CN110664509A - 一种植入耳支架及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种植入耳支架制备方法，通过搭建支架模型、3D打印模具、制备DOPA溶液和支架基体进行表面粘附DOPA四个步骤方法，制造出新型植入耳支架。模具的基体材料是由3D‑Bioplotter仪器制备而成，不仅制备工艺简便快捷，且可以根据不同要求和材料的特点，精确控制支架的几何外形、孔径、孔隙率及孔的分布。制备的复合支架具有微米级的多孔结构，有利于大量细胞的增殖、组织的生长、细胞外基质的形成、氧气和营养的传输、代谢物的运输以及血管的内生长，可长效诱导表皮组织的形成。同时，支架表面粘附DOPA，不仅能大幅度地提高支架的亲水性能、生物相容性和表皮诱导效果，还具有良好的载药释药性能。

Description

一种植入耳支架及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物医用材料技术领域，特别是涉及一种植入耳支架及其制备方法。
背景技术
对于耳廓畸形患者的治疗来说，临床上常规手术方法是切取自体肋软骨进行雕刻，但是切取自身肋软骨有可能出现患者气胸、胸廓畸形等并发症，创伤较大，一旦患者肋软骨量不足或局部覆盖组织量不足时，手术将难以进行下去。仿生耳廓支架是一种良好的替代传统手术的方法，和传统手术相比它不需要取自体肋软骨进行雕刻减少了二次创伤，缩短了手术时间也保证了再造耳逼真的结构及避免术后再造耳出现变形等并发症。90年代初，美国 POREX公司生产的多孔高密度聚乙烯(Medpor)耳支架开始应用，但Medpor材料质地偏硬而且为标准化产品，陆续有出现关于 Medpor术后支架外露的报道，且一旦外露，均不易愈合。直接采用Medpor耳支架获得再造耳结构，通过健侧耳廓形态进行评估，但是很难保证制造的耳支架结构具有高度稳定性，对术后支架外露也会造成一定影响。
目前可用于合成外源性耳廓医用级材料有：高密度聚乙烯、硅橡胶、聚四氟乙烯、聚氨酯、钛合金、陶瓷等。但对于耳支架来说，硅橡胶植入到体内后会形成厚厚的纤维组织导致局部压力增加，可塑性差易破溃；聚氨酯有较理想的组织相容性和物理性能，但由于质地较软，更适合用于细胞软骨支架；聚四氟乙烯材料则有机械强度较差的缺点，因此上述材料均因易发生耳支架外露等并发症，而未能临床推广应用。而高密度聚乙烯(HDPE)具有机械强度大、生物相容性好、耐热性高、易于加工等特性是目前应用较广泛的整形植入物材料。该材料可根据产品需求设计不同的机械性能和多孔结构，有利于植入部位的组织生长和结构的持久稳定。
3D打印可以根据不同要求和材料的特点，精确控制支架的几何外形、孔径、孔隙率及孔的分布，制定个性化的治疗方案。并具有加工柔性大、可成形材料广泛等优点，可满足耳廓支架对复杂结构以及个性化制造的需求。目前有熔融沉积造型术(FDM)、选择性激光烧结技术(SLS)、三维喷印成型技术(3DP)、光固化成型技术(SLA)、气动挤出技术以及多种基于材料挤压/喷射成型的工艺都已被应用于组织工程支架的制造。
因此，针对现有技术不足，提供一种新型植入耳支架结构以克服现有技术不足甚为必要。
发明内容
本发明的目的在于避免现有技术的不足之处而提供一种植入耳支架制备方法，该方法制备工艺简便快捷，且具有可控的外形和多孔结构，有利于营养物质与氧的运输，促进细胞的黏附、增殖和分化，可长效诱导表皮组织的形成。
本发明的上述目的通过如下技术手段实现：
一种新型植入性耳支架的制备方法，通过如下步骤制备：
步骤(1)、搭建支架的模型
具体是设计具有多孔的三维植入耳支架结构模型。
步骤(2)、3D打印模具
具体是：将所述多孔的三维植入耳支架结构模型导入 3D-Bioplotter中，并对多孔的三维植入耳支架结构模型进行数据分层处理；
将制作多孔的三维植入耳支架结构模型的基体材料加入不锈钢料筒中，并在VisualMachines中设置打印温度T1、平台温度T2、针头直径大小R1、挤出压力P、挤出速度v、内部结构、分层厚度h 以及孔径R2的参数，启动3D-Bioplotter，将多孔的三维植入耳支架结构模型逐层打印，制成3D多孔植入耳支架模具。
