KR20220086563A - 페로포틴 억제제(vit-2763)를 사용한 겸상적혈구병을 치료하기 위한 방법 및 조성물 - Google Patents

페로포틴 억제제(vit-2763)를 사용한 겸상적혈구병을 치료하기 위한 방법 및 조성물 Download PDF

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바니아 마놀로바
프란츠 닥터 뒤렌베르거
나자 니페네거
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비포르 (인터내셔날) 아게
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Abstract

본 발명은 겸상적혈구병의 치료에의 용도 및 혈관 염증 및 혈관 폐색의 예방 및 치료에의 용도를 위한 하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00028
.

Description

페로포틴 억제제(VIT-2763)를 사용한 겸상적혈구병을 치료하기 위한 방법 및 조성물
겸상적혈구병(sickle cell disease, SCD)은 평생에 걸친 중증 용혈성 빈혈, 재발성 통증 위기, 만성 기관계 손상 및 기대 수명의 현저한 감소를 특징으로 하는 유전성 헤모글로빈 합성 장애이다. SCD는 β 글로빈 단백질에서 아미노산 치환을 일으켜 겸상 헤모글로빈(HbS) 대립유전자 βS를 생성하는 헤모글로빈(Hb) β 유전자의 돌연변이로 인한 것이다. SCD의 마우스 모델(Townes 마우스)에서 뮤린 Hb 유전자가 결실되고 인간 겸상 Hb 유전자로 대체되었다. HbS에 대해 동형접합성인 마우스는 독점적으로 인간 겸상 Hb를 발현하고 인간의 SCD와 매우 유사한 병리를 발생시켜 단단한 낫 모양의 적혈구(sickle-shaped red blood cell, sRBC), 용혈성 빈혈, 철 과부하, 비장 적색 속질(splenic red pulp)의 팽창, 염증, 혈관 폐색(vaso-occlusion)/혈관 폐색(vascular occlusion, VO)으로 이어지는 내피 혈관계에 대한 혈액 세포의 부착 증가 및 장기(기관) 손상을 나타낸다. 데옥시(deoxy)-HbS의 중합은 겸상 적혈구(RBC)의 수명을 단축시키고 혈관 내 및 혈관 외 용혈을 촉진한다. 혈관 내 용혈은 RBC로부터 무세포 Hb의 방출로 이어진다. 세포외 Hb는 ferrous(Fe2 +)에서 ferric(Fe3+) Hb(metHb)로 쉽게 산화되며, 이로부터 헴(heme)이 쉽게 혈관계로 해리되어 산화 스트레스, 염증, VO, 허혈 및 조직 손상을 유발한다(Umbreit J., Am. J. Hematol., 2007).
이와 관련된 SCD 증상을 치료하기 위한 기존(승인된) 약물은 하이드록시우레아(Droxia, Hydrea, Siklos), L-글루타민 경구 분말(Endari), 크리잔리주맙(Crizanlizumab)(Adakveo) 및 복셀로터(Voxelotor)(Oxbryta)이다.
하이드록시우레아의 매일 투여는 고통스러운 위기의 빈도를 줄이고 수혈 및 입원의 필요성을 줄일 수 있다. 이는 감염의 위험을 증가시킬 수 있다.
L-글루타민 경구 분말(Endari)은 통증 위기의 빈도를 줄이는 데 도움이 된다.
정맥내로 투여되는 약물인 크리잔리주맙(Adakveo)은 통증 위기의 빈도를 줄이는 데 도움이 된다. 부작용에는 메스꺼움, 관절통, 요통 및 발열이 포함될 수 있다.
경구로 투여되는 약물인 복셀로터(Oxbryta)는 겸상적혈구병 환자의 빈혈을 개선한다. 부작용에는 두통, 메스꺼움, 설사, 피로, 발진 및 발열이 포함될 수 있다.
또한, 진통제를 SCD 환자에게 정기적으로 투여하여 겸상적혈구 통증 위기 시 통증 완화에 도움을 주지만 통증의 원인을 치료하지는 않는다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 SCD를 치료하기 위한 신규하고 개선된 약물 또는 요법을 제공하는 것이었다. 특히, 신규한 약물 또는 SCD 요법은 SCD와 관련된, 그리고 본원에 추가로 정의된 바와 같은 하나 이상의 마커, 상태 또는 이벤트를 정상화된 수준으로 개선, 완화 또는 변경해야 한다. 본 발명의 추가의 목적은 기존의 하이드록시우레아 치료와 비교하여 개선된 안전성 프로파일을 갖는 SCD 약물 또는 요법을 제공하는 것이었다. 본 발명의 추가의 목적은 기존의 복셀로터 치료와 비교하여 적어도 동일하거나 심지어 개선된 안전성 프로파일을 갖는 SCD 약물 또는 요법을 제공하는 것이었다. 본 발명은 하기에서 보다 상세하게 논의된 측면들 중 하나 이상을 고려하여 개선된 SCD 요법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
발명의 요약 및 설명
하기 화학식의 화합물(화합물 127) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 SCD를 치료하는 방법이 본원에 기재되어 있다:
Figure pct00001
.
적합한 염 중에는 벤조산 염, HCl 염, 시트르산 염, 푸마르산 염, 락트산 염, 말산(malic acid) 염, 말레산(maleic) 염, 메탄술폰산 염, 인산 염, 숙신산 염, 황산 염, 타르타르산 염 및 톨루엔술폰산 염이 있다. 다양한 구현예에서, 화합물 대 염의 비는 1:1, 2:1, 1:2 또는 1:3이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 화합물의 염은 특정한 비가 표시되어 있지 않는 한 화합물 대 염의 임의의 비율을 지칭한다.
화합물 127 및 화합물 127의 합성 방법은 WO2017/068089 및 WO2017068090A1에 기재되어 있으며, 이는 본원에 참고로 포함된다. 화합물 127의 특정 염 뿐만 아니라 화합물 127의 다양한 다형체(polymorph)는 WO 2018/192973에 기재되어 있으며, 이는 본원에 참고로 포함된다. 겸상적혈구병을 치료하는데 있어서 거기에 개시된 특정 염의 잠재적인 용도는 다양한 다른 적응증 중에서 목록에 개괄적으로 언급되어 있다. 실시예 13은 화합물 127의 H2SO4 및 HCl-모노 염을 사용한 단일 용량 정맥내 및 경구 약동학 연구를 설명한다.
Vania Manolova : "First-in-class oral Ferroportin Inhibitor: Mode of Action and Efficacy in a mouse model of Beta- Thalassemia Intermedia "; EHA Abstract, 14.06.2019는 지중해빈혈(thalassemia) 중간급의 치료에 화합물 127을 사용하는 것을 개시하지만 이의 특정 염 형태에 대해서는 언급하고 있지 않다. 또한, 겸상적혈구병 치료에 대한 잠재적인 효능도 거기에 언급되어 있지 않다.
J. H. Baek et al. " Ferroportin inhibition attenuates plasma iron, oxidant stress, and renal injury following red blood cell transfusion in guinea pigs"; TRANSFUSION, 00, 1-11, 2020은 기니피그를 사용한 모델에서 급성 적혈구 수혈 직후 Vifor (International) Ltd.에서 제공하는 소분자 페로포틴 억제제 VIT-2653을 정맥내 투여하여 혈장 철, NTBI 수준, 산화 스트레스 및 세포 손상을 약화시킨 결과를 보고한다.
페로포틴-헵시딘 축은 혈중 철 수준을 조절한다. 화합물 127은 페로포틴 결합 및 내재화에 대해 헵시딘과 경쟁한다. 화합물 127은 페로포틴을 억제하여 혈액으로의 철 수송을 차단한다.
본 발명의 새로운 용도의 맥락에서 용어 "치료하다", "치료" 또는 "치료하는"은 SCD와 관련된 적어도 하나의 증상 또는 병리학적 상태의 개선을 포함한다. 본 발명의 맥락에서 용어 "치료하다", "치료" 또는 "치료하는"은 예방을 추가로 포함한다. 본 발명에 따른 화합물 127을 사용한 치료는 특히 하기 마커, 상태 또는 이벤트 중 하나 이상을 예를 들어 정상화된 수준으로 개선, 완화 또는 변경한다.
발명에 따른 치료의 효과
본 발명의 특정 측면은 상기에 또는 하기에, 또는 특히 실시예에 기재된 하나 이상의 마커, 상태 또는 이벤트의 치료, 예방 또는 완화에의 용도를 위한 본원의 어느 곳에서나 기재된 바와 같은 화합물 127에 관한 것이다.
일부 경우에, 화합물 127로 SCD를 앓고 있는 대상체의 치료는 용혈을 감소시킨다(예를 들어, 무세포 헤모글로빈(Hb)의 감소, 무세포 헴의 감소, 총 및 간접 혈장 빌리루빈(bilirubin)의 감소 또는 혈청 LDH(젖산 탈수소효소)의 감소에 의해 평가되는 바와 같이).
일부 경우에, 화합물 127로 SCD를 앓고 있는 대상체의 치료는 총 혈청 철, 혈청 페리틴(ferritin), 혈청 트랜스페린(transferrin), 및 계산된 TSAT(트랜스페린 포화도) 중 하나 이상을 개선한다.
일부 경우에, 화합물 127로 SCD를 앓고 있는 대상체의 치료는 망상적혈구증가증(reticulocytosis)을 감소시키고, 망상적혈구 수 및/또는 망상적혈구 %를 개선한다.
일부 경우에, 화합물 127로 SCD를 앓고 있는 대상체의 치료는 총 Hb, RBC 수, 적혈구용적률(헤마토크릿, hematocrit), 평균 미립자(corpuscular) 부피(MCV), 평균 미립자 헤모글로빈(MCH), 및 미립자 헤모글로빈 농도 평균(CHCM) 중 하나 이상을 감소시킨다.
일부 경우에, 화합물 127로 SCD를 앓고 있는 대상체의 치료는 RBC 분포 폭(RDW), 혈소판 및 망상적혈구 수 중 하나 이상을 개선한다.
일부 경우에, 화합물 127로 SCD를 앓고 있는 대상체의 치료는 소구성(microcytic) RBC(RBC 부피 대 Hb 산점도)를 개선한다.
일부 경우에, 화합물 127로 SCD를 앓고 있는 대상체의 치료는 비정상적인 RBC(겸상화, sickling)의 변화를 달성하고/하거나 RBC 겸상화(말초 혈액 도말)를 개선한다.
일부 경우에, 화합물 127로 SCD를 앓고 있는 대상체의 치료는 백혈구증가증(leukocytosis)을 감소시킨다.
일부 경우에, 화합물 127로 SCD를 앓고 있는 대상체의 치료는 혈액 백혈구 수를 감소시킨다(예를 들어, 혈액 호중구 수 및/또는 혈액 림프구 수를 감소시킨다).
일부 경우에, 화합물 127로 SCD를 앓고 있는 대상체의 치료는 혈관외 및/또는 혈관내 용혈을 감소시킨다.
일부 경우에, 화합물 127로 SCD를 앓고 있는 대상체의 치료는 하나 이상의 용혈 마커, 예컨대 간접/총 빌리루빈, hsCRP(고감도 C-반응성 단백질), IL-1 및 IL-6(인터루킨)에 의해 측정되는 혈액 염증 마커, TNF-알파, sVCAM-1, 엔도텔린-1, sP-셀렉틴, sICAM-1 및 잔틴 산화효소(xanthine oxidase)를 개선한다.
일부 경우에, 화합물 127로 SCD를 앓고 있는 대상체의 치료는 RBC 지표 중 하나 이상을 개선하며, 이에는 Hb 농도, RBC 수, 적혈구용적률(Hct), 평균 미립자 부피(MCV), 평균 미립자 Hb(MCH), 평균 미립자 Hb 농도(MCHC), 미립자 Hb 농도 평균(CHCM), RBC 분포 폭, 혈소판 및 망상적혈구 수, 망상적혈구 %, 저색소성(hypochromic), 소구성 RBC %(RBC 부피 대 Hb 산점도), CHCM(미립자 헤모글로빈 농도 평균), 총 혈청 철, 혈청 페리틴, 혈청 트랜스페린, 계산된 TSAT, 헵시딘, EPO(에리트로포이에틴), NTBI(비-트랜스페린 결합 철), 가용성 트랜스페린 수용체(sTFR), (sTFR-2) 및 LDH가 포함된다.
이것은, SCD의 치료에서 본 발명의 화합물의 효능을 평가하기 위해 상기 및 하기에 언급된 하나 이상의 파라미터가 결정될 수 있음을 의미한다. 본 발명의 화합물 127은 이들 파라미터 중 적어도 하나를 개선하는 데 적합하다.
본 발명의 의미에서 용어 "개선하다" 또는 "개선"은 치료 효과의 의미에서 각각의 마커 또는 상태의 조절 또는 변화를 포함할 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따른 SCD의 치료는 다음을 초래할 수 있다:
투여 후 최대 72시간, 최대 60시간, 최대 48시간, 최대 36시간, 최대 24시간, 또는 최대 12, 8, 6, 5, 4, 3, 2, 1 및 0.5 시간의 기간 이내의 임의의 시점에서 결정되었을 때, 본 발명의 치료 시작 전 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 36, 또는 48시간, 또는 최대 < 1주 이내의 임의의 시점에서 결정된 환자의 NTBI 수준과 비교하여, 환자의 NTBI 수준을 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 적어도 100% 감소시킴.
투여 후 최대 72시간, 최대 60시간, 최대 48시간, 최대 36시간, 최대 24시간, 또는 최대 12, 8, 6, 5, 4, 3, 2, 1 및 0.5 시간의 기간 이내의 임의의 시점에서 결정되었을 때, 본 발명의 치료 시작 전 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 36, 또는 48시간, 또는 최대 < 1주 이내의 임의의 시점에서 결정된 환자의 총 LPI 수준과 비교하여, 환자의 LPI 수준을 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 적어도 100% 감소시킴.
첫 번째 투여 후 최대 1주, 최대 2주, 최대 3주, 최대 4주, 최대 3개월의 기간 이내의 임의의 시점에서 결정되었을 때, 본 발명의 치료 시작 전 1주, 2주, 3주, 또는 4주 이내의 임의의 시점에서 결정된 대상체의 해당 파라미터와 비교하여, 환자의 Hct, MCV, MCH, RDW 및 망상적혈구 수의 파라미터 중 적어도 하나를 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 적어도 100% 개선시킴.
