CN117398528B - 中耳通气引流管及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种中耳通气引流管及其制备方法和应用，所述中耳通气引流管是通过以下步骤制备而得：在重组胶原蛋白溶液中加入ε‑聚赖氨酸，冷却至2～8℃，加入交联剂，混合后注模，进行交联反应；脱模；将含多巴胺的Tris‑HCl和甘油混合，再采用静电纺丝喷涂方式进行喷涂，即得。本发明制备得到的中耳通气引流管植入鼓膜后可以在6个月内自然降解，无需进行二次手术；且主要降解产物为氨基酸和多巴胺，与人体生物相容性好，对鼓膜周围组织pH没有影响，抑菌性能高，有利于置管术后鼓膜的愈合。同时，中耳通气引流管与鼓膜接触的表面具有较强的黏附性，可有效避免通气管植入后的脱落。
Description
技术领域
本发明属于医疗器械技术领域，更具体地，本发明涉及一种中耳通气引流管及其制备方法和应用。
背景技术
分泌性中耳炎源自急性中耳炎治疗不彻底或无感染性的咽鼓管阻塞，是听力损失的主要病因之一。其症状有耳内胀满或压迫感和听力下降。分泌性中耳炎是基于鼓膜的外观和行鼓室压测量来进行诊断的。大部分患者在2～3周恢复听力，病情得到好转。但如果1～3个月内仍无明显改善，这种情况下需行鼓膜置管术，即进行不同形式的鼓膜切开术后置入中耳通气引流管以改善现有病情，减少病人痛苦，达到有效治疗的目的。
目前市面上的鼓膜置管术使用的通气管的材料主要为钛(中耳通气管、鲁械注准20222141207)、聚四氟乙烯(鼓膜通气管、国械注准20233130627；钛质通气管VentilationTubes made ofTitanium、国械注进20172140173)、硅胶(通气引流管Ventilationtube、国械注进20163132703)等。已上市产品所用材料均不可降解，鼓膜置管术后需要二次取出，增加了二次手术时的手术成本和手术风险。
专利CN 115919545 B“可降解鼓膜支架、输送装置以及可降解鼓膜支架系统”中采用聚乳酸、聚乙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物等为鼓膜通气管材料，其降解中间产物为乳酸或羟基乙酸，会降低聚合物周围的组织pH值，一定程度上会影响组织和细胞的生长，从而影响置管术后鼓膜的愈合；且其支架系统为通气管与线性缠绕式支架组成的支架系统，其结构复杂，加工生产极为麻烦，难以产业化。专利CN 104936566B“生物可吸收的药剂洗脱通气管”采用聚L-丙交酯和聚己内酯聚合物，同样存在酸性的降解中间产物(乳酸和6-羟基己酸)，影响置管术后鼓膜的愈合；且未考虑置管后的脱落性问题，当出现通气管脱落时，病人需要反复置管，增加手术风险和费用。
因此，提供一种有利于置管术后鼓膜愈合、且能有效防止脱落的中耳通气引流管，非常有意义。
发明内容
基于此，本发明的目的在于提供一种中耳通气引流管及其制备方法和应用，通过该制备方法制得的中耳通气引流管可于6个月内降解，有利于置管术后鼓膜愈合，且能有效防止脱落。
实现上述发明目的的技术方案包括如下。
本发明的第一方面，提供了一种中耳通气引流管的制备方法，包括以下步骤：
(1)、在重组胶原蛋白溶液中加入ε-聚赖氨酸，冷却至2～8℃，加入交联剂，混合后注入至预成型的中耳通气引流管模具中，40～50℃反应10～48h；脱模，得到交联重组胶原蛋白通气管；
(2)、将含2～10mg/mL多巴胺的Tris-HCl缓冲液和甘油，按4～6：1的体积比进行混合，再采用静电纺丝喷涂方式，将混合液喷涂至所述交联重组胶原蛋白通气管的鼓膜接触端，即得。
本发明的第二方面，提供了上述制备方法制备得到的中耳通气引流管。
本发明的第三方面，提供了上述中耳通气引流管在鼓膜置管术中的应用。
本发明制备得到的中耳通气引流管植入鼓膜后可以在6个月内自然降解，无需进行二次手术；且主要降解产物为氨基酸和多巴胺，与人体生物相容性好，对鼓膜周围组织pH没有影响，抑菌性能高，有利于置管术后鼓膜的愈合。同时，中耳通气引流管与鼓膜接触的表面具有较强的黏附性，可有效避免通气管植入后的脱落。
