JP2020031642A - 遺伝子発現を用いた前立腺癌の予後を定量化する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
別途定義がない限り、本願明細書に用いられている技術用語および科学用語は、本発明の帰する当業者に一般的に理解されているのと同じ意味を有する。Singleton et al.,Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 2nd ed.,J.Wiley & Sons(New York,NY 1994),and March,Advanced Organic Chemistry Reactions,Mechanisms and Structure 4th ed.,John Wiley & Sons(New York,NY 1992)は、当業者にとって、本出願に用いられている多くの用語に対する一般的指針となる。
G2:中分化(中等度異型性)(グリソン(Gleason)5〜6)
G3〜4:低分化または未分化(高度異型性)(グリソン(Gleason)7〜10)
本開示は、1つ以上の遺伝子、遺伝子サブセット、microRNA、または1つ以上のmicroRNAと、前立腺癌患者から採取される生物学的サンプルからの1つ以上の遺伝子または遺伝子サブセットとの組み合わせの発現量の測定を含む分子アッセイを提供すると共に、測定された発現量の解析も提供し、これにより癌の再発尤度に関する情報を提供する。
前立腺癌は現在、デジタル直腸診(DRE)および前立腺特異抗原(PSA)試験を使用して診断されている。PSA結果が高い場合、患者は一般的に前立腺組織生検を受ける。病理学者は、生検サンプルの確認および癌細胞の検査によってグリソンスコアを判定する。内科医はグリソンスコア、PSA、臨床病期、および他の因子に基づいて、患者を監視するか、それとも患者を手術および療法で治療するか決定をする必要がある。
本開示の方法および組成物には、特に明記しない限り、当該分野の技術の範囲内にある分子生物学の従来技術(組み換え技術を含む)、微生物学、細胞生物学、および生化学が利用されている。例示的な技術は、“Molecular Cloning:A Laboratory Manual”,2nd edition(Sambrook et al.,1989);“Oligonucleotide Synthesis”(M.J.Gait,ed.,1984)、“Animal Cell Culture”(R.I.Freshney,ed.,1987)、“Methods in Enzymology”(Academic Press,Inc.)、“Handbook of Experimental Immunology”,4th edition(D.M.Weir & C.C.Blackwell,eds.,Blackwell Science Inc.,1987)、“Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells”(J.M.Miller & M.P.Calos,eds.,1987)、“Current Protocols in Molecular Biology”(F.M.Ausubel et al.,eds.,1987)、および“PCR:The Polymerase Chain Reaction”,(Mullis et al.,eds.,1994)等の文献中で詳細に説明されている。
典型的には、mRNA(microRNA)は、試験サンプルから単離される。出発原料は、典型的には、ヒト腫瘍(通常、原発性腫瘍)から単離される総RNAである。任意選択的に、同じ患者からの正常な組織を内部対照として使用できる。そのような正常な組織は、腫瘍に隣接した組織学的に正常な外観の組織であり得る。mRNAまたはmicroRNAは、組織標本から(例えば、新鮮で冷凍された(例えば新鮮凍結)、またはパラフィン包埋(例えばホルマリン固定)サンプルから)抽出されたものであってよい。
PCRプライマーおよびプローブは、対象遺伝子のmRNA転写物中に存在するエクソンまたはイントロン配列に基づいて設計できる。プライマー/プローブの設計を行う際は、DNA BLATソフトウェア(開発元:Kent,W.J.,Genome Res.12(4):656−64(2002))等の一般公開されているソフトウェア、またはBLASTソフトウェア(そのバリエーションを含む)を使用できる。