첫 번째 투여 후 최대 1주, 최대 2주, 최대 3주, 최대 4주, 최대 3개월의 기간 이내의 임의의 시점에서 결정되었을 때, 본 발명의 치료 시작 전 1주, 2주, 3주, 또는 4주 이내의 임의의 시점에서 결정된 환자의 혈청 페리틴 수준과 비교하여, 환자의 혈청 페리틴 수준을 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 적어도 100% 감소시킴.
일부 경우에, 화합물 127로 SCD를 앓고 있는 대상체의 치료는 간, 신장 및/또는 비장에서 추가의 철 축적을 감소시키거나 예방한다.
따라서, 추가의 측면에서, 새로운 치료법은 첫 번째 투여 후 최대 1주, 최대 2주, 최대 3주, 최대 4주, 최대 3개월의 기간 이내의 임의의 시점에서 결정되었을 때, 본 발명의 치료 시작 전 1주, 2주, 3주, 또는 4주 이내의 임의의 시점에서 결정된 SCD 환자의 간, 신장 및/또는 비장 철 농도의 수준과 비교하여, SCD 환자의 간, 신장 및/또는 비장 철 농도를 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 적어도 100% 감소시킬 수 있다.
일부 경우에, 화합물 127을 사용한 치료는 신장에서 철 과부하를 감소시킨다.
일부 경우에, 화합물 127로 SCD를 앓고 있는 대상체의 치료는 혈관 염증 마커, 예를 들어, sVCAM-1의 수준을 감소시킨다.
일부 경우에, 화합물 127로 SCD를 앓고 있는 대상체의 치료는 혈관 염증을 감소시킨다.
일부 경우에, 화합물 127로 SCD를 앓고 있는 대상체의 치료는 염증이 있는 정맥 내 혈액 세포 부착 또는 미세혈관에 대한 혈액 세포 부착을 감소시키고 미세혈관의 혈류를 개선한다.
일부 경우에, 화합물 127로 SCD를 앓고 있는 대상체의 치료는 미세혈관에 대한 혈액 세포 부착, 혈관 폐색(VO)을 감소시키고 VO 이벤트를 완화시킨다.
일부 경우에, 화합물 127로 SCD를 앓고 있는 대상체의 치료는 VOC 또는 고통스러운 VOC 위기의 빈도를 감소시키고/시키거나 ACS(급성 흉부 증후군)를 포함하는 재발성 고통스러운 VOC를 예방한다.
일부 경우에, 화합물 127로 SCD를 앓고 있는 대상체의 치료는 본 발명의 치료 시작 전 1주, 2주, 3주 또는 4주, 2개월, 3개월, 4개월, 6개월, 8개월, 9개월, 12개월, 24개월 이내의 환자에서 VOC 또는 고통스러운 VOC 위기의 빈도를 감소시키고/시키거나 ACS를 포함하는 재발성 고통스러운 VOC를 예방하거나; 또는 SCD 환자가 치료 후 적어도 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 18개월, 24개월 또는 심지어 그 이상 동안 VOC 또는 고통스러운 VOC 위기를 겪지 않는 것을 달성한다.
일부 경우에, 화합물 127로 SCD를 앓고 있는 대상체의 치료는 48주 동안 고통스러운 (VOC) 위기의 평균 횟수의 감소를 달성한다.
일부 경우에, 화합물 127로 SCD를 앓고 있는 대상체의 치료는 OH-우레아 경험이 없는(naive) 환자에서 48주 동안 고통스러운 (VOC) 위기의 평균 횟수의 감소를 달성한다.
바람직한 측면은 혈관 염증 또는 VO 및 VO 이벤트의 치료, 예방 또는 완화에의 용도를 위한 본원의 어느 곳에서나 기재된 바와 같은 화합물 127에 관한 것이다.
일부 경우에, 화합물 127로 SCD를 앓고 있는 대상체의 치료는 RBC 수혈의 필요성을 감소시키며, 예컨대 특히 본 발명의 치료 시작 전 1주, 2주, 3주 또는 4주, 2개월, 3개월, 4개월, 6개월, 8개월, 9개월, 12개월, 24개월 이내의 환자에 대한 수혈 부담과 비교하여 환자의 수혈 부담을 감소시키거나; 또는 SCD 환자가 치료 후 적어도 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 18개월, 24개월 또는 심지어 적혈구 수혈로부터 독립시까지 동안 적혈구 수혈을 필요로 하지 않는 것을 달성한다.
추가의 측면에서, 새로운 치료법은 본 발명의 치료 시작 전 1, 2, 3, 또는 4주(들)에 결정된 SCD 환자의 삶의 질과 비교하여 SCD 환자의 삶의 질의 개선을 초래할 수 있다. 삶의 질의 개선은 치료 시작 후 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21 또는 24개월 이내에 결정된다. 삶의 질은 성인 겸상 적혈구 삶의 질 측정 시스템(Adult Sickle Cell Quality-of-Life Measurement System, ASCQ-ME)을 사용하여 환자 보고 결과(PRO)의 변화를 평가하여 결정할 수 있다.
상기 정의된 파라미터의 결정은 본 기술분야의 통상적인 방법을 사용하여, 특히 미공개 PCT 출원 PCT/EP2020/070391에 기술된 방법에 의해 수행될 수 있으며, 이들의 각각의 내용은 여기에 참조로 포함된다.
치료할 환자 그룹
원칙적으로, 본 발명에 따른 새로운 용도에서 치료될 대상체는 설치류 및 영장류와 같은 임의의 포유동물일 수 있고, 바람직한 측면에서 새로운 의학적 용도는 인간의 치료에 관한 것이다. SCD를 앓고 있고 본 발명에 따른 새로운 방법으로 치료할 대상체는 또한 "환자"로 지정된다.
치료할 대상체는 모든 연령이 될 수 있다. 본 발명의 바람직한 측면은 아동 및 청소년의 치료에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 바람직한 측면에서 본원에 기재된 새로운 방법으로 치료할 대상체는 ≤ 18세이다. 보다 구체적으로, 본원에 기재된 새로운 방법으로 치료할 대상체는 ≤ 16세, ≤ 15세, ≤ 14세, ≤ 13세, ≤ 12세, ≤ 11세, ≤ 10세, ≤ 9세, ≤ 8세, ≤ 7세, ≤ 6세, 또는 ≤ 5세이다. 본 발명의 추가의 측면에서 본원에 기재된 새로운 방법으로 치료할 대상체는 1-3세, 3-5세, 5-7세, 7-9세, 9-11세, 11-13세, 13-15세, 15-20세, 20-25세, 25-30세, 또는 > 30세이다. 바람직하게는 치료할 소아 환자는 ≤ 16세 또는 ≤ 12세이다. 아동을 치료하는 경우, 본원에 기재된 새로운 방법으로 치료할 대상체는 ≥ 2세, 바람직하게는 ≥ 2세 및 ≤ 16세 또는 ≤ 12세인 것이 바람직하다.
성인 및 청소년을 치료하는 추가의 측면에서, 환자는 ≥ 12세 또는 ≥ 16세이다.
성인을 치료하는 경우, 본원에 기재된 새로운 방법으로 치료할 대상체는 바람직하게는 18 내지 50세, 바람직하게는 18-25세, 20-25세, 25-30세, 30-35세, 35-40세, 40-45세, 45-50세이다. 또한 50-55세, 55-60세, 또는 60세 이상의 고령자를 치료하는 것도 가능하다. 고령 환자를 치료하는 경우 본원에 기재된 새로운 방법으로 치료할 대상체는 60 내지 80세, 예컨대 60-65세, 65-70세, 70-75세, 75-80세, 또는 80세 이상이다.
아동 및 청소년의 치료는 본 발명의 화합물을 사용한 치료에 의해 제공되는 상당한 이점으로 인해 특히 바람직하다. 상기 화합물은 경구로 투여될 수 있으며, 이는 비경구 투여보다 유리하다. 또한, 본 발명의 경구로 생체이용가능한 화합물은 체내에서 적당한(moderate) 생체이용률과 반감기를 가지므로 비교적 빨리 씻겨 나가는 것으로 밝혀졌다. 이것은 부작용이 적고 약물의 빠른 가역성을 가져오며, 이는 아동 치료에서 특히 중요하다.
화합물 127은 HbSS, HbSC, HbSβ0 지중해빈혈, HbSβ+ 지중해빈혈, HbSD, HbSE 및 HbSO를 비롯한 다양한 형태의 SCD를 앓고 있는 환자를 치료하는 데 사용될 수 있다. 특히, 화합물 127은 HbSS 또는 HbSβ0 지중해빈혈을 앓고 있는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다.
화합물 127은 본원의 어느 곳에서나 정의된 바와 같이 단독요법, 예를 들어, 하이드록시우레아를 사용한 단독요법으로 부적절하게 조절되고 있는 SCD를 앓고 있는 환자를 치료하는 데 특히 사용될 수 있다.
화합물 127은 본원에 기재된 바와 같이 연간 1회 이상의 VOC를 갖는 SCD를 앓고 있는 환자를 치료하는 데 사용될 수 있다.
화합물 127은 본원에 기재된 바와 같이 연간 1회 이상 6회 이하의 VOC를 갖는 SCD를 앓고 있는 환자를 치료하는 데 사용될 수 있다.
화합물 127은 본원에 기재된 바와 같이 절대 망상적혈구 수 및 % 망상적혈구 수 ≥ 1.5 × 정상의 상한(upper limit of normal, ULN)을 갖는 SCD를 앓고 있는 환자를 치료하는 데 사용될 수 있다.
화합물 127은 부분적 또는 전체적 비장절제술의 병력이 있는 환자, 심장 또는 폐 장애의 병력 또는 임상적으로 중요한 소견이 있는 환자, 및/또는 빈번하거나 정기적으로 적혈구(RBC) 수혈 요법(SCD를 치료하기 위한 만성, 예방적(prophylactic) 또는 예방적 수혈 포함)을 받았거나 받고 있는 환자를 치료하는 데 사용될 수 있다.
투여 형태
본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 경구 투여 형태의 형태의 의약(medicament) 또는 약제학적 조성물로 제공되며, 예를 들어 환제, 정제, 예컨대 장용-코팅된 정제, 필름 정제 및 층 정제, 경구 투여용 지속 방출 제제, 데포 제제, 당의정, 과립, 에멀젼, 분산액, 마이크로캡슐, 마이크로제제, 나노제제, 리포솜 제제, 캡슐, 예컨대 장용-코팅된 캡슐, 분말, 미정질(microcrystalline) 제제, 살포제(epipastic), 점적제, 앰플, 용액 및 경구 투여용 현탁액을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서 본 발명에 따른 화합물은 상기 정의된 바와 같은 정제 또는 캡슐의 형태로 투여된다. 보다 바람직한 것은 약물 화합물 127로 채워진 캡슐이다. 이들은 예를 들어 내산성(acid resistant) 형태로 또는 pH 의존성 코팅과 함께 존재할 수 있다.
약물 화합물은 순수한 약물 물질로서 또는 추가로 약제학적으로 허용되는 어주번트, 보조제, 용매, 첨가제 등을 포함하는 약제학적 조성물의 형태로 캡슐에 충전될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물을 포함하는 투여 형태는 약제학적으로 허용되는 어주번트, 보조제, 충전제, 용매, 첨가제 등을 추가로 포함할 수 있다.
상기 약제학적 조성물은, 예를 들어 최대 99 중량% 또는 최대 90 중량% 또는 최대 80 중량% 또는 최대 70 중량%의 본 발명의 약물 화합물을 함유할 수 있으며, 나머지는 각각 약리학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제 및/또는 용매 및/또는 임의로 추가의 약제학적 활성 화합물에 의해 형성된다.
약제학적으로 허용되는 담체, 보조 물질 또는 용매 등은 약제학적 목적, 특히 고형 약제 제형(formulation)을 위해 통상적으로 사용되는 다양한 유기 또는 무기 담체 및/또는 보조 물질을 포함하는 일반적인 약제학적 담체, 보조 물질 또는 용매이다. 예로는 부형제, 예컨대 사카로스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 락토스, 글루코스, 셀룰로오스, 활석, 인산칼슘, 탄산칼슘; 결합제, 예컨대 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리프로필 피롤리돈, 젤라틴, 아라비아 검, 폴리에틸렌 글리콜, 사카로스, 전분; 붕해제, 예컨대 전분, 가수분해 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스의 칼슘염, 히드록시프로필 전분, 나트륨 글리콜 전분, 탄산수소나트륨, 인산칼슘, 시트르산칼슘; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 활석, 나트륨 라우릴설페이트; 향료(flavorant), 예컨대 시트르산, 멘톨, 글리신, 오렌지 분말; 보존제, 예컨대 벤조산나트륨, 아황산수소나트륨, 파라벤(예: 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤); 안정화제, 예컨대 시트르산, 시트르산나트륨, 아세트산 및 티트리플렉스(titriplex) 시리즈의 다중 카르복실산, 예컨대, 예를 들어 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA); 현탁제, 예컨대 메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 알루미늄 스테아레이트; 분산제; 희석제, 예컨대 물, 유기 용매; 왁스, 지방 및 오일, 예컨대 밀랍, 코코아 버터; 폴리에틸렌 글리콜; 백색 바셀린(petrolatum); 등을 포함한다.
용액, 현탁액 및 젤과 같은 액체 약제 제형은 일반적으로 물 및/또는 약제학적으로 허용되는 유기 용매와 같은 액체 담체를 함유한다. 나아가, 이러한 액체 제형은 또한 pH 조절제, 유화제 또는 분산제, 완충제, 보존제, 습윤제, 젤라틴화제(예를 들어, 메틸셀룰로오스), 염료 및/또는 향미제, 예를 들어 상기 정의된 바와 같은 것을 함유할 수 있다. 조성물은 등장성일 수 있으며, 즉 혈액과 동일한 삼투압을 가질 수 있다. 조성물의 등장성은 염화나트륨 및 기타 약제학적으로 허용되는 제제, 예컨대, 예를 들어 덱스트로스, 말토스, 붕산, 타르타르산나트륨, 프로필렌 글리콜 및 기타 무기 또는 유기 가용성 물질을 사용하여 조정할 수 있다. 액체 조성물의 점도는 메틸셀룰로오스와 같은 약제학적으로 허용되는 증점제에 의해 조정될 수 있다. 다른 적합한 증점제는 예를 들어 잔탄검, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르보머 등을 포함한다. 증점제의 바람직한 농도는 선택된 제제에 따라 달라질 것이다.
