KR101895575B1 - 울다비오시드 a 화합물을 함유하는 상처 치료용 조성물 - Google Patents

울다비오시드 a 화합물을 함유하는 상처 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 유근피(Ulmus davidiana Planch) 추출물로부터 분리한 울다비오시드 A(Uldavioside A) 화합물을 함유하는 상처 치료용 조성물에 관한 것으로, 상기 울다비오시드 A 화합물이 우수한 상처 치료 효능이 있음을 확인함으로써, 상처 치료를 위한 치료제 개발에 이용할 수 있을 것으로 기대된다.

Description

울다비오시드 A 화합물을 함유하는 상처 치료용 조성물 {Composition comprising Uldavioside A compound for wound healing}
본 발명은 유근피(Ulmus davidiana Planch) 추출물로부터 분리한 울다비오시드 A(Uldavioside A) 화합물을 유효성분으로 함유하는 상처 치료용 조성물에 관한 것이다.
신체를 외부 침입자로부터 지키고 수분과 체온을 유지하는 피부 조직이 손상된 것이 상처(wound)이며, 상처 치료(wound healing)는 손상된 조직의 기능과 형태적 특성을 다시 정상화시키기 위한 필수적인 반응이다(Woodley D.T., et al., 1985; Origill D., et al., 2009). 상처가 났을 때 적절히 치료되지 않으면 세균 감염 등으로 체내 장기에 치명적인 손상을 일으킬 수도 있으므로 상처 발생 시 손상된 피부 부위가 가능한 한 빨리, 또 본래 피부 구조와 유사하게 복원되도록 조취를 취하는 것이 중요하다.
상처 치료는 지혈(hemostasis)과 염증기(inflammation)의 1단계, 증식기(proliferation)의 2단계 및 성숙기(remodeling)의 3단계로 이루어지며, 각 단계는 중첩되어 연속적으로 진행된다(Bello Y.M., et al., 2000; Midwood K.S., et al., 2004; Stadelmann W.K., et al., 1998).
상처가 나면 첫 번째 단계인 지혈과 염증 반응이 일어나는데, 지혈은 수분 내에 혈소판이 상처부위로 집합하여 섬유소성 응고(fibrin clot)를 형성하는 반응으로 출혈을 막는 역할을 한다(Midwood K.S., et al., 2004; Sandeman S.R., et al., 2000). 염증 반응은 박테리아나 조직 잔해들이 식균작용(phagocytosis)에 의해 제거되면서 마크로파지(macrophage)로부터 여러 사이토인(cytokine)들이 방출되어 증식기에 분화(differentiation)되는 세포의 이주(migration)와 분열(mitosis)을 돕게 된다.
두 번째 단계인 증식기에는 신생혈관형성, 콜라겐 축적, 육아조직(granulation tissue) 형성, 상피화(epithelialization), 상처 수축 등이 일어난다(Midwood K.S., et al., 2004; Chang H.Y., et al., 2004). 이 시기는 상처 유합과 교원질 섬유(collagenous fiber)의 재배열을 위한 초기 단계로서 섬유아세포(fibroblast)들이 상처 부위에 출현하게 된다(Byl N.N., et al., 1992).
최종적으로 성숙기에는 상처의 공간이 육아조직으로 완전히 대체되고 혈관 생성이 최고조에 달하며 교원섬유의 양이 풍부해져 상피세포가 점점 정상 두께를 회복하여 상처 치료가 완료된다(Galeano M., et al., 2008; Garg H.G., et al., 2000).
상처 치료의 단계 중 염증기에 파괴된 조직, 이물질, 괴사된 조직의 잔해 등이 염증세포에 의해 제거되지 않으면 다음 단계인 증식기로 넘어갈 때 상처 치료 과정이 지연되기 때문에 염증기의 역할이 매우 중요하다(Enoch P., et al., 2004).
염증기에 일어나는 반응을 자세히 살펴보면, 조직 손상 시 국소혈관이 수축되었다가 상처 부위에서 히스타민(histamine), 브라디키닌(bradykinin), 프로스타글란딘(prostaglandin), 세로토닌(serotonin), 노르에피네프린(norepinephrine) 등이 방출됨에 따라 혈관이 확장된다. 확장된 혈관으로 인해 내피세포 사이에 틈이 생기게 되고 이 틈 사이로 혈장과 백혈구가 간질액으로 빠져나가게 된다. 조직이 손상된 후 수 시간 내에 다형핵백혈구(polymorphonuclear leukocyte)는 보체(complement)의 영향을 받아 상처 부위로 이동하게 되며 그곳에서 손상된 조직 잔해와 세균을 포식한다. 상처 생성 후 몇 시간이 지나면 마크로파지도 손상 부위에 도달하여 식균작용을 하게 되는데, 활성화된 마크로파지는 여러 사이토카인과 활성산소종(reactive oxygen species, ROS)을 생성하여 염증 반응의 전사인자인 NF-κB(nuclear factor-κB)를 활성화 시키고, 그 결과 iNOS(inducible nitric oxide synthase)와 COX-2(cyclooxygenase-2)의 발현과 활성을 증가시켜 과량의 NO(nitric oxide)와 PGE2(prostaglandin E2)를 생성함으로써 염증 반응을 일으킨다. 또한 마크로파지로부터 생성된 활성산소종은 상처 부위의 박테리아를 제거해 감염을 예방하고 세포 내 2차 신호전달물질(second messenger)로 작용하여 상처 치료 단계에서 필수적인 역할을 한다. 그러나 활성산소종이 과다하게 생성되면 상처 부위에 산화적 스트레스(oxidative stress)를 유발하여 염증 반응 매개물질의 발현을 조절함으로써 상처 치료 시 염증 반응에 영향을 미쳐 상처 치료 속도를 늦추는 것으로 알려져 있어 과도한 활성산소종의 생성을 억제하는 항산화 물질을 찾으려는 시도가 이루어지고 있다(박은교, 2011).