附图说明
图1为本发明中耳通气引流管的结构示意图，其中1为中耳通气引流管的鼓膜接触端。
图2为本发明中耳通气引流管植入鼓膜上的示意图。其中，2为外耳道；3为中耳腔；4为鼓膜；5为中耳通气引流管；6为咽鼓管。
图3为本发明试验例2中耳通气引流管皮下植入后组织的HE染色图；其中，A为放大20倍，B为放大4倍。
图4为本发明试验例5中耳通气引流管压缩强度测试示意图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。本发明所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
在本发明中，首先使重组胶原蛋白、ε-聚赖氨酸、交联剂进行交联反应，制备得到原料为交联重组胶原蛋白的中耳通气引流管，接着将含多巴胺的Tris-HCl和甘油的混合液静电纺丝喷涂至所述交联重组胶原蛋白通气管的鼓膜接触端(图1中的标记1)，得到本发明所述的中耳通气引流管。本发明的中耳通气引流管的原料为可降解性原料，植入鼓膜后可以自然降解，降解周期在6个月内，无需进行二次手术；且主要降解产物为氨基酸和多巴胺，与人体生物相容性好，对鼓膜周围组织pH没有影响，同时ε-聚赖氨酸的加入，使中耳通气引流管的抑菌性能得到了极大的提升(ε-聚赖氨酸是一种广谱的抗菌剂，对于酵母属的尖锐假丝酵母菌、法红酵母菌、产膜毕氏酵母、玫瑰掷孢酵母；革兰氏阳性菌中的耐热脂肪芽孢杆菌、凝结芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌；革兰氏阳性的微球菌、保加利亚乳杆菌、热链球菌、革兰氏阴性的大肠杆菌、沙门氏菌以及酵母菌的生长有明显抑制效果)，因此，有利于置管术后鼓膜的愈合。另一方面，本发明制备得到的中耳通气引流管在鼓膜接触端进行了聚多巴胺改性，在辅助增强中耳通气引流管的抗菌消炎效果的基础上，由于聚多巴胺具有类似贻贝黏蛋白的粘性，使得中耳通气引流管与鼓膜接触的表面具有较强的黏附性，可有效避免通气管植入后的脱落。图2为本发明的中耳通气引流管植入鼓膜上的示意图。
在本发明的其中一些实施例中，公开了一种中耳通气引流管的制备方法，包括以下步骤：
(1)、在重组胶原蛋白溶液中加入ε-聚赖氨酸，冷却至2～8℃，加入交联剂，混合后注入至预成型的中耳通气引流管模具中，40～50℃反应10～48h；脱模，得到交联重组胶原蛋白通气管；
(2)、将含2～10mg/mL多巴胺的8～12mmol/LTris-HCl缓冲液(三羟甲基氨基甲烷盐酸盐缓冲液，pH8.5)和甘油，按4～6：1的体积比进行混合，再采用静电纺丝喷涂方式，将混合液喷涂至所述交联重组胶原蛋白通气管的鼓膜接触端，即得。
在其中一些实施例中，步骤(2)后还包括步骤：将中耳通气引流管置于注射用水中，40～60rpm震荡2～4h；更换注射用水重复震荡，至震荡液pH为6.5～7.0。
在其中一些实施例中，步骤(1)中所述重组胶原蛋白为重组Ⅰ型人源化胶原蛋白、重组Ⅲ型人源化胶原蛋白或重组ⅩⅦ型人源化胶原蛋白；优选为重组Ⅲ型人源化胶原蛋白。
在其中一些实施例中，步骤(1)中所述重组胶原蛋白的分子量为5w～9wDa，优选为8w～9wDa，分子量越大，制备得到的中耳通气引流管的强度越高。
在其中一些实施例中，所述重组胶原蛋白溶液的浓度为15wt％～20wt％；
在其中一些实施例中，步骤(1)中所述ε-聚赖氨酸的分子量为3600Da～4300Da；所述ε-聚赖氨酸的浓度为0.15wt％～0.25wt％，优选为0.20wt％～0.25wt％；使用0.15wt％～0.25wt％的ε-聚赖氨酸作为原料，可以极大地提升中耳通气引流管的抑菌性能，浓度越高，抑菌性能越强。
在其中一些实施例中，步骤(1)中所述交联剂的工作浓度为1wt％～2wt％，优选为1.5wt％～2wt％。中耳通气引流管的留置时间越长，并发症越多，当交联剂在1wt％～2wt％范围内时，可以保证中耳通气引流管在6个月内得以降解，在该范围内，其工作浓度越大，降解时间越长，从而无需频繁植入，减少了医疗成本。
