JP2020516620A - フェロポーチン阻害剤塩 - Google Patents
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Abstract
Description
analogs.Synthesis and proton NMR spectral assignments of thiazole amides related to bleomycin A2(1)”;J.Heterocyclic Chem.18,1213(1981)、Hideaki Sasaki“Synthesis of a novel bis(2,4’−bithiazole) derivative as a Co(II)−activated DNA cleaving agent”;Chem.Pharm.Bull.42(8)1685−1687(1994)、およびBallell et al.“Fueling open−source drug discovery.177 small−molecule leads against tuberculosis”;ChemMedChem 2013,8,313−321は、様々な医療用途および作用機序の化合物について説明している。
本発明の目的は、特に、特に鉄過剰などの鉄濃度の増大に関連する鉄代謝障害の予防および治療のための効果的な療法のために使用できる治療上有効な新規化合物を提供することであった。更なる目的において、当該新規化合物は副作用がほとんどなく、毒性が非常に低く、生物学的利用能と適合性が良好であるべきである。更に、これらの新規化合物は、既知の鉄キレート化合物とは対照的に、鉄過剰がすでに発生しているときに身体から過剰な鉄を取り除くのではなく、鉄濃度の増大、したがって関連障害の発生を防ぐのに適している必要がある。更なる目的では、新規化合物は定義された構造(化学量論)を有し、かつ、抗体などの既知の生体分子化合物と比較して、単純な合成プロセスによって調製可能であって、感度が低く、向上した持続効率を呈する必要がある。
X1はNもしくはOであり、
X2はN、SもしくはOであり、
ただし、X1とX2は異なる;
R1は、
−水素、および
−置換されていてもよいアルキル
からなる群から選択され、
nは1〜3の整数であり、
A1およびA2はアルカンジイルの群から独立して選択され、
R2は
−水素、もしくは
−置換されていてもよいアルキルであるか、
または
A1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい4〜6員環を形成し、
R3は、
−ハロゲン、
−シアノ、
−置換されていてもよいアルキル、
−置換されていてもよいアルコキシ、および
−カルボキシル基
からなる群から独立して選択され得る1、2または3個の任意の置換基を示し、
R4は、
−水素、
−ハロゲン、
−C1−C3−アルキル、および
−ハロゲン置換アルキル
以下からなる群から選択される、
の化合物の新規の塩であって、
式(I)の化合物と、安息香酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸およびトルエンスルホン酸からなる群からの酸との塩から選択され、化合物(I):酸の比が1〜2:1〜3であることを特徴とし、かつ、
以下の3HCl塩が除外される
塩に関する。
置換されていてもよいアルキルは、好ましくは以下を含む:
好ましくは1〜8個、より好ましくは1〜6個、特に好ましくは1〜4個、更により好ましくは1、2または3個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキル。C1−C4−アルキルまたはC1−C3−アルキルとしても示される。
などを形成するメチレン基が挙げられる。
フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル基、ジブロモメチル基、トリブロモメチル基、1−フルオロエチル基、1−クロロエチル基、1−ブロモエチル基、2−フルオロエチル基、2−クロロエチル基、2−ブロモエチル基、1,2−ジフルオロエチル基などのジフルオロエチル基、1,2−ジクロロエチル基、1,2−ジブロモエチル基、2,2−ジフルオロエチル基、2,2−ジクロロエチル基、2,2−ジブロモエチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、ヘプタフルオロエチル基、1−フルオロプロピル基、1−クロロプロピル基、1−ブロモプロピル基、2−フルオロプロピル基、2−クロロプロピル基、2−ブロモプロピル基、3−フルオロプロピル基、3−クロロプロピル基、3−ブロモプロピル基、1,2−ジフルオロプロピル基、1,2−ジクロロプロピル基、1,2−ジブロモプロピル基、2,3−ジフルオロプロピル基、2,3−ジクロロプロピル基、2,3−ジブロモプロピル基、3,3,3−トリフルオロプロピル基、2,2,3,3,3−ペンタフルオロプロピル基、2−フルオロブチル基、2−クロロブチル基、2−ブロモブチル基、4−フルオロブチル基、4−クロロブチル基、4−ブロモブチル基、4,4,4−トリフルオロブチル基、2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル基、ペルフルオロブチル基、2−フルオロペンチル基、2−クロロペンチル基、2−ブロモペンチル基、5−フルオロペンチル基、5−クロロペンチル基、5−ブロモペンチル基、ペルフルオロペンチル基、2−フルオロヘキシル基、2−クロロヘキシル基、2−ブロモヘキシル基、6−フルオロヘキシル基、6−クロロヘキシル基、6−ブロモヘキシル基、ペルフルオロヘキシル基、2−フルオロヘプチル基、2−クロロヘプチル基、2−ブロモヘプトイル基、7−フルオロヘプチル基、7−クロロヘプチル基、7−ブロモヘプチル基、ペルフルオロヘプチル基など。フルオロアルキル、ジフルオロアルキルおよびトリフルオロアルキルが特について言及されており、トリフルオロメチルおよびモノおよびジフルオロエチルが好ましい。トリフルオロメチルが特に好ましい。
による基などの、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニルアミノ基で置換されていてもよいアルキル基が挙げられる。
A)X1はNもしくはOであり、
X2はN、SもしくはOであり、
ただし、X1とX2は異なる;
したがって、以下の式に従って5員複素環を形成する:
−水素、および
−置換されていてもよいアルキル(上記で定義)
からなる群から選択され、
好ましくは、R1は水素またはメチルであり、より好ましくはR1は水素である。
−水素、および
−置換されていてもよいアルキル(上記で定義)
からなる群から選択され、
好ましくは、R2は水素またはC1−C4−アルキルであり、より好ましくはR2は水素またはメチルであり、更により好ましくはR2は水素である。
−ハロゲン(上記で定義)、
−シアノ、
−置換されていてもよいアルキル(上記で定義)、
−置換されていてもよいアルコキシ(上記で定義)、および
−カルボキシル基(上記で定義)
からなる群から選択されてもよく、
好ましくは、R3は1または2個の任意の置換基を示し、これらは独立して、
−ハロゲン、
−シアノ、
−1、2または3個のハロゲン原子(上記で定義)で置換されていてもよいアルキル(上記で定義)、置換されていてもよいアルコキシ(上記で定義)、およびカルボキシル基(上記で定義)
からなる群から選択されてもよく、
より好ましくは、R3は、1または2個の任意の置換基を示し、これらは独立して、
−FおよびCl、
−シアノ、
−トリフルオロメチル、
−メトキシ、および
−カルボキシル基
からなる群から選択されてもよく、
更により好ましくは、R3は水素であり、式(I)の置換されていない末端ベンズイミダゾリル環を示す。
−水素、
−ハロゲン(上記で定義)、
−C1−C3−アルキル、および
−ハロゲン置換アルキル(上記で定義)
からなる群から選択され、
好ましくは、R4は、
−水素
−Cl、
−メチル、エチル、イソプロピル、および
−トリフルオロメチル
からなる群から選択され、
より好ましくは、R4は、
−水素、
−Cl、
−メチル、および
−トリフルオロメチル
からなる群から選択され、
より好ましくは、R4は、
−水素、
−Cl、そして
−メチル、
からなる群から選択され、
更により好ましくは、R4は水素である。
好ましくはA1はメチレンまたはエタン−1,2−ジイルであり、より好ましくはA1はエタン−1,2−ジイルである。
好ましくは、A2はメチレン、エタン−1,2−ジイルまたはプロパン−1,3−ジイルであり、
より好ましくはA2はメチレンまたはエタン−1,2−ジイルであり、更により好ましくはA2はエタン−1,2−ジイルである。
ここで、A1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、好ましくは、上記に定義された置換されていてもよい4員環を形成し、
その中で、A1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、より好ましくは置換されていない4員環(アゼチジニル環)を形成する。
