CN112933302B - 基于中药厚朴的多功能生物医用涂层材料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种基于中药厚朴的多功能生物医用涂层材料及其制备方法，包括以下步骤：S1.向厚朴药物中加入氢氧化钠水溶液和氯仿，在30～70℃反应1～5h，然后经萃取、旋干、柱层析分离得到醛基化修饰的厚朴药物，再用溶剂对其进行溶解，得到药物溶液；S2.对基底材料进行抛光、清洗、干燥，然后置于碱性缓冲液中，再加入多巴胺和多胺基化合物，在10～40℃反应5～48h，清洗，得到涂层材料；S3.将S2所得涂层材料浸泡在S1所得药物溶液中，在10～40℃反应1～48h，清洗，干燥，即得。本发明方法操作简单，反应条件温和、绿色，不需要大型设备，制备的涂层表面含有大量的厚朴药物。

Description

基于中药厚朴的多功能生物医用涂层材料及其制备方法
技术领域
本发明属于生物医用功能材料技术领域，尤其涉及一种基于中药厚朴的多功能生物医用涂层材料及其制备方法。
背景技术
血液接触设备包括植/介入器械(例如支架，动静脉移植物等)、留置针、体外循环导管等已广泛应用于临床实践。然而血栓和感染仍是造成血液接触设备治疗失效和严重临床事件的主要原因，也给患者的健康和经济带来极大的伤害。目前，临床为了减少患者血栓和感染的发生，会使用抗凝药物(如肝素)和抗生素，然而肝素的长时间使用会带来一系列的副作用，如引起机体自发性出血、血小板减少(症)、加重肝肾功能的负担等；同样，抗生素的长时间使用会造成耐药细菌的产生，这将给治疗带来新的问题。因此，亟待提出一种新的策略来替代肝素和抗生素的使用，以达到血液接触设备表面抗凝和抗感染的协同作用。
厚朴是一味著名中药，载入了《神农本草经》，是我国重要的三大木本药材之一，具有抗菌、抗血栓、抗炎镇痛、降血压、镇静、抗肿瘤等诸多功效和作用。目前，对厚朴的使用都是以药物的形式直接服用或者注射等全身给药，服用或者全身给药的方式需要药物剂量大、药物代谢快不能长时间作用、增加肝/肾脏负担、孕妇不能使用以及饮食上需要注意等缺点。另外，厚朴作为一种疏水性药物，同大多数的疏水药物一样，无法在单一的水溶剂条件下溶解而组装到材料表面，如果用有机溶剂浸泡负载药物，药物容易突释，无法达到长期治疗的效果。
发明内容
本发明的目的在于：针对上述现有技术中存在的不足，提供一种基于中药厚朴的多功能生物医用涂层材料及其制备方法。
本发明采用的技术方案如下：
一种基于中药厚朴的多功能生物医用涂层材料的制备方法，包括以下步骤：
S1.向厚朴药物中加入氢氧化钠水溶液和氯仿，在30～70℃反应1～5h，然后经萃取、旋干、柱层析分离得到醛基化修饰的厚朴药物，再用溶剂对其进行溶解，得到药物溶液；
S2.对基底材料进行抛光、清洗、干燥，然后置于碱性缓冲液中，再加入多巴胺和多胺基化合物，在10～40℃反应5～48h，清洗，得到涂层材料；
S3.将S2所得涂层材料浸泡在S1所得药物溶液中，在10～40℃反应1～48h，清洗，干燥，即得。
本发明首先对厚朴进行醛基化修饰以保留其本身的活性官能团，然后通过席夫碱反应、π-π堆积和氢键的作用，将醛基化厚朴负载到涂层表面，即可以实现疏水药物的有效负载，也可以避免药物突释的发生。涂层表面可以抑制血栓形成，同时在细菌感染的弱酸性条件下，席夫碱基团分解释放出厚朴药物，从而有效的抑制细菌感染发生。
在具体反应过程中，在厚朴药物中加入氯仿和氢氧化钠溶液，加热反应后，经过萃取，旋干，柱层析分离得到醛基化修饰的厚朴药物，在厚朴苯环上修饰醛基。多巴胺和多胺基化合物在基底材料表面改性主要基于其可以在不同的材料表面以共价和非共价作用力与材料表面发生物理/化学沉积，形成胺基放大表面。获得的胺基化表面和醛基化厚朴药物在碱性条件下通过席夫碱反应、π-π堆积和氢键作用等，在不破坏厚朴药物活性功能基团的同时将其通过接枝的方式负载到材料表面。