在其中一些实施例中，步骤(1)中所述交联剂为戊二醛或京尼平；优选为京尼平，其细胞毒性小，生物相容性更好。
在其中一些实施例中，步骤(1)中所述交联剂为戊二醛，所述交联的时间为10h～24h。
在其中一些实施例中，步骤(1)中所述交联剂为京尼平，所述交联的时间为24h～48h。
在其中一些实施例中，步骤(2)中所述静电纺丝喷涂包括：转速为20～30r/min,喷头到鼓膜接触端的距离为3cm～5cm，喷涂时间为60s～90s；喷涂后静放1h～2h，再喷涂60s～90s，反复2次～3次。
在本发明的另一些实施例中，公开了上述制备方法制备得到的中耳通气引流管。
在本发明的另一些实施例中，公开了上述中耳通气引流管在鼓膜置管术中的应用。
在以下实施例中所使用的重组Ⅲ型人源化胶原蛋白购自江苏江山聚源生物技术有限公司，重组I型人源化胶原蛋白和重组XVII型人源化胶原蛋白购自江苏创健医疗科技有限公司；其他未做说明的原料均来源于市售。
以下结合附图和具体实施例来详细说明本发明。
实施例1中耳通气引流管的制备方法
包括以下步骤：
1、将重组Ⅲ型人源化胶原蛋白(分子量范围8～9wDa)充分溶解于注射用水中，溶解后的重组Ⅲ型人源化胶原蛋白的质量浓度为15％，加入ε-聚赖氨酸至ε-聚赖氨酸的质量浓度为0.25％；冷却至4℃，加入10wt％京尼平溶液(由于京尼平在水中溶解度低，需要将京尼平先溶解于乙醇，溶解比例为1g:1mL，再将京尼平与乙醇的混合液溶于注射用水中得到10wt％的京尼平溶液)，使溶液中京尼平的浓度为2.0wt％；充分混合后注入至预成型的中耳通气引流管模具中，模具温度升至45℃(加速重组胶原蛋白、ε-聚赖氨酸和交联剂的交联反应)，交联36h。
2、脱模后即得到交联重组胶原蛋白中耳通气引流管。
3、将含10mg/mL多巴胺的10mmol/LTris-HCl(三羟甲基氨基甲烷盐酸盐缓冲液，pH8.5)溶液和甘油，按体积比5：1进行混合，得到混合液。将交联重组胶原蛋白中耳通气引流管套在316L材质不锈钢棒上，旋转不锈钢棒，采用静电纺丝喷涂方式将混合液喷涂到交联重组胶原蛋白中耳通气引流管的鼓膜接触端(如图1所示)上，使交联重组胶原蛋白中耳通气引流管的外表面上未充分反应的京尼平上残留醛基与多巴胺的氨基之间发生席夫(schiff)碱反应，同时存在多巴胺氧化自聚合反应，充分反应后获得一种鼓膜接触端同时具有黏性和抗菌性的聚多巴胺涂层的交联重组胶原蛋白中耳通气引流管，其管内径为1.14mm，凸缘内径9.80mm，长度9.0mm。其中，静电丝纺喷涂时，不锈钢棒转速为20r/min，喷头到鼓膜接触端距离为5cm，喷涂时间为90s，喷涂至少要覆盖整个鼓膜接触端，喷涂后静放1h，再喷涂90s后静放1h，反复持续3次。
4、将步骤3的中耳通气引流管置于注射用水中进行震荡，以去除未反应的重组胶原蛋白、ε-聚赖氨酸、多巴胺、残留交联剂、甘油、乙醇及Tris-HCl；震荡过程为：震荡频率为50rpm，震荡3h，更换注射用水继续震荡3h，反复震荡至最后一次震荡液pH值为6.8。
5、在辐照剂量为15-25KGy下进行辐照灭菌，得到本实施例的中耳通气引流管。
本实施例的中耳通气引流管抗压缩性能强，植入6个月后完全降解，在降解过程中周围pH变化不大，且植入物与机体的生物相容性较好，不引起组织的炎症反应，抑菌效率高，中耳通气引流管植入后不易脱落。
实施例2中耳通气引流管的制备方法
包括以下步骤：
1、将重组I型人源化胶原蛋白(分子量范围7～8wDa)充分溶解于注射用水中，溶解后的重组I型人源化胶原蛋白的质量浓度为20％，加入ε-聚赖氨酸ε-聚赖氨酸的质量浓度为0.20％；冷却至8℃，加入10wt％戊二醛溶液，使溶液中戊二醛的浓度为2.0wt％；充分混合后注入至预成型的中耳通气引流管模具中，模具温度升至50℃(加速重组胶原蛋白、ε-聚赖氨酸和交联剂的交联反应)，交联24h。
2、脱模后即得到交联重组胶原蛋白中耳通气引流管。