nは、上記B)による意味のいずれかを有し、残りの置換基は、A)およびC)〜I)で定義される意味のいずれかを有し得る。
X1はNもしくはOであり、
X2はN、SもしくはOであり、
ただし、X1とX2は異なる;
R1は水素であり、
nは1、2または3であり、
A1はメチレンもしくはエタン−1,2−ジイルであり、
A2はメチレン、エタン−1,2−ジイルもしくはプロパン−1,3−ジイルであり、
R2は水素またはC1−C4−アルキルであり、
または
A1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい4員環を形成し、
R3は、
−ハロゲン、
−シアノ、
−1、2または3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル、
−置換されていてもよいアルコキシ、および
−カルボキシル基
からなる群から独立して選択され得る1または2個の任意の置換基を示し、
R4は、
−水素
−Cl、
−メチル、エチル、イソプロピル、および
−トリフルオロメチル
からなる群から選択され、
当該塩は、式(I)の化合物と、安息香酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸およびトルエンスルホン酸からなる群からの酸との塩から選択され、化合物(I):酸の比が1〜2:1〜3であることを特徴とし、かつ、
上記に定義された3HCl塩が除外される
塩に関する。
X1はNもしくはOであり、
X2はN、SもしくはOであり、
ただし、X1とX2は異なる;
R1は水素であり、
nは1または2であり、
A1はメチレンもしくはエタン−1,2−ジイルであり、
A2はメチレン、エタン−1,2−ジイルもしくはプロパン−1,3−ジイルであり、
R2は水素またはメチルであり、
または
A1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていない4員環を形成し、
R3は、
−FおよびCl、
−シアノ、
−トリフルオロメチル、
−メトキシ、および
−カルボキシル基
からなる群から独立して選択され得る1または2個の任意の置換基を示し、
R4は、
−水素
−Cl、
−メチル、および
−トリフルオロメチル
からなる群から選択され、
当該塩は、式(I)の化合物と、安息香酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸およびトルエンスルホン酸からなる群からの酸との塩から選択され、化合物(I):酸の比が1〜2:1〜3であることを特徴とし、かつ、
上記に定義された3HCl塩が除外される
塩に関する。
X1はNもしくはOであり、
X2はN、SもしくはOであり、
ただし、X1とX2は異なる;
R1は水素であり、
nは1であり、
A1はメチレンもしくはエタン−1,2−ジイルであり、
A2はメチレン、エタン−1,2−ジイルもしくはプロパン−1,3−ジイルであり、
R2は水素であり、
または
A1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていない4員環を形成し、
R3は水素を示し、それにより置換されていない末端ベンズイミダゾリル環を形成し、
R4は、
−水素
−Cl、および
−メチル
からなる群から選択され、
当該塩は、式(I)の化合物と、安息香酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸およびトルエンスルホン酸からなる群からの酸との塩から選択され、化合物(I):酸の比が1〜2:1〜3であることを特徴とし、かつ、
上記に定義された3HCl塩が除外される
塩に関する。
X1はNもしくはOであり、
X2はN、SもしくはOであり、
ただし、X1とX2は異なる;
R1は水素であり、
nは1であり、
A1はメチレンもしくはエタン−1,2−ジイルであり、
A2はメチレン、エタン−1,2−ジイルもしくはプロパン−1,3−ジイルであり、
R2は水素であり、
または
A1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていない4員環を形成し、
R3は水素を示し、それにより置換されていない末端ベンズイミダゾリル環を形成し、
R4は水素であり、
当該塩は、式(I)の化合物と、安息香酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸およびトルエンスルホン酸からなる群からの酸との塩から選択され、化合物(I):酸の比が1〜2:1〜3であることを特徴とし、かつ、
上記に定義された3HCl塩が除外される
塩に関する。
n=1;
R3=水素;
R4=水素;
A1=エタン−1,2−ジイル;
A2=メチレン、エタン−1,2−ジイルもしくはプロパン−1,3−ジイル;
R2=水素;
または、A1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい4員環を形成し、式(II)または(III):
式(II)および(III)中、
mは1、2もしくは3の整数であり、
X1、X2、およびR1は、式(I)の化合物を含む本発明の任意の実施形態において上記に定義された意味を有する
による化合物を形成する。
X1およびX2はNおよびOから選択され、異なっており、
R1=水素、
R2=水素、および
m=2。
1.0(モル塩基):1.0(モル酸)、
1.0(モル塩基):1.25(モル酸)、
1.0(モル塩基):1.35(モル酸)、
1.0(モル塩基):1.5(モル酸)、
1.0(モル塩基):1.75(モル酸)、
1.0(モル塩基):2.0(モル酸)、および
2.0(モル塩基):1.0(モル酸)。
−アセトン:水=95:1(vol:vol)
−エタノール:水=4:1(vol:vol)
−エタノール:水=3:1(vol:vol)
−エタノール:水=8:2(vol:vol)。
アセトン/水、好ましくは1〜4:1の比、特に4:1など;
メタノール/水、好ましくは3〜9:1の比、特に3:1、4:1、9:1など;
エタノール/水、好ましくは1〜4:1の比、特に3:1や4:1などが挙げられる。
(i)遊離塩基としての化合物(I)、(II)または(III)を有機溶媒に溶解し、
(ii)上記で選択した酸を、好ましくは水溶液として、(i)で得られた溶液に添加し、
(iii)溶液を放置して結晶化を誘発し、
(iv)結晶をろ過して乾燥し、塩を得る。
本発明の更に特に好ましい実施形態は、酸がリン酸および硫酸からなる群から選択される、上記実施形態のいずれかに定義される式(I)の化合物の塩に関する。
−アセトン:水=9:1(vol:vol)
−アセトン:水=95:1(vol:vol)
−エタノール:水=4:1(vol:vol)
−エタノール:水=3:1(vol:vol)
−エタノール:水=8:2(vol:vol)。
−アセトン:水=9:1(vol:vol)
−アセトン:水=95:1(vol:vol)
−エタノール:水=4:1(vol:vol)
−エタノール:水=3:1(vol:vol)。
・改変アクチビン受容体タイプIIAまたはIIB融合タンパク質(Suragani RN,et al.“Modified activin receptor IIB ligand trap mitigates ineffective erythropoiesis and disease complications in murine β−thalassemia.”Blood.2014 Jun 19;123(25):3864−72およびDussiot M,et al.“An activin receptor IIA ligand trap corrects ineffective erythropoiesis in β−thalassemia.”Nat Med.2014 Apr;20(4):398−407などに記載されているものなど)であって、トランスフォーミング成長因子β(TGFβ)スーパーファミリーメンバーに対するリガンドトラップとして作用するもの、例えばRAP−011もしくはRAP−536(ACE−011 SotaterceptまたはACE−536 Luspaterceptのマウス類似体(国際公開第2010019261号に記載、または米国特許第8361957号にて特許請求)それぞれ、Acceleron/Celgene)、またはTGFβスーパーファミリーメンバーの他の拮抗薬(抗体、抗体の断片、非抗体足場薬またはアクチビン受容体リガンドトラップを産生する細胞)。
・組換えエリスロポエチン(epo)。本発明による治療薬として使用可能なエリスロポエチンは、細胞培養における組換えDNA技術により産生され、エポゲン/プロクリット(エポエチンα)およびアラネスプ(ダルベポエチンα)またはミルセラ(エポエチンβおよびメトキシポリエチレングリコール)が含まれる。
・RAP−011またはRAP−536は、週に2回、1、10、または30mg/kgで最大8週間皮下注射できる。
・エリスロフェロンに特異的な抗体またはリガンドトラップは、皮下注射により週2回投与できる。
