WO2020032744A1 - 카테킨계 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

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WO2020032744A1
WO2020032744A1 PCT/KR2019/010163 KR2019010163W WO2020032744A1 WO 2020032744 A1 WO2020032744 A1 WO 2020032744A1 KR 2019010163 W KR2019010163 W KR 2019010163W WO 2020032744 A1 WO2020032744 A1 WO 2020032744A1
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WO
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hydrogen
alkyl
hydroxy
alkoxy
catechin
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PCT/KR2019/010163
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서원호
노주예
박상진
권오현
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주식회사 엘큐바이오
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    • C07H17/06—Benzopyran radicals
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a catechin compound and its use, and more particularly, to a novel catechin compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition for treating wounds, a cosmetic composition for improving inflammatory skin disease, and skin A cosmetic composition for whitening and a cosmetic composition for skin regeneration.
  • Damage to skin tissue that protects the body from external invaders and maintains moisture and body temperature is a wound, and wound healing is an essential response to normalize the function and morphological properties of the damaged tissue (Woodley DT, et al., Cutaneous wound healing: a model for cell-matrix interactions, J. Am. Acad. Dermatol., 12 (2Pt2), 420-433, 1985.). If the wound is not properly treated, it may cause fatal damage to organs due to bacterial infection, so it is important to take measures to restore the damaged skin area as soon as possible and to resemble the original skin structure.
  • Wound treatment consists of three stages: hemostasis and inflammation, two stages of proliferation, and three stages of remodeling, each of which is continuous and overlapping (Bello YM, et al. ., Recent advances in wound healing, JAMA, 283 (6), 716-718, 2000.).
  • the first step is a hemostasis and an inflammatory reaction, which causes the platelets to collect within a few minutes to form a fibrin clot that prevents bleeding.
  • Inflammatory reactions result in migration and mitosis of cells that are differentiated during the proliferation by release of cytokines from macrophages as bacteria or tissue debris are removed by phagocytosis. Will help.
  • the proliferative phase In the second stage, the proliferative phase, neovascularization, collagen accumulation, granulation tissue formation, epithelialization and wound contraction occur. This is the initial stage for wound fusion and rearrangement of collagenous fibers, where fibroblasts appear at the wound site.
  • the wound space is completely replaced by granulation tissue, blood vessel production reaches its peak, and the amount of collagen fibers is abundant, and epithelial cells gradually recover to normal thickness, and the wound treatment is completed.
  • the role of the inflammatory phase is very important because the wound healing process is delayed when the transition to the proliferative phase, which is not removed by the inflammatory cells, unless tissues, foreign substances, and necrotic debris that are destroyed during the wound healing phase are removed.
  • tissue damage causes local blood vessels to contract and release histamine, bradykinin, prostaglandin, serotonin, and norepinephrine from the wound. As the blood vessels expand. The dilated blood vessels create gaps between the endothelial cells, causing plasma and leukocytes to escape into the interstitial fluid.
  • polymorphonuclear leukocytes are affected by complement and migrate to the wound, where they feed on damaged tissue debris and bacteria.
  • the macrophages reach the site of injury and undergo phagocytosis.
  • the activated macrophages produce several cytokines and reactive oxygen species (ROS), which are NF- ⁇ B, an inflammatory transcription factor.
  • ROS reactive oxygen species
  • nuclear factor- ⁇ B is activated, resulting in increased expression and activity of inducible nitric oxide synthase (iNOS) and cyclooxygenase-2 (COX-2) to produce excess nitric oxide (NO) and progetaglandin E2 (PGE2).
  • iNOS inducible nitric oxide synthase
  • COX-2 cyclooxygenase-2
  • PGE2 progetaglandin E2
  • reactive oxygen species generated from macrophages remove bacteria from the wound to prevent infection and act as a secondary messenger in the cell, thus playing an essential role in wound healing.
  • the present invention provides novel catechin-based compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof having surprising effects on wound and inflammatory responses through high expression of vascular and cell growth factors.
  • the present invention is the use of the catechin-based compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in particular, a pharmaceutical composition for wound treatment comprising a catechin-based compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, cosmetic composition for improving inflammatory skin disease It provides a cosmetic composition for skin whitening and a cosmetic composition for skin regeneration.
  • the present invention provides a novel catechin-based compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the catechin-based compound of the present invention is represented by the following formula (1).
  • a 1 and A 2 independently of one another are hydrogen, C 1 -C 15 alkyl, C 2 -C 15 alkenyl, C 3 -C 15 cycloalkyl, haloC 1 -C 15 alkyl, haloC 3 -C 15 cycloalkyl, C 1 -C 15 alkylcarbonyl or a sugar moiety. or,
  • R is hydrogen or C1-C15 alkylcarbonyl
  • R 1 is hydrogen, C1-C15 alkyl, C1-C20 alkylcarbonyl, C2-C15 alkenyl, C2-C30 alkenylcarbonyl, C3-C15 cycloalkyl, haloC1-C15 alkyl, haloC3-C15 cycloalkyl, Halogen, -COOR a , -CONR b R c , hydroxyC1-C15alkyl, C1-C15alkoxyC1-C15alkyl, C6-C20aryloxyC1-C15alkyl,-(CH 2 ) j -Ar 1 , -NR b R c , sugar residues, , , or ego;
  • R 11 is hydroxy, halogen, C 1 -C 15 alkyl, C 2 -C 15 alkenyl, C 1 -C 15 alkoxy, C 1 -C 15 alkylcarbonyl, C 1 -C 15 alkylcarbonyloxy, -COOR d , -CONR e R f , hydroxy OxyC1-C15alkyl, C1-C15alkoxyC1-C15alkyl, C6-C20aryloxyC1-C15alkyl,-(CH 2 ) k -Ar 2 , -NR e R f , , , , Or O -sugar residues;
  • R 12 is hydrogen, hydroxy, halogen, C 1 -C 15 alkyl, C 2 -C 15 alkenyl, C 1 -C 15 alkoxy, C 1 -C 15 alkylcarbonyl, C 1 -C 15 alkylcarbonyloxy, -COOR g , -CONR h R i , HydroxyC1-C15alkyl, C1-C15alkoxyC1-C15alkyl, C6-C20aryloxyC1-C15alkyl,-(CH 2 ) l -Ar 3 , -NR h R i , , , , Or O -sugar residues;
  • a is an integer from 1 to 4, and when a is an integer of 2 or more, R 12 may be the same or different from each other;
  • n is an integer from 1 to 10;
  • R 13 is hydrogen, C 1 -C 15 alkyl or C 1 -C 15 alkylcarbonyl
  • R 14 is hydroxy, C 1 -C 15 alkoxy, halogen, C 1 -C 15 alkylcarbonyloxy, O-sugar residues;
  • R 15 is hydrogen, C 1 -C 15 alkyl, halogen, hydroxy or C 1 -C 15 alkoxy;
  • R 16 is hydrogen or C1-C15 alkyl
  • b is an integer from 1 to 4, and when b is an integer of 2 or more, R 15 may be the same or different from each other;
  • R 17 is hydroxy, halogen, C1-C15 alkyl, C2-C15 alkenyl, C1-C15 alkoxy, C1-C15 alkylcarbonyl, C1-C15 alkylcarbonyloxy, hydroxyC1-C15 alkyl, C1-C15 alkoxy C1-C15alkyl, C6-C20aryloxyC1-C15alkyl or O-sugar residues;
