lys Asn Phe Ile Met Pro Lys Lys Thr Asp Lys Glu Ser Ile Asp
2035 2040 2045
Ala Asp Ile Lys Ser Leu Ile Pro Phe Leu Cys Tyr Pro Ile Thr Lys
2050 2055 2060
Lys Gly Ile Lys Thr Ser Leu Ser Lys Leu Lys Ser Val Val Asn Gly
2065 2070 2075 2080
Asp Ile Leu Ser Tyr Ser Ile Ala Gly Arg Asn Glu Val Phe Ser Asn
2085 2090 2095
Lys Leu Ile Asn His Lys His Met Asn Ile Leu Lys Trp Leu Asp His
2100 2105 2110
Val Leu Asn Phe Arg Ser Ala Glu Leu Asn Tyr Asn His Leu Tyr Met
2115 2120 2125
Ile Glu Ser Thr Tyr Pro Tyr Leu Ser Glu Leu Leu Asn Ser Leu Thr
2130 2135 2140
Thr Asn Glu Leu Lys Lys Leu Ile Lys Ile Thr Gly Ser Val Leu Tyr
2145 2150 2155 2160
Asn Leu Pro Asn Glu Gln
2165
〈210〉 9
〈211〉 15219
〈212〉 DNA
〈213〉 respiratory syncytial virus
〈400〉 9
acgggaaaaa aatgcgtact acaaacttgc acattcgaaa aaaatggggc aaataagaac 60
ttgataagtg ctatttaagt ctaacctttt caatcagaaa tggggtgcaa ttcactgagc 120
atgataaagg ttagattaca aaatttattt gacaatgacg aagtagcatt gttaaaaata 180
acatgttata ctgataaatt aattcttctg accaatgcat tagccaaagc agcaatacat 240
acaattaaat taaacggcat agtttttata catgttataa caagcagtga agtgtgccct 300
gataacaata ttgtagtgaa atctaacttt acaacaatgc caatactaca aaatggagga 360
tacatatggg aattgattga gttgacacac tgctctcaat taaacggttt aatggatgat 420
aattgtgaaa tcaaattttc taaaagacta agtgactcag taatgactaa ttatatgaat 480
caaatatctg acttacttgg gcttgatctc aattcatgaa ttatgtttag tctaattcaa 540
tagacatgtg tttattacca ttttagttaa tataaaaact catcaaaggg aaatggggca 600
aataaactca cctaatcaat caaaccatga gcactacaaa tgacaacact actatgcaaa 660
gattgatgat cacagacatg agacccctgt caatggattc aataataaca tctcttacca 720
aagaaatcat cacacacaaa ttcatatact tgataaacaa tgaatgtatt gtaagaaaac 780
ttgatgaaag acaagctaca tttacattct tagtcaatta tgagatgaag ctactgcaca 840
aagtagggag taccaaatac aaaaaataca ctgaatataa tacaaaatat ggcactttcc 900
ccatgcctat atttatcaat cacggcgggt ttctagaatg tattggcatt aagcctacaa 960
aacacactcc tataatatac aaatatgacc tcaacccgtg aattccaaca aaaaaaccaa 1020
cccaaccaaa ccaaactatt cctcaaacaa cagtgctcaa tagttaagaa ggagctaatc 1080
cattttagta attaaaaata aaagtaaagc caataacata aattggggca aatacaaaga 1140
tggctcttag caaagtcaag ttgaatgata cattaaataa ggatcagctg ctgtcatcca 1200
gcaaatacac tattcaacgt agtacaggag ataatattga cactcccaat tatgatgtgc 1260
aaaaacacct aaacaaacta tgtggtatgc tattaatcac tgaagatgca aatcataaat 1320
tcacaggatt aataggtatg ttatatgcta tgtccaggtt aggaagggaa gacactataa 1380
agatacttaa agatgctgga tatcatgtta aagctaatgg agtagatata acaacatatc 1440
gtcaagatat aaatggaaag gaaatgaaat tcgaagtatt aacattatca agcttgacat 1500
cagaaataca agtcaatatt gagatagaat ctagaaagtc ctacaaaaaa atgctaaaag 1560
agatgggaga agtggctcca gaatataggc atgattctcc agactgtggg atgataatac 1620
tgtgtatagc tgcacttgtg ataaccaaat tagcagcagg agacagatca ggtcttacag 1680
cagtaattag gagggcaaac aatgtcttaa aaaacgaaat aaaacgatac aagggcctca 1740
taccaaagga tatagctaac agtttttatg aagtgtttga aaaacaccct catcttatag 1800
atgttttcgt gcactttggc attgcacaat catccacaag agggggtagt agagttgaag 1860
gaatctttgc aggattgttt atgaatgcct atggttcagg gcaagtaatg ctaagatggg 1920
gagttttagc caaatctgta aaaaatatca tgctaggaca tgctagtgtc caggcagaaa 1980
tggagcaagt tgtggaagtc tatgagtatg cacagaagtt gggaggagaa gctggattct 2040
accatatatt gaacaatcca aaagcatcat tgctgtcatt aactcaattt cccaacttct 2100
caagtgtggt cctaggcaat gcagcaggtc taggcataat gggagagtat agaggtacac 2160
caagaaacca ggatctttat gatgcagcta aagcatatgc agagcaactc aaagaaaatg 2220
gagtaataaa ctacagtgta ttagacttaa cagcagaaga attggaagcc ataaagcatc 2280
aactcaaccc caaagaagat gatgtagagc tttaagttaa caaaaaatac ggggcaaata 2340
agtcaacatg gagaagtttg cacctgaatt tcatggagaa gatgcaaata acaaagctac 2400
caaattccta gaatcaataa agggcaagtt cgcatcatcc aaagatccta agaagaaaga 2460
tagcataata tctgttaact caatagatat agaagtaact aaagagagcc cgataacatc 2520
tggcaccaac atcatcaatc caacaagtga agccgacagt accccagaaa caaaagccaa 2580
ctacccaaga aaacccctag taagcttcaa agaagatctc accccaagtg acaacccttt 2640
ttctaagttg tacaaggaaa caatagaaac atttgataac aatgaagaag aatctagcta 2700
ctcatatgaa gagataaatg atcaaacaaa tgacaacatt acagcaagac tagatagaat 2760
tgatgaaaaa ttaagtgaaa tattaggaat gctccataca ttagtagttg caagtgcagg 2820
acccacttca gctcgcgatg gaataagaga tgctatggtt ggtctaagag aagagatgat 2880
agaaaaaata agagcggaag cattaatgac caatgatagg ttagaggcta tggcaagact 2940
taggaatgag gaaagcgaaa aaatggcaaa agacacctca gatgaagtgt ctcttaatcc 3000
aacttccaaa aaattgagtg acttgttgga agacaacgat agtgacaatg atctatcact 3060
tgatgatttt tgatcagcga tcaactcact cagcaatcaa caacatcaat aaaacagaca 3120
tcaatccatt gaatcaactg ccagaccgaa caaacaaacg tccatcagta gaaccaccaa 3180
ccaatcaatc aaccaattga tcaatcagca acccgacaaa attaacaata tagtaacaaa 3240
aaaagaacaa gatggggcaa atatggaaac atacgtgaac aagcttcacg aaggctccac 3300
atacacagca gctgttcagt acaatgttct agaaaaagat gatgatcctg catcactaac 3360
aatatgggtg cctatgttcc agtcatctgt gccagcagac ttgctcataa aagaacttgc 3420
aagcatcaat atactagtga agcagatctc tacgcccaaa ggaccttcac tacgagtcac 3480
gattaactca agaagtgctg tgctggctca aatgcctagt aatttcatca taagcgcaaa 3540
tgtatcatta gatgaaagaa gcaaattagc atatgatgta actacacctt gtgaaatcaa 3600
agcatgcagt ctaacatgct taaaagtaaa aagtatgtta actacagtca aagatcttac 3660
catgaagaca ttcaacccca ctcatgagat cattgctcta tgtgaatttg aaaatattat 3720
gacatcaaaa agagtaataa taccaaccta tctaagatca attagtgtca agaacaagga 3780
tctgaactca ctagaaaata tagcaaccac cgaattcaaa aatgctatca ccaatgcaaa 3840
aattattcct tatgcaggat tagtgttagt tatcacagtt actgacaata aaggagcatt 3900
caaatatatc aaaccacaga gtcaatttat agtagatctt ggtgcctacc tagaaaaaga 3960
gagcatatat tatgtgacta ctaattggaa gcatacagct acacgttttt caatcaaacc 4020
actagaggat taaacttaat tatcaacact gaatgacagg tccacatata tcctcaaact 4080
acacactata tccaaacatc ataaacatct acactacaca cttcatcaca caaaccaatc 4140
ccactcaaaa tccaaaatca ctaccagcca ctatccgcta gacctagagt gcgaataggc 4200
aaataaaacc aaaatatggg gtaaatagac attagttaga gttcaatcaa tcttaacaac 4260
catttatacc gccaattcaa cacatatact ataaatctta aaatgggaaa tacatccatc 4320
acaatagaac tcacaagcaa attttggccc tattttacac taatacatat gatcttaact 4380
ctaatctttt tactaattat aatcactatc atgattgcaa cactaaataa gctaagtgaa 4440
cacaaagcat tctgcaacaa aactcttgaa ctaggacaga tgtaccaaat caacacacag 4500
agttccacca ttatgctgtg tcaaaccata atcctgtata tacaaacaaa caaatccaat 4560
cctctcacag agtcacggtg tcgcaaaacc acgctaacca tcatggtagc atagagtagt 4620
tatttaaaaa ttaacataat gatgaattgt tagtatgaga tcaaaaacaa cattggggca 4680
aatgcaacca tgtccaaaca caagaatcaa cgcactgcca ggactctaga aaagacctgg 4740
gatactctta atcatctaat tgtaatatcc tcttgtttat acagattaaa tttaaaatct 4800
atagcacaaa tagcactatc agttttggca atgataatct caacctctct cataattgca 4860
gccataatat tcatcatctc tgccaatcac aaagttacac taacaacggt cacagttcaa 4920
acaataaaaa accacactga aaaaaacatc accacctacc ctactcaagt ctcaccagaa 4980
agggttagtt catccaagca acccacaacc acatcaccaa tccacacaag ttcagctaca 5040
acatcaccca atacaaaatc agaaacacac catacaacag cacaaaccaa aggcagaacc 5100
accacttcaa cacagaccaa caagccaagc acaaaaccac gtccaaaaaa tccaccaaaa 5160
