JP2019531346A5

JP2019531346A5 -

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Publication number: JP2019531346A5
Application number: JP2019536463A
Authority: JP
Filing date: 2017-09-13
Publication date: 2020-10-22

Claims

非アルコール性脂肪肝疾患を治療する方法で使用するための組成物であって、
それを必要とする対象に、隔日で、化合物の用量を投与する工程を含み、
前記化合物が式1:

の構造、並びにその薬学的に許容される塩及びそのプロドラッグ、並びに前記プロドラッグの薬学的に許容される塩を有し、
式中:
Gが-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)₂-、-Se-、-CH₂-、-CF₂-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-CH(C₁〜C₄アルキル)-、-CH(C₁〜C₄アルコキシ)-、-C(=CH₂)-、-NH-、及び-N(C₁〜C₄アルキル)-からなる群から選択され;
Tが-(CR^a ₂)_k-、-CR^b=CR^b-(CR^a ₂)_n-、-(CR^a ₂)_n-CR^b=CR^b-、-(CR^a ₂)-CR^b=CR^b-(CR^a ₂)-、-O(CR^b ₂)(CR^a ₂)_n-、-S(CR^b ₂)(CR^a ₂)_n-、N(R^c)(CR^b ₂)(CR^a ₂)_n-、N(R^b)C(O)(CR^a ₂)_n、-C(O)(CR^a ₂)_m-、-(CR^a ₂)_mC(O)-、-(CR^a ₂)C(O)(CR^a ₂)_n、-(CR^a ₂)_nC(O)(CR^a ₂)-、及び-C(O)NH(CR^b ₂)(CR^a ₂)_p-からなる群から選択され;
kが1〜4の整数であり;
mが0〜3の整数であり;
nが0〜2の整数であり;
pが0〜1の整数であり;
各々のR^aが、独立して、水素、任意選択で置換された-C₁〜C₄アルキル、ハロゲン、-OH、任意選択で置換された-O-C₁〜C₄アルキル、-OCF₃、任意選択で置換された-S-C₁〜C₄アルキル、-NR^bR^c、任意選択で置換された-C₂〜C₄アルケニル、及び任意選択で置換された-C₂〜C₄アルキニルからなる群から選択され;
但し、1個のR^aが、O、S、又はN原子を介してCに結合するとき、同一のCに結合する他のR^aは水素であるか、又は炭素原子を介して結合しているという条件であり;
各々のR^bが、独立して、水素及び任意選択で置換された-C₁〜C₄アルキルからなる群から選択され;
各々のR^cが、独立して、水素、及び任意選択で置換された-C₁〜C₄アルキル、任意選択で置換された-C(O)-C₁〜C₄アルキル、及び-C(O)Hからなる群から選択され;
R¹及びR²が、各々独立して、ハロゲン、任意選択で置換された-C₁〜C₄アルキル、任意選択で置換された-S-C₁〜C₃アルキル、任意選択で置換された-C₂〜C₄アルケニル、任意選択で置換された-C₂〜C₄アルキニル、-CF₃、-OCF₃、任意選択で置換された-O-C₁〜C₃アルキル、及びシアノからなる群から選択され;
R⁶、R⁷、R⁸、及びR⁹が、各々独立して、水素、ハロゲン、任意選択で置換された-C ₁〜C₄アルキル、任意選択で置換された-S-C₁〜C₃アルキル、任意選択で置換された-C₂〜C₄アルケニル、任意選択で置換された-C₂〜C₄アルキニル、-CF₃、-OCF₃、任意選択で置換された-O-C₁〜C₃アルキル、及びシアノからなる群から選択されるか;又は、R⁶及びTが一緒になって、それらと結合する炭素と共に、独立して-NRⁱ-、-O-、及び-S-から選択されるヘテロ原子を0〜2個含む5〜6員環を形成し、
但し、2個のヘテロ原子が環に存在し、両方のヘテロ原子が窒素とは異なるとき、両方のヘテロ原子が少なくとも1個の炭素原子によって分離されているべきであるという条件であり;
Xがこの環に、環の炭素への直接結合によって結合するか、又は環の炭素又は環の窒素へと結合する-(CR^a ₂)-又は-C(O)-によって結合し;
Rⁱが、水素、-C(O)C₁〜C₄アルキル、-C₁〜C₄アルキル、及び-C₁〜C₄-アリールからなる群から選択され;
R³及びR⁴が、独立して、水素、ハロゲン、-CF₃、-OCF₃、シアノ、任意選択で置換された-C₁〜C₁₂アルキル、任意選択で置換された-C₂〜C₁₂アルケニル、任意選択で置換された-C₂〜C₁₂アルキニル、-SR^d、-S(=O)R^e、-S(=O)₂R^e、-S(=O)₂NR^fR^g、-C(O)OR^h、-C(O)R^e、-N(R^b)C(O)NR^fR^g、-N(R^b)S(=O)₂R^e、-N(R^b)S(=O)₂NR^fR^g、及び-NR^fR^gからなる群から選択され;