步骤(3)、制备DOPA溶液
具体是：使用去离子水配制浓度为10mmol/L的Tris-HCl溶液，其中，Tris-HCl溶液的PH＝8.5，随后将DOPA粉末缓慢加入 Tris-HCl溶液并搅拌均匀，获得PH＝8.5、10mmol/L的DOPA溶液。
步骤(4)、支架基体进行表面粘附DOPA
具体是将3D多孔耳支架模具置入DOPA溶液中，在室温避光的条件下，磁力搅拌24h，磁力搅拌速度为1000rpm/min，搅拌结束后使用去离子水反复冲洗以去除未聚合的多巴胺，最后将冲洗过的支架放于40℃条件下进行烘干，得到复合支架。
优选的，步骤(2)中的基体材料为高密度聚乙烯HDPE；
步骤(4)得到的复合支架具有微米级的多孔结构。
优选的，步骤(2)中，
打印温度T1为：180℃≤T1≤240℃；
平台温度T2为：60℃≤T2≤90℃；
针头直径大小R1为：0.2mm≤R1≤0.6mm；
挤出压力P为：6.0bar≤P≤8.5bar；
挤出速度v为：2mm/s≤v≤5mm/s；
孔径R2为：0.2mm≤R2≤0.6mm；
内部结构参数设置为喷头角度0°、90°交错排列，分层厚度h 设置为0.16mm≤h≤0.48mm。
优选的，步骤(3)中，Tris-HCl溶液的配制方法如下：在相同的质量单位下，将质量比为1.21：1的Tris-HCl粉末和去离子水搅拌均匀，配制得PH＝8.5，10mmol/L的Tris-HCl溶液。
优选的，步骤(3)中DOPA溶液的配制方法如下：在相同的质量单位下，将质量比为2：1的DOPA粉末和Tris-HCl溶液搅拌均匀为PH＝8.5,10mmol/L的DOPA溶液。
优选的，耳支架的多孔结构由孔径为200～300μm的微米孔组成，微米孔为三维支架基体中的孔洞。
优选的，耳支架的孔隙率为45％-55％，孔隙连通率为 90％-98％。
一种新型植入耳支架，新型植入耳支架为3D多孔植入型耳支架。
本发明的一种植入耳支架制备方法，通过搭建支架模型、3D 打印模具、制备DOPA溶液和支架基体进行表面粘附DOPA四个步骤方法，制造出一种新型的植入耳支架。模具的基体材料是由 3D-Bioplotter仪器制备而成，不仅制备工艺简便快捷，且可以根据不同要求和材料的特点，精确控制支架的几何外形、孔径、孔隙率及孔的分布。制备的复合支架具有微米级的多孔结构，有利于大量细胞的增殖、组织的生长、细胞外基质的形成、氧气和营养的传输、代谢物的运输以及血管的内生长，可长效诱导表皮组织的形成。同时，支架表面粘附DOPA，不仅能大幅度地提高支架的亲水性能、生物相容性和表皮诱导效果，还具有良好的载药释药性能。
附图说明
图1是实施例1的复合支架多孔结构示意图。
图2是实施例1的HDEP支架和HDPE/DOPA复合支架实物图。
图3是实施例1的新型植入耳支架设计图。
图4为本发明实施例4放大30倍的HDEP支架扫描电镜图。
图5为本发明实施例4放大1000倍的HDEP支架扫描电镜图。
图6为本发明实施例4放大2000倍的HDEP支架扫描电镜图。
图7为本发明实施例4放大30倍的HDPE/DOPA复合支架扫描电镜图。
图8为本发明实施例4放大1000倍的HDPE/DOPA复合支架扫描电镜图。
图9为本发明实施例4放大2000倍的HDPE/DOPA复合支架扫描电镜图。
具体实施方式
结合以下实施例对本发明作进一步说明。
实施例1。
一种新型植入性耳支架的制备方法，如图1至图3所示，通过如下步骤制备：
步骤(1)、搭建支架的模型
具体是设计具有多孔的三维植入耳支架结构模型。
步骤(2)、3D打印模具
具体是：将所述多孔的三维植入耳支架结构模型导入 3D-Bioplotter中，并对多孔的三维植入耳支架结构模型进行数据分层处理；