유근피(Ulmus davidiana Planch)는 느릅나무과(Ulmaceae)에 속하는 느릅나무(Ulmus davidiana var. japonica Nakai)의 코르크층을 벗긴 수피 및 근피를 건조한 것이다(지형준, et al., 1988). 한방에서 유근피는 맛이 달고, 무독하며, 종창, 관절염, 위궤양, 위장병 등에 사용되고, 거담, 항암, 상처 치료약 및 염증에도 탁월한 효과가 있다고 보고되어 있다(Duke J.A., 1985). 유근피 중에 존재하는 천연물로서 β-시토스테롤(β-sitosterol), 피토스테롤(phytosterol), 스티마스테롤(stimasterol), 탄닌(tannin), 전분(starch), 다당류(polysaccharide) 등이 존재한다. 또한 진통작용을 나타내는 성분인 프리델린(friedelin)과 에피프리엔델라롤(epifriendelalol), 타락세롤(taraxerol) 등의 분리(Matsuzaki T., et al., 1985)와 화학적 조성에 관한 연구(Duke J.A., 1985) 등이 많이 이루어져 있으나 유근피의 다양한 생리활성을 연구한 시도는 아직까지 거의 이루어지지 않았다.
이에, 본 발명자는 유근피의 추출물을 함유하는 상처 치료 조성물을 연구하는 과정에서, 유근피 추출물로부터 분리된 울다비오시드 A 화합물이 상처 치료 효능이 뛰어남을 확인함으로써 본 발명을 완성할 수 있었다.
종래 선행기술로서 한국공개특허 제2000-0041190호에는 유백피를 포함하는 약제 조성물의 염증, 상처와 같은 질환의 예방 및 치료가 기재되어 있고, 한국공개특허 제2004-0050154호에는 유근피 추출물을 함유하는 상처 치료용 조성물이 기재되어 있어 있으나, 울다비오시드 A 화합물이 기재된 바가 없어 본 발명의 구성과 차이가 있다. 한국등록특허 제0893166호에는 느릅나무 추출물의 섬유아세포의 증식 및 항산화 효과가 기재되어 있으나, 울다비오시드 A 화합물 및 상처 치료는 언급된 바가 없어 본 발명의 구성과 차이가 있다.
또한, 비특허문헌으로서 Son B.W., et al.은 느릅나무에서 분리한 울다비오시드 A 화합물이 기재되어 있으나, 상처 치료 효과는 기재된 바가 없다.
한국공개특허 제2000-0041190호, 약제 조성물, 2000. 07. 15. 공개. 한국공개특허 제2004-0050154호, 유근피 추출물 함유 상처 치료용 조성물, 2004. 06. 16. 공개. 한국등록특허 제0893166호, 느릅나무 추출에서 추출한 당단백 농축획분의 화장품 조성료로서의 응용, 2009. 04. 06. 등록.