以下の実施例により本発明をより詳細に説明する。実施例は単なる説明であり、当業者は、特定の実施例を、特に図1に示す式(I)の化合物で形成される本明細書に記載の更なる塩などの更なる特許請求の塩まで拡張することができる。
1.略語
DCM ジクロロメタン
DMSO ジメチルスルホキシド
DSC 示差走査熱量測定
DVS 動的蒸気収着
EtoAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FTラマン フーリエ変換ラマン分光法
1H−NMR 陽子核磁気共鳴
i−PrOH イソプロパノール
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
n−BuOH 1−ブタノール
r.h./RH 相対湿度
r.t./RT 室温(22〜25℃)
Tg ガラス転移温度
TG−FTIR フーリエ変換赤外分光法と組み合わせた熱重量分析
THF テトラヒドロフラン
PXRD 粉末X線回折
2.一般的な実験の詳細
DSC:示差走査熱量測定は、TA Instruments Q2000装置で行った(閉じたまたは開いた金製またはアルミニウム製のサンプルパン、ピンホールありまたはなし)。一般に、加熱速度は10K/minであった。ほとんどの場合、融点はピークの開始と理解される。
(1)相対湿度50%で2時間
(2)50→0%RH(5%/h);0%RHで5時間
(3)0→95%RH(5%/h);95%RHで5時間
(4)95→50%RH(5%/h);50%RHで2時間。
出発化合物(遊離塩基/FB):
例示化合物No.127(SP236−FB−P1)
出発化合物のpKa計算:
理論的なpKa値は、ACD/pKa DB Versを使用して計算した。10.00、リリース10.00ソフトウェア。得られた値を、図3.1に出発化合物(遊離塩基)の構造とともに示す。
SP236−FB−P1のNMRスペクトルは、DMSO−d6において図3.2に示すように記録した。スペクトルには、約δ12ppmの化学シフトで少なくとも1つの広範なシグナルが含まれているが、スペクトルは提供された化学構造と一致するようである。残留エタノールとジクロロメタンもNMRスペクトルで観察される。
SP236−FB−P1のFT−ラマンスペクトルは、図3.3に示すように50〜3500cm−1の領域で記録し、図3.4に示すように50〜1800cm−1のフィンガープリント領域を拡大表示している。
SP236−FB−P1のPXRDパターンは、図4に示すように透過モードで記録され、サンプル(遊離塩基の形)が本質的に非晶質であることを確認した。
結晶化条件:
すべての実験で、1:1(mol:mol)の遊離塩基:酸比を使用した。PO4とSO4の場合、10:1の遊離塩基:酸比で2つの実験も行った。実験の多くは、PXRDパターンで示されるような結晶製品をもたらした。これについては、以下で詳細に説明する。非晶質生成物のみをもたらしたこれらの実験は、更に詳細には示されていない(すなわち、LLACおよびMES)。
5.例示化合物No.127の選択塩
5.1例示化合物No.127のクエン酸塩
エタノール中のクエン酸を使用した結晶化実験では、最初に、断続的な超音波処理で30℃に加熱すると結晶化する非晶質材料が生じた(SP236−CIT−P1(2))。PXRDパターンは、メタノールでの実験から得られた結晶材料と一致する(図5.1、SP236−CIT−P2)。この結晶形の調製は、実験SP236−CIT−P3で約600mgスケールで再現することもできた。サンプル−P2は約0.9%の水とメタノールを含み、約150℃を失う(図5.2)。200℃に加熱すると、更に8.1%の水が失われる。サンプルSP236−CIT−P3のDSCは、153℃の開始温度で塩が融解することを示している(図5.3)。SP236−CIT−P3のFT−ラマンスペクトルを、図5.4と図5.5の遊離塩基のスペクトルと比較すると、2つのスペクトル間に明確な違いが見られる。DMSO−d6において記録されたSP236−CIT−P2の1H NMRスペクトルには、約δ2.6ppmの追加のシグナルがあり、これは3.8に積分され、1:1の遊離塩基:酸塩を示唆する(図5.6)。この比が正しいと仮定すると、TG−FTIRによって観察された8.1%の水は、1:1塩の三水和物を示唆している。興味深いことに、DVSは測定の開始から相対的なサンプル重量の減少を示し、サンプルは最終的に0%の相対湿度で無水になる(図5.7および図5.8)。相対湿度が増加するとすぐに水を吸着し始め、相対湿度0%と95%での相対サンプル質量の差は約8%であり、TG−FTIRの結果によく対応している。元素分析の結果も1:1の塩とよく一致するが、カールフィッシャー滴定による含水量の測定は無水サンプルを示唆している。
2−プロパノールおよびTHF中のマレイン酸を使用したスクリーニング結晶化実験により、PXRDパターンが互いに非常によく一致する結晶性固体が得られた(図5.9)。2−プロパノールで約500mgスケールでこの合成をスケールアップすると、サンプルSP236−MLE−P3と同じ結晶形が得られた。TG−FTIRは、サンプルが本質的に無水であることを示すが、約170℃から始まる大量の質量損失と分解を受ける(図5.10)。密封された金製パン中のサンプルSP236−MLE−P3のDSCは、約161℃の融点を示唆している(図5.11)。SP236−MLE−P3のFT−ラマンスペクトルが記録され、遊離塩基とのいくつかの違いを示している(図5.12および図5.13)。SP236−MLE−P1の1H NMRスペクトルは、3.5の積分でδ6.1のマレイン酸に起因するシグナルを有する。これは、遊離塩基:酸比が1:1.75であることを示唆している(図5.14)。DVSは、相対湿度が0%に低下すると質量損失が約1%になり、相対湿度が再び上昇するとすぐに水の吸着を示す(図5.15および図5.16)。約6.5%の質量の最大増加は、相対湿度95%で達成される。これは、モルあたり約2.5水に相当する(遊離塩基:MLEの比が1:1.75と想定)。SP236−MLE−P3の元素分析は1:1.75塩によく適合し、カールフィッシャー滴定による含水量0.4%はTG−FTIRの結果と一致する。
リン酸とアセトニトリル(SP236−PO4−P1)および2−プロパノール(SP236−PO4−P2)を溶媒として使用したスクリーニング結晶化実験では、PXRDによって2つの異なる結晶固体が得られた(図5.17)。これら2つの実験では、遊離塩基:酸のモル比が10:1であったことに注意することが重要である。サンプル−P2のTG−FTIRは、200℃よりも高い温度で分解が始まる2−プロパノールの損失により、130℃で1.0%の質量損失を示している(図5.18)。このサンプルを1Hおよび31P NMRでも調査した。後者はリン酸イオンの証拠を示している(図5.19および図5.20)。同じ方法で2つの実験を行ったが、遊離塩基:酸のモル比は1:1であった。これらの実験では、非晶質の固体のみが得られ、それ以上の調査は行わなかった。このシステムを更に調査し、合成をよりよく理解するために、更にいくつかの実験を行った。SP236−PO4−P5では、再現性を確認するために、実験−P2を繰り返した。サンプル−P5のPXRDパターンは−P2(図5.21)と一致し、リン分析では、サンプル−P5がヘミリン酸塩(つまり、2:1の遊離塩基:リン酸塩)であることが示唆される(表5.3)。実験SP236−PO4−P6では、遊離塩基:酸の2:1の比が達成されるまで、0.1モル当量の段階でリン酸水溶液を段階的に加えた。PXRDパターンは、−P2および−P5(図5.21)と同じ結晶形が得られたことを確認しており、2.83質量パーセントのリンの結果もヘミリン酸塩を示唆している。実験SP236−PO4−P7を−P6と同様に実行したが、リン酸単塩を試して得るために、遊離塩基と酸の比が1:1になるまでリン酸を加えた。得られた固体のPXRD分析は、ヘミリン酸塩が得られたことを示している(図5.21)。実験SP236−PO4−P8での約600mgスケールでのこの合成のスケールアップも、同じ結晶形の生成に成功した。このサンプルのFT−ラマンスペクトルを、図5.22および図5.23の遊離塩基のスペクトルと比較した。このスペクトルは実質的な違いを示している。驚いたことに、SP236−PO4−P8のTG−FTIRは、同じPXRDパターンを持っているにもかかわらず、サンプル内にかなり多くの水と2−プロパノールが存在することを示して
いる(図5.24)。したがって、このリン酸塩は、同形の溶媒和/水和形態および非溶媒和/水和形態を有しているようである。密封された金製パンに入れたサンプルSP236−PO4−P6および−P8のDSCは、79℃および80℃の開始点でかなり再現性のある融点を示している(図5.25および図5.26)。これらの値は、2−プロパノールの沸点によく対応しており、溶媒の放出と固体の融解を同時に示唆している。DSCの測定は、おそらく、開いたパンでも調査する必要がある。サンプルSP236−PO4−P8のDVSは、相対湿度が50%から0%に減少するため、即時の質量損失を示すが、これは最初のサイクルでは完了しない。DVSの2回目のサイクルで大きな質量損失が観察され、最高相対サンプル質量と最低相対サンプル質量との間の12.5%の差はTG−FTIRで観測される質量損失とよく一致する。12.5%の含水量は、1つの2:1塩あたり約7個の水分子に相当する。サンプルSP236−PO4−P5および−P8の元素分析は、炭素含有量が非常に大きく異なるが、ある程度一貫している。