aaagatgatt accattttga agtgttcaac ttcgttccct gcagtatatg tggcaacaat 5220
caactttgca aatccatctg caaaacaata ccaagcaaca aaccaaagaa gaaaccaacc 5280
atcaaaccca caaacaaacc aaccaccaaa accacaaaca aaagagaccc aaaaacacca 5340
gccaaaacga cgaaaaaaga aactaccacc aacccaacaa aaaaactaac cctcaagacc 5400
acagaaagag acaccagcac ctcacaatcc actgcactcg acacaaccac attaaaacac 5460
acagtccaac agcaatccct cctctcaacc acccccgaaa acacacccaa ctccacacaa 5520
acacccacag catccgagcc ctccacacca aactccaccc aaaaaaccca gccacatgct 5580
tagttattca aaaactacat cttagcagag aaccgtgatc tatcaagcaa gaacgaaatt 5640
aaacctgggg caaataacca tggagttgat gatccacaag tcaagtgcaa tcttcctaac 5700
tcttgctatt aatgcattgt acctcacctc aagtcagaac ataactgagg agttttacca 5760
atcgacatgt agtgcagtta gcagaggtta ttttagtgct ttaagaacag gttggtatac 5820
tagtgtcata acaatagaat taagtaatat aaaagaaacc aaatgcaatg gaactgacac 5880
taaagtaaaa cttatgaaac aagaattaga taagtataag aatgcagtaa cagaattaca 5940
gctacttatg caaaacacac cagctgtcaa caaccgggcc agaagagaag caccacagta 6000
tatgaactac acaatcaata ccactaaaaa cctaaatgta tcaataagca agaagaggaa 6060
acgaagattt ctaggcttct tgttaggtgt gggatctgca atagcaagtg gtatagctgt 6120
atcaaaagtt ctacaccttg aaggagaagt gaacaagatc aaaaatgctt tgttgtctac 6180
aaacaaagct gtagtcagtt tatcaaatgg ggtcagtgtt ttaaccagca aagtgttaga 6240
tctcaagaat tacataaata accaattatt acccatagta aatcaacaga gctgtcgcat 6300
ctccaacatt gaaacagtta tagaattcca gcagaagaac agcagattgt tggaaatcac 6360
cagagaattt agtgtcaatg caggtgtaac aacaccttta agcacttaca tgttgacaaa 6420
cagtgagtta ctatcattaa tcaatgatat gcctataaca aatgatcaga aaaaattaat 6480
gtcaagcaat gttcagatag taaggcaaca aagttattcc atcatgtcta taataaagga 6540
agaagtcctt gcatatgttg tacagctgcc tatctatggt gtaatagata caccttgctg 6600
gaaattgcac acatcgcctc tatgcactac caacatcaaa gaaggatcaa atatttgttt 6660
aacaaggact gatagaggat ggtattgtga taatgcagga tcagtatcct tctttccaca 6720
ggctgacact tgtaaagtac agtccaatcg agtattttgt gacactatga acagtttgac 6780
attaccaagt gaagtcagcc tttgtaacac tgacatattc aattccaagt atgactgcaa 6840
aattatgaca tcaaaaacag acataagcag ctcagtaatt acttctcttg gagctatagt 6900
gtcatgctat ggtaaaacta aatgcactgc atccaacaaa aatcgtggga ttataaagac 6960
attttctaat ggttgtgact atgtgtcaaa caaaggagta gatactgtgt cagtgggcaa 7020
cactttatac tatgtaaaca agctggaagg caagaacctt tatgtaaaag gggaacctat 7080
aataaattac tatgaccctc tagtgtttcc ttctgatgag tttgatgcat caatatctca 7140
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taatgtaaat actggcaaat ctactacaaa tattatgata actacaatta ttatagtaat 7260
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caacttacaa caaatatttc aacatcacag tacaggctga atcatttcct cacatcatgc 7500
tacccacata actaagctag atccttaact tatagttaca taaaaacctc aagtatcaca 7560
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agaaatcctt gtaaatttga gattagaggt cattgcttga atggtagaag atgtcactac 7680
agtcataatt actttgaatg gcctcctcat gcattactag tgaggcaaaa cttcatgtta 7740
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attgagatca atagtgatga cattaaaaag cttagagata atgaagaacc caattcacct 7980
aagataagag tgtacaatac tgttatatca tacattgaga gcaatagaaa aaacaacaag 8040
caaaccatcc atctgctcaa gagactacca gcagacgtgc tgaagaagac aataaagaac 8100
acattagata tccacaaaag cataaccata agcaatccaa aagagtcaac tgtgaatgat 8160
caaaatgacc aaaccaaaaa taatgatatt accggataaa tatccttgta gtatatcatc 8220
catattgatc tcaagtgaaa gcatggttgc tacattcaat cataaaaaca tattacaatt 8280
taaccataac tatttggata accaccagcg tttattaaat catatatttg atgaaattca 8340
ttggacacct aaaaacttat tagatgccac tcaacaattt ctccaacatc ttaacatccc 8400
tgaagatata tatacagtat atatattagt gtcataatgc ttgaccataa cgactctatg 8460
tcatccaacc ataaaactat tttgataagg ttatgggaca aaatggatcc cattattaat 8520
ggaaactctg ctaatgtgta tctaactgat agttatttaa aaggtgttat ctctttttca 8580
gagtgtaatg ctttagggag ttatcttttt aacggccctt atcttaaaaa tgattacacc 8640
aacttaatta gtagacaaag cccactacta gagcatatga atcttaaaaa actaactata 8700
acacagtcat taatatctag atatcataaa ggtgaactga aattagaaga accaacttat 8760
ttccagtcat tacttatgac atataaaagt atgtcctcgt ctgaacaaat tgctacaact 8820
aacttactta aaaaaataat acgaagagcc atagaaataa gtgatgtaaa ggtgtacgcc 8880
atcttgaata aactaggatt aaaggaaaag gacagagtta agcccaacaa taattcaggt 8940
gatgaaaact cagtacttac aaccataatt aaagatgata tactttcggc tgtggaaaac 9000
aatcaatcat atacaaattc agacaaaagt cactcagtaa atcaaaatat cactatcaaa 9060
acaacactct tgaaaaaatt gatgtgttca atgcaacatc ctccatcatg gttaatacac 9120
tggttcaatt tatatacaaa attaaataac atattaacac aatatcgatc aaatgaggta 9180
aaaagtcatg ggtttatatt aatagataat caaactttaa gtggttttca gtttatttta 9240
aatcaatatg gttgtatcgt ttatcataaa ggactcaaaa aaatcacaac tactacttac 9300
aatcaatttt tgacatggaa agacatcagc cttagcagat taaatgtttg cttaattact 9360
tggataagta attgtttaaa tacattaaac aaaagcttag ggctgagatg tggattcaat 9420
aatgttgtgt tatcacaatt atttctttat ggagattgta tactgaaatt atttcataat 9480
gaaggcttct acataataaa agaagtagag ggatttatta tgtctttaat tctaaacata 9540
acagaagaag atcaatttaa gaaacgattt tataatagca tgctaaataa catcacagat 9600
gcagctatta aggctcaaaa ggacctacta tcaagagtat gtcacacttt attagacaag 9660
acagtgtctg ataatatcat aaatggtaaa tggataatcc tattaagtaa atttcttaaa 9720
ttgattaagc ttgcaggtga taataatctc aataacttga gtgagctata ttttctcttc 9780
agaatctttg gacatccaat ggtcgatgaa agacaagcaa tggattctgt aagaattaac 9840
tgtaatgaaa ctaagttcta cttattaagt agtctaagta cattaagagg tgctttcatt 9900
tatagaatca taaaagggtt tgtaaatacc tacaacagat ggcccacctt aaggaatgct 9960
attgtcctac ctctaagatg gttaaactac tataaactta atacttatcc atctctactt 10020
gaaatcacag aaaatgattt gattatttta tcaggattgc ggttctatcg tgagtttcat 10080
ctgcctaaaa aagtggatct tgaaatgata ataaatgaca aagccatttc acctccaaaa 10140
gatctaatat ggactagttt tcctagaaat tacatgccat cacatataca aaattatata 10200
gaacatgaaa agttgaagtt ctctgaaagc gacagatcga gaagagtact agagtattac 10260
ttgagagata ataaattcaa tgaatgcgat ctatacaatt gtgtagtcaa tcaaagctat 10320
ctcaacaact ctaatcacgt ggtatcacta actggtaaag aaagagagct cagtgtaggt 10380
agaatgtttg ctatgcaacc aggtatgttt aggcaaatcc aaatcttagc agagaaaatg 10440
atagctgaaa atattttaca attcttccct gagagtttga caagatatgg tgatctagag 10500
cttcaaaaga tattagaatt aaaagcagga ataagcaaca agtcaaatcg ttataatgat 10560
aactacaaca attatatcag taaatgttct atcattacag atcttagcaa attcaatcag 10620
gcatttagat atgaaacatc atgtatctgc agtgatgtat tagatgaact gcatggagta 10680
caatctctgt tctcttggtt gcatttaaca atacctcttg tcacaataat atgtacatat 10740
agacatgcac ctcctttcat aaaggatcat gttgttaatc ttaatgaggt tgatgaacaa 10800
agtggattat acagatatca tatgggtggt attgagggct ggtgtcaaaa actgtggacc 10860
attgaagcta tatcattatt agatctaata tctctcaaag ggaaattctc tatcacagct 10920
ctgataaatg gtgataatca gtcaattgat ataagcaaac cagttagact tatagagggt 10980
cagacccatg cacaagcaga ttatttgtta gcattaaata gccttaaatt gttatataaa 11040
gagtatgcag gtataggcca taagcttaag ggaacagaga cctatatatc ccgagatatg 11100
cagttcatga gcaaaacaat ccagcacaat ggagtgtact atccagccag tatcaaaaaa 11160
gtcctgagag taggtccatg gataaacacg atacttgatg attttaaagt tagtttagaa 11220
tctataggca gcttaacaca ggagttagaa tacagaggag aaagcttatt atgcagttta 11280
