JP2020516386A - ポリドーパミンおよび抗体でコーティングされた医療機器 - Google Patents
ポリドーパミンおよび抗体でコーティングされた医療機器 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020516386A JP2020516386A JP2019555673A JP2019555673A JP2020516386A JP 2020516386 A JP2020516386 A JP 2020516386A JP 2019555673 A JP2019555673 A JP 2019555673A JP 2019555673 A JP2019555673 A JP 2019555673A JP 2020516386 A JP2020516386 A JP 2020516386A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- medical device
- valve
- peg
- artificial
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/28—Materials for coating prostheses
- A61L27/34—Macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
- A61L15/26—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L15/44—Medicaments
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
- A61L29/08—Materials for coatings
- A61L29/085—Macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
- A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
- A61L29/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/08—Materials for coatings
- A61L31/10—Macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D71/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by the material; Manufacturing processes specially adapted therefor
- B01D71/06—Organic material
- B01D71/30—Polyalkenyl halides
- B01D71/32—Polyalkenyl halides containing fluorine atoms
- B01D71/36—Polytetrafluoroethene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2250/00—Special features of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
- A61F2250/0058—Additional features; Implant or prostheses properties not otherwise provided for
- A61F2250/0067—Means for introducing or releasing pharmaceutical products into the body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2310/00—Prostheses classified in A61F2/28 or A61F2/30 - A61F2/44 being constructed from or coated with a particular material
- A61F2310/00389—The prosthesis being coated or covered with a particular material
- A61F2310/0097—Coating or prosthesis-covering structure made of pharmaceutical products, e.g. antibiotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
- A61L2300/252—Polypeptides, proteins, e.g. glycoproteins, lipoproteins, cytokines
- A61L2300/256—Antibodies, e.g. immunoglobulins, vaccines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/416—Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2420/00—Materials or methods for coatings medical devices
- A61L2420/06—Coatings containing a mixture of two or more compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/20—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of the heart, e.g. heart valves
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Hematology (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Prostheses (AREA)
- Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Percussion Or Vibration Massage (AREA)
Abstract
Description
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国仮出願第62/485,223号(2017年4月13日出願)および第62/645,606号(2018年3月20日出願)の優先権を主張する。
ポリドーパミンは、モノマードーパミンの重合によって形成される。ある実施形態では、ポリドーパミン(PDA)は、わずかに塩基性の条件下でドーパミンの酸化的自己重合を介して形成される合成ユーメラニンポリマーである。一実施形態では、PDA膜は、基材/医療機器をドーパミン水溶液に浸漬することによって形成され得る。
空気(すなわち、酸素)に暴露されたアルカリ水溶液中のドーパミンは、追加の反応物なしで重合して、ポリドーパミンを形成し得る。しかしながら、重合速度は、溶液への化学酸化剤の添加またはドーパミンを含有する酸化電流によって高められ得る。適した化学酸化剤は、過硫酸アンモニウムおよび過硫酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない。したがって、一実施形態では、ポリドーパミンの表面コーティングは、基材の表面を酸化剤ならびにドーパミンおよび/またはドーパミン類似体を含む混合物と接触させることによって形成される。
ポリドーパミンおよびリガンド(例えば、抗体および/または抗体断片)は、有機ポリマー/オリゴマーなどのリンカーを通して結合していてもよい。
PEGは、ポリエーテル化合物であり、これは、線状型では、一般式H[O−CH2−CH2]n−OHを有する。高分岐PEGおよび樹状PEGを含めた分岐PEGも企図され、当技術分野で一般的に知られている。典型的には、分岐ポリマーは、中央枝コア部分および中央枝コアに結合している複数の線状ポリマー鎖を有する。PEGは、一般に、グリセロール、グリセロールオリゴマー、ペンタエリスリトール、およびソルビトールなどの様々なポリオールへのエチレンオキシドの添加によって調製され得る分岐型で使用される。中央枝部分は、リジンなどのいくつかのアミノ酸にも由来し得る。分岐ポリ(エチレングリコール)は、一般的な形でR(−PEG−OH)mとして表され得、ここで、Rは、グリセロール、グリセロールオリゴマー、ペンタエリスリトールなどのコア部分に由来し、mは、アームの数を表する。米国特許第5,932,462号、米国特許第5,643,575号、米国特許第5,229,490号、米国特許4,289,872、米国特許出願公開第2003/0143596号、国際公開第96/21469号、および国際公開第93/21259号に記載されているものなどのマルチアームPEG分子も使用され得る。
リガンド(例えば、抗体および/または抗体断片)は、任意の適した結合(linkage)/結合(bond)を通してリンカー(例えば、有機ポリマー)またはポリドーパミンに結合していてもよい。一実施形態では、リガンド(例えば、抗体および/または抗体断片)は、リンカー(例えば、有機ポリマー)またはポリドーパミンを結合するために酸化され得るように、暴露された糖を有する。
ある実施形態では、抗体、抗体断片、またはそれらの組合せは、本明細書に記載の有機ポリマーなどの中間リンカーへの結合のために酸化され得る暴露された糖を含む。
抗体は、完全長とすることができるか、または抗体断片から形成されるFab、F(ab’)2、Fab’、F(ab)’、Fv、単鎖Fv(scFv)、二価scFv(bi−scFv)、三価scFv(tri−scFv)、Fd、dAb断片(例えば、Ward et al.,Nature,341:544−546(1989))、単離CDR、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、線形抗体、単鎖抗体分子、および多重特異性抗体を含むが、これらに限定されない抗原結合部分を有する抗体の1つ(または複数の)断片を含み得る。組換え法または合成リンカーを使用して抗体断片を結合することにより作製される単鎖抗体も、本開示に包含される。Bird et al.Science,1988,242:423−426。Huston et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1988,85:5879−5883。
一実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体であり、KohlerおよびMilstein(参照により本明細書に組み込まれるContinuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity.Nature 265:495−497,1975)の標準的な技法に従って作製され得る、または商業的供給源から入手され得る。内皮細胞は、内皮細胞表面抗原に対して向けられたモノクローナル抗体を作製するための免疫原として使用され得る。
コーティングもしくは基材、ならびに/またはポリドーパミン、リンカー、および/もしくはリガンド(抗体または抗体断片)は、既知の架橋剤を使用して、表面官能基を導入することにより改変され得る。架橋剤は、ジビニルベンゼン、エチレングリコールジメタクリレート、トリメチロールプロパントリメタクリレート、N、N’−メチレン−ビス−アクリルアミド、アルキルエーテル、糖、ペプチド、DNA断片、または他の既知の機能的に同等の薬剤を含むが、これらに限定されない。リガンドは、例えば、カルボジイミド、カルボキシレート、エステル、アルコール、カルバミド、アルデヒド、アミン、硫黄酸化物、窒素酸化物、ハロゲン化物、または当技術分野で既知の他の適切な化合物を使用するカップリング反応により、コーティングまたは基材に結合していてもよい。米国特許第6,268,222号。
本発明のコーティングまたは基材が広範囲のリガンドを容易に収容するために、コーティングまたは基材の表面は、官能基を取り込むために改変され得る。コーティングまたは基材は、官能基を取り込むことができる有機ポリマー(例えば、PEG)でも改変され得る。一方で、リガンドまたは治療薬は、コーティングもしくは基材、または適した条件下でコーティングまたは基材に付着したPEG上の官能基と反応する能力がある官能基を取り込むように修飾される。したがって、反応性官能基を有する任意のリガンドまたは治療薬がコーティングまたは基材に容易に結合され得る。この一般化可能な手法は、本明細書では「クリックケミストリー」と称され、非常に多くの汎用性を可能にする。コーティングまたは基材へのリガンドの容易で制御された付着が達成され得る限り、任意の適した反応機構が「クリックケミストリー」に適合され得る。一実施形態では、遊離の三重結合が、既にコーティングまたは基材と共有結合しているPEG上に導入される。一方、アジド結合が望ましいリガンドに導入される。ペグ化コーティングまたは基材およびリガンドが銅触媒の存在下で混合される場合、三重結合へのアジドの環化付加が生じることになり、コーティングまたは基材とのリガンドの結合をもたらす。第2の実施形態では、マレイミド官能基およびチオール基がコーティングまたは基材および望ましいリガンドに導入され得、コーティングまたは基材がマレイミド官能基を有し、リガンドがチオール基を有し、逆もまた同じである。マレイミドの二重結合は、チオール基と容易に反応して、安定な炭素−硫黄結合を形成する。第3の実施形態では、活性化エステル官能基、例えば、スクシンイミジルエステル基、およびアミン基がコーティングまたは基材および望ましいリガンドに導入され得る。活性化エステル基は、アミン基と容易に反応して、安定な炭素−窒素アミド結合を形成する。
医療機器は、医学的状態の予防法または治療法のために哺乳動物に一時的または永久に導入される機器とすることができる。これらの機器は、皮下、経皮または外科的に導入されて、動脈、静脈、心臓の心室または心房などの器官、組織、または器官の管腔内に置かれる任意のものを含む。医療機器は、ステント、ステントグラフト、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、延伸ポリテトラフルオロエチレン(ePTFE)、コーティングされていないステント、または人工血管グラフトで被覆されたものなどの被覆されたステント、カテーテル、人工心臓弁、人工心臓および補綴器官を血管循環に接続するための固定具、人工静脈弁、腹部大動脈瘤(AAA)グラフト、下大静脈フィルター、永久薬物注入カテーテル、塞栓コイル、血管塞栓術に使用される塞栓物質(例えば、架橋PVAヒドロゲル)、血管置換物、血管縫合糸、血管吻合固定具、経心筋血行再建ステントおよび/またはその他の導管を含み得る。
本開示は、本医療機器を使用して、様々な疾患/状態に関連する1つまたは複数の症状を治療する、予防する(または予防的に治療する)、または根絶するもしくは回復させる方法を提供する。治療または予防すべき状態は、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、血栓症、血管閉塞(例えば、血栓症から生じる)、動脈瘤、冠動脈疾患などの血管疾患、癌、血管リモデリングなどを含むが、これらに限定されない。一実施形態では、血管壁にステントまたは合成血管グラフト、心臓弁、腹部大動脈瘤機器およびそれらのコンポーネントなどの医療機器を保持または密閉するための、および血管恒常性を確立し、それによって再狭窄におけるような過度の内膜過形成を予防するための方法が提供される。
本機器のコーティングは、1つまたは複数の医薬物質を含み得る。医薬物質は、平滑筋細胞移動および/または増殖を阻害し、血栓形成を阻害または減少させ、内皮細胞増殖および分化を促進し得、かつ/または医療機器の埋め込み後の再狭窄を阻害または減少させ得る。医薬物質は、機器の下流で機能して、血管特性に影響を与える、または固形臓器を標的にし得る。医療機器は、局所的効果および/または全身的効果(例えば、機器の遠位)を発揮し得る。
本医療機器は、単独で、または手術、別の医療機器、および/もしくは別の治療薬(例えば、第2の治療薬)などの1つまたは複数の他の療法と組み合わせて投与され/埋め込まれ得る。
[実施例1]同所性補綴大動脈弁埋め込みの前臨床評価
動物モデル