硫酸で行われた最初のスクリーニング実験は、遊離塩基:酸のモル比10:1で行った。2−プロパノール(SP236−SO4−P1)での結晶化により、より大きなスケール(−P3)で再現された結晶固体が生じたが、アセトニトリル(−P2)での実験では固体が得られなかった(図5.29)。結晶性固体の1H NMRスペクトルは、分子が分解したことをまったく示していない(図5.30)。同様の方法で2つの追加の実験を実施したが、今回は遊離塩基:酸のモル比1:1を使用した。これらの結果は、最初に望ましい比の出発材料が使用されたため、より興味深いものである。両方の溶媒での結晶化実験では、PXRDで非常によく似た結晶形が得られ、2−プロパノールでの実験は約600mgのスケールで再現できた(図5.31)。TG−FTIRは、サンプル−P4に約5.5質量パーセントの水が含まれており、4%と1.5%の2つの異なる工程損失で失われ、200℃を超えると分解し始めることを示している(図5.32)。4%の含水量は、塩あたり約1個の水に相当するが、1.5質量パーセントの水は、塩あたり0.5個の水を示唆する(遊離塩基:硫酸塩が1:1と想定)。DVSは、相対湿度が50%から0%に減少すると一定の質量損失を示し、相対湿度が再び増加するとすぐに質量が増加する(図5.33および図5.34)。DVSの最小相対サンプル重量と最大相対サンプル重量の差は約5〜5.5%であり、これはTG−FTIRの結果とよく一致し、塩あたり合計1.5の水を示唆している(1:1の塩を想定)。173℃の融解開始温度は、密封された金製パンでDSCを実行することにより、サンプルSP236−SO4−P6に関して決定した(図5.35)。SP236−SO4−P4の1H NMRスペクトルは分子の分解を示さず(図5.36)、硫酸塩のFT−ラマン分光法は、遊離塩基のスペクトルと比較した場合に有意差を示す(図5.37および図5.38)。表5.4に示されている元素分析の結果は、1.5の水とかなりよく一致しているが、カールフィッシャー滴定による酸素含有量と水分の決定は多少矛盾している。
6.1安息香酸
安息香酸を使用して2つの結晶化実験を行った。溶媒として2−プロパノールを使用した(SP236−BNZ−P1)場合、固体は得られなかったが、酢酸エチルを使用した実験では結晶性固体が得られた(SP236−BNZ−P2、図6.1)。サンプルにはまだTG−FTIRで見られる酢酸エチルが約0.6%含まれており、約200℃を超えると安息香酸が分解して失われ始める(図6.2)。1H NMRスペクトルは、更に5つの芳香族プロトンを示し、1:1の遊離塩基:BNZ塩を示唆している(図6.3)。
溶媒系としてTHFを使用したフマル酸による結晶化実験で白色沈殿物が形成された(SP236−FUM−P1)が、この固体はPXRDによって部分的にのみ結晶性であることがわかった。2−プロパノールを使用した実験では、25〜30℃で反応を調整した後、はるかに多くの結晶サンプルが得られたようである(図6.4、SP236−FUM−P2)。後者のサンプルのTG−FTIRは、約140℃で約2.6%の2−プロパノールの損失を示し(図6.5)、1H NMRスペクトルは、δ6.6ppmのシグナルに基づいて1:1.35の遊離塩基:酸比を示唆している。
2−プロパノール中のL−リンゴ酸を使用した結晶化実験では、25〜30℃の焼き戻しで結晶化した油性固体が元々生じていた(SP236−MLA−P1、図6.7)。THFでの同様の実験では、非晶質固体(SP236−MLA−P2)のみが得られた。前者のサンプルの1H NMRスペクトルには、δ2.4および3.9のL−リンゴ酸に起因するシグナルがあり、1:1の遊離塩基:酸比を示している(図6.8)。
溶媒としてTHFを使用したコハク酸を用いた結晶化実験により、1H NMRにより遊離塩基と1:1の比のコハク酸塩の証拠を示す部分結晶性固体が得られた(SP236−SUC−P2、図6.9および図6.10)。TG−FTIRは、150℃よりも高い温度で分解が始まるTHFの損失による、110℃で3.1%の質量損失を示す(図6.11)。エタノールを溶媒として使用した実験(SP236−SUC−P1)では、粘稠な固体のみが得られたが、これ以上の調査は行わなかった。
L−酒石酸を用いた結晶化実験は、エタノール(−P1)とメタノール(−P2)を溶媒として使用して実施した。得られた固体のPXRDパターンは、両方のサンプルが結晶であり、構造的に類似している可能性があることを示している(図6.12)。これらの2つの結晶化の生成物には、同様の質量パーセントの溶媒/水が含まれており(つまり、約5.3%、図6.13および図6.14を参照)、それらの1H NMRスペクトルは、約δ4ppmのシグナルに基づいて1:1の遊離塩基:LTAR比を示している(図6.15および図6.16を参照)。
トルエンスルホン酸による結晶化実験は、2−プロパノール(−P1)およびTHF(−P2)で実施した。PXRDは、得られた固体形態が類似している可能性があることを示しているが、THFを使用した実験では、より多くの結晶サンプルが生成された(図6.17)。残念なことに、これらの結晶化の収率は非常に低く、少量の微細で高度に静電的な固体しか回収されなかった。サンプル−P2の1H NMRスペクトルを測定でき、遊離塩基:TOS比が1:1.5であり、サンプルに約10モル%のTHFが残っていることを示唆している(図6.18)。
7.1遊離塩基から始まる塩形成
HCl単塩は、3HCl塩(これは本発明の範囲から除外されている)よりもはるかに高いエタノール溶解度を示す。
HCl単塩は水への溶解度が低いため、pH≧5で沈殿する。
図7.2は、DSC測定による単塩の確認を示している。
以下では、サンプルはPP566−XYZ−Pwの形式の識別コードで示される。XYZは、硫酸塩のSO4またはリン酸塩のPO4塩のいずれかである塩/共結晶形成剤(すなわち、酸の種類)を指定し、Pwは特定のサンプル/実験(w=1、2、…n)を示す。
以下の実験は、例示化合物No.127の硫酸塩の様々な多形体の評価について説明し、固体状態の例示化合物No.127の硫酸塩の安定な形態(または水和物)を決定する。ここで評価した硫酸の多形体はすべて、化合物No.127の1:1塩であった。
粉末X線回折:
PP566−SO4−P1のPXRDパターンは反射モードで記録し(表示なし)、これはサンプルが本質的に非晶質であることを裏付けていた。
TG−FTIRは、非晶質硫酸塩PP566−SO4−P1がおよそ5%wtを含み、160℃付近で分解を開始することを示す(図示せず)。
PP566−SO4−P1は最初53℃でも小さな吸熱事象を示し、4.7J/gのΔHに関連付けられている。78℃では、急激な発熱事象を観察することができ、これは52J/gのΔH(おそらくは結晶化)に関連付けられている。追加の小さな熱事象が59℃で認められる。このシグナルは、非晶質画分のガラス転移に対応すると想定されているが、まだ最終的には確認されていない。164℃では、おそらくは化合物の分解に伴う新しい結晶相の融解に起因するであろう広範な吸熱事象が発生する。
化合物PP566−SO4−P1の化学的完全性を、1H−NMRによって検証した。スペクトルは、水素結合形成剤またはおそらくは完全に脱プロトン化されていない酸(おそらくHSO4)に割り当てられた10ppmを中心とする広範な特徴を示す(スペクトルは表示せず)。
DVS内の物質の挙動を分析した。この化合物は、50%r.h.(約4.5%wt)で非常に迅速に水を取り込み、プラトーに達し、結晶性水和物の形成を示唆する。0%r.h.では、サンプルは元の重量の約5%wt(50%r.h.で重量の9%)を失うが、プラトーに達しておらず、これは化合物に水がまだ存在し、物質が最終的には無水状態に到達する可能性があることを示唆している。ただし、この仮想状態は5%r.h.ですでに非常に不安定であり、それは水の取り込みを始め、55%r.h.で10%wt以上を得た。そこでは約3%wtの急激な減少を受け、これは、湿度により再結晶化が誘導され、より少ない水和構造が生成されることを示唆している。このプロセスは、約65%r.h.まで続き、化合物が最小値に達すると、物質は80%r.h.までゆっくりと水を取り込む(2%wtのオーダー)。ただし、臨界r.h.に達すると、相対湿度が50%に低下した場合でも、数分でサンプルが13%wt超過の水を取り込み、非常に安定しているように見えるプラトーに到達する。これは、50%超過で安定なより高い水和物が形成されることを示唆している(表示せず)。
化合物PP566−SO4−P1の多形ランドスケープを、様々な溶媒および溶媒混合物に材料を懸濁して非常に様々な物理的条件と水分活性を調査することによって調査した。これまでに少なくとも6つの結晶形(PM1〜PM6)が特定されたが、更に多くの結晶形が推測される。45℃で真空乾燥することにより、固体形態を試験した。結果の概要を次の表に示す。