atatttagga acatttggtt atacaatcaa attgctttgc aactccgaaa tcatgcatta 11340
tgtaacaata agctatattt agatatattg aaagtattaa aacacttaaa aacttttttt 11400
aatcttgata gcattgatat ggctttatca ttgtatatga atttgcctat gctgtttggt 11460
ggtggtgatc ctaatttgtt atatcgaagc ttttatagga gaactccaga cttccttaca 11520
gaagctatag tacattcagt gtttgtgttg agctattata ctggtcacga tttacaagat 11580
aagctccagg atcttccaga tgatagactg aacaaattct tgacatgtgt catcacattt 11640
gataaaaatc ccaatgccga gtttgtaaca ttgatgaggg atccacaggc tttagggtct 11700
gaaaggcaag ctaaaattac tagtgagatt aatagattag cagtaacaga agtcttaagt 11760
atagccccaa acaaaatatt ttctaaaagt gcacaacatt atactaccac tgagattgat 11820
ctaaatgaca ttatgcaaaa tatagaacca acttaccctc atggattaag agttgtttat 11880
gaaagtttac ctttttataa agcagaaaaa atagttaatc ttatatcagg aacaaaatcc 11940
ataactaata tacttgaaaa aacatcagca atagatacaa ctgatattaa tagggctact 12000
gatatgatga ggaaaaatat aactttactt ataaggatac ttccactaga ttgtaacaaa 12060
gacaaaagag agttattaag tttagaaaat cttagtataa ctgaattaag caagtatgta 12120
agagaaagat cttggtcatt atccaatata gtaggagtaa catcgccaag tattatgttc 12180
acaatgaaca ttaaatatac aactagcact atagccagtg gtataataat agaaaaatat 12240
aatgttaata gtttaactcg tggtgaaaga ggacccacca agccatgggt aggctcatcc 12300
acgcaggaga aaaaaacaat gccagtgtac aacagacaag ttttaaccaa aaagcaaaga 12360
gaccaaatag atttattagc aaaattagac tgggtatatg catccataga caacaaagat 12420
gaattcatgg aagaactgag tactggaaca cttggactgt catatgaaaa agccaaaaag 12480
ttgtttccac aatatctaag tgtcaattat ttacaccgtt taacagtcag tagtagacca 12540
tgtgaattcc ctgcatcaat accagcttat agaacaacaa attatcattt tgatactagt 12600
cctatcaatc atgtattaac agaaaagtat ggagatgaag atatcgacat tgtgtttcaa 12660
aattgcataa gttttggtct tagcctgatg tcggttgtgg aacaattcac aaacatatgt 12720
cctaatagaa ttattctcat accgaagctg aatgagatac atttgatgaa acctcctata 12780
tttacaggag atgttgatat catcaagttg aagcaagtga tacaaaagca gcacatgttc 12840
ctaccagata aaataagttt aacccaatat gtagaattat tcttaagtaa caaagcactt 12900
aaatctggat ctcacatcaa ctctaattta atattagtac ataaaatgtc tgattatttt 12960
cataatgctt atattttaag tactaattta gctggacatt ggattctgat tattcaactt 13020
atgaaagatt caaaaggtat ttttgaaaaa gattggggag aggggtacat aactgatcat 13080
atgttcatta atttgaatgt tttctttaat gcttataaga cttatttgct atgttttcat 13140
aaaggttatg gtaaagcaaa attagaatgt gatatgaaca cttcagatct tctttgtgtt 13200
ttggagttaa tagacagtag ctactggaaa tctatgtcta aagttttcct agaacaaaaa 13260
gtcataaaat acatagtcaa tcaagacaca agtttgcgta gaataaaagg ctgtcacagt 13320
tttaagttgt ggtttttaaa acgccttaat aatgctaaat ttaccgtatg cccttgggtt 13380
gttaacatag attatcaccc aacacacatg aaagctatat tatcttacat agatttagtt 13440
agaatggggt taataaatgt agataaatta accattaaaa ataaaaacaa attcaatgat 13500
gaattttaca catcaaatct cttttacatt agttataact tttcagacaa cactcatttg 13560
ctaacaaaac aaataagaat tgctaattca gaattagaag ataattataa caaactatat 13620
cacccaaccc cagaaacttt agaaaatatg tcattaattc ctgttaaaag taataatagt 13680
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agtaaaatgc atattaaatc ttccactgtt accacaagat tcaattatag caaacaagac 13800
ttgtacaatt tatttccaat tgttgtgata gacaagatta tagatcattc aggtaataca 13860
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gcatcacttt attgcatgct tccttggcat catgtcaata gatttaactt tgtatttagt 13980
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agttgtatag cattcatagg tgaaggagct ggtaacttat tattacgtac ggtagtagaa 14100
cttcatccag acataagata catttacaga agtttaaaag attgcaatga tcatagttta 14160
cctattgaat ttctaaggtt atacaacggg catataaaca tagattatgg tgagaattta 14220
accattcctg ctacagatgc aactaataac attcattggt cttatttaca tataaaattt 14280
gcagaaccta ttagcatctt tgtctgcgat gctgaattac ctgttacagc caattggagt 14340
aaaattataa ttgaatggag taagcatgta agaaagtgca agtactgttc ttctgtaaat 14400
agatgcattt taattgcaaa atatcatgct caagatgaca ttgatttcaa attagataac 14460
attactatat taaaaactta cgtgtgccta ggtagcaagt taaaaggatc tgaagtttac 14520
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attaagactt cattgtcaaa attgaagagt gtagttaatg gagatatatt atcatattct 14760
atagctggac gtaatgaagt attcagcaac aagcttataa accacaagca tatgaatatc 14820
ctaaaatggc tagatcatgt tttaaatttt agatcagctg aacttaatta caatcattta 14880
tacatgatag agtccacata tccttactta agtgaattgt taaatagttt aacaaccaat 14940
gagctcaaga agctgattaa aataacaggt agtgtgctat acaaccttcc caacgaacag 15000
tagtttaaaa tatcattaac aagtttggtc aaatttagat gctaacacat cattatatta 15060
tagttattaa agaatataca aacttttcaa taatttagca tattgattcc aaaattatca 15120
ttttagtctt aaggggttaa ataaaagtct aaaactaaca attatacatg tgcattcaca 15180
acacaacgag acattagttt ttgacacttt ttttctcgt 15219
〈210〉 10
〈211〉 2166
〈212〉 PRT
〈213〉 respiratory syncytial virus
〈400〉 10
Met Asp Pro Ile Ile Asn Gly Asn Ser Ala Asn Val Tyr Leu Thr Asp
1 5 10 15
Ser Tyr Leu Lys Gly Val Ile Ser Phe Ser Glu Cys Asn Ala Leu Gly
20 25 30
Ser Tyr Leu Phe Asn Gly Pro Tyr Leu Lys Asn Asp Tyr Thr Asn Leu
35 40 45
Ile Ser Arg Gln Ser Pro Leu Leu Glu His Met Asn Leu Lys Lys Leu
50 55 60
Thr Ile Thr Gln Ser Leu Ile Ser Arg Tyr His Lys Gly Glu Leu Lys
65 70 75 80
Leu Glu Glu Pro Thr Tyr Phe Gln Ser Leu Leu Met Thr Tyr Lys Ser
85 90 95
Met Ser Ser Ser Glu Gln Ile Ala Thr Thr Asn Leu Leu Lys Lys Ile
100 105 110
Ile Arg Arg Ala Ile Glu Ile Ser Asp Val Lys Val Tyr Ala Ile Leu
115 120 125
Asn Lys Leu Gly Leu Lys Glu Lys Asp Arg Val Lys Pro Asn Asn Asn
130 135 140
Ser Gly Asp Glu Asn Ser Val Leu Thr Thr Ile Ile Lys Asp Asp Ile
145 150 155 160
Leu Ser Ala Val Glu Asn Asn Gln Ser Tyr Thr Asn Ser Asp Lys Ser
165 170 175
His Ser Val Asn Gln Asn Ile Thr Ile Lys Thr Thr Leu Leu Lys Lys
180 185 190
Leu Met Cys Ser Met Gln His Pro Pro Ser Trp Leu Ile His Trp Phe
195 200 205
Asn Leu Tyr Thr Lys Leu Asn Asn Ile Leu Thr Gln Tyr Arg Ser Asn
210 215 220
Glu Val Lys Ser His Gly Phe Ile Leu Ile Asp Asn Gln Thr Leu Ser
225 230 235 240
Gly Phe Gln Phe Ile Leu Asn Gln Tyr Gly Cys Ile Val Tyr His Lys
245 250 255
Gly Leu Lys Lys Ile Thr Thr Thr Thr Tyr Asn Gln Phe Leu Thr Trp
260 265 270
Lys Asp Ile Ser Leu Ser Arg Leu Asn Val Cys Leu Ile Thr Trp Ile
275 280 285
Ser Asn Cys Leu Asn Thr Leu Asn Lys Ser Leu Gly Leu Arg Cys Gly
290 295 300
Phe Asn Asn Val Val Leu Ser Gln Leu Phe Leu Tyr Gly Asp Cys Ile
305 310 315 320
Leu Lys Leu Phe His Asn Glu Gly Phe Tyr Ile Ile Lys Glu Val Glu
325 330 335
Gly Phe Ile Met Ser Leu Ile Leu Asn Ile Thr Glu Glu Asp Gln Phe
340 345 350
Lys Lys Arg Phe Tyr Asn Ser Met Leu Asn Asn Ile Thr Asp Ala Ala
355 360 365
Ile Lys Ala Gln Lys Asp Leu Leu Ser Arg Val Cys His Thr Leu Leu
370 375 380
Asp Lys Thr Val Ser Asp Asn Ile Ile Asn Gly Lys Trp Ile Ile Leu
385 390 395 400
Leu Ser Lys Phe Leu Lys Leu Ile Lys Leu Ala Gly Asp Asn Asn Leu
405 410 415
Asn Asn Leu Ser Glu Leu Tyr Phe Leu Phe Arg Ile Phe Gly His Pro
420 425 430
Met Val Asp Glu Arg Gln Ala Met Asp Ser Val Arg Ile Asn Cys Asn
435 440 445
Glu Thr Lys Phe Tyr Leu Leu Ser Ser Leu Ser Thr Leu Arg Gly Ala
450 455 460