MassARRAYベースの方法、例えば、Sequenom、Inc.(San Diego、CA)が策定した例示的な方法では、RNAの単離および逆転写の後、採取されたcDNAを競合核酸(competitor)である合成DNA分子でスパイクし、単一塩基を除く全ての位置にある標的cDNA領域と照合して、内部標準として作用する。cDNA/競合核酸(competitor)の混合物は、増幅されたPCRであり、PCR後のシュリンプ由来アルカリホスファターゼ(SAP)酵素処理を施すことによって、残存ヌクレオチドが脱リン酸化される。アルカリホスファターゼの失活後、競合核酸(competitor)およびcDNAからのPCR産物にプライマー伸張法を行い、それによって、競合核酸(competitor)およびcDNAで誘導されたPCR産物に対して明白なマスシグナルを生成する。精製後、これらの生成物をチップアレイ上に分取し、マトリックス支援レーザー脱離イオン化法飛行時間型質量解析計(MALDI−TOF MS)解析での解析に必要とされる成分を予め装填する。その後、反応において存在するcDNAは、生成されたマススペクトルにおけるピーク領域の比率を解析することによって定量化される。詳細については、例えば、Ding and Cantor,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100:3059−3064(2003)を参照のこと。
本明細書中に開示されている方法に使用できるPCRベースの技術としては、上述のもの以外に、例えば、BeadArray(登録商標)技術(Illumina,San Diego,CA;Oliphant et al.,Discovery of Markers for Disease(Supplement to Biotechniques),June 2002、Ferguson et al.,Analytical Chemistry 72:5618(2000))、遺伝子発現の迅速アッセイ法において市販のLuminex100 LabMAP(登録商標)システムおよび複数カラーコードミクロスフィア(Luminex Corp.,Austin,TX)を用いた遺伝子発現検出用ビーズアレイ法(BeadsArray for Detection of Gene Expression(BADGE))(登録商標))(Yang et al.,Genome Res.11:1888−1898(2001))、ならびに高カバー率遺伝子発現プロフィール(high coverage expression profiling(HiCEP))解析法(Fukumura et al.,Nucl.Acids.Res.31(16)e94(2003))が挙げられる。
関心のある遺伝子またはマイクロアレイの発現量の評価には、マイクロアレイ技術を利用することもできる。この方法では、関心のあるポリヌクレオチド配列(cDNAおよびオリゴヌクレオチドを含む)は、基質上に配列される。その後、アレイ配列(arrayed sequence)は、特定のハイブリダイゼーションに好適な条件下で、試験サンプルのRNAから生成された検出可能に標識されたcDNAと接触される。RT−PCR方法の場合と同様にRNA供給源は、典型的には、腫瘍サンプルから単離された総RNAであり、任意選択的には、同じ患者の正常組織から内部標準または細胞系として単離された総RNAである。RNAは、例えば、凍結またはアーカイブされたパラフィン包埋、および固定(例えばホルマリン固定)組織標本から抽出できる。
遺伝子発現の連続解析(SAGE)は、転写産物ごとに個々のハイブリダイゼーションプローブを提供する必要なしに多数の遺伝子転写物を同時かつ定量的に解析するための方法である。最初に、転写物を一意に同定するのに充分な情報を含む短配列タグ(約10〜14bp)を生成する。ただし、そのタグは、各転写物内の一意の位置から採取されることを条件とする。その後、配列できる多数の転写物を一括に連結し、長い連続分子を形成して、同時に複数のタグの同一性を暴露する。転写物の任意の母集団の発現パターンは、個々のタグの存在量を定量化し、各タグに対応する遺伝子を同定することによって、定量的に評価し得る。詳細については、例えば、Velculescu et al.,Science 270:484−487(1995)、およびVelculescu et al.,Cell 88:243−51(1997)を参照のこと。