  • R 18 is hydrogen, hydroxy, halogen, C1-C15 alkyl, C2-C15 alkenyl, C1-C15 alkoxy, C1-C15 alkylcarbonyl, C1-C15 alkylcarbonyloxy, hydroxyC1-C15 alkyl, C1- C 15 alkoxy C 1 -C 15 alkyl, C 6 -C 20 aryloxy C 1 -C 15 alkyl or an O-sugar residue;
  • c is an integer from 1 to 4, and when c is an integer of 2 or more, R 18 may be the same or different from each other;
  • n is an integer from 1 to 10;
  • R a , R d and R g are independently of each other hydrogen, C 1 -C 15 alkyl, C 3 -C 15 cycloalkyl or C 6 -C 20 aryl;
  • R b , R c , R e , R f , R h and R i are independently of each other hydrogen, C 1 -C 15 alkyl, C 3 -C 15 cycloalkyl, C 6 -C 20 aryl or C 1 -C 15 alkylcarbonyl;
  • j, k and l are independently of each other an integer from 1 to 10;
  • Ar 1 , Ar 2 and Ar 3 are independently of each other C 6 -C 20 aryl, wherein the aryl of Ar 1 to Ar 3 is hydroxy, halogen, C 1 -C 15 alkoxy, C 1 -C 15 alkylcarbonyloxy and C 1 -C 15 alkylcarbon May be further substituted with one or more selected from nil;
  • R 2 and R 3 are independently of each other hydrogen or C 1 -C 15 alkyl
  • R 4 is hydrogen, hydroxy or C 1 -C 15 alkoxy.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for treating wounds comprising the catechin-based compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a cosmetic composition for improving inflammatory skin disease comprising the catechin-based compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a cosmetic composition for skin whitening comprising the catechin-based compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a cosmetic composition for skin regeneration comprising the catechin-based compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the catechin-based compound according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a novel compound of low molecular weight obtained by the sugar preparation in catechin natural products, and has excellent stability and water solubility, and no cytotoxicity.
  • catechin-based compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof according to the present invention significantly enhance the expression of various vascular and cell growth factors such as TGF- ⁇ , induce vasokinetic activity, and produce angiogenesis and tissues. It promotes regeneration and at the same time promotes the secretion of antimicrobial peptides, which is very effective in treating wounds and preventing and treating secondary infections of wounds.
  • the catechin-based compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof according to the present invention may be used for the artery of the arteries (arterioles) and precapillary arterioles, as well as pulse activity (sphygmic activity) in capillaries and associated venules and It is effective in treating diabetic ulcers in disease animal models by increasing blood flow and causing vasodynamic and vasodilation effects, especially foot ulcers and pressure sores due to diabetic complications, peripheral ulcers with peripheral circulation or microcirculation disorders. It can be usefully used for treatment without side effects.
  • catechin-based compounds according to the present invention do not cause unwanted ulceration in peripheral ulcers and surrounding tissues and are therefore well suited for topical administration.
  • the catechin-based compound according to the present invention promotes the regeneration of skin tissues and secretion of antimicrobial peptides, thereby effectively inhibiting the inflammatory response, which is a major symptom in inflammatory skin diseases accompanied by the accumulation of wounds, and regenerating cells. It can be used as an active ingredient for improving, whitening and skin regeneration of the cosmetic composition.
  • C A -C B means "carbon number A or more and B or less"
  • a to B means "A or more and B or less”.
  • Alkyl refers to a monovalent straight or pulverized saturated hydrocarbon radical consisting solely of carbon and hydrogen atoms, from 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 15 carbon atoms, more preferably 1 to It may have seven carbon atoms.
  • alkyl radicals include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, octyl, nonyl, decyl, dodecyl, tetradecyl, and the like.
  • Aryl described herein is an aromatic ring monovalent organic radical derived from an aromatic hydrocarbon by one hydrogen removal, each ring containing 4 to 7, preferably 5 or 6 ring atoms, as appropriate. It includes a single or fused ring system, and includes a form in which a plurality of aryls are connected by a single bond. Specific examples include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, biphenyl, anthryl, indenyl, fluorenyl, and the like.
  • Heteroaryl as used herein means a heteroaromatic monovalent radical that is an aryl group containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S as aromatic ring skeleton atoms and the remaining aromatic ring skeleton atoms are carbons. 5 to 6-membered monocyclic heteroaryl, and polycyclic heteroaryl condensed with one or more benzene rings, and may be partially saturated.
  • heteroaryl in the present specification also includes a form in which one or more heteroaryl is connected by a single bond.
  • heteroaryl group examples include pyrrole, quinoline, isoquinoline, pyridine, pyrimidine, oxazole, thiazole, thiadiazole, triazole, imidazole, benzoimidazole, isoxazole, benzoisoxazole, thiophene, Benzothiophene, furan, benzofuran, and the like.
  • Heterocycloalkyl described herein is a monovalent radical of a non-aromatic heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S, wherein the non-aromatic heterocycle is a saturated or unsaturated monocyclic ring, It includes both polycyclic or spirocyclic forms, and can be bonded via heteroatoms or carbon atoms, and nitrogen, carbon, oxygen or sulfur atoms in non-aromatic heterocyclic radicals can be oxidized, optionally in various oxidation states.
  • the nitrogen atom in the non-aromatic heterocyclic radical may optionally be quaternized.
  • heterocycloalkyl radicals examples include aziridine, pyrrolidine, pyrrolidinone, azetidine, piperidine, tetrahydropyridine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, 3-azabicyclo [3.1.0] Monovalent radicals of non-aromatic heterocycles such as hexane, octahydropyrrolo [3,4-c] pyrrole, 2,7-diazaspiro [4.4] nonane, 2-azaspiro [4.4] nonane, and the like. .
  • halo or halogen refers to a halogen group element and includes, for example, fluoro, chloro, bromo and iodo.
  • haloalkyl refers to alkyl substituted with one or more halogens, for example trifluoromethyl and the like.
  • haloalkoxy means alkoxy substituted with one or more halogens, and examples thereof include trifluoromethoxy and the like.
  • Alkenyl described herein may be partially saturated with straight or branched unsaturated hydrocarbon monovalent radicals that include one or more double bonds between two or more carbon atoms. Specifically ethenyl, propenyl, prop-1-en-2yl, 1-butenyl, 2-butenyl, isobutylenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-methyl-1-butenyl , 2-methyl-2-butenyl, 2,3-dimethyl-2-butenyl, isoprenyl, geranyl, and the like.