PM1多形体は、MeCN、i−PrOH、DCM、アセトン、アセトン:水95:5およびアセトン:水9:1から得られる。PXRDは広範なピークを示し、結晶性が低いことを示唆している(図8.2)が、1H−NMRは化学的完全性が維持されていることを示している(図8.3)。サンプルPP566−SO4−P2のTG−FTIRは、約50℃で始まる(150℃まで)2.5%wtの水の損失を示しており、半水和物を示唆している(図8.4)。PM1形態がアセトン−水9:1のサンプルから得られたという事実は、PM1が0.7までの水分活性で安定していることを示唆している。驚くべきことに、水を含まない溶媒を使用した実験でPM1が得られた。これらの場合、水はおそらく、それぞれのTG−FTIR(本明細書には示さず)で見ることができるようなに約5%の水を含む出発材料から生じる。形態PM1は真空乾燥に耐性があり、45℃およびp<30mbarで一晩乾燥した後でも結晶性が維持される(実験PP566−SO4−P9−DRY)。この形態は、独立した実験において再現性および独立性も伴って得られた。この形態を、DVS、TG−FTIR、DSC、およびNMRによって更に調査した。
PM2多形体は結晶性が高く、EtOHからのみ得られた。1H−NMRおよびTG−FTIRは、EtOH単溶媒和物を示唆している(本明細書には示さず)。興味深いことに、TG−FTIRには微量の水のみが存在し、これは、EtOH(約8.3%wt)が結晶格子内の水を置換し、高度に秩序化されたシステムに有利であることを示唆している。これは、エタノールの沸点をはるかに上回る120〜150℃での溶媒の急激な損失と一致している。この形態は真空乾燥にも耐性があり、実験PP566−SO4−P5−DRYで確認されたように、PXRDは45℃、30mbarで一晩乾燥しても変化しない。
PM3多形体はEtOAc中のスラリーから得られ、結晶性が低いことが判明した。PM3形態は、PM1形態と線幅の点でほとんど類似していないが、PXRDのピーク位置は本質的に異なる(本明細書には示さず)。1H−NMRは化合物の化学的完全性を確認し(本明細書には示さず)、TG−FTIRは150℃までのEtOAcの放出を示す形態の溶媒和性質を確認する(本明細書には示さず)。この形態は真空乾燥にも耐性があり、実験PP566−SO4−P6−DRYで確認されるように、PXRDは45℃、30mbarで一晩乾燥した後も変化しないままだった。
PM4多形体は、MeOH中でのスラリー実験およびいくつかのMeOH:水混合物から得られた高度に結晶性の形態である。形態の溶媒和された性質は、1H−NMRおよびTG−FTIRの両方によって示唆されている(本明細書には示さず)。いくらかの水は存在するが、そのほとんどは約100℃で失われるため、水和物/溶媒和物の混合物はほとんどない。一方、MeOHの放出は35℃を超えるこの溶媒の沸点よりも高い110℃付近で始まり、170℃付近で終了する。これは、MeOHが結晶格子にしっかりと結合していることを示唆している。実験PP566−SO4−P13〜P16で実証されているように、PM4形態は少なくとも0.6の水分活性まで安定している。
PM5多形体は、THF中での懸濁平衡から得られ、シャープな反射を伴う良好な結晶化度を示す(本明細書には示さず)。化合物は、定量化できない少量の水を含むTHF溶媒和物である。1H−NMRは、塩化合物の化学的完全性が維持され、THFも1.76ppmで見えることを示しているが、3.63ppmでの共鳴は他のシグナルと重なる(図9.16)。シグナルが水と重複するため、THFの量はTG−FTIRで近似的に推定し、3.9%wt未満である。相の溶媒和の性質は、THFが最大160℃のサーモグラムで観察できるという事実によって確認され、THFが結晶格子にしっかりと結合していることを示唆している(図9.17)。これは、真空乾燥にも耐性があり、実験PP566−SO4−P10−DRYで確認されたように、45℃、30mbarで一晩乾燥した後もPXRDが変化しないという事実によって確認できる。
PM6多形体は、本実験で得られた最も水和された形態であり、水からの懸濁液平衡から得られる。当該形態は高い結晶化度を示し(本明細書には示さず)、r.h.が50%に低下した場合でさえ合理的な時間の間安定であるように見える。本明細書中で評価される他の多形体と同様に、塩化合物の化学的完全性は改変されていない(1H−NMR、本明細書には示さず)。格子に含まれる水は19.6%wtであり、六水和物に近く、約150℃まで放出され(本明細書には示さず)、DVSで観察される値(ca.19%wt)と一致する。この形態は、実験PP566−SO4−P17−DRYで確認されるように、真空下で一晩乾燥されると、非晶質相への変換を受ける。
以下の実験は、例示化合物No.127のリン酸塩の様々な多形体の評価について説明し、固体状態の例示化合物No.127のリン酸塩の安定な形態(または水和物)を決定する。本明細書で評価したリン酸の多形体PM1およびPM3〜PM11は、化合物No.127の2:1塩である。本明細書中で評価されるリン酸の多形体PM2は、化合物No.127の1:1塩である。
粉末X線回折:
PP566−PO4−P1のPXRDパターンを反射モードで記録し、これは、サンプルが部分的に結晶性または中間状態であることを裏付けていた(本明細書には示さず)。
TG−FTIRは、リン酸塩複合体が約1.3%wtのi−PrOHを含むことを示す。PP566−PO4−P1は120℃付近で分解を開始する(本明細書には示さず)。
PP566−PO4−P1は複雑な熱挙動を示す。約0.8J/g℃の熱容量の変化に伴って、約47℃でガラス転移が観察され、次いで、約57℃で吸熱熱事象が発生する。サンプルは、部分的に結晶性であるか、中間(ガラス状液晶)材料で構成されている(本明細書には示さず)。
化合物PP566−PO4−P1の化学的完全性は、1H−NMRによって検証された。TG−FTIRと一致して、少量のイソプロパノールがリン酸塩スペクトルで観察される。スペクトルは、水素結合形成剤またはおそらくは完全に脱プロトン化されていない酸(H2PO4 −、HPO4 2−)に割り当てられた、5.7ppmを中心とする広範な特徴を示す。
DVS内の物質の挙動を分析した。化合物PP566−PO4−P1は、いくつかの水和物の形成を示唆している。サンプルは数分以内に水を取り込み、その後50%r.h.でプラトーを示す。その後、水に非常に敏感である0%r.h.で可能な無水相が形成される(約5%r.h.で質量吸収を開始する)。最終的にプラトーに達するのは95%r.h.であるが、この優れた水和状態は低r.h.では安定しておらず、水を失い、50%r.h.で新しいプラトーに達する(ただし、実験の開始時に観察された最初のプラトーとは異なる)。50%r.h.の最終含水量は約10%である。
化合物PP566−PO4−P1の多形ランドスケープを、様々な溶媒および溶媒混合物に材料を懸濁して非常に様々な物理的条件と水分活性を調査することによって調査した。これまでに少なくとも11の結晶形(PM1〜PM11)が特定されたが、更に多くの結晶形が推測される。結果の概要を次の表に示す。
PM1多形体はDCMから得られ、中程度の結晶性(本明細書には示さず)を示し、1H−NMRは化学的完全性が維持されていることを示している(本明細書に示さず)。5.57ppmでの1H−NMRにおけるシグナルは、DCMの存在を示している。TG−FTIRは14.2%wtのDCMの損失を示す。これは、おそらく物理吸着DCMの場合、約30℃で始まる。ただし、質量損失は150℃まで続き、溶媒和物が示唆される(本明細書には示さず)。この形態は、45℃で12時間真空乾燥にさらされると、結晶性の低い形態に進化する
2.4多形体PM2
PM2多形体は結晶性が高く、EtOHからのみ得られたが、他のいくつかの溶媒からも得られ、無水相である可能性が示唆された(図9.2および図9.6)。実験PP566−PO4−P5の1H−NMRおよびTG−FTIRは、それがヘミEtOH溶媒和物である可能性を示唆しているが(それぞれ図9.3および9.4)、エタノールは170℃まで放出されるため、TG−FTIRは、PM2型が得られた別のサンプルについて記録し(実験PP566−PO4−P12、アセトンからのスラリー)、サーモグラムは、約150℃の分解温度まで溶媒放出も質量損失も示さない。これは、この化合物の構造が結晶格子内の異なる溶媒に対応でき、同じ固体構造を維持できることを示唆している。結晶形は、45℃で一晩の真空乾燥に耐性がある。この形態でもDVSを実行した。当該材料は95%r.h.でおよそ0.7%wtを取り込んで、プラトーに達し、サイクル後にわずかに低い重量に戻る(図9.7)。材料はわずかに吸湿性である。
PM3多形体は、MeOH中およびMeOH:水95:5混合物中の形態PM7(下記参照)との混合物のスラリー実験から得られた高度に結晶性の形態である。形態の溶媒和された性質は、1H−NMRおよびTG−FTIRの両方によって示唆されている(本明細書には示さず)。MeOHの放出は35℃を超えるこの溶媒の沸点よりも高い90℃付近で始まり、急激な工程にて120℃付近で終了する。これは、MeOHが結晶格子にしっかりと結合していることを示唆している。この相の形成は非常に狭い水分活性範囲を持ち、aw=0.2をわずかに下回る混合溶媒和物:水和物形態(形態PM7)で進化し、aw=0.3ではこの形態の痕跡がないことに注意することは興味深い。