将制作多孔的三维植入耳支架结构模型的基体材料加入不锈钢料筒中，并在VisualMachines中设置打印温度T1、平台温度T2、针头直径大小R1、挤出压力P、挤出速度v、内部结构、分层厚度h 以及孔径R2的参数，启动3D-Bioplotter，将多孔的三维植入耳支架结构模型逐层打印，制成3D多孔植入耳支架模具。
步骤(3)、制备DOPA溶液
具体是：使用去离子水配制浓度为10mmol/L的Tris-HCl溶液，其中，Tris-HCl溶液的PH＝8.5，随后将DOPA粉末缓慢加入 Tris-HCl溶液并搅拌均匀，获得PH＝8.5、10mmol/L的DOPA溶液。
步骤(4)、支架基体进行表面粘附DOPA
具体是将3D多孔耳支架模具置入DOPA溶液中，在室温避光的条件下，磁力搅拌24h，磁力搅拌速度为1000rpm/min，搅拌结束后使用去离子水反复冲洗以去除未聚合的多巴胺，最后将冲洗过的支架放于40℃条件下进行烘干，得到复合支架。
复合支架具有微米级的多孔结构，有利于大量细胞的增殖、组织的生长、细胞外基质的形成、氧气和营养的传输、代谢物的运输以及血管的内生长，可长效诱导表皮组织的形成。
需要说明的是冲洗过的支架烘干条件在本实施例中为40℃条件下进行1h烘干，也可以45℃条件下进行1h烘干，具体的实施方式以实际情况而定具体分析，本发明不做具体的限制。
本实施例的一种新型植入性耳支架的制备方法，通过搭建支架模型、3D打印模具、制备DOPA溶液和支架基体进行表面粘附 DOPA四个步骤方法，制造出一种新型的植入耳支架。新型植入性耳支架的制备工艺简便快捷，制作材料具有安全、温和等特点，模具根据实际的需求制作出耳支架，同时采用DOPA溶液作为模具表层的涂料，可以黏附在任何基质材料的表面，具有良好的载药释药性能。
实施例2。
一种新型植入性耳支架的制备方法，与实施例1不同，不同之处在于，具体的，基体材料为以下材料：高密度聚乙烯HDPE。
复合支架具有微米级的多孔结构。
高密度聚乙烯(HDPE)具有机械强度大、生物相容性好、耐热性高、易于加工的特点。可根据产品需求设计不同的机械性能和多孔结构，有利于植入部位的组织生长和结构的持久稳定。
具体的，步骤(2)中，
打印温度T1为：180℃≤T1≤240℃；
平台温度T2为：60℃≤T2≤90℃；
针头直径大小R1为：0.2mm≤R1≤0.6mm；
挤出压力P为：6.0bar≤P≤8.5bar；
挤出速度v为：2mm/s≤v≤5mm/s；
孔径R2为：0.2mm≤R2≤0.6mm；
内部结构参数设置为喷头角度0°、90°交错排列，分层厚度h 设置为0.16mm≤h≤0.48mm。
具体的，步骤(3)中，Tris-HCl溶液的配制方法如下：在相同的质量单位下，将质量比为1.21：1的Tris-HCl粉末和去离子水搅拌均匀，配制得PH＝8.5，10mmol/L的Tris-HCl溶液。
需要说明的是，在本实施例中，Tris-HCl溶液具体的配制方法如下：将30.25mg的Tris-HCl粉末、25ml的去离子水加入250ml的烧杯中，用磁力搅拌器搅拌均匀，制得25ml的Tris-HCl溶液，即PH＝ 8.5，10mM的Tris-HCl溶液。
具体的，步骤(3)中DOPA溶液的配制方法如下：在相同的质量单位下，将质量比为2：1的DOPA粉末和Tris-HCl溶液搅拌均匀为PH＝8.5,10mmol/L的DOPA溶液。
需要说明的是，在本实施例中，DOPA溶液具体的配制方法如下：将50mg的DOPA粉末加入已备好的Tris-HCl溶液，用磁力搅拌器搅拌均匀，制得2mg/ml的DOPA溶液，即PH＝8.5,10mmol/L的DOPA溶液。
具体的，耳支架的多孔结构由孔径为200～300μm的微米孔组成，微米孔为三维支架基体中的孔洞。
多孔结构由200～300μm的微米孔组成，有利于大量细胞的增殖、组织的生长、细胞外基质的形成、氧气和营养的传输、代谢物的运输以及血管的内生长，可长效诱导表皮组织的形成。
具体的，耳支架的孔隙率为45％-55％，孔隙连通率为 90％-98％。