Phe Ile Tyr Arg Ile Ile Lys Gly Phe Val Asn Thr Tyr Asn Arg Trp
465 470 475 480
Pro Thr Leu Arg Asn Ala Ile Val Leu Pro Leu Arg Trp Leu Asn Tyr
485 490 495
Tyr Lys Leu Asn Thr Tyr Pro Ser Leu Leu Glu Ile Thr Glu Asn Asp
500 505 510
Leu Ile Ile Leu Ser Gly Leu Arg Phe Tyr Arg Glu Phe His Leu Pro
515 520 525
Lys Lys Val Asp Leu Glu Met Ile Ile Asn Asp Lys Ala Ile Ser Pro
530 535 540
Pro Lys Asp Leu Ile Trp Thr Ser Phe Pro Arg Asn Tyr Met Pro Ser
545 550 555 560
His Ile Gln Asn Tyr Ile Glu His Glu Lys Leu Lys Phe Ser Glu Ser
565 570 575
Asp Arg Ser Arg Arg Val Leu Glu Tyr Tyr Leu Arg Asp Asn Lys Phe
580 585 590
Asn Glu Cys Asp Leu Tyr Asn Cys Val Val Asn Gln Ser Tyr Leu Asn
595 600 605
Asn Ser Asn His Val Val Ser Leu Thr Gly Lys Glu Arg Glu Leu Ser
610 615 620
Val Gly Arg Met Phe Ala Met Gln Pro Gly Met Phe Arg Gln Ile Gln
625 630 635 640
Ile Leu Ala Glu Lys Met Ile Ala Glu Asn Ile Leu Gln Phe Phe Pro
645 650 655
Glu Ser Leu Thr Arg Tyr Gly Asp Leu Glu Leu Gln Lys Ile Leu Glu
660 665 670
Leu Lys Ala Gly Ile Ser Asn Lys Ser Asn Arg Tyr Asn Asp Asn Tyr
675 680 685
Asn Asn Tyr Ile Ser Lys Cys Ser Ile Ile Thr Asp Leu Ser Lys Phe
690 695 700
Asn Gln Ala Phe Arg Tyr Glu Thr Ser Cys Ile Cys Ser Asp Val Leu
705 710 715 720
Asp Glu Leu His Gly Val Gln Ser Leu Phe Ser Trp Leu His Leu Thr
725 730 735
Ile Pro Leu Val Thr Ile Ile Cys Thr Tyr Arg His Ala Pro Pro Phe
740 745 750
Ile Lys Asp His Val Val Asn Leu Asn Glu Val Asp Glu Gln Ser Gly
755 760 765
Leu Tyr Arg Tyr His Met Gly Gly Ile Glu Gly Trp Cys Gln Lys Leu
770 775 780
Trp Thr Ile Glu Ala Ile Ser Leu Leu Asp Leu Ile Ser Leu Lys Gly
785 790 795 800
Lys Phe Ser Ile Thr Ala Leu Ile Asn Gly Asp Asn Gln Ser Ile Asp
805 810 815
Ile Ser Lys Pro Val Arg Leu Ile Glu Gly Gln Thr His Ala Gln Ala
820 825 830
Asp Tyr Leu Leu Ala Leu Asn Ser Leu Lys Leu Leu Tyr Lys Glu Tyr
835 840 845
Ala Gly Ile Gly His Lys Leu Lys Gly Thr Glu Thr Tyr Ile Ser Arg
850 855 860
Asp Met Gln Phe Met Ser Lys Thr Ile Gln His Asn Gly Val Tyr Tyr
865 870 875 880
Pro Ala Ser Ile Lys Lys Val Leu Arg Val Gly Pro Trp Ile Asn Thr
885 890 895
Ile Leu Asp Asp Phe Lys Val Ser Leu Glu Ser Ile Gly Ser Leu Thr
900 905 910
Gln Glu Leu Glu Tyr Arg Gly Glu Ser Leu Leu Cys Ser Leu Ile Phe
915 920 925
Arg Asn Ile Trp Leu Tyr Asn Gln Ile Ala Leu Gln Leu Arg Asn His
930 935 940
Ala Leu Cys Asn Asn Lys Leu Tyr Leu Asp Ile Leu Lys Val Leu Lys
945 950 955 960
His Leu Lys Thr Phe Phe Asn Leu Asp Ser Ile Asp Met Ala Leu Ser
965 970 975
Leu Tyr Met Asn Leu Pro Met Leu Phe Gly Gly Gly Asp Pro Asn Leu
980 985 990
Leu Tyr Arg Ser Phe Tyr Arg Arg Thr Pro Asp Phe Leu Thr Glu Ala
995 1000 1005
Ile Val His Ser Val Phe Val Leu Ser Tyr Tyr Thr Gly His Asp Leu
1010 1015 1020
Gln Asp Lys Leu Gln Asp Leu Pro Asp Asp Arg Leu Asn Lys Phe Leu
1025 1030 1035 1040
Thr Cys Val Ile Thr Phe Asp Lys Asn Pro Asn Ala Glu Phe Val Thr
1045 1050 1055
Leu Met Arg Asp Pro Gln Ala Leu Gly Ser Glu Arg Gln Ala Lys Ile
1060 1065 1070
Thr Ser Glu Ile Asn Arg Leu Ala Val Thr Glu Val Leu Ser Ile Ala
1075 1080 1085
Pro Asn Lys Ile Phe Ser Lys Ser Ala Gln His Tyr Thr Thr Thr Glu
1090 1095 1100
Ile Asp Leu Asn Asp Ile Met Gln Asn Ile Glu Pro Thr Tyr Pro His
1105 1110 1115 1120
Gly Leu Arg Val Val Tyr Glu Ser Leu Pro Phe Tyr Lys Ala Glu Lys
1125 1130 1135
Ile Val Asn Leu Ile Ser Gly Thr Lys Ser Ile Thr Asn Ile Leu Glu
1140 1145 1150
Lys Thr Ser Ala Ile Asp Thr Thr Asp Ile Asn Arg Ala Thr Asp Met
1155 1160 1165
Met Arg Lys Asn Ile Thr Leu Leu Ile Arg Ile Leu Pro Leu Asp Cys
1170 1175 1180
Asn Lys Asp Lys Arg Glu Leu Leu Ser Leu Glu Asn Leu Ser Ile Thr
1185 1190 1195 1200
Glu Leu Ser Lys Tyr Val Arg Glu Arg Ser Trp Ser Leu Ser Asn Ile
1205 1210 1215
Val Gly Val Thr Ser Pro Ser Ile Met Phe Thr Met Asn Ile Lys Tyr
1220 1225 1230
Thr Thr Ser Thr Ile Ala Ser Gly Ile Ile Ile Glu Lys Tyr Asn Val
1235 1240 1245
Asn Ser Leu Thr Arg Gly Glu Arg Gly Pro Thr Lys Pro Trp Val Gly
1250 1255 1260
Ser Ser Thr Gln Glu Lys Lys Thr Met Pro Val Tyr Asn Arg Gln Val
1265 1270 1275 1280
Leu Thr Lys Lys Gln Arg Asp Gln Ile Asp Leu Leu Ala Lys Leu Asp
1285 1290 1295
Trp Val Tyr Ala Ser Ile Asp Asn Lys Asp Glu Phe Met Glu Glu Leu
1300 1305 1310
Ser Thr Gly Thr Leu Gly Leu Ser Tyr Glu Lys Ala Lys Lys Leu Phe
1315 1320 1325
Pro Gln Tyr Leu Ser Val Asn Tyr Leu His Arg Leu Thr Val Ser Ser
1330 1335 1340
Arg Pro Cys Glu Phe Pro Ala Ser Ile Pro Ala Tyr Arg Thr Thr Asn
1345 1350 1355 1360
Tyr His Phe Asp Thr Ser Pro Ile Asn His Val Leu Thr Glu Lys Tyr
1365 1370 1375
Gly Asp Glu Asp Ile Asp Ile Val Phe Gln Asn Cys Ile Ser Phe Gly
1380 1385 1390
Leu Ser Leu Met Ser Val Val Glu Gln Phe Thr Asn Ile Cys Pro Asn
1395 1400 1405
Arg Ile Ile Leu Ile Pro Lys Leu Asn Glu Ile His Leu Met Lys Pro
1410 1415 1420
Pro Ile Phe Thr Gly Asp Val Asp Ile Ile Lys Leu Lys Gln Val Ile
1425 1430 1435 1440
Gln Lys Gln His Met Phe Leu Pro Asp Lys Ile Ser Leu Thr Gln Tyr
1445 1450 1455
Val Glu Leu Phe Leu Ser Asn Lys Ala Leu Lys Ser Gly Ser His Ile
1460 1465 1470
Asn Ser Asn Leu Ile Leu Val His Lys Met Ser Asp Tyr Phe His Asn
1475 1480 1485
Ala Tyr Ile Leu Ser Thr Asn Leu Ala Gly His Trp Ile Leu Ile Ile
1490 1495 1500
Gln Leu Met Lys Asp Ser Lys Gly Ile Phe Glu Lys Asp Trp Gly Glu
1505 1510 1515 1520
Gly Tyr Ile Thr Asp His Met Phe Ile Asn Leu Asn Val Phe Phe Asn
1525 1530 1535
Ala Tyr Lys Thr Tyr Leu Leu Cys Phe His Lys Gly Tyr Gly Lys Ala
1540 1545 1550
Lys Leu Glu Cys Asp Met Asn Thr Ser Asp Leu Leu Cys Val Leu Glu
1555 1560 1565
Leu Ile Asp Ser Ser Tyr Trp Lys Ser Met Ser Lys Val Phe Leu Glu
1570 1575 1580
Gln Lys Val Ile Lys Tyr Ile Val Asn Gln Asp Thr Ser Leu Arg Arg
1585 1590 1595 1600
Ile Lys Gly Cys His Ser Phe Lys Leu Trp Phe Leu Lys Arg Leu Asn
1605 1610 1615
Asn Ala Lys Phe Thr Val Cys Pro Trp Val Val Asn Ile Asp Tyr His
1620 1625 1630
Pro Thr His Met Lys Ala Ile Leu Ser Tyr Ile Asp Leu Val Arg Met
1635 1640 1645
Gly Leu Ile Asn Val Asp Lys Leu Thr Ile Lys Asn Lys Asn Lys Phe
1650 1655 1660
Asn Asp Glu Phe Tyr Thr Ser Asn Leu Phe Tyr Ile Ser Tyr Asn Phe
1665 1670 1675 1680
Ser Asp Asn Thr His Leu Leu Thr Lys Gln Ile Arg Ile Ala Asn Ser
1685 1690 1695
Glu Leu Glu Asp Asn Tyr Asn Lys Leu Tyr His Pro Thr Pro Glu Thr
1700 1705 1710
Leu Glu Asn Met Ser Leu Ile Pro Val Lys Ser Asn Asn Ser Asn Lys
1715 1720 1725
Pro Lys Phe Cys Ile Ser Gly Asn Thr Glu Ser Met Met Met Ser Thr
1730 1735 1740
Phe Ser Ser Lys Met His Ile Lys Ser Ser Thr Val Thr Thr Arg Phe
1745 1750 1755 1760
Asn Tyr Ser Lys Gln Asp Leu Tyr Asn Leu Phe Pro Ile Val Val Ile
1765 1770 1775
Asp Lys Ile Ile Asp His Ser Gly Asn Thr Ala Lys Ser Asn Gln Leu
1780 1785 1790
Tyr Thr Thr Thr Ser His Gln Thr Ser Leu Val Arg Asn Ser Ala Ser
1795 1800 1805
Leu Tyr Cys Met Leu Pro Trp His His Val Asn Arg Phe Asn Phe Val
1810 1815 1820
Phe Ser Ser Thr Gly Cys Lys Ile Ser Ile Glu Tyr Ile Leu Lys Asp
1825 1830 1835 1840
Leu Lys Ile Lys Asp Pro Ser Cys Ile Ala Phe Ile Gly Glu Gly Ala
1845 1850 1855