약제학적으로 허용되는 보존제는 액체 조성물의 저장 수명을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 파라벤, 티메로살, 클로로부탄올 및 벤잘코늄 클로라이드를 포함하는 복수의 보존제가 또한 사용될 수 있지만, 벤질 알코올이 적합할 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면은 경구 투여 형태의 형태로 본원에 정의된 바와 같은 SCD의 치료에의 용도를 위한 본 발명에 따른 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 및 다형체, 뿐만 아니라 이를 포함하는 약제, 조성물 및 조합 제제에 관한 것이다.
투여 요법(Dosing Regimen)
본 발명에 따른 용도를 위한 본 발명에 따른 화합물은 하기 투여 요법 중 하나에 의해 투여될 수 있다:
일 측면에서 본 발명에 따른 화합물은 이를 필요로 하는 환자에게 0.001 내지 500 mg의 용량(dose)으로, 예를 들어 1일 1 내지 4회, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회 투여될 수 있다. 다만, 용량은 환자의 연령, 체중, 상태, 질환의 중증도 또는 투여의 종류에 따라 증감할 수 있다. 본 발명의 추가의 측면에서 본 발명의 화합물은 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, 0.4 mg, 0.5 mg, 0.6 mg, 0.7 mg, 0.8 mg, 0.9 mg, 1 mg, 1.5 mg, 2 mg, 2.5 mg, 3 mg, 3.5 mg, 4 mg, 4.5 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, 255 mg, 260 mg, 265 mg, 270 mg, 275 mg, 280 mg, 285 mg, 290 mg, 295 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg의 용량으로 투여될 수 있다.
0.5 내지 500 mg의 용량이 바람직하고, 보다 바람직하게는 1 내지 300 mg 또는 3 내지 300 mg, 더욱 바람직하게는 1 내지 250 mg 또는 5 내지 250 mg이다.
가장 바람직한 것은 5 mg, 15 mg, 30 mg, 60 mg, 120 mg 또는 240 mg의 용량이다. 특히 바람직한 것은 30 mg, 60 mg, 90 mg, 120 mg 또는 240 mg의 용량이고, 더욱 특히 30 mg, 60 mg, 90 mg 또는 120 mg의 용량이다. 가장 바람직한 것은 30 mg, 60 mg 및 120 mg의 용량이다.
상기 정의된 투여량(dosage)을 1일 단일 용량으로 또는 1일 2회 이상 투여를 위한 하위-용량으로 나누어 총 1일 용량으로 투여하는 것이 가능하다.
추가의 바람직한 측면에서, 1일 1회 단일 용량으로 투여되는 30 mg, 60 mg, 90 mg 또는 120 mg 1일 용량이 바람직하다. 추가의 측면에서, 60 mg 또는 120 mg 1일 용량은 각각 2개의 30 mg 용량 또는 2개의 60 mg 용량으로 1일 2회 투여된다. 90 mg 1일 용량을 3개의 30 mg 용량으로 1일 3회 투여하는 것도 가능하다.
추가의 측면에서 0.001 내지 60 mg/kg 체중, 0.01 내지 60 mg/kg 체중, 0.1 내지 60 mg/kg 체중, 또는 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35 내지 최대 60 mg/kg 체중의 용량이 투여될 수 있다. 체중이 ≥ 50 kg인 환자에 대해 120 mg 또는 최대 240 mg의 용량을, 그리고 체중이 ≥ 50 kg인 환자에 대해 60 mg의 용량을, 각각의 경우에 1일 1 또는 2회 투여하는 것이 가능하다. 체중이 ≥ 50 kg인 환자에 대해 60 mg의 용량을, 그리고 체중이 ≤ 50 kg인 환자에 대해 30 mg의 용량을, 각각의 경우에 1일 1회 또는 2회 투여하는 것이 바람직하다. 체중이 ≥ 50 kg 및 ≤ 100 kg인 환자에게 상기 정의된 용량 30 mg 및 60 mg을 투여하는 것이 더 바람직하다.
일반적으로, 체중 조절된 투여가 가능하고 추가의 측면에서 바람직하다.
연령에 적합한 제형으로 본 발명의 화합물을 투여하는 것이 또한 바람직하다. 특히, ≥ 2세 환자를 위한 소아 투여 형태는 특정 투여 형태가 필요하며, 예를 들어 시럽, 용액, 점적액 또는 액체 음료에 녹이기 위한 제형을 포함한다.
추가의 측면에서 초기 용량으로서 상기 정의된 투여량 중 하나를 선택하고, 1 내지 7일, 1 내지 5일, 바람직하게는 1 내지 3일, 또는 2일 마다의 반복되는 간격으로 상기 정의된 것과 동일하거나 다양한 용량을 1회 이상 후속적으로 투여하는 것이 가능하다.
초기 용량 및 후속 용량은 상기 정의된 투여량 중에서 선택될 수 있고 제공된 범위 내에서 환자의 필요에 따라 조정/변경될 수 있다.
특히, 후속 용량의 양은 개별 환자, 질병의 경과 및 치료 반응에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7회 및 그 이상의 후속 용량을 투여할 수 있다.
초기 용량이 하나 이상의 후속 용량과 같거나 다를 수 있다. 후속 용량이 동일하거나 상이할 수도 있다.
반복 간격은 동일한 길이일 수도 있고 또는 개별 환자, 질병의 경과 및 치료 반응에 따라 달라질 수 있다.
바람직하게는, 후속 용량은 후속 투여 횟수가 증가함에 따라 감소하는 양이다.
바람직하게는 3 mg 내지 300 mg, 보다 바람직하게는 5 mg 내지 250 mg, 가장 바람직하게는 5 mg, 15 mg, 30 mg, 60 mg, 90 mg, 120 mg 또는 240 mg의 용량이 적어도 3일, 적어도 5일, 적어도 7일, 최대 4주의 치료 시간에 걸쳐 1일 1회 투여된다. 추가의 바람직한 측면에서 30 mg, 60 mg 또는 120 mg의 용량이 1일 1회 투여된다. 추가의 바람직한 측면에서 30 mg, 60 mg 또는 120 mg의 총 1일 용량이 각각 15 mg, 30 mg 또는 60 mg 용량을 1일 2회 투여함으로써 투여된다.
추가의 측면에서 240 mg의 총 1일 용량이 120 mg 용량을 1일 2회 투여함으로써 투여된다.
추가의 측면에서, 1주, 2주, 3주, 4주 또는 그 이상 동안 상기 정의된 용량 중에서 선택된 초기 용량으로 시작하고, 이어서 1주, 2주, 3주, 4주 또는 그 이상의 추가의 기간 동안 상기 정의된 용량 중에서 선택된 증가된 용량을 투여함으로써 다양한 용량이 투여된다. 치료 결과에 따라, 상기 정의된 기간 동안 더 높은 초기 용량으로 시작하고, 이어서 후속 치료 간격 동안 감소된 용량을 투여하는 것도 가능하다. 바람직하게는, 30 mg 또는 60 mg의 초기 1일 용량을 4주 동안 투여하고, 이어서 동일한 용량을 추가로 4주 동안 투여하거나 증량된 용량을 추가로 4주 동안 투여한다. 이러한 치료 요법은 4주 동안 매일 30 mg을 투여하고, 이어서 추가 4주 동안 매일 60 mg을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
특히, 총 1일 용량 240 mg까지의 용량은 안전하고 내약성이 좋은 것으로 밝혀졌다. 바람직한 투여 요법은 투여 후 15 내지 30분 이내에 검출 가능한 수준으로 빠른 경구 흡수를 추가로 보여주었다. 반복 투여에도 흡수 수준이 안정적으로 유지될 수 있으며 임계 축적이 관찰되지 않는다.
바람직한 투여 요법은 평균 혈청 철 수준 및 평균 계산된 트랜스페린 포화도를 효율적으로 감소시키는 것으로 추가로 밝혀졌으며, 이는 SCD 치료에 대한 효율성을 나타낸다.
병용 요법(Combination Therapy)
본 발명의 추가의 목적은 본 발명의 화합물 및 적어도 하나의 추가의 약제학적 활성 화합물("병용 요법 화합물"), 바람직하게는 SCD의 치료에 유용한 추가의 활성 화합물을 함유하는 약제 또는 조합 제제에 관한 것이다. 병용 요법 화합물은 철 과부하 및 관련 증상의 예방 및 치료에 사용되는 활성 화합물로부터 선택될 수 있으며, 이에는 철 킬레이트(iron-chelating) 화합물, 또는 철 과부하를 동반하거나 이로 인한 상태, 장애 또는 질병의 예방 및 치료를 위한 화합물이 포함된다. 적합한 병용 요법 화합물은 SCD, 지중해빈혈, 혈색소침착증(haemochromatosis), 신경퇴행성 질환(예: 알츠하이머병 또는 파킨슨병) 및 관련 증상의 예방 및 치료를 위한 약제학적 활성 화합물로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 적어도 하나의 추가의 약제학적 활성 병용 요법 화합물은 SCD를 치료하기 위한 약물, 예컨대 하이드록시우레아, 복셀로터, ADAKVEO®(crizanlizumab), L-글루타민 경구 분말(Endari), 태아 헤모글로빈(HbF) 유도제, PDE9 억제제(예컨대 IMR-687) 및/또는 진통제 중에서 선택된다. SCD를 치료하기 위한 약물 군으로부터 가장 바람직한 병용 요법 화합물은 태아 헤모글로빈(HbF) 유도제이다.
적어도 하나의 추가의 약제학적 활성 병용 요법 화합물은 철 과부하를 감소시키기 위한 약물(예: Tmprss6-ASO) 및 철 킬레이트제, 특히 커큐민(curcumin), SSP-004184, 데페리트린(Deferitrin), 데페라시록스(deferasirox), 데페록사민(deferoxamine) 및 데페리프론(deferiprone), 뿐만 아니라 JAK2 억제제로부터 추가로 선택될 수 있다. 철-킬레이트 화합물 군으로부터 가장 바람직한 병용 요법 화합물은 데페라시록스이다.
추가의 바람직한 병용 요법 화합물은 β-지중해빈혈 치료용 약물, 예컨대 루스파터셉트(Luspatercept), LentiGlobin BB305(Bluebird Bio 사에서 개발한 유전자 치료제), 합성 인간 헵시딘(LJPC-401), 헵시딘 펩티도미메틱 PTG-300 및 Tmprss6을 표적으로 하는 안티센스 올리고뉴클레오티드(IONIS-TMPRSS6-L RX)로부터 선택될 수 있다.
추가의 측면에서 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화합물이 고정 용량(fixed dose) 또는 순차적 사용을 위한 자유 용량 조합으로 상기 정의된 병용 요법 화합물 중 하나 이상과의 병용 요법으로 이를 필요로 하는 환자에게 투여되는, 본원에 정의된 바와 같은 새로운 용도 및 의학적 치료에 관한 것이다. 이러한 병용 요법은 본 발명에 정의된 바와 같은 화합물과 적어도 하나의 추가의 약제학적 활성 화합물(약물/병용 요법 화합물)의 공동-투여를 포함한다.
고정 용량 병용 요법에서의 병용 요법은 고정 용량 제형으로 적어도 하나의 추가의 약제학적 활성 화합물과 함께 본원에 정의된 화합물의 공동-투여를 포함한다.
자유 용량 병용 요법에서의 병용 요법은 본원에 정의된 화합물과 적어도 하나의 추가의 약제학적 활성 화합물의 각각의 화합물의 자유 용량에서의 공동-투여를 포함하며, 이는 개별 화합물의 동시 투여에 의하거나 또는 일정 기간에 걸쳐 배분되는 개별 화합물의 순차적 사용에 의한다.
특히 바람직한 구현예에서, 병용 요법은 화합물 번호 127 및 SCD 약물, 바람직하게는 하이드록시우레아 및/또는 통증-완화 약물의 군으로부터의 병용 요법 화합물의 동시 경구 투여를 포함한다.
본 발명의 추가의 구현예는 약물 화합물이 WO2020/123850 A1에 기재된 것들 중에서 선택되는 하나인, 특히 하기 기재된 바와 같은 그의 특정 실시예 화합물 중 하나인 본원에 기재된 바와 같은 병용 요법에 관한 것이다.
추가의 측면은 하이드록시우레아, 복셀로터, ADAKVEO®(crizanlizumab), L-글루타민 경구 분말(Endari), 태아 헤모글로빈(HbF) 유도제, PDE9 억제제(예컨대 IMR-687) 및/또는 진통제와의 병용 요법으로 본원에 기재된 바와 같은 화합물 127을 투여함으로써 SCD를 치료하기 위한 새로운 병용 요법을 제공하는 것에 관한 것이다. 화합물 127과 조합하여 SCD를 치료하기 위한 약물의 군으로부터 가장 바람직한 병용 요법 화합물은 태아 헤모글로빈(HbF) 유도제이다.
추가의 유용한 화합물
SCD를 치료하기 위한 다른 유용한 화합물은 WO2017/068089, WO2017068090A1 및 WO 2018/192973에 기재되어 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 환자는 하기 화학식 (I)의 화합물을 투여함으로써 치료된다:
Figure pct00002
상기 식에서,
X1은 N 또는 O이고; 및
X2는 N, S 또는 O이고;
단, X1과 X2는 다르고;
R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
- 수소 및
- 임의로(optionally) 치환된 알킬;
n은 1 내지 3의 정수이고;
A1 및 A2는 알칸디일의 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는
- 수소, 또는
- 임의로 치환된 알킬이거나;
또는
A1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 치환된 4원 내지 6원 환을 형성하고;
R3은 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있는 1, 2 또는 3개의 선택적(optional) 치환기를 나타내고:
- 할로겐,
- 시아노,
- 임의로 치환된 알킬,
- 임의로 치환된 알콕시, 및
- 카르복실기;
R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
- 수소,
- 할로겐,
- C1-C3-알킬, 및
- 할로겐 치환된 알킬.
일부 구현예에서:
n = 1;
R2 = 수소;
R3 = 수소;
R4 = 수소;
A1 = 메틸렌 또는 에탄-1,2-디일;
A2 = 메틸렌, 에탄-1,2-디일 또는 프로판-1,3-디일;
또는 A1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 치환된 4원 환을 형성하여, 하기 화학식 (II) 또는 화학식 (III)에 따른 화합물 형성하고:
Figure pct00003
Figure pct00004
상기 화학식 (II) 및 (III)에서
m은 1, 2 또는 3의 정수이고; 및
X1, X2, 및 R1은 화학식 (I)에 따른 화합물에 대해 정의된 바와 같은 의미를 가진다.