実験評価は、施設内審査委員会承認後、6匹の成体ヨークシャーブタ(約60kg)について実施することになる。動物を麻酔導入の約12時間前に絶食させることになる。ブタには、ケタミン、キシラジン、およびアトロピンを含有する麻酔カクテルをIM注射で事前に投与することになる。ブタは、Vivariumの術前室に輸送することになり、そこで、麻酔を、70%亜酸化窒素/酸素を有する5%イソフルランを使用して、フェイスマスクを介して誘導することになる。いったん麻酔したら、IVカテーテルを耳の静脈に配置することになる。いったんIVアクセスが達成されると、ブタを残りの手順のために挿管し、人工呼吸器に置くことになる。次いで、ブタをVivariumの手術室に輸送することになり、そこでブタを手順全体を通して約2〜3%のイソフルランおよび70%の亜酸化窒素/酸素とともに麻酔の手術面で維持し、モニターすることになる(EKG、Pulse ox、顎音など)。いったん動物が麻酔の手術面にあると(顎音反射の欠如、およびEKGの安定なパラメーターによって確認される)、外科手順が実行されることになる。
バルブの埋め込みを、完全な麻酔、外科的、血管造影機器を有する無菌環境で行うことになる。このセットアップは、単葉透視血管造影システム(Siemens、Munich、Germany)および経胸壁心エコーコンソール(GE E95s)を含むことになる。手順中の大動脈起始部の蛍光透視法、血管造影、および心エコー検査のイメージングを、埋め込み部位の最適な垂直像を取得するために埋め込み前に行うことになる。THVフレームの高さに対する大動脈弁輪からの左右の冠動脈口の距離を決定することになる。さらに、ピグテールカテーテルを右冠状静脈洞の奥深くに配置して、大動脈弁プロテーゼの正確なアラインメントのための信頼できるランドマークを提供することで位置決めをさらに促進することになり、ペースメーカーリードを右心室に配置することになる。
23mm Edwards SAPIEN弁を使用することになり、3つは、製造元から供給され、3つは、本明細書に記載の内皮前駆細胞捕獲コーティングでコーティングされている(例えば、ポリドーパミン、またはポリドーパミンおよび抗体、またはポリドーパミン、PEGおよび抗体を含むコーティング)。Edwards SAPIEN 3 Transcatheter Heart Valve(THV)は、バルーンで拡張可能な放射線不透過性のコバルト−クロムフレーム、三尖弁のウシ心膜組織弁、およびポリエチレンテレフタレート(PET)ファブリックスカートからなる。Edwards Commander送達系は、バルーンへのバルブアラインメント、THVの追跡および位置決めを支援するFlexカテーテルからなる。ハンドルには、Flexカテーテルの屈曲を制御するFlex Wheel、およびBalloon LockおよびFine Adjustment Wheelが含まれており、天然の弁輪内でのバルブアラインメントおよびバルブの位置決めを促進する。バルーンカテーテルは、バルーンの作業長を定義する放射線不透過性のバルブアライメントマーカーを有する。バルーン内の放射線不透過性センターマーカーは、バルブの位置決めを支援するために提供されている。バルーンの近くにある放射線不透過性のトリプルマーカーは、配置中のFlexカテーテルの位置を示す。
7日目と14日目に、弁の評価を全身麻酔の導入後、経胸壁心エコー検査により行うことになる。14日間の心エコー評価後、動物を致死注射により屠殺することになり、補綴TAVR弁を肉眼検査および弁尖の組織学的および走査型電子顕微鏡評価のために取り外すことになる。評価する重要なパラメーターは、肉眼的および顕微鏡的血栓の存在、および内皮による弁尖の被覆の程度を含むことになる。
前臨床研究における大動脈弁のサイズ決定には、ヒトの臨床例で通常使用されるものとは異なる戦略が必要である。診療所では、交換される弁は、病気にかかっており、典型的に硬直した/石灰化した弁輪がある。一方、動物モデルでは、それらは、健康である。健康な弁輪は、順応性があり、麻酔から覚醒すると膨張する傾向があり、そのため、動物モデルのバルブは、移動および安定性の問題を回避するために適切に大きくする必要がある。しかしながら、大きすぎると、前臨床的に見られ、人間の臨床研究で報告されている致命的な不整脈などの他の合併症の増加を引き起こし得る。初期の弁輪のサイズに加えて、研究期間中の動物(および弁輪)の成長に留意することが重要である。弁輪の成長が補綴弁の寸法を超える場合、大きな弁傍漏れが発生し、研究の後半の段階で合併症を引き起こし得る。
目的:埋め込まれた血管内装置の表面内皮化は、迅速な治癒および血栓形成性の減少につながる。我々は、内皮化を促進するために循環内皮前駆細胞を捕獲することができるステント上の抗ヒトCD34抗体のGenous技術デキストラン媒介コーティングを開発した。しかしながら、この方法では、ePTFEなどの他の材料をコーティングできない。この研究の目標は、様々な材料の表面に抗CD34抗体を固定化するために使用できる普遍的コーティング法を開発することであった。
目的:
・広範囲の固体表面に適用できる生体分子を固定化する手段を開発し、新しい抗体官能化人工プロテーゼを開発することによりコーティングの有効性を試験する。
我々は、適切に官能化されたポリエチレングリコール層と組み合わせたポリドーパミン(PDA)表面修飾が、幅広い生物医学材料に生物活性分子を固定化するための普遍的なプラットフォームを作製すると仮定する。
現在の固定化技術:
大部分の標準生体材料は、化学的結合に関する官能部分を欠く不活性物質から作製され、したがって、非共有結合の物理吸着は、生体分子の固定化に一般的に使用される方法である。しかしながら、この技法では、ランダムに分布した分子、生物活性の喪失、および材料の表面から容易に除去されるコーティングがもたらされる。より信頼性の高い結果を提供する代替的方法は、化学、プラズマ、またはガンマ線処理を通した共有結合性固定化のための新規化学部分の導入を伴う。これらの技法は、フィブロネクチン、コラーゲン、ゼラチン、およびRGD66などの生体分子を固定化するために使用されてきたが、残念ながら、それらは、依然としてランダムに分布した不活性な分子をしばしばもたらす。さらに、これらの技法は、浸透深さが制限されており、材料の機械的特性に悪影響を与える可能性があり67、すべての基材に普遍的に使用することはできない。したがって、表面を効果的に覆い、基材の機械的特性を維持し、広範囲の材料に適用できる表面官能化の方法を開発することが望ましい。
表面特性を効果的に制御するために、ポリマーコーティングが多くの適用において利用されている68〜70。最近、相互作用ポリマーの連続堆積によって組み立てられた薄いポリマー膜は、交互積層(LbL)堆積として知られ、薬物の充填能力や生体分子による修飾の可能性などの望ましい特性を提供する表面修飾剤として有望である。残念ながら、大部分のLbL堆積技術は、上記と同じ問題を被り、複数のステップを伴い、複雑な初期表面修飾を必要とする。
材料の生体適合性に影響を与える主な因子は、汚れ(非特異的なタンパク質および細胞接着)に抵抗するその能力である。PEGは、その優れた生体適合性と防汚特性により、医学と産業の両方で幅広い適用を見出した親水性ポリエーテル化合物である73。親水性ポリマー鎖での表面の修飾は、タンパク質吸着を減少させ、非特異的な細胞接着を劇的に減少させることが示された74〜77。現在、物理吸着、自己組織化単分子膜、化学カップリング、グラフト重合を含めた多くの技法が、PEGで表面を修飾するために使用されている。
表面への抗体の効果的な固定化は、バイオセンサ、バイオ分析技術、および生物医学機器の開発を改善する可能性を有する83、84。非共有結合性固定化技法は、物理的吸着85〜91によるか、コーティングマトリックス内への抗体の閉じ込めによる、不活性表面への抗体の固定化の一般的な方法である。これらの技術は、表面に抗体を固定化することに成功しているが、それらは、抗原結合部位のブロッキングのために最大90%の抗体が不活性のままであるランダムに配向した抗体分子をもたらす92〜94。閉じ込め方法を使用して、我々は、デキストランコーティングを使用したブタモデルでの生物学的に活性な抗体固定化を示した。この方法は、デキストランと望ましい抗体のブレンドを創出し、次いで、デキストラン−抗体混合物がプラズマ反応器技術を使用して基材に適用され、抗原結合部位の画分が暴露されたコーティングを創出する。この方法は、CD34陽性細胞の成功的な捕獲を実証した63。しかしながら、このコーティングを使用して代替的抗体(H−2Kk)を固定化した場合、表面の免疫結合活性は、非常に貧弱であった。埋め込まれた抗体の存在は、デキストラン/抗体がコーティングされたSSディスク上で実証されたけれども、表面は、H−2Kk発現EPCを捕獲することができなかった。効果的な細胞捕獲の欠如は、非配向抗体固定化(デキストランに埋められた抗H−2Kk抗体Fabドメインの多くを有する)と抗体変性の組合せによる可能性がある。同様に、ePTFEグラフト材料に適用した場合、デキストラン/抗CD34コーティングは、2つの異なるブタAVシャントモデルの循環EPCの結合に効果がなかった95、96。これらの結果は、デキストランコーティングは、特定の場合に効果的であるが、抗体固定化の普遍的な方法を提供しないことを示している。
前述のように、固定化プロセスは、結合部位をブロックしたり、抗体を変性させたりすることが多く、免疫結合能力の部分的または完全な喪失につながる101。この問題を克服する技法は、抗体をFcドメインが固定され、抗原結合Fabドメインが完全に露出した状態で、配向された様式で固定化することを伴う102。大部分の抗体は、重鎖のFc領域に少なくとも1つのN結合炭水化物を有することが十分に確立されている。そのように、人気を博している固定化戦略は、Fcドメインに見出されるオリゴ糖を修飾して、抗体構造に新規な反応性部分を導入することを伴う。抗体修飾のためにますます利用されているオリゴ糖修飾の2つの型がある。1つ目は、反応性アルデヒド基をもたらすためのFc領域に見出されるオリゴ糖の酸化を伴う103、104。酸化後、新しく形成されたアルデヒド部分は、アミン末端表面に共有結合していてもよい105、106。最近報告された別の技法は、変異β1,4ガラクトシルトランスフェラーゼ酵素を使用して、天然のアセチルグルコサミン残基を修飾糖で置き換える。修飾糖は、ケトンまたはアジドであることが多い、分子構造に取り込まれた独特な化学的ハンドルを有する。修飾糖の取込みにより、抗体を固定化するために使用され得るFc特異的標的が導入される。アジド部分の場合、抗体は、無触媒の「クリック」環化付加反応を介して配向された様式でシクロオクチンを有する表面に共有結合していてもよい。抗体のFc領域を特異的に修飾することにより、これらの技法はいずれも、Fab領域が露出された抗体の共有結合性の固定化を提供する(図1)。
ポリドーパミン膜:
PDAアンカーは、すべての材料の初期官能化に使用することになる。ドーパミンHCl(塩酸ドーパミン、Sigma−Aldrich)溶液(2mg/ml)を10mM Tris−HCl(pH8.5)で調製することになる。基材(SS、CoCr、電界紡糸ポリウレタン、ePTFEグラフト材料)を暗い環境で24時間溶液に浸漬することになる。反応後、材料を除去し、完全にすすぎ、純窒素流で乾燥させる111、112。我々は、PDA膜を316L SSおよびCoCrディスク、ePTFEグラフト材料、ならびに冠動脈ステントに成功的に堆積させることができた。これらの結果は、Lee et al.71によって報告された結果とともに、この官能化方法が実行可能であり、一般的な心臓血管プラットフォームに適用され得ることを示している。PDA膜の反応性は、PDAがコーティングされた材料上での生体分子(BSAおよびアビジン)の固定化を通した様々な予備生物活性表面の創出によって実証されている。2%BSA溶液へのコーティングされたSS基材の簡単な浸漬は、細胞接着を効果的に阻害する防汚表面を創出した。アビジン溶液に暴露されたPDAがコーティングされたSSおよびCOCR基材は、ビオチン化蛍光分子の捕獲を示した。
ポリエチレングリコール架橋層の形成のために、官能化PEGアミン(ヒドラジドまたはジベンゾシクロオクチン(DBCO)官能化)溶液(25mg/mL)をリン酸緩衝生理食塩水(PBS、pH7.4)中で調製することになる。溶液のpHを8.6に調整することになり、PDAがコーティングされた材料を50°Cで30時間浸漬することになる。次いで、材料を完全にすすぎ、純窒素流で乾燥させることになる113。我々は、アミノ化PEG鎖をPDA官能化材料に固定化することができた。ジベンゾシクロオクチン表面を、基材をアミノ−PEG4−DBCOの溶液に浸漬することにより、PDAがコーティングされたSSおよびCoCr上に形成した。DBCO表面は、アジド官能化蛍光分子の効果的な捕獲を示した(図9)。
生体適合性試験を生体医療機器の前臨床評価に関する国際規格ISO10993ガイドラインに従って行うことになり114〜117、60匹のニュージーランド白ウサギを使用することになる。ウサギをケタミン(40mg/kg)およびキシラジン(5mg/kg)の筋肉内注射で鎮静させることになる。脊柱に沿った毛皮をクリップして、約10cm2の面積を暴露することになる。皮膚をイソプロピルアルコールを使用して消毒し、ベタジン溶液を塗ることになる。約8cmの長さの単一の切開を背骨の正中線に沿って行って、傍脊椎筋を暴露することになる。筋肉を繊維軸に平行に約1cm切開し、小さなポケットを創出することになる。止血を直接圧力をかけることで達成することになる。4つのピース(5×5mm)のコーティングされた試験材料(SS、CoCr、電界紡糸ポリウレタン、ePTFE)および4つのコーティングされていない対照を、少なくとも1cm離れて(左右に4つずつ)ランダムな方法で左右の傍脊椎筋肉に埋め込むことになる。筋肉切開、皮下組織、および筋膜を吸収性縫合糸で閉じることになり、皮膚切開を非吸収性縫合糸または皮膚ステープルで閉じることになる。動物を、1、7、14、および28日後、および12週間でペントバルビタールの致命的な静脈内注射によって屠殺することになる。埋め込み部位を暴露し、出血、壊死、体液蓄積、変色、感染またはカプセル化の徴候に関して検査することになる。埋め込み部位からの組織を採取し、10%中性緩衝ホルマリンで固定することになる。最終的な組織分析は、肉眼的および組織病理学的データに基づくことになる。我々は、このモデルに豊富な経験があり、様々なステントプラットフォームおよびコーティング、ならびにePTFEおよび生体吸収性ステント材料を評価するために使用している。
米国食品医薬品局(FDA)は、最近、コーティングされた機器の安全性と有効性を評価するために、血管内機器業界にガイダンスを提供している118。コーティングの密着性、バリア効果、および安定性などの特徴を評価する必要がある。
走査型電子顕微鏡(SEM):コーティングされた表面の表面トポグラフィー、完全性、およびコンフルエンスをSEMによって評価することになる。SEMの研究では、試料(316L SS、CoCr、電界紡糸ポリウレタン、ePTFE)を標準的な脱水および20nmの金スパッタコーティング技法を用いて調製することになる。走査型電子顕微鏡(Philips XL−30シリーズ、Netherlands)を使用することになる。
この提案の最終目標は、血管内機器、例えば、プラットフォームとしての冠動脈ステント、血管グラフトを使用した局所的な薬物送達である。原理の証明として、我々は、潜在的な治療目的のために血管拡張剤(4.1.2項)を作製するように遺伝子操作されたEPCを捕獲することを目指す。遺伝子工学的技法により、機器の内皮形成に寄与するだけでなく、治療用化合物を作製するEPCを作製することができる。これらの遺伝子操作EPCの使用に関する重要な問題は、機器が修飾されたEPCのみを排他的に結合することを保証することである。CD34を標的にすると、まれな改変細胞と遍在する内在性ナイーブEPC間の競合が発生する。この問題に対処するために、細胞をさらに改変して、ヒト細胞に天然に見出されない独特な表面マーカーを作製し、化合物作製細胞のみを排他的に捕獲するための標的を提供することができる。主要組織適合遺伝子複合体クラスI分子であるH−2Kkは、一部の希少なマウス系統(例えば、AKR/JAまたはCBA/J)においてのみ見出された。他の哺乳動物細胞内にH−2Kkが存在しないことは、それおよびH−2Kk表面タンパク質に対するモノクローナル抗体を、改変EPCの排他的捕獲を保証する魅力的な選択肢にする。pMACSKk.tag(C)プラスミドベクター(Miltenyi Biotec)は、H−2Kk遺伝子および目的の遺伝子をクローニングできるマルチクローニングサイト(MCS)を含有するバイシストロニックなベクターである。pMACSKk.tag(C)プラスミドベクターを使用して、我々は、H−2Kkと血管拡張剤カルシトニン遺伝子関連ペプチド(α−CGRP)の両方を発現するであろうベクター(pMACS−H−2Kk−hCGRP、4.2.1項も参照)を構築した。我々は、H−2Kk抗体がコーティングされた血管機器は、遺伝子改変されたH−2Kk発現細胞を選択的に捕獲することになると考えている。臨床的に利用可能な薬剤「溶出」ステントは、ステントストラットに隣接する組織のみに血管壁に微量の細胞増殖抑制薬を送達し、治療的に関連する遠位送達は行わない。記載された技術の目標は、埋め込まれた機器の遠位に治療量の生理活性化合物を送達することである。