PM4多形体は、THF中の懸濁平衡から得られ、広範な反射を伴う低い結晶化度を示す(本明細書には示さず)。当該化合物はTHF溶媒和物である。1H−NMRは、APIの化学的完全性が維持され、THFも1.76ppmおよび3.63ppmで見えることを示している(本明細書には示さず)。THFの量はTG−FTIRで推定でき、約2.8%wtである。相の溶媒和の性質は、THFが最大180℃のサーモグラムで分解とともに観察されるという事実によって確認され、THFが結晶格子にしっかりと結合していることを示唆している(本明細書には示さず)。
PM5多形体は、本実験で得られた最も水和された形態である。これは、水からの懸濁液平衡化および95%r.h.での材料の保存から得られる(出発材料のDVSを参照)。この形態は、高い結晶化度を示す(本明細書には示さず)。他の得られた形態として、APIの化学的完全性は改変されない(1H−NMR、本明細書には示さず)。格子に含まれる水は、実験PP566−PO4−P11では十分な材料を回収できなかったため、TG−TFIRで定量化できなかったが、約11%wtのDVS(本明細書には示さず)から推定できる。
PM6多形体は、MeOH:水が3:1および4:1の混合物から得られる、PM5よりも低い水和物である。この形態は、高い結晶化度を示す(本明細書には示さず)。他の得られた形態として、化合物の化学的完全性は変更されない(1H−NMR、本明細書には示さず)。TG−FTIR実験中に、2工程で水が放出される(本明細書には示さず)。TG−FTIRでもNMRスペクトルでも、メタノールの痕跡は観察されなかった。この形態は、適度な水分活性(約0.4〜0.6)で得られる。
PM7多形体は、メタノール:水9:1の混合物(aw=0.3)から得られる混合水和物溶媒和物であり、メタノールと水の両方が格子に結合している純粋な結晶相(本明細書には示さず)である。形態は、比較的低い水分活性で得られる。TG−FTIRは、2つの別々の工程で両方の溶媒の大量放出を示す(本明細書には示さず)。
PM8多形体は、溶媒和物/水和物の混合物であると考えられており、水分活性が0.5〜0.7であるときに生成される(本明細書には示さず)。興味深いことに、化合物をRTで純粋なアセトン中で撹拌しても、アセトン溶媒和物は観察されない(実験PP566−PO4−P12)。
材料PP566−PO4−P4を30mbar、45℃に約12時間曝露した後、PM9多形体が得られた。この形態は、DCM溶媒和物であるPM1からの脱溶媒和形態であると推定される。この形態は結晶性が低く、回折図に広範なピークを示す(本明細書には示さず)。
材料PP566−PO4−P13を30mbarおよび45℃に約12時間さらした後にPM10多形体が得られた(本明細書には示さず)。興味深いことに、この形態はPM6(本明細書には示さず)ではなく水和物形態PM5といくつかの類似点を共有しているが、結晶性が低く、2θの高い方へわずかにシフトしており、これは、わずかに小さい単位セルを示唆している(より低い水和物であり得るという想定につながる)。これはTG−FTIRで確認されている(本明細書には示さず)。
材料PP566−PO4−P15を30mbar、45℃に約12時間曝露した後、PM11多形体が得られた(本明細書には示さず)。形態は結晶性が乏しく、TG−FTIRは水の存在を示す(本明細書には示さず)。
以下の薬理学的アッセイは、対応する遊離塩基の形態および/またはHCl三重塩の形態の選択された例示化合物を用いて実施した。式(I)による化合物は主に有効成分を構成するので、本発明による対応する塩について同等の活性結果が期待される。以下の実験結果は、本特許出願による新規塩(それらの溶媒和物、水和物および多形体などを含む)が、フェロポーチン阻害活性を維持し、また、フェロポーチン阻害活性を改善でき、および/または化合物の薬物動態プロファイルを改善し、および/または化合物の物理化学的特性を改善してガレヌス製剤への製剤化をより容易にし、および/または化合物の物理化学的特性を改善してガレヌス製剤への製剤化をより容易にするか、取り扱い/加工をより容易にするか、またはその安定性を改善する結晶の形態で単離されるという利点を有することを裏付けている。
この細胞アッセイは、蛍光標識ヘプシジンのJ774細胞へのインターナリゼーションの顕微鏡検出により、ヘプシジンのフェロポーチン(Fpn)への結合の定量化を可能にする。J774は、マウスマクロファージ細胞株であり、鉄とのインキュベーションによりFpnを内因的に発現することが示された(Knutson et al,2005)。ヘプシジンのFpnへの結合は、ヘプシジンとFpn両方のインターナリゼーションと分解を引き起こす。ただし、ヘプシジンに結合したTMR(6−カルボキシテトラメチルローダミン)フルオロフォアは、ヘプシジンペプチド骨格の分解後も細胞と会合したままである。したがって、細胞に関連したTMR蛍光の顕微鏡的検出は、ヘプシジンのFpnへの結合およびヘプシジンとFpnのインターナリゼーションの尺度である。TMR−ヘプシジンがFpnへの結合を妨げられた場合、細胞のTMR蛍光は低いままである(Durrenberger et al,2013)。このアッセイにおける低分子量Fpn阻害剤化合物の効果は、以下で説明するようにインビトロで評価された。
2)の「ログ(阻害剤)対応答」曲線適合を使用して、Sum(平均)生データで計算される。各データセットについて、「ログ(阻害剤)対応答(3つのパラメータ)」モデルの適合度を「ログ(阻害剤)対応答−可変勾配(4つのパラメータ)」モデルの適合度および好ましいモデルのIC50データと比較する。ヘプシジンインターナリゼーションアッセイにおいて試験したFpn阻害剤のIC50データを表1に示す。このアッセイでの非標識ヘプシジンのIC50は0.015±0.011μMである。
この生物物理学的アッセイは、フェロポーチン(Fpn)へのヘプシジン結合の阻害をより直接確認するために開発された。C末端FLAG親和性タグを有するヒトFpnを発現するピキアパストリス酵母細胞から単離された精製ヒトFpnとTMR−ヘプシジンのインキュベーション(Bonaccorsi di Patti,2014)は、TMR−ヘプシジンリガンドの蛍光偏光(FP)の増加につながる。以下で詳細に説明するように、TMR FPシグナルの用量依存性の減少によって検出されるように、低分子量Fpn阻害剤をFpnへのTMRヘプシジンの結合の阻害について試験する。
このアッセイにおいて、細胞内鉄濃度は、ヒトフェリチンプロモーターおよびフェリチンmRNAの5’非翻訳領域内に含まれる関連鉄調節エレメント(IRE)に融合したβラクタマーゼ(BLA)レポーター遺伝子の活性をモニターすることにより間接的に測定される。そのような細胞株におけるフェロポーチン(Fpn)の発現は、レポーター遺伝子のより低い活性によって反映されるように、鉄流出およびより低い鉄濃度をもたらす。一方、Fpn媒介鉄流出の阻害は、レポーター遺伝子活性の増大として検出される細胞内鉄濃度の上昇をもたらす。低分子量Fpn阻害剤化合物は、以下で説明するように、このインビトロ鉄応答アッセイで用量依存効果について試験される。
ヒトフェリチンHプロモーターの1.4kb断片をヒトゲノムDNAからPCRにより増幅し(フォワードプライマー5’−CAGGTTTGTGAGCATCCTGAA−3’;リバースプライマー5’−GGCGGCGACTAAGGAGAGG−3’)、pcDNA(商標)6.2/cGeneBLAzer(商標)−DESTプラスミド(Invitrogen、カタログ番号12578−043)に存在するBLA遺伝子の前に挿入して、元のCMVプロモーターを置き換え、約170bpのフェリチン遺伝子の翻訳を調節するIREをレポーター遺伝子の開始コドンの上流に配置する。#354細胞を約80%コンフルエントな培養から回収し、10%FBS(Clontech、カタログ番号631106)、1%ペニシリン−ストレプトマイシン、200μg/mlハイグロマイシンB(Invitrogen、カタログ番号10687−010)、ブラスチシジン5μg/ml、(Invitrogen、カタログ番号R210−01)、4μg/mlドキシサイクリン(Clontech、カタログ番号631311)、384ウェルPDLコーティングプレートのウェルあたり50μlを含むDMEM/F12 GlutaMAX(商標)培地(Invitrogen、カタログ番号31331−028)に1.8x105細胞/mlで播種し、5%CO2、37℃で成長させる。一晩のインキュベーション後、10μl/ウェルの希釈系列の試験化合物を4回反復実験で加え、プレートを5%CO2、37℃で一晩更にインキュベートする。細胞をHBSSで3回洗浄し、ウェルあたり25μl残す。5μl/ウェルのGeneBlazer試薬CCF4−AM(Invitrogen、カタログ番号K1085)を細胞に添加することにより、BLA活性が検出された。プレートを暗所において18℃で60分間インキュベートした後、青色および緑色の蛍光シグナルをSafire2蛍光プレートリーダー(Tecan)で測定したところ、410nmで励起し、458nm(青)および522nm(緑)で発光した。BLA活性の尺度としての青色/緑色蛍光の比が計算され、ヘプシジンインターナリゼーションアッセイについて記載されているように、計算された青色/緑色蛍光比を用いてEC50値が決定される。試験したFpn阻害剤のEC50データを表3に示す。このアッセイ