일부 구현예에서 환자는 하기 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물로 치료된다:
Figure pct00005
Figure pct00006
추가의 바람직한 측면에서 본 발명은 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물이 하기 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에 정의된 바와 같은 새로운 용도 및 치료 방법에 관한 것이다:
Figure pct00007
추가의 바람직한 측면에서 본 발명은 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물이 하기 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 본원에 정의된 바와 같은 새로운 용도 및 치료 방법에 관한 것이다:
Figure pct00008
일부 구현예에서 방법은 하기 중에서 선택되는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다:
Figure pct00009
및
Figure pct00010
.
화학식 I, II 및 III에서 치환기는 하기와 같이 정의된다:
임의로 치환된 알킬은 바람직하게는 1 내지 8개, 더욱 바람직하게는 1 내지 6개, 특히 바람직하게는 1 내지 4개, 훨씬 더 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬을 바람직하게 포함하며, C1-C4-알킬 또는 C1-C3-알킬로도 표시된다.
임의로 치환된 알킬은 바람직하게는 3 내지 8개, 더욱 바람직하게는 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬을 추가로 포함한다.
1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 잔기의 예는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, i-펜틸기, sec-펜틸기, t-펜틸기, 2-메틸부틸기, n-헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 4-메틸펜틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, 3-에틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 1-에틸-1-메틸프로필기, n-헵틸기, 1-메틸헥실기, 2-메틸헥실기, 3-메틸헥실기, 4-메틸헥실기, 5-메틸헥실기, 1-에틸펜틸기, 2-에틸펜틸기, 3-에틸펜틸기, 4-에틸펜틸기, 1,1-디메틸펜틸기, 2,2-디메틸펜틸기, 3,3-디메틸펜틸기, 4,4-디메틸펜틸기, 1-프로필부틸기, n-옥틸기, 1-메틸헵틸기, 2-메틸헵틸기, 3-메틸헵틸기, 4-메틸헵틸기, 5-메틸헵틸기, 6-메틸헵틸기, 1-에틸헥실기, 2-에틸헥실기, 3-에틸헥실기, 4-에틸헥실기, 5-에틸헥실기, 1,1-디메틸헥실기, 2,2-디메틸헥실기, 3,3-디메틸헥실기, 4,4-디메틸헥실기, 5,5-디메틸헥실기, 1-프로필펜틸기, 2-프로필펜틸기 등을 포함한다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 것(C1-C4-알킬), 예컨대 특히 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸 및 t-부틸이 바람직하다. C1-C3 알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필 및 i-프로필이 보다 바람직하다. 가장 바람직한 것은 메틸 및 에틸과 같은 C1 및 C2 알킬이다.
3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 잔기는 바람직하게는 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 사이클로헵틸기 및 사이클로옥틸기를 포함한다. 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기 및 사이클로헥실기가 바람직하다. 사이클로프로필기가 특히 바람직하다.
상기 정의된 임의로 치환된 알킬의 치환체는 바람직하게는, 예를 들어 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환체를 포함한다: 하기 정의된 바와 같은 할로겐, 예컨대 바람직하게는 F, 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬, 예컨대 바람직하게는 사이클로프로필, 하기에 정의된 바와 같은 임의로 치환된 헤테로아릴, 예컨대 바람직하게는 벤즈이미다졸릴기, 하기에 정의된 바와 같은 임의로 치환된 아미노, 예컨대 바람직하게는 아미노기 또는 벤질옥시카르보닐아미노, 카르복실기, 하기 정의된 바와 같은 아미노카르보닐기, 뿐만 아니라 알킬렌기, 예컨대 특히 메틸렌-기, 이는 예를 들어 메틸렌-치환된 에틸-기 (CH3-(C=CH2)- 또는
Figure pct00011
, 여기서 *는 결합 부위를 나타냄)를 형성함.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 바람직하게는 불소 또는 염소를 포함하고, 가장 바람직하게는 불소이다.
할로겐으로 치환되고 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬 잔기의 예는 다음을 포함한다: 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 클로로메틸기, 디클로로메틸기, 트리클로로메틸기, 브로모메틸기, 디브로모메틸기, 트리브로모메틸기, 1-플루오로에틸기, 1-클로로에틸기, 1-브로모에틸기, 2-플루오로에틸기, 2-클로로에틸기, 2-브로모에틸기, 디플루오로에틸기, 예컨대 1,2-디플루오로에틸기, 1,2-디클로로에틸기, 1,2-디브로모에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2,2-디클로로에틸기, 2,2-디브로모에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 헵타플루오로에틸기, 1-플루오로프로필기, 1-클로로프로필기, 1-브로모프로필기, 2-플루오로프로필기, 2-클로로프로필기, 2-브로모프로필기, 3-플루오로프로필기, 3-클로로프로필기, 3-브로모프로필기, 1,2-디플루오로프로필기, 1,2-디클로로프로필기, 1,2-디브로모프로필기, 2,3-디플루오로프로필기, 2,3-디클로로프로필기, 2,3-디브로모프로필기, 3,3,3-트리플루오로프로필기, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필기, 2-플루오로부틸기, 2-클로로부틸기, 2-브로모부틸기, 4-플루오로부틸기, 4-클로로부틸기, 4-브로모부틸기, 4,4,4-트리플루오로부틸기, 2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸기, 퍼플루오로부틸기, 2-플루오로펜틸기, 2-클로로펜틸기, 2-브로모펜틸기, 5-플루오로펜틸기, 5-클로로펜틸기, 5 -브로모펜틸기, 퍼플루오로펜틸기, 2-플루오로헥실기, 2-클로로헥실기, 2-브로모헥실기, 6-플루오로헥실기, 6-클로로헥실기, 6-브로모헥실기, 퍼플루오로헥실기, 2-플루오로헵틸기, 2-클로로헵틸기, 2-브로모헵틸기, 7-플루오로헵틸기, 7-클로로헵틸기, 7-브로모헵틸기, 퍼플루오로헵틸기 등. 플루오로알킬, 디플루오로알킬 및 트리플루오로알킬이 특히 언급되고, 트리플루오로메틸 및 모노- 및 디-플루오로에틸이 바람직하다. 특히 바람직한 것은 트리플루오로메틸이다.
사이클로알킬-치환된 알킬기의 예는 1 내지 3개, 바람직하게는 1개의 사이클로알킬기를 함유하는 상기 언급된 알킬 잔기를 포함하며, 예컨대 예를 들어 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸 사이클로헥실메틸, 2-사이클로프로필에틸, 2-사이클로부틸에틸, 2-사이클로펜틸에틸, 2-사이클로헥실에틸, 2- 또는 3-사이클로프로필프로필, 2- 또는 3-사이클로부틸프로필, 2- 또는 3-사이클로펜틸프로필, 2- 또는 3-사이클로헥실프로필 등이다. 바람직한 것은 사이클로프로필메틸이다.
헤테로아릴-치환된 알킬기의 예는 1 내지 3개, 바람직하게는 1개의 (임의로 치환된) 헤테로아릴기, 예컨대, 예를 들어 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티오페닐, 또는 옥사졸릴기를 함유하는 상기 언급된 알킬 잔기를 포함하며, 예컨대 피리딘-2-일-메틸, 피리딘-3-일-메틸, 피리딘-4-일-메틸, 2-피리딘-2-일-에틸, 2-피리딘-1-일-에틸, 2-피리딘-3- 일-에틸, 피리다진-3-일-메틸, 피리미딘-2-일-메틸, 피리미딘-4-일-메틸, 피라진-2-일-메틸, 피라졸-3-일-메틸, 피라졸-4-일-메틸, 피라졸-5-일-메틸, 이미다졸-2-일-메틸, 이미다졸-5-일-메틸, 벤즈이미다졸-2-일-메틸, 티오펜-2-일-메틸, 티오펜-3-일-메틸, 1,3-옥사졸-2-일-메틸이다.
바람직한 것은 벤즈이미다졸-2-일-메틸 및 벤즈이미다졸-2-일-에틸과 같은 벤즈이미다졸릴기로 치환된 알킬기이다.
아미노-치환된 알킬 잔기의 예는 1 내지 3개, 바람직하게는 1개의 (임의로 치환된) 하기 정의된 바와 같은 아미노기를 함유하는 상기 언급된 알킬 잔기, 예컨대, 예를 들어 아미노알킬(NH2-알킬) 또는 모노- 또는 디알킬아미노-알킬을 포함하며, 예컨대 아미노메틸, 2-아미노에틸, 2- 또는 3-아미노프로필, 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필, 2-에틸아미노메틸, 3-에틸아미노메틸, 2-에틸아미노에틸, 3-에틸아미노에틸 등이며, 3-아미노프로필이 바람직하고, 또는 임의로 치환된 알킬옥시카르보닐아미노기로 치환될 수 있는 알킬기로서, 예컨대 하기 화학식에 따른 기이다:
Figure pct00012
, 여기서 R은 벤질옥시카르보닐아미노프로필기를 형성하는 페닐기를 정의한다.
임의로 치환된 아미노는 바람직하게는 아미노(-NH2), 임의로 치환된 모노- 또는 디알킬아미노(알킬-NH-, (알킬)2N-)을 포함하며, 여기서 "알킬"과 관련하여 상기의 임의로 치환된 알킬의 정의를 참조할 수 있다. 바람직한 것은 모노- 또는 디메틸아미노, 모노- 또는 디에틸아미노 및 모노프로필아미노이다. 가장 바람직한 것은 아미노기(-NH2), 및 모노프로필아미노이다.
또한, 카르복실기는 [-(C=O)-OH]의 기를 나타내고, 아미노카르보닐기는 [NH2-(C=O)-]의 기를 나타낸다.
임의로 치환된 알콕시는 임의로 치환된 알킬-O-기를 포함하며, 여기서 알킬 기의 상기 정의를 참조할 수 있다. 바람직한 알콕시기는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알콕시기로, 예컨대 메톡시기, 에톡시기, n-프로필옥시기, i-프로필옥시기, n-부틸옥시기, i-부틸옥시기, sec-부틸옥시기, t-부틸옥시기, n-펜틸옥시기, i-펜틸옥시기, sec-펜틸옥시기, t-펜틸옥시기, 2-메틸부톡시기, n-헥실옥시기, i-헥실옥시기, t-헥실옥시기, sec-헥실옥시기, 2-메틸펜틸옥시기, 3-메틸펜틸옥시기, 1-에틸부틸옥시기, 2-에틸부틸옥시기, 1,1-디메틸부틸옥시기, 2,2-디메틸부틸옥시기, 3,3-디메틸부틸옥시기, 1-에틸-1-메틸프로필옥시기, 뿐만 아니라 사이클로펜틸옥시기 또는 사이클로헥실옥시기와 같은 사이클로알킬옥시기이다. 메톡시기, 에톡시기, n-프로필옥시기 및 i-프로필옥시기가 바람직하다. 메톡시 및 에톡시기가 보다 바람직하다. 특히 바람직한 것은 메톡시기이다.
임의로 치환된 알칸디일은 바람직하게는 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개, 보다 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 가지는 2가 직쇄 또는 분지형 알칸디일 라디칼이며, 이는 할로겐, 히드록실(-OH), 옥소 기(C=O; 카르보닐 또는 아실기[-(C=O)-]를 형성) 및 바람직하게는 메틸과 같은 상기 정의된 바와 같은 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체를 임의로 보유할 수 있다. 다음이 바람직한 예로서 언급될 수 있다: 메틸렌, 에탄-1,2-디일, 에탄-1,1-디일, 프로판-1,3-디일, 프로판-1,1-디일, 프로판-1,2-디일, 프로판-2,2-디일, 부탄-1,4-디일, 부탄-1,2-디일, 부탄-1,3-디일, 부탄-2,3-디일, 부탄-1,1-디일, 부탄-2,2-디일, 부탄-3,3-디일, 펜탄-1,5-디일 등. 특히 바람직한 것은 메틸렌, 에탄-1,2-디일, 에탄-1,1-디일, 프로판-1,3-디일, 프로판-2,2-디일 및 부탄-2,2-디일이다. 가장 바람직한 것은 메틸렌, 에탄-1,2-디일 및 프로판-1,3-디일이다.
바람직한 치환된 알칸디일 라디칼은 히드록시-치환된 알칸디일, 예컨대 히드록시-치환된 에탄디일, 옥소-치환된 알칸디일, 예컨대 카르보닐 또는 아실(아세틸)기를 형성하는 옥소-치환된 메틸렌 또는 에탄디일 라디칼, 할로겐 치환된 알칸디일기이다.
일부 경우에, 상기 정의된 바와 같은 선형 또는 분지형 알칸디일기의 의미를 가지는 A1 및 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 알킬기의 의미를 가지는 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 상기 정의된 바와 같은 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 임의로 치환된 4원 내지 6원 환을 형성한다. 따라서, A1 및 R2는 함께 하기 화학식 중 하나에 따른 기를 형성할 수 있다:
Figure pct00013
Figure pct00014
.
여기에서 (치환되거나 비치환된) 4-원 환 형성이 바람직하고, 예컨대 다음의 기
Figure pct00015
가 매우 특히 바람직하다. 여기에서 좌측 결합 부위는 화학식 (I)의 위치 X1 및 X2 사이의 헤테로사이클릭 5-원 환에 대한 직접 결합 부위를 나타낸다. 우측 결합 부위는 본원에 정의된 바와 같은 알칸디일기의 의미를 가지는 그룹 A2에 대한 결합 부위를 나타낸다.
본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)에서 n은 1, 2 또는 3을 포함하는 1 내지 3의 정수의 의미를 가지며, 따라서 메틸렌-기, 에탄-1,2-디일기 또는 프로판-1,3-디일기를 나타낸다. 보다 바람직하게는 n은 1 또는 2이고, 더욱 더 바람직하게는 n은 1이며, 이는 메틸렌기를 나타낸다.
일부 구현예에서:
A) X1은 N 또는 O이고; 및
X2는 N, S 또는 O이고;
단, X1과 X2는 다르고;
따라서 하기 화학식에 따른 5원 헤테로사이클을 형성하고:
Figure pct00016
여기서 *는 아미노카르보닐-기에 대한 결합 부위를 나타내고, **는 A1-기에 대한 결합 부위를 나타낸다.
B) n은 1, 2 또는 3의 정수이고; 바람직하게는 n은 1 또는 2이고, 보다 바람직하게는 n은 1이다.