核酸配列決定技術は、遺伝子発現解析に好適な方法である。これらの方法の基礎をなすのは、サンプル中にcDNA配列が検出される回数が、その配列に対応するRNAの相対的な発現に直接に関連するという原理である。これらの方法は時折、結果として得られたデータの離散的な数値特性を反映する、デジタル遺伝子発現(DGE)という用語で呼ばれることもある。この原理が適用されている初期の方法は、遺伝子発現の連続解析(SAGE)および大量並行シグネチャー配列決定(massively parallel signature sequencing)(MPSS)であった。例えば、S.Brenner,et al.,Nature Biotechnology 18(6):630−634(2000)を参照のこと。最近では、「次世代の」配列決定技術の出現によって、DGEが単純化され、スループットが向上し、しかも入手しやすくなった。その結果、DGEを利用することによって、これまでよりも多くの個々の患者サンプルにおいて従来可能であったよりも多くの遺伝子の発現をスクリーニングできるようになったラボが増加つつある。例えば、J.Marioni,Genome Research 18(9):1509−1517(2008);R.Morin,Genome Research 18(4):610−621(2008);A.Mortazavi,Nature Methods 5(7):621−628(2008);N.Cloonan,Nature Methods 5(7):613−619(2008)を参照のこと。
発現解析用にRNAを血液、血漿および血清から(例えば、K.Enders,et al.,Clin Chem 48,1647−53(2002)および同書中の引用文献を参照)、更には尿から(例えば、R.Boom,et al.,J Clin Microbiol.28,495−503(1990)および同書中の引用文献を参照)単離する方法が記載されている。
免疫組織化学方法はまた、遺伝子の発現量の検出に好適であり、本明細書中に開示されている方法に対する適用されている。そのような方法においては、関心のある遺伝子の遺伝子産物と特異的に結合する抗体(例えば、モノクローナル抗体)を使用できる。例えば、放射性ラベル、蛍光ラベル、ビオチン等のハプテンのラベル、またはワサビ由来ペルオキシダーゼもしくはアルカリホスファターゼ等の酵素で抗体自体を直接標識することによって、抗体を検出し得る。あるいは、未標識の一次抗体を、一次抗体に特異的な標識二次抗体と共に使用することもできる。免疫組織化学プロトコールおよびキットは当該技術分野において周知であり、市販されている。
「プロテオーム」という用語は、或る時点でサンプル(例えば組織、有機体または細胞培養液)中に存在する蛋白質の総量として定義される。プロテオミクスは、とりわけ、サンプルの蛋白質発現の全体的な変更の研究を包含する(「発現プロテオミクス」とも呼ばれる)。プロテオミクスは典型的には、(1)二次元ゲル電気泳動(2−D PAGE)でサンプル中の個々の蛋白質を分離する工程と、(2)ゲルから回収された個々の蛋白質を同定する工程(例えばマイマススペクトロメトリーまたはN末端配列決定)と、(3)バイオインフォマティクスを使用してデータを解析する工程を含む。
固定パラフィン包埋組織をRNA供給源として使用した遺伝子発現プロファイリングの代表的プロトコールの工程(mRNAまたはmicroRNAの単離、精製、プライマー伸長および増幅を含む)は、様々な発行ジャーナル記事に提供されている(例えば、T.E.Godfrey,et al.,J.Molec.Diagnostics 2:84−91(2000);K.Specht et al.,Am.J.Pathol.158:419−29(2001),M.Cronin,et al.,Am J Pathol 164:35−42(2004)を参照)。代表的な方法では、まず組織標本部(例えば、パラフィン包埋腫瘍組織標本の約10μm厚の断片)を切断する。次いで、RNAを抽出し、蛋白質およびDNAを除去する。RNA濃度の解析の後、必要に応じてRNA修復を実行する。続いて、例えば、遺伝子特異的プロモーターを使用した逆転写によってサンプルを解析にかけた後、RT−PCRを行うことができる。