  • Alkynyl described herein may be partially saturated with straight or branched unsaturated hydrocarbon monovalent radicals that include one or more triple bonds between two or more carbon atoms. Specifically, but not limited to ethynyl, propynyl, butynyl 1,3-butadiynyl, and the like.
  • Cycloalkyl described herein is a monovalent saturated carbocyclic radical composed of one or more rings, which may have 3 to 10 carbon atoms, preferably 3 to 7 carbon atoms. Specific examples include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and the like.
  • Alkoxy described herein is an -O-alkyl radical, which may have from 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms. Where 'alkyl' is as defined above. Specific examples include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, t-butoxy and the like.
  • alkylcarbonyl radicals include, but are not limited to, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, isopropylcarbonyl, propylcarbonyl, butylcarbonyl, isobutylcarbonyl, t-butylcarbonyl, and the like.
  • alkylcarbonyloxy radicals include methylcarbonyloxy, ethylcarbonyloxy, isopropylcarbonyloxy, propylcarbonyloxy, butylcarbonyloxy, isobutylcarbonyloxy, t-butylcarbonyloxy and the like. But it is not limited thereto.
  • alkoxycarbonyl radicals include, but are not limited to, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, and the like. It is not limited.
  • Substituted in the description of "substituted or unsubstituted” as used herein refers to a group or moiety having one or more substituents attached to the structural backbone of the group or moiety.
  • Non-limiting groups or structural backbones selected from the group consisting of halogen, C1-C15 alkyl, haloC1-C15 alkyl, C6-C20 aryl, C3-C15 cycloalkyl, cyano, formyl, carboxyl or nitro It means to be substituted with one or more.
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” refers to a concentration that is relatively nontoxic to a patient and has a harmless effective action, wherein the side effects caused by the salt do not degrade the beneficial efficacy of the compounds of the present invention itself. Any organic or inorganic addition salt of a compound.
  • wound refers to a state in which continuity of tissue has lost its original continuity by external action.
  • tissue mainly refers to skin, which is the largest organ in the human body and serves as the primary defense against external irritation and risk of infection.
  • treatment refers to any action by which administration of a composition of the present invention improves or advantageously alters the condition of a wound.
  • improvement herein refers to any action that at least reduces the parameters associated with the condition to be treated with the administration of a composition of the present invention, eg the extent of symptoms.
  • skin whitening refers to any action that prevents the symptoms of excessive growth or deposition of pigments in the skin, or lightens the color of pigments deposited on existing skin from pigmentation diseases.
  • pigmentation disorder may include without limitation any disease, lesion that may be caused by melanin produced abnormally in the skin, and is selected from the group consisting of hyperpigmentation after treatment of a wound or inflammation. It may be more than one disease.
  • skin regeneration is a process of repairing skin tissue against damage to skin or cells caused by an external cause such as a wound or inflammation, which promotes proliferation of skin cells or promotes recovery of damaged skin. Means that.
  • the term "pharmaceutically acceptable” refers to a property that is not toxic to an individual such as a cell or human being exposed to the composition, and means suitable for use as a pharmaceutical preparation, and generally for such use. It is considered safe and means that it is officially approved by the national authority for its use or on the list of Korean or US Pharmacopoeia.
  • the term "individual” as used herein refers to all animals, including humans, who have or are likely to develop a viral disease.
  • the animal may be a mammal such as, but not limited to, a human, a cow, a horse, a sheep, a pig, a goat, a camel, a antelope, a dog, a cat, and the like, which require treatment of similar symptoms.
  • the term "administration" means introducing a pharmaceutical composition of the present invention to an individual in any suitable manner, and the route of administration of the composition of the present invention may be directed to a variety of oral or parenteral routes as long as the target tissue can be reached. It can be administered through.
  • the term “pharmaceutically effective amount” means an amount sufficient to treat the disease at a reasonable benefit / risk ratio applicable to medical treatment and that does not cause side effects, and the effective dose level is the sex, age of the patient. And other medical fields, including body weight, health status, type of disease, severity, drug activity, drug sensitivity, method of administration, time of administration, route of administration, and rate of release, duration of treatment, combination or drug used simultaneously. It can be easily determined by those skilled in the art according to factors well known in the art.
  • vascular endothelial cell may refer to a cell covering an entire vascular inner wall with a monolayer, and more preferably, human umbilical vein endothelial cells (HUVECs) in the present invention. It is located between the circulating blood and the internal tissues and serves as a boundary separating them from each other. Vascular endothelial cells provide resistance to thrombus formation and serve a variety of functions in cell growth, including blood vessel permeability, tone, fibrinolysis, coagulation, inflammation, and immune responses. Preside over
  • the present invention provides a catechin-based compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is very effective in treating wounds, wherein the catechin-based compound of the present invention is represented by the following Chemical Formula 1.
  • a 1 and A 2 independently of one another are hydrogen, C 1 -C 15 alkyl, C 2 -C 15 alkenyl, C 3 -C 15 cycloalkyl, haloC 1 -C 15 alkyl, haloC 3 -C 15 cycloalkyl, C 1 -C 15 alkylcarbonyl or a sugar moiety. (sugar residue),
  • R is hydrogen or C1-C15 alkylcarbonyl
  • R 1 is hydrogen, C1-C15 alkyl, C1-C20 alkylcarbonyl, C2-C15 alkenyl, C2-C30 alkenylcarbonyl, C3-C15 cycloalkyl, haloC1-C15 alkyl, haloC3-C15 cycloalkyl, Halogen, -COOR a , -CONR b R c , hydroxyC1-C15alkyl, C1-C15alkoxyC1-C15alkyl, C6-C20aryloxyC1-C15alkyl,-(CH 2 ) j -Ar 1 , -NR b R c , sugar residues, , , or ego;