でのヘプシジンのEC50は0.096±0.063μM(n=37)である。
HEK−293細胞株#354(実施例3に記載)を使用して、蛍光活性化細胞選別(FACS)によりフェロポーチン(Fpn)のインターナリゼーションおよび分解を誘導する化合物の能力を測定する。ドキシサイクリン含有培地でHEK−293#354細胞を増殖させると、細胞表面でヒトFpn−GFP融合タンパク質の発現が誘導される。10回の独立した実験からのデータは、4μg/mlドキシサイクリンの存在下で48時間HEK#354細胞を培養すると、平均42.6%±6.4%Fpn−GFP陽性細胞が誘導されることを示している。以下に説明するように、低分子量Fpn阻害剤化合物は、HEK−293細胞株#354のFpn−GFP平均蛍光強度(MFI)に対する用量依存効果について試験される。
フェロポーチン(Fpn)を発現している細胞のヘプシジンへの曝露は、ユビキチン化とそれに続くFpnのインターナリゼーションおよび分解を引き起こすことが知られている(Qiao,2012)。Fpnユビキチン化および分解を誘導するFpn阻害剤の可能性は、鉄で処理するとFpnを発現するJ774マウスマクロファージ細胞株を使用した免疫沈降アッセイで調べられる。
フェロポーチンを介した鉄の輸出を遮断する能力に関するヘプシジンおよびフェロポーチン阻害剤化合物の活性は、以下に説明するようにT47D細胞(ECACC、カタログ番号85102201)で試験される。
野生型(WT)ナイーブマウスに合成ヘプシジンを注射すると、血清鉄濃度が低下し(ビヒクル対照から40−50%)、治療後3〜4時間で最大の効果が得られる(Rivera,2005;図12A)。このデータは、注入されたヘプシジンが結合し、十二指腸の腸細胞および脾細胞のフェロポーチン(Fpn)のインターナリゼーションを引き起こし、血清鉄の急速な低下を引き起こすことを示唆している。同様に、経口投与された低分子量Fpn阻害剤は、用量依存的にWT C57BL/6マウスの血清鉄濃度を低下させ、ヘプシジンに匹敵する効果を発揮する。このデータは、インビボでFpn阻害剤の急性効果を試験するためのシンプルで信頼できるモデルとしてのWTマウスの使用を検証した。
鉄吸収を遮断するフェロポーチン(Fpn)阻害剤のインビボでの効果を評価するために、貧血ラットモデルで一連のFpn阻害剤を鉄吸収について試験する。Wistarラット(3〜4週齢、n=5、Janvier Labs)には、Fpn阻害剤化合物を投与する前に、ヘモグロビン(Hb)値が投与の1日前に7〜8g/dlに達するまで、低鉄飼料(Provimi−Kliba、カタログ番号2039)を与える。0.5mg/kgの硫酸第一鉄を経口投与する1時間前に、メチルセルロースまたはクレモホールで製剤化した試験化合物を経口投与する。鉄の投与の1時間前(−1h)、Fpn阻害剤の投与直後(0h)および試験化合物の投与の1時間後(1h)、3時間後(3h)、時には最大6時間後(6h)に、尾静脈穿刺により血液サンプルを採取する。血清鉄濃度を測定し(Abbott Diagnostics、カタログ番号6K95)、鉄吸収の遮断におけるFpn阻害剤の有効性の尺度として、試験化合物投与後3時間の血清鉄上昇の抑制を計算する(表7)。図4に示すように、3mg/kg、10mg/kgまたは30mg/kgでのFpn阻害剤例示化合物No.55の経口投与は、鉄投与前のビヒクル対照動物の血清鉄濃度と比較した場合、鉄投与後3時間で血清鉄濃度をそれぞれ54%、72%および89%減少させ、鉄の投与を受けなかったビヒクル処置動物のベースライン血清鉄濃度について補正した。
ヘプシジン(Hamp1)、ヘモクロマトーシスタンパク質(HFE)、ヘモジュベリン(HJV)およびトランスフェリン受容体2(TFR2)などの全身性鉄貯蔵の感知に関与する遺伝子の突然変異は、マウスおよび男性に鉄過剰を引き起こす。肝細胞上のHFE、HJVおよびTFR2分子は、適切なヘプシジン産生のシグナル伝達に必要であり、その欠乏は病態生理学的に低いヘプシジンレベルおよび過剰な鉄吸収をもたらす。HFE突然変異は、白人成人における遺伝性ヘモクロマトーシス(HH)の最も頻繁な原因である。HFEは、β2−ミクログロブリンと結合し、骨形成タンパク質受容体(BMPR)経路を介してヘプシジン転写調節に関与するMHCクラスI様膜分子である。HFE−/−マウスはヘプシジンレベルを低下させ、高鉄血症および高肝臓鉄濃度を発症しているため、ヒトの鉄過剰を研究するのに適した動物モデルとなっている(Zhou,1998)。β2−ミクログロブリン(b2m−/−)が欠損したマウスは、HFEの細胞表面発現と機能にβ2ミクログロブリンが必要であるため、HFE−/−動物と同様に高鉄血症とヘモクロマトーシスを発症する(Rothenberg and Voland,1996)。HFE−/−マウスは利用できないため、b2m−/−マウスは鉄過剰のモデルとして使用される。パイロット研究では、HFE−/−およびb2m−/−マウスに同様の鉄代謝関連パラメータがあることが確認された。
ヘプシジンレベルが低下し、標準飼料を摂取した腸内β2ミクログロブリン欠損(b2m−/−)マウスの鉄吸収が増加した結果、肝臓、心臓、膵臓に過剰量の鉄が蓄積する。パイロット研究では、b2m−/−の肝臓鉄負荷が3〜4週齢で始まり、肝臓鉄濃度が6週齢で野生型(WT)マウスの肝臓鉄含有量の最大4倍に達することが示された。更に、離乳直後に3週齢のb2m−/−マウスに低鉄分(LID)の飼料を与えると、6〜7週齢までに肝臓の鉄の負荷が防止される。b2m−/−マウスの肝臓鉄蓄積を防ぐためのFpn阻害剤の有効性が調査されている。LIDを与えられた3週齢のb2−/−マウスにFpn阻害剤またはビヒクル(メチルセルロース;10ml/kg)を投与する。マウスは、1mM 58Fe(II)−硫酸塩と10mMアスコルビン酸を補充した飲料水を利用できる。Fpn阻害剤またはビヒクルの投与とそれに続く鉄含有水への曝露を14日間繰り返す。マウスを安楽死させ、肝臓と脾臓の鉄含有量をICP−OES(すべての鉄同位体)で分析し、肝臓組織の58Fe濃度(ICP−MS)も分析する。表9に要約したデータは、2週間のFpn阻害剤の経口投与により、b2m−/−マウスの肝臓鉄負荷が防止され、脾臓鉄濃度が増加したことを例証する。これは、腸と脾臓の両方でフェロポーチンが阻害されることを示している。
β−サラセミアは、ヘモグロビンのβ−グロビン遺伝子の突然変異によって引き起こされる遺伝性貧血であり、寿命が短くなる異常な赤血球が生じる。最も重篤な形態である重症型サラセミアは、輸血を必要とし、その結果、二次的な鉄過剰が生じる。中間型サラセミアの患者は、中程度の輸血非依存性貧血を持っているが、無効赤血球生成とヘプシジン産生の慢性的抑制のために鉄過剰が進行する。
Yulin Zhao et al.in “MEK1/2 inhibitors reverse acute vascular occlusion in mouse models of sickle cell disease”;The FASEB Journal Vol.30,No.3,pp1171−1186,2016に記載されるマウスモデルを使用して、鎌状赤血球貧血の治療における本発明の塩の活性を、以下のように決定した。
H2SO4(MW 604.6g/mol)またはHCl(MW 444.9g/mol)単塩としての例示化合物No.127の薬物動態(PK)を決定するために、これらの塩化合物の単回投与を雄性Sprague Dawleyラット(経路ごとにn=3)に静脈内に(1mg/kg)または経口で(30mg/kg)行った。使用した用量は、塩基としての化合物の重量(MW 408.43g/mol)に対して補正された。
フェロポーチン阻害剤としての活性を有する、本明細書に記載の塩と、他の有効成分との前述の可能な併用療法に関して、このような併用療法は、中間型βサラセミアのマウスモデルで検討することができる。