C) R1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
- 수소 및
- 임의로 치환된 알킬(상기 정의된 바와 같음);
바람직하게는 R1은 수소 또는 메틸이고, 보다 바람직하게는 R1은 수소이다.
D) R2는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
- 수소, 및
- 임의로 치환된 알킬(상기 정의된 바와 같음);
바람직하게는 R2는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, 보다 바람직하게는 R2는 수소 또는 메틸이고, 더욱 더 바람직하게는 R2는 수소이다.
E) R3은 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있는 1, 2 또는 3개의 선택적(optional) 치환기를 나타내고:
- 할로겐(상기 정의된 바와 같음),
- 시아노,
- 임의로 치환된 알킬(상기 정의된 바와 같음),
- 임의로 치환된 알콕시(상기 정의된 바와 같음), 및
- 카르복실기(상기 정의된 바와 같음);
바람직하게는 R3은 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있는 1 또는 2개의 선택적 치환기를 나타내며:
- 할로겐,
- 시아노,
- 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자(상기 정의된 바와 같음)로 치환될 수 있는 알킬(상기 정의된 바와 같음),
임의로 치환된 알콕시(상기 정의된 바와 같음), 및
카르복실기(상기 정의된 바와 같음);
보다 바람직하게는 R3은 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있는 1 또는 2개의 선택적 치환기를 나타내고:
- F 및 Cl,
- 시아노,
- 트리플루오로메틸,
- 메톡시, 및
- 카르복실기;
더욱 더 바람직하게는 R3은 수소이고, 이는 화학식 (I)에서 비치환된 말단 벤즈이미다졸릴-환을 나타낸다.
F) R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
- 수소,
- 할로겐(상기 정의된 바와 같음),
- C1-C3-알킬, 및
- 할로겐 치환된 알킬(상기 정의된 바와 같음);
바람직하게는 R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
- 수소
- Cl,
- 메틸, 에틸, 이소프로필, 및
- 트리플루오로메틸;
보다 바람직하게는 R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
- 수소
- Cl,
- 메틸, 및
- 트리플루오로메틸;
보다 바람직하게는 R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
- 수소
- Cl, 및
- 메틸;
더욱 더 바람직하게는 R4는 수소이다.
G) A1는 알칼디일이고;
바람직하게는 A1은 메틸렌 또는 에탄-1,2-디일이고, 보다 바람직하게는 A1은 에탄-1,2-디일이다.
H) A2는 알칼디일이고;
바람직하게는 A2는 메틸렌, 에탄-1,2-디일 또는 프로판-1,3-디일이고;
보다 바람직하게는 A2는 메틸렌 또는 에탄-1,2-디일이고, 더욱 더 바람직하게는 A2는 에탄-1,2-디일이다.
I) 또는 A1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 4원 내지 6원 환을 형성하고;
여기에서 A1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 바람직하게는 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 4원 환을 형성하고;
여기에서 A1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 보다 바람직하게는 비치환된 4-원 환(아제티디닐-환)을 형성한다.
여기에서, 화학식 (I)의 화합물의 치환기는 특히 하기 의미를 가질 수 있다:
n은 상기 B)에 따른 의미 중 어느 것을 가지고, 나머지 치환기는 A) 및 C) 내지 I)에 정의된 의미 중 어느 것을 가질 수 있다.
R1은 상기 C)에 따른 의미 중 어느 것을 가지고, 나머지 치환기는 A) 및 B) 및 D) 내지 I)에 정의된 의미 중 어느 것을 가질 수 있다.
R2는 상기 D)에 따른 의미 중 어느 것을 가지고, 나머지 치환기는 A) 내지 C) 및 E) 내지 H) 또는 I)에 정의된 의미 중 어느 것을 가질 수 있다.
R3은 상기 E)에 따른 의미 중 어느 것을 가지고, 나머지 치환기는 A) 내지 D) 및 F) 내지 I)에 정의된 의미 중 어느 것을 가질 수 있다.
R4는 상기 F)에 따른 의미 중 어느 것을 가지고, 나머지 치환기는 A) 내지 E) 및 G) 내지 I)에 정의된 의미 중 어느 것을 가질 수 있다.
A1은 상기 G)에 따른 의미 중 어느 것을 가지고, 나머지 치환기는 A) 내지 F) 및 H) 또는 I)에 정의된 의미 중 어느 것을 가질 수 있다.
A2는 상기 H)에 따른 의미 중 어느 것을 가지고, 나머지 치환기는 A) 내지 G) 및 I)에 정의된 의미 중 어느 것을 가질 수 있다.
R2 및 A1은 I)에 정의된 의미 중 어느 것을 가지고, 나머지 치환기는 A) 내지 C), E), F) 및 H)에 정의된 의미 중 어느 것을 가질 수 있다.
일부 경우에 X1은 N 또는 O이고; 및 X2는 N, S 또는 O이고; 단, X1과 X2는 다르고; R1은 수소이고; n은 1, 2 또는 3이고; A1은 메틸렌 또는 에탄-1,2-디일이고; A2는 메틸렌, 에탄-1,2-디일 또는 프로판-1,3-디일이고; R2는 수소 또는 C1-C4-알킬이거나;
또는
A1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 치환된 4원 환을 형성하고; R3은 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있는 1 또는 2개의 선택적 치환기를 나타내고:
- 할로겐,
- 시아노,
- 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬,
- 임의로 치환된 알콕시, 및
- 카르복실기;
R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
- 수소,
- Cl,
- 메틸, 에틸, 이소프로필, 및
- 트리플루오로메틸; 또는 그의 염.
일부 경우에 염은 벤조산, 시트르산, 푸마르산, 염산, 락트산, 말산, 말레산, 메탄술폰산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산 및 톨루엔술폰산으로 이루어진 군으로부터의 산과 화학식 (I)의 화합물의 염으로부터 선택되며, 화합물 (I) : 산의 비가 1 내지 2 : 1 내지 3인 것을 특징으로 한다.
일반식 I의 화합물의 일부 경우에, X1은 N 또는 O이고; 및 X2는 N, S 또는 O이고; 단, X1과 X2는 다르고; R1은 수소이고; n은 1 또는 2이고; A1은 메틸렌 또는 에탄-1,2-디일이고; A2는 메틸렌, 에탄-1,2-디일 또는 프로판-1,3-디일이고; R2는 수소 또는 메틸이거나;
또는
A1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 비치환된 4원 환을 형성하고;
R3은 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있는 1 또는 2개의 선택적 치환기를 나타내고:
- F 및 Cl,
- 시아노,
- 트리플루오로메틸,
- 메톡시, 및
- 카르복실기;
R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
- 수소,
- Cl,
- 메틸, 및
- 트리플루오로메틸.
일부 경우에, 염은 벤조산, 시트르산, 푸마르산, 염산, 락트산, 말산, 말레산, 메탄술폰산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산 및 톨루엔술폰산으로 이루어진 군으로부터의 산과 화학식 (I)의 화합물의 염으로부터 선택되며, 화합물 (I) : 산의 비가 1 내지 2 : 1 내지 3인 것을 특징으로 한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, X1은 N 또는 O이고; 및 X2는 N, S 또는 O이고; 단, X1과 X2는 다르고; R1은 수소이고; n은 1이고; A1은 메틸렌 또는 에탄-1,2-디일이고; A2는 메틸렌, 에탄-1,2-디일 또는 프로판-1,3-디일이고; R2는 수소이거나;
또는
A1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 비치환된 4원 환을 형성하고; R3은 수소를 나타내며, 따라서 비치환된 말단 벤즈이미다졸릴-환을 형성하고; R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
- 수소,
- Cl, 및
- 메틸 또는 그의 염;
여기서 염은 벤조산, 시트르산, 푸마르산, 염산, 락트산, 말산, 말레산, 메탄술폰산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산 및 톨루엔술폰산으로 이루어진 군으로부터의 산과 화학식 (I)의 화합물의 염으로부터 선택되며, 화합물 (I) : 산의 비가 1 내지 2 : 1 내지 3인 것을 특징으로 한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, X1은 N 또는 O이고; 및 X2는 N, S 또는 O이고; 단, X1과 X2는 다르고; R1은 수소이고; n은 1이고; A1은 메틸렌 또는 에탄-1,2-디일이고; A2는 메틸렌, 에탄-1,2-디일 또는 프로판-1,3-디일이고; R2는 수소이거나;
또는
A1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 비치환된 4원 환을 형성하고; R3은 수소를 나타내며, 따라서 비치환된 말단 벤즈이미다졸릴-환을 형성하고; R4는 수소이고; 또는 이의 염이다.
일부 구현예에서, 염은 벤조산, 시트르산, 푸마르산, 염산, 락트산, 말산, 말레산, 메탄술폰산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산 및 톨루엔술폰산으로 이루어진 군으로부터의 산과 화학식 (I), (II), (III)의 화합물 또는 하기 정의된 WO2020/123850 A1에 따른 화합물의 염으로부터 선택되며, 화합물 (I) : 산의 비가 1 내지 2 : 1 내지 3인 것을 특징으로 한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, n = 1; R3 = 수소; R4 = 수소; A1 = 에탄-1,2-디일; A2 = 메틸렌, 에탄-1,2-디일 또는 프로판-1,3-디일; R2 = 수소; 또는 A1 및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 치환된 4원 환을 형성하여, 하기 화학식 (II) 또는 (III)에 따른 화합물 형성하고:
Figure pct00017
Figure pct00018
상기 화학식 (II) 및 (III)에서
m은 1, 2 또는 3의 정수이고; 및
X1, X2, 및 R1은 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 임의의 구현예에서 상기 정의된 바와 같은 의미를 가진다.
특히, 화학식 (II) 및 (III)에서 X1 및 X2는 A)에서 상기 정의된 바와 같은 의미를 가진다.
화학식 (II)에서 R1 및 R2는 바람직하게는 수소이다.
화학식 (III)에서 R1은 바람직하게는 수소이고 m은 바람직하게는 2이다.
일반식 (II)의 화합물의 추가의 바람직한 구현예에서, X1 및 X2는 N 및 O로부터 선택되고 서로 다르며; R1 = 수소; R2 = 수소; 및 m = 2이다.
염을 형성하는 화합물 (I), (II) 또는 (III), 또는 하기 정의된 WO2020/123850 A1에 따른 화합물은 또한 "염기" 또는 "유리 염기"로 지칭된다. 유리 염기의 형태의 화학식 (I), (II) 또는 (III)에 따른 화합물, 또는 하기 정의된 WO2020/123850 A1에 따른 화합물은 아미노기와 같은 적어도 하나의 염기성 그룹을 가지며, 여기에 산성 그룹이 결합할 수 있다.
화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물의 염, 또는 하기 정의된 WO2020/123850 A1에 따른 화합물의 염은 염기(화합물 (I), (II) 또는 (III)) : 산의 비가 1 내지 2 : 1 내지 3인 염으로부터 선택될 수 있고, 여기서 염 형성 산과 관련하여 상기 정의된 선택을 참조한다.
화합물은 상기에서 나타낸 하나 이상의 산과 염기(화합물 (I), (II) 또는 (III))의 혼합 염일 수 있으며 이들은 동일하거나 상이한 염기:산의 비를 가질 수 있다. 산은 화합물 (I), (II) 또는 (III)의 양이온 형태에 대한 반대 음이온을 제공한다.
상기 기재된 화합물의 3HCl 염이 특히 바람직하다.
특히 바람직한 구현예에서 방법은 하기 화합물 127의 3HCl 염을 투여하는 것을 포함한다:
Figure pct00019
.
본 발명의 추가의 측면에서 화합물 127은 하기 염 중 하나의 형태로 투여될 수 있다:
하기 화학식을 가지는 1:1 황산염
Figure pct00020
;
하기 화학식을 가지는 1:1 인산염
Figure pct00021
;
2:1 인산염(헤미인산염)
Figure pct00022
.
페로포틴 억제제로 작용하고 본원에 정의된 바와 같은 SCD의 치료에 적합한 추가의 화합물은 WO2020/123850 A1에 기재된 것들이며, 이는 전문이 본원에 참조로 포함된다. WO2020/123850 A1에 기재된 것들 중에서 본원에 정의된 바와 같은 SCD의 치료에 적합한 특정 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00023
Figure pct00024
WO2020/123850 A1에 기재되고 상기 군으로부터 선택되는 화합물은, 태아 헤모글로빈(HbF) 유도제와의 병용 요법으로 화합물을 투여함으로써, SCD를 치료하기 위한 새로운 병용 요법으로서 제공될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 화합물 2-(2-{[2-(1H-1,3-벤조디아졸-2-일)에틸]아미노}에틸)-N-[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸] -[1,3]옥사졸로[4,5-c]피리딘-4-아민이 SCD 치료를 위해 태아 헤모글로빈(HbF) 유도제와의 병용 요법으로 제공된다.
도 1: Townes 마우스로부터의 RBC의 용혈에 대한 화합물 127의 효과. 무세포 Hb, 헴(heme) 및 젖산 탈수소효소(LDH)의 혈장 수준을 나타내었다. 용혈 마커는 제조사의 지침에 따라 상업적으로 이용가능한 키트(cell-free Hb kit # CSB E09632h, Cusabio; heme assays kit #MAK316, Sigma Aldrich)를 사용하여 측정하였다. LDH는 Hitachi 자동 임상 화학 분석기를 사용하여 혈장에서 측정하였다. 개별 값 및 평균±SD를 나타내었으며, Dunnett의 다중 비교 테스트와 함께 one-way ANOVA를 사용하여 모든 처리 그룹을 HbSS 비히클 그룹과 비교함으로써 통계 분석을 수행하였다, * p<0.05, ** p<0.01, *** p< 0.001, n=그룹당 9-10마리의 마우스.
도 2: 화합물 127 또는 비히클로 6주 동안 처리한 Townes 마우스에서 RBC 지표. 개별 값 및 평균±SD를 나타내었으며, Dunnett의 다중 비교 테스트와 함께 one-way ANOVA를 사용하여 모든 처리 그룹을 HbSS 비히클 그룹과 비교함으로써 통계 분석을 수행하였다, * p<0.05, ** p<0.01, *** p< 0.001, n=그룹당 9-10마리의 마우스.
도 3: 화합물 127은 Townes 마우스에서 상승된 WBC 수를 교정하였다. 개별 값 및 평균±SD를 나타내었으며, Dunnett의 다중 비교 테스트와 함께 one-way ANOVA를 사용하여 모든 처리 그룹을 HbSS 비히클 그룹과 비교함으로써 통계 분석을 수행하였다, * p<0.05, ** p<0.01, *** p< 0.001, n=그룹당 5-10마리의 마우스.