박은교, Genistein 섭취가 상처치유 과정 중 초기 단계에 미치는 영향, 중앙대학교 대학원 석사학위논문, 2011. 지형준, et al., 대한약전외 생약규격집(한약), 한국메디칼인덱스사, 295, 1988. 허수진, et al., 해조류의 효소적 가수분해물에 의한 항산화 효과와 세포손상 억제활성, 식품 산업과 영양, 10(1), 31-41, 2005. Bello Y.M., et al., Recent advances in wound healing, JAMA, 283(6), 716-718, 2000. Byl N.N., et al., Low-dose ultrasound effects on wound healing: a controlled study with Yucatan pigs, Arch. Phys. Med. Rehabil., 73(7), 656-664. Chang H.Y., et al., Gene expression signature of fibroblast serum response predicts human cancer progression: similarities between tumors and wounds, PLOS Biol., 2(2), E7, 2004. Cooke M.S., et al., Immunogenicity of DNA damaged by reactive oxygen species-implications for anti-DNA antibodies in lupus, Free Radic. Biol. Med., 22, 151-159. Duke J.A., Handbook of medicinal herbs, CRC press, 495, 1985. Enoch P., et al., Cellular, molecular and biochemical differences in the pathophysiology of healing between acute wounds, chronic wounds and wounds in the aged, World Wide Wounds, 1-6, 2004. Galeano M., et al., Polydeoxyribonucleotide stimulates angiogenesis and wound healing in the genetically diabetic mouse, Wound Repair Regen., 16(2), 208-217, 2008. Garg H.G., et al., Scarless wound healing, Informa Healthcare, 2000. Matsuzaki T., et al., Antioxidative of tea leaf catechins, Nippon Nogeikaga Kogyo Kaishi, 59, 129-134, 1985. Lopaczyski W., et al., Antioxidants, programmed cell death, and cancer, Nutr. Res., 21, 295-307, 2001. Midwood K.S., et al., Tissue repair and the dynamics of the extracellular matrix, Int. J. Biochem. Cell Biol., 36(6), 1031-1037, 2004. Orgill D., et al., Biomaterials for treating skin loss, CRC, 2009. Sandeman S.R., et al., Human keratocyte migration into collagen gels declines with in vitro ageing, Mech. Ageing Dev., 119(3), 149-157, 2000. Son B.W., et al., Catechin glycoside from Ulmus davidiana, Arch. Pharm. Res., 12(3), 219-222, 1989. Stadelmann W.K., et al., Physiology and healing dynamics of chronic cutaneous wounds, Am. J. Surg., 176(24A Suppl), 26S-38S, 1998. Woodley D.T., et al., Cutaneous wound healing: a model for cell-matrix interactions, J. Am. Acad. Dermatol., 12(2Pt2), 420-433, 1985. Yagi K., Lipid peroxidase and human disease, Chem. Phys. Lipids, 45, 337-341, 1987. Yu B.P., Cellular defense against damage from reactive oxygen species, Physiol. Rev., 74, 139-162, 1994.
본 발명의 목적은 유근피(Ulmus davidiana Planch) 추출물로부터 분리한 울다비오시드 A(Uldavioside A) 화합물을 유효성분으로 함유하는 상처 치료용 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명은 하기 화학식 1의 울다비오시드 A(Uldavioside A) 화합물을 유효성분으로 함유하는 상처 치료용 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112017056366525-pat00001
상기 상처는 창상, 욕창, 화상, 찰과상, 천자, 궤양성 창상, 자상, 활성산소에 의한 만성 피부창상, 타박상, 절상, 인후 또는 구강 점막의 창상, 열상, 당뇨병성 궤양, 하지궤양, 고혈압허혈궤양, 정맥궤양 및 족부궤양으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 울다비오시드 A 화합물은 조성물 총 중량을 기준으로 0.001중량% 내지 50중량% 첨가될 수 있다.
상기 상처 치료용 조성물은 경구용 투여제, 스프레이제, 겔제, 연고제, 크림제 또는 외용제로 제형화 된 약학적 조성물일 수 있다.
이하 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 울다비오시드 A 화합물을 유효성분으로 함유하는 상처 치료용 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112017056366525-pat00002
상기 화학식 1의 울다비오시드 A 화합물은 통상적인 방법에 따라 합성할 수 있으며, 약학적으로 허용 가능한 염으로 제조될 수도 있으며, 또는 유근피 추출물로부터 분리, 정제될 수 있다.
상기 유근피는 느릅나무과(Ulmaceae)에 속하는 느릅나무(Ulmus davidiana var. japonica Nakai)의 코르크층을 벗긴 수피 및 근피를 건조한 것이다.
상기 유근피 추출물은 유근피를 물, C1 내지 C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용액을 용매로 하여 추출할 수 있다. 상기 C1 내지 C4 알코올은 메탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 및 이소부탄올로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 바람직하게는 물로 추출한다.
상기 유근피 추출물로부터 분리된 화합물은 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제할 수 있다. 상기 크로마토그래피는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography), HP-20 컬럼 크로마토그래피(HP-20 column chromatography), RP-18 컬럼 크로마토그래피(RP-18 column chromatography), LH-20 컬럼 크로마토그래피(LH-20 column chromatography), 고성능 액체 크로마토그래피(High-performance liquid chromatography) 등에서 선택하여 사용할 수 있다.
상기 상처는 피부 조직이 손상된 것으로, 창상, 화상, 궤양 등으로, 구체적으로는 창상, 욕창, 화상, 찰과상, 천자, 궤양성 창상, 자상, 활성산소에 의한 만성 피부창상, 타박상, 절상, 인후 또는 구강 점막의 창상, 열상, 당뇨병성 궤양, 하지궤양, 고혈압허혈궤양, 정맥궤양 및 족부궤양으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 당뇨병성 궤양은 당뇨병성 족부궤양일 수 있다.
상기 상처 치료용 조성물은 상기 화학식 1의 울다비오시드 A 화합물 및 부형제를 포함하는 상처 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 상기 화합물은 전체 조성물 총 중량에 대하여 바람직하게는 0.001 내지 50중량%, 더 바람직하게는 0.001 내지 40중량%, 가장 바람직하게는 0.001 내지 30중량%로 하여 첨가될 수 있다.