3、将含2mg/mL多巴胺的10mmol/LTris-HCl(三羟甲基氨基甲烷盐酸盐缓冲液，pH8.5)溶液和甘油，按体积比4：1进行混合，得到混合液。将交联重组胶原蛋白中耳通气引流管套在316L材质不锈钢棒上，旋转不锈钢棒，采用静电纺丝喷涂方式将混合液喷涂到交联重组胶原蛋白中耳通气引流管的鼓膜接触端上，使交联重组胶原蛋白中耳通气引流管的外表面上未充分反应的戊二醛上残留醛基与多巴胺的氨基之间发生席夫(schiff)碱反应，同时存在多巴胺氧化自聚合反应，充分反应后获得一种鼓膜接触端同时具有黏性和抗菌性的聚多巴胺涂层的交联重组胶原蛋白中耳通气引流管，其管内径为1.14mm，凸缘内径9.80mm，长度6.0mm。其中，静电丝纺喷涂时，不锈钢棒转速为30r/min，喷头到鼓膜接触端距离为3cm，喷涂时间为60s，喷涂至少要覆盖整个鼓膜接触端，喷涂后静放2h，再喷涂60s后静放2h，反复持续3次。
4、将步骤3的中耳通气引流管置于注射用水中进行震荡，以去除未反应的重组胶原蛋白、ε-聚赖氨酸、多巴胺、残留交联剂、甘油及Tris-HCl；震荡过程为：震荡频率为40rpm，震荡4h，更换注射用水继续震荡4h，反复震荡至最后一次震荡液pH值为6.5。
5、在辐照剂量为15-25KGy下进行辐照灭菌，得到本实施例的中耳通气引流管。
本实施例的中耳通气引流管抗压缩性能强，植入6个月后完全降解，在降解过程中周围pH变化不大，且植入物与机体的生物相容性较好，不引起组织的炎症反应，抑菌效率高，中耳通气引流管植入后不易脱落。
实施例3中耳通气引流管的制备方法
包括以下步骤：
1、将重组XVII型人源化胶原蛋白(分子量范围8～9wDa)充分溶解于注射用水中，溶解后的重组XVII型人源化胶原蛋白的质量浓度为18％，加入ε-聚赖氨酸至ε-聚赖氨酸的质量浓度为0.25％；冷却至4℃，加入10wt％京尼平溶液，使溶液中京尼平的浓度为1.8wt％；充分混合后注入至预成型的中耳通气引流管模具中，模具温度升至50℃(加速重组胶原蛋白、ε-聚赖氨酸和交联剂的交联反应)，交联48h。
2、脱模后即得到交联重组胶原蛋白中耳通气引流管。
3、将含10mg/mL多巴胺的10mmol/LTris-HCl(三羟甲基氨基甲烷盐酸盐缓冲液，pH8.5)溶液和甘油，按体积比6：1进行混合，得到混合液。将交联重组胶原蛋白中耳通气引流管套在316L材质不锈钢棒上，旋转不锈钢棒，采用静电纺丝喷涂方式将混合液喷涂到交联重组胶原蛋白中耳通气引流管的鼓膜接触端上，使交联重组胶原蛋白中耳通气引流管的外表面上未充分反应的京尼平上残留醛基与多巴胺的氨基之间发生席夫(schiff)碱反应，同时存在多巴胺氧化自聚合反应，充分反应后获得一种鼓膜接触端同时具有黏性和抗菌性的聚多巴胺涂层的交联重组胶原蛋白中耳通气引流管，其管内径为1.14mm，凸缘内径9.80mm，长度12.0mm。其中，静电丝纺喷涂时，不锈钢棒转速为25r/min，喷头到鼓膜接触端距离为4cm，喷涂时间为90s，喷涂至少要覆盖整个鼓膜接触端，喷涂后静放2h，再喷涂90s后静放2h，反复持续3次。
4、将步骤3的中耳通气引流管置于注射用水中进行震荡，以去除未反应的重组胶原蛋白、ε-聚赖氨酸、多巴胺、残留交联剂、甘油、乙醇及Tris-HCl；震荡过程为：震荡频率为60rpm，震荡2h，更换注射用水继续震荡2h，反复震荡至最后一次震荡液pH值为7.0。
5、在辐照剂量为15-25KGy下进行辐照灭菌，得到本实施例的中耳通气引流管。
本实施例的中耳通气引流管抗压缩性能强，植入6个月后完全降解，在降解过程中周围pH变化不大，且植入物与机体的生物相容性较好，不引起组织的炎症反应，抑菌效率高，中耳通气引流管植入后不易脱落。
试验例1交联剂浓度对中耳通气引流管的降解性能性能影响
按内外总表面积：SBF模拟体液＝1:10，将三种中耳通气引流管(其中一种为实施例1制备所得，另两种除了制备过程中交联剂加入量分别为1.0％和1.5％外，其他均同实施例1)，浸泡于SBF模拟体液中进行体外降解实验研究。SBF(Simulated Body Fluid)模拟体液配方见表1，其成分较为复杂，各离子含量接近于人体中的含量。