도 4: 화합물 127은 Townes 마우스에서 비장 및 간 크기를 감소시켰다. 개별 값과 평균±SD를 나타내었으며, Dunnett의 다중 비교 테스트와 함께 one-way ANOVA를 사용하여 모든 처리 그룹을 HbSS 비히클 그룹과 비교함으로써 통계 분석을 수행하였다, * p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001, n=그룹당 9-10마리의 마우스.
도 5: 6주 동안 화합물 127 또는 비히클로 처리한 Townes 마우스의 총 및 58Fe 장기 철 수준. 개별 값 및 평균±SD를 나타내었으며, Dunnett의 다중 비교 테스트와 함께 one-way ANOVA를 사용하여 모든 처리 그룹을 HbSS 비히클 그룹과 비교함으로써 통계 분석을 수행하였다, * p<0.05, ** p<0.01, *** p< 0.001, n=그룹당 8-10마리의 마우스.
도 6: 화합물 127은 6주 동안 화합물 127로 처리한 겸상 마우스에서 미토콘드리아를 함유하는 성숙한 RBC의 백분율을 감소시켰다.
도 7: 화합물 127은 Townes 마우스에서 sVCAM-1의 혈장 수준을 감소시켰다. sVCAM-1은 ELISA로 측정하였다. 개별 값 및 평균±SD를 나타내었으며, Dunnett의 다중 비교 테스트와 함께 one-way ANOVA를 사용하여 모든 처리 그룹을 HbSS 비히클 그룹과 비교함으로써 통계 분석을 수행하였다, * p<0.05, ** p<0.01, *** p< 0.001, n=그룹당 6-9마리의 마우스.
도 8. 43/44일에 화합물 127의 마지막 투여 후 3시간에 혈장 철을 측정하였다. 평균 ± SD와 함께 개별 값을 나타내었다. HbSS 비히클 그룹에 대한 유의한 차이를 표시하였다: * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001 (Dunnett의 다중 비교 테스트와 함께 one-way ANOVA).
도 9. 43/44일에 Siemens Advia 120 자동 혈액 분석기를 사용하여 측정한 HbSS 및 HbAA 마우스의 MCHC(좌측) 및 CHCM(우측). 평균 ± SD와 함께 개별 값을 나타내었다. HbSS 비히클 그룹에 대한 유의한 차이를 표시하였다: * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001 (Dunnett의 다중 비교 테스트와 함께 one-way ANOVA).
도 10. 43/44일에 Siemens Advia 120 자동 혈액 분석기를 사용하여 측정한 수컷 및 암컷 HbSS 및 HbAA의 저색소성(hypochromic)(좌측 상단), 소구성(microcytic)(우측 상단), 고색소성(hyperchromic)(좌측 하단) 및 거구성(macrocytic)(우측 하단) RBC의 백분율. 평균 ± SD와 함께 개별 값을 나타내었다. HbSS 비히클 그룹에 대한 유의한 차이를 표시하였다: * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001 (Dunnett의 다중 비교 테스트와 함께 one-way ANOVA).
도 11. 연구 43/44일에 HbSS 및 HbAA 마우스의 혈장 내 총 빌리루빈 및 간접 빌리루빈. 평균 ± SD와 함께 개별 값을 나타내었다. HbSS 비히클 그룹에 대한 유의한 차이를 표시하였다: * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001 (Dunnett의 다중 비교 테스트와 함께 one-way ANOVA).
도 12. 연구 종료 시 HbSS 및 HbAA 마우스의 혈장에서 sP-셀렉틴(좌측) 및 RANTES(우측)의 혈장 수준. 평균 ± SD와 함께 개별 값을 나타내었다. HbSS 비히클 그룹에 대한 유의한 차이를 표시하였다: * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001 (Dunnett의 다중 비교 테스트와 함께 one-way ANOVA).
도 13. HbSS 및 HbAA 마우스의 전혈에서 혈장 잔틴 산화효소(xanthine oxidase, XO) 활성 및 세포내 ROS. XO의 혈장 활성 및 ROS-양성 성숙한 RBC의 백분율을 평균 ± SD와 함께 개별 값으로 나타내었다. HbSS 비히클 그룹과 비교하여 유의한 차이를 표시하였다: * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0.001 (Dunnett의 다중 비교 테스트와 함께 one-way ANOVA).
도 14. 화합물 127은 Townes 마우스의 RBC에서 세포내 철(56Fe 및 58Fe)을 감소시켰다. ICP-MS에 의해 Townes 마우스의 세척된 RBC에서 56Fe 및 58Fe의 세포내 함량을 결정하였고 RBC 수로 정규화하였다. 평균 ± SD와 함께 개별 값을 나타내었으며, Dunnett의 다중 비교 테스트와 함께 one-way ANOVA를 사용하여 모든 처리 그룹을 HbSS 비히클 그룹과 비교함으로써 통계 분석을 수행하였다, * p<0.05, n=그룹당 6-9마리의 마우스.
도 15. 화합물 127은 Townes 마우스의 간에서 문맥주위(periportal) 염증 및 케모카인 CXCL1 mRNA 발현을 감소시켰다. 문맥주위 염증의 발생을 H&E 염색된 파라핀 절편 상에서 평가하였다. 총 간 RNA로부터 CXCL1의 mRNA 발현을 RT-qPCR에 의해 평가하였다. 개별 점수 또는 개별 deltaCt 및 평균±SD를 나타내었으며, Dunnett의 다중 비교 테스트와 함께 one-way ANOVA를 사용하여 모든 처리 그룹을 HbSS 비히클 그룹과 비교함으로써 통계 분석을 수행하였다, * p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001, n=그룹당 7-11마리의 마우스.
도 16. 화합물 127은 간 손상의 바이오마커를 감소시켰다. 혈장 내 알라닌 트랜스아미나제(alanine transaminase, ALT) 활성을 Hitachi 자동 임상 화학 분석기를 사용하여 측정하였다. 평균±SD와 함께 개별 값을 나타내었으며, 통계 분석은 unpaired, 2-tailed student's t-test로 수행하였다, * p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001, n=그룹당 9-10마리의 마우스.
도 17. 화합물 127은 Townes 마우스의 폐에서 IL-1β mRNA 발현을 감소시켰다. 전체 폐 RNA로부터의 IL-1β의 mRNA 발현을 RT-qPCR로 평가하였다. 개별 deltaCt 및 평균±SD를 나타내었으며, Dunnett의 다중 비교 테스트와 함께 one-way ANOVA를 사용하여 모든 처리 그룹을 HbSS 비히클 그룹과 비교함으로써 통계 분석을 수행하였다, * p<0.05, n=그룹당 8-12마리의 마우스.
도 1 내지 17에서 "VIT-2763"은 화합물 127(이의 3HCl 염 형태)을 나타낸다.
Townes 마우스는 인간 겸상 헤모글로빈을 독점적으로 발현하도록 유전적으로 조작되었다(Ryan et al. 1990 Science 247:566). Townes 마우스는 빈혈, 증가된 망상적혈구 수, 비장 비대(splenomegaly), 혈관 염증이 있으며 저산소증(hypoxia), 염증 및 용혈에 대한 반응으로 VO에 걸리기 쉽다.
아래에 설명된 연구는 인간 HbS에 대해 동형접합성(HbSS)인 수컷 및 암컷 마우스 및 야생형(WT) 인간 헤모글로빈 HbA를 발현하는 대조군 마우스(HbAA)를 사용하였다.
첫 번째 연구( 도 1 내지 7 ):
마우스는 10 내지 12주령에 Jackson Laboratories(B6;129 Hbbtm2 (HBG1,HBB*)Tow/Hbbtm3(HBG1,HBB)Tow Hbatm1(HBA)Tow/J, Stock Number: 013071; "Townes mice")에서 구입하였으며, 저철분 함량의 식이(10-13 ppm 철, Granovit)를 공급하고, 주말을 제외하고 6주 동안 60 또는 120 mg/kg 체중으로 화합물 127 또는 비히클(0.5% 메틸셀룰로오스/물)을 1일 2회(bid) 경구 투여하였다. 화합물 투여 사이에, 마우스를 표준 설치류 식이(250 ppm 철)에 존재하는 철을 대체하도록 안정한 철 동위원소 58Fe(환원제로 10 mM 아스코르브산이 보충된 1 mM 58Fe(II)SO4)를 함유하는 식수에 접근하게 하였다. 표지된 58Fe는 연구 중과 연구 전에 흡수된 철을 구별할 수 있도록 하였다.
두 번째 연구( 도 8 내지 13 ):
HbS에 대해 동형접합성(HbSS)인 Townes 마우스(6주령, Jackson Laboratories, stock#013071)에 저철분 식이(LID, Granovit, Cat. 2039, batch 0001906903, 철 함량 8.6 mg/kg)를 공급하고 화합물 127을 60 mg/kg으로 1일 2회(bid) 경구로(per os(p.o.)) 또는 비히클로서 0.5% 메틸셀룰로오스(MC)를 투여하였다. 마우스를 첫 번째 투여 후 6시간 동안 1 mM 58Fe(II) 황산염 및 10 mM 아스코르브산이 보충된 식수(DW)에 접근하게 하였다. DW에 공급되는 58Fe(II) 황산염의 농도를 250 mg/kg의 철분 함량을 가진 표준 설치류 식이 수준으로 식이 철분 보충을 보완하도록 조정하였다. 철과 아스코르브산이 없는 물을 나머지 18시간 동안 제공하였다. 정상 인간 헤모글로빈(야생형, WT)을 발현하는 겸상이 없는 Townes 마우스(HbAA)에 비히클을 1일 2회 투여하고 대조군으로 사용하였다. 화합물 127 또는 비히클의 투여 후 58Fe-함유 물에 대한 노출을 44일 동안 반복하였다. 주말(WE) 동안 투여를 일시 중지하고 마우스를 LID(저철분 식이) 및 58Fe가 없는 미네랄 워터에 자유롭게 접근하게 하였다.
혈장 철은 MULTIGENT Iron assay(Abbott Diagnostics)을 사용하여 결정하였다.
혈액학적 파라미터는 연구 마지막 날(43/44일)에 채취한 전혈 샘플에서 결정하였으며 Siemens Advia ADVIA 120 System을 사용하여 측정하였다.
RBC의 ROS는 APC-eFluor780-컨쥬게이션된 래트 항-마우스 Ter119 및 PE-컨쥬게이션된 래트 항-마우스 CD71 항체(eBioscience, Cat. 47-5921-82 및 12-0711)로 표지한 성숙한 RBC에서 지시약 클로로메틸-2',7'-디클로로디히드로플루오레세인 디아세테이트(CM-H2DCFDA, Invitrogen, Cat. C6827)를 사용하여 검출하였다.
혈장에서 잔틴 산화효소의 활성은 잔틴 산화효소 활성 분석 키트(Sigma-Aldrich Cat. MAK078)를 사용하여 측정하였다.
혈장 빌리루빈은 제조사의 지침에 따라 분석 키트(Sigma-Aldrich, Cat. MAK126)로 측정하였다.
혈장 sP-셀렉틴 및 RANTES는 제조사의 지침에 따라 ELISA 키트(R&D Systems, Cat. MVC00 및 Cat. DY478-05, 각각)로 측정하였다.
겸상적혈구빈혈(겸상적혈구병)의 치료를 위한 VO의 예방에 있어서의 화합물 127의 활성은 WO2018/192973에 기재된 마우스 모델, 예컨대 예를 들어 "MEK1/2 inhibitors reverse acute vascular occlusion in mouse models of sickle cell disease"; The FASEB Journal Vol. 30, No. 3, pp 1171-1186, 2016에서 Yulin Zhao et al.에 의해 기재된 마우스 모델을 사용하여 결정할 수 있다. 상기 마우스 모델은 겸상적혈구빈혈에서 VO의 치료에 있어서 화합물 127의 활성, 또는 본 발명의 추가 구현예의 화합물의 활성을 결정하는데 적합하게 적용될 수 있다. 최적화된 테스트 조건에 대한 적절한 조정이 수행될 수 있으며, 이는 당업자의 통상의 실시 범위 내에 있다.
실시예 1 내지 17에 기재된 2개의 연구에서, 화합물 127의 3HCl 염을 사용하였다.
실시예 1: 화합물 127은 Townes 마우스에서 용혈을 감소시켰다
Townes 마우스의 RBC는 비히클을 처리한 대조군 HbSS 그룹에서 무세포 Hb, 헴, LDH의 상승된 수준에 의해 입증되는 바와 같이 용혈 경향이 있다(도 1). 주목할만하게, 화합물 127은 무세포 Hb, 헴 및 LDH의 수준을 유의하게 감소시켰으며, 이는 화합물 127에 의한 페로포틴 억제가 Townes 마우스에서 용혈을 감소시켰음을 시사한다(도 1).
실시예 2: RBC 지표에 대한 화합물 127의 효과
첫 번째 연구( 도 1 내지 7 ):
HbSS 마우스는 HbAA 마우스에 비해 감소된 RBC 수, Hb 및 보상적 망상적혈구증가증 및 증가된 백혈구 수와 같은 용혈성 빈혈을 나타내는 병리학적으로 변경된 혈액학적 파리미터를 갖는 빈혈이다. 화합물 127로 처리한 지 6주 후에 자동화된 혈액 세포 분석기에서 신선한 EDTA-혈액에서 혈액학적 파라미터를 측정하였다. 6주 동안 HbSS 마우스에서 화합물 127의 경구 투여는 총 Hb, RBC 수, 적혈구용적률, 평균 미립자 부피(MCV) 및 평균 미립자 헤모글로빈(MCH)을 감소시켰다. SCD 환자의 RBC에서 HbS를 낮추는 것은 감소된 HbS 응집 및 임상적 이점과 관련이 있다(Castro O. Am. J. Hematol., 1994).
두 번째 연구( 도 8 내지 13 ):
Townes HbSS 마우스는 HbAA 대조군과 유사한 혈장 철 수준을 가진다. 두 번째 연구에서, 화합물 127을 44일 동안 HbSS 마우스에 60 mg/kg으로 매일 2회 투여하였고 혈장 철은 급성 효능의 마커로서 화합물의 마지막 투여 후 3시간 후에 측정하였다. 화합물 127을 투여한 HbSS 마우스에서 혈장 철 수준이 유의하게 감소되었고, 이는 혈액 순환으로의 철 수송을 억제하는 화합물 127의 효능을 입증하였다(도 8).