상기 약학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 스프레이 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 상기 약학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 울다비오시드 A 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스 또는 락토즈, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween)-61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 상처 치료용 조성물은 경구용 투여제, 스프레이제, 겔제, 연고제, 크림제 또는 외용제로 제형화 된 약학적 조성물일 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 치료받을 대상의 연령, 성별, 체중과, 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여 경로 및 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 일반적으로 투여량은 0.01㎎/㎏/일 내지 대략 2000㎎/㎏/일의 범위이다. 더 바람직한 투여량은 1㎎/㎏/일 내지 500㎎/㎏/일이다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사 및 피부 도포에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 독성 및 부작용이 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용시에도 안심하고 사용할 수 있는 약제이다.
본 발명은 유근피(Ulmus davidiana Planch) 추출물로부터 분리한 울다비오시드 A(Uldavioside A) 화합물을 유효성분으로 함유하는 상처 치료용 조성물에 관한 것으로, 상기 울다비오시드 A 화합물이 상처 치료 효능이 있음을 확인하였다.
이를 통해, 상기 울다비오시드 A 화합물이 창상, 욕창, 화상, 찰과상, 천자 궤양성 창상, 자상, 활성산소에 의한 만성 피부창상, 타박상, 절상, 인후 또는 구강 점막 등의 창상, 열상 및 당뇨병성 궤양, 하지궤양, 고혈압허혈궤양, 정맥궤양 및 족부궤양 등과 같은 상처 치료제로 용이하게 이용될 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 본 발명의 울다비오시드 A(Uldavioside A) 화합물에 대한 1H-1H COSY(bold lines) 및 1H-13C HMBC 상관관계(arrow)를 나타내는 그림이다.
도 2는 본 발명의 울다비오시드 A 화합물의 C2C12(A) 및 NIH3T3(B)세포에서의 세포 독성 결과를 보여주고 있다.
도 3은 본 발명의 울다비오시드 A 화합물의 염증 스트레스에 대한 C2C12(A, B) 및 NIH3T3(C, D) 세포에서의 상처 치료 효과를 보여주고 있다.
도 4는 본 발명의 울다비오시드 A 화합물의 당산화적 스트레스에 대한 C2C12(A, B) 및 NIH3T3(C, D) 세포에서의 상처 치료 효과를 보여주고 있다.
도 5는 본 발명의 울다비오시드 A 화합물의 동물모델에서의 창상 치료 효과를 보여주고 있다. (A)는 울다비오시드 A 화합물 처리 시간에 따른 상처 부위 이미지를, (B)는 상처 부위를 정량화한 그래프를 보여주고 있다.
도 6은 본 발명의 울다비오시드 A 화합물의 동물모델에서의 창상 치료에 따른 조직학적 변화를 관찰한 결과를 보여주고 있다. (A)는 H&E 염색 결과를, (B)는 트리크롬염색 결과를 보여주고 있다.
도 7은 본 발명의 울다비오시드 A 화합물의 동물모델에서의 창상 치료에 따른 혈관생성 관련 단백질인 VEGF와 CD31(A) 및 조직재생 관련 단백질인 bFGF와 β-카테닌(B)의 발현 정도를 면역조직화학염색을 통해 보여주고 있다.
도 8은 고당 환경에서의 본 발명의 울다비오시드 A 화합물의 당산화적 스트레스에 대한 HDF(A) 및 C2C12(B) 세포 보호 효과를 보여주고 있다.
도 9는 본 발명의 울다비오시드 A 화합물의 당뇨병 유발 동물모델에서의 원형절상 치료에 따른 상처 부위의 이미지(A) 및 상처 부위의 크기를 정량화한 결과(B)를 보여주고 있다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해지고, 당업자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달하기 위해 제공하는 것이다.
<실시예 1. 울다비오시드 A 화합물의 분리>
유근피는 농가에서 건조한 것을 구입하여 사용하였다. 건조된 유근피 10g에 정제수 1ℓ를 첨가한 후 반연속식 저온진공추출기로 25℃에서 12시간 동안 처리하는 것을 3회 반복하여 유근피 추출물을 추출하였고, 여과지를 이용하여 불순물을 제거하여 유근피 열수추출물을 얻었다. 유근피 열수추출물을 30% 메탄올, 50% 메탄올, 70% 메탄올, 100% 메탄올 순으로 극성을 높여가며 등용매 용출 조건으로 하여 디아이온 HP-20 컬럼 크로마토그래피(Diaion HP-20 column chromatography)를 수행하여 3개의 분획물을 얻었다(Fr. E-1~E-3). 이 중 Fr. E-1을 70% 메탄올 등용매로 등용매 용출 조건에 따른 세파덱스 LH-20 컬럼 크로마토그래피(sephadex LH-20 column chromatography)을 수행하여 울다비오시드 A 화합물(9㎎)을 분리하였다.
<실시예 2. 울다비오시드 A 화합물의 물리화학적 구조 확인>
Uldavioside A;
연갈색분말;
1H NMR 및 13C NMR 데이터는 하기 표 1 참조;
ESI-MS [M+H]+ m/z 423.1, C20H22O10.