Gly Asn Leu Leu Leu Arg Thr Val Val Glu Leu His Pro Asp Ile Arg
1860 1865 1870
Tyr Ile Tyr Arg Ser Leu Lys Asp Cys Asn Asp His Ser Leu Pro Ile
1875 1880 1885
Glu Phe Leu Arg Leu Tyr Asn Gly His Ile Asn Ile Asp Tyr Gly Glu
1890 1895 1900
Asn Leu Thr Ile Pro Ala Thr Asp Ala Thr Asn Asn Ile His Trp Ser
1905 1910 1915 1920
Tyr Leu His Ile Lys Phe Ala Glu Pro Ile Ser Ile Phe Val Cys Asp
1925 1930 1935
Ala Glu Leu Pro Val Thr Ala Asn Trp Ser Lys Ile Ile Ile Glu Trp
1940 1945 1950
Ser Lys His Val Arg Lys Cys Lys Tyr Cys Ser Ser Val Asn Arg Cys
1955 1960 1965
Ile Leu Ile Ala Lys Tyr His Ala Gln Asp Asp Ile Asp Phe Lys Leu
1970 1975 1980
Asp Asn Ile Thr Ile Leu Lys Thr Tyr Val Cys Leu Gly Ser Lys Leu
1985 1990 1995 2000
Lys Gly Ser Glu Val Tyr Leu Ile Leu Thr Ile Gly Pro Ala Asn Ile
2005 2010 2015
Leu Pro Val Phe Asp Val Val Gln Asn Ala Lys Leu Ile Leu Ser Arg
2020 2025 2030
Thr Lys Asn Phe Ile Met Pro Lys Lys Thr Asp Lys Glu Ser Ile Asp
2035 2040 2045
Ala Asn Ile Lys Ser Leu Ile Pro Phe Leu Cys Tyr Pro Ile Thr Lys
2050 2055 2060
Lys Gly Ile Lys Thr Ser Leu Ser Lys Leu Lys Ser Val Val Asn Gly
2065 2070 2075 2080
Asp Ile Leu Ser Tyr Ser Ile Ala Gly Arg Asn Glu Val Phe Ser Asn
2085 2090 2095
Lys Leu Ile Asn His Lys His Met Asn Ile Leu Lys Trp Leu Asp His
2100 2105 2110
Val Leu Asn Phe Arg Ser Ala Glu Leu Asn Tyr Asn His Leu Tyr Met
2115 2120 2125
Ile Glu Ser Thr Tyr Pro Tyr Leu Ser Glu Leu Leu Asn Ser Leu Thr
2130 2135 2140
Thr Asn Glu Leu Lys Lys Leu Ile Lys Ile Thr Gly Ser Val Leu Tyr
2145 2150 2155 2160
Asn Leu Pro Asn Glu Gln
2165
〈210〉 11
〈211〉 15219
〈212〉 DNA
〈213〉 respiratory syncytial virus
〈400〉 11
acgggaaaaa aatgcgtact acaaacttgc acattcgaaa aaaatggggc aaataagaac 60
ttgataagtg ctatttaagt ctaacctttt caatcagaaa tggggtgcaa ttcactgagc 120
atgataaagg ttagattaca aaatttattt gacaatgacg aagtagcatt gttaaaaata 180
acatgttata ctgataaatt aattcttctg accaatgcat tagccaaagc agcaatacat 240
acaattaaat taaacggcat agtttttata catgttataa caagcagtga agtgtgccct 300
gataacaata ttgtagtgaa atctaacttt acaacaatgc caatactaca aaatggagga 360
tacatatggg aattgattga gttgacacac tgctctcaat taaacggttt aatggatgat 420
aattgtgaaa tcaaattttc taaaagacta agtgactcag taatgactaa ttatatgaat 480
caaatatctg acttacttgg gcttgatctc aattcatgaa ttatgtttag tctaattcaa 540
tagacatgtg tttattacca ttttagttaa tataaaaact catcaaaggg aaatggggca 600
aataaactca cctaatcaat caaaccatga gcactacaaa tgacaacact actatgcaaa 660
gattgatgat cacagacatg agacccctgt caatggattc aataataaca tctcttacca 720
aagaaatcat cacacacaaa ttcatatact tgataaacaa tgaatgtatt gtaagaaaac 780
ttgatgaaag acaagctaca tttacattct tagtcaatta tgagatgaag ctactgcaca 840
aagtagggag taccaaatac aaaaaataca ctgaatataa tacaaaatat ggcactttcc 900
ccatgcctat atttatcaat cacggcgggt ttctagaatg tattggcatt aagcctacaa 960
aacacactcc tataatatac aaatatgacc tcaacccgtg aattccaaca aaaaaaccaa 1020
cccaaccaaa ccaaactatt cctcaaacaa cagtgctcaa tagttaagaa ggagctaatc 1080
cattttagta attaaaaata aaagtaaagc caataacata aattggggca aatacaaaga 1140
tggctcttag caaagtcaag ttgaatgata cattaaataa ggatcagctg ctgtcatcca 1200
gcaaatacac tattcaacgt agtacaggag ataatattga cactcccaat tatgatgtgc 1260
aaaaacacct aaacaaacta tgtggtatgc tattaatcac tgaagatgca aatcataaat 1320
tcacaggatt aataggtatg ttatatgcta tgtccaggtt aggaagggaa gacactataa 1380
agatacttaa agatgctgga tatcatgtta aagctaatgg agtagatata acaacatatc 1440
gtcaagatat aaatggaaag gaaatgaaat tcgaagtatt aacattatca agcttgacat 1500
cagaaataca agtcaatatt gagatagaat ctagaaagtc ctacaaaaaa atgctaaaag 1560
agatgggaga agtggctcca gaatataggc atgattctcc agactgtggg atgataatac 1620
tgtgtatagc tgcacttgtg ataaccaaat tagcagcagg agacagatca ggtcttacag 1680
cagtaattag gagggcaaac aatgtcttaa aaaacgaaat aaaacgatac aagggcctca 1740
taccaaagga tatagctaac agtttttatg aagtgtttga aaaacaccct catcttatag 1800
atgttttcgt gcactttggc attgcacaat catccacaag agggggtagt agagttgaag 1860
gaatctttgc aggattgttt atgaatgcct atggttcagg gcaagtaatg ctaagatggg 1920
gagttttagc caaatctgta aaaaatatca tgctaggaca tgctagtgtc caggcagaaa 1980
tggagcaagt tgtggaagtc tatgagtatg cacagaagtt gggaggagaa gctggattct 2040
accatatatt gaacaatcca aaagcatcat tgctgtcatt aactcaattt cccaacttct 2100
caagtgtggt cctaggcaat gcagcaggtc taggcataat gggagagtat agaggtacac 2160
caagaaacca ggatctttat gatgcagcta aagcatatgc agagcaactc aaagaaaatg 2220
gagtaataaa ctacagtgta ttagacttaa cagcagaaga attggaagcc ataaagcatc 2280
aactcaaccc caaagaagat gatgtagagc tttaagttaa caaaaaatac ggggcaaata 2340
agtcaacatg gagaagtttg cacctgaatt tcatggagaa gatgcaaata acaaagctac 2400
caaattccta gaatcaataa agggcaagtt cgcatcatcc aaagatccta agaagaaaga 2460
tagcataata tctgttaact caatagatat agaagtaact aaagagagcc cgataacatc 2520
tggcaccaac atcatcaatc caacaagtga agccgacagt accccagaaa caaaagccaa 2580
ctacccaaga aaacccctag taagcttcaa agaagatctc accccaagtg acaacccttt 2640
ttctaagttg tacaaggaaa caatagaaac atttgataac aatgaagaag aatctagcta 2700
ctcatatgaa gagataaatg atcaaacaaa tgacaacatt acagcaagac tagatagaat 2760
tgatgaaaaa ttaagtgaaa tattaggaat gctccataca ttagtagttg caagtgcagg 2820
acccacttca gctcgcgatg gaataagaga tgctatggtt ggtctaagag aagagatgat 2880
agaaaaaata agagcggaag cattaatgac caatgatagg ttagaggcta tggcaagact 2940
taggaatgag gaaagcgaaa aaatggcaaa agacacctca gatgaagtgt ctcttaatcc 3000
aacttccaaa aaattgagtg acttgttgga agacaacgat agtgacaatg atctatcact 3060
tgatgatttt tgatcagcga tcaactcact cagcaatcaa caacatcaat aaaacagaca 3120
tcaatccatt gaatcaactg ccagaccgaa caaacaaacg tccatcagta gaaccaccaa 3180
ccaatcaatc aaccaattga tcaatcagca acccgacaaa attaacaata tagtaacaaa 3240
aaaagaacaa gatggggcaa atatggaaac atacgtgaac aagcttcacg aaggctccac 3300
atacacagca gctgttcagt acaatgttct agaaaaagat gatgatcctg catcactaac 3360
aatatgggtg cctatgttcc agtcatctgt gccagcagac ttgctcataa aagaacttgc 3420
aagcatcaat atactagtga agcagatctc tacgcccaaa ggaccttcac tacgagtcac 3480
gattaactca agaagtgctg tgctggctca aatgcctagt aatttcatca taagcgcaaa 3540
tgtatcatta gatgaaagaa gcaaattagc atatgatgta actacacctt gtgaaatcaa 3600
agcatgcagt ctaacatgct taaaagtaaa aagtatgtta actacagtca aagatcttac 3660
catgaagaca ttcaacccca ctcatgagat cattgctcta tgtgaatttg aaaatattat 3720
gacatcaaaa agagtaataa taccaaccta tctaagatca attagtgtca agaacaagga 3780
tctgaactca ctagaaaata tagcaaccac cgaattcaaa aatgctatca ccaatgcaaa 3840
aattattcct tatgcaggat tagtgttagt tatcacagtt actgacaata aaggagcatt 3900
caaatatatc aaaccacaga gtcaatttat agtagatctt ggtgcctacc tagaaaaaga 3960
gagcatatat tatgtgacta ctaattggaa gcatacagct acacgttttt caatcaaacc 4020
actagaggat taaacttaat tatcaacact gaatgacagg tccacatata tcctcaaact 4080
acacactata tccaaacatc ataaacatct acactacaca cttcatcaca caaaccaatc 4140
ccactcaaaa tccaaaatca ctaccagcca ctatctgcta gacctagagt gcgaataggt 4200
aaataaaacc aaaatatggg gtaaatagac attagttaga gttcaatcaa tcttaacaac 4260
catttatacc gccaattcaa cacatatact ataaatctta aaatgggaaa tacatccatc 4320
acaatagaat tcacaagcaa attttggccc tattttacac taatacatat gatcttaact 4380
ctaatctttt tactaattat aatcactatt atgattgcaa tactaaataa gctaagtgaa 4440
