JP2020518282A - 陽春砂抽出物を含有する肥満予防又は改善用治療組成物 - Google Patents
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Abstract
陽春砂抽出物を有効成分として含有する肥満予防又は改善組成物に関し、前記陽春砂抽出物を水で抽出することを特徴とし、マウスの経口投与を基準にして100mg/kg〜500mg/kg含まれていることを特徴とする肥満予防又は改善組成物に関する。本発明は、陽春砂抽出物の肝内脂肪細胞増加の抑制、脂肪細胞の大きさの制限、中性脂肪生成の抑制、in vivoでのmRNA発現の抑制を通じて抗肥満効能を有する陽春砂抽出物を含有した肥満予防又は改善組成物を提供する。【選択図】図3
Description
本発明は、陽春砂抽出物を含有する肥満予防、改善又は治療組成物に関する。
本発明は、前記陽春砂抽出物を水で抽出することを特徴とし、陽春砂抽出物の肝内脂肪生成の抑制、脂肪細胞の大きさの制限、中性脂肪生成の抑制、脂肪細胞分化関連mRNA発現の抑制及び脂肪肝誘発mRNA発現の抑制を通じて陽春砂抽出物の肥満予防又は改善効能を確認することによって陽春砂抽出物を含有する肥満予防、改善又は治療組成物を提供する。
現代人達の過剰栄養により、摂取とエネルギー消費との間の不均衡によって誘発される代謝障害で体内に脂肪が過剰に蓄積され、肥満が増加している状態である。
このような肥満の人口は漸次増加しており、2008年には全世界の成人の人口のうち15億人が過体重及び肥満であり、2030年には過体重の人口が約21億人に至ると推算されている。
特に、児童期に形成される肥満症は、脂肪細胞の大きさ及び細胞の数が増加する形態を示しており、体重を減少させると、脂肪細胞の大きさは減少するが、細胞の数は一生にわたって減少しないので危険である。
これと異なり、成人の場合、脂肪細胞は肥大するが、細胞の数は増加しない形態を示す。肥満の分布も、腹部を中心に体幹に限定される傾向がある。
すなわち、成人の場合は、脂肪細胞の大きさのみが増加するが、小児期に始まった肥満の場合は、脂肪細胞の大きさと共に脂肪細胞の数が増加するようになり、成人期に体重を減量するとしても、一時的に脂肪細胞の大きさのみが減少し、脂肪細胞の数は依然として多い状態であるので、肥満が再発しやすくなり得る。
併せて、最近、栄養状態が良くなり、成人病が増加していくにつれて脂肪肝の患者が増加している。脂肪肝は、脂肪の過度な摂取によって肝内に脂肪が蓄積及び合成され、正常な脂肪代謝が行われないことから発病する疾患である。
脂肪肝疾患の患者の70%〜80%は肥満であり、その他に相当数の患者は過体重である。したがって、体重減少は、インスリン感受性を向上させるので脂肪肝を好転させ、最近は、体重の約5%程度のみを減量してもインスリン抵抗性が改善され、肝機能数値が好転するという報告がある。そこで、生活習慣の改善が何よりも重要である。
これによって、最近、肥満の深刻性が浮かび上がりながらダイエット補助剤として多様な製品が発売されているが、これによって胃炎、便秘、食慾不振などの副作用がもたらされている実情にある。
本出願人は、陽春砂(Amomum villosum Loureiro)抽出物を用いることによって、副作用がなく、長期服用しても毒性がなく、肥満改善に効果がある本発明を案出した。
砂仁は、ショウガ科(Zingiberaceae)に属した緑殻砂(Amomum villosum Loureiro var.xanthioides T.L.Wu et Senjen)又は陽春砂(Amomum villosum Loureiro)のよく熟れた果実又は種子塊を意味し、本発明では陽春砂の果実を材料として用いた。
陽春砂は、主に福建省(Fujian)、広東省(Guangdong)、広西チワン族自治区(Guangxi)、雲南省(Yunnan)で生産され、緑殻砂は、主にカンボジア(Cambodia)、インド(India)、ラオス(Laos)、ミャンマー(Myanmar)、タイ王国(Thailand)、ベトナム(Vietnam)などのインドシナ半島地域及び中国の広西チワン族自治区(Guangxi)、雲南省(Yunnan)の一部地域で産出される(非特許文献1)。生産地が異なるので、古代には緑殻砂を別途に「縮砂仁」という名称で称した。