本实施例的一种新型植入性耳支架的制备方法，与实施例1 不同的是，具体说明了支架的结构、用料、溶液的配置方法、以及在制作模具时所需要的环境参数。进一步说明了本发明的具体制作过程，支架表面的DOPA粘附，不仅能大幅度地提高支架的亲水性能、生物相容性和表皮诱导效果，还具有良好的载药释药性能。
实施例3。
一种新型植入耳支架，与实施例1和实施例2不同，不同之处在于，本实施例为新型植入耳支架为3D多孔植入型耳支架。
新型植入耳支架为3D多孔植入型耳支架，3D多孔耳支架模具由3D-Bioplotter制备而成。
使用溶解法制备DOPA溶液，在室温和避光下，通过磁力搅拌法将3D多孔耳支架模具置于DOPA溶液中进行搅拌，进行复合制备、冲洗并烘干而成。
本实施例的一种新型植入耳支架，采用3D打印技术将模具打印出来，并在配制好的DOPA溶液中进行磁力搅拌，将模具与 DOPA溶液更好的结合在一起，使耳支架在使用时达到更好的效果。
实施例4。
一种新型植入性耳支架的制备方法，与实施例1至3不同，如图4至图9所示，不同之处在于，在不同的环境参数下如何制备耳支架。其中，HDPE均采用分析纯级别、密度0.95g/cm3、分子量10万的高密度聚乙烯。
(1)制备具有规则三维多孔结构的HDPE正方体支架基体：
用Bioplotter RP软件对长10mm，宽10mm，高0.6mm的正方体模型STL格式数据进行分层处理，将2g的HDPE粉末材料加入不锈钢料筒中，选用直径大小R1为0.2mm的针头，打开工具软件，设置打印温度T1为240℃，平台温度T2为80℃，挤出压力P为8.4bar，挤出速度v为2mm/s，设置内部结构为喷头0°和90°依次交替，分层厚度h为0.16mm，孔径R2为0.2mm，然后将材料加热到指定温度后保温30min，启动3D-Bioplotter将三维结构模型逐层打印成型，形成CAD模型中的规则三维多孔结构的HDPE正方体支架基体。
(2)制备2mg/ml的DOPA溶液：
将30.25mg的Tris-HCl粉末与25ml的去离子水搅拌混合均匀至完全溶解，然后将50mg的DOPA粉末溶于Tris-HCl溶液中，用磁力搅拌器搅拌均匀至完全溶解，制得2mg/ml的DOPA溶液，其中，PF＝8.5,浓度为10mmol/L。
(3)制备粘附多巴胺的HDPE/DOPA多孔复合支架：
将HDPE支架置入2mg/ml的DOPA溶液中，其中，PH＝8.5,浓度为10mmol/L。室温避光磁力搅拌(1000rpm/min)24h后，去离子水反复冲洗去除未聚合的DOPA，于40℃烘干1h，得到HDPE/DOPA多孔复合支架。
本实施例所准备的支架的亲水性能、生物相容性和表皮诱导效果，还具有良好的载药释药性能。
实施例5。
一种新型植入性耳支架的制备方法，与实施例1至4不同，不同之处在于，在不同的环境参数下制备耳支架。其中，HDPE 均采用分析纯级别、密度0.95g/cm3、分子量10万的高密度聚乙烯。
(1)制备具有规则三维多孔结构的HDPE正方体支架基体：
用Bioplotter RP软件对长10mm，宽10mm，高0.9mm的正方体模型STL格式数据进行分层处理，将2g的HDPE粉末材料加入不锈钢料筒中，选用直径大小R1为0.3mm的针头，打开VisualMachines软件，设置打印温度T1为220℃，平台温度T2为 80℃，挤出压力P为8.5bar，挤出速度v为2mm/s，设置内部结构为喷头0°和90°依次交替，分层厚度h为0.24mm，孔径R2为0.3mm，然后将材料加热到指定温度后保温30min，启动 3D-Bioplotter将三维结构模型逐层打印成型，形成CAD模型中的规则三维多孔结构的HDPE正方体支架基体。
(2)制备2mg/ml的DOPA溶液：
将30.25mg的Tris-HCl粉末与25ml的去离子水搅拌混合均匀至完全溶解，然后将50mg的DOPA粉末溶于Tris-HCl溶液中，用磁力搅拌器搅拌均匀至完全溶解，制得2mg/ml的DOPA溶液，其中，DOPA溶液PH＝8.5,浓度为10mmol/L。