  • R 11 is hydroxy, halogen, C 1 -C 15 alkyl, C 2 -C 15 alkenyl, C 1 -C 15 alkoxy, C 1 -C 15 alkylcarbonyl, C 1 -C 15 alkylcarbonyloxy, -COOR d , -CONR e R f , hydroxy OxyC1-C15alkyl, C1-C15alkoxyC1-C15alkyl, C6-C20aryloxyC1-C15alkyl,-(CH 2 ) k -Ar 2 , -NR e R f , , , , Or O - sugar residue (O -sugar residue) and;
  • R 12 is hydrogen, hydroxy, halogen, C 1 -C 15 alkyl, C 2 -C 15 alkenyl, C 1 -C 15 alkoxy, C 1 -C 15 alkylcarbonyl, C 1 -C 15 alkylcarbonyloxy, -COOR g , -CONR h R i , HydroxyC1-C15alkyl, C1-C15alkoxyC1-C15alkyl, C6-C20aryloxyC1-C15alkyl,-(CH 2 ) l -Ar 3 , -NR h R i , , , , Or O -sugar residues;
  • a is an integer from 1 to 4, and when a is an integer of 2 or more, R 12 may be the same or different from each other;
  • n is an integer from 1 to 10;
  • R 13 is hydrogen, C 1 -C 15 alkyl or C 1 -C 15 alkylcarbonyl
  • R 14 is hydroxy, C 1 -C 15 alkoxy, halogen, C 1 -C 15 alkylcarbonyloxy or an O-sugar residue;
  • R 15 is hydrogen, C 1 -C 15 alkyl, halogen, hydroxy or C 1 -C 15 alkoxy;
  • R 16 is hydrogen or C1-C15 alkyl
  • b is an integer from 1 to 4, and when b is an integer of 2 or more, R 15 may be the same or different from each other;
  • R 17 is hydroxy, halogen, C1-C15 alkyl, C2-C15 alkenyl, C1-C15 alkoxy, C1-C15 alkylcarbonyl, C1-C15 alkylcarbonyloxy, hydroxyC1-C15 alkyl, C1-C15 alkoxy C1-C15alkyl, C6-C20aryloxyC1-C15alkyl or O-sugar residues;
  • R 18 is hydrogen, hydroxy, halogen, C1-C15 alkyl, C2-C15 alkenyl, C1-C15 alkoxy, C1-C15 alkylcarbonyl, C1-C15 alkylcarbonyloxy, hydroxyC1-C15 alkyl, C1- C 15 alkoxy C 1 -C 15 alkyl, C 6 -C 20 aryloxy C 1 -C 15 alkyl or an O-sugar residue;
  • c is an integer from 1 to 4, and when c is an integer of 2 or more, R 18 may be the same or different from each other;
  • n is an integer from 1 to 10;
  • R a , R d and R g are independently of each other hydrogen, C 1 -C 15 alkyl, C 3 -C 15 cycloalkyl or C 6 -C 20 aryl;
  • R b , R c , R e , R f , R h and R i are independently of each other hydrogen, C 1 -C 15 alkyl, C 3 -C 15 cycloalkyl, C 6 -C 20 aryl or C 1 -C 15 alkylcarbonyl;
  • j, k and l are independently of each other an integer from 1 to 10;
  • Ar 1 , Ar 2 and Ar 3 are independently of each other C 6 -C 20 aryl, wherein the aryl of Ar 1 to Ar 3 is hydroxy, halogen, C 1 -C 15 alkoxy, C 1 -C 15 alkylcarbonyloxy and C 1 -C 15 alkylcarbon May be further substituted with one or more selected from nil;
  • R 2 and R 3 are independently of each other hydrogen or C 1 -C 15 alkyl
  • R 4 is hydrogen, hydroxy or C 1 -C 15 alkoxy.
  • the catechin compounds of the present invention are apiofuranose which is a sugar residue specific for the 5 or 7 position of the (2R, 3R)-(-)-epicatechin ((2R, 3R)-(-)-Epicatechin) backbone. Due to the structure in which at least one) group is introduced, it is effective in treating various wounds by inducing a vascular dynamic effect by improving stability and processability of the catechin-based compound.
  • the catechin-based compound of the present invention improves the expression of various blood vessels and cell growth factors in the wound site as well as vascular dynamic activity, which can lead to necrosis of the skin by delaying wound healing due to impaired blood circulation due to peripheral blood vessel damage. Very effective in the treatment of peripheral ulcers.
  • wounds such as peripheral ulcers are known to form hyperpigmentation after treatment, but due to the treatment of the catechin-based compounds of the present invention, it is possible to prevent or weaken hyperpigmentation that may occur simultaneously with the treatment of wounds such as peripheral ulcers. You can.
  • the catechin-based compound of the present invention promotes the regeneration of skin tissues and secretion of antimicrobial peptides, thereby effectively inhibiting the inflammatory response, which is a major symptom in inflammatory skin diseases accompanied by the accumulation of wounds, and regenerating cells. It is useful to ameliorate the disease, to lighten the skin tone after wound or inflammation treatment, or to regenerate skin.
  • the sugar residue removes one, particularly one or five, hydroxyl groups from a sugar selected from monosaccharides and oligosaccharides in which the monosaccharides are linked two to four.
  • the remaining portion after the mean but is not limited thereto.
  • any of (alpha), (beta), D, and L may be sufficient as the structure of these sugars.
  • the sugar moiety also includes a sugar moiety having a protecting group, that is, a sugar derivative having a protecting group in a hydroxy group.
  • Examples of the protecting group for the hydroxy group include a C1-C15 alkyl group (e.g. methyl, ethyl), a C1-C15 alkoxy C1-C15 alkyl group (e.g., methoxymethyl, ethoxyethyl, etc.), tetrahydropyranyl group, C1-C15 Alkylcarbonyl groups (e.g., acetyl, propionyl, pivaloyl, etc.), C6-20 aryl C1-C15 alkyl groups (e.g., benzyl groups, etc.), C6-C20 arylcarbonyl groups (e.g., benzoyl groups, etc.), C1-C15 Alkoxycarbonyl groups (e.g.
  • tri (C1-C15 alkyl) silyl groups e.g. trimethylsilyl groups, triethylsilyl groups, triisopropylsilyl Group, tert-butyldimethylsilyl group, etc.
  • tri (C6-C20 aryl C1-C15 alkyl) silyl group di (C6-C20 aryl) (C1-C15 alkyl) silyl group (e.g.
  • tert-butyldiphenylsilyl group C2-C20 heteroarylcarbonyl group (e.g., pyridylcarbonyl, quinolylcarbonyl, furylcarbonyl, thienylcarbonyl, etc.), C6-C20 arylC2-C15 alkenylcarbonyl group (e.g. Tenylcarbonyl, etc.), And the like, but are not limited thereto.
  • C2-C20 heteroarylcarbonyl group e.g., pyridylcarbonyl, quinolylcarbonyl, furylcarbonyl, thienylcarbonyl, etc.
  • C6-C20 arylC2-C15 alkenylcarbonyl group e.g. Tenylcarbonyl, etc.
  • the sugar residue may be selected from the following structures, but is not limited thereto.
  • the amino acid means a carboxylic acid containing an amino group.
  • the amino acid includes natural or unnatural amino acids, and is not particularly limited, but natural amino acids may be preferred.
  • amino acids defined above are the three-dimensional of alanine, valine, leucine, isoleucine, proline, phenylalanine, tryptophan, methionine, glycine, serine, threonine, cysteine, tyrosine, asparagine, glutamine, lysine, arginine, histidine, aspartic acid, or glutamic acid Isomeric forms, ie D- or L-forms, but are not limited to these.
  • amino acids defined above are attached to the parent moiety through amino or carboxylic acids by condensation reactions or by forming thiol ether (-S-) or ether (-O-) bonds with thiols or hydroxyls. May be linked to a residue.