一方、中国では本物と認めるが、韓国では偽物として取り扱われる海南砂(Amomum longiligulare T.L.Wu)の果実も大量に流通されている状況である。しかし、Shen等(非特許文献2)は、RP−HPLC研究の結果、成分上、3種類の砂仁が高い類似度を示すが、海南砂と陽春砂の場合は化学成分が類似する一方、緑殻砂の場合は前記海南砂及び陽春砂と明らかに相違しているので、これに対する薬理及び臨床効能の比較が究明されるべきであると述べた。
そこで、本発明は、陽春砂抽出物の肥満予防又は改善効能を立証するために、in vivoで高脂肪食誘導肥満モデルを用いて肝内脂肪生成の抑制、脂肪細胞の大きさの制限、中性脂肪生成の抑制、脂肪細胞分化関連mRNA発現及び脂肪肝誘発mRNA発現の抑制を通じて陽春砂抽出物の肥満予防、改善及び治療効能を明らかにすることによって本発明を完成した。
一方、先行技術文献を検討すると、特許文献1には、烏梅及び紫草抽出物を有効成分として含む肥満、脂質異常症、脂肪肝又は糖尿の予防又は治療用薬剤学的組成物が記載されており、特許文献2には、栗皮抽出物を含む脂肪肝の予防又は治療用組成物に効果があることが記載されている。
しかし、前記各先行技術文献は、陽春砂(Amomum vilosum)とは異なる天然物を用いて効能を明らかにしたものであって、本発明とは区別されると言える。
Flora of China,v24:347−356.2000
SHEN Li WANG Yang JIANG Ku et al.Comparison of HPLC Fingerprints of Amomum villosum Lour.,Amomurn villosum Lour.var.xanthioides T.L.Wu et Senjen and Amomum longiligulare T.L.Wu.Chinese Pharmaceutical Journal.2016:51(12);1039−1043.
本発明の技術的課題は、高脂肪食誘導肥満モデルを用いた陽春砂抽出物の抗肥満効能を確認し、陽春砂抽出物を含有した抗肥満組成物を提供することにある。
本発明の技術的課題は、陽春砂抽出物の肥満予防又は改善効能を立証するために、in vivoで高脂肪食誘導肥満モデルを用いて肝内脂肪生成の抑制、脂肪細胞の大きさの制限、中性脂肪生成の抑制、脂肪細胞分化関連mRNA発現及び脂肪肝誘発mRNA発現の抑制を通じて陽春砂抽出物の肥満予防又は改善効能を確認することによって、陽春砂抽出物を含有する肥満予防、改善又は治療組成物を提供することにある。
本発明は、陽春砂抽出物を含有する肥満予防、改善又は治療組成物を提供することによって技術的課題を解決しようとする。
本発明は、前記陽春砂抽出物が、マウスの経口投与を基準にして100mg/kg〜500mg/kg含まれていることを特徴とする肥満予防又は改善組成物を提供することによって技術的課題を解決しようとする。
本発明は、前記陽春砂抽出物を水で抽出することを特徴とする肥満予防又は改善組成物を提供することによって技術的課題を解決しようとする。
本発明において、前記陽春砂抽出物は、高脂肪食による誘導肥満マウスにおける中性脂肪の含量を抑制し、マウスにおけるPPARγ(peroxisome proliferators−activated receptror γ)、C/EBPα(CCAAT/enhancer binding protein α)、FAS(fatty acid synthase)、SREBP1(sterol regulatory element−binding protein 1)、TNFα(tumor necrosis factor α)及びアディポネクチン(Adiponectin)mRNAの発現を抑制することを特徴とする肥満予防又は改善組成物を提供することによって技術的課題を解決しようとする。
本発明は、前記陽春砂抽出物が、高脂肪食による誘導肥満に対して中性脂肪生成の抑制を通じた肥満予防又は改善組成物を提供することによって技術的課題を解決しようとする。
