JP2019528241A5

JP2019528241A5 -

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Publication number: JP2019528241A5
Application number: JP2018565671A
Authority: JP
Filing date: 2017-06-16
Publication date: 2020-07-27

Claims

個体におけるインターフェロン（ＩＦＮ）レベルを低下させるのに使用するための、ＣＸＣＲ４受容体結合化合物（ただし、このＣＸＣＲ４受容体結合化合物はヒスタミンとは異なる）を含む医薬組成物。
ＣＸＣＲ４受容体結合化合物が、１〜４５個の炭素原子及び少なくとも１個のｐＨ６〜８で正荷電したアミン基を含む、請求項１記載の医薬組成物。
ＣＸＣＲ４受容体結合化合物が、配列番号１により表されるＣＸＣＲ４受容体の少なくとも８個のアミノ酸（ここで、アミノ酸は、トリプトファン９４、トリプトファン１０２、アスパラギン酸９７、アスパラギン酸１８７、チロシン１１６、チロシン１９０、アルギニン１８３、イソロイシン１８５、バリン１１２、システイン１８６及びグルタミン酸２８８からなる群より選択される）と相互作用する、請求項１又は２記載の医薬組成物。
ＣＸＣＲ４受容体結合化合物が、
−セロトニン、ドーパミン、Ｌ−ドーパ、スペルミン、又はスペルミジン、
−抗ＣＸＣＲ４受容体抗体、抗体フラグメント、ｓｃＦｖ抗体、又はアプタマー、
−下記式（Ｉ）：

［式中、
ｎは、１〜６の整数であり、
Ａ_１、Ａ_２及びＡ_３は、同一であっても異なっていてもよく、
・水素原子を表すか、又は
・１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基であって、場合により少なくとも１個のヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボニトリル基、トリフルオロメチル基、アミン基、尿素、若しくは１〜１２個の炭素原子を有するＯ−アルキル若しくはＳ−アルキル基によって置換された上記基を表すか、又は
・３〜１２個の炭素原子を有する複素環、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル若しくはアルキルアリール基であって、場合により少なくとも１個のヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボニトリル基、トリフルオロメチル基、アミン基、尿素、若しくは１〜１２個の炭素原子を有するＯ−アルキル若しくはＳ−アルキルによって置換された上記基を表し；そして
Ａ_４は、３〜２０個の炭素原子を有するアリール、アリールアルキル又はアルキルアリール基であって、場合により少なくとも１個のヒドロキシル基、ハロゲン原子、カルボニトリル基、トリフルオロメチル基、アミン基、尿素基、又は１〜１２個の炭素原子を有するＯ−アルキル若しくはＳ−アルキル基によって置換された上記基を表す］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩及び／若しくは水和物；
−下記式（II）：

［式中、
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基（場合により少なくとも１個のヒドロキシル基、アミン基又はハロゲン原子によって置換されている）を表し、ここで、Ｒ_１とＲ_２、及び／又はＲ_２とＲ_３及び／又はＲ_３とＲ_４は、同じ環に含まれていてもよく；
Ｘ及びＹは、同一であっても異なっていてもよく、Ｓ又はＯを表し；
Ｒ_５及びＲ_６は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子又は１〜５個の炭素原子を有するアルキル基（少なくとも１個のアミン基により置換されている）を表す（ただし、Ｒ_５及びＲ_６の少なくとも一方は、少なくとも１個のアミン基により置換された１〜５個の炭素原子を有するアルキル基を表す）］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩及び／若しくは水和物；
−下記式（III）：

［式中、
Ｂ_１及びＢ_２は、同一であるか又は異なって、
・３〜６個の炭素原子を有するアリール若しくはヘテロアリール基であって、場合によりヒドロキシル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、チオアルコキシ基、ＣＦ_３基、ＣＮ基、−ＮＲ_７Ｒ_８基、アミド若しくは１〜６個の炭素原子を有するアルキル、Ｓ−アルキル若しくはＯ−アルキル基によって置換された上記基を表すか、又は
・３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル基であって、場合によりヒドロキシル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、チオアルコキシ基、ＣＦ_３基、ＣＮ基、−ＮＲ_７Ｒ_８基、若しくは１〜６個の炭素原子を有するアルキル、Ｓ−アルキル若しくはＯ−アルキル基によって置換された上記基を表す（ここで、Ｒ_７及びＲ_８は、同一であるか又は異なって、水素原子、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基又は３〜６個の炭素原子を有するヘテロシクロアルキル基を表す）］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩及び／若しくは水和物；
−下記式（IV）：