本明細書中に記述されているように、関心のあるパラメーター(例えば、再発)とマーカー遺伝子/microRNAの発現量との間に有意な関係があるかどうかの判定に使用できる統計的方法が数多くあることは、当業者に認識されるであろう。例示的な実施例において、本発明は、前立腺癌患者からの組織およびデータを使用して、層化されたコホートサンプリングデザイン(ケースコントロールサンプリングの形態)を提供する。標本の選択範囲は、病期T期(T1、T2)、年度コホート(<1993、=1993)、および前立腺切除グリソンスコア(低/中、高)を基準に層化した。臨床的再発を伴った全ての患者を選択し、臨床的再発を経験しなかった患者サンプルを選択した。患者ごとに、最高2つの濃縮された腫瘍標本、および1つの正常な外観の組織標本を検定した。
本開示は、ステージング遺伝子、または特定のステージング遺伝子と共発現する遺伝子の発現に基づいて腫瘍の病期を判定する方法を提供する。特定の生物学的プロセスを実行するために、遺伝子同士は多くの場合、協調して連携(即ち、共発現)する。癌などの疾病経過において同定された共発現遺伝子群は、腫瘍状態および疾患進行のバイオマーカーの役目を果たし得る。そのような共発現遺伝子は、共発現した相手のステージング遺伝子をアッセイする代わりに、またはそのようなアッセイに付加してアッセイできる。
本明細書中に開示されている方法に用いられる発現データは、正規化することが可能である。正規化とは、例えば、アッセイされたRNAの量の差、および使用されるRNAの質の変動性を修正(変動性を排除して正規化)して、CTまたはCp測定値、およびこれらに類するものにおける系統的バリエーションの不要ソースを除去する工程を指す。アーカイブされた固定パラフィン包埋組織標本を含むRT−PCR実験に関して、系統的バリエーションのソースは、患者サンプルの時間経過、およびサンプルの貯蔵に使用される定着剤の種類を基準としたRNA分解の程度を包含したものであることは公知である。系統的バリエーションの他のソースは、ラボの処理条件に起因する。
本明細書中に開示されている方法に用いられる発現データは、標準化することが可能である。標準化は、全ての遺伝子またはmicroRNAを事実上比較できる尺度に変換する工程を指す。この標準化を行う理由は、一部の遺伝子またはmicroRNAが他に比べて多くのバリエーションを示す(発現がより広範である)ためである。標準化は、その遺伝子またはmicroRNAの全てのサンプルにおける各発現値をその標準偏差で除算することによって行う。その場合、ハザード比は、発現における1標準偏差増分あたりの相対再発リスクとして解釈される。
本発明の方法に使用される材料は、周知の手順に従って製作されたキットの調製に好適である。したがって、本開示は、開示されている遺伝子またはmicroRNAの発現を定量化し、予後の転帰または治療に対する反応を予測するために、遺伝子(もしくはmicroRNA)特異的プローブ、遺伝子(もしくはmicroRNA)選択プローブおよび/またはプライマーを含有し得る薬剤を含むキットを提供する。そのようなキットは、任意選択的に、腫瘍サンプルからRNAを抽出するための試薬(特に、固定パラフィン包埋組織標本および/またはRNA増幅用試薬)を含んでもよい。加えて、本キットは、任意選択的に、識別用の記載もしくはラベル付きの試薬、または本発明の方法における使用に関する指示を含んでもよい。キットは容器(本方法の自動化実装での使用に好適なマイクロリットルプレートを含む)を備えてもよく、本方法で利用される各種材料または試薬(典型的には、濃縮形態)のうちの1種以上、例えば、クロマトグラフィーカラム、事前作製済み(pre−fabricated)マイクロアレイ、緩衝液、適当なヌクレオチド三リン酸塩(例えば、dATP、dCTP、dGTPおよびdTTP;またはrATP、rCTP、rGTPおよびUTP)、逆転写酵素、DNAポリメラーゼ、RNAポリメラーゼ、ならびに本発明のプローブおよびプライマー(例えば、適当な長さのポリ(T)、またはRNAポリメラーゼと反応するプロモーターに連結されているランダムプライマー)のうちの1つ以上が、各容器に付属する。予後情報または予測的情報の推定または定量化に使用される数学的アルゴリズムもまた、適切にキットの構成要素となり得る。