表1
| NaCl | NaHCO3 | KCl | K2HPO4·3H2O | MgCl2·6H2O | 1.0M-HCl | CaCl2 | Na2SO4 | Tris |
| 8.035g | 0.355g | 0.225g | 0.231g | 0.311g | 39mL | 0.292g | 0.072g | 6.118g |
注：表1为1L的SBF模拟体液中各物质含量，其中1.0M-HCl指1mol/L的盐酸溶液，除表中物质外，余量为注射用水。
在降解0d、30d、60d、90d、120d、150d、180d，取出未溶解的通气管，105℃干燥至恒重后测定其质量，于0d相比，计算质量损失率，并测定降解溶液中的pH。结果如表2所示。
表2
从表2结果可知，采用不同浓度的交联剂制备而得的通气管，在降解过程中对pH的影响都不大，但是，交联剂浓度会影响通气管的降解周期，当交联剂浓度较高(如2％)时，降解周期较长，为150d～180d(5～6个月)，交联剂浓度较低时(如1％)，降解周期较短，为60d～90d(2～3个月)，此时，可能需要频繁植入，会提高医疗成本和增加病人的痛苦。
试验例2植入中耳通气引流管后的安全性测试
将实施例1的中耳通气引流管植入大鼠皮下，植入第6个月时将植入部位组织用生理盐水冲洗后，放入10％的中性福尔马林固定，石蜡包埋，常规脱水，进行HE染色观察。结果如图3所示。
从图3的HE染色结果可以看出：中耳通气引流管植入大鼠6个月时，未看到植入物残留，植入部位无水肿及炎症细胞浸润，说明中耳通气引流管植入6个月后完全降解，且植入物与机体的生物相容性较好，不引起组织的炎症反应。试验例3中耳通气引流管的黏附性能
中耳通气引流管黏附性能好，直接可体现在产品临床使用时脱落率低，故本试验例采用动物试验考察中耳通气引流管植入后的脱落情况。
(1)、手术操作方式为：豚鼠腹腔注射戊巴比妥钠(35mg/kg)全麻后，右侧卧位，消毒左耳廓及外耳道皮肤，显微镜下于鼓膜前下象限切开，放置中耳通气引流管。
(2)、动物及分组：健康豚鼠20只，重量为250～350g，雌雄不限。入组豚鼠均为电耳镜检查光锥清晰，鼓膜完整，排除外耳道、中耳感染。右耳植入实施例1的通气管，左耳植入无聚多巴胺涂层的中耳通气引流管(CK，实施例1中省略步骤3制备而得)。
(3)、植入后1、3、4、6个月查看中耳通气引流管是否存在及计算脱落率。
结果如表3所示。
表3
注：由于第6个月已完全降解，故不计算脱落率。
从表3结果可知，经聚多巴胺改性后，中耳通气引流管植入后不易脱落，保证了中耳通气引流管全生命周期的有效性，这是因为聚多巴胺增加了中耳通气引流管与鼓膜接触部位的黏附性，使中耳通气引流管不容易脱落。
试验例4ε-聚赖氨酸浓度对中耳通气引流管抗菌性能的影响
以大肠杆菌为代表革兰氏阴性菌。将大肠杆菌培养在营养肉汤(10g/L蛋白胨，5g/L肉汁，5g/LNaCl，固体培养基，17g/L粉末琼脂pH 7.0)中，37℃下培养24h。用液体培养法进行通气管的抗菌性能定量评估。
在此方法中，大肠杆菌悬液被营养肉汤稀释至600nm(OD600＝0.01)的光密度值。取鼓膜接触端段的通气管2mg(采用实施例1的制备方法制得，仅ε-聚赖氨酸浓度不同，分别为0、0.15％、0.25％)放入细菌悬液(2mL)中，于37℃下保持180rpm振荡培养24h。将没有样品的细菌悬浮液作为对照样。用分光计(SpectraMax Plus 384分子装置)测定了溶液的OD600值。
抗菌效率＝{1-(OD600,样品/OD600,对照)}×100％
结果如表4所示。
表4
从表4结果可知，在中耳通气引流管制备过程中，若是不加入ε-聚赖氨酸时，其也具有一定的抑菌性，这是因为聚多巴胺的存在，使中耳通气引流管具有一定的抑菌性。然而，当添加ε-聚赖氨酸后，中耳通气引流管的抑菌性能大大提高，且随着ε-聚赖氨酸的浓度越高，抑菌性能越强，ε-聚赖氨酸的浓度优选为0.25％，此时抑菌效率已达82％。