我々は、抗体官能化ステントを用いて、新規細胞ベースの送達機構を使用した治療物質の長期冠動脈内投与(局所薬物送達)を達成できると仮定する。
血管リモデリング:
動脈壁は、硬い管ではなく、むしろ血行動態、機械的、および生化学的刺激に応じて再形成する能力がある器官である。血管は、下流の臓器への流れの増加に対応するために拡大することが1世紀以上にわたって知られている135。このプロセスの明らかな例は、天然の増殖中または心筋肥大における冠血管の拡大である。この現象への関心は、血管の半径拡大(外向きまたはポジティブリモデリング)がアテローム硬化性プラークの進行性の増殖を補うことができ、したがって、流れを制限する狭窄の発生を遅らせるという組織学的観察によって刺激された136、137。これらの病理学的所見は、続いて、アテロームの存在下での外向きリモデリングの発生と、どのようにそのような外向きリモデリングが血管造影検出からかなりのプラークを隠すことができるかを明らかにしたインビボ血管内超音波(IVUS)研究によって支持された138、139。大部分のアテローム性動脈硬化セグメントは、いくらかの代償性拡大を示すが、それは、管腔サイズを完全に維持するにはしばしば不十分であり、一部の血管は、病変部位で逆説的に縮小する場合があり(内向きまたはネガティブリモデリング)、管腔損失を補償するのではなく悪化させ得る140。この型の収縮性リモデリングは、冠動脈の原因病変の24%から42%で発生することが報告されている141、142。ネガティブリモデリングの臨床的重要性は、管腔狭窄がプラークサイズよりもリモデリングの方向および大きさにより密接に関連しているという観察によって強調されている140、143。
プロスタサイクリン:プロスタサイクリン(プロスタグランジンI2、PGI2)は、脂質メディエーターのプロスタグランジンファミリーのメンバーであり、強力な血管拡張剤作用および抗血栓作用を有する153、154。プロスタサイクリンは、特定のGタンパク質共役受容体、IP受容体におよび/または核内受容体、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)δに結合するオートクリンおよびパラクリンメディエーターである155〜158。プロスタサイクリンは、局所的な抗凝固剤および血管拡張剤特性を発揮し、保存されず、不活性代謝物である6ケトプロスタグランジンF1α(PGF1α)に非酵素的プロセスによって急速に変換される。プロスタサイクリンは、主にアデニリルシクラーゼ/サイクリックAMP形質導入システムを介して血管平滑筋の弛緩を引き起こし、研究されるすべての血管床の血管拡張を引き起こす159。
プラスミド構築:
ヒトα−CGRP完全cDNA(Open Biosystems、Huntsville AL)を生物学的に活性な成熟CGRPをコードするDNA配列のPCR増幅に使用し、次いで、成熟CGRP cDNAをベクターpFLAG−CMV3(Sigma)のHindIII/EocRV部位に挿入することによってFLAGエピトープと融合させる。我々は、FLAGでタグ付けされた成熟CGRPを発現するクローンを創出し、これにより、抗FLAG抗体を使用することによる成熟α−CGRP発現の同定が容易になる。次いで、FLAG−α−CGRPカセットをpMACSKk.tag(C)ベクターのEcoRV/EcoRI部位に挿入し、二重(H−2Kkおよびα−CGRP)発現ベクターpMACS−H−2Kk−hCGRPを産出する。プロスタサイクリンシンターゼcDNAもpMACSKk.tag(C)ベクターにクローニングすることになる。
プラスミドベクター(3.2.5.4項)でのトランスフェクションに加えて、原理証明のために、レンチウイルスベクターを使用して、EPCを形質導入し、長期の遺伝子発現を提供することになる。組換えレンチウイルスは、Cell Biolabs Inc.(San Diego、USA)がカスタム製造することになる。我々の研究室では、以前のプロジェクトでレンチウイルス発現系の使用に成功しており、EPCおよび不死化細胞株のレンチウイルス形質導入における多くの経験を有する178。
α−CGRPの発現および活性の測定:α−CGRPの発現を抗FLAG抗体(Sigma)を使用したウエスタンブロッティング分析によって決定することになる。我々は、ベクターpMACS−H−2Kk−hCGRPをトランスフェクトしたCOS−1細胞からの馴化培地(CM)がCGRPを含有することを示した。CGRPの生物活性は、ヒトケラチノサイトにおける神経増殖因子(NGF)作製を誘導するその能力によって評価する179。
すべての実験を雄の若齢ヨークシャーブタ(>30kg)で行うことになる。動脈アクセスを左頸動脈切開によって取得することになる。機器の埋め込み前に、充血を冠動脈ニトログリセリン200μgの投与により、3つの主要な冠動脈で誘発することになる。冠動脈血管造影図を取得し、オンライン定量的冠動脈造影(QCA)を行うことになる。機器埋め込み部位の遠位の血管セグメントの冠動脈断面積(CSA)を血管内超音波(IVUS)および光干渉断層法(OCT)によって決定することになる。ドップラー由来の血流速度を0.014インチの操縦可能なドップラーガイドワイヤ(ComboWire XT、Volcano Corp.、San Diego、CA)を使用して測定し、Combomapシステム(Volcano Corp.)で分析し、平均冠動脈ピーク流速(APV)として報告することになる。体積冠動脈血流量(CBF)を以前検証されたCBF=CSA X APVの関係から計算することになる180。ステントプラットフォームでの細胞捕獲の評価のために、長さ8mmのCOCR冠動脈ステントをPDA/PEG/anti−H−2Kkでコーティングし、ステント対血管比1.1:1で3つの主要な心外膜冠動脈の近位セグメントにランダムに展開することになる。ePTFE上での細胞捕獲を評価するために、PDA/PEG/抗H−2KkがコーティングされたJostent Graftmaster冠動脈ステントグラフト(2つのSSステントの間に挟まれたePTFE、Abbott Vascular)を使用することになる。次いで、細胞投与をプロトタイプのタンデム型バルーンカテーテル(親切にもCordis Corporationから提供されたもの)を使用して行うことになる。カテーテルは、単一の膨張ポートを介して膨張する2つの先端の高度に順応性のあるバルーンからなる。いったん膨らむと、バルーンの間に長さ1.0cmの局所注入チャンバーが創出される。遠位の血流は、中央の管腔によって提供され、溶液を2つの分離ポートを介してチャンバーに注入または吸引することができる。タンデムバルーンを25psi(1.7atm)まで膨らませると、生理食塩水が点滴ポートから送られて、血液室をきれいにする。ステント動脈セグメントを、H−2Kkおよびプロスタサイクリンまたはα−CGRPまたは空のベクター(H−2Kkのみを発現する)を過剰発現するように遺伝子操作された3×106EPCを受け取るためにランダム化することになる。H−2Kk+EPCを送達前に製造元の指示に従ってMACSelect Kk System(Miltenyi Biotec)を使用して濃縮することになる。2mlの細胞懸濁液を200μL/分の注入速度で10分間かけて投与し、次いで10分間の滞留時間を設けることになる。動脈切開部位を閉じ、動物を回復させることになる。トランスフェクトされたEPCと形質導入されたEPCの両方について、動物1匹あたり2つのステント(16のプロタサイクリンシンターゼ(8つのCOCR、8つのePTFE)および16のα−CGRP(8つのCOCR、8つのePTFE)およびそれぞれの対照)で、合計64匹の動物を処置することになる。各グループからの2匹の動物をステント埋め込みの5日後に屠殺することになる。冠動脈造影およびQCAが行われることになり、ステント留置されたセグメントを取り外すことになる。取り外された動脈セグメントを縦断的に二等分し、半分を標準的な組織化学分析によって分析し、半分をSEMイメージングのためにプロセシングすることになる。組織化学分析用のセグメントを10%ホルマリン/PBS溶液に置き、5つのセクションをカットしてヘマトキシリン&エオシン(HE)およびエラスチントリクロームで染色することになる。新生細胞過形成の程度および炎症性スコア(Kornowskiスコア(0−3))を、送達された細胞の拒絶の証拠を評価するために決定することになる181。セグメントを10%緩衝ホルマリン/PBS中で30秒間固定することによって、SEM用に調製し、さらに、終夜0.1Mカコジル酸ナトリウム緩衝液(Sigma)中の2.5%グルタルアルデヒド(BDH Inc.)を有する2%PFA中でさらに固定することになる。後固定を0.1Mカコジル酸緩衝液中の1%四酸化オスミウム(Sigma)で完了することになり、続いてエタノールで連続脱水し、次いで臨界点乾燥する。次いで、確立されたプロトコルに従って、トロント大学のSEM施設で金スパッタリングと顕微鏡検査を行うことになる。表面内皮化を評価するためにSEMを行うことになる。インデックス手順の28日後、残りの動物(グループごとに6匹)に麻酔をかけ、QCA分析による冠動脈造影を行うことになる。次いで、血管を、IVUSおよびOCTを使用して調べることになる。冠動脈ドップラー流れを測定し、CBFを計算することになる。我々は、EPCを発現する血管拡張剤を投与された動物では、ステント留置セグメントを超えて血管径が大幅に増加することを期待している。
抗体官能化材料:
我々は、PDA/PEG表面修飾が抗体固定化の効果的なプラットフォームを提供し、様々な生物医学材料上での生物活性コーティングを創出するために使用できることを示すことを期待する。この技術は、治癒促進装置の開発のため、およびインビボ標的組織への治療化合物の局所送達のためのプラットフォームとしての適用を有する。
我々は、強力な血管拡張剤のこの独特な細胞ベースの冠動脈内投与がブタ冠動脈のポジティブリモデリングを促進することになると示すことを期待している。これにより、従来の血行再建術に対する「選択肢がない」患者にとって、実行可能な臨床治療に変換できる技術の原理証明が提供される。可能な臨床的利点は、導管冠動脈のポジティブリモデリングからだけでなく、フィーダー冠動脈によって供給されない虚血領域への流動媒介動脈形成によっても導き出される。この技術は、体内の様々な標的組織への無数の治療化合物の送達にも使用できる可能性も有する。
ポリドーパミン(PDA)コーティング
ステント(ステンレス鋼およびCoCr)を以下の液体中で5分間超音波処理した:脱イオン水、アセトン、エタノール、および水。次いで、ステントを空気下で乾燥させた。ウシ心膜グラフトをタンパク質の変性を避けるために超音波処理しなかったが、過剰の遊離アルデヒドを除去するために、グラフトをPBS(pH7.2)で24時間、次いで、0.5M TRIS−HCl(pH6)で1時間予備洗浄し、次いで、脱イオン水ですすいだ。さらに、心膜およびePTFEグラフトを空気乾燥せず、水から10mM Tris−HCl緩衝液(pH8.6)への溶媒交換を行った。次いで、ステントを、軌道混合しながら室温で24時間、10mM Tris−HCl緩衝液(pH8.6)中の塩酸ドーパミン溶液(2mg/ml)中で浸漬コーティングすることにより、ポリドーパミンでコーティングした(図4A〜図4B)。ePTFEおよびウシ心膜グラフトをコーティングする際、5〜10mg/mlの塩酸ドーパミンの溶液を使用した。
Tris−HCl緩衝液(pH8.6)中の25mg/ml t−Boc−ヒドラジド−PEG8−アミンMW:555.66g/mol(Quanta Biodesign)との反応の前に、PDAがコーティングされたステントを脱イオン水ですすいだ。反応を摂氏50度で24時間行った。(図6および図7)。次いで、ステントを室温で洗浄し、乾燥させた。ePTFEおよびウシ心膜は、乾燥させず、水からアセトン、ジクロロメタン(DCM)への溶媒交換を行ったことに留意されたい。次いで、PEG化ステントを一定の空気流でCO2副産物放出のための排気を行いながら、室温で5時間、DCM中の2mg/mlのヨウ素(I2)でt−boc官能基を除去することにより脱保護した。反応が完了したら、次いで、ステントをDCMで洗浄し、窒素/アルゴン下で乾燥させた。ウシ心膜およびePTFEグラフトの場合、さらなるプロセシングの前に、DCMからエタノール、脱イオン水への溶媒交換により、材料を湿らせておいた。
選択された抗体を20mM酢酸ナトリウムおよび15mM塩化ナトリウムを含有する緩衝液にpH4〜6.5のpHで溶解した。次いで、抗体を過ヨウ素酸ナトリウムで酸化した(図5)。反応フラスコをアルミホイルで覆って、光への暴露を防いだ。酸化抗体をCPD Mini Trap G−25カラム(GE Life Sciences)を用いたカラムクロマトグラフィーで精製した。酸化剤の除去および精製抗体の存在をUV分光法により確認した。
PDA−PEGがコーティングされたステントを精製抗体溶液に浸漬した。反応後、ステントを除去し、洗浄し、さらなる試験までPBS pH7.2に放置した(図6および図7)。
抗CD34抗体がコーティングされたePTFE表面の細胞毒性を評価した。HUVEC(約30%CD34陽性)をコーティングされた表面に播種した。播種の24時間後と48時間後、表面で増殖した細胞を蛍光色素で染色し、蛍光顕微鏡で観察した。
この研究の目的は、遺伝子改変EPCの局所的捕獲の技法を使用して、遠位の流れを改善するために、ポジティブ冠動脈リモデリングを促進するための新しい手法を開発することである。我々は、強力な血管拡張剤の慢性冠動脈内投与により冠血流量が増加し、血管のポジティブリモデリングにより血管径が増加すると仮定する。我々は、強力な血管拡張剤を発現するように遺伝子改変されたEPCの送達を目標とし、心外膜冠動脈の流れ依存性のポジティブリモデリングを促進することを企図する。
EPCの遺伝子改変
ブタ骨髄由来EPCを単離し、我々の研究室で以前確立されたプロトコルに従って培養した。二重遺伝子(H−2Kkおよびヒトα−CGRP)発現ベクターを構築し、エレクトロポレーションを使用してEPCに導入した。例えば、切断されたマウスMHCクラスI分子H−2Kkを発現するプラスミドpMACS Kk.II(Miltyneyi Biotec)を構築した。遺伝子改変EPCを、それぞれフローサイトメトリーおよびウエスタンブロット法により、H−2Kkおよびα−CGRP作製に関してアッセイした。α−CGRP生物活性をアッセイした。
抗H−2Kk抗体がコーティングされた基材を2%BSAを含有するPBSでブロックした。
遺伝子改変ブタEPCによる二重発現(H−2Kkおよびα−CGRP)
ブタEPCの67%は、遺伝子改変の24時間後にH−2Kkを発現する。二重発現ベクター改変ブタEPCもα−CGRPを発現する。
CGRP生物活性をケラチン生成細胞における神経増殖因子(NGF)発現を上方制御する能力により、例えばELISAアッセイでアッセイした。
新しいコーティング技術は、様々な材料(ステンレス鋼、コバルトクロム、ePTFE、心膜など)に適用され得る。
固定化抗体のFabおよびFcドメインのインサイチュのアクセスしやすさを、Saha et al.Analyst 142:4247−4256(2017)に従って分析することになる。Fabドメインアクセスしやすさアッセイ−既知量のモノクローナル抗体、例えば、抗CD34がコーティングされた機器(例えば、ディスク、ePTFEグラフト、ステント)を、結合抗体に結合する能力がある抗原、例えば、可溶性CD34のモル過剰(結合抗体のモル量に対して)でインキュベートすることになる。モル過剰を使用すると、利用可能な抗体ドメインが飽和することになる。インキュベーション後、コーティングされた機器を洗浄し、一次モノクローナル抗体とは異なるエピトープに結合する二次125I放射性標識モノクローナル抗体を(結合モノクローナル抗体の量に対する)モル過剰で添加することになる。機器を約1時間から約3時間の範囲の期間インキュベートし、例えば、リン酸緩衝液(PBS)で洗浄し、放射能(cps)をガンマカウンターで測定することになる。溶液中の125I放射性標識二次モノクローナル抗体の異なる既知の濃度のストックを、対照とすることになる。次いで、Fabアクセスしやすさアッセイにおける結合した二次放射性標識モノクローナル抗体の量を、二次放射性標識モノクローナル抗体の結合後の最終シグナルからモノクローナ抗体がコーティングされた機器のシグナルを差し引くことによって算出することになる。Saha et al.Analyst 142:4247−4256(2017)。固定化抗体の活性、アクセスしやすさ、および配向を決定するために使用される他の技法は、原子間力顕微鏡法、中性子反射、分光エリプソメトリー、および質量分析を含む。同上。
1.Ross R.Atherosclerosis is an inflammatory disease.Am Heart J.1999;138(5 Pt 2):S419−20.