进一步地，S1中厚朴药物为厚朴酚、和厚朴酚、异厚朴酚、四氢厚朴酚、冰基厚朴酚、4-O-甲基-和厚朴酚、辣薄荷基厚朴酚、辣薄荷基和厚朴酚、厚朴三醇、厚朴醛B～E或厚朴木脂素A～I。
进一步地，S1中溶剂为水溶性有机溶剂和pH7～8中性缓冲液任意比例混合的混合溶剂。
进一步地，水溶性有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、丙醇、二甲亚砜、四氢呋喃或吡咯烷酮；所述中性缓冲液为磷酸盐缓冲液、Tris缓冲液、Good’s缓冲液、巴比妥缓冲液、Hanks’平衡盐、Earle’s平衡盐或Dulbecco’s磷酸盐缓冲液。
进一步地，S1中氢氧化钠水溶液的浓度为20～40wt％，优选为35wt％；氢氧化钠水溶液和氯仿的体积比为4～8:3～5，优选为6:4。
进一步地，S1所得药物溶液的终浓度为0.5～5mg/mL；优选为2mg/mL。
进一步地，S2中基底材料为金属基生物材料、陶瓷基生物材料、高分子基生物材料或复合生物材料。
进一步地，S2中碱性缓冲液为硼酸-氯化钾-氢氧化钠缓冲液、硼酸-硼砂缓冲液、Tris-盐酸缓冲液、甘氨酸-氢氧化钠缓冲液、硼砂-氢氧化钠缓冲液、碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液或氯化铵-氨水缓冲液。
进一步地，S2中多胺基化合物为聚二烯丙基聚己基紫腈、二甲基氯化铵、乙二胺、聚-L-精氨酸盐酸盐、聚-L-赖氨酸氢溴酸盐、聚烯丙基胺盐酸盐、聚乙烯亚胺和壳聚糖中的至少一种。
进一步地，S2中多巴胺的终浓度为0.05～5mg/mL，多胺基化合物的终浓度为0.5～10mg/mL。
进一步地，多巴胺的终浓度为0.5mg/mL，多胺基化合物的终浓度为4mg/mL。
上述的方法制备得到的基于中药厚朴的多功能生物医用涂层材料。
综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
本发明中，通过将厚朴药物作为植/介入生物材料的表面改性涂层，与机体相互作用，发挥其相应的生物学功能，拓展了中药厚朴在生物材料领域的应用；
具体地，本发明通过将厚朴负载到生物材料表面，作为生物材料与机体相互作用，利用厚朴药物的苯丙素二聚体，有效的抑制血栓形成；酚羟基具有优异抗氧化性和清除氧自由基的能力；同时涂层中的席夫碱基团具有pH响应特性，在细菌感染的弱酸性条件下会分解从而释放出厚朴药物，发挥优异的广谱抗菌特性；因此，负载厚朴的生物材料赋予了生物材料表面厚朴药物相应的抗血栓、抗炎和抗菌等生物学功能；
本发明中，通过在不改变厚朴药物的药效和作用前提下，在苯环上修饰醛基，不但保留了厚朴的生物活性官能团，还通过简单的手段实现对疏水药物有效装载；通过多巴胺负载多胺基化合物的方法在不同的基底材料表面进行胺基放大；再通过席夫碱反应、π-π堆积和氢键作用等将醛基化厚朴药物接枝到生物材料表面，获得具有pH响应的多功能生物活性涂层；
综上所述，本发明制备方法首次将厚朴药物作为生物材料使用，拓展了中药厚朴在生物材料领域的应用；同时实现了对疏水药物的有效负载，且避免了疏水药物突释问题。整个涂层制备过程操作简单，反应条件温和，反应药物健康、绿色天然，制得的涂层具有优异的抗凝、抗炎和抗菌性能，从而避免了血液接触植/介入材料/器械表面的血栓、炎症和细菌感染的发生。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为基底材料和涂层材料表面形貌SEM图；左为基底材料表面，右为涂层材料表面；
图2为基底材料和涂层材料表面血小板粘附情况图；左为基底材料表面，右为涂层材料表面。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明，即所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。通常在此处附图中描述和示出的本发明实施例的组件可以以各种不同的配置来布置和设计。
因此，以下对在附图中提供的本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