试验例5中耳通气引流管的压缩强度测试
参考文献Sherman E G,Antonelli P J,Tran-Son-Tay R.Development ofacalcium alginate tympanostomy tube.[J].Laryngoscope,2010,120(12):2473-2477，测试中耳通气引流管的压缩强度。
请参考图4，将本发明实施例1的中耳通气引流管置于两个平板之间，再将中耳通气引流管压缩至初始值(两平板之间距离)的75％，平板之间的压缩力即为压缩强度。以市售硅胶材质的通气管产品(美国美敦力施美德股份有限公司，国械注进20163131468)作为对照。
结果如表5所示。
表5
| 本发明实施例1的通气管 | 市售硅胶通气管 | |
| 压缩力F(75％) | 0.02N | 0.03N |
从表5结果可以看出，采用本发明制备方法制备得到的中耳通气引流管与市售硅胶中耳通气引流管的抗压缩性能相近。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (8)
1.一种中耳通气引流管的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)、在重组人源化胶原蛋白溶液中加入ε-聚赖氨酸，冷却至2~8℃，加入交联剂，混合后注入至预成型的中耳通气引流管模具中，40~50℃反应10~48h；脱模，得到交联重组胶原蛋白通气管；所述重组人源化胶原蛋白溶液的浓度为15 wt%~20 wt%，所述重组人源化胶原蛋白的分子量为5w~9wDa，所述ε-聚赖氨酸的浓度为0.15 wt%~0.25 wt%；所述交联剂的工作浓度为1.5 wt%~2 wt%；所述交联剂为戊二醛或京尼平；所述重组人源化胶原蛋白为重组Ⅰ型人源化胶原蛋白、重组Ⅲ型人源化胶原蛋白或重组ⅩⅦ型人源化胶原蛋白；
(2)、将含2~10mg/mL多巴胺的Tris-HCl缓冲液和甘油，按4~6：1的体积比进行混合，再采用静电纺丝喷涂方式，将混合液喷涂至所述交联重组胶原蛋白通气管的鼓膜接触端；
(3)、再置于注射用水中，40~60 rpm震荡2~4 h；更换注射用水后重复震荡，至震荡液pH为6.5~7.0，即得。
2.根据权利要求1所述的中耳通气引流管的制备方法，其特征在于，所述重组人源化胶原蛋白为重组Ⅲ型人源化胶原蛋白。
3.根据权利要求1所述的中耳通气引流管的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述ε-聚赖氨酸的分子量为3600 Da~4300 Da；和/或所述ε-聚赖氨酸的浓度为0.20 wt%~0.25wt%。
4.根据权利要求1所述的中耳通气引流管的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述交联剂的工作浓度为2 wt%。
5.根据权利要求4所述的中耳通气引流管的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述交联剂为京尼平。
6.根据权利要求4所述的中耳通气引流管的制备方法，其特征在于，所述交联剂为戊二醛，所述交联的时间为10 h~24 h；或所述交联剂为京尼平，所述交联的时间为24 h~48 h。
7.根据权利要求1所述的中耳通气引流管的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述静电纺丝喷涂包括：转速为20 ~30 r/min，喷头到鼓膜接触端的距离为3 cm~5 cm，喷涂的时间为60s~90s；喷涂后静放1 h~2 h，再喷涂60s~90s，静放1 h~2 h，反复2次~3次。
8.权利要求1~7任一项所述的制备方法制备得到的中耳通气引流管。
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