Position 울다비오시드 A
δC(ppm)a δH (ppm)b
2 82.9 4.59 (1H, d, J = 6.8 Hz)
3 68.6 3.98 (1H, m)
4 28.4 2.84 (1H, dd, J = 16.5, 5.5 Hz)
2.53 (1H, dd, J = 16.5, 8.3 Hz)
4a 103.2
5 158.2
6 97.2 6.12 (1H, d, J = 2.0 Hz)
7 157.6
8 96.8 6.06 (1H, d, J = 2.0 Hz)
8a 156.9
9 132.1
10 115.2 6.82 (1H, d, J = 2.0 Hz)
11 146.2
12 146.3
13 116.1 6.75 (1H, dd, J = 8.2 Hz)
14 119.9 6.70 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz)
1' 108.7 5.47 (1H, d, J = 3.4 Hz)
2' 78.2 4.13 (1H, d, J = 2.7 Hz)
3' 80.3
4' 75.4 4.07 (1H, d, J = 9.6 Hz)
3.84 (1H, d, J = 9.6 Hz)
5' 64.9 3.60 (2H, m)
a 13C NMR (150 MHz in CD3OD) spectroscopy data
b 1H NMR (600 MHz in CD3OD) spectroscopy data
< 실시예 3. 동물 세포의 배양>
본 발명의 울다비오시드 A 화합물의 활성을 확인하기 위해 동물 세포를 배양하였다. 이때 동물 세포는 근세포주(myoblast)인 C2C12, 섬유아세포주(fibroblast)인 NIH3T3 및 HDF(human diploid fibroblast) 세포를 이용하였다. 각각의 세포는 10% FBS(fetal bovine serum), 100U/㎖의 페니실린(penicillin) 및 100㎍/㎖의 스트렙토마이신(streptomycin)이 포함되어 있는 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium) 배지를 넣고 37℃, 5% CO2 배양기에서 배양하였다.
<실시예 4. 울다비오시드 A 화합물의 세포 독성 확인>
본 발명의 울다비오시드 A 화합물에 의한 세포 독성 여부를 MTT 어세이 방법을 이용해 확인하였다.
상기 실시예 3에서 배양한 C2C12 및 NIH3T3 세포를 48웰 플레이트에 웰 당 1×105개 세포가 되도록 분주하여 24시간 동안 배양한 후, 0.5% FBS, 100U/㎖의 페니실린 및 100㎍/㎖의 스트렙토마이신이 포함되어 있는 DMEM 배지를 넣고 18시간 동안 배양하였다. 18시간 배양 후, 울다비오시드 A 화합물을 1μM 및 10μM로 처리하고, 24시간 동안 배양하였다. 이때 아무것도 처리하지 않은 C2C12 및 NIH3T3 세포를 대조군으로 이용하였다. 24시간 후에 세포에 100㎍/㎖의 농도로 MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) 용액을 처리하고 37℃에서 3시간 반응시킨 후 배양액을 제거하고 형성된 포마잔(formazan) 침전물을 DMSO(dimethyl sulfoxide) 200㎕로 녹이고 570㎚에서 흡광도를 측정하였고, 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에서 보여주듯이, 울다비오시드 A 화합물을 처리한 C2C12(2A) 및 NIH3T3(2B) 세포의 생존율이 아무것도 처리하지 않은 대조군에 비해 증가하였다. 이를 통해, 본 발명의 울다비오시드 A 화합물이 세포 독성을 나타내지 않음을 알 수 있었다.
<실시예 5. 울다비오시드 A 화합물의 상처 치료 효과 확인>
본 발명의 울다비오시드 A 화합물의 처리에 따른 상처 치료 효과를 확인하기 위해 상처 치료 이동 어세이(Wound healing migration assay)를 수행하였다.
실시예 5-1. 염증 스트레스에 의한 상처 치료 효과 확인
상기 실시예 3에서 배양한 C2C12 및 NIH3T3 세포를 12웰 플레이트에 웰 당 1×106개 세포가 되도록 분주하여 24시간 동안 배양한 후, 0.5% FBS, 100U/㎖의 페니실린 및 100㎍/㎖의 스트렙토마이신이 포함되어 있는 DMEM 배지를 넣고 18시간 동안 배양하였다. 18시간 배양 후, 세포가 자라고 있는 웰의 중앙에 0.9㎜ 정도의 상처(scratch)를 내고 10μM의 울다비오시드 A 화합물을 처리하여 1시간 동안 전반응 시켰다. 1시간 후에 염증 스트레스 자극을 주기 위해 10㎍/㎖의 LPS(lipopolysaccharide)를 처리하고 배양하면서 세포의 이동을 관찰하였다. 이때, 0, 12 및 24 시간마다 세포를 고정액(2% formaldehyde와 0.2% glutaraldehyde)으로 고정하고, 0.3% 크리스탈 바이올렛(crystal violet)으로 염색한 후 현미경을 이용하여 세포의 이동을 확인하고, 상처를 낸 부위로의 세포 이동에 따른 면적 감소를 분석하여, 그 결과를 도 3에 나타내었다. 이때, 울다비오시드 A 화합물을 전반응 시키지 않고, LPS로 염증 스트레스 자극을 준 것을 대조군으로 이용하였다.