・改変アクチビン受容体タイプIIAまたはIIB融合タンパク質(Suragani RN,et al.“Modified activin receptor IIB ligand trap mitigates ineffective erythropoiesis and disease complications in murine β−thalassemia.”Blood.2014 Jun 19;123(25):3864−72およびDussiot M,et al.“An activin receptor IIA ligand trap corrects ineffective erythropoiesis in β−thalassemia.”Nat Med.2014 Apr;20(4):398−407などに記載されているものなど)であって、トランスフォーミング成長因子β(TGFβ)スーパーファミリーメンバーに対するリガンドトラップとして作用するもの、例えばRAP−011もしくはRAP−536(ACE−011 SotaterceptまたはACE−536 Luspaterceptのマウス類似体(国際公開第2010019261号に記載、または米国特許第8361957号にて特許請求)それぞれ、Acceleron/Celgene)、またはTGFβスーパーファミリーメンバーの他の拮抗薬(抗体、抗体の断片、非抗体足場薬またはアクチビン受容体リガンドトラップを産生する細胞)。
・組換えエリスロポエチン(epo)。本発明による治療薬として使用可能なエリスロポエチンは、細胞培養における組換えDNA技術により産生され、エポゲン/プロクリット(エポエチンα)およびアラネスプ(ダルベポエチンα)またはミルセラ(エポエチンβおよびメトキシポリエチレングリコール)が含まれる。
・RAP−011またはRAP−536は、週に2回、1、10、または30mg/kgで最大8週間皮下注射できる。
・エリスロフェロンに特異的な抗体またはリガンドトラップは、皮下注射により週2回投与できる。
Claims (20)
- 式(I):
X1はNもしくはOであり、
X2はN、SもしくはOであり、
ただし、X1とX2は異なる;
R1は、
−水素、および
−置換されていてもよいアルキル
からなる群から選択され、
nは1〜3の整数であり、
A1およびA2はアルカンジイルの群から独立して選択され、
R2は
−水素、もしくは
−置換されていてもよいアルキルであるか、
または
A1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい4〜6員環を形成し、
R3は、
−ハロゲン、
−シアノ、
−置換されていてもよいアルキル、
−置換されていてもよいアルコキシ、および
−カルボキシル基
からなる群から独立して選択され得る1、2または3個の任意の置換基を示し、
R4は、
−水素、
−ハロゲン、
−C1−C3−アルキル、および
−ハロゲン置換アルキル
からなる群から選択される]
の化合物の塩であって、
式(I)の化合物と、安息香酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸およびトルエンスルホン酸からなる群からの酸との塩から選択され、化合物(I):酸の比が1〜2:1〜3であることを特徴とし、但し
以下の3HCl塩
塩、ならびにそれらの溶媒和物、水和物および多形体。 - 単塩から選択される、請求項1または2に記載の式(I)の化合物の塩、ならびにそれらの溶媒和物、水和物および多形体。
- 前記酸が、クエン酸、塩酸、マレイン酸および硫酸からなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の塩、ならびにそれらの溶媒和物、水和物および多形体。
- 前記酸がリン酸および硫酸からなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の塩、ならびにそれらの溶媒和物、水和物および多形体。
- 前記酸が、式(I)の化合物:PO4の比が2:1のリン酸形成塩から選択される、請求項1または2に記載の式(I)の化合物の塩、ならびにそれらの溶媒和物、水和物および多形体。
- 3HCl塩が除外される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の塩、ならびにそれらの溶媒和物、水和物および多形体。
- 医薬として使用するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の塩、ならびにそれらの溶媒和物、水和物および多形体。
- フェロポーチン阻害剤としての使用のための、および/または、フェロポーチン媒介鉄輸送の阻害における使用のための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の塩、ならびにそれらの溶媒和物、水和物および多形体。
- 鉄濃度の増大もしくは鉄吸収の増大をもたらす鉄代謝障害の予防および/もしくは治療に使用するための、例えば、鉄過剰の予防および/もしくは治療における使用のための、ならびに/または、鉄濃度の増大、鉄吸収の増大もしくは鉄過剰に関連または起因する疾患の予防および/または治療における使用のための、請求項1〜14のいずれか一項に記載の塩、ならびにそれらの溶媒和物、水和物および多形体。
- 鉄濃度の増大、鉄吸収の増大もしくは鉄過剰に関連するまたは起因する前記疾患が、サラセミア、ヘモグロビン症、ヘモグロビンE症、ヘモグロビンH症、ヘモクロマトーシス、溶血性貧血、αサラセミア、βサラセミアおよびδサラセミアを含むサラセミア、鎌状赤血球貧血(鎌状赤血球症)および先天性赤血球形成異常性貧血から選択される、請求項15に記載の使用のための、請求項1〜15のいずれか1項に記載の塩、ならびにそれらの溶媒和物、水和物および多形体。
- 骨髄異形成症候群(MDS、骨髄異形成)、真性赤血球増加症および先天性赤血球形成異常性貧血などの無効赤血球生成に関連する疾患の予防および/もしくは治療に使用するための、または細菌ビブリオ・バルニフィカス(Vibrio vulnificus)などの病原性微生物が利用できる鉄の量を制限することにより前記病原性微生物によって引き起こされる感染症を治療する補助療法での使用のための、または組織もしくは細胞内の鉄の沈着もしくは増加を制限することによるアルツハイマー病およびパーキンソン病などの神経変性疾患の予防および/もしくは治療における使用のための、またはラジカル、活性酸素種(ROS)および酸化ストレスの形成の予防および/もしくは治療における使用のための、または鉄過剰によって引き起こされる心臓、肝臓および内分泌損傷の予防および/もしくは治療における使用のための、または過剰な鉄によって誘発される炎症の予防および/もしくは治療における使用のための、請求項1〜16のいずれか一項に定義される塩、ならびにそれらの溶媒和物、水和物および多形体。
- 請求項14〜17のいずれか一項に定義される使用のための医薬などの、溶媒和物、水和物および多形体を含む請求項1〜17のいずれか一項に定義される塩の1つ以上を含む医薬であって、更に、1つ以上の医薬担体および/もしくは助剤および/もしくは溶媒、ならびに/または、鉄過剰、サラセミア、ヘモクロマトーシスもしくは鎌状赤血球症、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの神経変性疾患、ならびに関連する症状の予防および治療のための活性化合物、または鉄キレート化合物などの少なくとも1つの追加の医薬活性化合物を含んでいてもよい、医薬。
- 経口または非経口投与用製剤の形態である、請求項18に記載の医薬。
- 溶媒和物、水和物および多形体を含む請求項1〜19のいずれかに定義される塩と少なくとも1つの追加の医薬活性化合物との共投与を含む併用療法において使用するための、請求項1〜19のいずれか一項に定義される塩、ならびにそれらの溶媒和物、水和物および多形体であって、
前記併用療法の共投与が、溶媒和物、水和物および多形体を含む請求項1〜19のいずれかに定義される塩と、固定用量製剤中の少なくとも1つの追加の医薬活性化合物との共投与による、固定用量併用療法で実施することができるか、または
前記併用療法の共投与が、個々の成分の同時投与またはある期間にわたって分布した個々の成分の連続使用のいずれかによる、それぞれの成分の自由用量における、溶媒和物、水和物および多形体を含む請求項1〜19のいずれかに定義される塩と、前記少なくとも1つの追加の医薬活性化合物との自由用量併用療法で実施することができ、かつ
前記併用療法が、好ましくは、溶媒和物、水和物および多形体を含む請求項1〜19のいずれかに定義される塩と、Tmprss6−ASO、鉄キレート剤、クルクミン、SSP−004184、デフェリトリン、デフェラシロクス、デフェロキサミンおよび/もしくはデフェリプロンから選択される鉄過剰を減少させるための1つ以上の他の医薬活性化合物と、ならびに/または、n−アセチルシステインなどの抗酸化剤;GLP−1受容体作動薬などの抗糖尿病薬;バンコマイシン(Van)もしくはトブラマイシンなどの抗生物質;マラリア治療薬;抗がん剤;抗真菌薬;レボドパなどのドーパミン作動薬を含む、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの神経変性疾患の治療薬;インターフェロン−αまたはリバビリンなどの抗ウイルス薬;シクロスポリンAまたはシクロスポリンA誘導体などの免疫抑制剤;鉄サプリメント;ビタミンサプリメント;赤血球産生刺激剤(例:エリスロポエチン、Epo);抗炎症性生物薬;抗血栓薬;スタチン;昇圧剤;ならびに変力性化合物から選択される1つ以上の他の医薬活性化合物との共投与を含む、
塩、ならびにそれらの溶媒和物、水和物および多形体。
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