2.American Heart Association.2002 Heart and Stroke Statistical Update.Dallas,Texas:American Heart Association.
3.Antiplatelet Trialists’ Collaboration.Collective overview of randomized trials of antiplatelet therapy − II:Maintenance of vascular graft or arterial patency by antiplatelet therapy.Antiplatelet Trialists’ Collaboration.Brit.Med.J.1994;308:159−68.
4.Bearn PE,Seddon AM,McCollum CN,Marston A.Mesothelial seeding of knitted Dacron.Br.J.Surg.1993;80:587−91.
5.Wilcox J.Thrombin and other potential mechanisms underlying restenosis.Circulation.1991;84:432−35.
6.Schwartz SM.Serum derived growth factor is thrombin? J.Clin.Invest.1993;91:4.
7.Hedin U,Frebelis S,Snachez J,Dryjski M,Swedenberg J.Antithrombin III inhibits thrombin− induced proliferation in human arterial smooth muscle cells.Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.1994;14:254−60.
8.Pevec WC,Darling RC,L’Italien GJ,Abbott WM.Femoropopliteal reconstruction with knitted,nonvelour Dacron versusexpanded polytetrafluoroethylene.J.Vasc.Surg.1992;16:60−5.
9.Tassiopoulos A,Greisler HP.Angiogenic mechanisms of endothelialization of cardiovascular implants:a review of recent investigative strategies.J.Biomat.Sci.Polymer.Edn.2000;11:1275−84.
10.Clowes AW,Kirkman TR,Reidy MA.Mechanisms of arterial graft healing.Rapid transmural capillary ingrowth provides a source of intimal endothelium and smooth muscle in porous PTFE prostheses.Am.J.Pathol.1986;123:220−30.
11.Kohler TR,Stratton JR,Kirkman TR,Johansen KH,Zierler BK,Clowes AW.Conventional versus high−porosity polytetrafluorethylene grafts:clinical evaluation.Surgery 1992;112:901−7.
12.Shi Q,Wu MH−D,Hayashida N,et al.Proof of fallout endothelialization of impervious Dacron grafts in the aorta and inferior vena cava of the dog.J.Vasc.Surg.1994;20:546−56.
13.Shi Q,Wu MH−D,Fujita Y,et al.Genetic tracing of arterial graft flow surface endothelialization in allogenic marrow transplanted dogs.Cardiovasc Surg.1999;7:98−105.
14.Shi Q,Rafii S,Wu MH,et al.Evidence for circulating bone marrow derived endothelial cells.Blood.1998;92:362−7.
15.Kearney M,Pieczek A,Haley L,et al.Histopathology of In−Stent Restenosis in Patients With Peripheral Artery Disease.Circulation.1997;95:1998−2002.
16.Kidane AG,Salacinski H,Tiwari A,Bruckdorfer KR,Seifalian AM.Anticoagulant and Antiplatelet Agents: Their Clinical and Device Application(s) Together with Usages to Engineer Surfaces.Biomacromolecules.2004;5:798−813.
17.Luscher TF,Barton M.Biology of the endothelium.Clin.Cardiol.1997;20(11 Suppl 2):3−10.
18.Herring M,Gardner A,Glover J.A single−staged technique for seeding vascular grafts with autogenous endothelium.Surgery.1978;84:498−504.
19.Zilla P,Fasol R,Dudeck U,et al.In situ cannulation,microgrid follow−up and low−density plating provide first passage endothelial cell masscultures for in vitro lining.J.Vasc.Surg.1990;12:180−9.
20.Mansfield PB,Wechezak AR,Sauvage LR.Preventing thrombus on artifical vascular surfaces:true endothelial cell linings.Trans.Am.Soc.Artif.Intern.Organs.1975;21:264−72.
21.Herring M,Gardner A,Glover J.Seeding endothelium onto canine arterial prostheses.The effects of graft design.Arch.Surg.1979;114:679−82.
22.Allen BT,Long JA,Clark RE,et al.Influence of endothelial cell seeding on platelet deposition and patency in small−diameter Dacron arterial grafts.J.Vasc.Surg.1984;1:224−33.
23.Belden TA,Schmidt SP,Falkow LJ,Sharp WV.Endothelial cell seeding of small−diameter vascular grafts.Trans.Am.Soc.Artif.Intern.Organs.1982;28:173−7.
24.Burkel WE,Vinter DW,Ford JW,et al.Sequential studies of healing in endothelial seeded vascular prostheses:histologic and ultrastructure characteristics of graft incorporation.J.Surg.Res.1981;30:305−24.
25.Graham LM,Burkel WE,Ford JW,et al.Immediate seeding of enzymatically derived endothelium in Dacron vascular grafts.Early experimental studies with autologous canine cells.Arch.Surg.1980;115:1289−94.
26.Herring M,Baughman S,Glover J,et al.Endothelial seeding of Dacron and polytetrafluoroethylene grafts:the cellular events of healing.Surgery.1984;96:745−55.
27.Kempczinski RF,Rosenman JE,Pearce WH,et al.Endothelial cell seeding of a new PTFE vascular prosthesis.J.Vasc.Surg.1985;2:424−9.
28.Schmidt SP,Hunter TJ,Falkow LJ,Evancho MM,Sharp WV.Effects of antiplatelet agents in combination with endothelial cell seeding on small−diameter Dacron vascular graft performance in the canine carotid artery model.J.Vasc.Surg.1985;2:898−906.
29.Schmidt SP,Hunter TJ,Hirko M,et al.Small−diameter vascular prostheses:two designs of PTFE and endothelial cell−seeded and nonseeded Dacron.J.Vasc.Surg.1985;2:292−7.
30.Stanley JC,Burkel WE,Ford JW,et al.Enhanced patency of small−diameter,externally supported Dacron iliofemoral grafts seeded with endothelial cells.Surgery.1982;92:994−1005.
31.Herring M,Baughman S,Glover J.Endothelium develops on seeded human arterial prosthesis:a brief clinical note.J.Vasc.Surg.1985;2:727−30.
32.Herring M,Gardner A,Glover J.Seeding human arterial prostheses with mechanically derived endothelium.The detrimental effect of smoking.J.Vasc.Surg.1984;1:279−89.
33.Herring M,Smith J,Dalsing M,et al.Endothelial seeding of polytetrafluoroethylene femoral popliteal bypasses:the failure of low−density seeding to improve patency.J.Vasc.Surg.1994;20:650−5.
34.Herring MB,Compton RS,LeGrand DR,et al.Endothelial seeding of polytetrafluoroethylene popliteal bypasses.A preliminary report.J.Vasc.Surg.1987;6:114−8.
35.Jensen N,Lindblad B,Bergqvist D.Endothelial cell seeded dacron aortobifurcated grafts:platelet deposition and long−term follow−up.J.Cardiovasc.Surg.1994;35:425−9.
36.Ortenwall P,Wadenvik H,Kutti J,Risberg B.Reduction in deposition of indium 111−labeled platelets after autologous endothelial cell seeding of Dacron aortic bifurcation grafts in humans:a preliminary report.J.Vasc.Surg.1987;6:17−25.
37.Ortenwall P,Wadenvik H,Risberg B.Reduced platelet deposition on seeded versus unseeded segments of expanded polytetrafluoroethylene grafts:clinical observations after a 6−month follow−up.J.Vasc.Surg.1989;10:374−80.
38.Ortenwall P,Wadenvik H,Kutti J,Risberg B.Endothelial cell seeding reduces thrombogenicity of Dacron grafts in humans.J.Vasc.Surg.1990;11:403−10.
39.Smyth JV,Welch M,Carr HM,et al.Fibrinolysis profiles and platelet activation after endothelial cell seeding of prosthetic vascular grafts.Ann.Vasc.Surg.1995;9:542−6.
40.Zilla P,Fasol R,Deutsch M,et al.Endothelial cell seeding of polytetrafluoroethylene vascular grafts in humans:a preliminary report.J.Vasc.Surg.1987;6:535−41.
41.Hess F,Steeghs S,Jerusalem R,et al.Patency and morphology of fibrous polyurethane vascular prostheses implanted in the femoral artery of dogs after seeding with subcultivated endothelial cells.Eur.J.Vasc.Surg.1993;7:402−8.
42.Koveker GB,Graham LM,Burkel WE,et al.Extracellular matrix preparation of expanded polytetrafluoroethylene grafts seeded with endothelial cells:influence on early platelet deposition,cellular growth,and luminal prostacyclin release.Surgery.1991;109:313−9.
43.Seeger JM,Klingman N.Improved endothelial cell seeding with cultured cells and fibronectin− coated grafts.J.Surg.Res.1985;38:641−7.
44.Seeger JM,Klingman N.Improved in vivo endothelialization of prosthetic grafts by surface modification with fibronectin.J.Vasc.Surg.1988;8:476−82.
45.Zilla P,Preiss P,Groscurth P,et al.In vitro−lined endothelium:initial integrity and ultrastructural events.Surgery 1994;116:524−34.
46.Zilla P,Deutsch M,Meinhart J,et al.Clinical in vitro endothelialization of femoropopliteal bypass grafts:an actuarial follow−up over three years.J.Vasc.Surg.1994;19:540−8.
47.Deutsch M,Meinhart J,Vesely M,.In vitro endothelialization of expanded polytetrafluoroethylene grafts:a clinical case report after 41 months of implantation.J.Vasc.Surg.1997;25:757−63.
48.Deutsch M,Meinhart J,Fischlein T,Preiss P,Zilla P.Clinical autologous in vitro endothelialization of infrainguinal ePTFE grafts in 100 patients:a 9−year experience.Surgery.1999;126:847−55.
49.Hsu S,Tseng H,Wu M.Comparative In vitro evaluation of two different preparations of small diameter polyurethane vascular grafts.Artif.Organs.2000;24:119−28.
50.Laube HR,Duwe J,Rutsch W,Konertz W.Clinical experience with autologous endothelial cell− seeded polytetrafluoroethylene coronary artery bypass grafts.J.Thorac.Cardiovasc.Surg.2000;120:134−41.
51.Magometschnigg H,Kadletz M,Vodrazka M,et al.Prospective clinical study with in vitro endothelial cell lining of expanded polytetrafluoroethylene grafts in crural repeat reconstruction.J.Vasc.Surg.1992;15:527−35.
52.Meinhart JG,Deutsch M,Fischlein T,et al.Clinical autologous in vitro endothelialization of 153 infrainguinal ePTFE grafts.Ann.Thorac.Surg.2001;71:S327−S331.