도 3에서 보여주듯이, 본 발명의 울다비오시드 A 화합물을 처리한 경우에 대조군에 비해 염증 스트레스에 대한 세포 이동이 C2C12(3A, 3B) 및 NIH3T3(3C, 3D) 세포에서 모두 증가하였고, 특히나 NIH3T3 세포 이동 활성이 더 높게 나타났다.
실시예 5-2. 당산화적 스트레스에 의한 상처 치료 효과 확인
당뇨병은 혈액 내 당이 분해되는 과정에서 산화스트레스로 인해 합병증이 가장 많이 발생하는 질환이다. 세포 내에서 당이 분해되는 과정에서 글루코스 산화효소(glucose oxidase)는 과산화수소(H2O2)를 생성하여 당산화적 스트레스를 유발한다. 따라서, 본 발명의 울다비오시드 A 화합물이 당산화적 스트레스에 의한 상처 치료 효과를 확인하였다.
상기 실시예 5-1과 동일한 방법으로 실험을 진행하였고, 당산화적 스트레스 자극을 주기 위해 LPS 대신 7mU/㎖의 글루코스 산화효소를 처리하였고, 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에서 보여주듯이, 본 발명의 울다비오시드 A 화합물을 처리한 경우, 대조군에 비해 당산화적 스트레스에 대한 세포 이동이 C2C12(4A, 4B) 및 NIH3T3(4C, 4D) 세포에서 모두 증가하였고, 특히나 NIH3T3 세포 이동 활성이 더 높게 나타났다.
상기 도 3 및 4의 결과를 통해, 본 발명의 울다비오시드 A 화합물이 염증 스트레스 및 당산화적 스트레스 등에 의한 상처 치료 효과가 우수함을 알 수 있었다.
< 실시예 6. 울다비오시드 A 화합물의 창상 치료 효과 확인 >
실시예 6-1. 육안 관찰을 통한 창상 치료 효과 확인
본 발명의 울다비오시드 A 화합물에 의한 창상 치료 효과를 확인하기 위해 동물 실험을 진행하였다.
7~8주령의 Sprague-Dawley 흰 쥐의 뒷다리를 제모하고, 70% 알코올로 소독한 후에 직경 3㎝ 원형의 전층 창상을 만들었다. 전층 창상을 만든 후에 무작위 배정하여 본 발명의 울다비오시드 A 화합물을 처리하지 않은 대조군과 처리군으로 나누었다. 처리군은 창상을 유발한 당일에 울다비오시드 A 화합물 0.025중량%가 포함되어 있는 연고(하기 제제예 1-2)를 처리하고 멸균한 한지로 상처를 감싸고 습윤 환경이 유지되도록 밴드와 반창고를 이용하여 상처를 고정하였으며, 대조군은 울다비오시드 A 화합물이 포함되지 않은 연고를 처리하였다. 이후, 창상 유발 3일, 7일, 10일 14일째에 상처 부위를 관찰하고, 상처 부위의 크기를 정량화하여, 그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5의 상처 부위 이미지(5A) 및 상처 부위를 정량화한 그래프(5B)에서 보여주듯이, 대조군과 대비하여 울다비오시드 A 화합물을 처리한 군에서는 7일째부터 상처 부위가 회복되는 현상이 나타났으며, 14일째에는 상처가 거의 치료된 것을 확인하였다.
실시예 6-2. 창상 치료에 따른 조직학적 변화 관찰
본 발명의 울다비오시드 A 화합물에 의한 창상 치료 효과를 확인하기 위해 창상 유도 동물의 조직을 이용하여 조직학적 변화를 관찰하였다.
상기 실시예 6-1에서 창상 치료 효과를 관찰한 후, 쥐를 희생하여 창상 부위의 근육 조직을 생검하여 조직을 채취하였다. 채취한 조직을 10% 포르말린(formalin)에 24시간 처리하여 고정화시켰다. 고정된 조직을 파라핀(paraffin)으로 포매하고, 5㎛ 두께로 절편화하여 조직절편을 만들었다. 조직절편을 탈 파라핀, 함수, 수세과정을 거친 후, H&E 염색(hematoxylin & eosin stain) 또는 트리크롬염색(Masson's trichrome stain)을 하고 광학현미경을 이용하여 상처회복에 관련된 조직학적 변화를 분석하였고, 그 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6(A)의 H&E 염색 결과에서 보여주듯이, 울다비오시드 A 화합물을 투여한 군에서는 창상 유발 3일차에 면역 세포의 유입이 줄어들고, 7일차부터는 신생혈관 생성과 육아조직의 형성이 활발하게 진행되고, 10일차부터 섬유아세포의 증식이 활발하게 나타났다. 반면, 대조군의 경우에는 창상 유발 3일차에 울다비오시드 A 화합물 처리군에 비해 면역세포의 유입이 많았고 이는 7일차까지 지속되었다. 10일차에 육아조직의 형성이 나타났고, 섬유아세포의 증식은 관찰되지 않았다.
트리크롬염색의 경우에는 조직 내 콜라겐을 확인하기 위한 것으로, 콜라겐의 생성은 진피 내의 상처가 회복되어 피부 조직의 기능이 회복되었음을 의미한다.