需要说明的是，术语“第一”和“第二”等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本发明较佳的实施例提供一种基于中药厚朴的多功能生物医用涂层材料的制备方法，具体步骤如下：
(1)在异厚朴酚中加入35wt％氢氧化钠水溶液和氯仿，50℃下反应1.5h后，经过萃取、旋干、柱层析分离，得到醛基化修饰的异厚朴酚；其中，氢氧化钠水溶液和氯仿的体积比为6:4；
(2)将步骤(1)醛基化异厚朴酚用甲醇和磷酸盐缓冲液的混合溶剂溶解，使得醛基化异厚朴酚的终浓度为1mg/mL，备用；
(3)对钴基合金表面进行抛光、清洗、干燥的预处理，备用；
(4)将步骤(3)预处理后的基底材料钴基合金置于pH值为8的硼酸-氯化钾-氢氧化钠缓冲液中，接着加入多巴胺和二甲基氯化铵，使得多巴胺和二甲基氯化铵的终浓度分别为0.5mg/mL和1mg/mL，然后在20℃反应10h，清洗；
(5)将步骤(4)所得涂层材料浸没于步骤(2)所得的醛基化异厚朴酚溶液中，在20℃恒温条件中反应10h，清洗，氮气干燥，制得。
实施例2
本发明较佳的实施例提供一种基于中药厚朴的多功能生物医用涂层材料的制备方法，具体步骤如下：
(1)在四氢厚朴酚中加入35wt％氢氧化钠水溶液和氯仿，50℃下反应1.5h后，经过萃取，旋干，柱层析分离，得到醛基化修饰的四氢厚朴酚；其中，氢氧化钠水溶液和氯仿的体积比为6:4；
(2)将步骤(1)醛基化四氢厚朴酚用等体积的乙醇和磷酸盐缓冲液混合溶剂溶解，使得醛基化的四氢厚朴酚终浓度为2mg/mL，备用；
(3)对聚己内酯表面进行抛光、清洗、干燥的预处理，备用；
(4)将步骤(3)预处理的基底材料聚己内酯置于pH值为8.5的硼酸硼砂缓冲液中，接着加入多巴胺和聚-L-精氨酸盐酸盐，使得多巴胺和聚-L-精氨酸盐酸盐的终浓度分别为1mg/mL和2mg/mL，然后在15℃反应30h，清洗；
(5)将步骤(4)所得涂层材料浸没于步骤(2)所得的醛基化四氢厚朴酚溶液中，在15℃恒温条件中反应35h，清洗，氮气干燥，制得。
实施例3
本发明较佳的实施例提供一种基于中药厚朴的多功能生物医用涂层材料的制备方法，具体步骤如下：
(1)在厚朴醛B中加入35wt％氢氧化钠水溶液和氯仿，50℃下反应1.5h后，经过萃取，旋干，柱层析分离，得到醛基化修饰的厚朴醛B；其中，氢氧化钠水溶液和氯仿的体积比为6:4；
(2)将步骤(1)醛基化修饰的厚朴醛B用等体积的异丙醇和Tris缓冲液混合溶剂溶解，使得醛基化的厚朴醛B终浓度为1mg/mL，备用；
(3)对基底材料类金刚石表面进行抛光、清洗、干燥的预处理，备用；
(4)将步骤(3)预处理的基底材料类金刚石置于pH值为9的甘氨酸-氢氧化钠缓冲液中，接着加入多巴胺和壳聚糖，使得多巴胺和壳聚糖的终浓度分别为1mg/mL和1mg/mL，然后在25℃反应10h，清洗；
(5)将步骤(4)所得涂层材料浸没于步骤(2)所得的醛基化厚朴醛B溶液中，在25℃恒温条件下反应12h，清洗，氮气干燥，制得。
实施例4
本发明较佳的实施例提供一种基于中药厚朴的多功能生物医用涂层材料的制备方法，具体步骤如下：
(1)在厚朴三酚中加入35wt％氢氧化钠水溶液和氯仿，50℃下反应1.5h后，经过萃取，旋干，柱层析分离，得到醛基化修饰的厚朴三酚；其中，氢氧化钠水溶液和氯仿的体积比为6:4；
(2)将步骤(1)醛基化修饰的厚朴三酚用等体积的丙醇和Good’s缓冲液的混合溶剂溶解，使得醛基化厚朴三酚终浓度为4mg/mL，备用；
(3)对基底材料TiO2薄膜表面进行抛光、清洗、干燥的预处理，备用；
(4)将步骤(3)预处理的基底材料TiO2薄膜置于pH值为10的硼砂-氢氧化钠缓冲液中，接着加入多巴胺和聚-L-赖氨酸氢溴酸盐，使得多巴胺和聚-L-赖氨酸氢溴酸盐的终浓度分别为0.6mg/mL和1.5mg/mL，然后在35℃反应5h，清洗；