53.Swedenborg J,Bengtsson L,Clyne N,et al.In vitro endothelialisation of arteriovenous loop grafts for haemodialysis.Eur.J.Vasc.Endovasc.Surg.1997;13:272−7.
54.Williams SK,Kleinert LB,Rose D,McKenney S.Origin of endothelial cells that line expanded polytetrafluorethylene vascular grafts sodded with cells from microvascularized fat.J.Vasc.Surg.1994;19:594−604.
55.Williams SK,Rose DG,Jarrell BE.Microvascular endothelial cell sodding of ePTFE vascular grafts:improved patency and stability of the cellular lining.J.Biomed.Mater.Res.1994;28:203− 12.
56.Ahlswede KM,Williams SK.Microvascular endothelial cell sodding of 1−mm expanded polytetrafluoroethylene vascular grafts.Arterioscler.Thromb.1994:14:25−31.
57.Wang ZG,Li G,Wu J,et al.Enhanced patency of venous Dacron grafts by endothelial cell sodding.Ann.Vasc.Surg.1993;7:429−36.
58.Williams SK,Carter T,Park PK,et al.Formation of a multilayer cellular lining on a polyurethane vascular graft following endothelial cell sodding.J.Biomed.Mater.Res.1992;26:103−17.
59.Williams SK,Schneider T,Kapelan B,Jarrell BE.Formation of a functional endothelium on vascular grafts.J.Electron.Microsc.Tech.1991;19:439−51.
60.Park PK,Jarrell BE,Williams SK,et al.Thrombus−free,human endothelial surface in the midregion of a Dacron vascular graft in the splanchnic venous circuit−−observations after nine months of implantation.J.Vasc.Surg.1990;11:468−75.
61.Motwani MS,Rafiei Y,Tzifa A,Seifalian AM.In situ endothelialization of intravascular stents from progenitor stem cells coated with nanocomposite and functionalized biomolecules.Biotechnol.Appl.Biochem.2011;58:2−13.
62.Garipcan1 B,Maenz S,Pham T.Image Analysis of Endothelial Microstructure and Endothelial Cell Dimensions of Human Arteries − A Preliminary Study.Adv.Eng.Mater.2011; 13:B54− B57.
63.Yazdani SK,Kolodgie FD,Virmani R.Ex vivo and preclinical assessment of an endothelial progenitor cell capturing bioengineered stent.Minerva Cardioangiol.2012 ;60:11−21.
64.Silber S,Damman P,Klomp M,et al.Clinical results after coronary stenting with the GenousTM Bio−engineered R stentTM:12−month outcomes of the e−HEALING (Healthy Endothelial Accelerated Lining Inhibits Neointimal Growth) worldwide registry.EuroIntervention.2011;6:819−25.
65.Barbato E,Wijns W.Autologous cell therapy for enhanced endovascular repair after coronary stent implantation.EuroIntervention.2011;6:794−797.
66.Lee YB,Shin YM,Lee J,et al.Polydopamine−mediated immobilization of multiple bioactive molecules for the development of functional vascular graft materials.Biomaterials.2012.
67.Nystrom D,Malmstrom E,Hult A,et al.Biomimetic surface modification of honeycomb films via a 「grafting from」 approach.Langmuir.2010;26:12748−54.
68.von der Mark K,Park J,Bauer S,Schmuki P.Nanoscale engineering of biomimetic surfaces:cues from the extracellular matrix.Cell.Tissue Res.2010;339:131−53.
69.Wessely R.New drug−eluting stent concepts.Nat.Rev.Cardiol.2010;7:194−203.
70.Zelikin AN.Drug releasing polymer thin films:New era of surface−mediated drug delivery.ACS Nano.2010;4:2494−2509.
71.Lee H,Dellatore SM,Miller WM,Messersmith PB.Mussel−inspired surface chemistry for multifunctional coatings.Science.2007;318:426−30.
72.Lynge ME,van der Westen R,Postma A,Stadler B.Polydopamine − a nature−inspired polymer coating for biomedical science.Nanoscale.2011;3:4916−28.
73.Lee JH,Lee HB,Andrade JD.Blood compatibility of polyethylene oxide surfaces.Prog.Polym.Sci.1995;20:1043−79.
74.Han DK,Park KD,Ryu GH,et al.Plasma protein adsorption to sulfonated poly(ethylene oxide)− grafted polyurethane surface.J.Biomed.Mater.Res.1996;30:23−30.
75.Han DK,Jeong SY,Kim YH,Min BG,Cho HI.Negative cilia concept for thromboresistance:Synergistic effect of PEO and sulfonate groups grafted onto polyurethanes.J.Biomed.Mater.Res.1991;25:561−75.
76.Zhang F,Kang ET,Neoh KG,Huang W.Modification of gold surface by grafting of poly(ethylene glycol) for reduction in protein adsorption and platelet adhesion.J.Biomater.Sci.Polym.Edn.2001;12:515−31.
77.Han DK,Hubbell JA.Synthesis of polymer network scaffolds from l−lactide and poly(ethylene glycol) and their interaction with cells.Macromolecules.1997;30:6077−83.
78.Chen YJ,Kang ET,Neoh KG,Wang P,Tan KL.Surface modification of polyaniline film by grafting of poly(ethylene glycol) for reduction in protein adsorption and platelet adhesion.Synth.Met.2000;110:47−55.
79.Zhang F,Kang ET,Neoh KG,Wang P,Tan KL.Surface modification of stainless steel by grafting of poly(ethylene glycol) for reduction in protein adsorption.Biomaterials.2001;22:1541−8.
80.Wang P,Tan KL,Kang ET.Surface modification of poly(tetrafluoroethylene) films via grafting of poly(ethylene glycol) for reduction in protein adsorption.J.Biomater.Sc.i Polym.Ed.2000;11:169−86.
81.Zeng R,Luo Z,Zhou D,Cao F,Wang Y.A novel PEG coating immobilized onto capillary through polydopamine coating for separation of proteins in CE.Electrophoresis.2010;31:3334− 41.
82.Proks V,Jaros J,Pop−Georgievski O,et al.“Click & Seed” approach to the biomimetic modification of material surfaces.Macromol.Biosci.2012;12:1232−42.
83.Wilson DS,Nock S.Functional protein microarrays.Curr.Opin.Chem.Biol.2001;6:81−5.
84.Butler JE,Ni L,Nessler R,et al.The physical and functional behavior of capture antibodies adsorbed on polystyrene.J.Immunol.Methods.1992;150:77−90.
85.Ghani R,Iqbal A,Akhtar N,et al.Identification of different stages of hepatitis B infection with enzyme linked immunosorbant assay (ELISA) and polymerase chain reaction (PCR) assay.J.Med.Plants Res.2011;5:2572− 76.
86.Li X,Conklin L,Alex P.New serological biomarkers of inflammatory bowel disease.World J.Gastroenterol.2008;14:5115−24.
87.Moelans CB,de Weger RA,Van der Wall E,van Diest PJ.Current technologies for HER2 testing in breast cancer.Crit.Rev.Oncol.Hematol.2011;80:380− 92.
88.Niitsu T.Associations of serum brain−derived neurotrophic factor with cognitive impairments and negative symptoms in schizophrenia.Prog.Neuropsychopharmacol.Biol.Psychiatry.2011;35:1836−40.
89.Shephard GS.Determination of mycotoxins in human foods.Chem.Soc.Rev.2008;37:2468−77.
90.Xiong Q,Ge F.Identification and evaluation of a panel of serum biomarkers for predicting response to thalidomide in multiple myeloma patients.Expert Rev.Proteomics.2011;8:439−42.
91.Yotsumoto H.Specific immune−based diagnosis of tuberculosis infection.Rinsho Byori.2008;56:1026−33.
92.Kausaite−Minkstimiene A,Ramanaviciene A,Kirlyte J,Ramanavicius A.Comparative study of random and oriented antibody immobilization techniques on the binding capacity of immunosensor.Anal.Chem.2010;82:6401−08.
93.Butler JE,Ni L,Brown WR,et al.The immunochemistry of sandwich ELISAs:VI.Greater than 90% of monoclonal and 75% of polyclonal anti−fluorescyl capture antibodies (CAbs) are denatured by passive adsorption.Mol.Immunol.1993;30:1165−75.
94.Butler JE,Ni L,Nessler R,et al.The physical and functional−behavior of capture antibodies adsorbed on polystyrene.J.Immunol.Methods.1992;150:77−90.
95.Rotmans JI,Heyligers JM,Verhagen HJ,et al.In vivo cell seeding with anti−CD34 antibodies successfully accelerates endothelialization but stimulates intimal hyperplasia in porcine arteriovenous expanded polytetrafluoroethylene grafts.Circulation.2005;112:12−8.
96.Mrowczynski W,Rungatscher A,Buchegger F,Tille J−C,Namy S,Ratib O,Kutryk M,Walpoth BH.Biological effects of anti−CD34−coated ePTFE vascular graft.Early in vivo experimental results.Kardiochirurgia i Torakochirurgia Polska 2014;11:182−90.
97.Patel N,Davies M,Hartshorne M,et al.Immobilization of protein molecules onto homogeneous and mixed carboxylate−terminated self−assembled monolayers.Langmuir.1997;13:6485−90.
98.MacBeath G,Schreiber S.Printing proteins as microarrays for high−throughput function determination.Science.2000;289:1760−63.
99.Faye C,Chamieh J,Moreau T,et al.In situ characterization of antibody grafting on porous monolithic supports.Anal.Biochem.2012;420:147−54.
100.Lin Q,Ding X,Qiu F,et al.In situ endothelialization of intravascular stents coated with an anti− CD34 antibody functionalized heparin−collagen multilayer.Biomaterials.2010;31:4017−25.
101.Johnsson B,Lofas S,Lindquist G,et al.Comparison of methods for immobilization to carboxymethyl dextran sensor surfaces by analysis of the specific activity of monoclonal antibodies.J.Mol.Recognit.1995;8:125−31.
102.Lin JN,Chang IN,Andrade JD,Herron JN,Christensen DA.Comparison of site−specific coupling chemistry for antibody immobilization on different solid supports.J.Chromatogr.1991;542:41−54.
103.O’Shannessy DJ,Hoffman WL.Site−directed immobilization of glycoproteins on hydrazide− containing solid supports.Biotechnol.Appl.Biochem.1987;9:488−96.
104.Hoffman WL,O’Shannessy DJ.Site−specific immobilization of antibodies by their oligosaccharide moieties to new hydrazide derivatized solid supports.J.Immunol.Methods.1988;112:113−20.
105.Turkova J.Oriented immobilization of biologically active proteins as a tool for revealing protein interactions and function.J.Chromatogr.B.1999;722:11−31.
106.Wimalasena RL,Wilson GS.Factors affecting the specific activity of immobilized antibodies and their biologically active fragments.J.Chromatogr.1991;572:85−102.
107.Yuan Y,Yin M,Qian J,Liu C.Site−directed immobilization of antibodies onto blood contacting grafts for enhanced endothelial cell adhesion and proliferation.Soft Matter.2011;7:7207−16.
108.Kang JH,Choi HJ,Hwang SY.Improving immunobinding using oriented immobilization of an oxidized antibody.J.Chromatogr.A.2007;1161:9−14.
109.Boeggeman E,Ramakrishnan B,Pasek M,et al.Site specific conjugation of fluoroprobes to the remodeled Fc N−glycans of monoclonal antibodies using mutant glycosyltransferases:application for cell surface antigen detection.Bioconjug.Chem.2009;20:1228−36.
110.Zeglis BM,Davis CB,Aggeler R,et al.Enzyme−Mediated Methodology for the Site−Specific Radiolabeling of Antibodies Based on Catalyst−Free Click Chemistry.Bioconjug.Chem.2013;24:1057−67.
111.Yang WJ,Cai T,Neoh KG,et al.Biomimetic anchors for antifouling and antibacterial polymer brushes on stainless steel.Langmuir.2011;27:7065−76.
112.Wei Q,Li B,Yi N,et al.Improving the blood compatibility of material surfaces via biomolecule− immobilized mussel−inspired coatings.J.Biomed.Mater.Res.A.2011;96:38−45.
113.Zeng R,Luo Z,Zhou D,Cao F,Wang Y.A novel PEG coating immobilized onto capillary through polydopamine coating for separation of proteins in CE.Electrophoresis.2010;31:3334− 41.
114.「Biological Evaluation of Medical Devices,」 ISO 10993,parts 1−12.(Geneva:International Organization for Standardization,various dates ).
115.「Use of International Standard ISO 10993,Biological Evaluation of Medical Devices−Part 1:Evaluation and Testing」 G95−1 (Rockville,MD:Department of Health and Human Services,FDA,1995).
116.「Testing Methods to Evaluate Biological Safety of Medical Devices,Notice from the Office Medical Devices Evaluation Number 36」 (Pharamaceutical and Food Safety Bureau,Ministry of Health,Labour and Welfare,March 19,2003).
117.「A Practical Guide to ISO 10993,」 parts 1−12,Medical Device & Diagnostic Industry 20,no.1,2,4−12,and 21,no.1 (January 1998−January 1999).
118.Food and Drug Administration 2005.Guidelines for industry and FDA staff,non−clinical tests and recommended labeling for intravasular stents and associated delivery systems.http://www.fda.gov/cdrh/ode/guidance/1545.pdf
119.Pache J,Kastrati A,Mehilli J.Intracoronary stenting and angiographic results:strut thickness effect on restenosis outcome (ISAR−STEREO−2) trial.J.Am.Coll.Cardiol.2003;41:1283−8.
120.Horny P,Turgeon S,Hale P,Lewis F,Mantovi D.PEEM/NEXAFS analysis of ultrathin fluorcarbon films for coated stents.Canadian Light Source 2007 Annual Report.http://www.lightsource.ca/about/pdf/activity_report_2007/all_inclusive_web.pdf
121.Savage P,O’Donnell BP,McHugh PE,Murphy BP,Quinn DF.Coronary stent strut size dependent stress−strain response investigated using micromechanical finite element models.Ann.Biomed.Eng.2004;32:202−11.