  • the catechin-based compound may be specifically a catechin-based compound represented by Formula 2 or Formula 3 or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • a 1 and A 2 are independently of each other hydrogen, C 1 -C 15 alkyl, C 2 -C 15 alkenyl, C 3 -C 15 cycloalkyl, C 1 -C 15 alkylcarbonyl or a sugar moiety;
  • R 1 is hydrogen, C 1 -C 20 alkylcarbonyl, C 2 -C 30 alkenylcarbonyl, sugar residues, , , , or ego;
  • R 100a , R 100b and R 100c are each independently halogen, C 1 -C 15 alkoxy or hydroxy;
  • R 11 is hydroxy, halogen, C 1 -C 15 alkoxy, C 1 -C 15 alkylcarbonyl, C 1 -C 15 alkylcarbonyloxy, C 1 -C 15 alkoxycarbonyl, carboxyl, C 6 -C 20 aryloxycarbonyl, carbamoyl, , , , Or an O-sugar residue;
  • R 12a and R 12b are each independently of the other hydrogen, hydroxy, halogen, C1-C15 alkyl, C2-C15 alkenyl, C1-C15 alkoxy, C1-C15 alkylcarbonyl, C1-C15 alkylcarbonyloxy, C1-C15 Alkoxycarbonyl, carboxyl, C6-C20 aryloxycarbonyl, carbamoyl, , , , Or an O-sugar residue;
  • n are each independently an integer from 1 to 5;
  • R 13 is hydrogen, C 1 -C 15 alkyl or C 1 -C 15 alkylcarbonyl
  • R 14 is hydroxy, C 1 -C 15 alkoxy or C 1 -C 15 alkylcarbonyloxy
  • R 15a and R 15b are, independently from each other, hydrogen, hydroxy or C1-C15 alkoxy
  • R 16 is hydrogen or C1-C15 alkyl
  • R 17 is hydroxy, halogen, C 1 -C 15 alkoxy, C 1 -C 15 alkylcarbonyloxy or O-sugar residues;
  • R 18a and R 18b are independently of each other hydrogen, hydroxy, halogen, C1-C15 alkyl, C2-C15 alkenyl, C1-C15 alkoxy, C1-C15 alkylcarbonyl, C1-C15 alkylcarbonyloxy, hydroxyC1 -C 15 alkyl, C 1 -C 15 alkoxy C 1 -C 15 alkyl, C 6 -C 20 aryloxy C 1 -C 15 alkyl or an O-sugar residue.
  • a 1 is a C1-C15 alkyl or a sugar moiety
  • a 2 is hydrogen, C 1 -C 15 alkyl or a sugar moiety
  • R is hydrogen or C1-C15 alkylcarbonyl
  • R 1 is hydrogen, C 1 -C 20 alkylcarbonyl, C 2 -C 30 alkenylcarbonyl, , , , or ego;
  • R 100a , R 100b and R 100c are each independently halogen, C 1 -C 15 alkoxy or hydroxy;
  • R 11 is hydroxy, halogen, C 1 -C 15 alkoxy, C 1 -C 15 alkylcarbonyloxy or O -sugar residues;
  • R 12a and R 12b independently of one another are hydrogen, hydroxy, halogen, C 1 -C 15 alkyl, C 1 -C 15 alkoxy, or ego;
  • m is, independently from each other, an integer from 1 to 3;
  • R 13 is hydrogen, C 1 -C 15 alkyl or C 1 -C 15 alkylcarbonyl;
  • R 14 is hydroxy, C 1 -C 15 alkoxy or C 1 -C 15 alkylcarbonyloxy;
  • a 1 is C 1 -C 7 alkyl;
  • a 2 is hydrogen or C 1 -C 7 alkyl;
  • R may be hydrogen or C1-C7 alkylcarbonyl;
  • R 1 is hydrogen, C 5 -C 20 alkylcarbonyl, C 5 -C 25 alkenylcarbonyl, , , or ego;
  • R 100a , R 100b and R 100c are independently from each other halogen, C 1 -C 7 alkoxy or hydroxy;
  • R 11 is hydroxy, halogen, C 1 -C 7 alkoxy or C 1 -C 7 alkylcarbonyloxy;
  • R 12a and R 12b independently of one another are hydrogen, hydroxy, halogen, C 1 -C 7 alkyl, C 1 -C 7 alkoxy, or ego;
  • m is an integer from 1 to 3;
  • R 14 is hydroxy or C 1 -C 7 alkoxy;
  • R 14 is hydroxy or C 1 -C 7
  • a 1 is methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, , , , , or ego;
  • a 2 is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, , , , , or ego; R may be hydrogen or acetyl.
  • the catechin-based compound of the present invention improves wound healing while simultaneously regenerating skin tissue and promoting secretion of antimicrobial peptide when the apiofuranos group is introduced at position 5 of the (2R, 3R)-(-)-epicatechin skeleton. It is preferable in terms of having an effect.
  • the catechin-based compound according to one preferred embodiment may be a catechin-based compound represented by Formula 4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is hydrogen, C 5 -C 20 alkylcarbonyl, C 5 -C 25 alkenylcarbonyl, , , or ego;
  • R 100a , R 100b and R 100c are each independently halogen, C 1 -C 15 alkoxy or hydroxy;
  • R 11 is hydroxy, halogen, C 1 -C 15 alkoxy, C 1 -C 15 alkylcarbonyloxy or O -sugar residues;
  • R 12a and R 12b independently of one another are hydrogen, hydroxy, halogen, C 1 -C 15 alkyl, C 1 -C 15 alkoxy, or ego;
  • n is an integer from 1 to 5;
  • R 14 is hydroxy or C 1 -C 15 alkoxy
  • R 15a and R 15b are, independently from each other, hydrogen, hydroxy or C1-C15 alkoxy
  • R 16 is hydrogen or C1-C15 alkyl
  • R 4 is hydrogen or hydroxy.
  • the catechin-based compound having a more improved effect on wound healing may be specifically selected from the following compound group, but is not limited thereto.
  • the catechin-based compound enhances the expression of vascular and cell growth factors and at the same time induces microvasculokinetic activity at the venous and lymphatic levels, thus improving the effect of treating wounds, especially peripheral ulcers and inflammation. More preferably in terms of having a catechin-based compound represented by the formula (5) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 and R 4 are the same as defined in Formula 4).
  • the expression level of blood vessels and cell growth factors may be improved, thereby improving the effect of blood vessel generation and tissue regeneration. have.
  • the catechin-based compound of Formula 5 may be a catechin-based compound represented by Formula 6 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R A is C5-C20 alkyl, C5-C25 alkenyl, , or ego;
  • R 11 is hydroxy, halogen, C 1 -C 7 alkoxy, C 1 -C 7 alkylcarbonyloxy or O -sugar residues;
  • R 12a and R 12b independently of one another are hydrogen, hydroxy, halogen, C 1 -C 7 alkyl, C 1 -C 7 alkoxy, or ego;
  • R 14 is hydroxy or C 1 -C 7 alkoxy
  • R 15a and R 15b are, independently from each other, hydrogen, hydroxy or C1-C7alkoxy
  • R 4 is hydrogen or hydroxy.