따라서, 도 6(B)의 트리크롬염색 결과를 통해 알 수 있듯이, 울다비오시드 A 화합물을 투여한 군에서는 창상 유발 7일차에 염색된 콜라겐의 양이 대조군에 비해 현저히 증가한 것을 관찰하였고, 14일차에는 조직 대부분에서 콜라겐이 생성된 것을 확인하였다.
이를 통해, 본 발명의 울다비오시드 A 화합물이 창상에 의한 상처 치료 효과가 뛰어나다는 것을 알 수 있었다.
실시예 6-3. 창상 치료에 따른 혈관 생성 및 조직 재생 관련 단백질의 변화 확인
본 발명의 울다비오시드 A 화합물에 의한 창상 치료 효과를 확인하기 위해 상처 치료 과정에서 나타나는 혈관 생성 및 조직 재생에 관련된 단백질들의 발현 변화를 관찰하였다.
상기 실시예 6-2에서 제작한 10일 차의 조직절편을 탈 파라핀, 함수, 수세과정을 거친 후, 조직 내 혈관 생성 관련 단백질인 VEGF(vascular endothelial growth factor)와 CD31, 조직 재생 관련 단백질인 bFGF(basic fibroblast growth factor)와 β-카테닌(β-catenin)의 항체를 이용하여 면역조직화학염색(immunohistochemistry, IHC)을 수행하였고, 각각의 단백질의 발현을 분석하여, 그 결과를 도 7에 나타내었다.
도 7의 면역조직화학염색 결과에서 보여주듯이, 울다비오시드 A 화합물을 투여한 군의 경우, 혈관생성 관련 단백질인 VEGF와 CD31(7A) 및 조직재생 관련단백질인 bFGF와 β-카테닌(7B)의 발현량이 대조군에 비해 증가된 것을 확인하였다.
이를 통해, 본 발명의 울다비오시드 A 화합물이 상처 치료 과정에서 나타나는 혈관 형성과 조직 재생을 촉진함으로써 우수한 상처 치료 효과를 나타낸다는 것을 알 수 있었다.
< 실시예 7. 울다비오시드 A 화합물의 당뇨병성 궤양 치료 효과 확인>
실시예 7-1. 울다비오시드 A 화합물의 당산화적 스트레스에 대한 세포 보호 활성 확인
본 발명의 울다비오시드 A 화합물의 당산화적 스트레스에 대한 세포 보호 활성을 확인하였다.
실시예 3에서 배양한 C2C12 및 HDF 세포를 48웰 플레이트에 웰 당 1×105개 세포가 되도록 각각 분주하여 24시간 동안 배양한 후, 50mM의 D-글루코스(D-glucose)를 처리하여 고당(high glucose) 상태의 환경을 만들어주었다. 이후에 울다비오시드 A 화합물을 10μM 및 20μM로 처리하였고, 1시간 후에 7mU/㎖의 글루코스 산화효소를 처리하고 24시간 동안 배양하였다. 이때, 아무것도 처리하지 않은 C2C12 또는 HDF 세포를 대조군 1로, 고당 상태의 세포를 대조군 2로, 고당 상태에서 글루코스 산화효소를 처리한 세포를 대조군 3으로 이용하였다. 24시간 후에 각각의 세포에 100㎍/㎖의 농도로 MTT 용액을 처리하고 37℃에서 3시간 반응시킨 후 배양액을 제거하고 형성된 포마잔 침전물을 DMSO 200㎕로 녹이고 570㎚에서 흡광도를 측정하였고, 그 결과를 도 8에 나타내었다.
도 8에서 보여주듯이, 고당 환경에서 글루코스 산화효소에 의한 당산화 스트레스를 받은 대조군 3의 HDF(8A) 및 C2C12(8B) 세포 모두 세포 생존율이 감소한 반면에, 본 발명의 울다비오시드 A 화합물을 처리한 경우에는 농도 의존적으로 세포 생존율이 증가하는 것을 확인하였다.
이를 통해, 울다비오시드 A 화합물이 높은 당 수치의 환경에서 당산화적 스트레스에 대한 세포 보호 효과가 있음을 알 수 있었고, 이는 상처 치료 속도가 느린 당뇨병 환자에서 본 발명의 울다비오시드 A 화합물이 효과적으로 상처를 치료할 수 있음을 예측할 수 있다.
실시예 7-2. 울다비오시드 A 화합물의 당뇨병성 궤양 치료 효과 확인
본 발명의 울다비오시드 A 화합물에 의한 당뇨병성 궤양의 치료를 확인하기 위해 동물 실험을 진행하였다.