本発明は、陽春砂抽出物を有効成分として含有する肥満改善健康機能食品組成物を提供することによって技術的課題を解決しようとする。
本発明の実験例により、高脂肪食誘導肥満モデルを用いた陽春砂抽出物の抗肥満効能を確認するためにin vivoで脂肪蓄積抑制効能に対して確認した。
本発明の実験例により、高脂肪食誘導肥満モデルのマウスに陽春砂抽出物を投与した結果、肝内脂肪生成の抑制、脂肪細胞の大きさの制限、中性脂肪生成の抑制、脂肪細胞分化関連mRNA及び脂肪肝誘発mRNA発現の抑制を通じて陽春砂抽出物の肥満予防又は改善効能を確認することによって、陽春砂抽出物を含有する肥満予防、改善又は治療組成物を開発することによって本発明を完成した。
本明細書及び特許請求の範囲に使用された用語や単語は、通常的又は辞書的な意味に限定して解釈してはならなく、発明者は、自分の発明を最善の方法で説明するために用語の概念を適宜定義できるという原則に立脚し、本発明の技術的思想に符合する意味及び概念で解釈される。
したがって、本明細書に記載した実施例、参照例及び図面に示した事項は、本発明の最も好ましい一例に過ぎなく、本発明の技術的思想を全て代弁するものではないので、本出願時点において、これらに取って代わる多様な均等物及び変形例があり得る。
したがって、本明細書に記載した実施例、参照例及び図面に示した事項は、本発明の最も好ましい一例に過ぎなく、本発明の技術的思想を全て代弁するものではないので、本出願時点において、これらに取って代わる多様な均等物及び変形例があり得る。
実験例1.高脂肪食誘導肥満モデルを用いた陽春砂抽出物の抗肥満効果
1)陽春砂抽出物の製造
陽春砂(Amomum villosum)は、円光大学韓医科大学の本草学教室で本物であることが確認されており、水で陽春砂を抽出することによって抽出物を得る段階である。
設計条件に応じて他の溶媒が使用されてもよく、抽出溶媒の種類に応じて抽出温度、抽出時間、溶媒の量及び残留成分処理方式などが異なる形で設計され得る。抽出溶媒としても多様な溶媒が使用可能であるが、抽出可能な溶媒としては、水、エタノール、メタノール、脂肪油、グリセリン、麻油、エチルアセテート、アセトン、ブタノール及びイソプロパノールなどがある。
好ましくは、本発明では、水で陽春砂を抽出した。抽出過程を検討すると、100gを3次蒸留水900mlで3時間加熱及び還流抽出した後でろ過し、余液を減圧、濃縮及び凍結乾燥することによって陽春砂水抽出物9.25gを得た後、これを冷蔵保管しながら実験に使用した。したがって、水で抽出することを特徴とする肥満予防又は改善組成物を開発することができる。
2)実験動物の飼育及び食餌
実験動物として6週齢のC57BL/6J雄マウスを購入(Orientbio、城南、韓国)し、これを1週間飼育室の環境に適応させた。平均体重が約20g〜22gになるマウスを正常食対照群(Control)、高脂肪食対照群(High fat diet)、高脂肪食と陽春砂抽出物100mg/kg投与群(High fat diet+AVE(100mg/kg))、高脂肪食と陽春砂抽出物200mg/kg(High fat diet+AVE(200mg/kg))投与群、高脂肪食と陽春砂抽出物500mg/kg(High fat diet+AVE(500mg/kg))投与群の5個の群に任意に配置し、これらを7週間飼育した。
飼育室の温度は18℃〜24℃に、相対湿度は50%〜60%に維持し、明暗は12時間周期(8:00〜20:00)に調節した。本実験に使用した高脂肪飼料は、総熱量の約60%が脂肪として供給されるように15%のラード(lard)を基本食にさらに添加し、体重は一週間に一回ずつ測定した。動物実験は、円光大学の動物実験倫理委員会(Wonkwang University Animal Experiment Ethics Committee)で承認を受けており、実験室動物の使用及び管理は機関のガイドライン(institutional guideline)に従った。
3)実験群設定及び試料投与
