JP2019525958A - Uldavioside Aの化合物を含有する傷治療用の組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
楡根皮(Ulmus davidiana Planch)は農家で乾燥した物を購入して使用した。乾燥した楡根皮lOgに精製水1lを添加した後、反連続式低温振空抽出器で25℃で12時間の間処理することを3回繰り返して楡根皮抽出物を抽出し、ろ過紙を利用して不純物を除去して楡根皮の水抽出物を得た。楡根皮の水抽出物を30%メタノール、50%メタノール、70%メタノール、100%メタノールの順で極性を高めながら、均一溶媒の溶出条件としてディアイオンHP-20カラムクロマトグラフィー(Diaion HP-20 column chromatography)を遂行して3つの分画物を得た(Fr.E-I〜E-3)。このうちFr. E-lを70%メタノール均一溶媒で均一溶媒の溶出条件によるセファデックスLH-20カラムクロマトグラフィー(sephadex LH-20 column chromatography)を遂行してUldavioside A化合物(9mg)を分離した。
Uldavioside A;
薄茶色粉末;
lH NMR および13C NMRデータは以下の表1 参照;
ESI-MS[M+H]+m/z 423.1, C20H22O10
b 1H NMR(600 MHz in CD3OD) spectroscopy data
<実験例1.動物細胞の培養>
本発明のUldavioside A化合物の活性を確認するため、動物細胞を培養した。その際、動物細胞は筋原細胞(myoblast)であるC2C12細胞および繊維芽細胞株(fibroblast)であるNIH3T3とHDF(human diploid fibroblast)細胞を用いた。各々の細胞は10%FBS(fetal bovine serum)、100U/mlのペニシリン(penicillin)及び100μg/mlのストレプトマイシン(streptomycin)が含まれているDMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)培地を入れ、37℃、5%CO2培養器で培養した。
本発明のUldavioside A化合物による細胞毒性の有無をMTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide)アッセイ方法を用いて確認した。
本発明のUldavioside A 化合物の処理による傷の治療効果を確認するために、傷の治療アッセイ(Wound healing assay)を遂行した。
上記実験例1で培養したC2C12およびNIH3T3細胞を12ウェルプレートにウェル当たりに1×106個細胞になるように分注して24時間の間培養して安定化させた後、0.5% FBS、100U/mlのペニシリン及び100μg/mlのストレプトマイシンが含まれているDMEM培地を入れて18時間の間培養した。18時間培養後、細胞が育っているウェルの中央に0.9mm程度の傷(scratch)をつけ、10μMのUldavioside A化合物を処理して1時間の間、全反応させた。1時間後に炎症ストレス刺激を与えるため、10μg/mlのLPS(lipopolysaccharide)を処理し培養しながら細胞の移動を観察した。この際、0,12及び24時間ごとに細胞を固定液(2% Formaldehydeと0.2% glutaraldehyde)で固定し、0.3%クリスタルバイオレット(crystal violet)で染めた後、顕微鏡を利用して細胞の移動を確認し、傷をつけた部位への細胞移動による面積減少を分析して、その結果を図3に示した。この時、Uldavioside A化合物を全反応させずに、LPSで炎症ストレス刺激を与えたものを対照群として利用した。
糖尿病は血液内の糖が分解される過程で酸化ストレスによって合併症が最も多く発生する疾患である。細胞内で糖が分解される過程でグルコース酸化酵素(glucose oxidase)は過酸化水素(H2O2)を生成し、糖酸化的なストレスを誘発する。したがって、本発明のUldavioside A化合物が糖酸化的なストレスによる傷の治療効果を確認した。
実験例4-1. 肉眼観察による創傷の治療効果の確認
本発明のUldavioside A化合物による創傷治療の効果を確認するために動物実験を進めた。
本発明のUldavioside A化合物による創傷治療の効果を確認するため、創傷誘導動物の組織を利用して組織学的な変化を観察した。
トリクローム染色の場合には、組織内のコラーゲンを確認するためのもので、コラーゲンの生成は真皮内の傷が回復されて皮膚組職の機能が回復されたことを意味する。
本発明のUldavioside A化合物による創傷治療の効果を確認するため、傷の治療過程で現れる血管生成および組織再生に関するタンパク質らの発現変化を観察した。
実験例5-1.Uldavioside A化合物の糖酸化的なストレスに対する細胞保護活性確認
本発明のUldavioside A化合物の糖酸化的なストレスに対する細胞保護の活性を確認した。
本発明のUldavioside A化合物による糖尿病性潰瘍の治療を確認するために動物実験を行った。
製剤例1-1.ゲル剤型薬学的製剤
調剤容器にプルロニックF-127(BASF Co.製品)15重量%をpH6.0の緩衝液に入れた後、ゆっくり攪拌した後、4℃で20時間放置して、清い粘潮性の液体を得た。
調剤容器に白色バセリン15重量%、セトステアリルアルコール10重量%、硬質流動パラフィン7重量%及びセトマクロゴール1.5重量%を約65℃に加温して溶融させた後、溶融された液を100メッシュふるいで濾過した。別途の容器に精製水を入れて本発明のUldavioside A化合物0.025重量%を入れて攪拌し溶解させた後、調剤容器に投入した。また、他の別の容器に95℃の熱湯精製水にパラオキシ安息香酸メチルエステル0.12重量%、パラオキシ安息香酸プロピルエステル0.08重量%を溶解させて調剤容器に投入した後、約20分間攪拌させた後、ホモジナイザーで約20分間、2500rpmの速度で乳化させた後、乳化が完了すると、ゆっくり攪拌しながら冷却した。
本発明のUldavioside A化合物200gをラクトース175.9g、ジャガイモでん粉180g及びコロイド性珪酸32gと混合した。この混合物に10%ゼラチン溶液を添加した後、粉砕して14メッシュふるいを通過させた。これを乾燥させ、これにジャガイモでん粉160g、活性50g及びステアリン酸マグネシウム5gを添加して得た混合物を錠剤に作った。
Claims (4)
- 上記傷は創傷、褥瘡、火傷、擦り傷、穿刺、潰瘍性創傷、刺傷、活性酸素による慢性皮膚創傷、打撲傷、切り傷、咽喉または口腔粘膜の創傷、裂傷、糖尿病性潰瘍、下肢潰瘍、高血圧虚血潰瘍、静脈潰瘍および足部潰瘍からなる群から選択されることを特徴とする請求項1記載の傷治療用の組成物。
- 上記組成物は、Uldavioside Aの化合物が組成物の総重量に対して0.001〜50重量%で含有されていることを特定とする請求項1記載の傷治療用の組成物 。
- 上記組成物は、経口用投与剤、スプレー剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤または外用剤で剤型化された薬学的な組成物であることを特徴とする請求項1〜3のいずれかに記載の傷治療用の組成物。
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