cataaagcat tctgtaacaa aactcttgaa ctaggacaga tgtatcaaat caacacatag 4500
agttctacca ttatgctgtg tcaaattata atcctgtata tataaacaaa caaatccaat 4560
cttctcacag agtcatggtg tcgcaaaacc acgctaacta tcatggtagc atagagtagt 4620
tatttaaaaa ttaacataat gatgaattgt tagtatgaga tcaaaaacaa cattggggca 4680
aatgcaacca tgtccaaaca caagaatcaa cgcactgcca ggactctaga aaagacctgg 4740
gatactctta atcatctaat tgtaatatcc tcttgtttat acagattaaa tttaaaatct 4800
atagcacaaa tagcactatc agttttggca atgataatct caacctctct cataattgca 4860
gccataatat tcatcatctc tgccaatcac aaagttacac taacaacggt cacagttcaa 4920
acaataaaaa accacactga aaaaaacatc accacctacc ctactcaagt ctcaccagaa 4980
agggttagtt catccaagca acccacaacc acatcaccaa tccacacaag ttcagctaca 5040
acatcaccca atacaaaatc agaaacacac catacaacag cacaaaccaa aggcagaacc 5100
accacttcaa cacagaccaa caagccaagc acaaaaccac gtccaaaaaa tccaccaaaa 5160
aaagatgatt accattttga agtgttcaac ttcgttccct gcagtatatg tggcaacaat 5220
caactttgca aatccatctg caaaacaata ccaagcaaca aaccaaagaa gaaaccaacc 5280
atcaaaccca caaacaaacc aaccaccaaa accacaaaca aaagagaccc aaaaacacca 5340
gccaaaacga cgaaaaaaga aactaccacc aacccaacaa aaaaactaac cctcaagacc 5400
acagaaagag acaccagcac ctcacaatcc actgcactcg acacaaccac attaaaacac 5460
acagtccaac agcaatccct cctctcaacc acccccgaaa acacacccaa ctccacacaa 5520
acacccacag catccgagcc ctccacacca aactccaccc aaaaaaccca gccacatgct 5580
tagttattca aaaactacat cttagcagag aaccgtgatc tatcaagcaa gaacgaaatt 5640
aaacctgggg caaataacca tggagttgat gatccacaag tcaagtgcaa tcttcctaac 5700
tcttgctatt aatgcattgt acctcacctc aagtcagaac ataactgagg agttttacca 5760
atcgacatgt agtgcagtta gcagaggtta ttttagtgct ttaagaacag gttggtatac 5820
tagtgtcata acaatagaat taagtaatat aaaagaaacc aaatgcaatg gaactgacac 5880
taaagtaaaa cttatgaaac aagaattaga taagtataag aatgcagtaa cagaattaca 5940
gctacttatg caaaacacac cagctgtcaa caaccgggcc agaagagaag caccacagta 6000
tatgaactac acaatcaata ccactaaaaa cctaaatgta tcaataagca agaagaggaa 6060
acgaagattt ctaggcttct tgttaggtgt gggatctgca atagcaagtg gtatagctgt 6120
atcaaaagtt ctacaccttg aaggagaagt gaacaagatc aaaaatgctt tgttgtctac 6180
aaacaaagct gtagtcagtt tatcaaatgg ggtcagtgtt ttaaccagca aagtgttaga 6240
tctcaagaat tacataaata accaattatt acccatagta aatcaacaga gctgtcgcat 6300
ctccaacatt gaaacagtta tagaattcca gcagaagaac agcagattgt tggaaatcac 6360
cagagaattt agtgtcaatg caggtgtaac aacaccttta agcacttaca tgttgacaaa 6420
cagtgagtta ctatcattaa tcaatgatat gcctataaca aatgatcaga aaaaattaat 6480
gtcaagcaat gttcagatag taaggcaaca aagttattcc atcatgtcta taataaagga 6540
agaagtcctt gcatatgttg tacagctgcc tatctatggt gtaatagata caccttgctg 6600
gaaattgcac acatcgcctc tatgcactac caacatcaaa gaaggatcaa atatttgttt 6660
aacaaggact gatagaggat ggtattgtga taatgcagga tcagtatcct tctttccaca 6720
ggctgacact tgtaaagtac agtccaatcg agtattttgt gacactatga acagtttgac 6780
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gtcatgctat ggtaaaacta aatgcactgc atccaacaaa aatcgtggga ttataaagac 6960
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cactttatac tatgtaaaca agctggaagg caagaacctt tatgtaaaag gggaacctat 7080
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agtcaatgaa aaaatcaatc aaagtttagc ttttattcgt agatctgatg aattactaca 7200
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caacttacaa caaatatttc aacatcacag tacaggctga atcatttcct cacatcatgc 7500
tacccacata actaagctag atccttaact tatagttaca taaaaacctc aagtatcaca 7560
atcaaccact aaatcaacac atcattcaca aaattaacag ctggggcaaa tatgtcgcga 7620
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agtcataatt actttgaatg gcctcctcat gcattactag tgaggcaaaa cttcatgtta 7740
aacaagatac tcaagtcaat ggacaaaagc atagacactt tgtctgaaat aagtggagct 7800
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aagataagag tgtacaatac tgttatatca tacattgaga gcaatagaaa aaacaacaag 8040
caaaccatcc atctgctcaa gagactacca gcagacgtgc tgaagaagac aataaagaac 8100
acattagata tccacaaaag cataaccata agcaatccaa aagagtcaac tgtgaatgat 8160
caaaatgacc aaaccaaaaa taatgatatt accggataaa tatccttgta gtatatcatc 8220
catattgatc tcaagtgaaa gcatggttgc tacattcaat cataaaaaca tattacaatt 8280
taaccataac tatttggata accaccagcg tttattaaat catatatttg atgaaattca 8340
ttggacacct aaaaacttat tagatgccac tcaacaattt ctccaacatc ttaacatccc 8400
tgaagatata tatacagtat atatattagt gtcataatgc ttgaccataa cgactctatg 8460
tcatccaacc ataaaactat tttgataagg ttatgggaca aaatggatcc cattattaat 8520
ggaaactctg ctaatgtgta tctaactgat agttatttaa aaggtgttat ctctttttca 8580
gagtgtaatg ctttagggag ttatcttttt aacggccctt atcttaaaaa tgattacacc 8640
aacttaatta gtagacaaag cccactacta gagcatatga atcttaaaaa actaactata 8700
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ttccagtcat tacttatgac atataaaagt atgtcctcgt ctgaacaaat tgctacaact 8820
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tggttcaatt tatatacaaa attaaataac atattaacac aatatcgatc aaatgaggta 9180
aaaagtcatg ggtttatatt aatagataat caaactttaa gtggttttca gtttatttta 9240
aatcaatatg gttgtatcgt ttatcataaa ggactcaaaa aaatcacaac tactacttac 9300
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gaaggcttct acataataaa agaagtagag ggatttatta tgtctttaat tctaaacata 9540
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gcagctatta aggctcaaaa ggacctacta tcaagagtat gtcacacttt attagacaag 9660
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ctcaacaact ctaatcacgt ggtatcacta actggtaaag aaagagagct cagtgtaggt 10380
agaatgtttg ctatgcaacc aggtatgttt aggcaaatcc aaatcttagc agagaaaatg 10440
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cttcaaaaga tattagaatt aaaagcagga ataagcaaca agtcaaatcg ttataatgat 10560
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gcatttagat atgaaacatc atgtatctgc agtgatgtat tagatgaact gcatggagta 10680
caatctctgt tctcttggtt gcatttaaca atacctcttg tcacaataat atgtacatat 10740
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gagtatgcag gtataggcca taagcttaag ggaacagaga cctatatatc ccgagatatg 11100
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gatatgatga ggaaaaatat aactttactt ataaggatac ttccactaga ttgtaacaaa 12060
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aatgttaata gtttaactcg tggtgaaaga ggacccacca agccatgggt aggctcatcc 12300
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agaatggggt taataaatgt agataaatta accattaaaa ataaaaacaa attcaatgat 13500
gaattttaca catcaaatct cttttacatt agttataact tttcagacaa cactcatttg 13560
ctaacaaaac aaataagaat tgctaattca gaattagaag ataattataa caaactatat 13620
cacccaaccc cagaaacttt agaaaatatg tcattaattc ctgttaaaag taataatagt 13680
aacaaaccta aattttgtat aagtggaaat accgaatcta tgatgatgtc aacattctct 13740
agtaaaatgc atattaaatc ttccactgtt accacaagat tcaattatag caaacaagac 13800
ttgtacaatt tatttccaat tgttgtgata gacaagatta tagatcattc aggtaataca 13860
gcaaaatcta accaacttta caccaccact tcacatcaga catctttagt aaggaatagt 13920
gcatcacttt attgcatgct tccttggcat catgtcaata gatttaactt tgtatttagt 13980
tccacaggat gcaagatcag tatagagtat attttaaaag atcttaagat taaggacccc 14040
agttgtatag cattcatagg tgaaggagct ggtaacttat tattacgtac ggtagtagaa 14100