  • R 4 may be hydrogen
  • the catechin-based compound is located at position 5 of the (2R, 3R)-(-)-epicatechin skeleton in terms of regenerating skin tissue, promoting the secretion of antimicrobial peptides, and having an improved effect on wound healing. It may be a catechin-based compound represented by the following formula (7) having a ⁇ -D-apiopuranos group introduced and a gallate derivative group introduced at position 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 11 is hydroxy, halogen, C 1 -C 7 alkoxy, C 1 -C 7 alkylcarbonyloxy or O -sugar residues;
  • R 12a and R 12b independently of one another are hydrogen, hydroxy, halogen, C 1 -C 7 alkyl, C 1 -C 7 alkoxy, or ego;
  • R 14 is hydroxy or C 1 -C 7 alkoxy
  • R 15a and R 15b are independently of each other hydrogen, hydroxy or C 1 -C 7 alkoxy.
  • the O -sugar moiety may be formed by any hydroxyl functional group present in the sugar moiety, and when linked through the anionic hydroxyl functional group of the sugar, glycosidic bond Means that there is, and is not particularly limited, but preferably Can be.
  • catechin-based compounds according to the present invention can be used in the form of prodrugs, solvates and pharmaceutically acceptable salts to enhance absorption or increase solubility in vivo. Acceptable salts are also within the scope of the present invention.
  • Catechin-based compound according to an embodiment of the present invention is the root muscle It can be prepared as shown in Scheme 1 by using uldavioside A (uldavioside A; (+)-catechin-5-O- ⁇ -D-apiofuranoside; compound a1) isolated from davidiana Planch) extract as a starting material, It is not limited.
  • uldavioside A uldavioside A; (+)-catechin-5-O- ⁇ -D-apiofuranoside; compound a1) isolated from davidiana Planch
  • PG represents a hydroxy protecting group
  • R A is C1-C20 alkyl, C2-C30 alkenyl, -OR a , -NR b R c , , or ego;
  • R a , R b , R c , R 11 , R 12 , a and m are the same as defined in Formula 1 above.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for treating wounds comprising the catechin-based compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the wound may be selected from the group consisting of wounds, cuts, cuts, burns, lacerations, abrasions and bruises.
  • the wound may be a peripheral ulcer, more preferably the peripheral ulcer is diabetic ulcer, lower extremity ulcer, foot ulcer, hypertension ischemic ulcer, vein Ulcers or pressure sores, but are not limited thereto.
  • the catechin-based compound of the present invention can be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt, and the pharmaceutically acceptable salt can be prepared by conventional methods in the art, for example hydrochloric acid, bromic acid, sulfuric acid. Salts with inorganic acids such as sodium hydrogen sulfate, phosphoric acid, nitric acid, carbonic acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, oxalic acid, succinic acid, benzoic acid, citric acid, maleic acid, malonic acid, mandelic acid, cinnamic acid, stearic acid Salts with organic acids such as acids, palmitic acid, glycolic acid, glutamic acid, tartaric acid, gluconic acid, lactic acid, fumaric acid, lactobionic acid, ascorbic acid, salicylic acid, or acetylsalicylic acid (aspirin), glycine, alanine, vanillin, isoleucine Salts
  • the catechin-based compounds of the present invention may exist in solvated forms, for example hydrated and unsolvated forms, and solvates of catechin-based compounds according to the present invention include all solvated forms having pharmaceutical activity.
  • the catechin compound of the present invention is dissolved in a solvent that can be mixed with water such as methanol, ethanol, acetone, 1,4-dioxane, and then crystallized or recrystallized after adding a free acid or free base to include a hydrate.
  • Solvates can be formed.
  • the novel compounds of the present invention include stoichiometric solvates, including hydrates, in addition to various amounts of water-containing compounds that can be prepared by methods such as lyophilization.
  • the catechin-based compounds of the present invention can be administered in the form of prodrugs that are degraded in the human or animal body to provide the catechin-based compounds of the present invention.
  • Prodrugs can be used to alter or improve the physical and / or pharmacokinetic profile of the parent compound and can be formed if the parent compound contains suitable groups or substituents that can be induced to form the prodrug.
  • the pharmaceutical composition for treating wounds of the present invention may be prepared by adding conventional non-toxic pharmaceutically acceptable carriers, adjuvant and excipients to the catechin-based compound or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • it may be formulated as a preparation for parenteral administration.
  • a pharmaceutically acceptable carrier that can be used in the pharmaceutical composition for treating wounds is commonly used in the preparation of lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, acacia rubber, calcium phosphate, Alginate, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, water, syrup, methyl cellulose, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and / or mineral oil And the like, but are not limited thereto.
  • excipients that may be used in the pharmaceutical composition for treating wounds include binders, solubilizers, dissolution aids, wetting agents, emulsifiers, isotonic agents, adsorbents, disintegrants, antioxidants, preservatives, lubricants, fillers, fragrances, and the like.
  • the proportion and nature of such excipients may be determined by the solubility and chemical properties of the selected tablet, the chosen route of administration, and standard pharmaceutical practice.
  • excipients include lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, xylitol, erythritol, maltitol, cellulose, glycine, silica, talc, stearic acid, sterin, magnesium stearate, magnesium aluminum silicate, starch, gelatin, tragacanth Rubber, alginate, sodium alginate, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, agar, water, ethanol, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, sodium chloride, calcium chloride, vanilla flavor and the like.
  • the pharmaceutical composition for wound treatment is formulated in a parenteral dosage form and administered by parenteral administration methods such as injections, external preparations, suppositories, etc., in the form of sterile aqueous or oily solutions for intravenous, subcutaneous, sublingual or intramuscular administration. Can be.
  • the pharmaceutical composition for treating wounds may be sterile, or may further include adjuvants such as preservatives, stabilizers, thickeners, hydrating or emulsifying accelerators, salts and / or buffers for controlling osmotic pressure, and other therapeutic agents.
  • adjuvants such as preservatives, stabilizers, thickeners, hydrating or emulsifying accelerators, salts and / or buffers for controlling osmotic pressure, and other therapeutic agents.
  • Useful materials may further be included and may be formulated according to conventional methods such as dissolution, dispersion, gelation and the like.
  • the catechin-based compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is an active ingredient in the pharmaceutical composition for treating wounds may be administered to a mammal including a human, including a formulation method, a patient's age, weight, sex, dosage form, It may vary depending on the state of health and degree of illness.
  • the pharmaceutical composition may be included in the pharmaceutical composition in an effective amount of 0.01 to 500 mg / kg body weight, preferably 0.1 to 100 mg / kg body weight, and such pharmaceutical composition may be divided once or several times a day. And can be administered via the parenteral route.
  • the dose since the dose may be increased or decreased depending on the route of administration, the severity of the disease, sex, weight, age, etc., the above dosage does not limit the scope of the present invention by any method.
  • the pharmaceutical composition for treating wounds is formulated for external parenteral administration in a form selected from powders, gels, ointments, creams, lotions, pastes, sprays, aerosols, oils and patches as parenteral preparations. It can be applied topically to the wound site.
  • the external preparation for skin may be appropriately prepared according to methods well known in the art.
  • the powder is a solid formulation for application or spraying to the wound site, a powder in the form of a powder
  • the gel is a formulation in the form of a gel to be applied to the skin, for example, an aqueous gel and an oily gel.