商業的な診断目的に実施された場合は通常、レポート、即ち、本明細書に記載されている方法で得られる情報のサマリーを生成する。例えば、レポートは、1つ以上の遺伝子の発現量に関する情報、および/またはmicroRNA、腫瘍もしくは患者の再発リスクの分類、患者に起こり得る予後またはリスク分類、臨床因子および病理学的因子、および/または他の情報を含み得る。本発明の方法およびレポートは、レポートをデータベースに保管する工程を更に含み得る。本方法は、被験者のデータベースに記録を作成し、その記録にデータを取り込むことができる。レポートは、紙レポート、聴覚レポート、または電子記録であり得る。レポートは表示および/またはコンピュータ(例えば、ハンドヘルドデバイス、デスクトップコンピュータ、スマートデバイス、ウェブサイトなど)への保存が可能である。レポートを医師および/または患者に提供するように企図されている。レポートの受信は、データおよびレポートを含むサーバコンピュータへのネットワーク接続を確立する工程と、サーバコンピュータからデータおよびレポートを要求する工程と、を更に含み得る。
上述の分析で得られた値(例えば、発現データ)は計算して手動で保存することができる。代わりに上記のステップは、コンピュータプログラム製品で完全にまたは部分的に実行できる。したがって、本発明は、コンピュータプログラムを保管した記憶媒体(コンピュータによる読み取りが可能)を備えるコンピュータプログラム製品を提供する。プログラムは、コンピュータでの読み取り時に、個体から採取された1つ以上の生体サンプルの分析により得られた値に基づいて、関連する計算を実行できる(例えば、遺伝子の発現量、正規化、標準化、閾値処理(thresholding)および分析で得られた値からスコアへの変換、および/または腫瘍病期および関連情報のテキストもしくはグラフィック描写への変換)。コンピュータプログラム製品の内部には、計算を実行するためのコンピュータプログラムが保存されている。
限局性前立腺癌の男性に対して診断の治療計画を指導するには、前立腺ニードルコア生検ベースの臨床ツールが必要である。ニードルコア生検標本において組織を制限することは、分子診断検査法の開発に向けての重大な課題である。この研究では、RT−PCRアッセイを使用してRNAの摘出収量および遺伝子発現プロフィールを調査し、手動で顕微解剖された固定パラフィン包埋(FPE)前立腺癌ニードル生検コアからのRNAを特徴づけた。また、RNA収量および遺伝子発現プロフィールとこれらの標本におけるグリソンスコアとの関連も調査した。
この研究では、固定パラフィン包埋(FPE)前立腺癌ニードルコア生検標本から抽出されたRNAの量と質を評価して、前立腺癌ニードルコア生検における遺伝子発現プロフィール分析の実現可能性を定量化した。この研究では、前立腺ニードルコア生検標本からのホルマリン固定塊48個が使用された。グリソンスコアの解釈(2005 Int’l Society of Urological Pathology Consensus Conference)、および病理学者によって評価された腫瘍併発率(<33%、33〜66%、>66%)に基づいて、標本が分類された。
各FPE組織塊からの連続した5μm未染色断片14個を、研究の対象に含めた。症例ごとに最初および最後の断片をH&Eで染色し、手動の顕微手術によって組織学的にチェックして、腫瘍の存在および腫瘍富化を確認した。
記述統計および図示を使用して、標準病理学メトリクスおよび遺伝子発現を要約すると共に、グリソンスコアのカテゴリおよび腫瘍併発率カテゴリを層化した。序数ロジスティック回帰を使用して、遺伝子発現とグリソンスコアのカテゴリとの間の関係を評価した。