7주령의 체중이 약 300g인 수컷 Sprague-Dawley 흰 쥐에 스트렙토조토신(streptozotocin)을 60㎎/㎏이 되도록 복강 주사하여 당뇨병을 유발하였다. 3일 후에 꼬리 정맥으로부터 정맥혈을 채취하여 혈당측정기로 혈당을 측정하여, 혈당이 300㎎/㎗ 이상인 흰 쥐만 선정하였다. 선정한 흰 쥐의 등 부위를 제모한 후, 귀로부터 4~5㎝ 정도 떨어진 등 부위를 펀치를 이용하여 직경이 1㎝ 또는 1.5㎝가 되도록 원형절상을 만들었다. 원형절상을 만든 후에 흰 쥐를 무작위 배정하여 본 발명의 울다비오시드 A 화합물을 처리하지 않은 대조군과 처리군으로 나누었다. 처리군은 원형절상을 유발한 당일에 울다비오시드 A 화합물 0.025중량%가 포함되어 있는 연고(하기 제제예 1-2)를 처리하고 멸균한 한지로 상처를 감싸고 습윤 환경이 유지되도록 밴드와 반창고를 이용하여 상처를 고정하였으며, 대조군은 울다비오시드 A 화합물을 처리하지 않았다. 이후, 원형절상 유발 후 2일 간격으로 8일 동안 상처 부위를 관찰하고, 상처 부위의 크기를 정량화하여, 그 결과를 도 9에 나타내었다.
도 9의 당뇨병 유발 동물모델에서의 원형절상 상처 부위 이미지(9A) 및 상처 부위 크기를 정량화한 그래프(9B)에서 보여주듯이, 대조군과 대비하여 울다비오시드 A 화합물을 처리한 군에서는 4일째부터 상처 부위가 회복되면서 상처의 크기가 현저히 감소되는 것을 확인하였다.
이를 통해, 본 발명의 울다비오시드 A 화합물이 당뇨병의 합병증인 당뇨병성 궤양의 치료 효과가 있음을 알 수 있었다.
<제제예 1. 약학적 제제>
제제예 1-1. 겔 제형 약학적 제제
조제용기에 플루로닉 F-127(BASF Co. 제품) 15중량%를 pH 6.0 완충액에 넣은 후 천천히 교반한 다음 4℃에서 20시간 방치하여 맑은 점조성의 액체를 얻었다. 별도의 용기에 pH 6.0 완충액에 본 발명의 울다비오시드 A 화합물 5중량%를 넣은 후 교반하여 용해시킨 다음 조제용기에 투입하고 교반하였다. 또 다른 별도의 용기에 에탄올 4중량%, 파라옥시안식향산메틸에스테르 0.1중량% 및 파라옥시안식향산프로필에스테르 0.1중량%를 투입한 후 교반하고 용해시킨 다음 조제용기에 투입하였다. 투입된 혼합물을 20분 동안 교반한 다음 냉장고에서 4∼5시간 동안 방치함으로써 미황색의 점조성액을 얻었다. 얻어진 점조성액에서 겔이 얻어질 때까지 서서히 가온하였다.
제제예 1-2. 연고 제형의 약학적 제제
조제용기에 백색 바셀린 15중량%, 세토스테아릴알콜 10중량%, 경질유동파라핀 7중량% 및 세토마크로골 1.5중량%를 약 65℃로 가온하여 용융시킨 다음 용융된 액을 100 메쉬체로 여과하였다. 별도의 용기에 정제수를 붓고 본 발명의 울다비오시드 A 화합물 0.025중량%를 넣어 교반하고 용해시킨 다음 조제용기에 투입하였다. 또 다른 별도의 용기에 95℃의 열탕 정제수에 파라옥시안식향산메틸에스테르 0.12중량%, 파라옥시안식향산프로필에스테르 0.08중량%를 용해시켜 조제용기에 투입한 다음 약 20분 동안 교반 시킨 후 호모게나이저로 약 20분 동안 2500rpm의 속도로 유화시킨 다음 유화가 완료되면 천천히 교반하면서 냉각하였다.
제제예 1-3. 정제의 제조
본 발명의 울다비오시드 A 화합물 200g을 락토즈 175.9g, 감자전분 180g 및 콜로이드성 규산 32g과 혼합하였다. 이 혼합물에 10% 젤라틴 용액을 첨가시킨 후, 분쇄하여 14 메쉬체를 통과시켰다. 이것을 건조시키고 여기에 감자전분 160g, 활성 50g 및 스테아린산 마그네슘 5g을 첨가해서 얻은 혼합물을 정제로 만들었다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 1의 울다비오시드 A(Uldavioside A) 화합물을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 상처 치료용 조성물.
    [화학식 1]
    Figure 112017056366525-pat00003
  2. 제1항에 있어서,
    상기 상처는 창상, 욕창, 화상, 찰과상, 천자 궤양성 창상, 자상, 활성산소에 의한 만성 피부창상, 타박상, 절상, 인후 또는 구강 점막의 창상, 열상, 당뇨병성 궤양, 하지궤양, 고혈압허혈궤양, 정맥궤양 및 족부궤양으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 상처 치료용 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 울다비오시드 A 화합물은 조성물 총 중량을 기준으로 0.001중량% 내지 50중량%로 첨가되는 것을 특징으로 하는 상처 치료용 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 경구용 투여제, 스프레이제, 겔제, 연고제, 크림제, 또는 외용제로 제형화 된 약제학적 조성물인 것을 특징으로 하는 상처 치료용 조성물.
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