cttcatccag acataagata catttacaga agtttaaaag attgcaatga tcatagttta 14160
cctattgaat ttctaaggtt atacaacggg catataaaca tagattatgg tgagaattta 14220
accattcctg ctacagatgc aactaataac attcattggt cttatttaca tataaaattt 14280
gcagaaccta ttagcatctt tgtctgcgat gctgaattac ctgttacagc caattggagt 14340
aaaattataa ttgaatggag taagcatgta agaaagtgca agtactgttc ttctgtaaat 14400
agatgcattt taattgcaaa atatcatgct caagatgaca ttgatttcaa attagataac 14460
attactatat taaaaactta cgtgtgccta ggtagcaagt taaaaggatc tgaagtttac 14520
ttaatcctta caataggccc tgcaaatata cttcctgttt ttgatgttgt acaaaatgct 14580
aaattgatac tttcaagaac taaaaatttc attatgccta aaaaaactga caaggaatct 14640
atcgatgcag ttattaaaag cttaatacct ttcctttgtt accctataac aaaaaaagga 14700
attaagactt cattgtcaaa attgaagagt gtagttaatg gagatatatt atcatattct 14760
atagctggac gtaatgaagt attcagcaac aagcttataa accacaagca tatgaatatc 14820
ctaaaatggc tagatcatgt tttaaatttt agatcagctg aacttaatta caatcattta 14880
tacatgatag agtccacata tccttactta agtgaattgt taaatagttt aacaaccaat 14940
gagctcaaga agctgattaa aataacaggt agtgtgctat acaaccttcc caacgaacag 15000
tagtttaaaa tatcattaac aagtttggtc aaatttagat gctaacacat cattatatta 15060
tagttattaa aaaatataca aacttttcaa taatttagca tattgattcc aaaattatca 15120
ttttagtctt aaggggttaa ataaaagtct aaaactaaca attatacatg tgcattcaca 15180
acacaacgag acattagttt ttgacacttt ttttctcgt 15219
〈210〉 12
〈211〉 2166
〈212〉 PRT
〈213〉 respiratory syncytial virus
〈400〉 12
Met Asp Pro Ile Ile Asn Gly Asn Ser Ala Asn Val Tyr Leu Thr Asp
1 5 10 15
Ser Tyr Leu Lys Gly Val Ile Ser Phe Ser Glu Cys Asn Ala Leu Gly
20 25 30
Ser Tyr Leu Phe Asn Gly Pro Tyr Leu Lys Asn Asp Tyr Thr Asn Leu
35 40 45
Ile Ser Arg Gln Ser Pro Leu Leu Glu His Met Asn Leu Lys Lys Leu
50 55 60
Thr Ile Thr Gln Ser Leu Ile Ser Arg Tyr His Lys Gly Glu Leu Lys
65 70 75 80
Leu Glu Glu Pro Thr Tyr Phe Gln Ser Leu Leu Met Thr Tyr Lys Ser
85 90 95
Met Ser Ser Ser Glu Gln Ile Ala Thr Thr Asn Leu Leu Lys Lys Ile
100 105 110
Ile Arg Arg Ala Ile Glu Ile Ser Asp Val Lys Val Tyr Ala Ile Leu
115 120 125
Asn Lys Leu Gly Leu Lys Glu Lys Asp Arg Val Lys Pro Asn Asn Asn
130 135 140
Ser Gly Asp Glu Asn Ser Val Leu Thr Thr Ile Ile Lys Asp Asp Ile
145 150 155 160
Leu Ser Ala Val Glu Asn Asn Gln Ser Tyr Thr Asn Ser Asp Lys Ser
165 170 175
His Ser Val Asn Gln Asn Ile Thr Ile Lys Thr Thr Leu Leu Lys Lys
180 185 190
Leu Met Cys Ser Met Gln His Pro Pro Ser Trp Leu Ile His Trp Phe
195 200 205
Asn Leu Tyr Thr Lys Leu Asn Asn Ile Leu Thr Gln Tyr Arg Ser Asn
210 215 220
Glu Val Lys Ser His Gly Phe Ile Leu Ile Asp Asn Gln Thr Leu Ser
225 230 235 240
Gly Phe Gln Phe Ile Leu Asn Gln Tyr Gly Cys Ile Val Tyr His Lys
245 250 255
Gly Leu Lys Lys Ile Thr Thr Thr Thr Tyr Asn Gln Phe Leu Thr Trp
260 265 270
Lys Asp Ile Ser Leu Ser Arg Leu Asn Val Cys Leu Ile Thr Trp Ile
275 280 285
Ser Asn Cys Leu Asn Thr Leu Asn Lys Ser Leu Gly Leu Arg Cys Gly
290 295 300
Phe Asn Asn Val Val Leu Ser Gln Leu Phe Leu Tyr Gly Asp Cys Ile
305 310 315 320
Leu Lys Leu Phe His Asn Glu Gly Phe Tyr Ile Ile Lys Glu Val Glu
325 330 335
Gly Phe Ile Met Ser Leu Ile Leu Asn Ile Thr Glu Glu Asp Gln Phe
340 345 350
Arg Lys Arg Phe Tyr Asn Ser Met Leu Asn Asn Ile Thr Asp Ala Ala
355 360 365
Ile Lys Ala Gln Lys Asp Leu Leu Ser Arg Val Cys His Thr Leu Leu
370 375 380
Asp Lys Thr Val Ser Asp Asn Ile Ile Asn Gly Lys Trp Ile Ile Leu
385 390 395 400
Leu Ser Lys Phe Leu Lys Leu Ile Lys Leu Ala Gly Asp Asn Asn Leu
405 410 415
Asn Asn Leu Ser Glu Leu Tyr Phe Leu Phe Arg Ile Phe Gly His Pro
420 425 430
Met Val Asp Glu Arg Gln Ala Met Asp Ser Val Arg Ile Asn Cys Asn
435 440 445
Glu Thr Lys Phe Tyr Leu Leu Ser Ser Leu Ser Thr Leu Arg Gly Ala
450 455 460
Phe Ile Tyr Arg Ile Ile Lys Gly Phe Val Asn Thr Tyr Asn Arg Trp
465 470 475 480
Pro Thr Leu Arg Asn Ala Ile Val Leu Pro Leu Arg Trp Leu Asn Tyr
485 490 495
Tyr Lys Leu Asn Thr Tyr Pro Ser Leu Leu Glu Ile Thr Glu Asn Asp
500 505 510
Leu Ile Ile Leu Ser Gly Leu Arg Phe Tyr Arg Glu Phe His Leu Pro
515 520 525
Lys Lys Val Asp Leu Glu Met Ile Ile Asn Asp Lys Ala Ile Ser Pro
530 535 540
Pro Lys Asp Leu Ile Trp Thr Ser Phe Pro Arg Asn Tyr Met Pro Ser
545 550 555 560
His Ile Gln Asn Tyr Ile Glu His Glu Lys Leu Lys Phe Ser Glu Ser
565 570 575
Asp Arg Ser Arg Arg Val Leu Glu Tyr Tyr Leu Arg Asp Asn Lys Phe
580 585 590
Asn Glu Cys Asp Leu Tyr Asn Cys Val Val Asn Gln Ser Tyr Leu Asn
595 600 605
Asn Ser Asn His Val Val Ser Leu Thr Gly Lys Glu Arg Glu Leu Ser
610 615 620
Val Gly Arg Met Phe Ala Met Gln Pro Gly Met Phe Arg Gln Ile Gln
625 630 635 640
Ile Leu Ala Glu Lys Met Ile Ala Glu Asn Ile Leu Gln Phe Phe Pro
645 650 655
Glu Ser Leu Thr Arg Tyr Gly Asp Leu Glu Leu Gln Lys Ile Leu Glu
660 665 670
Leu Lys Ala Gly Ile Ser Asn Lys Ser Asn Arg Tyr Asn Asp Asn Tyr
675 680 685
Asn Asn Tyr Ile Ser Lys Cys Ser Ile Ile Thr Asp Leu Ser Lys Phe
690 695 700
Asn Gln Ala Phe Arg Tyr Glu Thr Ser Cys Ile Cys Ser Asp Val Leu
705 710 715 720
Asp Glu Leu His Gly Val Gln Ser Leu Phe Ser Trp Leu His Leu Thr
725 730 735
Ile Pro Leu Val Thr Ile Ile Cys Thr Tyr Arg His Ala Pro Pro Phe
740 745 750
Ile Lys Asp His Val Val Asn Leu Asn Glu Val Asp Glu Gln Ser Gly
755 760 765
Leu Tyr Arg Tyr His Met Gly Gly Ile Glu Gly Trp Cys Gln Lys Leu
770 775 780
Trp Thr Ile Glu Ala Ile Ser Leu Leu Asp Leu Ile Ser Leu Lys Gly
785 790 795 800
Lys Phe Ser Ile Thr Ala Leu Ile Asn Gly Asp Asn Gln Ser Ile Asp
805 810 815
Ile Ser Lys Pro Val Arg Leu Ile Glu Gly Gln Thr His Ala Gln Ala
820 825 830
Asp Tyr Leu Leu Ala Leu Asn Ser Leu Lys Leu Leu Tyr Lys Glu Tyr
835 840 845
Ala Gly Ile Gly His Lys Leu Lys Gly Thr Glu Thr Tyr Ile Ser Arg
850 855 860
Asp Met Gln Phe Met Ser Lys Thr Ile Gln His Asn Gly Val Tyr Tyr
865 870 875 880
Pro Ala Ser Ile Lys Lys Val Leu Arg Val Gly Pro Trp Ile Asn Thr
885 890 895
Ile Leu Asp Asp Phe Lys Val Ser Leu Glu Ser Ile Gly Ser Leu Thr
900 905 910
Gln Glu Leu Glu Tyr Arg Gly Glu Ser Leu Leu Cys Ser Leu Ile Phe
915 920 925
Arg Asn Ile Trp Leu Tyr Asn Gln Ile Ala Leu Gln Leu Arg Asn His
930 935 940
Ala Leu Cys Asn Asn Lys Leu Tyr Leu Asp Ile Leu Lys Val Leu Lys
945 950 955 960
His Leu Lys Thr Phe Phe Asn Leu Asp Ser Ile Asp Met Ala Leu Ser
965 970 975
Leu Tyr Met Asn Leu Pro Met Leu Phe Gly Gly Gly Asp Pro Asn Leu
980 985 990
Leu Tyr Arg Ser Phe Tyr Arg Arg Thr Pro Asp Phe Leu Thr Glu Ala
995 1000 1005
Ile Val His Ser Val Phe Val Leu Ser Tyr Tyr Thr Gly His Asp Leu
1010 1015 1020
Gln Asp Lys Leu Gln Asp Leu Pro Asp Asp Arg Leu Asn Lys Phe Leu
1025 1030 1035 1040
Thr Cys Val Ile Thr Phe Asp Lys Asn Pro Asn Ala Glu Phe Val Thr
1045 1050 1055
Leu Met Arg Asp Pro Gln Ala Leu Gly Ser Glu Arg Gln Ala Lys Ile
1060 1065 1070
Thr Ser Glu Ile Asn Arg Leu Ala Val Thr Glu Val Leu Ser Ile Ala
1075 1080 1085
Pro Asn Lys Ile Phe Ser Lys Ser Ala Gln His Tyr Thr Thr Thr Glu
1090 1095 1100
Ile Asp Leu Asn Asp Ile Met Gln Asn Ile Glu Pro Thr Tyr Pro His
1105 1110 1115 1120