単位表面積当たりのRNA収量は、16〜2406ng/mm2の範囲に及んだ。腫瘍併発率(p=0.02)およびグリソンスコア(p=0.01)が高いサンプルにおいては、RNA収率の上昇が観測された。71%の症例は96ウェルRT−PCRを実施する上でRNA収率が充分(>200ng)であった。87%の症例はRNA収量が100ng超であった。qRT−PCRで測定されたように、前立腺生検からの遺伝子発現は、市販の乳癌用分子アッセイに使用されたFPETサンプルと同等であることが、研究によって確認された。加えて、観測により、グリソンスコア上昇および腫瘍併発率上昇に伴って、生検RNA収量が増大することも確認された。グリソンスコアと有意に(p<0.05)関連している9種類の遺伝子が同定されたと共に、多くの試験遺伝子に関しては大きいダイナミックレンジの存在が観測された。
患者およびサンプル
1987〜2004年の間にCleveland Clinicで根治的前立腺切除(RP)の治療を受けた前立腺癌患者約2600例は、臨床病期T1/T2にあることが同定された。前外科的PSA値が失われた場合、または初期診断からの腫瘍塊が使えない場合、ネオアジュバントおよび/またはアジュバント治療を受けた患者は、研究デザインから除外された。根治的前立腺切除の後に臨床的再発があった127例の患者、および臨床的再発がなかった374例の患者が、コホートサンプリングデザインを使用して無作為に選択された。標本は、病期T期(T1、T2)、年度コホート(<1993、≧1993)、および前立腺切除グリソンスコア(低/中、高)によって層化された。サンプルを採取された患者501例のうち、51例は腫瘍が不充分なため除外され、7例は臨床的不適格のため除外され、2例は遺伝子発現データ不良のため除外され、10例は一次グリソンパターンが利用できないため除外された。したがって、この遺伝子発現研究では、1987〜2004年に初期(T1、T2)前立腺癌の処置に対する根治的前立腺切除を実施された後に臨床的再発があった患者111例、ならびに臨床的再発がなかった患者330例からの組織およびデータを含めた。
この研究では、RT−PCR解析を使用して、根治的前立腺切除の治療を受けた初期前立腺癌患者の前立腺癌組織、ならびに周囲NATにおける738個の遺伝子および染色体の配列換え(例えば、TMPRSS2−ERG融合または他のETS族遺伝子)のRNAの発現量を定量化した。
一次統計解析では、病期初期の前立腺癌に対して根治的前立腺切除を実施された後に臨床的再発があった患者111例、ならびに臨床的再発がなかった患者330例を含め、それらの患者を病期T期(T1、T2)、年度コホート(<1993、≧1993)、および前立腺切除グリソンスコア(低/中、高)によって層化した。グリソンスコアのカテゴリは、低(グリソンスコア≦6)、中(グリソンスコア=7)、および高(グリソンスコア≧8)のように定義されている。対象の患者に対して少なくとも1つのサンプルが評価可能な場合、患者を指定された解析に含めた。特に明記しない限り、全ての仮説試験を、両側p値を使用してレポートした。結果として得られた一連のp値にStoreyの方法を適用し、偽発見率(FDR)を20%にて制御するJ.Storey,R.Tibshirani,Estimating the Positive False Discovery Rate Under Dependence,with Applications to DNA Microarrays,Dept.of Statistics,Stanford Univ.(2001)。
microRNAは、メッセンジャーRNA(mRNA)の一部と結合し、mRNAが蛋白質に変換される頻度を変更する変えることによって機能する。また、mRNAのターンオーバー、および細胞内でmRNAが無傷の状態に維持される期間に対しても影響を及ぼし得る。mRNAは主にmicroRNAの補助として作用するため、この研究ではmicroRNAの発現と遺伝子(mRNA)発現との合同の予後値を評価した。特定のmicroRNAの発現は、評価されたパネル内にない遺伝子の発現の代理になり得るため、我々はmicroRNAの発現自体の予後値も評価した。
根治的前立腺切除の後に臨床的再発があった127例の患者、および臨床的再発がなかった374例の患者から採取されたサンプル(実施例2に記載)が、この研究に使用された。最終的な解析セットは、遺伝子発現およびmicroRNAの発現が両方とも正しく測定された患者からの416個のサンプルを含む。これらの患者のうちの106例は臨床的再発を呈したのに対し、310例は臨床的再発がなかった。各前立腺サンプルから組織標本は採取され、(1)サンプル中の一次グリソンパターン、および(2)サンプル中の最高グリソンパターンを表す。加えて、腫瘍に隣接する組織学的に正常な外観の組織(NAT)のサンプルが採取された。各組織型の解析セットに含まれる患者の数、および臨床的再発を経験した患者の数、または前立腺癌で死亡した患者の数は、表14に示すとおりである。