［式中、
Ｄ_１及びＤ_２は、同一であっても異なっていてもよく、
・１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であって、場合により少なくとも１個のヒドロキシル基、ハロゲン原子、ＣＦ_３基、ＣＮ基、アミン基、若しくは１〜１２個の炭素原子を有するアルキル、Ｏ−アルキル若しくはＳ−アルキル基によって置換された上記基を表すか、又は
・３〜１２個の炭素原子を有するアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキル基であって、場合により少なくとも１個のヒドロキシル基、ハロゲン原子、ＣＦ_３基、ＣＮ基、アミン基、若しくは１〜１２個の炭素原子を有するアルキル、Ｏ−アルキル若しくはＳ−アルキル基によって置換された上記基を表すか、あるいは
Ｄ_１及びＤ_２は、結合して３〜１２個の炭素原子を有するＮ含有アリール又はヘテロアリール基であって、場合により、３〜１２個の炭素原子を有するアルキルヘテロアリール基によって場合により置換された少なくとも１個のアミン基によって置換された上記基を形成し、そして
Ｘは、
・１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表すか、又は
・−Ｒ_９−Ｙ−Ｒ_１０−（ここで、Ｒ_９及びＲ_１０は、同一であるか又は異なって、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表し、そしてＹは、３〜６個の炭素原子を有するアリール又はヘテロアリール基であって、場合によりハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミド基、アミン基、アルコキシ基、エステル基、ＣＦ_３基、ＣＮ基又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル、Ｏ−アルキル若しくはＳ−アルキル基（場合によりヒドロキシル基、アミン基又は１〜６個の炭素原子を有するＯ−アルキル基によって置換されている）によって置換された上記基を表す）を表す］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩及び／若しくはその水和物
からなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬組成物。
ＣＸＣＲ４受容体結合化合物が、ＩＴ１ｔ、クロベンプロピット、ＡＭＤ０７０、ＦＦＮ１０２、ＦＦＮ２０２、及びＦＦＮ５１１からなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか１項記載の医薬組成物。
インターフェロン（ＩＦＮ）が、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ−Ｉ）、II型インターフェロン（ＩＦＮ−II）及びIII型インターフェロン（ＩＦＮ−III）からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか１項記載の医薬組成物。
免疫細胞によるＩＦＮ分泌を阻害するための、請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
形質細胞様樹状細胞、単球及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞からなる群より選択される免疫細胞によるＩＦＮ分泌を阻害するための、請求項１〜７のいずれか１項記載の医薬組成物。
インターフェロノパチー又は自己免疫疾患の予防又は治療のための、請求項１〜８のいずれか１項記載の医薬組成物。
エカルディ・グティエール症候群、家族性凍傷状狼瘡、脊椎性内軟骨腫症、乾癬、全身性エリテマトーデス、ＳＴＩＮＧ関連血管症、クローン病、プロテアソーム関連自己炎症性症候群（ＰＲＡＡＳ）、シングルトン・マーテン症候群、シェーグレン症候群、筋炎、全身性硬化症、Ｉ型糖尿病、自己免疫性甲状腺疾患、関節リウマチ、多発性硬化症、及びアテローム動脈硬化症からなる群より選択される疾患の予防又は治療のための、請求項１〜９のいずれか１項記載の医薬組成物。
個体が、慢性ウイルス感染を有する、請求項１〜１０のいずれか１項記載の医薬組成物。
免疫細胞によるＩＦＮ分泌をインビトロで阻害する方法であって、免疫細胞を、請求項１〜５のいずれか１項に定義した通りのＣＸＣＲ４受容体結合化合物（ただし、このＣＸＣＲ４受容体結合化合物はヒスタミンとは異なる）と接触させる工程を含む方法。
個体におけるＩＦＮレベルを低下させる化合物を候補化合物から同定するためのインビトロスクリーニング方法であって、候補化合物が、請求項１〜５のいずれか１項に定義した通りのＣＸＣＲ４受容体結合化合物である方法。
請求項１３記載のインビトロスクリーニング方法であって、
・血球を候補化合物と接触させる工程；
・接触血球によるＩＦＮの分泌のレベルを測定する工程；
・血球を候補化合物と接触させる前のＩＦＮの分泌のレベルに対してＩＦＮの分泌のレベルを低下させる候補化合物を選択し、それによってＩＦＮレベルを低下させる化合物を同定する工程
を含む方法。
個体におけるＩＦＮレベルを低下させる化合物を候補化合物から同定するためのインビトロスクリーニング方法であって、
・ＣＸＣＲ４受容体を請求項１〜５のいずれか１項に定義した通りの検出可能なＣＸＣＲ４受容体結合化合物と結合させる工程；
・検出可能なＣＸＣＲ４受容体結合化合物に結合したＣＸＣＲ４受容体を候補化合物と接触させる工程；
・ＣＸＣＲ４受容体への検出可能なＣＸＣＲ４受容体結合化合物の結合を低下させる候補化合物を選択し、それによってＩＦＮレベルを低下させる化合物を同定する工程
を含む方法。
個体におけるＩＦＮレベルを低下させるのに有用な化合物を、候補化合物からスクリーニングするための、又は個体におけるＩＦＮレベルを低下させるのに有用な化合物を設計するためのインシリコ法であって、設計された化合物又は候補化合物が、配列番号１により表されるＣＸＣＲ４受容体の少なくとも８個のアミノ酸（ここで、アミノ酸は、トリプトファン９４、トリプトファン１０２、アスパラギン酸９７、アスパラギン酸１８７、チロシン１１６、チロシン１９０、アルギニン１８３、イソロイシン１８５、バリン１１２、システイン１８６及びグルタミン酸２８８からなる群より選択される）と相互作用するかどうかを決定するコンピュータ実行工程を含む方法。