122.Chua SND,MacDonald BJ,Hashmi MSJ.Finite element simulation of stent and balloon interaction.J.Mater.Process.Technol.2003;143−144:591−7.
123.Dumoulin C,Cochelin B.Mechanical behaviour modelling of balloon−expandable stents.J.Biomech.2000;33:1461−70.
124.Etave F,Finet G,Boivin M,Boyer J−C,Rioufol G,Thollet G.Mechanical properties of coronary stents determined by using finite element analysis.J.Biomech.2001;34:1065−75.
125.Migliavacca F,Petrini L,Colombo M,Auricchio F,Pietrabissa R.Mechanical behavior of coronary stents investigated through the finite element method.J.Biomech.2002;35:803−11.
126.Migliavacca F,Petrini L,Montanari V,Quagliana I,Auricchio F and Dubini G.A predictive study of the mechanical behaviour of coronary stents by computer modelling.Med.Eng.Phys.2005;27:13−8.
127.Luo R,Tang L,Zhong S,Yang Z,Wang J,Weng Y,Tu Q,Jiang C,Huang N.In vitro investigation of enhanced hemocompatibility and endothelial cell proliferation associated with quinone−rich polydopamine coating.ACS Appl.Mater.Interfaces.2013;5:1704−14.
128.Lewis F,Maheux−Lacroix B,Turgeon S,Mantovani D.Adhesion assessment of ultra−thin plasma−polymerized coatings on stainless−steel stents using the small−punch test.In:Mittal KL,ed.Adhesion aspects of thin films Boston:VSP,2007.p.71−83.
129.Lewis F,Horny P,Hale1 P,Turgeon S,Tatoulian M,Mantovani D.Study of the adhesion of thin plasma fluorocarbon coatings resisting plastic deformation for stent applications.J.Phys.D:Appl.Phys.41 045310,doi:10.1088/0022−3727/41/4/045310.
130.Owens DK,Wendt RC.Estimation of the surface free energy of polymers.J.Appl.Polym.Sci.1969;13:1741−7.
131.Li X,Tian X,Zhang J,et al.In vitro and in vivo evaluation of folate receptor−targeting amphiphilic copolymer−modified liposomes loaded with docetaxel.Int.J.Nanomedicine.2011;6:1167−84.
132.Strother T,Hamers RJ,Smith LM.Covalent attachment of oligodeoxyribonucleotides to amine− modified Si (001) surfaces.Nucleic Acids Res.2000;28:3535−41.
133.Muscari C,Gamberini C,Basile I et al.Comparison between culture conditions improving growth and differentiation of blood and bone marrow cells committed to the endothelial cell lineage.Biol.Proceed.Online.2010;12:89−106.
134.Molloi S,Ersahin A,Tang J,et al.Quantification of volumetric coronary blood flow with dual− energy digital subtraction angiography.Circulation.1996;93:1919−27.
135.Thoma R.Untersuchungen uber die histogenese und histomechanick des gefassystems.Stuttgart,Germany:Enke; 1893.
136.Armstrong ML,Heistad DD,Marcus ML,Megan MB,Piegors DJ.Structural and hemodynamic response of peripheral arteries of macaque monkeys to atherogenic diet.Arteriosclerosis.1985;5:336−46.
137.Glagov S,Weisenberg E,Zarins CK,Stankunavicius R,Kolettis GJ.Compensatory enlargement of human atherosclerotic coronary arteries.N.Engl.J.Med.1987;316:1371−5.
138.Hermiller JB,Tenaglia AN,Kisslo KB,et al.In vivo validation of compensatory enlargement of atherosclerotic coronary arteries.Am.J.Cardiol.1993;71:665−8.
139.Alfonso F,Macaya C,Goicolea J,et al.Intravascular ultrasound imaging of angiographically normal coronary segments in patients with coronary artery disease.Am.Heart J.1994;127:536− 44.
140.Pasterkamp G,Wensing PJ,Post MJ,et al.Paradoxical arterial wall shrinkage may contribute to luminal narrowing of human atherosclerotic femoral arteries.Circulation.1995;91:1444−9.
141.Smits PC,Pasterkamp G,Quarles van Ufford MA,et al.Coronary artery disease:arterial remodelling and clinical presentation.Heart.1999;82:461−4.
142.von Birgelen C,Klinkhart W,Mintz GS,et al.Plaque distribution and vascular remodeling of ruptured and nonruptured coronary plaques in the same vessel:an intravascular ultrasound study in vivo.J.Am.Coll.Cardiol.2001;37:1864−70.
143.Pasterkamp G,Schoneveld AH,van Wolferen W,et al.The impact of atherosclerotic arterial remodeling on percentage of luminal stenosis varies widely within the arterial system.A postmortem study.Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.1997;17:3057−63.
144.Langille BL.Arterial remodeling:relation to hemodynamics.Can.J.Physiol.Pharmacol.1996;74:834−41.
145.Kramsch DM,Aspen AJ,Abramowitz BM,Kreimendahl T,Hood WB Jr.Reduction of coronary atherosclerosis by moderate conditioning exercise in monkeys on an atherogenic diet.N.Engl.J.Med.1981;305:1483−9.
146.Tronc F,Wassef M,Esposito B,et al.Role of NO in flow−induced remodeling of the rabbit common carotid artery.Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.1996;16:1256−62.
147.Abbruzzese TA,Guzman RJ,Martin RL,et al.Matrix metalloproteinase inhibition limits arterial enlargements in a rodent arteriovenous fistula model.Surgery.1998;124:328−34.
148.Lehoux S,Tedgui A.Signal transduction of mechanical stresses in the vascular wall.Hypertension.1998;32:338−45.
149.Di Stefano I,Koopmans DR,Langille BL.Modulation of arterial growth of the rabbit carotid artery associated with experimental elevation of blood flow.J.Vasc.Res.1998;35:1−7.
150.Kornowski R,Mintz GS,Lansky AJ,et al.Paradoxic decreases in atherosclerotic plaque mass in insulin−treated diabetic patients.Am.J.Cardiol.1998;81:1298−304.
151.Tauth J,Pinnow E,Sullebarger JT,et al.Predictors of coronary arterial remodeling patterns in patients with myocardial ischemia.Am.J.Cardiol.1997;80:1352−1355.
152.Lim TT,Liang DH,Botas J,et al.Role of compensatory enlargement and shrinkage in transplant coronary artery disease:Serial intravascular ultrasound study.Circulation.1997;95:885−859.
153.Vane JR,Anggard EE,Botting RM.Regulatory functions of the vascular endothelium.N.Engl.J.Med.1990;323:27−36.
154.Vane JR,Botting RM.Pharmacodynamic profile of prostacyclin.Am.J.Cardiol.1995;75:3A− 10A.
155.Negishi M,Sugimoto Y,Ichikawa A.Molecular mechanisms of diverse actions of prostanoid receptors.Biochim.Biophys.Acta.1995;1259:109−19.
156.Forman BM,Chen J,Evans RM.Hypolipidemic drugs,polyunsaturated fatty acids,and eicosanoids are ligands for peroxisome proliferator−activated receptors alpha and delta.Proc.Natl.Acad.Sc.i USA.1997;94:4312−7.
157.Gupta RA,Tan J,Krause WF,et al.Prostacyclin−mediated activation of peroxisome proliferator−activated receptor delta in colorectal cancer.Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2000;97:13275−80.
158.Hatae T,Wada M,Yokoyama C,Shimonishi M,Tanabe T.Prostacyclin−dependent apoptosis mediated by PPAR delta.J.Biol.Chem.2001;276:46260−7.
159.Moncada S,Vane JR.Pharmacology and endogenous roles of prostaglandin endoperoxides,thromboxane A2,and prostacyclin.Pharmacol.Rev.1978;30:293−331.
160.Vane J,Corin RE.Prostacyclin:a vascular mediator.Eur.J.Vasc.Endovasc.Surg.2003;26:571−8.
161.Geraci M,Gao B,Shepherd D,et al.Pulmonary prostacyclin synthase overexpression by adenovirus transfection and in transgenic mice.Chest.1998;114:99S.
162.Nagaya N,Yokoyama C,Kyotani S,et al.Gene transfer of human prostacyclin synthase ameliorates monocrotaline−induced pulmonary hypertension in rats.Circulation.2000;102:2005− 10.
163.Suhara H,Sawa Y,Fukushima N,et al.Gene transfer of human prostacyclin synthase into the liver is effective for the treatment of pulmonary hypertension in rats.J.Thorac.Cardiovasc.Surg.2002;123:855−61.
164.Todaka T,Yokoyama C,Yanamoto H,et al.Gene transfer of human prostacyclin synthase prevents neointimal formation after carotid balloon injury in rats.Stroke.1999;30:419−26.
165.Yamada M,Numaguchi Y,Okumura K,et al.Prostacyclin synthase gene transfer modulates cyclooxygenase−2−derived prostanoid synthesis and inhibits neointimal formation in rat balloon− injured arteries.Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2002;22:256−62.
166.Numaguchi Y,Okumura K,Harada M,et al.Catheter−based prostacyclin synthase gene transfer prevents in−stent restenosis in rabbit atheromatous arteries.Cardiovasc.Res.2004;61:177−185
167.Bell D,McDermott BJ.Calcitonin gene−related peptide in the cardiovascular system:characterization of receptor populations and their (patho)physiological significance.Pharmacol.Rev.1996;48:253−88.
168.Brain SD,Cambridge H.Calcitonin gene−related peptide:vasoactive effects and potential therapeutic role.Gen.Pharmacol.1996;27:607−11.
169.Marshall I.Mechanism of vascular relaxation by the calcitonin gene−related peptide.Ann.NY Acad.Sci.1992;657:204−15.
170.Yoshimoto R,Mitsui−Saito M,Ozaki H,Karaki H.Effects of adrenomedullin and calcitonin gene−related peptide on contractions of the rat aorta and porcine coronary artery.Br.J.Pharmacol.1998;123:1645−54.
171.Vega AV,Avila G.CGRP,a vasodilator neuropeptide that stimulates neuromuscular transmission and EC coupling.Curr.Vasc.Pharacol.2010;8:394−403.
172.Hirata Y,Takagi Y,Takata S,et al.Calcitonin gene−related peptide receptor in cultured vascular smooth muscle and endothelial cells.Biochem.Biophys.Res.Commun.1988;151:1113−21.
173.Wellman GC,Quayle JM,Standen NB.ATP−sensitive K+ channel activation by calcitonin gene−related peptide and protein kinase A in pig coronary arterial smooth muscle.J.Physiol.1998;507:117−29.
174.Gray DW,Marshall I.Human alpha−calcitonin gene−related peptide stimulates adenylate cyclase and guanylate cyclase and relaxes rat thoracic aorta by releasing nitric oxide.Br.J.Pharmacol.1992;107:691−6.
175.Franco−Cereceda A.Calcitonin gene−related peptide and tachykinins in relation to local sensory control of cardiac contractility and coronary vascular tone.Acta.Physiol.Scand.Suppl.1988;569:1−63.
176.Gulbenkian S,Saetrum Opgaard O,Ekman R,et al.Peptidergic innervation of human epicardial coronary arteries.Circ.Res.1993;73:579−88.
177.Uren NG,Seydoux C,Davies GJ.Effect of intravenous calcitonin gene related peptide on ischaemia threshold and coronary stenosis severity in humans.Cardiovasc.Res.1993;27:1477− 81.
178.Ward MR,Thompson KA,Isaac K,Vecchiarelli J,Zhang Q,Stewart DJ,Kutryk MJ.Nitric oxide synthase gene transfer restores activity of circulating angiogenic cells from patients with coronary artery disease.Mol.Ther.2011;19:1323−1330.
179.Dallos A,Kiss M,Polyanka H,et al.Effects of the neuropeptides substance P,calcitonin gene− related peptide,vasoactive intestinal polypeptide and galanin on the production of nerve growth factor and inflammatory cytokines in cultured human keratinocytes.Neuropeptides.2006;40:251−63.
180.Chou TM,Sudhir K,Iwanaga S,Chatterjee K,Yock PG.Measurement of volumetric coronary blood flow by simultaneous intravascular two−dimensional and Doppler ultrasound:validation in an animal model.Am.Heart J.1994;128:237−43.
181.Kornowski R,Hong MK,Tio FO,et al.In−stent restenosis:contributions of inflammatory responses and arterial injury to neointimal hyperplasia.J.Am.Coll.Cardiol.1998;31:224−30.
182.Franco EJ,Hofstetter H,Hofstetter O.A comparative evaluation of random and site−specific immobilization techniques for the preparation of antibody−based chiral stationary phases.J.Sep.Sci.2006;29:1458−69.
183.Alves NJ,Kiziltepe T,Bilgicer B.Oriented surface immobilization of antibodies at the conserved nucleotide binding site for enhanced antigen detection.Langmuir.2012;28:9640−8.
184.Giaretta I,Madeo D,Bonagur R,et al.A comparative evaluation of gene transfer into blood cells using the same retroviral backbone for independent expression of the EGFP and ΔLNGFR marker genes.Haematologica.2000; 85:680−9.
185.Perin EC,Tian M,Marini FC III,et al.Imaging long−term fate of intramyocardially implanted mesenchymal stem cells in a porcine myocardial infarction model.PLoS ONE.2011;6:e22949.