固定パラフィン包埋(FPE)組織から抽出されたRNAから、76個の試験microRNAおよび5個のリファレンスmicroRNAの発現を定量化した。TaqMan(登録商標)MicroRNAアッセイキット(Applied Biosystems,Inc.,Carlsbad,CA)から入手されたクロッシングポイント(crossing point)(Cp)を使用して、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)を介して、3通りの全ての組織型におけるmicroRNAの発現を定量化した。
一変量の比例ハザード回帰(Cox DR,Journal of the Royal Statistical Society,Series B 34:187−220,1972)を使用し、コホートサンプリングデザインからのサンプリング重量を適用し、かつLin and Weiの方法(Lin and Wei,Journal of the American Statistical Association 84:1074−1078,1989)に基づく分散評価を使用することによって、5つのリファレンスmicroRNA(hsa−miR−106a、hsa−miR−146b−5p、hsa−miR−191、hsa−miR−19bおよびhsa−miR−92a)の平均的発現により正規化されたmicroRNAの発現、および上述の733個の遺伝子(リファレンス遺伝子を含む)の基準により正規化された(reference−normalized)遺伝子発現を、臨床的再発および前立腺癌による死亡との関連について評価した。標準化されたハザード比(共変動値における1つの標準偏差の変化と関連性のあるハザードの比例的変化)を計算した。
1.microRNAのみ
2.microRNA−遺伝子ペア層1
3.microRNA−遺伝子ペア層2
4.microRNA−遺伝子ペア層3
5.他の全てのmicroRNA−遺伝子ペア層4
解析の際、偽発見率10%を許容して、根治的前立腺切除後の前立腺癌の臨床的再発に関連する一次グリソンパターン腫瘍組織から検定されたmicroRNA21個を同定した(表15)。結果は、最高グリソンパターン腫瘍組織から評価されたmicroRNAの場合と同様(表16)、microRNAの発現と臨床的再発との関連は、腫瘍組織サンプル内の部位に応じた顕著な変化がないことを示唆している。偽発見率10%では、正常な隣接組織から測定されたmicroRNAはいずれも、臨床的再発のリスクに関連していなかった。表15〜表21に掲載されているmicroRNAの配列は、表Bに示すとおりである。
Claims (1)
- 前立腺癌患者における癌の再発尤度を定量化する方法であって、
前記患者から採取された前立腺組織を含む生物学的試料中の少なくとも1つの遺伝子の発現量を測定する工程であって、前記少なくとも1つの遺伝子が表3A、3B、4A、4B、5A、5B、6A、6B、7A、7B、8A、8B、10Aもしくは10Bの遺伝子を含むか、または前記少なくとも1つの遺伝子と共発現する遺伝子を含む工程と、
前記患者の癌の再発尤度を予測する工程であって、
表3A、4A、5A、6A、7A、8A、および10A中の任意の遺伝子の発現量が再発リスクの増加と正の関連を示し、かつ
表3B、4B、5B、6B、7B、8B、および10B中の任意の遺伝子の発現量が再発リスクの増加と負の関連を示す工程と、
を含む方法。
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---|---|---|---|
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Applications Claiming Priority (6)
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