또한, 화합물 127을 처리한 Townes 마우스에서 평균 미립자 헤모글로빈 농도(MCHC)가 유의하게 감소하였다(도 9, 좌측). MCHC는 용해된 혈액의 평균 Hb 농도를 적혈구용적률로 나누어 계산한다. SCD와 같은 용혈성 질환의 경우, 용혈된 혈액 샘플에 유리 Hb가 존재하기 때문에 MCHC 값이 잘못 과대평가될 수 있다. Townes 마우스의 과도한 용혈로 인한 잠재적 인위 결과(artifact)을 피하기 위해, 적혈구 내 HbS 농도는 미립자 Hb 농도 평균(CHCM) 파라미터에 기초하여 평가하였다. CHCM은 레이저 광 산란으로부터 측정하며 온전한 RBC 내의 헤모글로빈 함량을 반영하는 세포성 Hb를 역계산하는 데 사용된다. CHCM은 용혈에 의해 영향을 받지 않고 화합물 127을 처리한 HbSS 마우스에서 유의하게 더 낮았으며, 이는 화합물 127에 의한 철 제한이 SCD 모델에서 HbS의 농도를 감소시킨다는 것을 추가로 입증한다(도 9, 우측). 또한, RBC의 부피 및 Hb 농도를 기반으로 한 RBC 분포의 산점도 분석 결과 화합물 127을 처리한 HbSS 마우스에서 거구성(macrocytic) RBC의 감소에 따라 저색소성(hypochromic) 및 소구성(microcytic) RBC의 백분율의 유의한 증가를 나타내었다(도 10). Townes 마우스의 혈액 샘플에 대한 혈액학적 분석 결과 페로포틴을 차단함으로써 화합물 127이 철 제한된 적혈구 생성을 유도하여 적혈구에서 HbS 농도를 감소시키는 것으로 나타났다. SCD 환자의 적혈구에서 HbS를 낮추는 것은 감소된 HbS 응집 및 임상적 이점과 관련이 있다(Castro O. Am. J. Hematol., 1994). 따라서, 화합물 127에 의한 HbS의 감소는 SCD에서 새로운 치료 접근법이 될 수 있다.
첫 번째 연구에서 나타난 바와 같이, 화합물 127은 감소된 무세포 Hb, 헴 및 LDH에 의해 입증된 바와 같이 Townes 마우스에서 용혈을 약화시켰다(도 1). 또한, 두 번째 연구에서 나타난 바와 같이, 화합물 127은 임상적으로 관련된 용혈 마커인 총 및 간접 빌리루빈을 낮추어, 용혈을 감소시키는 화합물의 효능을 추가로 뒷받침하였다(도 11).
sRBC, 활성화된 백혈구 및 유리 헴과 내피의 상호 작용은 혈관 염증을 유발하고 혈관 폐색 및 기관 손상을 촉진한다. SCD에서 내피 기능 장애는 sVCAM-1 및 sP-셀렉틴과 같은 가용성 접착 분자의 증가된 수준과 관련이 있다.
2개의 독립적인 연구는 화합물 127이 sVCAM-1(도 7, 첫 번째 연구) 및 sP-셀렉틴(도 12 좌측, 두 번째 독립적인 연구)을 유의하게 감소시켰음을 보여주었으며, 이는 화합물 127이 혈관 염증을 감소시켜 SCD의 Townes 모델에서 혈관 폐색을 예방하는 잠재력을 시사한다.
RBC로부터 파생된 헴은 선천적 면역 체계를 활성화하는 손상-관련 분자 패턴으로 작용하여 산화제 생성, 염증, 혈관 폐색, 허혈 및 조직 손상을 유발할 수 있다(Belcher JD et al. J. Clin. invest, 2006). Townes 마우스와 SCD 환자는 순환계에서 백혈구가 증가하여 전염증성 사이토카인과 케모카인을 생성하여 추가 염증 세포를 유인하고 내피를 활성화한다. 예를 들어, HbSS 마우스는 염증 부위에 백혈구를 동원하는 데 관여하는 케모카인 RANTES(CCL5)의 증가된 혈장 수준을 나타내었다. 화합물 127을 사용한 처리는 HbSS 마우스에서 RANTES 수준을 유의하게 감소시켰으며(도 12, 우측), 이는 화합물 127이 혈액 순환에서 백혈구의 수를 감소시킬 뿐만 아니라(도 3) 이들의 전염증성 활성을 억제함을 시사한다.
혈장 잔틴 산화효소(XO) 활성이 SCD 환자에서 상향 조절되며 증가된 혈관 초과산화물(superoxide) 및 과산화수소 생성의 원인으로 정의되었다. 상승된 XO 활성은 Townes 마우스의 혈장에서도 보고되었으며(Osarogiagbon UR et al, Blood, 2000; Aslan M et al, PNAS, 2001) ROS 생성 및 산화적 조직 손상의 중요한 원인으로 간주된다. 실제로, XO 활성은 HbAA 마우스에 비해 HbSS 마우스에서 유의하게 더 높았다. 화합물 127은 HbSS 마우스의 혈장에서 XO 활성을 감소시켰으며, 이는 감소된 혈관 산화 손상을 시사한다(도 13 좌측). 나아가, 형광 지시약 CM-H2DCFDA를 사용한 혈액 세포의 세포내 ROS의 유세포 분석 결과 HbSS 마우스로부터의 RBC의 대부분이 높은 수준의 ROS를 가지고 화합물 127을 60 mg/kg으로 bid(1일 2회) 처리가 이들을 유의하게 낮췄음을 보여주었다(도 13 우측).
화합물 127에 의한 HbS의 감소는 sRBC에 긍정적인 영향을 미칠 수 있다. 중요하게는, 화합물 127은 용혈에 대한 보상적 반응으로 인해 SCD에서 크게 확장된 망상적혈구 수를 유의하게 낮추었다(도 2).
종합하면, 이들 데이터는 산화 스트레스 및 혈관 염증을 감소시키는 화합물 127의 잠재력을 분명히 입증하며, 이는 혈관 내피에 대한 혈액 세포의 접착 감소를 초래할 수 있고 궁극적으로 SCD의 Townes 모델에서 VO 이벤트의 예방을 초래할 수 있다.
실시예 3: WBC 지표에 대한 화합물 127의 효과
SCD에서 백혈구증가증(leukocytosis)은 통증 위기, 급성 흉부 증후군, 뇌졸중 및 사망률의 발생률 증가와 관련이 있다(Platt, NEJM, 1991). 예기치 않게, 화합물 127을 사용한 Townes 마우스의 처리는 혈액 백혈구 수, 특히 호중구 및 림프구를 유의하게 감소시켰다(도 3). 이 데이터는 화합물 127이 SCD의 염증에 유익한 효과를 가질 수 있음을 시사한다.
실시예 4: 화합물 127은 Townes 마우스에서 비장 및 간 크기를 감소시켰다
Townes 마우스의 비장은 스트레스 적혈구 생성으로 인해 크게 확대된다(WT에 비해 최대 7배 더 큼). 주목할만하게, 화합물 127은 Townes 마우스의 비장 크기를 감소시켜 화합물 127이 골수외(extramedullary) 적혈구 생성을 개선함을 입증하였다(도 4, 좌측). 또한, 화합물 127은 Townes 마우스의 증가된 간 중량을 WT에 가까운 수준으로 보정하였다(도 4, 중간). Townes 마우스의 신장 중량은 WT 한배 새끼(littermate)의 범위 내에 있으며 화합물 127 처리 시 변하지 않았다(도 4, 우측).
실시예 5: 화합물 127은 Townes 마우스에서 장기의 철 부하를 방지하고 총 신장 철을 감소시켰다
Townes 마우스는 결함이 있는 적혈구의 혈관내 및 혈관외 용혈의 결과로 간, 신장 및 비장과 같은 장기에 과도한 철을 축적한다. SCD에서 용혈의 약 1/3은 기형 및 비탄성 sRBC의 기계적 파괴로 인한 혈관내의 용혈이며, 2/3는 대식세포에 의한 비정상적인 sRBC 제거로 인한 혈관외 인 것으로 추정된다(Hebbel RP, Am. J. Hematol., 2011). 또한, 빈혈은 장에서 저산소증-유도가능 인자(hypoxia-inducible factor, HIF)-2 알파의 상향 조절을 초래하여 철 과잉 흡수를 유발한다(Das N. et al, J.Biol. Chem. 2015).
설치류에서 경구 투여의 PK 연구는 화합물 127이 전신적으로 이용가능함을 보여주며, 이는 이것이 십이지장(식이 철분 흡수), 간(간세포 및 대식세포에서 철 저장) 및 비장(대식세포에서 철이 노화 적혈구를 형성함)을 포함한 모든 페로포틴 발현 조직에서 철 방출(export)을 차단할 수 있음을 시사한다. 장기에서 기존에 존재하던 철과 새로 흡수된 철에 대한 화합물 127의 효과를 구별하기 위해, 마우스를 연구 기간 동안 안정한 철 동위원소 58Fe를 함유하는 식수에 접근할 수 있게 하였다. 비히클 또는 화합물 127로 처리한 HbSS 마우스의 장기에서 총 철 및 58Fe 함량은 각각 유도 결합 플라즈마 광 방출 분광법(ICP-OES) 및 유도 결합 플라즈마 질량 분석법(ICP-MS)에 의해 분석하였다. 화합물 127은 Townes 마우스에서 총 간 철 농도 및 비장 철 함량을 변화시키지 않았으며, 이는 이들 조직으로부터 페로포틴-매개된 철 방출의 억제와 일치하였다(도 5, 좌측 상단 및 중간 패널). 놀랍게도, 화합물 127은 Townes 마우스의 신장에서 총 철 농도를 유의하게 감소시켰다(도 5, 우측 상단 패널). 신장 철 대사의 이상 및 피질의(cortical) 철 침착은 SCD의 특징이며 신장 합병증에 관여한다(Vazquez-Meves G et al., Blood, 2016). 따라서, 화합물 127에 의한 신장 철의 감소는 SCD의 신장 기능에 유익한 효과를 가질 수 있다.
중요하게는, 화합물 127을 투여한 Townes 마우스의 간, 신장 및 비장의 58Fe 농도는 비히클 처리한 마우스의 농도와 비교하여 유의하게 낮았고, 이는 화합물 127이 추가의 장기 철 축적을 방지함을 나타낸다(도 5, 하단 패널).
실시예 6: 화합물 127은 Townes 마우스의 성숙한 sRBC에서 세포자멸사 마커 를 감소시키고 미토콘드리아 청소율을 개선하였다
HbS의 중합은 세포의 세포자멸사로 이어질 수 있는 sRBC에서 자유 라디칼의 형성, 탈수 및 막 손상을 유발한다. 세포자멸성 RBCs는 포스파티딜세린(phosphatidylserine, PS)을 세포외 공간에 노출시키는데 이는 RBCs를 식균작용(phagocytosis)에 대해 표적으로 하는 신호이다. RBC 상의 PS 노출을 RBC의 annexin V 염색 및 유세포 분석에 의해 측정하였다. 화합물 127은 용량 의존적 방식으로 sRBC 상의 PS 노출을 감소시켰으며, 이는 철 제한이 막 조직 및 잠재적으로 RBC의 생존을 개선함을 나타낸다(도 6, 좌측).
건강한 개인의 RBC 전구체는 미토파지(mitophagy)에 의한 말단 분화 과정에서 그들의 미토콘드리아를 제거한다. 성숙한 RBC에서 미토콘드리아의 비정상적인 보유(retention)가 SCD가 있는 환자와 마우스에 대해 보고되었다(Jagadeeswaran et al., 2017). Ter119 및 CD71 항체를 사용하여 유세포 분석에 의해 RBC 성숙 상태를 식별하고 MitoTracker를 사용하여 미토콘드리아를 검출함으로써 RBC에서 미토콘드리아의 보유를 연구하였다. 주목할만하게, 두 용량 모두에서 화합물 127을 투여한 Townes 마우스의 RBC는 미토콘드리아를 함유하는 성숙한 RBC의 비율이 더 낮았다(도 6, 우측). 미토파지 유전자에 특정 결실이 있는 마우스 모델은 미토콘드리아 보유로 인해 감소된 RBC의 생존을 나타내었다(Sandoval et al., 2008; Mortensen et al., 2010). 이것은 SCD에서 화합물 127에 의해 미토콘드리아-보유 RBC의 비율을 감소시키는 것이 RBC 수명에 긍정적인 영향을 미칠 수 있음을 강력하게 시사한다.
실시예 7: 화합물 127은 SCD의 Townes 모델에서 혈관 염증 마커를 감소시켰다
sRBC, 활성화된 백혈구 및 유리 헴과 내피의 상호 작용은 혈관 염증을 유발하고 VO 및 장기 손상을 촉진한다. SCD에서 내피 기능 장애는 혈관 접착 분자 1(sVCAM-1)과 같은 가용성 접착 분자의 증가된 수준과 관련이 있다. 감소된 용혈(도 1) 및 감소된 백혈구 수(도 3)와 일치하게, 화합물 127에 의한 처리는 Townes 마우스에서 sVCAM-1 수준을 유의하게 감소시켰다(도 7). 이 데이터는 VO 이벤트를 예방할 수 있는 SCD의 Townes 모델에서 혈관 염증을 감소시키는 화합물 127의 잠재력을 입증한다.
실시예 8: 마우스 모델에서 겸상적혈구병의 VO 치료에서 화합물 127의 활성 결정
WO 2018/192973에 기재된 방법을 사용하여 본 발명의 페로포틴 억제제 화합물의 활성을 결정할 수 있다.