本発明の範囲は、上に具体的に示され説明されたものによって限定されない。当業者は、図示された材料、構成、構造、および寸法の例に適した代替物があることを認識するであろう。特許および様々な刊行物を含めた多数の参考文献が、本発明の説明において引用され考察される。そのような参考文献の引用および考察は、単に本発明の説明を明確にするために提供されるものであり、いかなる参考文献も本明細書に記載の発明に対する先行技術であることを認めるものではない。本明細書で引用および考察されたすべての参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載されているものの変形、修正、および他の実行は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく当業者に思い浮かぶであろう。本発明の特定の実施形態を示し説明したが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく変更および修正を行うことができることは当業者には明らかであろう。前述の説明および添付の図面に記載されている事項は、限定としてではなく、例示としてのみ提供されている。
Claims (55)
- コーティングを有する医療機器であって、前記コーティングが(i)ポリドーパミンと、(ii)ポリエーテル誘導体と、(iii)抗体および/または抗体断片とを含み、前記ポリドーパミンが前記ポリエーテル誘導体に共有結合しており、前記ポリエーテル誘導体が前記抗体および/または抗体断片に共有結合している、コーティングを有する医療機器。
- 前記抗体および/または抗体断片が内皮前駆細胞または内皮細胞の細胞表面抗原に特異的に結合する、請求項1に記載の医療機器。
- 前記細胞表面抗原がCD34、CD133、CDw90、CD117、HLA−DR、VEGFR−1、VEGFR−2、VEGFR−3、Muc−18(CD146)、Thy−1、Thy−2、CD130、CD30、幹細胞抗原(Sca−1)、幹細胞因子1(SCF/c−Kitリガンド)、Tie−1、Tie−2、VE−カドヘリン、P1H12、TEK、CD31、Ang−1、Ang−2、HAD−DR、CD45、CD105、CD14、フォンビルブランド因子(vWF)、またはE−セレクチンである、請求項2に記載の医療機器。
- 前記細胞表面抗原がCD34である、請求項2に記載の医療機器。
- 前記ポリエーテル誘導体が、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリエチレングリコール(PEG)誘導体、ポリプロピレングリコール(PPG)、ポリプロピレングリコール(PPG)誘導体、またはそれらの組合せである、請求項1に記載の医療機器。
- 前記PEGが約200ダルトン〜約20,000ダルトンの範囲の平均分子量を有する、請求項5に記載の医療機器。
- 前記PEGが約200ダルトン〜約5,000ダルトンの範囲の平均分子量を有する、請求項5に記載の医療機器。
- 前記PEGが約200ダルトン〜約1,000ダルトンの範囲の平均分子量を有する、請求項5に記載の医療機器。
- 前記PEGが約200ダルトン〜約350ダルトンの範囲の平均分子量を有する、請求項5に記載の医療機器。
- 前記医療機器がステント、人工心臓弁、血管補綴フィルター、カテーテル、ペースメーカー、血管グラフト、合成グラフト、ペースメーカーリード、除細動器、卵円孔開存(PFO)中隔閉鎖機器、血管クリップ、血管動脈瘤オクルーダー、血液透析グラフト、血液透析カテーテル、房室シャント、大動脈瘤グラフト機器もしくはコンポーネント、人工静脈弁、シャント、ワイヤ、センサ、縫合糸、血管吻合クリップ、留置静脈もしくは動脈カテーテル、血管鞘、または薬物送達ポートである、請求項1に記載の医療機器。
- 前記医療機器がステントである、請求項1に記載の医療機器。
- 前記医療機器が人工心臓弁または人工静脈弁である、請求項1に記載の医療機器。
- 前記医療機器が人工大動脈弁、人工肺動脈弁、人工僧帽弁、または人工三尖弁である、請求項12に記載の医療機器。
- 金属、合金、および/またはポリマーを含む、請求項1に記載の医療機器。
- 前記金属がステンレス鋼を含む、請求項14に記載の医療機器。
- 前記ポリマーが生体適合性ポリマーである、請求項14に記載の医療機器。
- 前記生体適合性ポリマーがポリテトラフルオロエチレン(PTFE)、ダクロン、ポリウレタン、ポリプロピレン、またはそれらの組合せもしくは誘導体である、請求項16に記載の医療機器。
- 前記コーティングが医薬物質をさらに含む、請求項1に記載の医療機器。
- 前記医薬物質が平滑筋細胞移動および/または増殖を阻害する、請求項18に記載の医療機器。
- 前記医薬物質がパクリタキセル、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、シロリムス、エベロリムス、タクロリムス、バイオリムス、バイオリムスA−9、またはそれらの組合せである、請求項18に記載の医療機器。
- 前記抗体および/または抗体断片がモノクローナルまたはポリクローナルである、請求項1に記載の医療機器。
- 前記抗体および/または抗体断片がヒト化抗体もしくは抗体断片、またはキメラ抗体もしくは抗体断片である、請求項1に記載の医療機器。
- 前記抗体および/または抗体断片がFab、F(ab’)2、または単鎖Fv(scFv)を含む、請求項1に記載の医療機器。
- 前記抗体および/または抗体断片が異なる細胞表面抗原に特異的に結合する、請求項1に記載の医療機器。
- 前記抗体および/または抗体断片が、前記医療機器が対象に埋め込まれた場合に、インビボで内皮前駆細胞および/または内皮細胞を捕獲する、請求項2に記載の医療機器。
- コーティングを有する医療機器であって、前記コーティングが(i)ポリドーパミンと、(ii)ポリエーテル誘導体と、(iii)抗体および/または抗体断片とを含み、前記ポリドーパミンが前記ポリエーテル誘導体に共有結合しており、前記ポリエーテル誘導体が前記抗体および/または抗体断片に共有結合しており、前記抗体および/または抗体断片が内皮前駆細胞または内皮細胞の細胞表面抗原に特異的に結合する、コーティングを有する医療機器。
- 前記細胞表面抗原がCD34、CD133、CDw90、CD117、HLA−DR、VEGFR−1、VEGFR−2、VEGFR−3、Muc−18(CD146)、Thy−1、Thy−2、CD130、CD30、幹細胞抗原(Sca−1)、幹細胞因子1(SCF/c−Kitリガンド)、Tie−1、Tie−2、VE−カドヘリン、P1H12、TEK、CD31、Ang−1、Ang−2、HAD−DR、CD45、CD14、CD105、フォンビルブランド因子(vWF)、またはE−セレクチンである、請求項26に記載の医療機器。
- 前記ポリエーテル誘導体が、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリエチレングリコール(PEG)誘導体、ポリプロピレングリコール(PPG)、ポリプロピレングリコール(PPG)誘導体、またはそれらの組合せである、請求項26に記載の医療機器。
- 前記PEGが約200ダルトン〜約20,000ダルトンの範囲の平均分子量を有する、請求項28に記載の医療機器。
- 前記PEGが約200ダルトン〜約1,000ダルトンの範囲の平均分子量を有する、請求項26に記載の医療機器。
- 前記PEGが約200ダルトン〜約350ダルトンの範囲の平均分子量を有する、請求項26に記載の医療機器。
- 前記医療機器がステント、人工心臓弁、血管補綴フィルター、カテーテル、ペースメーカー、血管グラフト、合成グラフト、ペースメーカーリード、除細動器、卵円孔開存(PFO)中隔閉鎖機器、血管クリップ、血管動脈瘤オクルーダー、血液透析グラフト、血液透析カテーテル、房室シャント、大動脈瘤グラフト機器もしくはコンポーネント、人工静脈弁、シャント、ワイヤ、センサ、縫合糸、血管吻合クリップ、留置静脈もしくは動脈カテーテル、血管鞘、または薬物送達ポートである、請求項26に記載の医療機器。
- 前記医療機器がステントである、請求項26に記載の医療機器。
- 前記医療機器が人工心臓弁または人工静脈弁である、請求項26に記載の医療機器。
- 前記医療機器が人工大動脈弁、人工肺動脈弁、人工僧帽弁、または人工三尖弁である、請求項34に記載の医療機器。
- コーティングを有する人工弁であって、前記コーティングが(i)ポリドーパミンと、(ii)ポリエーテル誘導体と、(iii)抗体および/または抗体断片とを含み、前記ポリドーパミンが前記ポリエーテル誘導体に共有結合しており、前記ポリエーテル誘導体が前記抗体および/または抗体断片に共有結合しており、前記人工弁が人工心臓弁または人工静脈弁である、コーティングを有する人工弁。
- 前記人工弁が人工大動脈弁、人工肺動脈弁、人工僧帽弁、または人工三尖弁である、請求項36に記載の人工弁。
- 前記抗体および/または抗体断片が内皮前駆細胞または内皮細胞の細胞表面抗原に特異的に結合する、請求項36に記載の人工弁。
- 前記細胞表面抗原がCD34、CD133、CDw90、CD117、HLA−DR、VEGFR−1、VEGFR−2、VEGFR−3、Muc−18(CD146)、Thy−1、Thy−2、CD130、CD30、幹細胞抗原(Sca−1)、幹細胞因子1(SCF/c−Kitリガンド)、Tie−1、Tie−2、VE−カドヘリン、P1H12、TEK、CD31、Ang−1、Ang−2、HAD−DR、CD45、CD14、CD105、フォンビルブランド因子(vWF)、またはE−セレクチンである、請求項38に記載の人工弁。
- 前記細胞表面抗原がCD34である、請求項36に記載の人工弁。
- 前記ポリエーテル誘導体が、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリエチレングリコール(PEG)誘導体、ポリプロピレングリコール(PPG)、ポリプロピレングリコール(PPG)誘導体、またはそれらの組合せである、請求項36に記載の人工弁。
- 前記PEGが約200ダルトン〜約20,000ダルトンの範囲の平均分子量を有する、請求項41に記載の人工弁。
- 前記PEGが約200ダルトン〜約5,000ダルトンの範囲の平均分子量を有する、請求項41に記載の人工弁。
- 前記PEGが約200ダルトン〜約1,000ダルトンの範囲の平均分子量を有する、請求項41に記載の人工弁。
- 前記PEGが約200ダルトン〜約350ダルトンの範囲の平均分子量を有する、請求項41に記載の人工弁。
- 前記コーティングが医薬物質をさらに含む、請求項36に記載の人工弁。
- 前記医薬物質が平滑筋細胞移動および/または増殖を阻害する、請求項46に記載の人工弁。
- 前記医薬物質がパクリタキセル、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、シロリムス、エベロリムス、タクロリムス、バイオリムス、バイオリムスA−9、またはそれらの組合せである、請求項46に記載の人工弁。
- 前記抗体および/または抗体断片がモノクローナルまたはポリクローナルである、請求項36に記載の人工弁。
- 前記抗体および/または抗体断片がヒト化抗体もしくは抗体断片、またはキメラ抗体もしくは抗体断片である、請求項36に記載の人工弁。
- 前記抗体および/または抗体断片がFab、F(ab’)2、または単鎖Fv(scFv)を含む、請求項36に記載の人工弁。
- 前記抗体および/または抗体断片が異なる細胞表面抗原に特異的に結合する、請求項38に記載の人工弁。
- 前記抗体および/または抗体断片が、前記人工弁が対象に埋め込まれた場合に、インビボで内皮前駆細胞および/または内皮細胞を捕獲する、請求項38に記載の人工弁。
- 血管状態を治療または予防するための方法であって、前記方法が、請求項1もしくは請求項26に記載の医療機器、または請求項36に記載の人工弁を患者に埋め込むステップを含む、血管状態を治療または予防するための方法。
- 前記血管状態がアテローム性動脈硬化症、再狭窄、血栓症、または血管閉塞である、請求項54に記載の方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2022178229A JP2023017932A (ja) | 2017-04-13 | 2022-11-07 | ポリドーパミンおよび抗体でコーティングされた医療機器 |
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762485223P | 2017-04-13 | 2017-04-13 | |
US62/485,223 | 2017-04-13 | ||
US201862645606P | 2018-03-20 | 2018-03-20 | |
US62/645,606 | 2018-03-20 | ||
PCT/US2018/027597 WO2018191681A1 (en) | 2017-04-13 | 2018-04-13 | Medical devices coated with polydopamine and antibodies |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022178229A Division JP2023017932A (ja) | 2017-04-13 | 2022-11-07 | ポリドーパミンおよび抗体でコーティングされた医療機器 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020516386A true JP2020516386A (ja) | 2020-06-11 |
JP2020516386A5 JP2020516386A5 (ja) | 2021-05-20 |
JP7174712B2 JP7174712B2 (ja) | 2022-11-17 |
Family
ID=63791405
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019555673A Active JP7174712B2 (ja) | 2017-04-13 | 2018-04-13 | ポリドーパミンおよび抗体でコーティングされた医療機器 |
JP2022178229A Pending JP2023017932A (ja) | 2017-04-13 | 2022-11-07 | ポリドーパミンおよび抗体でコーティングされた医療機器 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022178229A Pending JP2023017932A (ja) | 2017-04-13 | 2022-11-07 | ポリドーパミンおよび抗体でコーティングされた医療機器 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11129926B2 (ja) |
EP (1) | EP3609434A4 (ja) |
JP (2) | JP7174712B2 (ja) |
CN (2) | CN110545754B (ja) |
CA (1) | CA3059800A1 (ja) |
WO (1) | WO2018191681A1 (ja) |
Families Citing this family (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3609434A4 (en) | 2017-04-13 | 2020-11-25 | OrbusNeich Medical Pte. Ltd. | MEDICAL DEVICES COATED WITH POLYDOPAMINE AND ANTIBODIES |
WO2019195860A2 (en) | 2018-04-04 | 2019-10-10 | Vdyne, Llc | Devices and methods for anchoring transcatheter heart valve |
US11344413B2 (en) | 2018-09-20 | 2022-05-31 | Vdyne, Inc. | Transcatheter deliverable prosthetic heart valves and methods of delivery |
US10321995B1 (en) | 2018-09-20 | 2019-06-18 | Vdyne, Llc | Orthogonally delivered transcatheter heart valve replacement |
US11278437B2 (en) | 2018-12-08 | 2022-03-22 | Vdyne, Inc. | Compression capable annular frames for side delivery of transcatheter heart valve replacement |
US10595994B1 (en) | 2018-09-20 | 2020-03-24 | Vdyne, Llc | Side-delivered transcatheter heart valve replacement |
US11071627B2 (en) | 2018-10-18 | 2021-07-27 | Vdyne, Inc. | Orthogonally delivered transcatheter heart valve frame for valve in valve prosthesis |
US11109969B2 (en) | 2018-10-22 | 2021-09-07 | Vdyne, Inc. | Guidewire delivery of transcatheter heart valve |
US11370880B1 (en) * | 2018-10-30 | 2022-06-28 | Florida Atlantic University Board Of Trustees | Growth factor-loaded elastic poly(xylitol-dodecanedioic acid) polymer for tissue engineering |
US20220001083A1 (en) * | 2018-11-27 | 2022-01-06 | Balt Extrusion | Method for the modification of a device surface by grafting a cd31-derived peptide onto the surface of said device |
WO2020109833A1 (en) * | 2018-11-27 | 2020-06-04 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Method for the modification of a substrate surface by grafting a peptide onto the surface of said substrate |
US11253359B2 (en) | 2018-12-20 | 2022-02-22 | Vdyne, Inc. | Proximal tab for side-delivered transcatheter heart valves and methods of delivery |
US11185409B2 (en) | 2019-01-26 | 2021-11-30 | Vdyne, Inc. | Collapsible inner flow control component for side-delivered transcatheter heart valve prosthesis |
US11273032B2 (en) | 2019-01-26 | 2022-03-15 | Vdyne, Inc. | Collapsible inner flow control component for side-deliverable transcatheter heart valve prosthesis |
EP4215223A1 (en) * | 2019-03-01 | 2023-07-26 | DSM IP Assets B.V. | Medical implant component comprising a composite biotextile and method of making |
EP4364706A2 (en) | 2019-03-05 | 2024-05-08 | Vdyne, Inc. | Tricuspid regurgitation control devices for orthogonal transcatheter heart valve prosthesis |
US11173027B2 (en) | 2019-03-14 | 2021-11-16 | Vdyne, Inc. | Side-deliverable transcatheter prosthetic valves and methods for delivering and anchoring the same |