Gly Leu Arg Val Val Tyr Glu Ser Leu Pro Phe Tyr Lys Ala Glu Lys
1125 1130 1135
Ile Val Asn Leu Ile Ser Gly Thr Lys Ser Ile Thr Asn Ile Leu Glu
1140 1145 1150
Lys Thr Ser Ala Ile Asp Thr Thr Asp Ile Asn Arg Ala Thr Asp Met
1155 1160 1165
Met Arg Lys Asn Ile Thr Leu Leu Ile Arg Ile Leu Pro Leu Asp Cys
1170 1175 1180
Asn Lys Asp Lys Arg Glu Leu Leu Ser Leu Glu Asn Leu Ser Ile Thr
1185 1190 1195 1200
Glu Leu Ser Lys Tyr Val Arg Glu Arg Ser Trp Ser Leu Ser Asn Ile
1205 1210 1215
Val Gly Val Thr Ser Pro Ser Ile Met Phe Thr Met Asp Ile Lys Tyr
1220 1225 1230
Thr Thr Ser Thr Ile Ala Ser Gly Ile Ile Ile Glu Lys Tyr Asn Val
1235 1240 1245
Asn Ser Leu Thr Arg Gly Glu Arg Gly Pro Thr Lys Pro Trp Val Gly
1250 1255 1260
Ser Ser Thr Gln Glu Lys Lys Thr Met Pro Val Tyr Asn Arg Gln Val
1265 1270 1275 1280
Leu Thr Lys Lys Gln Arg Asp Gln Ile Asp Leu Leu Ala Lys Leu Asp
1285 1290 1295
Trp Val Tyr Ala Ser Ile Asp Asn Lys Asp Glu Phe Met Glu Glu Leu
1300 1305 1310
Ser Thr Gly Thr Leu Gly Leu Ser Tyr Glu Lys Ala Lys Lys Leu Phe
1315 1320 1325
Pro Gln Tyr Leu Ser Val Asn Tyr Leu His Arg Leu Thr Val Ser Ser
1330 1335 1340
Arg Pro Cys Glu Phe Pro Ala Ser Ile Pro Ala Tyr Arg Thr Thr Asn
1345 1350 1355 1360
Tyr His Phe Asp Thr Ser Pro Ile Asn His Val Leu Thr Glu Lys Tyr
1365 1370 1375
Gly Asp Glu Asp Ile Asp Ile Val Phe Gln Asn Cys Ile Ser Phe Gly
1380 1385 1390
Leu Ser Leu Met Ser Val Val Glu Gln Phe Thr Asn Ile Cys Pro Asn
1395 1400 1405
Arg Ile Ile Leu Ile Pro Lys Leu Asn Glu Ile His Leu Met Lys Pro
1410 1415 1420
Pro Ile Phe Thr Gly Asp Val Asp Ile Ile Lys Leu Lys Gln Val Ile
1425 1430 1435 1440
Gln Lys Gln His Met Phe Leu Pro Asp Lys Ile Ser Leu Thr Gln Tyr
1445 1450 1455
Val Glu Leu Phe Leu Ser Asn Lys Ala Leu Lys Ser Gly Ser His Ile
1460 1465 1470
Asn Ser Asn Leu Ile Leu Val His Lys Met Ser Asp Tyr Phe His Asn
1475 1480 1485
Ala Tyr Ile Leu Ser Thr Asn Leu Ala Gly His Trp Ile Leu Ile Ile
1490 1495 1500
Gln Leu Met Lys Asp Ser Lys Gly Ile Phe Glu Lys Asp Trp Gly Glu
1505 1510 1515 1520
Gly Tyr Ile Thr Asp His Met Phe Ile Asn Leu Asn Val Phe Phe Asn
1525 1530 1535
Ala Tyr Lys Thr Tyr Leu Leu Cys Phe His Lys Gly Tyr Gly Lys Ala
1540 1545 1550
Lys Leu Glu Cys Asp Met Asn Thr Ser Asp Leu Leu Cys Val Leu Glu
1555 1560 1565
Leu Ile Asp Ser Ser Tyr Trp Lys Ser Met Ser Lys Val Phe Leu Glu
1570 1575 1580
Gln Lys Val Ile Lys Tyr Ile Val Asn Gln Asp Thr Ser Leu Arg Arg
1585 1590 1595 1600
Ile Lys Gly Cys His Ser Phe Lys Leu Trp Phe Leu Lys Arg Leu Asp
1605 1610 1615
Asn Ala Lys Phe Thr Val Cys Pro Trp Val Val Asn Ile Asp Tyr His
1620 1625 1630
Pro Thr His Met Lys Ala Ile Leu Ser Tyr Ile Asp Leu Val Arg Met
1635 1640 1645
Gly Leu Ile Asn Val Asp Lys Leu Thr Ile Lys Asn Lys Asn Lys Phe
1650 1655 1660
Asn Asp Glu Phe Tyr Thr Ser Asn Leu Phe Tyr Ile Ser Tyr Asn Phe
1665 1670 1675 1680
Ser Asp Asn Thr His Leu Leu Thr Lys Gln Ile Arg Ile Ala Asn Ser
1685 1690 1695
Glu Leu Glu Asp Asn Tyr Asn Lys Leu Tyr His Pro Thr Pro Glu Thr
1700 1705 1710
Leu Glu Asn Met Ser Leu Ile Pro Val Lys Ser Asn Asn Ser Asn Lys
1715 1720 1725
Pro Lys Phe Cys Ile Ser Gly Asn Thr Glu Ser Met Met Met Ser Thr
1730 1735 1740
Phe Ser Ser Lys Met His Ile Lys Ser Ser Thr Val Thr Thr Arg Phe
1745 1750 1755 1760
Asn Tyr Ser Lys Gln Asp Leu Tyr Asn Leu Phe Pro Ile Val Val Ile
1765 1770 1775
Asp Lys Ile Ile Asp His Ser Gly Asn Thr Ala Lys Ser Asn Gln Leu
1780 1785 1790
Tyr Thr Thr Thr Ser His Gln Thr Ser Leu Val Arg Asn Ser Ala Ser
1795 1800 1805
Leu Tyr Cys Met Leu Pro Trp His His Val Asn Arg Phe Asn Phe Val
1810 1815 1820
Phe Ser Ser Thr Gly Cys Lys Ile Ser Ile Glu Tyr Ile Leu Lys Asp
1825 1830 1835 1840
Leu Lys Ile Lys Asp Pro Ser Cys Ile Ala Phe Ile Gly Glu Gly Ala
1845 1850 1855
Gly Asn Leu Leu Leu Arg Thr Val Val Glu Leu His Pro Asp Ile Arg
1860 1865 1870
Tyr Ile Tyr Arg Ser Leu Lys Asp Cys Asn Asp His Ser Leu Pro Ile
1875 1880 1885
Glu Phe Leu Arg Leu Tyr Asn Gly His Ile Asn Ile Asp Tyr Gly Glu
1890 1895 1900
Asn Leu Thr Ile Pro Ala Thr Asp Ala Thr Asn Asn Ile His Trp Ser
1905 1910 1915 1920
Tyr Leu His Ile Lys Phe Ala Glu Pro Ile Ser Ile Phe Val Cys Asp
1925 1930 1935
Ala Glu Leu Pro Val Thr Ala Asn Trp Ser Lys Ile Ile Ile Glu Trp
1940 1945 1950
Ser Lys His Val Arg Lys Cys Lys Tyr Cys Ser Ser Val Asn Arg Cys
1955 1960 1965
Ile Leu Ile Ala Lys Tyr His Ala Gln Asp Asp Ile Asp Phe Lys Leu
1970 1975 1980
Asp Asn Ile Thr Ile Leu Lys Thr Tyr Val Cys Leu Gly Ser Lys Leu
1985 1990 1995 2000
Lys Gly Ser Glu Val Tyr Leu Ile Leu Thr Ile Gly Pro Ala Asn Ile
2005 2010 2015
Leu Pro Val Phe Asp Val Val Gln Asn Ala Lys Leu Ile Leu Ser Arg
2020 2025 2030
Thr Lys Asn Phe Ile Met Pro Lys Lys Thr Asp Lys Glu Ser Ile Asp
2035 2040 2045
Ala Val Ile Lys Ser Leu Ile Pro Phe Leu Cys Tyr Pro Ile Thr Lys
2050 2055 2060
Lys Gly Ile Lys Thr Ser Leu Ser Lys Leu Lys Ser Val Val Asn Gly
2065 2070 2075 2080
Asp Ile Leu Ser Tyr Ser Ile Ala Gly Arg Asn Glu Val Phe Ser Asn
2085 2090 2095
Lys Leu Ile Asn His Lys His Met Asn Ile Leu Lys Trp Leu Asp His
2100 2105 2110
Val Leu Asn Phe Arg Ser Ala Glu Leu Asn Tyr Asn His Leu Tyr Met
2115 2120 2125
Ile Glu Ser Thr Tyr Pro Tyr Leu Ser Glu Leu Leu Asn Ser Leu Thr
2130 2135 2140
Thr Asn Glu Leu Lys Lys Leu Ile Lys Ile Thr Gly Ser Val Leu Tyr
2145 2150 2155 2160
Asn Leu Pro Asn Glu Gln
2165

Claims (11)

  1. RNA 폴리머라제 유전자에 최소한 하나의 약독화 돌연변이를 지니면서, 분리되어, 재조합으로 생성된, 독성이 약화된, 인간 호흡 신시티아 바이러스(RSV) 서브그룹 B.
  2. 제 1 항에 있어서, RNA 폴리머라제 유전자에서 최소한 하나의 약독화 돌연변이가 잔기 353(아르기닌 → 라이신), 451(라이신 → 아르기닌), 1229(아스파르트산 → 아스파라진), 2029(트레오닌 → 이소루신) 및 2050(아스파라진 → 아스파르트산)으로 구성된 그룹 중에서 선택된 아미노산에 변화를 일으키는 뉴클레오티드 변화로 구성된 그룹 중에서 선택되는 바이러스.
  3. 분리되어, 재조합으로 생성된, 제 1 항에 따른 약독화된 RSV 서브그룹 B 및 생리학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 백신.
  4. 분리되어, 재조합으로 생성된, 제 2 항에 따른 약독화된 RSV 서브그룹 B 및 생리학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 백신.
  5. 제 3 항에 따른 백신을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, RSV 서브그룹 B에 대한 보호를 유도하도록 개체를 면역화시키는 방법.
  6. 제 4 항의 백신을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, RSV 서브그룹 B에 대한 보호를 유도하도록 개체를 면역화시키는 방법.
  7. 캡시드화, 전사 및 복제에 필요한 바이러스의 트랜스-작용 N, P, L 및 M2 단백질을 암호화하는 최소한 하나의 분리된 핵산 분자를 포함하는 최소 한가지 발현 벡터와 함께, RNA 폴리머라제 유전자에 최소 하나의 약독화 돌연변이를 지닌 RSV 서브그룹 B의 게놈 또는 안티게놈을 암호화하는 분리된 핵산 분자를 포함하는 전사 벡터를 포함하고, 발현시 감염성 약독화된 바이러스가 생성되는 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 전사 벡터가 제 2 항에 따른 RSV 서브그룹 B를 암호화하는 분리된 핵산 분자를 포함하는 조성물.
  9. 제 7 항에 따른 최소 두가지 벡터를 이용하여 숙주 세포를 형질전환 또는 형질감염시키고 감염성 약독화된 바이러스를 생성하도록 이들 벡터를 함께 발현시키는 조건하에 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함하는 감염성 약독화된 RSV 서브그룹 B의 생성방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 바이러스가 제 2 항의 RSV 서브그룹 B인 방법.
  11. (+) 가닥에 RSV 서브그룹 B 서열, 2B 야생형 균주(서열번호:1), 18537 야생형 균주(서열번호:3), 2B33F 백신 균주(서열번호:5), 2B20L 백신 균주(서열번호:7), 2B33F TS(+) 복귀체 균주(서열번호:9), 및 2B20L TS(+) 복귀체 균주 (서열번호:11)로 구성된 그룹 중에서 선택된 안티게놈 메세지 센스, 및 이의 상보성 게놈 서열을 포함하는 분리된 핵산 분자.
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