"MEK1/2 inhibitors reverse acute vascular occlusion in mouse models of sickle cell disease"; The FASEB Journal Vol. 30, No. 3, pp 1171-1186, 2016에서 Yulin Zhao et al.에 의해 기재된 바와 같은 마우스 모델을 사용하여, 겸상적혈구 빈혈의 치료에서 화합물 127의 활성을 다음과 같이 결정할 수 있다:
혈관 폐색(VO) 위기는 SCD 환자의 이환율 및 사망률의 주요 원인이다. 저산소증, 탈수, 염증 또는 용혈은 모두 응고, 혈관 폐쇄, 고통스러운 위기 및 여러 장기의 비가역적인 손상을 촉진하는 작은 혈관의 활성화된 내피에 대한 겸상 적혈구, 호중구 및 혈소판의 부착 증가에 기여한다. 높은 백혈구 수, 특히 활성화된 호중구는 SCD 환자의 조기 사망, 무증상 뇌경색, 출혈성 뇌졸중 및 급성 흉부 증후군과 상관관계가 있다(Platt OS, NEJM, 1994). SCD에서 용혈은 손상된 겸상 RBC 막에서 발생하여, 만성 빈혈을 유발하고 Hb를 순환계로 방출하여 NO를 고갈시키고 산화 스트레스를 생성하며 헴을 방출함으로써 염증을 촉진한다. 겸상 RBC는 내피 세포에 의한 활성 산소종(ROS) 생성을 유발하고, 백혈구 부착을 촉진하며, 포스파티딜세린-의존적 방식으로 내피 세포자멸사를 유도하는 미세소포를 배출하여, SCD에서 급성 VO에 기여한다(Camus M, Blood, 2012).
이 데이터에 기초하여, 본 발명의 화합물은 겸상 RBC에서 용혈을 감소시키고 내피에 대한 백혈구 부착을 연속적으로 방지함으로써 SCD에서 VO를 완화시킬 수 있다는 가설을 세울 수 있다.
이 가설을 시험하기 위해 비히클 또는 본 발명의 화합물을 30 또는 100 mg/kg으로 SCD의 Townes 마우스 모델(Ryan T, Science, 1990)에서 4주 동안 1일 2회(BID) 경구 투여하였다. 이 마우스는 인간 헤모글로빈을 독점적으로 발현하도록 유전적으로 조작되었다(hα/hα::βS/βS, The Jackson Laboratories). Townes 마우스는 빈혈, 증가된 망상적혈구 수, 비장 비대, 혈관 염증이 있으며 저산소증, 염증 및 용혈에 대한 반응으로 VO에 걸리기 쉽다. 염증이 생긴 내피에 대한 백혈구 및 겸상 RBC의 부착에 미치는 페로포틴 억제제의 영향을 조사하기 위해 25일 동안 비히클 또는 페로포틴 억제제를 처리한 Townes 마우스를 마취하고, 이전에 기술된 바와 같이(Kalambur VS et al., Am J Hematol. 2004; Zennadi, R et al., Blood, 2007), 창실(window chamber)을 멸균 조건에서 등쪽 피부 주름에 외과적으로 이식하였다. 수술 후 3일 후 마우스에 0.5 μg TNFα(R&D Systems)를 주입하여 VO로 이어지는 염증을 유도하였다. TNFα 투여 90분 후, 백혈구 및 RBC를 각각 로다민(rhodamine)-컨쥬게이션된 Ly6G(Sigma) 및 피코에리트린(phycoerythrin)-컨쥬게이션된 항-TER119 mAb(BioLegend)의 정맥 주사에 의해 생체 내에서 표지하였다. 백혈구 및 RBS의 미세혈관 내피에 대한 부착을, 이전에 기술된 바와 같이(Zhao et al, FASEB J, 2016), 형광성 생체내 현미경으로 다음 90분 동안 모니터링하였다. 간략하게, 창실이 있는 마취된 동물을 37℃에서 유지하고, 혈류 및 세포 부착 이벤트를 형광 현미경(Axoplan 현미경, Carl Zeiss)에 연결된 디지털 비디오 카메라 C2400(Hamamatsu Photonics KK, Hamamatsu City, Japan)을 사용하여 기록하였다. 마우스당 20 내지 30개의 미세모세관 세그먼트를 검사하고, ImageJ 소프트웨어를 사용하여 부착성 형광-표지된 세포의 형광 강도를 측정함으로써 정지 이미지에서 세포 부착을 정량화하였다. 결과를 백만개의 세포당 형광 단위로 표시하였다.
결론:
요약하면, 경구 페로포틴 억제제 화합물 127에 의한 철 제한은 용혈, 산화 스트레스, 혈관 및 전신 염증을 유의하게 감소시키고 RBC 형태를 개선하여, SCD의 Townes 모델에서 혈관 폐색 이벤트를 완화하고 혈역학을 개선하였다.
페로포틴 억제제는 겸상적혈구병의 마우스 모델에서 급성 혈관 폐색 및 장기 손상을 예방한다.
실시예 9(도 14): RBC 철 함량
겸상 RBC는 변성 헤모글로빈과 유리 헴뿐만 아니라 막 인지질과 관련된 분자 철을 포함한, 여러 개의 분리된 철 구획을 포함한다. 겸상 RBC 막의 비정상적인 철 침착은 막 구조에 대한 산화적 손상을 매개하여 기능 장애를 일으키는 것으로 추정된다(Browne P, Shalev O, Hebbel RP. The molecular pathobiology of cell membrane iron: the sickle red cell as a model. Free Radic Biol Med. 1998 Apr;24(6):1040-8). 또한, 겸상 RBC에서 높은 농도의 HbS(MCHC 및 CHCM)는 증가된 막 철로 인한 산화 손상을 비롯한 누적 막 이상과 또한 관련이 있다. 따라서, 겸상 RBC에서 총 세포 내 철 함량의 감소는 SCD에 도움이 될 수 있다. 56Fe 및 58Fe의 세포내 함량을 ICP-MS에 의해 Townes 마우스의 세척된 RBC에서 결정하였고 RBC 수로 정규화하였다. 비히클-처리한 HbSS 마우스는 더 낮은 헤모글로빈 수치에도 불구하고 HbAA 마우스와 비교하여 세포내 56Fe 및 58Fe 양자 모두의 수준이 유의하게 더 높았으며 이는 비정상적인 철 축적을 시사한다. 화합물 127을 사용한 처리는 Townes 마우스의 RBC에서 세포내 철 함량을 정상화하였다. RBC에서 세포내 철 함량의 감소는 감소된 Hb 함량(감소된 MCHC 및 CHCM으로 관찰됨)뿐만 아니라 막 철의 침착 감소와도 직접적으로 연관될 수 있다. 이 결과는 SCD의 RBC에 대한 유리 철의 유해한 독성 효과를 최소화하는 화합물 127의 잠재력을 강조한다.
실시예 10(도 15): 간 염증
sRBC, 활성화된 백혈구 및 유리 헴과 내피의 상호작용으로 인한 혈관 염증은 혈관 폐색(VO) 및 장기 손상을 촉진하는 것으로 알려져 있다. 화합물 127은 말초 혈액에서 혈관 염증의 마커 및 백혈구를 유의하게 감소시켰으며 이는 염증, VO 및 결과적인 장기 손상을 감소시킬 가능성을 시사한다. 장기 손상을 평가하기 위해, 6주 동안 화합물 127로 처리한 Townes 마우스로부터 분리된 간엽(liver lobes)을 포르말린에 고정하고 파라핀 절편을 조직학적 검사를 위해 헤마톡실린 및 에오신(H&E)으로 염색하였다. 주요 병리학적 소견 중에는 문맥주위(periportal) 부위에 단핵 염증성 침윤물이 있었으며, 이는 병리학자가 이후에 점수를 매겼다. 다음과 같은 조직학적 점수를 적용하였다: 염증 없음(0), 간헐적인 문맥관(portal tract)이 경증 내지 중등도의 염증을 나타냄(1), 중간 개수의 문맥관이 경증 내지 중등도의 염증을 나타냄(2), 다수의 문맥관에서 현저한 염증(3). 조직병리학적 평가 결과 비히클-처리한 Townes 마우스와 비교하여 화합물 127로 처리한 Townes 마우스에서 문맥주위 염증의 발생의 유의적인 감소를 나타내었고, 이는 SCD에서 염증 상태를 감소시키는 화합물의 효능을 추가로 뒷받침한다.
케모카인 CXCL1은 SCD 마우스에서 급성 VO 위기의 중요한 염증 매개체이다(Jang JE. CXCL1 and its receptor, CXCR2, mediate murine sickle cell vaso-occlusion during hemolytic transfusion reactions. J Clin Invest. 2011;121(4):1397-1401). CXCL1은 활성화된 내피 세포에 의해 발현되고 호중구의 간 동원에 관여하며(Hilscher MB. Mechanical Stretch Increases Expression of CXCL1 in Liver Sinusoidal Endothelial Cells to Recruit Neutrophils, Generate Sinusoidal Microthombi, and Promote Portal Hypertension. Gastroenterology. 2019;157(1):193-209), SCD 위기에서 중요한 병리학적 역할을 한다. 비히클-처리한 Townes 마우스는 비히클-처리한 HbAA 마우스와 비교하여 간에서 CXCL1 mRNA 발현의 상향 조절을 나타내었으며, 이는 위에서 언급한 조직병리학적 분석과 일관되게, 간 조직에서 호중구의 동원을 입증한다. 화합물 127은 HbSS 마우스의 간에서 CXCL1의 발현을 유의하게 감소시켰으며, 이는 Townes 마우스의 간 염증에 대한 보호 기능을 나타낸다.
실시예 11(도 16): ALT
간 질환은 SCD 환자의 이환율과 사망률의 중요한 원인이다. SCD의 Townes 마우스 모델은 간 손상에 대한 임상적으로 관련 있는 바이오마커인 상승된 혈장 알라닌 트랜스아미나제(ALT) 수준에 의해 반영되는 간세포성 손상을 요약(recapitulate)하는 것으로 알려져 있다(Aslan M. Oxygen radical inhibition of nitric oxide-dependent vascular function in sickle cell disease.　Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98(26):15215-15220). 중요하게도, 화합물 127은 Townes 마우스에서 혈장 ALT 수준을 유의하게 낮추었으며 이는 VO 조직 손상을 감소시키는 화합물의 잠재력을 강조한다.
실시예 12(도 17): 폐 염증
급성 흉부 증후군(ACS)은 폐렴과 상당히 겹치는 SCD 환자의 폐 합병증이다. ACS는 입원의 두 번째로 가장 흔한 원인이며 SCD에 걸린 개인의 주요 사망 원인이다. VO 위기(VOC)는 종종 ACS보다 먼저 발생하며, RBC 겸상화(sickling), 세포 과부착 및 용혈을 특징으로 한다(Novelli EM. Crises in Sickle Cell Disease. Chest. 2016;149(4):1082-1093). 전염증성 사이토카인은 겸상 적혈구 환자의 혈청에서 상승하며 통증 위기 및 VO와 관련이 있다. 특히, IL-1β는 활성화된 단핵구에 의해 방출되는 전염증성 사이토카인으로, 내피세포 활성화를 유도할 수 있고, SCD에서 폐 미세혈관 폐색의 병태생리학에서 주도적인 역할을 한다(Pathare A. Cytokines in Sickle Cell Disease. Hematology. 2003;8(5):329-337).
비히클-처리한 Townes 마우스는 비히클-처리한 HbAA 마우스와 비교하여 폐에서 IL-1β mRNA 발현의 상향 조절을 보였다. 화합물 127의 투여는 HbSS 마우스의 폐에서 IL-1β의 발현을 감소시켰다. 화합물로 처리한 마우스에서 IL-1β 발현의 감소가 유의하지는 않았지만, 대체로 비히클을 처리한 HbSS 마우스의 높은 변동성으로 인해, 이러한 경향은 독립적인 실험에서 일관되었고, 이는 화합물 127이 폐 염증을 감소시킬 잠재력이 있고 SCD에서 폐 VO 및 ACS로부터 보호할 수 있음을 시사한다.
기타 구현예
본 발명이 상세한 설명과 함께 설명되었지만, 전술한 설명은 첨부된 청구 범위에 의해 정의되는 본 발명의 범위를 예시하기 위한 것이며 이를 제한하는 것이 아님을 이해해야 한다. 다른 측면, 이점 및 수정은 하기의 청구 범위 내에 있다.

Claims (15)

  1. 겸상적혈구병(sickle cell disease)의 치료에의 용도를 위한 하기 화학식에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00025
    .
  2. 혈관 염증 및 혈관 폐색(vaso-occlusion)의 예방 및 치료에의 용도를 위한 하기 화학식에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00026
    .
  3. 제2항에 있어서, 혈관 염증 및 혈관 폐색의 예방 및 치료가 간 및 폐 염증에 대한 보호, VO 조직 손상의 감소, 폐 VO 및 ACS에 대한 보호를 포함하는 것인, 용도를 위한 화합물.
  4. 제2항 및 제3항에 있어서, 겸상적혈구병을 앓고 있는 환자에서인, 용도를 위한 화합물.
  5. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제4항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 벤조산 염, HCl 염, 시트르산 염, 푸마르산 염, 락트산 염, 말산(malic acid) 염, 말레산(maleic) 염, 메탄술폰산 염, 인산 염, 숙신산 염, 황산 염, 타르타르산 염 및 톨루엔술폰산 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 용도를 위한 화합물.
  6. 제1항, 제4항 또는 제5항에 있어서, 겸상적혈구병이 HbSS; HbSC; HbSβ0 지중해빈혈(thalassemia); HbSβ+ 지중해빈혈, HbSD, HbSE 및 HbSO로부터 선택되는 것인, 용도를 위한 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 HCl 염인, 용도를 위한 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 3HCl 염인, 용도를 위한 화합물:
    Figure pct00027
    .
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여용 형태인, 용도를 위한 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여용으로 충전된 캡슐 형태인, 용도를 위한 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 이를 필요로 하는 환자에게 5 mg, 15 mg, 30 mg, 60 mg, 120 mg 또는 240 mg의 1일 용량을 투여하는 것을 포함하는 것인, 용도를 위한 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 ≥ 50 kg 및 ≤ 100 kg의 체중을 갖는 환자에게 30 mg 또는 60 mg의 1일 용량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것인, 용도를 위한 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 이를 필요로 하는 환자에게 선택된 1일 용량을 1일 1회 또는 2회 투여하는 것을 포함하는 것인, 용도를 위한 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항의 용도를 위한 화합물이 화합물의 공동-투여를 위한 순차적 사용을 위한 적어도 하나의 추가의 약제학적 활성 화합물과 고정 용량(fixed dose) 또는 자유 용량 조합으로 존재하는, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 용도를 위한 병용 요법(combination therapy) 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 적어도 하나의 추가의 약제학적 활성 화합물이 SCD 약물, 바람직하게는 히드록시우레아 및/또는 통증 완화 약물의 군으로부터 선택되는 것인, 용도를 위한 병용 요법 조성물.
KR1020227012237A 2019-10-22 2020-10-22 페로포틴 억제제(vit-2763)를 사용한 겸상적혈구병을 치료하기 위한 방법 및 조성물 KR20220086563A (ko)

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