US11076956B2 (en) | 2019-03-14 | 2021-08-03 | Vdyne, Inc. | Proximal, distal, and anterior anchoring tabs for side-delivered transcatheter mitral valve prosthesis |
AU2020267390A1 (en) | 2019-05-04 | 2021-11-11 | Vdyne, Inc. | Cinch device and method for deployment of a side-delivered prosthetic heart valve in a native annulus |
CN110237311B (zh) * | 2019-06-18 | 2022-04-15 | 郑州大学 | 一种聚多巴胺-外泌体核壳结构纳米颗粒、及其修饰后制得的血管支架材料和应用 |
JP2022544707A (ja) | 2019-08-20 | 2022-10-20 | ブイダイン,インコーポレイテッド | 側方送達可能な経カテーテル人工弁の送達及び回収のデバイス及び方法 |
JP2022545728A (ja) | 2019-08-26 | 2022-10-28 | ブイダイン,インコーポレイテッド | 側方送達可能な経カテーテル人工弁ならびにそれらを送達及び固定するための方法 |
CN110882423B (zh) * | 2019-10-15 | 2021-11-02 | 杭州未名信科科技有限公司 | 一种抗生物污染的涂层及其制备方法、植入式医疗器械 |
CN110664509A (zh) * | 2019-10-21 | 2020-01-10 | 南方医科大学 | 一种植入耳支架及其制备方法 |
US11234813B2 (en) | 2020-01-17 | 2022-02-01 | Vdyne, Inc. | Ventricular stability elements for side-deliverable prosthetic heart valves and methods of delivery |
CN111760077B (zh) * | 2020-07-06 | 2021-03-30 | 四川大学 | 用于体外膜肺氧合(ecmo)的长效膜式氧合器中空纤维抗凝涂层及制备方法 |
CN112876722A (zh) * | 2021-01-14 | 2021-06-01 | 广东顺德工业设计研究院(广东顺德创新设计研究院) | 一种提高医疗器械表面生物相容性的中药涂层及其制备方法 |
CN112891642A (zh) * | 2021-01-27 | 2021-06-04 | 文军 | 一种生物因子涂层支架及其制备方法 |
CN112933302B (zh) * | 2021-02-02 | 2022-06-03 | 四川大学华西医院 | 基于中药厚朴的多功能生物医用涂层材料及其制备方法 |
CN112973461B (zh) * | 2021-03-22 | 2021-12-28 | 上海交通大学 | 手性金属有机分子笼为填料的混合基质膜及其制备与应用 |
CN113117157A (zh) * | 2021-04-08 | 2021-07-16 | 复旦大学 | 表面生物功能化的医用骨螺钉及其制备方法及其应用 |
CN113546223A (zh) * | 2021-06-22 | 2021-10-26 | 华南理工大学 | 利用多巴胺和重组水蛭素复合构建抗凝血表面涂层的方法 |
CN113413933A (zh) * | 2021-07-02 | 2021-09-21 | 山东大学第二医院 | 一种基于玻璃微球的微流控芯片及其应用 |
BR102021017465A2 (pt) * | 2021-09-02 | 2023-03-14 | Labcor Laboratórios Ltda. | Método para produção de tecido conjuntivo colágeno preservado, tecido conjuntivo colágeno, seus usos e kit para implante em tecido |
CN113713172B (zh) * | 2021-09-08 | 2023-04-11 | 深圳清华大学研究院 | 原位促内皮化涂层及其制备方法 |
DE102021123779A1 (de) | 2021-09-14 | 2023-03-16 | Eberhard Karls Universität Tübingen Medizinische Fakultät, Anstalt des öffentlichen Rechts | Besiedelung von Oberflächen mit biologischen Zellen |
CN113940923B (zh) * | 2021-09-30 | 2023-04-25 | 东华大学 | 一种智能释放药物的柔性纤维药盒及其制备和应用 |
CN113908346B (zh) * | 2021-11-12 | 2023-03-07 | 上海交通大学 | 一种放射性管腔支架及其制备方法 |
WO2023099932A1 (en) | 2021-12-03 | 2023-06-08 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Cd31 mimetic coating for endovascular stent |
CN114288479A (zh) * | 2021-12-30 | 2022-04-08 | 智享生物(苏州)有限公司 | 一种基于超分子自组装的细胞粘附材料及其制备方法 |
CN115010974B (zh) * | 2022-05-11 | 2023-01-20 | 四川大学 | 耐弯折黑色素涂覆聚酰亚胺薄膜及其制备方法 |
CN115197899B (zh) * | 2022-07-20 | 2023-06-30 | 淮阴工学院 | 一种可调控内皮祖细胞分化趋势涂覆层的制备方法 |
CN115626860A (zh) * | 2022-09-19 | 2023-01-20 | 西安近代化学研究所 | 一种分子钙钛矿型含能化合物的包覆方法 |
CN115651881B (zh) * | 2022-12-27 | 2023-03-28 | 广州傲农生物科技有限公司 | 一种益生菌复合菌液、制备方法及其应用 |
CN116212121A (zh) * | 2023-04-25 | 2023-06-06 | 四川大学华西医院 | 一种铜氨络合物-多巴胺-肝素抗菌抗凝透析导管及其制备方法 |
CN117398528B (zh) * | 2023-10-31 | 2024-05-14 | 广州曼翔医药有限公司 | 中耳通气引流管及其制备方法和应用 |
CN117582556B (zh) * | 2024-01-19 | 2024-03-19 | 广州瑞泰生物科技有限公司 | 一种减少生物医用材料抗原性的方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003526477A (ja) * | 2000-03-15 | 2003-09-09 | オーバス メディカル テクノロジーズ インク. | 内皮細胞接着を促進するコーティング |
CN104069547A (zh) * | 2014-07-24 | 2014-10-01 | 吉林大学 | 一种复合血管支架 |
CN104758985A (zh) * | 2015-03-20 | 2015-07-08 | 西南交通大学 | 一种捕获内皮祖细胞EPCs的新型抗凝血支架涂层的制备方法 |
JP2016508776A (ja) * | 2013-02-04 | 2016-03-24 | ダブリュ.エル.ゴア アンド アソシエイツ,インコーポレイティドW.L. Gore & Associates, Incorporated | 基板用コーティング |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5443955A (en) | 1989-01-27 | 1995-08-22 | Australian Membrane And Biotechnology Research Institute | Receptor membranes and ionophore gating |
CA2074304C (en) * | 1991-08-02 | 1996-11-26 | Cyril J. Schweich, Jr. | Drug delivery catheter |
US5443953A (en) * | 1993-12-08 | 1995-08-22 | Immunomedics, Inc. | Preparation and use of immunoconjugates |
US20050271701A1 (en) * | 2000-03-15 | 2005-12-08 | Orbus Medical Technologies, Inc. | Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device |
US20160287708A9 (en) * | 2000-03-15 | 2016-10-06 | Orbusneich Medical, Inc. | Progenitor Endothelial Cell Capturing with a Drug Eluting Implantable Medical Device |
AU2002237706A1 (en) * | 2000-11-06 | 2002-05-27 | Terry Y. Shibuya | Bioactive surgical suture |
WO2008011613A2 (en) * | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Orbusneich Medical, Inc. | Bioabsorbable polymeric medical device |
WO2008049108A1 (en) * | 2006-10-19 | 2008-04-24 | Northwestern University | Surface-independent, surface-modifying, multifunctional coatings and applications thereof |
US8017050B2 (en) | 2008-07-10 | 2011-09-13 | Board Of Regents The University Of Texas System | Water purification membranes with improved fouling resistance |
WO2011005258A1 (en) | 2009-07-09 | 2011-01-13 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Polymer deposition and modification of membranes for fouling resistance |
CN102648988A (zh) * | 2011-02-28 | 2012-08-29 | 刘斌 | Cd34抗体包被支架的制备方法 |
US8784895B2 (en) * | 2011-03-15 | 2014-07-22 | Northwestern University | Multifunctional metal nanoparticles having a polydopamine-based surface and methods of making and using the same |
US20140257473A1 (en) | 2012-10-22 | 2014-09-11 | Nalini Marie Rajamannan | Methods for inhibiting stenosis, obstruction, or calcification of a stented heart valve or bioprosthesis |
US9272075B2 (en) * | 2013-02-04 | 2016-03-01 | W.L. Gore & Associates, Inc. | Coating for substrate |
WO2016025922A1 (en) | 2014-08-14 | 2016-02-18 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Coated particles for drug delivery |
KR20160100057A (ko) * | 2015-02-13 | 2016-08-23 | 한국과학기술연구원 | 카테콜기를 함유한 접착 유도체가 도입된 생체 적합성 고분자로 표면 개질된 생체 재료 및 그 제조 방법 |
WO2016183421A1 (en) * | 2015-05-13 | 2016-11-17 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Drug coated medical devices |
EP3609434A4 (en) | 2017-04-13 | 2020-11-25 | OrbusNeich Medical Pte. Ltd. | MEDICAL DEVICES COATED WITH POLYDOPAMINE AND ANTIBODIES |
-
2018
- 2018-04-13 EP EP18784595.3A patent/EP3609434A4/en active Pending
- 2018-04-13 JP JP2019555673A patent/JP7174712B2/ja active Active
- 2018-04-13 CN CN201880024744.3A patent/CN110545754B/zh active Active
- 2018-04-13 CN CN202210661346.0A patent/CN115137880B/zh active Active
- 2018-04-13 WO PCT/US2018/027597 patent/WO2018191681A1/en unknown
- 2018-04-13 CA CA3059800A patent/CA3059800A1/en active Pending
- 2018-04-13 US US15/953,172 patent/US11129926B2/en active Active
-
2021
- 2021-08-26 US US17/412,635 patent/US20210386916A1/en active Pending
-
2022
- 2022-11-07 JP JP2022178229A patent/JP2023017932A/ja active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003526477A (ja) * | 2000-03-15 | 2003-09-09 | オーバス メディカル テクノロジーズ インク. | 内皮細胞接着を促進するコーティング |
JP2016508776A (ja) * | 2013-02-04 | 2016-03-24 | ダブリュ.エル.ゴア アンド アソシエイツ,インコーポレイティドW.L. Gore & Associates, Incorporated | 基板用コーティング |
CN104069547A (zh) * | 2014-07-24 | 2014-10-01 | 吉林大学 | 一种复合血管支架 |
CN104758985A (zh) * | 2015-03-20 | 2015-07-08 | 西南交通大学 | 一种捕获内皮祖细胞EPCs的新型抗凝血支架涂层的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
BRAZ J CARDIOVASC SURG, vol. Vol.30, No.2,pp.159-163, JPN6022008904, 2015, ISSN: 0004721997 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN115137880A (zh) | 2022-10-04 |
EP3609434A4 (en) | 2020-11-25 |
WO2018191681A1 (en) | 2018-10-18 |
US20210386916A1 (en) | 2021-12-16 |
CN110545754A (zh) | 2019-12-06 |
US20180296732A1 (en) | 2018-10-18 |
CN110545754B (zh) | 2022-06-28 |
EP3609434A1 (en) | 2020-02-19 |
JP7174712B2 (ja) | 2022-11-17 |
CN115137880B (zh) | 2024-05-03 |
US11129926B2 (en) | 2021-09-28 |
JP2023017932A (ja) | 2023-02-07 |
CA3059800A1 (en) | 2018-10-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20210386916A1 (en) | Medical devices coated with polydopamine and antibodies | |
JP5859179B2 (ja) | 内皮細胞接着を促進するコーティング | |
CA2563329C (en) | Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same | |
EP1471853B1 (en) | Medical device with coating that promotes endothelial cell adherence and differentiation | |
US8088060B2 (en) | Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device | |
CA2626805C (en) | Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device | |
US20070196422A1 (en) | Medical device with coating that promotes endothelial cell adherence and differentiation | |
US20130172988A1 (en) | Medical device with coating that promotes endothelial cell adherence and differentiation | |
US20050025752A1 (en) | Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same | |
US9320829B2 (en) | Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device | |
CN209662276U (zh) | 医疗设备 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210409 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210409 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20220125 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220308 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220608 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220905 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20221018 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20221107 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7174712 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |