JP2020089385A - アミノ末端の近位にある志賀毒素aサブユニットエフェクター領域及び細胞標的化免疫グロブリン型結合領域を含むタンパク質 - Google Patents
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Abstract
Description
ながら、毒素がどのようにしてそれら自身のエンドソームからサイトゾルへの細胞内輸送を方向付けるのかの理解が、科学的な調査の課題であり続けている(Antignani A, Fitzgerald D, Toxins 5: 1486-502 (2013))。
ンパク質の作製におけるモジュール式のタンパク質ドメインの使用は、ほぼ無限の可能性を提供する(Nixon Aet. al, Proc Natl Acad Sci U S A. 94: 1069-73 (1997))。1つの可能性は、標的化ドメイン及びタンパク質毒素ドメインで構成されるキメラ分子の分子改変である。細胞標的化治療的分子を作製するという目的で、自然に存在する毒素又はトランケートされた毒素フラグメントが、化学的なコンジュゲーション又は組換えタンパク質改変技術を介して免疫グロブリンドメイン又は受容体リガンドに連結又は融合されてきた(Moolten F, Cooperband S, Science 169: 68-70 (1970)、Thorpe P et al., Nature 271: 752-5 (1978)、KrolickK et al., Proc Natl Acad Sci USA 77: 5419-23 (1980)、KrolickK et al., Cancer Immunol Immunother 12: 39-41 (1981)、BlythmanH et al.,
Nature 290: 145-46 (1981)、Chaudhary V et al., Nature339: 394-7 (1989)、Strom T et al., Semin Immunol 2:467-79 (1990)、Pastan I et al., Annu Rev Biochem 61:331-54 (1992)、Foss F et al., Curr Top Microbiol Immunol234: 63-81 (1998))。このような分子改変の1つの目的は、1)全身性投与後、生物体内の特異的細胞タイプ又は位置への毒素の送達及び2)真核生物細胞において効果がある強力な細胞毒性メカニズムを用いる特異的細胞への細胞毒性標的化の遂行という二重機能性を有するキメラ分子の設計である。
素(Stx)、腸管出血性大腸菌の血清型から単離された志賀毒素様毒素1バリアント(SLT1又はStx1又はSLT−1又はSlt−I)、及び腸管出血性大腸菌の血清型
から単離された志賀毒素様毒素2バリアント(SLT2又はStx2又はSLT−2)を包含する。SLT1は、1つの残基のみがStxと異なっており、それぞれベロ細胞毒素又はベロ毒素(VT,Verotoxin)と称されている(O'Brien A et al., Curr TopMicrobiol Immunol 180: 65-94 (1992))。志賀毒素ファミリーのメンバーは、同じ全体構造及
び作用メカニズムを共有する(Engedal N et al., Microbial Biotech 4:32-46 (2011)
)。例えば、Stx、SLT−1及びSLT−2は、無細胞系において区別できない酵素活性を提示する(Head Set al., J Biol Chem 266: 3617-21 (1991)、Tesh V et al.,Infect Immun 61: 3392-402 (1993)、Brigotti M et al.,Toxicon 35:1431-1437 (1997)
)。志賀毒素ファミリーのメンバーは、一部の宿主細胞の表面に存在する特異的なグリコスフィンゴリピドと優先的に結合する標的化ドメイン、及び一度細胞の内部に入ればリボソームを永久に不活性化することが可能な酵素ドメインを含有する(Johannes, Nat Rev Microbiol 8: 105-16 (2010))。
ムを不活性化することによって細胞毒性を引き起こす(Tam, Microbiology 153: 2700-10
(2007))。
ンで切断された志賀毒素Aサブユニットのアミノ末端断片は、志賀毒素「A1断片」(又はStxn−A1、SLTn−A1、SLT−nA1)と呼ばれる。志賀毒素A1断片は、志賀毒素の触媒ドメインを含有する28キロダルトンのタンパク質である(Fraser M et al., Nat Struct Biol 1: 59-64 (1994))。志賀毒素の宿主細胞に対する細胞毒性のメカニズムは、圧倒的に、真核性リボソームのA1断片の強い触媒不活性化及び細胞全体のタンパク質合成阻害による(Johannes, Nat Rev Microbiol 8: 105-16 (2010))。
Y, Tsurugi K, Eur J Biochem 171: 45-50 (1988)、Endo Y etal., J Biol Chem 263: 8735-9 (1988))。A−B毒素の効力は、わずか1個の毒素分子で細胞を殺滅することが
できるほど極めて高いと報告されている(Yamaizumi M et al., Cell 15: 245-50(1978)、Antignani, Toxins 5: 1486-502 (2013))。A−B毒素の1つの分子は、35分で300個のリボソームを不可逆的に不活性化することができると考えられ、これはがん細胞を殺滅するのに十分である(Weldon J, Pastan I, FEBS Journal 278: 4683-700 (2011))
。この細胞毒性効力のレベルは、サイトゾルに移動した分子は1つで細胞を殺滅するのに十分であると示唆されてきた志賀毒素Aサブユニットでもさらに予測される(Tam, Microbiology 153: 2700-10 (2007))。
、毒素の構造、特徴、及び生物活性を合理的に変更することによって治療用途のために合成により改変される可能性がある(Johannes, Nat Rev Microbiol 8: 105-16 (2010)、Engedal, Microbial Biotech 4: 32-46 (2011))。志賀ホロトキシンは、2つの部分からなる構造を有し、すなわち2つの非共有結合で結合したモジュール部:酵素的に活性なA1断片を含有するA部分と、細胞表面標的Gb3への結合部位を含有するB部分とで構成される。志賀毒素サブユニットはモジュール式構造であるため、A及びB部分の別個の構造及び機能に基づき治療用組成物を作製することが可能であるという仮説が立てられた(その全体が参照により本明細書に組み入れられる、米国特許出願公開第20090156417号明細書A1、Johannes, Nat Rev Microbiol 8: 105-16 (2010)、Engedal, Microbial Biotech 4: 32-46 (2011)、欧州特許出願公開第2402367号明細書A1、米国特許出願公開第20130196928号明細書A1)。
、Al-Jaufy A et al., Infect Immun 62: 956-60 (1994)、Al-Jaufy A et al., Infect Immun 63: 3073-8 (1995)、LaPointe P et al., J Biol Chem 280: 23310-18 (2005)、Di R et al., Toxicon 57: 535-39 (2011))。志賀毒素様毒素1のAサブユニットのトラン
ケーションは、インビトロでリボソームを酵素的に不活性化することが可能な触媒活性を有し、さらに、細胞内で発現される場合、細胞毒性を有する(LaPointe, J Biol Chem 280: 23310-18 (2005))。
サイトゾルへの毒素の経路を定める分子メカニズムの理解は、科学的調査にとっての課題であり続けている(Antignani,Toxins 5: 1486-502 (2013))。それら自身の細胞内経路決定を自ら方向付け、特異的な細胞型の標的化殺滅を含む使用のため、並びに例えばがん、腫瘍、免疫障害、及び微生物感染などの様々な疾患の治療における治療剤として使用するための強い細胞毒性を提示する志賀毒素サブユニットAに由来する領域を含む細胞標的化細胞毒性タンパク質を有することが、望ましいと予想される。したがって、当業界において、細胞を標的化するために異種ポリペプチドの結合領域に連結した後、毒素エフェクターの機能性、例えば自律的な細胞内の経路決定及び細胞毒性を保持する志賀毒素サブユニットAに由来する領域を含む細胞毒性タンパク質を改変する方法が未だ求められている。
し、さらに、免疫グロブリン型結合領域が志賀毒素領域と比べてタンパク質のアミノ末端の近位にならないようにこれらの2つの領域を組み合わせた場合、細胞毒性が最も高かった。本発明のタンパク質は、例えば、標的化された細胞を殺滅するため、外因性物質を診断剤として送達するための、並びにがん、腫瘍、増殖異常(growth abnormalities)、免疫障害、及び微生物感染などの様々な疾患、障害、及び状態の治療のための治療的分子としての用途を有する。
性タンパク質内に物理的に配列又は配向されている(arranged or oriented)。
VNAR断片、一本鎖可変断片(scFv,single-chain variablefragment)、抗体可変R断片(Fv,variable fragment)、相補性決定領域3(CDR3,complementary determining region 3)断片、拘束FR3−CDR3−FR4(FR3−CDR3−FR
4)ポリペプチド、Fd断片、小モジュラー免疫医薬(SMIP,small modularimmunopharmaceutical)ドメイン、抗原結合断片(Fab,antigen-bindingfragment)、フィブロネクチン由来第10フィブロネクチンIII型ドメイン(10Fn3,fibronection-derived 10thfibronectin type III domain)(例えばモノボディ)、テネイシン(tenacsin)III型ドメイン(例えばTNfn3)、アンキリン反復モチーフドメイン(ARD,an
kyrin repeat motif domain)、低密度リポタンパク質受容体由来Aドメイン(LDLR
のAドメイン又はLDLR−A,low-density-lipoprotein-receptor-derivedA-domain
)、リポカリン(アンチカリン)、Kunitzドメイン、プロテインA由来Zドメイン、ガンマ−B結晶由来ドメイン、ユビキチン由来ドメイン、Sac7d由来ポリペプチド(アフィチン)、Fyn由来SH2ドメイン、ミニタンパク質、C型レクチン様ドメイン足場、改変抗体模倣物、及び結合機能性を保持する前述のもののいずれかの遺伝子操作された任意の対応物からなる群から選択されるポリペプチドを含む。
eRIa、ガレクチン−9、mrp−14、プログラム死リガンド1(PD−L1)、siglec−8、siglec−10、CD49d、CD13、CD44、CD54、CD63、CD69、CD123、CD193、TLR4、FceRIa、IgE、CD107a、CD203c、CD14、CD15、CD33、CD64、CD68、CD80、CD86、CD105、CD115、F4/80、ILT−3、ガレクチン−3、CD11a−c、GITRL、MHCクラスI分子(ペプチドと複合体化していてもよい)、MHCクラスII分子(ペプチドと複合体化していてもよい)、CD284−TLR4、CD107−Mac3、CD195−CCR5、HLA−DR、CD16/32、CD282−TLR2、CD11c、CD123、及び前述のもののいずれかの任意の免疫原性断片からなる群から選択される細胞外標的生体分子と結合するその能力によって設計又は選択される。
のようなタンパク質、又はそれを含む組成物の使用も提供する。本発明の特定の実施形態は、本発明のいずれかのタンパク質、及び少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含む医薬組成物である。
がん、肝がん、肺/胸膜がん、前立腺がん、肉腫、皮膚がん、及び子宮がんからなる群から選択される。これらの方法の特定の実施形態において、治療される免疫障害は、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、喘息、クローン病、糖尿病、移植片拒絶、移植片対宿主病、橋本甲状腺炎、溶血尿毒症症候群、HIV関連の疾患、エリテマトーデス、多発性硬化症、結節性多発性動脈炎、多発性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ様関節炎、強皮症、敗血症性ショック、シェーグレン症候群、潰瘍性大腸炎、及び血管炎からなる群から選択される疾患に関連した免疫障害である。
つの(an)」及び「その(the)」は、文脈による別段の明白な指図がない限り、単数及
び複数両方の指示対象を含む。
は「含むこと(comprising)」などの語尾変化形は、述べられている整数(若しくは成分)又は整数(若しくは成分)群の包含を暗示するが、他のいかなる整数(若しくは成分)又は整数(若しくは成分)群の除外も暗示しないと解されるものとする。
構成する一連のアミノ酸又はアミノ酸残基を指す。「タンパク質」は、1個又は2個以上のポリペプチド又はポリペプチド「鎖」を含む高分子である。「ペプチド」は、合計15〜20アミノ酸残基より小さいサイズの小さいポリペプチドである。用語「アミノ酸配列」は、その長さに依存してペプチド又はポリペプチドを物理的に含む一連のアミノ酸又はアミノ酸残基を指す。別段の指示がない限り、本書において開示するポリペプチド及びタンパク質配列は、アミノ末端からカルボキシ末端へのそれらの順序を表すように左から右に記載している。
1992)を参照されたい)。
286: 1-4 (1992)、Barbieri L et al., Nature 372: 624(1994)、Ling J et al., FEBS
Lett 345: 143-6 (1994)、Barbieri L et al., Biochem J319: 507-13 (1996)、Roncuzzi L, Gasperi-Campani A, FEBSLett 392: 16-20 (1996)、Stirpe F et al., FEBS Lett
382: 309-12 (1996)、Barbieri L et al., Nucleic Acids Res25: 518-22 (1997)、Wang P, Tumer N, Nucleic Acids Res27: 1900-5 (1999)、Barbieri L et al., Biochim BiophysActa 1480: 258-66 (2000)、Barbieri L et al., J Biochem128: 883-9 (2000)、Bagga S et al., J Biol Chem 278:4813-20 (2003)、Picard D et al., J Biol Chem 280:20069-75 (2005))。いくつかのRIPは、抗ウイルス活性及びスーパーオキシドジス
ムターゼ活性を示す(Erice A et al., Antimicrob Agents Chemother37: 835-8 (1993)、Au T et al., FEBS Lett 471: 169-72(2000)、Parikh B, Tumer N, Mini Rev Med Chem 4: 523-43(2004)、Sharma N et al., Plant Physiol 134: 171-81(2004))。志賀毒
素の触媒活性は、インビトロとインビボの両方で観察されている。志賀毒素のエフェクター活性に関するアッセイは、例えば、タンパク質合成阻害活性、脱プリン活性、細胞増殖の阻害、細胞毒性、スーパーコイルDNAの弛緩活性、及び/又はヌクレアーゼ活性などの様々な活性を測定することができる。
胞表面上におけるそれらの標的抗原の密度(例えばDecket T et al., Blood 103:2718-26 (2004)、Du X et al., Blood 111: 338-43 (2008)、Baskar S et al., mAbs 4: 349-61
(2012)を参照)、エピトープの配置(Press O et al., J Immunol 141:4410-7 (1988)
、Godal A et al., In J Cancer 52: 631-5 (1992)、Yazdi P et al., Cancer Res 55: 3763-71 (1995))、表面に結合した細胞毒性分子の内在化速度(例えばDu X et al., Cancer Res 68: 6300-5 (2008)を参照)、及び細胞内の道程(Tortorella L et al., PLoS One 7: e47320 (2012))の影響を受ける。
本発明は、細胞を標的化するために異種結合領域に連結された志賀毒素サブユニットAに由来する領域を含む細胞毒性タンパク質、例えばサイトゾルへの自律的な細胞内の経路決定及び細胞毒性のようなロバストな志賀毒素エフェクターの機能性を保持する融合タンパク質を、効果的に改変するという問題を解決する。本発明は、志賀毒素サブユニットAに由来する毒素領域と異種結合領域との特定の構造的な関係は、改変された志賀毒素ベースの細胞毒性タンパク質の細胞殺滅の有効性に影響を与える可能性があるという観察に基づく。これらのポリペプチドの細胞内の経路決定は、酵素的に活性な志賀毒素サブユニットAに由来するポリペプチドが効率的にサイトゾル区画に到達し、リボソームを不活性化して、細胞死を引き起こすことが可能な程度に十分でなければならない。実施例でより詳細に説明されるように、志賀毒素サブユニットAに由来する毒素領域を、異種細胞を標的化する結合領域と比較してアミノ末端の近位に配向することにより、反対の配向で配列された同一な部分より有意にロバストな細胞殺滅結果が達成された。本発明は、細胞毒性タンパク質内に志賀毒素エフェクター領域のカルボキシ末端の近位に細胞標的化結合領域を配列することによってこれを達成するために、このような細胞毒性タンパク質を改変する
特定の方法を提供する。この特定の配向で異種の細胞標的化結合領域と志賀毒素サブユニットA領域とを連結させることにより、志賀毒素の細胞毒性のより有効な細胞型特異的な標的化、加えて小胞体及び/又はサイトゾルに望ましく細胞内経路決定されるタンパク質を改変することが可能になった。
本発明は、各タンパク質が、1)細胞を標的化するための免疫グロブリン型結合領域、並びに2)細胞内在化、細胞内の経路決定、及び/又は細胞殺滅のための志賀毒素エフェクター領域を含む様々なタンパク質を提供する。細胞標的化免疫グロブリン型結合領域と志賀毒素サブユニットAに由来する領域とを連結させることにより、有力な志賀毒素の細胞毒性の細胞型特異的な標的化を改変することが可能になる。本発明のタンパク質は、細胞表面上に発現された標的生体分子のように細胞と物理的に会合した少なくとも1種の細胞外標的生体分子に特異的に結合することができる免疫グロブリン型結合領域に連結された、志賀毒素ファミリーのメンバーの1又は2以上のAサブユニットに由来する志賀毒素エフェクター領域を含む。この一般的な構造は、モジュール式構造であり、それにおいて、あらゆる数の多様な免疫グロブリン型結合領域が、志賀毒素サブユニットAに由来するエフェクター領域に連結されて、同じ一般的な構造のバリエーションをもたらすことができる。
本発明のタンパク質の結合領域は、細胞外標的生体分子に選択的及び特異的に結合することが可能な1又は2以上のポリペプチドを含む免疫グロブリン型結合領域を含む。本書において用いる場合の用語「免疫グロブリン型結合領域」は、抗原又はエピトープなどの1つ又は2つ以上の標的生体分子に結合することができるポリペプチド領域を指す。免疫グロブリン型結合領域は、標的分子と結合するそれらの能力によって定義されることもある。免疫グロブリン型結合領域は、一般に、抗体又は抗体様構造に由来するが、他の源からの代替足場がこの用語の範囲内で考えられる。
る。Igドメインは、長さが約70〜110アミノ酸残基の範囲であり、典型的に7〜9本の逆平行ベータ鎖が、サンドイッチ様構造を形成する2つのベータシートになるように並んでいる、特徴的なIgフォールドを有する、Igフォールドは、前記サンドイッチの内面で疎水性アミノ酸相互作用及び前記サンドイッチ内のシステイン残基間の高度に保存されたジスルフィド結合によって安定化される。Igドメインは、可変的なもの(IgV又はIセット)であることもあり、定常的なもの(IgC又はCセット)であることもあり、又は中間のもの(IgI又はIセット)であることもある。いくつかのIgドメインは、それらのエピトープに結合する抗体の特異性に重要な、「相補性決定領域(complementary determining region)」とも呼ばれる相補性決定領域(CDR,complementarity determining region)に会合していてもよい。Ig様ドメインは、非免疫グロブリンタンパク質においても見つけられ、それに基づいてタンパク質のIgスーパーファミリーのメンバーとして分類される。HUGO遺伝子命名法委員会(HGNC,HUGO Gene Nomenclature
Committee)は、Ig様ドメイン含有ファミリーのメンバーのリストを提供している。
安定化抗原結合(Fab)断片、二価ナノボディ、二価ミニボディ、二価F(ab’)2断片(Fab二量体)、二重特異性タンデムVHH断片、二重特異性タンデムscFv断片、二重特異性ナノボディ、二重特異性ミニボディ、並びにそのパラトープ及び結合機能を保持する前述のものの任意の遺伝子操作された対応物を包含する群から選択される(Saerens D et al., Curr. Opin. Pharmacol 8: 600-8 (2008)、Dimitrov D, MAbs 1: 26-8 (2009)、Weiner L,Cell 148: 1081-4 (2012)、Ahmad Z et al., Clin DevImmunol 2012: 980250 (2012)を参照)。免疫グロブリンの定常領域、例えば、改変された二量体Fc
ドメイン、単量体Fc(mFc)、scFv−Fc、VHH−Fc、CH2ドメイン、単量体CH3ドメイン(mCH3)、合成により再プログラムした免疫グロブリンドメイン、及び/又は免疫グロブリンドメインとリガンドとのハイブリッド融合体などに由来するポリペプチドを含む様々な結合領域がある(Hofer T et al., Proc Natl Acad Sci U. S.
A. 105: 12451-6 (2008)、Xiao J et al., J Am Chem Soc131: 13616-13618 (2009)、Xiao X et al., Biochem BiophysRes Commun 387: 387-92 (2009)、Wozniak-Knopp G et al.,Protein Eng Des Sel 23 289-97 (2010)、Gong R et al.,PLoS ONE 7: e42288 (2012)、Wozniak-Knopp G et al., PLoSONE 7: e30083 (2012)、Ying T et al., J Biol Chem 287:19399-408 (2012)、Ying T et al., J Biol Chem 288:25154-64 (2013)、Chiang M et al., J Am Chem Soc 136:3370-3 (2014)、Rader C, Trends Biotechnol 32: 186-97(2014)、Ying T et al., Biochimica Biophys Acta 1844:1977-82 (2014))。
商標))、改変された、アンキリン反復モチーフ含有ポリペプチド(DARPins(商標))
、改変された、低密度リポタンパク質受容体由来、Aドメイン(LDLR−A)(Avimers(商標))、リポカリン(アンチカリン)、改変された、プロテアーゼ阻害剤由来、Kunitzドメイン、改変された、プロテインA由来、Zドメイン(Affibodies(商標))、改
変された、ガンマ−B結晶由来足場又は改変された、ユビキチン由来足場(アフィリン)、Sac7d由来ポリペプチド(Nanoffitins(登録商標)又はアフィチン)、改変され
た、Fyn由来、SH2ドメイン(Fynomers(登録商標))、ミニタンパク質、C型レクチン様ドメイン足場、改変された抗体模倣体、及びその結合機能性を保持する前述のものの任意の遺伝子操作された対応物を含む群から選択される代替足場を含む(Worn A, Pluckthun A, J Mol Biol 305: 989-1010 (2001)、Xu L et al., Chem Biol 9: 933-42 (2002)、WikmanM et al., Protein Eng Des Sel 17: 455-62 (2004)、Binz Het al., Nat Biotechnol 23: 1257-68 (2005)、Hey T et al.,Trends Biotechnol 23 :514-522 (2005)
、Holliger P, Hudson P, Nat Biotechnol 23: 1126-36(2005)、Gill D, Damle N, Curr
Opin Biotech 17: 653-8 (2006)、Koide A, Koide S, MethodsMol Biol 352: 95-109 (2007)、Byla P et al., J Biol Chem285: 12096 (2010)、Zoller F et al., Molecules 16:2467-85 (2011))。
ldwisch J et al., J Mol Biol 398: 232-47 (2010)、米国特許第5,578,482号
明細書、第5,856,110号明細書、第5,869,445号明細書、第5,985,553号明細書、第6,333,169号明細書、第6,987,088号明細書、第7,019,017号明細書、第7,282,365号明細書、第7,306,801号明細書、第7,435,797号明細書、第7,446,185号明細書、第7,449,480号明細書、第7,560,111号明細書、第7,674,460号明細書、第7,815,906号明細書、第7,879,325号明細書、第7,884,194号明細書、第7,993,650号明細書、第8,241,630号明細書、第8,349,585号明細書、第8,389,227号明細書、第8,501,909号明細書、第8,512,967号明細書、第8,652,474号明細書、及び米国特許出願第2011/0059090号明細書を参照)。
本発明のタンパク質の結合領域は、細胞外標的生体分子と特異的に結合することができる、好ましくは、がん細胞、腫瘍細胞、形質細胞、感染細胞、又は細胞内病原体を内部に持つ宿主細胞などの、目的の細胞タイプの表面に物理的に結合している、ポリペプチド領域を含む。
本発明では、句「志賀毒素エフェクター領域」は、少なくとも1種の志賀毒素機能を示すことができる、志賀毒素ファミリーのメンバーの志賀毒素Aサブユニットに由来するポリペプチド領域を指す。志賀毒素機能は、例えば、細胞侵入、脂質膜変形、細胞内経路指定の指示、分解の回避、触媒不活性化リボソーム、細胞毒性の遂行、及び細胞分裂停止作用の遂行を含む。
50: 2951-63 (2012))。志賀毒素ファミリーのメンバーは、志賀毒素をコードする遺伝
子が遺伝子水平伝播によって細菌種間で伝播しうるので、本来、いずれの細菌種にも限定されない(Strauch Eet al., Infect Immun 69: 7588-95 (2001)、Zhaxybayeva O,Doolittle W, Curr Biol 21: R242-6 (2011))。種間伝播の一例として、志賀毒素は、患者から単離されたアシネトバクター・ヘモリティカス(A. haemolyticus)の株において発見
された(Grotiuz G et al., J Clin Microbiol 44: 3838-41(2006))。志賀毒素をコー
ドするポリヌクレオチドが新たな亜種又は種に侵入すると、志賀毒素アミノ酸配列は、志賀毒素ファミリーのメンバーに共通の細胞毒性メカニズムをなお維持しながら、遺伝的浮遊及び/又は選択圧に起因してわずかな配列多様性を発生させることが可能であると推測される(例えば、Scheutz, J Clin Microbiol 50: 2951-63 (2012)を参照されたい)。
めに異種の免疫グロブリン型結合領域と機能的に会合している。
75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%、99.5%又は99.7%の全配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、又はそのようなアミノ酸配列から本質的になる。
ェクター領域は、細胞毒性活性に概して必要とされる1つ又は2つ以上の保存されたアミノ酸位置、例えば、StxA若しくはSLT−1Aにおける位置77、167、170及び176に見られるもの、又は志賀毒素ファミリーの他のメンバーにおける同等の保存された位置を、必然的にではないが好ましくは、維持しうる。細胞死、例えばその細胞毒性、を引き起こす本発明の細胞毒性タンパク質の能力を、当技術分野において周知の多数のアッセイのいずれか又は2つ以上を用いて測定してもよい。
Mol Gen Genet 241: 467-73 (1993)、Ohmura M et al.,Microb Pathog 15: 169-76 (1993)、Cao C et al., MicrobiolImmunol 38: 441-7 (1994)、Suhan, Infect Immun 66: 5252-9(1998))。グルタメート−167とアルギニン−170の両方を変異させることによって、無細胞リボソーム不活性化アッセイにおいてSlt−I A1の酵素活性が除去された(LaPointe, J Biol Chem 280: 23310-18 (2005))。小胞体におけるSlt−I A1の新規発現を用いる別のアプローチでは、グルタメート−167とアルギニン−170の両方を変異させることによって、発現レベルでSlt−I A1断片細胞毒性が除去された(LaPointe, J Biol Chem 280: 23310-18 (2005))。トランケーション分析から、残基75〜268のStxAの断片が、インビトロで有意な酵素活性をそれでもなお保持することが実証された(Haddad, J Bacteriol 175: 4970-8 (1993))。残基1〜239を含有するSlt−I A1のトランケートされた断片は、インビトロでの有意な酵素活性及びサイトゾルでのデノボ発現による細胞毒性を提示した(LaPointe, J Biol Chem 280:
23310-18 (2005))。小胞体における残基1〜239にトランケートされたSlt−I A1断片の発現は、サイトゾルに逆輸送されることができないため、細胞毒性ではなかった(LaPointe, J Biol Chem 280: 23310-18 (2005))。
本発明の個々のポリペプチド及び/又はタンパク質成分、例えば、結合領域及び(細胞毒性であることもあり、並びに/又は触媒活性及び/若しくは細胞毒性を改変、低減若しくは除去する1つ若しくは2つ以上の変異を内部に持つこともある)志賀毒素エフェクター領域を当技術分野において周知の及び/又は本書に記載する1つ又は2つ以上のリンカーによって互いに適切に連結させることができる。結合領域の個々のポリペプチド小成分、例えば、CDR及び/又はABR領域を、当技術分野において周知の及び/又は本書に記載する1つ又は2つ以上のリンカーによって互いに適切に連結させることができる(例えば、Weisser N, Hall J, Biotechnol Adv 27: 502-20 (2009)、Chen X et al., Adv Drug Deliv Rev 65: 1357-69 (2013)を参照されたい)。本発明のポリペプチド成分、例え
ば、多鎖結合領域は、当技術分野において周知の1つ又は2つ以上のリンカーによって互いに又は本発明の他のポリペプチド成分と安定的に連結させることができる。本発明のペプチド成分、例えば、KDELファミリー小胞体保留/回収シグナルモチーフは、当技術分野において周知の1つ又は2つ以上のリンカー、例えばタンパク質性リンカー、によって本発明の別の成分に安定的に連結させることができる。
Drug Deliv Rev 65: 1357-69 (2013))。
ンカーを選択している特性などの、様々な因子に依存することとなる(例えば、Chen X et al., AdvDrug Deliv Rev 65: 1357-69 (2013)を参照されたい)。
4: 397-412 (2013)を参照されたい)。免疫グロブリン由来ポリペプチドを異種ポリペプチドに結合させるために一般に使用されるリンカーなどの、当技術分野において公知の様々な非タンパク質性リンカーを使用して、結合領域を、志賀毒素エフェクター領域に連結させることができる。例えば、本発明のタンパク質のポリペプチド領域は、それらのアミノ酸残基及び炭水化物部分の官能性側鎖、例えば、カルボキシ、アミノ、アミン、スルフヒドリル、カルボン酸、カルボニル、ヒドロキシル及び/又は環式環基などを用いて連結させることができる。例えば、ジスルフィド結合及びチオエーテル結合を用いて、2つ又は3つ以上のポリペプチドを連結させてもよい(例えば、Fitzgerald D et al., Bioconjugate Chem 1: 264-8 (1990)、Pasqualucci L et al., Haematologica 80: 546-56 (1995)を参照されたい)。加えて、非天然アミノ酸残基を他の官能性側鎖、例えばケトン基と
併用してもよい(例えば、Sun S et al., Chembiochem Jul 18 (2014)、Tian F et al., Proc Natl Acad Sci USA 111: 1766-71 (2014)を参照されたい)。非タンパク質性化学的リンカーの例は、N−スクシンイミジル(4−ヨードアセチル)−アミノベンゾエート、S−(N−スクシンイミジル)チオアセテート(SATA,S-(N-succinimidyl) thioacetate)、N-スクシンイミジル−オキシカルボニル−cu−メチル−a−(2−ピリジルジチオ)トルエン(SMPT,N-succinimidyl-oxycarbonyl-cu-methyl-a-(2-pyridyldithio) toluene)、N-スクシンイミジル4−(2−ピリジルジチオ)−ペンタノアート(S
PP,N-succinimidyl 4-(2-pyridyldithio)-pentanoate)、スクシンイミジル4−(N
−マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキシレート(SMCC又はMCC,succinimidyl4-(N-maleimidomethyl) cyclohexane carboxylate)、スルホスクシンイミジル(4−ヨードアセチル)−アミノベンゾエート、4−スクシンイミジル−オキシカルボニル−α−(2−ピリジルジチオ)トルエン、スルホスクシンイミジル−6−(α−メチル−α−(ピリジルジチオール)−トルアミド)ヘキサノエート、N−スクシンイミジル−3−(−2−ピリジルジチオ)−プロピオネート(SPDP,N-succinimidyl-3-(-2-pyridyldithio)-proprionate)、スクシンイミジル6(3(−(−2−ピリジルジチオ)−プロ
ピオンアミド)ヘキサノエート、スルホスクシンイミジル 6(3(−(−2−ピリジル
ジチオ)−プロピオンアミド)ヘキサノエート、マレイミドカプロイル(MC,maleimidocaproyl)、マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−P−アミノベンジルオキシカルボニル(MC−vc−PAB,maleimidocaproyl-valine-citrulline-p-aminobenzyloxycarbonyl)、3−マレイミド安息香酸N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(MBS
,3-maleimidobenzoic acid N-hydroxysuccinimide ester)、アルファ−アルキル誘導体、スルホNHS−ATMBA(スルホスクシンイミジルN−[3−(アセチルチオ)−3−メチルブチリル−ベータ−アラニン])、スルホジクロロフェノール、2−イミノチオラン、3−(2−ピリジルジチオ)−プロピオニルヒドラジド、エルマン試薬、ジクロロトリアジン酸、及びS−(2−チオピリジル)−L−システインを含むが、これらに限定されない(例えば、Thorpe P et al., Eur J Biochem 147: 197-206 (1985)、Thorpe P et al., Cancer Res 47: 5924-31 (1987)、Thorpe P et al., Cancer Res 48: 6396-403 (1988)、Grossbard M et al., Blood 79: 576-85 (1992)、LuiC et al., Proc Natl Acad
Sci USA 93: 8618-23 (1996)、Doronina S et al., NatBiotechnol 21: 778-84 (2003)、Feld J et al., Oncotarget4: 397-412 (2013)を参照されたい)。
et 4: 397-412 (2013)を参照されたい)。
Mol Biol 211: 943-58 (1990)、Williamson M, Biochem J297: 240-60 (1994)、George
R, Heringa J, Protein Eng 15: 871-9 (2002)、Kreitman R,AAPS J 8: E532-51 (2006))。一般に、タンパク質性リンカーは、例えばトレオニン、プロリン、グルタミン、グ
リシン及びアラニンなどの、極性、非荷電及び/又は荷電残基を有するアミノ酸残基の大部分を含む(例えば、HustonJ et al.Proc Natl Acad Sci U.S.A.85: 5879-83 (1988)、PastanI et al., Annu Rev Med 58: 221-37 (2007)、Li J et al.,Cell Immunol 118: 85-99 (1989)、Cumber A et al.BioconjChem 3: 397-401 (1992)、Friedman P et al., Cancer Res53: 334-9 (1993)、Whitlow M et al., Protein Engineering6: 989-95 (1993)、Siegall C et al., J Immunol 152:2377-84 (1994)、Newton et al.Biochemistry 35: 545-53(1996)、Ladurner et al.J Mol Biol 273: 330-7 (1997)、Kreitman R et al., Leuk Lymphoma 52: 82-6 (2011)、米国特許第4,894,443号明細書を参照されたい)。タンパク質性リンカーの非限定的な例は、アラニン−セリン−グリシン−グリシン−プロリン−グルタメート(ASGGPE)、バリン−メチオニン(VM)、アラニン−メチオニン(AM)、AM(G2−4S)xAM(この場合、Gはグリシンであり、Sはセリンであり、xは1〜10の整数である)を含む。
プチド若しくはタンパク質間の又はヘテロ多量体を形成するために異なるポリペプチド若しくはタンパク質間の分子間相互負作用を促進するために、特定のリンカーが選択されることもある。例えば、本発明のタンパク質のポリペプチド成分間の所望の非共有結合性相互作用、例えば、二量体及び他のより高次の多量体の形成に関連した相互作用などを可能にする、タンパク質性リンカーを選択されることもある(例えば、米国特許第4,946,778号明細書を参照されたい)。
空間的離隔を増すように選択されることもあり、及び/又は成分間の分子間相互作用を可能にするように選択されることもある。例えば、様々な「GS」リンカーが当業者に公知であり、複数のグリシン及び/又は1つ若しくは2つ以上のセリンで構成され、例えば(GxS)n、(SxG)n、(GGGGS)n及び(G)n(この場合、xは1〜6であり、nは1〜30である)などの反復単位で構成されることもある(例えば、国際公開第
96/06641号パンフレットを参照されたい)。可動性タンパク質性リンカーの非限定的な例は、GKSSGSGSESKS、GSTSGSGKSSEGKG、GSTSGSGKSSEGSGSTKG、GSTSGSGKSSEGKG、GSTSGSGKPGSGEGSTKG、EGKSSGSGSESKEF、SRSSG、及びSGSSCを含む。
(2013)を参照されたい)。インビボ切断性タンパク質性リンカーは、タンパク質プロセ
ッシングによって結合解除することができる、及び/又は環境を、多くの場合、生物体内の若しくは特定の細胞タイプの内部の特異的部位の環境を、削減することができる(例えば、Doronina S et al., Bioconjug Chem 17: 144-24 (2006)、Erickson H et al., Cancer Res 66: 4426-33 (2006)を参照されたい)。インビボ切断性タンパク質性リンカーは
、1つ又は2つ以上のシステイン対によって形成されるプロテアーゼ感受性モチーフ及び/又はジスルフィド結合を含むことが多い(例えば、Pietersz G et al., Cancer Res 48: 4469-76 (1998)、The J et al., J Immunol Methods 110: 101-9 (1998)を参照された
い;Chen X et al., Adv Drug Deliv Rev 65: 1357-69 (2013)を参照されたい)。インビボ切断性タンパク質性リンカーは、生物体内の特定の位置、細胞内の区画、のみに存在する及び/又は特定の生理若しくは病的条件下でのみ活性になるプロテアーゼ(例えば、異常に高レベルのプロテアーゼ、特定の疾患部位で過剰発現されるプロテアーゼ、及び病原性微生物によって特異的に発現されるプロテアーゼなど)に対して感受性であるように設計することができる。例えば、細胞内のみに存在するプロテアーゼ、特異的細胞タイプ内にのみ存在するプロテアーゼ、及びがん若しくは炎症のような病的条件下でのみ存在するプロテアーゼ、例えば、R−x−x−Rモチーフ及びAMGRSGGGCAGNRVGSSLSCGGLNLQAMなどによって切断されるタンパク質性リンカーは、当技術分野において公知である。
である切断性基を含むリンカーを含みうる。
照されたい)。例えば腫瘍組織のpHが健常組織の場合より低いなどの、組織間の生理的pH差に対応するpH範囲で切断する特定のリンカーを選択してもよい(例えば、米国特許第5,612,474号明細書を参照されたい)。
分、例えばポリペプチド成分、を特定の波長の光への曝露に基づいて放出させることができる。光切断性リンカーの非限定的な例は、システインの光切断性保護基のようなニトロベンジル基、ニトロベンジルオキシカルボニルクロリド架橋剤、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド共重合体、グリシン共重合体、フルオレセイン共重合体及びメチルローダミン共重合体を含む(Hazum E et al., Pept Proc Eur Pept Symp, 16th, Brunfeldt K, ed.,105-110 (1981)、Senter et al., Photochem Photobiol 42:231-7 (1985)、Yen et al., Makromol Chem 190: 69-82(1989)、Goldmacher V et al., Bioconj Chem 3: 104-7(1992))。光切断性リンカーは、ファイバーオプティクスを使用して光に曝露することができる疾患、障害及び状態を治療するために設計された本発明のタンパク質を形成するための連結成分に、特に使用されうる。
et al., J Immunol Methods 253: 195-208 (2001)、CarmichaelJ et al., J Mol Biol 326: 341-51 (2003)、Arndt M et al.,FEBS Lett 578: 257-61 (2004)、Bie C et al., World JHepatol 2: 185-91 (2010))。
本発明の特定の実施形態の中で、本発明のタンパク質は、抗原の発現ががん細胞に限定される、がん細胞の細胞表面の表面抗原との特異的及び高親和性結合のために選択される免疫グロブリン型ポリペプチドに由来する結合領域を含む(Glokler J et al., Molecules 15: 2478-90 (2010)、Liu Y et al., Lab Chip 9: 1033-6 (2009)を参照されたい)。
他の実施形態に従って、結合領域は、抗原が非がん細胞と比較してがん細胞によって過発現される又は優先的に発現されるがん細胞の細胞表面の表面抗原との特異的及び高親和性結合のために選択される。いくつかの代表的標的生体分子は、がん及び/又は特異的免疫細胞タイプと会合する以下の列挙する標的を含むが、これらに限定されない。
ん抗原19−9(CA19−9,cancer antigen 19-9)、がん抗原125(CA125
,cancer antigen 125、MUC16)、CA242、がん胎児抗原関連細胞接着分子(例えば、CEACAM3(CD66d)及びCEACAM5)、がん胎児抗原(CEA,carcinoembryonic antigen)タンパク質、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン4(CSP4,chondroitin sulfate proteoglycan 4、MCSP、NG2)、CTLA4、DLL4、上皮増殖因子受容体(EGFR,epidermal growth factor receptor/ErbB1)、葉酸受容体(FOLR,folate receptor)、G−28、ガングリオシドGD2、ガング
リオシドGD3、HLA−Dr10、HLA−DRB、ヒト上皮増殖因子受容体1(HER1,humanepidermal growth factor receptor 1)、エフリンB型受容体2(EphB2,Ephrintype-B receptor 2)、上皮細胞接着分子(EpCAM,epithelial celladhesion molecule)、線維芽細胞活性化タンパク質(FAP,fibroblastactivation protein/セプラーゼ)、インスリン様増殖因子1受容体(IGF1R,insulin-likegrowth factor 1 receptor)、インターロイキン2受容体(IL−2R,interleukin2 receptor)、インターロイキン6受容体(IL−6R,interleukin 6 receptor)、インテグ
リンアルファ−Vベータ−3(αVβ3)、インテグリンアルファ−Vベータ−5(αvβ5)、インテグリンアルファ−5ベータ−1(α5β1)、L6、MPG、黒色腫関連抗原1タンパク質(MAGE−1)、黒色腫関連抗原3(MAGE−3)、メソセリン(MSLN)、MPG、MS4A、p21、p97、ポリオウイルス受容体様4(PVRL4,polio virus receptor-like 4)、プロテアーゼ活性化受容体(例えばPAR1)、前立腺特異的膜抗原タンパク質(PSMA,prostate-specificmembrane antigen protein)、栄養膜糖タンパク質(TPGB)、及び腫瘍関連カルシウムシグナル伝達因子(TACSTD,tumor-associated calcium signal transducers)を標的にする結合領域が、
先行技術に存在する(例えばLui B et al., Cancer Res 64: 704-10 (2004)、Novellino L et al., Cancer Immunol Immunother 54: 187-207 (2005)、Bagley R et al., Int J Oncol 34: 619-27 (2009)、Gerber H et al., mAbs 1: 247-53 (2009)、BeckA et al., N
at Rev Immunol 10: 345-52 (2010)、Andersen J et al., JBiol Chem 287: 22927-37 (2012)、Nolan-Stevaux O et al.,PLoS One 7: e50920 (2012)、Rust S et al., Mol Cancer 12:11 (2013)を参照されたい)。標的生体分子のこのリストは、非限定的であるこ
とを意図したものである。志賀毒素エフェクター領域と結合させて本発明のタンパク質を産生するための結合領域を設計又は選択するために、がん細胞又は他の所望の細胞タイプに関連したいずれの所望の標的生体分子を使用してもよいことは、当業者には理解されるであろう。
ん精巣抗原LAGEタンパク質、CD19(Bリンパ球抗原タンパク質CD19)、CD21(補体受容体−2又は補体3d受容体)、CD26(ジペプチジルペプチダーゼ−4、DPP4、又はアデノシンデアミナーゼ複合タンパク質2)、CD33(シアル酸結合免疫グロブリン型レクチン−3)、CD52(CAMPATH−1抗原)、CD56(神経細胞接着分子又はNCAM,neural cell adhesion molecule)、CD133(プロミ
ニン−1)、CS1(SLAMファミリー7番又はSLAMF7)、細胞表面A33抗原タンパク質(gpA33)、エプスタイン・バーウイルス抗原タンパク質、GAGE/PAGEタンパク質(黒色腫に関連するがん/精巣抗原)、肝細胞増殖因子受容体(HGFR,hepatocyte growth factor receptor又はc−Met)、MAGEタンパク質、T細
胞1タンパク質によって認識される黒色腫抗原(MART−1/メランA、MARTI)、ムチン、優先的に発現される黒色腫抗原(PRAME)タンパク質、前立腺特異的抗原タンパク質(PSA,prostate specific antigen protein)、前立腺幹細胞抗原タンパ
ク質(PSCA,prostate stem cell antigen protein)、終末糖化産物受容体(RAGE,Receptor for Advanced Glycation Endroduct)、腫瘍関連糖タンパク質72(TA
G−72)、チロシン−プロテインキナーゼ膜貫通型受容体(ROR1又はNTRKR1)、血管内皮増殖因子受容体(VEGFR,vascular endothelial growth factor receptor)、及びウィルムス腫瘍抗原が挙げられる。
エフリンA型受容体3(EphA3,ephrin type-A receptor 3)、葉酸結合タンパク質(FBP,folate binding protein)、ガングリオシドGM2,インスリン様増殖因子受容体、インテグリン(例えばCD11a〜c)、核因子カッパB活性化受容体(RANK)、受容体型チロシンプロテインキナーゼerB−3、腫瘍壊死因子受容体10A(TRAIL−R1/DR4)、腫瘍壊死因子受容体10B(TRAIL−R2)、テネイシンC、及びCD64(FcγRI)である(Hough C et al., Cancer Res 60: 6281-7 (2000)、Thepen T et al., Nat Biotechnol 18: 48-51 (2000)、Pastan I et al., Nat Rev Cancer 6: 559-65 (2006)、Pastan, Annu Rev Med 58: 221-37 (2007)、FitzgeraldD et al., Cancer Res 71: 6300-9 (2011)、Scott A et al.,Cancer Immun 12: 14-22 (2012)を参照されたい)。標的生体分子のこのリストは、非限定的であることを意図したものである。
)、CD49d、CD53、CD54(細胞間接着分子1)、CD63(テトラスパニン)、CD69、CD80、CD86、CD88(補体成分5a受容体1)、CD115(コロニー刺激因子1受容体)、CD123(インターロイキン−3受容体)、CD129(インターロイキン9受容体)、CD183(ケモカイン受容体CXCR3)、CD191(CCR1)、CD193(CCR3)、CD195(ケモカイン受容体CCR5)、CD203c、CD225(インターフェロン誘導膜貫通タンパク質1)、CD244(ナチュラルキラー細胞受容体2B4)、CD282(toll様受容体2)、CD284(Toll様受容体4)、CD294(GPR44)、CD305(白血球関連免疫グロブリン様受容体1)、エフリンA型受容体2(EphA2,ephrin type-A receptor 2)、FceRIa、ガレクチン−9、アルファ−フェトプロテイン抗原17−A1タンパク質、ヒトアスパルチル(アスパラギニル)ベータ−ヒドロキシラーゼ(HAAH)、免疫グロブリン様転写物ILT−3、リゾホスファチジルグリセロールアセチルトランスフェラーゼ1(LPGAT1,lysophosphatidlglycerol acyltransferase 1/IAA020
5)、リソソーム膜タンパク質(LAMP,lysosome-associated membraneprotein、例えばCD107)、メラニン細胞タンパク質PMEL(gp100)、骨髄関連タンパク質−14(mrp−14,myeloid-related protein-14)、プログラム死リガンド1(PD−L1)、 受容体型チロシンプロテインキナーゼerbB−3、SARTタンパク質
、スカベンジャー受容体(例えばCD64及びCD68)、Siglec(シアル酸結合免疫グロブリン型レクチン)、シンデカン(例えばSDC1又はCD138)、チロシナーゼ、チロシナーゼ関連タンパク質1(TRP−1,tyrosinease-related protein 1)
、チロシナーゼ関連タンパク質2(TRP−2,tyrosinease-related protein 2)、チ
ロシナーゼ関連抗原(TAA,tyrosinase associated antigen)、APO−3、BCM
A、CD2、CD3、CD4、CD8、CD18、CD27、CD28、CD29、CD41、CD49、CD90、CD95(Fas)、CD103、CD104、CD134(OX40)、CD137(4−1BB)、CD152(CTLA−4)、ケモカイン受容体、補体タンパク質、サイトカイン受容体、組織適合性タンパク質、ICOS、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、c−myc、破骨細胞分化抑制因子、PD−1、RANK、TACI、TNF受容体スーパーファミリーメンバー(TNF−R1、TNFR−2)、Apo2/TRAIL−R1、TRAIL−R2、TRAIL−R3及びTRAIL−R4などの、考えられる標的生体分子の他の例が非常に多くある(標的生体分子については、Scott A et al., Cancer Immun 12: 14 (2012)、CheeverM et
al., Clin Cancer Res 15: 5323-37 (2009)を参照されたく、それらに記載されている標的分子が非限定的な例であることに留意されたい)。志賀毒素エフェクター領域と結合させて本発明のタンパク質を産生するための結合領域を設計又は選択するために、いずれの所望の標的生体分子を使用してもよいことは、当業者には理解されるであろう。
−3A、CXCR3B、CXCR−4、CXCR−5、CCR−I、CCR−2A、CCR−2B、CCR−3、CCR−4、CCR−5、CCR−6、CCR−7、CCR−8、CCR−9、CCR−10、CX3CR−1、XCR1、CXCR−6、CXCR−7、ケモカイン結合タンパク質−2(CCBP2、D6受容体)、及びダッフィ抗原/ケモカイン受容体(DARC、Fy糖タンパク質、FY、CD234)から選択されるケモカイン受容体である標的生体分子と高い親和性で結合する。これ以上の非限定的な標的生体分子については、下記の実施例における表11を参照されたい。
配列番号16のアミノ酸269〜365を含むか又はそれから本質的にからなる免疫グロブリン型結合領域を含む。さらなる実施形態は、配列番号30〜31に示されるポリペプチドのいずれかを含むか又はそれから本質的になるタンパク質である。
本発明は、それぞれ1)細胞標的化のための免疫グロブリン型結合領域及び2)細胞毒性の志賀毒素エフェクター領域を含む様々なタンパク質を提供する。細胞標的化免疫グロブリン型結合領域と、志賀毒素サブユニットAに由来する領域との連結は、強い志賀毒素の細胞毒性の細胞型特異的な標的化の操作を可能にする。特定の実施形態において、本発明のタンパク質は、特定の細胞型の細胞表面に関連する細胞外標的生体分子と結合し、細胞に侵入することが可能である。本発明のタンパク質の特定の実施形態は、標的化された細胞型内に内在化されたら、標的細胞のサイトゾルに細胞毒性の志賀毒素エフェクターポリペプチドフラグメントの経路を定めることが可能である。標的化された細胞型のサイトゾル中に一度入れば、本発明の細胞毒性タンパク質の特定の実施形態は、リボソームを酵素的に不活性化すること、細胞のホメオスタシスを妨害すること、及び最終的には細胞を殺滅することが可能である。このシステムは、モジュール式構造であり、それにおいて、
あらゆる数の多様な免疫グロブリン型結合領域が、この強い細胞毒性又は細胞性塞栓を多種多様の細胞型に標的化するのに使用することができる。その代わりに、本発明のタンパク質の非毒性バリアントは、例えば診断情報の収集機能のために標的細胞内部を標識するための検出促進剤などの追加の外因性物質を標的細胞に送達するのに使用することができる。
志賀毒素ファミリーのメンバーは真核細胞を殺滅するようになっているため、志賀毒素エフェクター領域を使用して設計されたタンパク質は、有力な細胞殺滅活性を示すことができる。志賀毒素ファミリーメンバーのAサブユニットは、細胞のサイトゾルに入れば真核細胞を殺滅することが可能な酵素ドメインを含む。本発明の細胞毒性タンパク質の特定の実施形態は、この細胞毒性メカニズムを利用するが、志賀毒素エフェクター領域を標的化された細胞型のサイトゾルに入れることが可能でなければならない。改変の配向は、志賀毒素エフェクター領域が本来有する機能性を介したサイトゾルへの送達を改善することによって細胞毒性に影響を与える可能性がある。
J Leukoc Biol 90: 235-47 (2011))。別の実施例において、CD20、HER2、及びEGFR発現は、細胞に電離放射線を照射することにより誘導される場合もある(Wattenberg M et al., Br J Cancer 110: 1472-80 (2014))。
特異的な細胞型への高親和性免疫グロブリン型結合領域を使用して酵素的に活性な志賀毒素領域の送達を標的化することによって、この有力な細胞殺滅活性を、選択された細胞型を優先的に殺滅することに限定することができる。本発明は、この機能的な能力を有する様々な細胞毒性タンパク質を提供する。
選ばれた結合領域と特異的に結合した標的生体分子との物理的な関連によってそのような細胞型のみを優先的に殺滅することに限定することができる。
混合物中で特異的な細胞型の死を選択的又は優先的に引き起こすことが可能である。これは、高い優先性で、例えばその本発明の細胞毒性タンパク質の結合領域と特異的に結合する細胞外標的を発現しない「バイスタンダー」細胞型に対して3倍の細胞障害作用で、特異的な細胞型に標的化された細胞毒性活性を可能にする。その代わりに、細胞外標的生体分子の発現は、細胞外標的生体分子が、標的化されないほど低い量で細胞型により発現される場合、1種の細胞型に限定されない可能性がある。これは、例えばその細胞毒性タンパク質に特異的に結合する有意な量の標的生体分子を発現しない、及び/又はその細胞毒性タンパク質と特異的に結合する細胞外に露出した有意な量の標的生体分子に物理的に結合していない「バイスタンダー」細胞型に対して3倍の細胞障害作用で、最も多い量の細胞外標的生体分子を発現する細胞型のみの優先的な細胞殺滅を可能にする。
直接の細胞殺滅に加えて、本発明のタンパク質は、標的細胞内部への追加の外因性物質
の送達に使用することができる。追加の外因性物質の送達は、例えば細胞毒性、細胞増殖抑制、情報収集、及び/又は診断機能のために使用することができる。本発明の細胞毒性タンパク質の非毒性バリアント、又は毒性バリアントは、本発明のタンパク質の結合領域の細胞外標的生体分子と物理的に組み合わされた細胞に追加の外因性物質を送達すること、及び/又はそのような細胞の内部を標識することに使用されてもよい。少なくとも1つの細胞表面に標的生体分子を発現する様々な種類の細胞及び/又は細胞集団は、外因性物質を受け取るために本発明のタンパク質によって標的化されてもよい。本発明の機能的な成分は、モジュール式構造であり、それにおいて、様々な志賀毒素エフェクター領域及び追加の外因性物質が、腫瘍細胞の非侵襲的なインビボでのイメージングなどの多様な適用を提供するために様々な結合領域に連結されていてもよい。
本発明の特定のタンパク質は、インビトロ及び/又はインビボにおける特異的な細胞、
細胞型、及び/又は細胞集団の検出において用途を有する。特定の実施形態において、本明細書で説明される細胞毒性タンパク質は、診断と治療の両方、又は診断単独に使用される。診断と治療の両方に同じ細胞毒性タンパク質が使用される場合、診断のための検出促進剤を取り入れている細胞毒性タンパク質バリアントは、本明細書で説明される例示的な置換などの1又は2以上のアミノ酸置換を介した志賀毒素エフェクター領域の触媒による不活性化によって非毒性にされてもよい。検出促進剤にコンジュゲートされる本発明の細胞毒性タンパク質の触媒的に不活性な形態は、診断機能に、例えば同じ又は関連する結合領域を含む治療レジメンと共に使用されるコンパニオン診断に使用されてもよい。
当業者は、例えば本発明のタンパク質の全体の構造及び機能を維持することによって、本発明のタンパク質(及びそれらをコードするポリヌクレオチド)に、それらの生物活性を低減させることなくバリエーションをもたらすことができることを理解していると予想される。例えば、いくつかの改変が、発現、精製、薬物動態学的特性及び/又は免疫原性を容易にする可能性がある。このような改変は熟練した作業者に周知であり、例えば、開始部位を提供するためのアミノ末端に付加されたメチオニン、都合よく配置された制限部位若しくは終止コドンを作製するためのいずれかの末端に配置された追加のアミノ酸、並びに便利な検出及び/若しくは精製のために提供されるいずれかの末端に融合した生化学的な親和性タグが挙げられる。
残基は、例えば、クローニング、発現、翻訳後修飾、合成、精製、検出、及び/又は投与を容易にすることなどの様々な目的に使用することができる。エピトープタグ及び部分の非限定的な例は、キチン結合タンパク質ドメイン、エンテロペプチダーゼ切断部位、Xa因子切断部位、FIAsHタグ、FLAGタグ、緑色蛍光タンパク質(GFP,green fluorescent protein)、グルタチオン−S−トランスフェラーゼ部分、HAタグ、マルト
ース結合タンパク質ドメイン、mycタグ、ポリヒスチジンタグ、ReAsHタグ、strep−タグ、strep−タグII、TEVプロテアーゼ部位、チオレドキシンドメイン、トロンビン切断部位、及びV5エピトープタグである。
水性;V:芳香族、嵩高なアミノ酸、VI:親水性で非荷電性、VII:脂肪族で非荷電性、VIII:非極性で非荷電性、IX:シクロアルケニル結合、X:疎水性、XI:極性、XII:小さい、XIII:ターン許容性、及びXIV:フレキシブルにグループ分けされる。例えば、保存
的アミノ酸置換としては、以下:1)Sは、Cで置換されていてもよい;2)M又はLは、Fで置換されていてもよい;3)Yは、Mで置換されていてもよい;4)Q又はEは、Kで置換されていてもよい;5)N又はQは、Hで置換されていてもよい;及び6)Hは、Nで置換されていてもよいことが挙げられる。
467-73 (1993)、Ohmura M et al., Microb Pathog 15: 169-76(1993)、Cao C et al., Microbiol Immunol 38: 441-7 (1994)、Suhan M, Hovde C, Infect Immun 66: 5252-9 (1998))。無細胞リボソーム不活性化アッセイにおいて、グルタミン酸−167とアルギニン−170の両方を変異させると、Slt−I A1の酵素活性が消去された(LaPointe, J Biol Chem 280: 23310-18 (2005))。小胞体でSlt−I A1のデノボ発現を使用する別のアプローチにおいて、グルタミン酸−167とアルギニン−170の両方を変異させると、Slt−I A1フラグメントの細胞毒性がその発現レベルで消去された(LaPointe, J Biol Chem 280: 23310-18 (2005))。トランケーション分析から、残基75から268までのStxAのフラグメントが、インビトロで有意な酵素活性をなお保持して
いることが実証された(Haddad, J Bacteriol 175: 4970-8 (1993))。残基1〜23
9を含有するSlt−I A1のトランケートされたフラグメントは、インビトロにおいて有意な酵素活性及びサイトゾルにおいてデノボ発現による細胞毒性を示した(LaPointe, J Biol Chem 280: 23310-18 (2005))。小胞体中の残基1〜239にトランケートされたSlt−I A1フラグメントの発現は、サイトゾルに逆輸送(retrotranslocate)されることができないことから、細胞毒性ではなかった(LaPointe,J Biol Chem 280: 23310-18 (2005))。
ン−176からリシンの変異を含有するStx2Aの二重ミュータントコンストラクトは完全に不活性化され、それに対して、Stx1及びStx2における多くの単一の変異は細胞毒性の10分の1の低下を示した。さらに、Stx1Aの1〜239又は1〜240へのトランケーションは、その細胞毒性を低下させ、同様に、Stx2Aの保存された疎水性残基へのトランケーションは、その細胞毒性を低下させた。
本発明のタンパク質は、当業者に周知の生化学改変の技術を使用して産生され得る。例えば、本発明の細胞毒性は、標準的な合成方法、組換え発現系の使用、又は他のあらゆる好適な方法によって製造され得る。本発明のタンパク質は、融合タンパク質、化学的に組み合わされたコンジュゲート、及び/又はそれらの組合せ、例えば1又は2以上の成分に共有結合で組み合わされた融合タンパク質成分などとして産生されてもよい。したがって、本発明のタンパク質は、多数の方法で合成することが可能であり、このような方法としては、例えば、(1)標準的な固相又は液相の手法を使用して、段階的に又はフラグメントのアセンブリのいずれかによって本発明のタンパク質のポリペプチド又はポリペプチド成分を合成するステップと、最終的なペプチド化合物生成物を単離し精製するステップとを含む方法;(2)宿主細胞中の本発明のタンパク質のポリペプチド又はポリペプチド成分をコードするポリヌクレオチドを発現させるステップと、宿主細胞又は宿主細胞培養から発現生成物を回収するステップとを含む方法;又は(3)インビトロで本発明のタンパク質のポリペプチド又はポリペプチド成分をコードするポリヌクレオチドを無細胞発現させるステップと、発現生成物を回収するステップとを含む方法;又は(1)、(2)又は(3)の方法のあらゆる組合せによって、ペプチド成分のフラグメントを得て、その後フラグメントを合体させ(例えばライゲートして)ペプチド成分を得て、ペプチド成分を回収する方法が挙げられる。
Harbor Laboratory Press, N.Y., U.S., 1995)で説明されている。本発明のタンパク質を産生するために、あらゆる好適な宿主細胞を使用することができる。宿主細胞は、本発明のポリペプチドの発現を駆動させる1又は2以上の発現ベクターで安定して若しくは一時的にトランスフェクションされた、形質転換された、形質導入された、又は感染した細胞であり得る。加えて、本発明のタンパク質は、変化した細胞毒性、変化した細胞増殖抑制作用、変化した免疫原性、及び/又は変化した血清中半減期などの所望の特性を達成するために、1又は2以上のアミノ酸の変更又は1又は2以上のアミノ酸の欠失若しくは挿入をもたらす本発明のタンパク質をコードするポリヌクレオチドの改変によって産生されてもよい。
、昆虫細胞株、哺乳動物細胞(CHO細胞など)、植物細胞株、並びに真核生物、例えばトランスジェニック植物(シロイスナズナ(A. thaliana)及びベンサミアナタバコ(N. benthamiana)など)が挙げられる。
現ベクターを含む宿主細胞を使用して、本発明のタンパク質を産生するための方法も提供する。
本発明は、以下のさらなる詳細で説明される状態、疾患、障害、又は症状(例えばがん、悪性腫瘍、非悪性腫瘍、増殖異常、免疫障害、及び微生物感染)の治療又は防止のための医薬組成物において、単独で、又は1又は2以上の追加の治療剤と組み合わせて使用するためのタンパク質を提供する。本発明はさらに、本発明に従って、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、賦形剤、又は媒体と共に、本発明のタンパク質、又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、本発明のタンパク質のホモ多量体及び/又はヘテロ多量体の形態を含んでいてもよい。医薬組成物は、以下のさらなる詳細で説明される疾患、状態、障害、又は症状を治療、緩和又は予防する方法において有用であると予想される。このような疾患、状態、障害、又は症状はそれぞれ、本発明に係る医薬組成物の使用に対して別の実施形態であると想定される。本発明は、さらに、以下でより詳細に説明されるように、少なくとも1つの本発明に係る治療方法で使用するための医薬組成物を提供する。
)を包含する。
パク質のアミノ酸残基を介して、又はリンカー及び/又はキレート化剤を介した連結などの当業界において公知のいくつかのタイプの連結を介していてもよい。薬剤の取り込みは、スクリーニング、アッセイ、診断手順、及び/又はイメージング技術において診断用組成物の存在の検出が可能になるような方法でなされる。
J et al., PLoS ONE 6: e18103 (2011)、Sano K et al.,Breast Cancer Res 14: R61 (2012)を参照)。例えば、検出促進剤としては、画像を強調する造影剤、例えば蛍光色素
(例えばAlexa680、インドシアニングリーン、及びCy5.5)、同位体及び放射性核種、例えば11C、13N、15O、18F、32P、51Mn、52mMn、52Fe、55Co、62Cu、64Cu,67Cu、67Ga、68Ga、72As、73Se、75Br、76Br、82mRb、83Sr、86Y、90Y、89Zr、94mTc、94Tc、99mTc、110In、111In、120I、123I、124I、125I、131I、154Gd、155Gd、156Gd、157Gd、158Gd、177Lu、186Re、188Re、及び223R;常磁性イオン、例えばクロム(III)
、マンガン(II)、鉄(III)、鉄(II)、コバルト(II)、ニッケル(II)、銅(II)
、ネオジム(III)、サマリウム(III)、イッテルビウム(III)、ガドリニウム(III)、バナジウム(II)、テルビウム(III)、ジスプロシウム(III)、ホルミウム(III)
又はエルビウム(III);金属、例えばランタン(III)、金(III)、鉛(II)、及びビ
スマス(III);超音波コントラスト増強剤、例えばリポソーム;放射線不透物質、例え
ばバリウム、ガリウム、及びタリウム化合物が挙げられる。検出促進剤は、中間官能基、例えば2−ベンジルDTPA、PAMAM、NOTA、DOTA、TETA、それらの類似体、及び前述のもののいずれかの機能的な均等物のようなキレート化剤を使用することによって直接的又は間接的に取り込まれていてもよい(Leyton J et al., Clin Cancer Res 14: 7488-96 (2008)を参照)。
様に、医療分野で一般的に使用される非侵襲的なインビボでのイメージング技術などの熟練した作業者に公知の極めて多くのイメージングアプローチがあり、例えば、コンピューター断層撮影イメージング(CTスキャニング)、光学的イメージング(直接の、蛍光による、及び生物発光によるイメージングなど)、磁気共鳴映像法(MRI,magnetic resonance imaging)、ポジトロンエミッショントモグラフィー(PET,positron emission tomography)、単光子放射型コンピューター断層撮影法(SPECT,single-photon emission computed tomography)超音波、及びX線コンピューター断層撮影イメージングである(総論については、Kaur S et al., Cancer Lett 315: 97-111 (2012)を参照)。
本発明のタンパク質のいずれかの薬学的に許容される塩又は溶媒和物も、同様に本発明の範囲内である。
容される、典型的には小分子の有機種、例えば、これらに限定されないが、酢酸又は乳酸などであり得る。問題の溶媒が水である場合、このような溶媒和物は通常、水和物と称される。
使用される場合、ありとあらゆる生理学的に許容できる、すなわち適合する溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などが挙げられる。薬学的に許容される担体又は希釈剤としては、経口、直腸、経鼻又は非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、及び経皮など)投与に好適な製剤で使用されるものが挙げられる。例示的な薬学的に許容される担体としては、滅菌水溶液又は分散液、及び滅菌注射用溶液又は分散液を即時調製するための滅菌粉末が挙げられる。本発明の医薬組成物で採用される可能性がある好適な水性及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、及びそれらの好適な混合物、植物油、例えばオリーブ油、並びに注射可能な有機エステル、例えばエチルオレエートが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散液のケースで求められる粒度の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。特定の実施形態において、担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、脊髄又は表皮投与(例えば注射又は点滴による)に好適である。選択された投与経路に応じて、本発明のタンパク質又は他の医薬成分は、特定の投与経路によって患者に投与されたときに本発明の活性タンパク質が遭遇する可能性がある低いpH及び他の天然の不活性化条件の作用から化合物を保護することを意図した材料でコーティングされていてもよい。
uene)、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなど;及び金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA,ethylenediamine tetraacetic acid)、ソルビトール、酒石酸、リン酸などである。
医薬又は診断用組成物)は、インプラント、経皮パッチ、及びマイクロカプセル化された送達系を含む放出制御製剤などの、急速な放出から組成物を保護すると予想される担体を用いて調製されてもよい。生分解性の生体適合性ポリマー、例えばエチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸を使用することができる。このような製剤を調製するための多くの方法は特許化されているか、又は一般的に当業者に公知である(例えばSustained and Controlled Release Drug Delivery Systems (Robinson J, ed., Marcel Dekker, Inc., NY, U.S., 1978)を参照)。
、Ramishetti S, Huang L, Ther Deliv 3: 1429-45 (2012)を参照)。放出制御製剤は、
イオンに対する感受性を有するポリマー、例えばリポソーム、ポロキサマー407、及びヒドロキシアパタイトなどを使用して調製されてもよい。微粒子及びポリマー製剤は、細胞膜透過性を変更する物質、例えば、細胞溶解素、毒素に由来する物質、ウイルスに由来する物質、合成の生体模倣ペプチド、及び化学物質のような様々なペプチド及びタンパク質を含んでいてもよい(例えばVarkouhi et al., J Control Release 151: 220-8 (2011)、J Pirie C et al., Mol Cancer Ther 12: 1774-82 (2013)を参照)。
本発明のタンパク質のほかにも、このようなタンパク質、又はそれらの機能的な部分をコードするポリヌクレオチドも、本発明の範囲内にある。用語「ポリヌクレオチド」は、用語「核酸」と同等であり、その両方が、デオキシリボ核酸(DNA,deoxyribonucleic
acid)のポリマー、リボ核酸(RNA,ribonucleic acid)のポリマー、ヌクレオチド
類似体を使用して生成されたこれらのDNA又はRNAの類似体、並びにそれらの誘導体、フラグメント及びホモログを包含する。本発明のポリヌクレオチドは、一本鎖、二本鎖、又は三本鎖であり得る。開示されるポリヌクレオチドは、例えば、RNAコドンの第三の位置で許容されるが異なるRNAコドンとして同じアミノ酸をコードすることが公知のゆらぎを考慮に入れて、本発明の例示的なタンパク質をコードすることが可能な全てのポリヌクレオチドを包含するように具体的に開示されている(Stothard P, Biotechniques 28: 1102-4 (2000)を参照)。
ポリヌクレオチドにストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列、又はあらゆるこのような配列のアンチセンス若しくは相補物を含むポリヌクレオチドも包含する。
482-9 (1981)のアルゴリズムを使用するデフォルト設定を使用した、GAPプログラム
(Wisconsin Sequence Analysis Package、UNIX用バージョン8、Genetics Computer
Group、University Research Park、Madison、WI、U.S.)である。また、ストリンジェ
ントな条件下で本発明のタンパク質をコードする配列の相補物にハイブリダイズすることが可能なポリヌクレオチドも包含される(例えばAusubel F et al., Current Protocols in Molecular Biology (John Wiley & Sons, New York, NY, U.S., 1993)、及び以下を参照)。ストリンジェントな条件は当業者公知であり、Current Protocols in Molecular
Biology (John Wiley & Sons, NY, U.S., Ch. Sec.6.3.1-6.3.6 (1989))で見出すこ
とができる。
が、以下:それぞれ当業界において周知の、異種シグナル配列又はペプチド、複製起点、1又は2以上のマーカー遺伝子、エンハンサー要素、プロモーター、及び転写終結配列の1又は2以上を包含する。任意の調節制御配列、統合配列、及び採用される可能性がある有用なマーカーは、当業界において公知である。
特定の実施形態において、本発明は、1又は2以上の本発明の物質の組成物、例えば対象に送達するための医薬組成物を含むデバイスに関する。したがって、1又は2以上の本発明の化合物を含む送達デバイスを使用して、静脈内、皮下、筋肉内又は腹膜内注射;経口投与;経皮投与;肺内又は経粘膜投与;インプラント、浸透圧ポンプ、カートリッジ又はマイクロポンプによる投与;又は当業者によって認識される他の手段による投与などの様々な送達方法によって本発明の物質の組成物を患者に投与することができる。
一般的に、本発明の目的は、特定のがん、腫瘍、免疫障害、微生物感染、又は本明細書で述べられるさらなる病的状態などの疾患、障害、及び状態の予防及び/又は治療において使用することができる薬理活性薬剤、加えてそれを含む組成物を提供することである。したがって、本発明は、標的細胞の殺滅のために、標的化された細胞に追加の外因性物質を送達するために、標的細胞の内部を標識するために、診断の情報を収集するために、及び本明細書で説明されるような疾患、障害、及び状態を治療するために、本発明のタンパク質及び医薬組成物を使用する方法を提供する。
能な疾患、障害、又は状態と定義することができる。本発明の方法及び組成物によって利益を得る可能性があるがん細胞及び/又は腫瘍細胞で構成されるがん及び腫瘍(悪性又は良性のどちらも)は、当業者にとって明らかであると予想される。腫瘍性細胞は、以下:制御不能な増殖、分化の欠如、局所的な組織浸潤、血管新生、及び転移の1又は2以上を伴うことが多い。
、患者における免疫細胞(健康か又は悪性かどうかにかかわらず)を殺滅することができる。
42-55 (2006);例えばAlpdogan O, van den Brink M, SeminOncol 39: 629-42 (2012)
を参照)。
決めてもよい。ヒトでの使用にとって最も適切な投薬量及び用量レジメンは、本発明により得られた結果から導くことができ、適切に設計された臨床試験で確認してもよい。有効な投薬量及び治療プロトコールは、実験動物において低用量で開始して、次いで作用をモニターしながら投薬量を増加させ、同様に投薬レジメンを系統的に変更するという従来の手段によって決定してもよい。所与の対象ごとの最適な投薬量を決定する際に、臨床医により極めて多くの要因を検討に入れることができる。このような検討は当業者公知である。
バイス;及び浸透性薬物の送達系などが挙げられる。これらの及び他のこのようなインプラント、送達系、及びモジュールは、当業者公知である。
あり、すなわちそれらは、例えばウイルス、細菌、菌類、プリオン、又は原生動物によって引き起こされる微生物学的な病原性感染の獲得、発達、又は結果の治療及び/又は予防が可能であることを意味する。
al., Biol Blood Marrow Transplant 21: 16-23 (2015)を参照)。
スなどの分子神経外科適用で使用することができる(総論については、Wiley R, Lappi D, AdvDrug Deliv Rev 55: 1043-54 (2003)を参照)。例えば、標的化ドメインは、様々
なリガンド、例えば神経回路に特異的なGタンパク質共役受容体などのニューロン表面の受容体と結合することによって特異的な神経細胞型を標的化する神経伝達物質及び神経ペ
プチドから選択又は誘導されてもよい。同様に、標的化ドメインは、ニューロン表面の受容体と結合する抗体から選択又は誘導されてもよい。志賀毒素がそれら自身の逆行性軸索輸送をロバストに指示することから、本発明の特定の細胞毒性タンパク質を使用して、細胞体から遠位の細胞毒性タンパク質注射部位で細胞外標的を発現するニューロンを殺滅することができる(Llewellyn-Smith I et al., J Neurosci Methods 103: 83-90 (2000)を参照)。これらの神経細胞型特異的な標的化細胞毒性タンパク質は、例えば感覚のメカニズムを解明するための神経科学の調査(例えばMishra S, Hoon M, Science 340: 968-71 (2013)を参照)、及びパーキンソン及びアルツハイマーなどの神経変性疾患のモデル系を作製すること(例えばHamlin A et al., PLoS One e53472 (2013)を参照)において用途
を有する。
を参照)。
ボの状態で行ってもよい。本発明の組成物を使用した特異的な細胞、細胞型、及び細胞集団の検出は、細胞、例えば腫瘍、がん、免疫及び感染細胞などの診断及びイメージングに使用することができる。例えば、本発明のタンパク質及び診断用組成物は、生体中の標的生体分子を発現する細胞が蓄積されている可能性のある部位をイメージング又は可視化するために採用することができる。これらの方法は、腫瘍発生部位又は治療的介入後に残留した腫瘍細胞を同定するのに使用することができる。
球性リンパ腫、バーキットリンパ腫(BL,Burkitt's lymphoma)、慢性リンパ球性白血病(CLL,chronic lymphocytic leukemia)、慢性骨髄性白血病(CML−BP,chronic myelogenous leukemia)、慢性骨髄性白血病(CML,chronicmyeloid leukemia)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリーセル白血病(HCL,hairy cell leukemia)、ホジキンリンパ腫(HL,Hodgkin'sLymphoma)、血管内大細胞
型B細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、リンパ形質細胞性リンパ腫、MALTリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫(MM,multiple myeloma)、ナチュラルキラー細胞白血病、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(NHL,Non-Hodgkin's lymphoma)、プラズマ細胞性白血病、形質細胞腫、原発性滲出液リンパ腫、前リンパ球性白血病、前骨髄球性白血病、小リンパ球性リンパ腫、脾性辺縁帯リンパ腫、T細胞リンパ腫(TCL,T-cell lymphoma)、重鎖病、単クローン性免疫グロブリン血症、単クロー
ン性免疫グロブリン沈着症、骨髄異形成症候群(MDS,myelodusplastic syndrome)、くすぶり型多発性骨髄腫、及びワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症などの疾患、障害、及び状態に関する情報を収集するのに使用することができる。
照)。本発明のタンパク質及び医薬組成物の、逆行性細胞内輸送を介して細胞内の特異的な細胞型及び経路に侵入する能力に基づいて、特異的な細胞型の内部区画が、検出のために標識される。これは、患者内のインサイチュの細胞に、又は生物から取り出された細胞及び組織、例えば生検材料に行うことができる。
Acad Sci U.S.A. 108: 9578-82 (2011)を参照)。
以下の実施例は、本発明のいくつかの実施形態を証明する。しかしながら、これらの実施例は例示目的のためのものに過ぎず、本発明の条件及び範囲に関して全体的に明確であると意図されるものではなく、解釈されるべきでもないと理解される。実施例は、そうでなければ詳細に説明される場合を除いて、当業者には周知であり、日常的である標準的な技術を用いて実行された。
CD19と高親和性で結合することが可能な一本鎖可変断片の結合領域と組み換えされた志賀毒素Aサブユニット断片を含む。この第3の例示的な細胞毒性タンパク質は、それらの表面上にCD19を発現する細胞を選択的に殺滅することが可能である。第4の例示的な細胞毒性タンパク質は、CD74と高親和性で結合することが可能な一本鎖可変断片の結合領域と組み換えされた志賀毒素Aサブユニット断片を含む。この第4の例示的な細胞毒性タンパク質は、表面上にCD74を発現する細胞を選択的に殺滅することが可能である。他の例示的な細胞毒性タンパク質としては、エプスタイン・バー抗原、リーシュマニア抗原、ニューロテンシン受容体、上皮増殖因子受容体及び免疫細胞受容体CCR5を標的化する結合領域を有するものが挙げられる。
この実施例の細胞毒性タンパク質SLT−1A::αCD38scFvは、志賀毒素エフェクター領域が、CD38結合領域よりも細胞毒性タンパク質のアミノ末端のより近位になるように、CD38と高親和性で結合することが可能な一本鎖可変断片の結合領域と組み換えされた志賀毒素Aサブユニット断片を含む。
第1に、志賀毒素エフェクター領域及び免疫グロブリン型結合領域を設計又は選択した。この実施例において、志賀毒素エフェクター領域を、志賀毒素様毒素1のAサブユニット(SLT−1A)から誘導した。SLT−1Aのアミノ酸1〜251をコードしたポリヌクレオチドを得た(Cheung M et al., Mol Cancer 9: 28 (2010))。一本鎖可変断片(scFv)が当業界において公知のリンカーによって分離された2つの免疫グロブリン可変領域(VL及びVH)を用いて作製されるように、免疫グロブリン型結合領域αCD38scFvを、モノクローナル抗体の抗CD38HB7から誘導した(Peng et al., Blood 101: 2557-62 (2003)、GenBankAccession BD376144、National Center for BiotechnologyInformation、U.S.も参照)。
て、検出及び精製を容易にした。DNA 2.0, Inc.社(MenloPark、CA、U.S.)によるサー
ビスを使用して、この実施例の細胞毒性タンパク質SLT−1A::αCD38scFvをコードするポリヌクレオチド配列のコドンを大腸菌での効率的な発現のために最適化した。
にクローニングし、フレーム内でベクターのアミノ末端インテインをコードするポリヌクレオチド配列にライゲートされた細胞毒性タンパク質SLT−1A::αCD38scFvをコードするポリヌクレオチド配列を産生した。プラスミド挿入ポリヌクレオチド配列をサンガーシーケンシング(Functional Biosciences社、Madison、WI、U.S.)によって
検証し、T7 Shuffle(登録商標)細胞(NewEngland Biolabs社、Ipswich、MA、U.S.)に形質転換した。SLT−1A::αCD38scFvタンパク質を、IMPACT(商標)(Intein Mediated Purification with an Affinity Chitin-binding Tag)のシステムマニュアル(New England Biolabs社、Ipswich、MA、U.S.)に従って産生し、精製した。当業界において公知の標準的な技術を使用して、例えばStrep-tag(登録商標)の固定した標的
又は免疫グロブリン型結合領域を使用して精製を達成した。
るpIVEX2.3ベクターにクローニングした。プラスミド挿入ポリヌクレオチド配列をサンガーシーケンシング(FunctionalBiosciences社、Madison、WI、U.S.)によって
検証した。迅速翻訳システムの5 Prime(商標)RTS100大腸菌ジスルフィドキット
(5 Prime社、Gaithersburg、MD、U.S.)を製造元の説明書に従って使用して、SLT−
1A::αCD38scFvタンパク質を産生した。当業界において公知の標準的な技術を使用して、例えばStrep-tag(登録商標)の固定した標的又は免疫グロブリン型結合領
域を使用して精製を達成した。
上述したようにして産生されたSLT−1A::αCD38scFvタンパク質の結合の特徴を、蛍光ベースのフローサイトメトリーアッセイによって決定した。CD38陽性(+)細胞及びCD38陰性(−)細胞を含有する試料を、1×PBS+1%BSAに懸濁し、アッセイされるSLT−1A::αCD38scFvタンパク質の100μLの様々な希釈液と共に4℃で1時間インキュベートした。結合反応の飽和を引き起こすために最も高い濃度のSLT−1A::αCD38scFvタンパク質を選択した。1時間インキュベートした後、細胞試料を1×PBS+1%BSAで2回洗浄した。細胞試料を、0.3μgのanti-Strep-tag(登録商標)mAb−FITC(番号A01736−100、Genscript社、Piscataway、NJ、U.S.)を含有する100μLの1×PBS+1%BSA
と共に4℃で1時間インキュベートした。
T−1AのBmaxと類似しており、約110,000MFIと測定され、KDは約17nMであった(表1)。いずれのタンパク質もCD38−細胞に結合しなかった。これから、「改変の配向」の作用は、免疫グロブリンに由来するドメインの標的細胞の結合特性の変動に関連しない可能性があることが示される。
SLT−1A::αCD38scFvのリボソーム不活性化性能を、TNT(登録商標)
クイックカップル転写/翻訳キット(L1170 Promega社、Madison、WI、U.S.)を使用して、インビトロにおける無細胞のタンパク質翻訳アッセイで決定した。このキットは、ルシフェラーゼT7対照DNA及びTNT(登録商標)クイックマスターミックスを包含する。
製造元の説明書に従ってリボソーム活性反応の準備をして、「TNT」反応混合物を作製した。
剤)対応答(3つのパラメーター)のPrismソフトウェアの関数[Y=下限+((上限−
下限)/(1+10∧(X−LogIC50)))]を用量応答−阻害という項目で使用して「SLT−1Aのみの対照タンパク質のパーセント」を計算することによってデータを正規化した。実験タンパク質及びSLT−1Aのみの対照タンパク質に関するIC50を計算した。SLT−1Aのみの対照タンパク質のパーセントを、[(SLT−1A対照タンパク質のIC50/実験タンパク質のIC50)×100]によって計算した。
表2)。これから、「改変の配向」の作用は、志賀毒素Aサブユニットの酵素活性のいかなる有意な変動にも関連しない可能性があることが示される。
SLT−1A::αCD38scFvの細胞毒性の特徴を、以下の細胞殺滅アッセイによって決定した。このアッセイは、標的生体分子を発現しない細胞と比較した、細胞毒性タンパク質の免疫グロブリン型結合領域の標的生体分子を発現する細胞を殺滅する細胞毒性タンパク質の能力を決定する。384−ウェルプレート中の20μLの細胞培養培地で細胞を平板培養した(細胞2×103個/ウェル)。SLT−1A::αCD38scFvタンパク質を1×PBSで5倍又は10倍のいずれかに希釈し、5μLの希釈液を細胞に添加した。細胞培養培地のみを含有する対照ウェルをベースラインの補正のために使用した。細胞試料をSLT−1A::αCD38scFv又は緩衝液のみと共に37℃で3日間、5%CO2の雰囲気中でインキュベートした。総細胞生存又は生存率パーセントを、CellTiter-Glo(登録商標)発光細胞生存率アッセイ(G7573 Promega社、Madison、WI
、U.S.)を製造元の説明書に従って使用した発光の読み取りを使用して決定した。以下の方程式:(試験RLU−平均媒体RLU)/(平均細胞RLU−平均媒体RLU)×100を使用して生存率のパーセントの実験ウェルを計算した。対数のポリペプチド濃度対生存率パーセントを、Prism(GraphPad Prism社、San Diego、CA、U.S.)でプロットし、対数(阻害剤)対正規化した応答(変数の傾き)分析を使用して、SLT−1A::αCD38scFvに関する半数細胞毒性濃度(CD50)値を決定した。
ける差は、リボソームの不活性化又は標的細胞の結合特徴のどちらに関してもインビトロでの結果に基づき予測できなかった。
当業界において公知の標準的な免疫細胞化学法を使用して、細胞毒性タンパク質の標的細胞に侵入する能力を調査した。簡単に言えば、各細胞型(Raji(CD38+)、Ramos(CD38+)、Daudi(CD38+)、BC−1(CD38+)、及びU266(CD38−))につき0.8×106個の細胞を回収し、プロテアーゼ阻害剤のカクテル(例えばP1860 Sigma-Aldrich Co.社、St. Louis、MO、U.S.)及び非特異的な免疫蛍光染色を低減するためのヒトFc受容体タンパク質を含有する細胞培養培地50μLに懸濁した。次に、100nMの分析される細胞毒性タンパク質を細胞に添加し、細胞を37℃で1時間インキュベートし、毒素侵入化を進行させた。次いで、Cytofix/Cytoperm(商標)キット(BD Biosciences社、San Diego、CA、U.S.)を製造元の説明書に従って
使用して細胞を「固定」及び「膜透過化」した。マウスモノクローナル抗体(マウスIgG抗志賀毒素1サブユニットA、BEINR-867 BEI Resources社、Manassas、VA、U.S.)を使用して志賀毒素エフェクター領域を「染色」した。次いでマウスモノクローナル抗体の局在化を、Alexa Fluor(登録商標)555モノクローナル抗体標識キット(LifeTechnologies社、Carlsbad、CA、U.S.)で製造元の説明書に従って検出した。
動物モデルを使用して、インビボでのCD38+腫瘍性細胞及び/又は免疫細胞に対す
る細胞毒性タンパク質αCD38scFv::SLT−1Aの作用を決定する。様々なマウス株を使用して、細胞表面上にCD38を発現するヒト腫瘍性及び/又はヒト免疫細胞をそれらのマウスに注射したことにより得られたマウスにおける静脈内投与後の異種移植片腫瘍に対する細胞毒性タンパク質の作用を試験する。
この実施例の細胞毒性タンパク質SLT−1A::αHER2scFvは、志賀毒素エフェクター領域が、HER2結合領域よりも細胞毒性タンパク質のアミノ末端のより近位になるように、HER2と高親和性で結合することが可能な一本鎖可変断片の結合領域と組み換えされた志賀毒素Aサブユニット断片を含む。
この実施例において、志賀毒素エフェクター領域を、志賀毒素様毒素1のAサブユニット(SLT−1A)から誘導した。SLT−1Aのアミノ酸1〜251をコードしたポリヌクレオチドを得た(Cheung M et al., Mol Cancer 9: 28 (2010))。一本鎖可変断片
(scFv)がリンカーで分離された2つの免疫グロブリン可変領域(VL及びVH)を用いて作製されるように、免疫グロブリン型結合領域αHER2scFvを、説明されるようにしてトラスツズマブ(Herceptin(登録商標)として販売、Genentech社、South San Francisco、CA)モノクローナル抗体から誘導した(Zhao et al., J Immunol 183: 5563-74 (2009))。
るポリヌクレオチドから開始させて、検出及び精製を容易にした。DNA 2.0, Inc.社(Menlo Park、CA、U.S.)によるサービスを使用して、この実施例の細胞毒性タンパク質SL
T−1A::αHER2scFvをコードするポリヌクレオチド配列のコドンを大腸菌での効率的な発現のために最適化した。
検証し、T7 Shuffle(登録商標)細胞(NewEngland Biolabs社、Ipswich、MA、U.S.)に形質転換した。SLT−1A::αHER2scFvタンパク質を、IMPACT(商標)(In
tein Mediated Purification with an Affinity Chitin-binding Tag)のシステムマニュアル(New England Biolabs社、Ipswich、MA、U.S.)に従って産生し、精製した。当業界において公知の標準的な技術を使用して、例えばStrep-tag(登録商標)の固定された標
的又は免疫グロブリン型結合領域を使用して、精製を達成した。
るpIVEX2.3ベクターにクローニングした。プラスミド挿入ポリヌクレオチド配列をサンガーシーケンシング(FunctionalBiosciences社、Madison、WI、U.S.)によって
検証した。迅速翻訳システムの5 Prime(商標)RTS100大腸菌ジスルフィドキット
(5 Prime社、Gaithersburg、MD、U.S.)を製造元の説明書に従って使用して、SLT−
1A::αHER2scFvタンパク質を産生した。当業界において公知の標準的な技術を使用して、例えばStrep−tag(登録商標)の固定した標的又は免疫グロブリン型結合領域を使用して精製を達成した。
上述したようにして産生されたSLT−1A::αHER2scFvタンパク質の結合の特徴を、蛍光ベースのフローサイトメトリーアッセイによって決定した。HER2陽性(+)細胞及びHER2陰性(−)細胞を含有する試料を、以降「1×PBS+1%BSA」と称される1パーセントのウシ血清アルブミン(BSA)(Calbiochem社、San Diego、CA、U.S.)を含有するリン酸緩衝生理食塩水(1×PBS)(Hyclone Brand社、Fisher Scientific、Waltham、MA、U.S.)に懸濁し、アッセイされるSLT−1A::αHER2scFvタンパク質の100μLの様々な希釈液と共に4セルシウス度(℃)で1時間インキュベートした。結合反応の飽和を引き起こすために最も高い濃度のSLT−1A::αHER2scFvタンパク質を選択した。1時間インキュベートした後、細胞試料を1×PBS+1%BSAで2回洗浄した。細胞試料を、0.3μgのanti-Strep-tag(登録商標)mAb−FITC(番号A01736−100、Genscript社、Piscataway、NJ、U.S.)を含有する100μLの1×PBS+1%BSAと共に4℃で1時間インキュ
ベートした。
用は、免疫グロブリンに由来するドメインの標的細胞の結合特性の変動に関連しない可能性があることが示される。
SLT−1A::αHER2scFvのリボソームの不活性化能力は、TNT(登録商標
)Quick Coupled Transcription/Translationキット(L1170 Promega社、Madison、WI、U.S.)を用いた無細胞の、インビトロでのタンパク質翻訳アッセイで決定した。このキッ
トには、Luciferase T7 Control DNA及びTNT(登録商標)Quick Master Mixが含まれる。製造元の説明書に従ってリボソーム活性反応の準備をして、「TNT」反応混合物を作製した。
を用いて、最大半量阻害濃度(IC50)値を各試料について計算した。次いで、対数(阻害剤)対応答(3つのパラメーター)のPrismソフトウェアの関数[Y=下限+((上
限−下限)/(1+10∧(X−LogIC50)))]を用量応答−阻害という項目で使用して「SLT−1Aのみの対照タンパク質のパーセント」を計算することによってデータを正規化した。実験タンパク質及びSLT−1Aのみの対照タンパク質に関するIC50を計算した。SLT−1Aのみの対照タンパク質のパーセントを、[(SLT−1A対照タンパク質のIC50/実験タンパク質のIC50)×100]によって計算した。
SLT−1A::αHER2scFvの細胞毒性の特徴を、以下の細胞殺滅アッセイによって決定した。このアッセイは、標的生体分子を発現しない細胞と比較した、細胞毒性タンパク質の免疫グロブリン型結合領域の標的生体分子を発現する細胞を殺滅する細胞毒性タンパク質の能力を決定する。384−ウェルプレート中の20μLの細胞培養培地で細胞を平板培養した(細胞2×103個/ウェル)。SLT−1A::αHER2scFvタンパク質を1×PBSで5倍又は10倍のいずれかに希釈し、5μLの希釈液を細胞に添加した。細胞培養培地のみを含有する対照ウェルをベースラインの補正のために使用した。細胞試料をSLT−1A::αHER2scFv又は緩衝液のみと共に37℃で3日間、5%二酸化炭素(CO2)の雰囲気中でインキュベートした。全細胞生存又は生存率を、製造業者の説明書に従って、CellTiter-Glo(登録商標)Luminescent CellViability Assay(G7573 Promega社、Madison、WI、U.S.)を用いる発光読み出しを用いて決定
した。実験ウェルの生存率を、以下の式:(試験RLU−平均培地RLU)/(平均細胞RLU−平均培地RLU)*100を用いて計算した。対数のポリペプチド濃度対生存率パーセントを、Prism(GraphPad Prism社、San Diego、CA、U.S.)でプロットし、対数(阻害剤)対正規化した応答(変数の傾き)分析を使用して、SLT−1A::αHER2scFvに関する半数細胞毒性濃度(CD50)値を決定した。
細胞毒性タンパク質の標的細胞に侵入する能力を当業界において公知の標準的な免疫細胞化学法を使用して調査した。簡単に言えば、各細胞型(SKBR3(HER2+)及びMDA−MB−231(HER2−))の0.8×106個の細胞を回収し、プロテアーゼ阻害剤のカクテル(例えばP1860 Sigma-Aldrich Co.社、St. Louis、MO、U.S.)及び非特異的な免疫蛍光染色を低下させるためにヒトFc受容体タンパク質を含有する50μLの細胞培養培地に懸濁した。次に、100nMの分析される細胞毒性タンパク質を細胞に添加し、細胞を37℃で1時間インキュベートし、毒素侵入化を進行させた。次いで、Cytofix/Cytoperm(商標)キット(BD Biosciences社、San Diego、CA、U.S.)を製造元の
説明書に従って使用して細胞を「固定」及び「膜透過化」した。マウスモノクローナル抗体(マウスIgG抗志賀毒素1サブユニットA、BEI NR-867 BEI Resources社、Manassas、VA、U.S.)を使用して志賀毒素エフェクター領域を「染色」した。次いでマウスモノクローナル抗体の局在化を、Alexa Fluor(登録商標)555モノクローナル抗体標識キッ
ト(Life Technologies社、Carlsbad、CA、U.S.)で製造元の説明書に従って検出した。
動物モデルを用いて、HER2+腫瘍性細胞に対する細胞毒性タンパク質αHER2scFv::SLT−1Aのインビボでの効果を決定する。様々なマウス株を用いて、細胞表面上にHER2を発現するヒト腫瘍性細胞のマウスへの注射から得られるマウスにおける異種移植腫瘍に対する静脈内投与後の細胞毒性タンパク質の効果を試験する。
この実施例の細胞毒性タンパク質SLT−1A::αCD19scFvは、志賀毒素エフェクター領域が、CD19結合領域よりも細胞毒性タンパク質のアミノ末端のより近位になるように、CD19と高親和性で結合することが可能な一本鎖可変断片の結合領域と
組み換えされた志賀毒素Aサブユニット断片を含む。
この実施例において、志賀毒素エフェクター領域を、志賀毒素様毒素1のAサブユニット(SLT−1A)にから誘導した。SLT−1Aのアミノ酸1〜251をコードしたポリヌクレオチドを得た(Cheung M et al., Mol Cancer 9: 28 (2010))。一本鎖可変断片(scFv)が当業界において公知のリンカーで分離された2つの免疫グロブリン可変領域(VL及びVH)を用いて作製されるように、免疫グロブリン型結合領域αCD19scFvを、ヒト化モノクローナル抗体の抗CD19 4G7(Peipp M et al., J Immunol Methods 285: 265-80 (2004)及びそこに記載の参考文献)から誘導した。
検証し、T7 Shuffle(登録商標)細胞(NewEngland Biolabs社、Ipswich、MA、U.S.)に形質転換した。SLT−1A::αCD19scFvタンパク質を、IMPACT(商標)(Intein
Mediated Purification with an Affinity Chitin-binding Tag)のシステムマニュアル(New England Biolabs社、Ipswich、MA、U.S.)に従って産生し、精製した。当業界において公知の標準的な技術、例えばアフィニティークロマトグラフィーを使用して、精製を達成した。
SLT−1A::αCD19scFvのリボソーム不活性化性能を、TNT(登録商標)
クイックカップル転写/翻訳キット(L1170 Promega社、Madison、WI、U.S.)を使用して、インビトロにおける無細胞のタンパク質翻訳アッセイで決定した。このキットは、ルシフェラーゼT7対照DNA及びTNT(登録商標)クイックマスターミックスを包含する。
製造元の説明書に従ってリボソーム活性反応の準備をして、「TNT」反応混合物を作製した。
で調製し、一連の同一なTNT反応混合物の成分を、SLT−1A::αCD19scFvの各希釈液で作製した。SLT−1A::αCD19scFvタンパク質を連続希釈した各試料を、ルシフェラーゼT7対照DNAと共にTNT反応混合物のそれぞれと組み合わせた。試験試料を30℃で1.5時間インキュベートした。インキュベートした後、ルシフェラーゼアッセイ試薬(E1483 Promega社、Madison、WI、U.S.)を全ての試験試料に添加し、ルシフェラーゼタンパク質の翻訳量を、製造元の説明書に従って発光により測定した。翻訳阻害のレベルを、総タンパク質の対数変換濃度対相対的な発光単位の非線形回帰分析によって決定した。統計ソフトウェア(GraphPad Prism社、San Diego、CA、U.S.
)を使用して、各試料で半数阻害濃度(IC50)値を計算した。
SLT−1A::αCD19scFvの細胞毒性の特徴を、以下の細胞殺滅アッセイによって決定した。このアッセイは、標的生体分子を発現しない細胞と比較した、免疫グロブリン型結合領域の標的生体分子を発現する細胞を殺滅する細胞毒性タンパク質の能力を決定する。384−ウェルプレート中の20μLの細胞培養培地で細胞を平板培養した(細胞2×103個/ウェル)。SLT−1A::αCD19scFvタンパク質を緩衝液で10倍希釈し、5μLの希釈液を細胞に添加した。細胞培養培地のみを含有する対照ウェルをベースラインの補正のために使用した。細胞試料をSLT−1A::αCD19scFv又は緩衝液のみと共に37℃で3日間、5%CO2の雰囲気中でインキュベートした。総細胞生存又は生存率パーセントを、CellTiter-Glo(登録商標)発光細胞生存率ア
ッセイ(G7573 Promega社、Madison、WI、U.S.)を製造元の説明書に従って使用した発光の読み取りを使用して決定した。以下の方程式:(試験RLU−平均媒体RLU)/(平均細胞RLU−平均媒体RLU)×100を使用して生存率のパーセントの実験ウェルを計算した。対数のポリペプチド濃度対生存率パーセントを、Prism(GraphPad Prism社、San Diego、CA、U.S.)でプロットし、対数(阻害剤)対応答(3つのパラメーター)分析
を使用して、SLT−1A::αCD19scFvに関する半数細胞毒性濃度(CD50)値を決定した。
動物モデルを使用して、インビボでの腫瘍性及び/又は免疫細胞に対する細胞毒性タンパク質SLT−1A::αCD19scFvの作用を決定する。様々なマウス株を使用して、細胞表面上にCD19を発現するヒト腫瘍性及び/又はヒト免疫細胞をそれらのマウスに注射したことにより得られたマウスにおける静脈内投与後の異種移植片腫瘍に対する細胞毒性タンパク質の作用を試験する。
この実施例の細胞毒性タンパク質SLT−1A::αCD74scFvは、志賀毒素エフェクター領域が、CD74結合領域よりも細胞毒性タンパク質のアミノ末端のより近位になるように、CD74と高親和性で結合することが可能な一本鎖可変断片の結合領域と組み換えされた志賀毒素Aサブユニット断片を含む。
この実施例において、志賀毒素エフェクター領域を、志賀毒素様毒素1のAサブユニット(SLT−1A)から誘導した。SLT−1Aのアミノ酸1〜251をコードしたポリ
ヌクレオチドを得た(Cheung M et al., Mol Cancer 9: 28 (2010)。一本鎖可変断片(
scFv)が当業界において公知のリンカーによって分離された2つの免疫グロブリン可変領域(VL及びVH)を用いて作製されるように、免疫グロブリン型結合領域αCD74scFvを、ヒト化モノクローナル抗体の抗CD74、ミラツズマブから誘導した(Sapra P et al., Clin Cancer Res 11: 5257-64 (2005)及びそこに記載の参考文献)。
を使用して、この実施例の細胞毒性タンパク質SLT−1A::αCD74scFvをコードするポリヌクレオチド配列のコドンを大腸菌での効率的な発現のために最適化した。
検証し、T7 Shuffle(登録商標)細胞(NewEngland Biolabs社、Ipswich、MA、U.S.)に形質転換した。SLT−1A::αCD74scFvタンパク質を、IMPACT(商標)(Intein Mediated Purification with an Affinity Chitin-binding Tag)のシステムマニュアル(New England Biolabs社、Ipswich、MA、U.S.)に従って産生し、精製した。当業界において公知の標準的な技術、例えばアフィニティークロマトグラフィーを使用して、精製を達成した。
SLT−1A::αCD74scFvのリボソーム不活性化性能を、TNT(登録商標)
クイックカップル転写/翻訳キット(L1170 Promega社、Madison、WI、U.S.)を使用して、インビトロにおける無細胞のタンパク質翻訳アッセイで決定した。このキットは、ルシフェラーゼT7対照DNA及びTNT(登録商標)クイックマスターミックスを包含する。
製造元の説明書に従ってリボソーム活性反応の準備をして、「TNT」反応混合物を作製した。
に添加し、ルシフェラーゼタンパク質の翻訳量を、製造元の説明書に従って発光により測定した。翻訳阻害のレベルを、総タンパク質の対数変換濃度対相対的な発光単位の非線形回帰分析によって決定した。統計ソフトウェア(GraphPad Prism社、San Diego、CA、U.S.)を使用して、各試料で半数阻害濃度(IC50)値を計算した。
SLT−1A::αCD74scFvの細胞毒性の特徴を、以下の細胞殺滅アッセイによって決定した。このアッセイは、結合領域を有さないSLT−1Aタンパク質と比較して、その免疫グロブリン型結合領域の標的生体分子を発現する細胞を殺滅する細胞毒性タンパク質の能力を決定する。384−ウェルプレート中の20μLの細胞培養培地で細胞を平板培養した(細胞2×103個/ウェル)。SLT−1A::αCD74scFvタンパク質を緩衝液で10倍に希釈し、5μLの希釈液を細胞に添加した。細胞培養培地のみを含有する対照ウェルをベースラインの補正のために使用した。細胞試料をSLT−1A::αCD74scFv又は緩衝液のみと共に37℃で3日間、5%CO2の雰囲気中でインキュベートした。総細胞生存又は生存率パーセントを、CellTiter-Glo(登録商標
)発光細胞生存率アッセイ(G7573 Promega社、Madison、WI、U.S.)を製造元の説明書に従って使用した発光の読み取りを使用して決定した。以下の方程式:(試験RLU−平均媒体RLU)/(平均細胞RLU−平均媒体RLU)×100を使用して生存率のパーセントの実験ウェルを計算した。対数のポリペプチド濃度対生存率パーセントを、Prism(GraphPad Prism社、San Diego、CA、U.S.)でプロットし、対数(阻害剤)対応答(3つのパラメーター)分析を使用して、SLT−1A::αCD74scFvに関する半数細胞毒性濃度(CD50)値を決定した。
図6)。SLT−1Aのみの陰性対照の場合のCD50は、2026nMであり、逆の配向のαCD74scFv::SLT−1Aにおいて組み換えられた同じタンパク質ドメインは95.3nMであった(表10;図6)。これから、免疫グロブリン型領域が前記志賀毒素エフェクター領域と比較して細胞毒性タンパク質のアミノ末端の近位に配置されていないという細胞毒性タンパク質改変の1つの特定の配向は、CD74+細胞に細胞毒性の増強をもたらしたことが示された。これらの細胞毒性タンパク質の細胞殺滅における差は、タンパク質合成阻害に関してインビトロでの結果に基づき予測できなかったことから、標的細胞結合の特徴に基づき予測することは期待できない。
動物モデルを使用して、インビボでのCD74+腫瘍性及び/又は免疫細胞に対する細胞毒性タンパク質SLT−1A::αCD74scFvの作用を決定する。様々なマウス株を使用して、細胞表面上にCD74を発現するヒト腫瘍性及び/又はヒト免疫細胞をそれらのマウスに注射したことにより得られたマウスにおける静脈内投与後の異種移植片腫瘍に対する細胞毒性タンパク質の作用を試験する。
アミノ末端に志賀毒素サブユニットAに由来する領域及び免疫グロブリンに由来する標的化領域を含む4種の異なる細胞毒性タンパク質を試験したところ、これらのタンパク質は、それらのインビトロにおけるリボソームの不活性化及び/又は標的結合の特徴から予測された期待される細胞毒性を示さなかった。驚くべきことに、志賀毒素エフェクター領域を含むタンパク質融合体のアミノ末端の近位に異種結合領域を連結することは、逆の配向で連結された同じ2つのポリペプチド領域と比較して有力な細胞毒性を生じなかったことが観察された。
この実施例において、志賀毒素エフェクター領域は、志賀様毒素1のAサブユニット(SLT−1A)から誘導する。免疫グロブリン型結合領域αエプスタイン・バー抗原は、エプスタイン・バー抗原に対するモノクローナル抗体(Fang C et al., J Immunol Methods 287: 21-30 (2004))に由来し、エプスタイン・バーウイルスに感染したヒト細胞又はエプスタイン・バー抗原を発現する形質転換細胞に結合することができる免疫グロブリン型結合領域を含む。エプスタイン・バー抗原は、エプスタイン・バーウイルスに感染した
細胞やがん細胞(例えば、リンパ腫及び上咽頭がん細胞)などの複数の細胞型で発現する。さらに、エプスタイン・バー感染は、他の疾患、例えば、多発性硬化症を伴う。
免疫グロブリン型結合領域αエプスタイン・バー抗原及び志賀毒素エフェクター領域は、一緒に連結されて、免疫グロブリン型結合領域が志賀毒素エフェクター領域と比較してタンパク質のアミノ末端の近位に配置されていないタンパク質を形成する。例えば、融合タンパク質は、αエプスタイン・バー抗原結合タンパク質SLT−1A::αエプスタイン・バーをコードするポリヌクレオチドを発現させることによって産生される。細胞毒性タンパク質SLT−1A::αエプスタイン・バーの発現を、前記の実施例において記載したように、細菌及び/又は無細胞のいずれかのタンパク質翻訳系を用いて達成する。
SLT−1A::αエプスタイン・バーの細胞毒性特性を、エプスタイン・バー抗原陽性細胞を用いて、前記の実施例において上記のように、一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。さらに、SLT−1A::αエプスタイン・バーの選択的細胞毒性特性を、エプスタイン・バー抗原陽性細胞と比較してエプスタイン・バー抗原陰性細胞を用いる同じ一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。本実施例の細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞株に応じて、エプスタイン・バー抗原陽性細胞について約0.01〜100nMである。細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞表面上にエプスタイン・バー抗原を発現する細胞と比較して細胞表面上にエプスタイン・バー抗原を発現しない細胞について約10〜10,000倍高い(細胞毒性が低い)。
動物モデルを用いて、腫瘍性細胞に対する細胞毒性タンパク質SLT−1A::αエプスタイン・バーのインビボでの効果を決定する。様々なマウス株を用いて、細胞表面上にエプスタイン・バー抗原を発現するヒト腫瘍性細胞のマウスへの注射から得られるマウスにおける異種移植腫瘍に対する静脈内投与後の細胞毒性タンパク質の効果を試験する。
この実施例において、志賀毒素エフェクター領域は、志賀様毒素1のAサブユニット(SLT−1A)から誘導する。免疫グロブリン型結合領域αリーシュマニア抗原は、当技術分野で既知の技術を用いて生成された、細胞内トリパノソーマ原虫を保有するヒト細胞
に存在する細胞表面のリーシュマニア抗原への抗体から誘導する(Silveira T et al., Int JParasitol 31: 1451-8 (2001)、Kenner J et al., J CutanPathol 26: 130-6 (1999)、Berman J and Dwyer, Clin ExpImmunol 44: 342-348 (1981)を参照されたい)。
免疫グロブリン型結合領域α−リーシュマニア抗原及び志賀毒素エフェクター領域は、一緒に連結されて、免疫グロブリン型結合領域が志賀毒素エフェクター領域と比較してタンパク質のアミノ末端の近位に配置されていないタンパク質を形成する。例えば、融合タンパク質は、リーシュマニア抗原結合タンパク質SLT−1A::αリーシュマニアをコードするポリヌクレオチドを発現させることによって産生される。細胞毒性タンパク質SLT−1A::αリーシュマニアの発現を、前記の実施例において記載したように、細菌及び/又は無細胞のいずれかのタンパク質翻訳系を用いて達成する。
リーシュマニア抗原陽性細胞及びリーシュマニア抗原陰性細胞の場合におけるこの実施例の細胞毒性タンパク質の結合特徴は、前記の実施例において上記のように、蛍光ベースのフローサイトメトリーアッセイによって決定される。リーシュマニア抗原陽性細胞へのSLT−1A::αリーシュマニアのBmaxは約50,000〜200,000MFI、KDは0.01〜100nMである一方、このアッセイにおいてはリーシュマニア抗原陰性細胞への有意な結合はない。
SLT−1A::αリーシュマニアの細胞毒性特性を、リーシュマニア抗原陽性細胞を用いて前記の実施例において上記のように、一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。さらに、SLT−1A::αリーシュマニアの選択的細胞毒性特性を、リーシュマニア抗原陽性細胞と比較してリーシュマニア抗原陰性細胞を用いる同じ一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。本実施例の細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞株に応じて、リーシュマニア抗原陽性細胞について約0.01〜100nMである。細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞表面上にリーシュマニア抗原を発現する細胞と比較して細胞表面上にリーシュマニア抗原を発現しない細胞について約10〜10,000倍高い(細胞毒性が低い)。
この実施例において、志賀毒素エフェクター領域は、志賀様毒素1のAサブユニット(SLT−1A)から誘導する。免疫グロブリン型結合領域αニューロテンシン受容体は、DARPin(商標)(GenBank受託番号:2P2C_R)又はヒトニューロテンシン受容体と
結合するモノクローナル抗体(Ovigne J et al., Neuropeptides 32: 247-56(1998))から誘導する。ニューロテンシン受容体は、乳がん、結腸がん、肺がん、メラノーマ、及び膵臓がん細胞など様々ながん細胞で発現する。
免疫グロブリン型結合領域αニューロテンシンR及び志賀毒素エフェクター領域は、一緒に連結されて、免疫グロブリン型結合領域が志賀毒素エフェクター領域と比較してタンパク質のアミノ末端の近位に配置されないタンパク質を形成する。例えば、融合タンパク質は、ニューロテンシン受容体結合タンパク質SLT−1A::αニューロテンシンRをコードするポリヌクレオチドを発現させることによって産生される。細胞毒性タンパク質SLT−1A::αニューロテンシンRの発現を、前記の実施例において記載したように、細菌及び/又は無細胞のいずれかのタンパク質翻訳系を用いて達成した。
ニューロテンシン受容体陽性細胞及びニューロテンシン受容体陰性細胞に対する、本実施例の細胞毒性タンパク質の結合特性は、前記の実施例において上記のように、蛍光に基づくフローサイトメトリーアッセイにより決定する。ニューロテンシン受容体陽性細胞へのSLT−1A::αニューロテンシンRのBmaxは約50,000〜200,000MFI、KDは0.01〜100nMである一方、このアッセイにおいてはニューロテンシン受容体陰性細胞への有意な結合はない。
SLT−1A::αニューロテンシンRの細胞毒性特性を、ニューロテンシン受容体陽性細胞を用いて、前記の実施例において上記のように、一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。さらに、SLT−1A::αニューロテンシンRの選択的細胞毒性特性を、ニューロテンシン受容体陽性細胞と比較してニューロテンシン受容体陰性細胞を用いる同じ一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。本実施例の細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞株に応じて、ニューロテンシン受容体陽性細胞について約0.01〜100nMである。細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞表面上にニューロテンシン受容体を発現する細胞と比較して細胞表面上にニューロテンシン受容体を発現しない細胞について約10〜10,000倍高い(細胞毒性が低い)。
動物モデルを用いて、腫瘍性細胞に対する細胞毒性タンパク質SLT−1A::αニューロテンシンRのインビボでの効果を決定する。様々なマウス株を用いて、細胞表面上にニューロテンシン受容体を発現するヒト腫瘍性細胞のマウスへの注射から得られるマウスにおける異種移植腫瘍に対する静脈内投与後の細胞毒性タンパク質の効果を試験する。
本実施例において、志賀毒素エフェクター領域は、志賀様毒素1のAサブユニット(SLT−1A)から誘導する。免疫グロブリン型結合領域αEGFRは、AdNectin(商標)(GenBank受託番号:3QWQ_B)、Affibody(商標)(GenBank受託番号:2KZI_A;米国特許第8,598,113号明細書)、又は、その全てが1又は2以上のヒト上皮増殖因子受容体に結合する抗体から誘導する。上皮増殖因子受容体の発現は、例えば、肺がん細胞、乳がん細胞、及び結腸がん細胞などのヒトがん細胞と関連がある。
免疫グロブリン型結合領域αEGFR及び志賀毒素エフェクター領域を共に連結し、免疫グロブリン型結合領域が志賀毒素エフェクター領域と比較してタンパク質のアミノ末端の近位に配置されないタンパク質を形成する。例えば、融合タンパク質は、EGFR結合タンパク質SLT−1A::αEGFRをコードするポリヌクレオチドを発現させることによって産生される。細胞毒性タンパク質SLT−1A::αEGFRの発現を、前記の実施例において記載したように、細菌及び/又は無細胞のいずれかのタンパク質翻訳系を用いて達成する。
EGFR+細胞及びEGFR−細胞に対する、本実施例の細胞毒性タンパク質の結合特性は、前記の実施例において上記のように、蛍光に基づくフローサイトメトリーアッセイにより決定する。EGFR+細胞へのSLT−1A::αEGFRのBmaxは約50,000〜200,000MFI、KDは0.01〜100nMである一方、このアッセイにおいてはEGFR−細胞への有意な結合はない。
SLT−1A::αEGFRの細胞毒性特性を、EGFR+細胞を用いて、前記の実施例において上記のように、一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。さらに、SLT−1A::αEGFRの選択的細胞毒性特性を、リーシュマニア抗原陽性細胞と比較してEGFR−細胞を用いる同じ一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。本実施例の細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞株に応じて、EGFR+細胞について約0.01〜100nMである。細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞表面上にEGFRを発現する細胞と比較して細胞表面上にEGFRを発現しない細胞について約10〜10,000倍高い(細胞毒性が低い)。
動物モデルを用いて、腫瘍性細胞に対する細胞毒性タンパク質SLT−1A::αEGFRのインビボでの効果を決定する。様々なマウス株を用いて、細胞表面上にEGFRを発現するヒト腫瘍性細胞のマウスへの注射から得られるマウスにおける異種移植腫瘍に対する静脈内投与後の細胞毒性タンパク質の効果を試験する。
この実施例において、志賀毒素エフェクター領域は、志賀様毒素1のAサブユニット(SLT−1A)から誘導する。免疫グロブリン型結合領域αCCR5は、ヒトCCR5(CD195)に対するモノクローナル抗体(Bernstone L et al., Hybridoma 31: 7-19 (2012))から誘導する。CCR5は主に、T細胞、マクロファージ、樹状細胞、及びミク
ログリアで発現する。さらに、CCR5はヒト免疫不全ウイルス(HIV、humanimmunodeficiency virus)の発症及び蔓延に影響を与える。
免疫グロブリン型結合領域αCCR5及び志賀毒素エフェクター領域を共に連結し、免疫グロブリン型結合領域が志賀毒素エフェクター領域と比較してタンパク質のアミノ末端の近位に配置されないタンパク質を形成する。例えば、融合タンパク質は、αCCR5結合タンパク質SLT−1A::αCCR5をコードするポリヌクレオチドを発現させることによって産生される。細胞毒性タンパク質SLT−1A::αCCR5の発現を、前記の実施例において記載したように、細菌及び/又は無細胞のいずれかのタンパク質翻訳系を用いて達成する。
CCR5+細胞及びCCR5−細胞に対する、本実施例の細胞毒性タンパク質の結合特性は、前記の実施例において上記のように、蛍光に基づくフローサイトメトリーアッセイにより決定する。CCR5+陽性細胞へのSLT−1A::αCCR5のBmaxは約50,000〜200,000MFI、KDは0.01〜100nMである一方、このアッセイにおいてはCCR5−細胞への有意な結合はない。
SLT−1A::αCCR5の細胞毒性特性を、CCR5+細胞を用いて前記の実施例において上記のように、一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。さらに、SLT−1A::αCCR5の選択的細胞毒性特性を、CCR5+細胞と比較してCCR5−細胞を用いる同じ一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。本実施例の細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞株に応じて、CCR5+細胞について約0.01〜100nMである。細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞表面上にCCR5を発現する細胞と比較して細胞表面上にCCR5を発現しない細胞について約10〜10,000倍高い(細胞毒性が低い)。
動物モデルを用いて、ドナー材料のT細胞を除去し(Tsirigotis P et al.,Immunotherapy 4: 407-24 (2012)を参照されたい)、細胞毒性タンパク質SLT−1A::αCC
R5のインビボでの効果を決定する。非ヒト霊長類を用いて、SLT−1A::αCCR5のインビボでの効果を決定する。ドナー臓器をSLT−1A::αCCR5で前処理したとき(Weaver T et al., Nat Med 15: 746-9 (2009)を参照されたい)、腎臓移植後の
アカゲザルの移植片対宿主病について分析する。異なる用量のSLT−1A::αCCR5の非経口投与後、霊長類カニクイザルの末梢血Tリンパ球のインビボでの除去を観察する。SLT−1A::αCCR5を使用したHIV感染の阻害は、サル免疫不全ウイルス(SIV、simian immunodeficiency virus)にさらされたときに循環するT細胞を大幅
に除去するために、非ヒト霊長類に急性用量のSLT−1A::αCCR5を与えることによって試験する(SellierP et al., PLoS One 5: e10570 (2010)を参照されたい)。
この実施例において、志賀毒素エフェクター領域は、志賀毒素のAサブユニット(StxA)から誘導する。免疫グロブリン型結合領域αEnvは、GP41、GP120、GP140、又はGP160(例えば、Chen W et al., J Mol Bio 382: 779-89 (2008)、ChenW et al., Expert Opin Biol Ther 13: 657-71 (2013)、vanden Kerkhof T et al.,
Retrovirology 10: 102 (2013)を参照されたい)などのHIVエンベロープ糖タンパク
質(Env)に結合する既存の抗体、又は標準的な技術を用いて生成された抗体(Prabakaran et al.,Front Microbiol 3: 277 (2012)を参照されたい)から誘導する。EnvはHIV複製中のHIV感染細胞の細胞表面に提示される、HIV表面タンパク質である。Envは、主に感染細胞のエンドソーム区画に発現するが、本発明の強力な細胞毒性タンパク質によって、十分な量のEnvが標的とされる細胞表面に存在させることができる。さらに、Env標的細胞毒性タンパク質は、HIVビリオンと結合でき、ビリオンと宿主細胞が融合する間に、感染細胞に新たに進入することができる。
W et al., J Virol 88: 1125-39 (2014))、VHHドメインのようなsdAbの断片な
どの100kDより小さい、理想的には25kDより小さい結合領域を使用することが好ましい。
免疫グロブリン型結合領域αEnv及び志賀毒素エフェクター領域を共に連結し、細胞毒性タンパク質を形成する。例えば、融合タンパク質は、αEnv結合タンパク質SLT−1A::αEnvをコードするポリヌクレオチドを発現させることによって産生される。細胞毒性タンパク質SLT−1A::αEnvの発現を、前記の実施例において記載したように、細菌及び/又は無細胞のいずれかのタンパク質翻訳系を用いて達成する。
Env+細胞及びEnv−細胞に対する、本実施例の細胞毒性タンパク質の結合特性は、前記の実施例において上記のように、蛍光に基づくフローサイトメトリーアッセイにより決定する。Env+陽性細胞へのSLT−1A::αEnvのBmaxは約50,000〜200,000MFI、KDは0.01〜100nMである一方、このアッセイにおいてはEnv−細胞への有意な結合はない。
SLT−1A::αEnvの細胞毒性特性を、Env+細胞を用いて前記の実施例において上記のように、一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。さらに、SLT−1A::αEnvの選択的細胞毒性特性を、Env+細胞と比較してEnv−細胞を用いる同じ一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。本実施例の細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞株及び/又は細胞に感染して、細胞をEnv+にするのに使用されるHIV株に応じて、Env+細胞について約0.01〜100nMである。細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞表面上にEnvを発現する細胞と比較して細胞表面上にEnvを発現しない
細胞について約10〜10,000倍高い(細胞毒性が低い)。
SLT−1A::αEnvを使用したHIV感染の阻害は、サル免疫不全ウイルス(SIV)に感染した非ヒト霊長類(SellierP et al., PLoS One 5: e10570 (2010)を参照
されたい)に、SLT−1A::αEnvを投与することによって試験する。
この実施例において、志賀毒素エフェクター領域は、志賀様毒素1のAサブユニット(SLT−1A)から誘導する。免疫グロブリン型結合領域αUL18は、当技術分野で既知の技術を用いて、細胞表面サイトメガロウイルスタンパク質UL18に生成され、サイトメガロウイルスに感染したヒト細胞に存在する(Yang Z, Bjorkman P, Proc Natl Acad
Sci USA 105: 10095-100 (2008))。ヒトサイトメガロウイルス感染は、様々ながん及び炎症性障害を伴う。
免疫グロブリン型結合領域αUL18及び志賀毒素エフェクター領域を共に連結し、免疫グロブリン型結合領域が志賀毒素エフェクター領域と比較してタンパク質のアミノ末端の近位に配置されないタンパク質を形成する。例えば、融合タンパク質は、αUL18結合タンパク質SLT−1A::αUL18をコードするポリヌクレオチドを発現させることによって産生される。細胞毒性タンパク質SLT−1A::αUL18の発現を、前記の実施例において記載したように、細菌及び/又は無細胞のいずれかのタンパク質翻訳系を用いて達成する。
サイトメガロウイルスUL18陽性細胞及びサイトメガロウイルスUL18陰性細胞に対する、本実施例の細胞毒性タンパク質の結合特性は、前記の実施例において上記のように、蛍光に基づくフローサイトメトリーアッセイにより決定する。サイトメガロウイルスタンパク質UL18陽性細胞へのSLT−1A::αUL18のBmaxは約50,000〜200,000MFI、KDは0.01〜100nMである一方、このアッセイにおいてはサイトメガロウイルスタンパク質UL18陰性細胞への有意な結合はない。
SLT−1A::αUL18の細胞毒性特性を、サイトメガロウイルスタンパク質UL18陽性細胞を用いて、前記の実施例において上記のように、一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。さらに、SLT−1A::αUL18の選択的細胞毒性特性を、サイトメガロウイルスタンパク質UL18陽性細胞と比較してサイトメガロウイルスタンパク質UL18陰性細胞を用いる同じ一般的な細胞殺滅アッセイにより決定する。本実施例の細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞株に応じて、サイトメガロウイルスタンパク質UL18陽性細胞について約0.01〜100nMである。細胞毒性タンパク質のCD50は、細胞表面上にサイトメガロウイルスタンパク質UL18を発現する細胞と比較して細胞
表面上にサイトメガロウイルスタンパク質UL18を発現しない細胞について約10〜10,000倍高い(細胞毒性が低い)。
この実施例において、志賀毒素エフェクター領域は、志賀毒素様毒素1のAサブユニット(SLT−1A)から誘導する。免疫グロブリン型結合領域α蠕虫腸抗原は、当業界において公知の技術を使用して生成した、ヒトトランスフェリン受容体の蠕虫オーソログに対する抗体から誘導する(例えば線虫遺伝子gcp−2.1 UniProt G8JYE4_CAEEL;Rosa B et al., Mol Cell Proteomics M114.046227 (2015)を参照)
。
免疫グロブリン型結合領域α蠕虫腸抗原及び志賀毒素エフェクター領域を共に連結し、免疫グロブリン型結合領域が志賀毒素エフェクター領域と比較してタンパク質のアミノ末端の近位に配置されないタンパク質を形成する。例えば、融合タンパク質は、α蠕虫腸抗原結合タンパク質SLT−1A::α蠕虫腸抗原をコードするポリヌクレオチドを発現することによって産生される。SLT−1A::α蠕虫腸抗原細胞毒性タンパク質の発現は、前記の実施例で説明したように細菌による及び/又は無細胞のタンパク質翻訳系のいずれかを使用して達成される。
この実施例の細胞毒性タンパク質の結合特徴は、精製した組換え標的タンパク質を使用する当業界において公知の分子結合アッセイによって決定される。このアッセイにおいて、標的タンパク質に対するSLT−SLT−1A::α蠕虫腸抗原のKDはおよそ100nMと測定されたが、陰性対照タンパク質(例えば精製された組換えヒトトランスフェリン受容体)への有意な結合はない。
蠕虫に対するSLT−1A::α蠕虫腸抗原の毒性は、モデルの蠕虫を使用して決定される(例えばIatsenkoI et al., Toxins 2050-63 (2014)を参照)。蠕虫への精製されたSLT−1A::α蠕虫腸抗原の投与は、SLT−1A::α蠕虫腸抗原融合タンパク質を発現する細菌に蠕虫を浸すか、又はその代わりにそれを蠕虫に供給することによって行うことができる。
この実施例において、志賀毒素エフェクター領域は、志賀毒素様毒素1(SLT−1A)、志賀毒素(StxA)、及び/又は志賀毒素様毒素2(SLT−2A)のAサブユニ
ットから誘導する。免疫グロブリン型結合領域は、表11の列1から選択され、表11の列2に示された細胞外標的生体分子に結合する分子からの免疫グロブリンドメインから誘導する。この実施例の例示的な細胞毒性タンパク質は、当業界において公知の技術を使用してアミノ末端の近位にある志賀毒素エフェクター領域を用いて作製され、検出促進剤と連結されていてもよい。この実施例の例示的な細胞毒性タンパク質は、適切な細胞外標的生体分子を発現する細胞を使用した前記の実施例で説明されるようにして作製及び試験される。この実施例の例示的なタンパク質は例えば、表11の列3に示された疾患、状態、及び/又は障害の診断及び治療に使用することができる。
Claims (33)
- a)1又は2以上のポリペプチドを含み、少なくとも1種の細胞外標的生体分子に特異的に結合することが可能な免疫グロブリン型結合領域、及び
b)アミノ末端と共に、志賀毒素ファミリーの少なくとも1つのメンバーのAサブユニットのアミノ酸配列に由来するポリペプチドを含む志賀毒素エフェクター領域
を含むタンパク質であって、
前記免疫グロブリン型結合領域及び前記志賀毒素エフェクター領域が、前記免疫グロブリン型結合領域が前記志賀毒素エフェクター領域のアミノ末端の近位に配置されないように、前記タンパク質内に物理的に配向されている、
前記タンパク質。 - 免疫グロブリン型結合領域が、シングルドメイン抗体断片、一本鎖可変断片、抗体可変断片、相補性決定領域3断片、拘束FR3−CDR3−FR4ポリペプチド、Fd断片、抗原結合断片、フィブロネクチン由来第10フィブロネクチンIII型ドメイン、テネイシ
ンIII型ドメイン、アンキリン反復モチーフドメイン、低密度リポタンパク質受容体由来
Aドメイン、リポカリン、Kunitzドメイン、プロテインA由来Zドメイン、ガンマ−B結晶由来ドメイン、ユビキチン由来ドメイン、Sac7d由来ポリペプチド、Fyn由来SH2ドメイン、ミニタンパク質、C型レクチン様ドメイン足場、改変抗体模倣物、及び結合機能性を保持する前述のもののいずれかの遺伝子操作された任意の対応物からなる群から選択されるポリペプチドを含む、請求項1に記載のタンパク質。 - 請求項1又は2に記載のタンパク質であって、前記タンパク質の免疫グロブリン型結合領域の細胞外標的生体分子と物理的に結合している細胞に前記タンパク質を投与すると、前記タンパク質が前記細胞を死滅させることができる、前記タンパク質。
- 請求項3に記載のタンパク質であって、メンバーが前記タンパク質の免疫グロブリン型結合領域の細胞外標的生体分子と物理的に結合している第1の細胞集団、及びメンバーが前記免疫グロブリン型結合領域の細胞外標的生体分子と物理的に結合していない第2の細胞集団に前記タンパク質を投与すると、前記第2の細胞集団のメンバーと比較して前記第1の細胞集団のメンバーに対する前記タンパク質の細胞障害作用が少なくとも3倍大きい、前記タンパク質。
- 免疫グロブリン型結合領域が、CD20、CD22、CD40、CD74、CD79、CD25、CD30、HER2/neu/ErbB2、EGFR、EpCAM、EphB2、前立腺特異的膜抗原、Cripto、CDCP1、エンドグリン、線維芽細胞活性化タンパク質、Lewis−Y、CD19、CD21、CS1/SLAMF7、CD33、CD52、CD133、EpCAM、CEA、gpA33、ムチン、TAG−72、チロシン−プロテインキナーゼ膜貫通型受容体、炭酸脱水酵素IX、葉酸結合タンパク質、ガングリオシドGD2、ガングリオシドGD3、ガングリオシドGM2、ガングリオシドLewis−Y2、VEGFR、アルファVベータ3、アルファ5ベータ1、ErbB1/EGFR、Erb3、c−MET、IGF1R、EphA3、TRAIL−R1、TRAIL−R2、RANK、FAP、テネイシン、CD64、メソセリン、BRCA1、MART−1/メランA、gp100、チロシナーゼ、TRP−1、TRP−2、MAGE−1、MAGE−3、GAGE−1/2、BAGE、RAGE、NY−ESO−1、CDK−4、ベータ−カテニン、MUM−1、カスパーゼ−8、KIAA0205、HPVE6、SART−1、PRAME、癌胎児抗原、前立腺特異的抗原、前立腺幹細胞抗原、ヒトアスパルチル(アスパラギニル)ベータ−ヒドロキシラーゼ、EphA2、HER3/ErbB−3、MUC1、MART−1/メランA、gp100、チロシナーゼ関連抗原、HPV−E7、エプスタイン・バーウイルス抗原、Bcr−Abl、アルファ−フェトプロ
テイン抗原、17−A1、膀胱腫瘍抗原、CD38、CD15、CD23、CD53、CD88、CD129、CD183、CD191、CD193、CD244、CD294、CD305、C3AR、FceRIa、ガレクチン−9、mrp−14、PD−L1、siglec−8、siglec−10、CD49d、CD13、CD44、CD54、CD63、CD69、CD123、CD193、TLR4、FceRIa、IgE、CD107a、CD203c、CD14、CD15、CD33、CD64、CD68、CD80、CD86、CD105、CD115、F4/80、ILT−3、ガレクチン−3、CD11a−c、GITRL、MHCクラスI分子、MHCクラスII分子、CD284−TLR4、CD107−Mac3、CD195−CCR5、HLA−DR、CD16/32、CD282−TLR2、CD11c、CD123、及び前述のもののいずれかの任意の免疫原性断片からなる群から選択される細胞外標的生体分子に結合することが可能である、請求項1〜4のいずれかに記載のタンパク質。 - 志賀毒素エフェクター領域が、配列番号1、配列番号2、又は配列番号3のアミノ酸75〜251を含むか又はそれから本質的になる、請求項1〜5のいずれかに記載のタンパク質。
- 志賀毒素エフェクター領域が、配列番号1、配列番号2、又は配列番号3のアミノ酸1〜241を含むか又はそれから本質的になる、請求項1〜5のいずれかに記載のタンパク質。
- 志賀毒素エフェクター領域が、配列番号1、配列番号2、又は配列番号3のアミノ酸1〜251を含むか又はそれから本質的になる、請求項7に記載のタンパク質。
- 志賀毒素エフェクター領域が、配列番号1、配列番号2、又は配列番号3のアミノ酸1〜261を含むか又はそれから本質的になる、請求項8に記載のタンパク質。
- 免疫グロブリン型結合領域が、配列番号4、8、12、16のいずれかのアミノ酸269〜508を含むか又はそれから本質的になる、請求項5に記載のタンパク質。
- 免疫グロブリン型結合領域が、配列番号4、8、12、16のいずれかのアミノ酸269〜508を含むか又はそれから本質的になる、請求項6〜9のいずれかに記載のタンパク質。
- 配列番号4〜31のいずれかに示されるポリペプチドを含むか又はそれから本質的になる、請求項5に記載のタンパク質。
- 志賀毒素エフェクター領域が、志賀毒素ファミリーのメンバーの自然に存在するAサブユニットに対して、前記志賀毒素エフェクター領域の酵素活性を変化させる変異を含み、前記変異が、少なくとも1つのアミノ酸残基の欠失、挿入、又は置換から選択される、請求項1〜12のいずれかに記載のタンパク質。
- 変異が、志賀毒素エフェクター領域の細胞毒性を低減又は除去する、請求項13に記載のタンパク質。
- 請求項1〜14のいずれかに記載のタンパク質と、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤又は担体とを含む医薬組成物。
- 請求項1〜14のいずれかに記載のタンパク質、及び
検出促進剤
を含む診断用組成物。 - 請求項1〜14のいずれかに記載のタンパク質、若しくはその相補体、又は前述のもののいずれかの断片をコードすることができるポリヌクレオチド。
- 請求項17に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
- 請求項17又は18に記載のポリヌクレオチド及び発現ベクターのうちのいずれか1つを含む宿主細胞。
- a)1又は2以上のポリペプチドを含み、少なくとも1種の細胞外標的生体分子に特異的に結合することが可能な免疫グロブリン型結合領域、及び
b)カルボキシ末端と共に、志賀毒素ファミリーの少なくとも1つのメンバーのAサブユニットのアミノ酸配列に由来するポリペプチドを含む志賀毒素エフェクター領域
を含むタンパク質に増強された細胞毒性を付与するためのシステムであって、前記免疫グロブリン型結合領域を前記タンパク質内の前記志賀毒素エフェクター領域のカルボキシ末端の近位に配列するステップを含む、前記システム。 - 細胞を殺滅する方法であって、前記細胞を、請求項1〜14のいずれかに記載のタンパク質、又は請求項15に記載の医薬組成物と接触させるステップを含む、前記方法。
- 接触させるステップがインビトロで行われる、請求項20に記載の方法。
- 接触させるステップがインビボで行われる、請求項20に記載の方法。
- 患者において疾患、障害又は状態を治療する方法であって、それを必要とする患者に、請求項1〜14のいずれかに記載のタンパク質、又は請求項15に記載の医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含む、前記方法。
- 疾患、障害又は状態が、がん、腫瘍、免疫障害及び微生物感染からなる群から選択される、請求項24に記載の方法。
- がんが、骨がん、乳がん、中枢/末梢神経系がん、胃腸がん、胚細胞がん、腺がん、頭頸部がん、血液がん、腎・尿路癌、肝がん、肺/胸膜がん、前立腺がん、肉腫、皮膚がん及び子宮がんからなる群から選択される、請求項25に記載の方法。
- 免疫障害が、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、喘息、クローン病、糖尿病、移植片拒絶、移植片対宿主病、橋本甲状腺炎、溶血性尿毒症症候群、HIV関連疾患、エリテマトーデス、多発性硬化症、結節性多発性動脈炎、多発性関節炎、乾癬、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ様関節炎、強皮症、敗血症性ショック、シェーグレン症候群、潰瘍性大腸炎及び血管炎からなる群から選択される疾患に関連する、請求項25に記載の方法。
- がん、腫瘍、免疫障害、又は微生物感染を治療又は予防するための、請求項1〜19のいずれかに記載の物の組成物。
- がん、腫瘍、免疫障害又は微生物感染の治療又は予防のための医薬品の製造における、請求項1〜19のいずれかに記載の物の組成物の使用。
- 本発明のタンパク質の免疫グロブリン型結合領域の細胞外標的と物理的に結合している細胞の存在に関する情報を収集する方法であって、
請求項16に記載の診断用組成物と細胞を接触させるステップ、及び
診断剤の存在を検出するステップ
を含む、前記方法。 - 接触させるステップがインビボで行われる、請求項30に記載の方法。
- 検出するステップがインビボで行われる、請求項30に記載の方法。
- 請求項1〜19のいずれかに記載の物の組成物と、さらなる試薬及び/又は医薬送達デバイスとを備えるキット。
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