(5)将步骤(4)所得涂层材料浸没于步骤(2)所得的醛基化厚朴三酚溶液中，在35℃的恒温条件下反应5h，清洗，氮气干燥，制得。
实施例5
本发明较佳的实施例提供一种基于中药厚朴的多功能生物医用涂层材料的制备方法，具体步骤如下：
(1)在和厚朴酚中加入35wt％氢氧化钠水溶液和氯仿，50℃下反应1.5h后，经过萃取，旋干，柱层析分离，得到醛基化修饰的和厚朴酚；其中，氢氧化钠水溶液和氯仿的体积比为6:4；
(2)将步骤(1)醛基化修饰的和厚朴酚用等体积的二甲基亚砜和巴比妥缓冲液的混合溶剂溶解，使得醛基化和厚朴酚终浓度为3mg/mL，备用；
(3)对基底材料不锈钢表面进行抛光、清洗、干燥的预处理，备用；
(4)将步骤(3)预处理的基底材料不锈钢置于pH值为8.5的Tris-盐酸缓冲液中，接着加入多巴胺和聚乙烯亚胺，使得多巴胺和聚乙烯亚胺的终浓度分别为1mg/mL和4mg/mL，然后在25℃反应8h，清洗；
(5)将步骤(4)所得涂层材料浸没于步骤(2)所得的醛基化的和厚朴酚溶液中，在25℃恒温条件下反应12h，清洗，氮气干燥，制得。
本实施例制备的涂层材料表面形貌SEM图如图1所示，从图中可以看出，与基底材料表面形貌相比，修饰有厚朴药物的样品表面颗粒明显增多，说明药物成功修饰到了材料表面。
实施例6
本发明较佳的实施例提供一种基于中药厚朴的多功能生物医用涂层材料的制备方法，具体步骤如下：
(1)在厚朴酚中加入35wt％氢氧化钠水溶液和氯仿，50℃下反应1.5h后，经过萃取，旋干，柱层析分离，得到醛基化修饰的厚朴酚；其中，氢氧化钠水溶液和氯仿的体积比为6:4；
(2)将步骤(1)醛基化修饰的厚朴酚用等体积的甲醇和Earle’s平衡盐溶液的混合溶剂溶解，使得醛基化厚朴酚终浓度为4mg/mL，备用；
(3)对基底材料聚乳酸表面进行抛光、清洗、干燥的预处理，备用；
(4)将步骤(3)预处理的基底材料聚乳酸置于pH值为10的硼砂-氢氧化钠缓冲液中，接着加入多巴胺和聚烯丙基胺盐酸盐，使得多巴胺和聚烯丙基胺盐酸盐的终浓度分别为4mg/mL和8mg/mL，然后在10℃反应35h，清洗；
(5)将步骤(4)所得涂层材料浸没于步骤(2)所得的醛基化的厚朴酚溶液中，在10℃恒温条件下反应40h，清洗，氮气干燥，制得。
实施例7
本发明较佳的实施例提供一种基于中药厚朴的多功能生物医用涂层材料的制备方法，具体步骤如下：
(1)在厚朴木脂素A中加入35wt％氢氧化钠水溶液和氯仿，50℃下反应1.5h后，经过萃取，旋干，柱层析分离，得到醛基化修饰的厚朴木脂素A；其中，氢氧化钠水溶液和氯仿的体积比为6:4；
(2)将步骤(1)醛基化修饰的厚朴木脂素A用等体积的四氢呋喃和Dulbecco’s磷酸盐缓冲液的混合溶剂溶解，使得醛基化的厚朴木脂素A终浓度为5mg/mL，备用；
(3)对基底材料聚乳酸表面进行抛光、清洗、干燥的预处理，备用；
(4)将步骤(3)预处理的基底材料聚乳酸置于pH值为9的Tris-盐酸缓冲液中，接着加入多巴胺和聚乙烯亚胺，使得多巴胺和聚乙烯亚胺的终浓度分别为5mg/mL和10mg/mL，然后在15℃反应18h，清洗；
(5)将步骤(4)所得涂层材料浸没于步骤(2)所得的醛基化的厚朴木脂素溶液中，在15℃恒温条件下反应25h，清洗，氮气干燥，制得。
实施例8
本发明较佳的实施例提供一种基于中药厚朴的多功能生物医用涂层材料的制备方法，具体步骤如下：
(1)在4-O-甲基-和厚朴酚中加入35wt％氢氧化钠水溶液和氯仿，50℃下反应1.5h后，经过萃取，旋干，柱层析分离，得到醛基化修饰的4-O-甲基-和厚朴酚；其中，氢氧化钠水溶液和氯仿的体积比为6:4；
(2)将步骤(1)醛基化修饰的4-O-甲基-和厚朴酚等体积的吡咯烷酮和Hank's平衡盐溶液的混合溶剂溶解，使得醛基化的4-O-甲基-和厚朴酚终浓度为3mg/mL，备用；
(3)对基底材料聚氨酯表面进行抛光、清洗、干燥的预处理，备用；