馴化期間が終了した実験動物の体重を測定した。実験群は、正常群(Control group)、高脂肪食投与群(High fat diet)、高脂肪飼料+陽春砂抽出物100mg/kg投与群(Amomum villosum extract、AVE 100mg/kg group)、高脂肪飼料+陽春砂抽出物200mg/kg投与群(Amomum villosum extract、AVE 200mg/kg group)、高脂肪飼料+陽春砂抽出物500mg/kg投与群(Amomum villosum extract、AVE 500mg/kg group)に区分し、各群当たり10匹ずつ実験に使用した。また、陽春砂抽出物は、毎日定められた濃度でマウス用ゾンデを用いて7週間投与した。
図1は、高脂肪食誘導肥満モデルを用いた陽春砂抽出物の投与量による動物の体重変化を示した図である。
その結果、陽春砂抽出物の投与量が増加するにつれて体重が減少することを確認することができた。すなわち、陽春砂抽出物は、マウスの経口投与を基準にして100mg/kg〜500mg/kg含まれていることを特徴とする肥満予防、改善又は治療組成物で製造することができる。
4)バイオマーカー分析及び剖検
体重は、実験開始後に毎週測定し、剖検のためには、エーテルで麻酔した後、腹帯静脈から採血し、血液分析に使用した。また、肝と脂肪(副睾丸脂肪)組織を摘出し、その重さを測定した。
図2は、高脂肪食誘導肥満モデルを用いた陽春砂抽出物の投与量による肝の重さ及び総脂肪量の変化を示した図である。
その結果、陽春砂抽出物の投与量が増加するにつれて肝と脂肪組織の重さが減少することを確認することができた。
5)組織学的分析
摘出した肝と脂肪組織は、10%のホルマリン液で固定させた検体を切り取り(trimming)、再び10%のホルマリン液で後固定させた。その後、パラフィンに包埋した後、5μm厚の切片に細く切った後、ヘマトキシリン・エオジン(hematoxylin−eosin)で染色した。染色した肝と脂肪組織は、光学顕微鏡であるオリンパスBX50 F4(オリンパス、日本)を用いて観察及び撮影した。
図3は、高脂肪食誘導肥満モデルを用いた陽春砂抽出物の投与量による肝内脂肪組織を観察した図である。
図4は、高脂肪食誘導肥満モデルを用いた陽春砂抽出物の投与量による脂肪の組織変化を観察した図である。
その結果、陽春砂抽出物の投与量が増加するにつれて肝内脂肪が減少し、脂肪組織の大きさが減少することを確認することができた。
6)トータル(Total)RNA分離
実験が終了した後、摘出された肝と脂肪組織からのトータルRNAの分離は、Trizol試薬(Life Technologies、UK)を用いて製造会社で提供する方法によって行った。
それぞれの組織を細く切って1000μlのRNAzol Bで溶解させた後、200μlのクロロホルムを添加し、氷の中で5分間反応させた。反応が終了した後、4℃及び13,000rpmで20分間遠心分離し、上層液500μlを新しいチューブに移した。
前記上層液に同量のイソプロパノールを添加して混ぜた後、氷で30分間反応させた。反応が終了した後、4℃及び13,000rpmで20分間遠心分離し、沈殿物を75%のEtOHで2回洗浄した。洗浄されたRNAを乾燥させた後、DEPC水20μlで溶かし、分光光度計で吸光度を測定して定量した。
7)実時間逆転写酵素重合反応(Real Time PCR)
逆転写反応(reverse transcription reaction)は、2μgのトータルRNA及びPrimeScript TM試薬キット(perfect realtime)(タカラバイオ株式会社)を用いて製造会社で提供する方法によって行った。
逆転写反応は、トータルRNA(2μg)、オリゴd(T)プライマー(25pmol)、PrimeScript RTエンザイムミックスI、5X primeScriptバッファーが含有された反応液で37℃で15分、85℃で5時間にわたって反応させることによってcDNAを合成した。
実時間逆転写酵素重合反応は、10倍希釈したcDNAにパワーSYBYグリーンPCRマスターミックスを用いて行った。発現されたそれぞれの遺伝子のmRNA量は、LightCyclerシステムソフトウェア(Roche)を用いてGAPDHに対する相対的な量として計算した。使用されたプライマーのシーケンスは表1に示した。