各々のR^dが、任意選択で置換された-C₁〜C₁₂アルキル、任意選択で置換された-C₂〜C₁₂アルケニル、任意選択で置換された-C₂〜C₁₂アルキニル、任意選択で置換された-(CR^b ₂)_nアリール、任意選択で置換された-(CR^b ₂)_nシクロアルキル、任意選択で置換された-(CR^b ₂)_nヘテロシクロアルキル、及び-C(O)NR^fR^gからなる群から選択され;
各々のR^eが、任意選択で置換された-C₁〜C₁₂アルキル、任意選択で置換された-C₂〜C₁₂アルケニル、任意選択で置換された-C₂〜C₁₂アルキニル、任意選択で置換された-(CR^a ₂)_nアリール、任意選択で置換された-(CR^a ₂)_nシクロアルキル、及び任意選択で置換された-(CR^a ₂)_nヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
R^f及びR^gが、各々独立して、水素、任意選択で置換された-C₁〜C₁₂アルキル、任意選択で置換された-C₂〜C₁₂アルケニル、任意選択で置換された-C₂〜C₁₂アルキニル、任意選択で置換された-(CR^b ₂)_nアリール、任意選択で置換された-(CR^b ₂)_nシクロアルキル、及び任意選択で置換された-(CR^b ₂)_nヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか、又はR^fとR^gが一緒になって、O、NR^C、及びSからなる群から選択される第2のヘテロ基を含んでもよい任意選択で置換された複素環を形成してもよく、ここで、前記任意選択で置換された複素環は、任意選択で置換された-C₁〜C₄アルキル、-OR^b、オキソ、シアノ、-CF₃、任意選択で置換されたフェニル、及び-C(O)OR^hからなる群から選択される0〜4個の置換基で置換されていてもよく;
各々のR^hが、任意選択で置換された-C₁〜C₁₂アルキル、任意選択で置換された-C₂〜C₁₂アルケニル、任意選択で置換された-C₂〜C₁₂アルキニル、任意選択で置換された-(CR^b ₂)_nアリール、任意選択で置換された-(CR^b ₂)_nシクロアルキル、及び任意選択で置換された-(CR^b ₂)_nヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
R⁵が-OH、任意選択で置換された-OC₁〜C₆アルキル、OC(O)R^e、-OC(O)OR^h、-F、-NHC(O)R^e、-NHS(=O)R^e、-NHS(=O)₂R^e、-NHC(=S)NH(R^h)、及び-NHC(O)NH(R^h)からなる群から選択され;
XがP(O)YR¹¹Y'R¹¹であり;
Y及びY'が、各々独立して、-O-及び-NR^v-からなる群から選択され;
Y及びY'が-O-であるとき、-O-に結合したR¹¹は、独立して、-H、アルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されたCH₂-ヘテロシクロアルキル(ここで環状部分はカーボネート又はチオカーボネートを含む)、任意選択で置換された-アルキルアリール、-C(R^z)₂OC(O)NR^z ₂、-NR^z-C(O)-R^y、-C(R^z)₂-OC(O)R^y、-C(R^z)₂-O-C(O)OR^y、-C(R^z)₂OC(O)SR^y、-アルキル-S-C(O)R^y、-アルキル-S-S-アルキルヒドロキシ、及び-アルキル-S-S-S-アルキルヒドロキシからなる群から選択され;
Y及びY'が-NR^v-であるとき、-NR^v-に結合したR¹¹は、独立して、-H、-[C(R^z)₂]_q-COOR^y、-C(R^x)₂COOR^y、-[C(R^z)₂]_q-C(O)SR^y、及び-シクロアルキレン-COOR^yからなる群から選択され;
Yが-O-であり、Y'がNR^vであるとき、-O-に結合したR¹¹は、独立して、-H、アルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択で置換されたCH₂-ヘテロシクロアルキル(ここで環状部分はカーボネート又はチオカーボネートを含む)、任意選択で置換された-アルキルアリール、-C(R^z)₂OC(O)NR^z ₂、-NR^z-C(O)-R^y、-C(R^z)₂-OC(O)R^y、-C(R^z)₂-O-C(O)OR^y、-C(R^z)₂OC(O)SR^y、-アルキル-S-C(O)R^y、-アルキル-S-S-アルキルヒドロキシ、及び-アルキル-S-S-S-アルキルヒドロキシからなる群から選択され;
-NR^v-に結合したR¹¹は、独立して、H、-[C(R^z)₂]_q-COOR^y、-C(R^x)₂COOR^y、-[C(R^z)₂]_q-C(O)SR^y、及び-シクロアルキレン-COOR^yからなる群から選択され;
又は、Y及びY'が独立して、-O-及びNR^vから選択されるとき、R¹¹及びR¹¹は一緒に-アルキル-S-S-アルキル-であり環状基を形成するか、R¹¹及びR¹¹が一緒に基:

であり、式中、
V、W、及びW'が、独立して、水素、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、任意選択で置換された1-アルケニル、及び任意選択で置換された1-アルキニルからなる群から選択され;
又はV及びZが一緒に、追加の3〜5個の原子を介して結合して5〜7個の原子を含む環状基を形成し、ここで0〜1個の原子がヘテロ原子であり、残りの原子が炭素であり、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、若しくはリンに結合した両方のY基からの3個の原子である炭素原子に結合したアリールオキシカルボニルオキシによって置換されており;
又はV及びZが一緒に、追加の3〜5個の原子を介して結合して環状基を形成し、ここで0〜1個の原子がヘテロ原子であり、残りの原子が炭素であり、リンに結合したYに対してベータ位及びガンマ位でアリール基に融合しており;
又は、V及びWが一緒に、追加の3個の炭素原子を介して結合して、任意選択で置換された6個の炭素原子を含み、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、及びリンに結合したYからの3個の原子である前記炭素原子の1つに結合したアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択される1個の置換基によって置換されている、環状基を形成し;
又は、Z及びWが一緒に、追加の3〜5個の原子を介して結合して環状基を形成し、ここで0〜1個の原子がヘテロ原子であり、残りの原子が炭素であり、Vはアリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、又は置換されたヘテロアリールである必要があり;
又は、W及びW'が一緒に、追加の2〜5個の原子を介して結合して環状基を形成し、ここで0〜2個の原子がヘテロ原子であり、残りの原子が炭素であり、Vはアリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、又は置換されたヘテロアリールである必要があり;
Zが、-CHR^zOH、-CHR^zOC(O)R^y、-CHR^zOC(S)R^y、-CHR^zOC(S)OR^y、-CHR^zOC(O)SR^y、-CHR^zOCO₂R^y、-OR^z、-SR^z、-CHR^zN₃、-CH₂-アリール、-CH(アリール)OH、-CH(CH=CR^z ₂)OH、-CH(C≡CR^z)OH、-R^z、-NR^z ₂、-OCOR^y、-OCO₂R^y、-SCOR^y、-SCO₂R^y、-NHCOR^z、-NHCO₂R^y、-CH₂NH-アリール、-(CH₂)q-OR^z、及び-(CH₂)q-SR^zからなる群から選択され;
qが整数2又は3であり;
各々のR^zが、R^y及び-Hからなる群から選択され;
各々のR^yが、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、及びアラルキルからなる群から選択され;
各々のR^xが、独立して、-H及びアルキルからなる群から選択されるか、又はR^x及びR^xが一緒に環状アルキル基を形成し;
各々のR^vが、-H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、及び低級アシルからなる群から選択される、組成物。
前記方法が、順番に、
負荷用量の前記化合物を、それを必要とする対象に投与することからなる、負荷フェーズ、
任意選択で休薬期間、及び
維持用量の前記化合物の対象への投与
を含む、請求項１に記載の組成物。
前記投与される化合物が、

からなる群から選択される構造を有する化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩の1つ以上を含む、請求項1又は2に記載の組成物。
前記投与される化合物が、

である、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
前記負荷用量が、0.01mg/kg〜120mg/kg体重である、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
前記負荷用量が、0.1mg/kg〜50mg/kg体重である、請求項5に記載の組成物。
前記負荷用量が、0.1mg/kg〜10mg/kg体重である、請求項5に記載の組成物。
前記負荷用量が、約0.1mg〜約70mgである、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
前記負荷用量が、約0.5mg〜約10mgである、請求項8に記載の組成物。
前記負荷用量が、5mgである、請求項8又は9に記載の組成物。
前記負荷用量が、10mgである、請求項8又は9に記載の組成物。
前記負荷用量が、1日に1回投与される、請求項1から11のいずれか一項に記載の組成物。
前記負荷用量が、隔日で1回投与される、請求項1から11のいずれか一項に記載の組成物。
前記負荷フェーズが、1日から30日までである、請求項1から13のいずれか一項に記載の組成物。
前記負荷フェーズが、14日である、請求項14に記載の組成物。
前記維持用量が、0.5mg〜10mgである、請求項1から15のいずれか一項に記載の組成物。
前記維持用量が、5mgである、請求項16に記載の組成物。
前記維持用量が、2.5mgである、請求項16に記載の組成物。
前記維持用量が、1日に1回投与される、請求項1から18のいずれか一項に記載の組成物。
前記維持用量が、1日に1回投与される、請求項1から19のいずれか一項に記載の組成物。
前記休薬期間が、1日から3日である、請求項1から12のいずれか一項に記載の組成物。