(4)将步骤(3)预处理的基底材料聚氨酯置于pH值为10.5的碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液中，接着加入多巴胺和乙二胺，使得多巴胺和乙二胺的终浓度分别为3mg/mL和6mg/mL，然后在30℃反应4h，清洗；
(5)将步骤(4)所得涂层材料浸没于步骤(2)所得的醛基化的4-O-甲基-和厚朴酚溶液中，在30℃恒温条件下反应5h，清洗，氮气干燥，制得。
实验例
将采集的新鲜全血通过1500rpm/min离心15min获得富血小板血浆，在37℃条件下，将实施例5制得的涂层材料与富血小板血浆作用1h，然后脱水、观察并拍照。
结果如图2所示，由图2可以看出，与基底材料表面相比，厚朴药物修饰涂层具有明显的抑制血小板粘附、激活和聚集的作用。说明本发明涂层具有优异的抗血小板粘附、激活和聚集的性能。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种基于中药厚朴的多功能生物医用涂层材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.向厚朴药物中加入氢氧化钠水溶液和氯仿，在30~70℃反应1~5h，然后经萃取、旋干、柱层析分离得到醛基化修饰的厚朴药物，再用溶剂对其进行溶解，得到药物溶液；所述S1中溶剂为水溶性有机溶剂和中性缓冲液的混合溶剂；所述水溶性有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、丙醇、二甲亚砜、四氢呋喃或吡咯烷酮；所述中性缓冲液为磷酸盐缓冲液、Tris缓冲液、Good’s缓冲液、巴比妥缓冲液、Hanks’平衡盐、Earle’s平衡盐或Dulbecco’s磷酸盐缓冲液；
S2.对基底材料进行抛光、清洗、干燥，然后置于碱性缓冲液中，再加入多巴胺和多胺基化合物，在10~40℃反应5~48h，清洗，得到涂层材料；
S3.将S2所得涂层材料浸泡在S1所得药物溶液中，在10~40℃反应1~48h，清洗，干燥，即得。
2.根据权利要求1所述的基于中药厚朴的多功能生物医用涂层材料的制备方法，其特征在于，所述S1中厚朴药物为厚朴酚、和厚朴酚、异厚朴酚、四氢厚朴酚、冰基厚朴酚、4-O-甲基-和厚朴酚、辣薄荷基厚朴酚、辣薄荷基和厚朴酚、厚朴三醇、厚朴醛B~E或厚朴木脂素A~I。
3.根据权利要求1所述的基于中药厚朴的多功能生物医用涂层材料的制备方法，其特征在于，所述S1中氢氧化钠水溶液的浓度为20~40wt%；氢氧化钠水溶液和氯仿的体积比为4~8:3~5。
4.根据权利要求1所述的基于中药厚朴的多功能生物医用涂层材料的制备方法，其特征在于，所述S1所得药物溶液的终浓度为0.5~5mg/mL。
5.根据权利要求1所述的基于中药厚朴的多功能生物医用涂层材料的制备方法，其特征在于，所述S2中基底材料为金属基生物材料、陶瓷基生物材料、高分子基生物材料或复合生物材料。
6.根据权利要求1所述的基于中药厚朴的多功能生物医用涂层材料的制备方法，其特征在于，所述S2中碱性缓冲液为硼酸-氯化钾-氢氧化钠缓冲液、硼酸-硼砂缓冲液、Tris-盐酸缓冲液、甘氨酸-氢氧化钠缓冲液、硼砂-氢氧化钠缓冲液、碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液或氯化铵-氨水缓冲液。
7.根据权利要求1所述的基于中药厚朴的多功能生物医用涂层材料的制备方法，其特征在于，所述S2中多胺基化合物为乙二胺、聚-L-精氨酸盐酸盐、聚-L-赖氨酸氢溴酸盐、聚烯丙基胺盐酸盐、聚乙烯亚胺和壳聚糖中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的基于中药厚朴的多功能生物医用涂层材料的制备方法，其特征在于，所述S2中多巴胺的终浓度为0.05~5mg/mL，多胺基化合物的终浓度为0.5~10mg/mL。
9.权利要求1~8中任一项所述的方法制备得到的基于中药厚朴的多功能生物医用涂层材料。
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