  • the cream is a semi-solid preparation emulsified in oil-in-water or water-in-oil applied to the skin
  • the patch is a preparation that adheres to the skin.
  • Tape agent and puff agent are mentioned.
  • the ointment, cream, gel or paste can be applied to a conventional support by a conventional method.
  • a film or foam sheet such as a woven or nonwoven fabric made of cotton, staple fibers and chemical fibers, soft vinyl chloride, polyethylene, and polyurethane can be suitably used.
  • the pharmaceutical composition for wound treatment of the present invention can be directly administered to the wound site than oral administration to the wound, and the side effects are lower, and therefore, particularly in the treatment of wounds, it may have a more advantageous therapeutic effect through transdermal administration.
  • the topical skin preparation of the present invention is locally administered to the target site (for example, the affected part) of the skin or mucous membrane, thereby further effecting the effect of the catechin compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient near the site of application. It can be expressed reliably and quickly.
  • the content of the active ingredient, the catechin-based compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be appropriately adjusted according to the use of the composition, the form of application, the purpose of use, and the desired effect.
  • the composition may be present at a concentration of 0.001 to 20% by weight, and at a concentration of 0.003 to 5% by weight, but is not limited thereto.
  • composition for wound treatment of the present invention may be administered alone or in combination with other therapeutic agents such as vasoprotectants, analgesics and the like.
  • administration may be sequential or simultaneous.
  • the catechin-based compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof does not induce cytotoxicity within a concentration range exhibiting a wound healing effect, and expresses an excellent wound healing effect.
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • FGF fibroblast growth factor
  • HGF hepatocyte growth factor
  • PD-EGF plateletderived endothelial growth factor
  • Ang angiopoietin
  • TGF transforming growth factor
  • PDGF platelet- Expression of various blood vessel and cell growth factors such as derived growth factor (EGF) and epidermal growth factor (EGF) may induce angiogenesis, increase pulse activity and blood flow of peripheral blood vessels, and restore peripheral blood flow and function.
  • EGF derived growth factor
  • EGF epidermal growth factor
  • the present invention provides a cosmetic composition for improving inflammatory skin disease comprising the catechin-based compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the inflammatory skin disease in the group consisting of atopic dermatitis, eczema, acne, inflammatory dermatitis, seborrhea and contact dermatitis can be selected.
  • the present invention also provides a cosmetic composition for skin whitening comprising the catechin-based compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the catechin-based compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof expresses the effect of preventing or ameliorating hyperpigmentation that may occur during and after treatment of a wound or inflammatory disease.
  • the present invention provides a cosmetic composition for skin regeneration comprising the catechin-based compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the content of the catechin-based compound of Formula 1 contained as an active ingredient in the cosmetic composition may be appropriately adjusted according to the application form, the purpose of use, and the desired effect, and considering the content-to-content effect, for example, with respect to the total weight of the composition Preferably 0.001% to 50% by weight, more preferably 0.001% to 40% by weight, most preferably 0.001% to 30% by weight may be added, but is not limited thereto.
  • the cosmetic composition may be in the form of emulsions, suspensions, microemulsions, microcapsules, microgranules or ionic (liposomes), nonionic vesicle dispersants obtained by dispersing an oil phase in a solution, gel, solid or pasty anhydrous product, aqueous phase, It may be provided in the form of a cream, skin, lotion, powder, ointment, spray or cone stick. It may also be prepared in the form of a foam or in the form of an aerosol composition further containing a compressed propellant.
  • Cosmetic composition according to an embodiment of the present invention is a component of the catechin-based compound represented by the formula (1) of the present invention or pharmaceutically acceptable salts thereof, all kinds of components that can be used in conventional commercialization or formulation, such as perfumes, pigments, Fungicides, antioxidants, preservatives, moisturizers, stabilizers, emulsifiers, thickeners, liquid crystal film strengthening agents, pigments, excipients, diluents, inorganic salts and synthetic polymer materials may be further included, the type and content of the final product It can be adjusted appropriately according to the use and purpose of use.
  • components that can be used in conventional commercialization or formulation, such as perfumes, pigments, Fungicides, antioxidants, preservatives, moisturizers, stabilizers, emulsifiers, thickeners, liquid crystal film strengthening agents, pigments, excipients, diluents, inorganic salts and synthetic polymer materials may be further included, the type and content of the final product It can be adjusted appropriately
  • the additive which may be further included is not limited as long as it is a raw material generally used in the art, and specific examples thereof include propanediol, 1,2-hexanediol, ethylhexylglycerine, phenoxyethanol, caprylhydroxamic acid and Preservatives such as glyceryl caprylate; Methoxy cinnamic acid derivatives, diphenylacrylic acid derivatives, salicylic acid derivatives, paraaminobenzoic acid derivatives, triazine derivatives, benzophenone derivatives, benzalmalonate derivatives, anthranyl derivatives, imidazoline derivatives, 4,4-diarylbutadiene derivatives and phenyl Ultraviolet absorbers such as benzimidazole derivatives; Fatty alcohols such as cetearyl alcohol, cetyl alcohol and behenyl alcohol, and bispig 15 / methylethyldimethyl silane, dimethicone / dime
  • polyglyceryl-4 caprylate / caprate may be mixed, preferably polyglyceryl-4 caprylate / caprate, polyglyceryl-5 ka Prylate / Caprate, Polyglyceryl-6 Caprylate / Caprate, Polyglyceryl-7 Caprylate / Caprate, Polyglyceryl-8 Caprylate / Caprate, Polyglyceryl-9 Caprylate / Caprate, polyglyceryl-10 caprylate / caprate, polyglyceryl-4 caprate, polyglyceryl-5 caprate, polyglyceryl-6 caprate, polyglyceryl-7 caprate, polyglycerol Reyl-8 Caprate, Polyglyceryl-9 Caprate, Polyglyceryl-10 Caprate, Polyglyceryl-4 Laurate, Polyglyceryl-5 Laurate, Polyglyceryl-6 Laurate, Polyglyceryl- 7 Urate, polyglyceryl-8 laurate, polyglyceryl-9 laurate, polyglyceryl-10 laurate
  • the thickener may be selected from carbomer, carbopol, gelatin, xanthan gum, natural cellulose, high cell, methyl cellulose, etc. to impart proper viscosity of the cosmetic composition to improve the feeling of use and stability of the formulation.
  • the liquid crystal film strengthening agent increases the strength of the liquid crystal, and serves to maintain the long-term stability of the liquid crystal by connecting the fence tightly, phytosphingosine, bishydroxyethyl biscetyl malamide, cholesterol isostearate, cholesterol Oleate, cholesterol stearate, lecithin, ceramides (eg, ceramide 3, ceramide 6) and the like, but is not limited thereto.
  • the pigments include sieving pigments, white pigments, colored pigments, pearlescent pigments, metal powders, organic powders, etc.
  • the sieving pigments are talc, mica, kaolin, calcium carbonate, mica, talc, kaolin, alumina, silicic acid Barium, zeolite, dolomite, magnesium carbonate, barium sulfate, etc.