図6は、高脂肪食誘導肥満モデルを用いた陽春砂抽出物の投与量によるPPARγ及びC/EBPαの発現量を確認したグラフである。
図7は、高脂肪食誘導肥満モデルを用いた陽春砂抽出物の投与量によるFAS mRNA及びSREBP1 mRNAの発現量を確認したグラフである。
図8は、高脂肪食誘導肥満モデルを用いた陽春砂抽出物の投与量によるTNFα及びアディポネクチンの発現量を確認したグラフである。
その結果、高脂肪食による誘導肥満マウスにおいて陽春砂抽出物の投与量によってPPARγ(peroxisome proliferators−activated receptror γ)、C/EBPα(CCAAT/enhancer binding protein α)、FAS(fatty acid synthase)、SREBP1(sterol regulatory element−binding protein 1)、TNFα(tumor necrosis factor α)及びアディポネクチンmRNAの発現を抑制することを確認することができ、これは、脂肪細胞の分化及び発現、及び脂肪肝の発現を抑制するものと予測される。
高脂肪食による誘導肥満マウスにおける中性脂肪の含量を抑制し、マウスにおけるPPARγ(peroxisome proliferators−activated receptror γ)、C/EBPα(CCAAT/enhancer binding protein α)、FAS(fatty acid synthase)、SREBP1(sterol regulatory element−binding protein 1)、TNFα(tumor necrosis factor α)及びアディポネクチンmRNAの発現を抑制することを特徴とする肥満予防、改善又は治療組成物を製造することができる。
8)肝中性脂肪(liver triglyceride)の分析
肝中性脂肪の含量は次のように測定した。肝組織をクロロホルム−メタノール溶液(2:1、v/v)で均質化し、1時間にわたって常温で反応させた後で遠心分離し、有機溶媒層を24時間にわたって乾燥した。エタノールで溶解した後、肝の中性脂肪の含量は、TGキット(AM 157S−K and AM 202−K、Asan Pharmaceutical、韓国)を用いて調査し、タンパク質濃度に標準化させた。
高脂肪食による誘導肥満マウスにおける陽春砂抽出物の投与量によって中性脂肪の生成が抑制されることを確認することができる。
陽春砂抽出物は、高脂肪食による誘導肥満に対して中性脂肪の生成を抑制するので、これを通じて肥満予防、改善又は治療組成物を開発した。
9)統計分析
全ての実験結果は、平均±標準誤差として計算した。各群間の統計的有意性検定による統計分析は、ANOVA(one−way analysis of variance test)及びダンカン(Duncan)の事後検定比較を実施し、p<0.05であるときに有意であると判定した(SPSS V12.,SPSS Inc,Chicago,IL,USA)。
Claims (1)
- 陽春砂抽出物を有効成分として含有する高脂肪食による肥満予防又は改善用健康機能食品組成物であって、
前記陽春砂抽出物は水で抽出し、マウスの経口投与を基準にして100mg/kg〜500mg/kg含まれ、
前記陽春砂抽出物は、高脂肪食による誘導肥満マウスにおける中性脂肪の含量を抑制し、マウスにおけるPPARγ(peroxisome proliferators−activated receptror γ)、C/EBPα(CCAAT/enhancer binding protein α)、FAS(fatty acid synthase)、SREBP1(sterol regulatory element−binding protein 1)、TNFα(tumor necrosis factor α)及びアディポネクチンmRNAの発現を抑制する
ことを特徴とする高脂肪食による肥満予防又は改善用健康機能食品組成物。
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