(3)制备粘附多巴胺的HDPE/DOPA复合支架：
将HDPE支架置入2mg/ml的DOPA(PH＝8.5,10mmol/L)溶液中，室温避光磁力搅拌(1000rpm/min)24h后，去离子水反复冲洗去除未聚合的多巴胺，于40℃烘干1h，得到HDPE/DOPA多孔复合支架。
本实施例所准备的支架的亲水性能、生物相容性和表皮诱导效果，还具有良好的载药释药性能。
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (8)

1.一种植入耳支架制备方法，其特征在于，通过如下步骤制备：
步骤(1)、搭建支架的模型
具体是设计具有多孔的三维植入耳支架结构模型；
步骤(2)、3D打印模具
具体是：将所述多孔的三维植入耳支架结构模型导入3D-Bioplotter中，并对多孔的三维植入耳支架结构模型进行数据分层处理；
将制作多孔的三维植入耳支架结构模型的基体材料加入不锈钢料筒中，并在VisualMachines中设置打印温度T1、平台温度T2、针头直径大小R1、挤出压力P、挤出速度v、内部结构、分层厚度h以及孔径R2的参数，启动3D-Bioplotter，将多孔的三维植入耳支架结构模型逐层打印，制成3D多孔植入耳支架模具；
步骤(3)、制备DOPA溶液
具体是：使用去离子水配制浓度为10mmol/L的Tris-HCl溶液，其中，Tris-HCl溶液的PH＝8.5，随后将DOPA粉末加入Tris-HCl溶液并搅拌均匀，获得PH＝8.5、10mmol/L的DOPA溶液；
步骤(4)、支架基体进行表面粘附DOPA
具体是将3D多孔耳支架模具置入DOPA溶液中，在室温避光的条件下，磁力搅拌24h，磁力搅拌速度为1000rpm/min，搅拌结束后使用去离子水反复冲洗以去除未聚合的多巴胺，最后将冲洗过的支架放于40℃条件下进行烘干，得到复合支架。
2.根据权利要求1所述的一种植入耳支架制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的基体材料为高密度聚乙烯HDPE；
所述步骤(4)得到的复合支架具有微米级的多孔结构。
3.根据权利要求2所述的一种植入耳支架制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，
所述打印温度T1为：180℃≤T1≤240℃；
所述平台温度T2为：60℃≤T2≤90℃；
所述针头直径大小R1为：0.2mm≤R1≤0.6mm；
所述挤出压力P为：6.0bar≤P≤8.5bar；
所述挤出速度v为：2mm/s≤v≤5mm/s；
所述孔径R2为：0.2mm≤R2≤0.6mm；
所述内部结构参数设置为喷头角度0°、90°交错排列，分层厚度h设置为0.16mm≤h≤0.48mm。
4.根据权利要求3所述的一种植入耳支架制备方法的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，Tris-HCl溶液的配制方法如下：将质量比为1.21：1的Tris-HCl粉末和去离子水搅拌均匀，配制得PH＝8.5，10mmol/L的Tris-HCl溶液。
5.根据权利要4所述的一种植入耳支架制备方法的制备方法，其特征在于，步骤(3)中DOPA溶液的配制方法如下：将质量比为2：1的DOPA粉末和Tris-HCl溶液搅拌均匀为PH＝8.5,10mmol/L的DOPA溶液。
6.根据权利要求5所述的一种植入耳支架制备方法，其特征在于，所述耳支架的多孔结构由孔径为200～300μm的微米孔组成，微米孔为三维支架基体中的孔洞。
7.根据权利要求6所述的一种植入耳支架制备方法，其特征在于，所述耳支架的孔隙率为45％-55％，孔隙连通率为90％-98％。
8.一种新型植入耳支架，其特征在于，通过如权利要1至7任意一项所述的制备方法制备而成，所述新型植入耳支架为3D多孔植入型耳支架。
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