  • the white pigment may be titanium oxide, zinc oxide, etc.
  • the coloring pigment may be bengara, iron sulfate, black iron oxide, chromium oxide, ultramarine blue, bluish blue, Carbon black, and the like
  • pearlescent pigments include titanium dioxide, mica titanium, iron titanate and titanium oxide coated mica, silica, tinoxite, and ferric ferrocyanide, and the like. Copper, palladium, platinum and the like can be used, and as the organic powder, polymethyl methacrylate, nylon, cellulose, starch and the like can be used.
  • all natural, inorganic, and organic pigments as commonly known in cosmetics may be used, and the natural pigments include Gardenia yellow, Gardenia blue, Gardenia green, Gardenia red, Red chrysanthemum pigment, Red yellow pigment, Red safflower pigment.
  • the cosmetic composition of the present invention may be external, dermal or subcutaneous administration, preferably, external or transdermal, more preferably external skin administration, and external dermatological agents are preferable.
  • the cosmetic composition may be one containing a solvent usually included in the applied form, for example, ethanol, glycerin, butylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol, 1,2,4-butanetriol, sorbitol ester , 1,2,6-hexanetriol, benzyl alcohol, isopropanol, butanediol, diethylene glycol monoethyl ether, dimethylisosorbide, N-methyl-2-pyrrolidone, propylene carbonate, glycerin-26, methylglu At least one selected from ces-20, isocetyl myristate, isocetyl octanoate, octyl dodecyl myristate, octyl dodecanol, isostearyl isostearate, cetyl octanoate and neopentyl glycol dicaprate It may include.
  • a solvent usually included in the applied form for example,
  • the cosmetic composition may include various substances for enhancing the transdermal penetration during transdermal administration.
  • various substances for enhancing the transdermal penetration during transdermal administration for example, lauroamram derivatives and oleic acid, ester derivatives of monooleate derivatives, adapalene, tritinoin, retinaldehyde, tazarotine, salicylic acid, aziraic acid, glycolic acid, ethoxydiglycol, twin 80, lecithin organogel, and the like.
  • the cosmetic composition of the present invention in order to impart additional functions, cosurfactants, surfactants, keratin softeners, blood circulation accelerators, within the range that does not impair the effect of the composition imparting the action effect of the catechin-based compound of the present invention, Auxiliary ingredients such as cell activators, fresheners, humectants, antioxidants, pH adjusters, purified water and the like may be added, and may contain additives such as flavors, pigments, preservatives, excipients and the like, depending on the form applied.
  • Auxiliary ingredients such as cell activators, fresheners, humectants, antioxidants, pH adjusters, purified water and the like may be added, and may contain additives such as flavors, pigments, preservatives, excipients and the like, depending on the form applied.
  • Catechin-based compounds 3 to 17 were prepared using the method of Example 2.
  • the structures of the prepared catechin compounds 2 to 17 are shown in Table 1 below.
  • Human umbilical vein endothelial cells were purchased from Thermo Fisher's HUVEC cell line (C0035C) and cultured in a 37 ° C., 5% CO 2 incubator. As a medium, 1X Low Serum Growth Supplement (LSGS) and 1% penicillin-streptomycin were added to Media 200.
  • LSGS Low Serum Growth Supplement
  • penicillin-streptomycin were added to Media 200.
  • the HUVECs used in the experiment used cells that were passaged between 3 and 7, with 70% to 90% of the area cold.
  • HUVECs were seeded in 6-well plates at 3 ⁇ 10 5 cells per well and incubated for 24 hours, followed by addition of catechin compounds 1 to 17 at 1.25 ⁇ g / mL and incubation for 24 hours. It was. After incubation, the expression level of growth factors was confirmed by real-time PCR. At this time, the HUVEC treated with nothing was used as a control, and the HUVEC treated with Compound a1 was used as a comparison group.
  • the results for the catechin compound 1 of the present invention are shown in FIG. 1. It can be seen from FIG. 1 that the opposite results were shown due to the different stereochemistry of the catechin-based compound. That is, in the case of the catechin compound 1 of the present invention, the (2R, 3R)-(-)-epicatechin skeleton is improved by 2 times or more in HUVEC compared to the compound a1 of the (2R, 3S)-(+)-catechin skeleton. In particular, the catechin-based compound 1 of the present invention exhibited an improved expression level of at least 5.07 times for TGF- ⁇ , at least 3.89 times for VEGF, and at least 2.3 times for PDGF- ⁇ , compared to compound a1.
  • Table 2 shows the results for the catechin-based compounds 2 to 17.
  • the expression level of growth factor is the same as that of catechin compound 1.
  • the catechin-based compound according to the present invention may promote angiogenesis by expression of various blood vessels and cell growth factors, increase pulse activity and blood flow of peripheral blood vessels, and restore peripheral blood flow and restore function. Furthermore, the catechin-based compounds according to the present invention promote smooth blood circulation to peripheral blood vessels, thereby increasing the healing rate of peripheral ulcers such as diabetic ulcers, lower extremity ulcers, foot ulcers, hypertension ischemic ulcers, venous ulcers, pressure sores, etc. Maximize the effectiveness of treatment.
  • the back of the experimental rat was epilated, a wound of the same size was made using a scalpel to stop bleeding with a sterile gauze, and a predetermined amount of the prepared catechin-based compound was applied.
  • the catechin compound of the present invention was found to be excellent in cell regeneration ability.
  • Hydrogen peroxide H 2 O 2
  • DMEM Dulbecco's Modified Eagle's Medium
  • FBS fetal bovine serum
  • streptomycin 100 U / mL penicillin and 100 ⁇ g / mL streptomycin. Cultured in a% CO 2 incubator.
  • Hydrogen peroxide secreted in cell culture was measured using a H2O2 detection kit (biovision, USA). Experimental method was based on the experimental method provided in the kit.
  • the catechin-based compound of the present invention inhibits the generation of hydrogen peroxide (H 2 O 2 ), which is an oxide material that causes chronic inflammation and skin aging, and significantly inhibits the generation of free radicals in cell metabolism. have.
  • H 2 O 2 hydrogen peroxide
  • diabetes is a disease that causes the most complications due to oxidative stress in the process of decomposition of sugar in the blood.
  • glucose oxidase produces hydrogen peroxide (H 2 O 2 ) to induce glycooxidative stress.
  • the catechin-based compound of the present invention inhibits the production of hydrogen peroxide, it was found that the wound healing effect due to glycation stress is excellent.
  • E. coli and Staphylococcus aureus were cultured in LB broth, and then the cultured bacteria were diluted and adjusted to 10 5 ⁇ 10 6 CFU / mL for the test. After the test bacteria were added to 20 ml of the test solution (stock solution) and mixed, the number of bacteria was measured when left for 1 hour at room temperature to determine the rate of bactericidal reduction against the initial number of bacteria. Bacterial counts were measured using physiological saline as a control group and expressed as initial bacterial counts. At this time, all experiments were tested by neutralizing using D / E Neutralizing Broth in the initial dilution step. In the case of not proliferating, less than 10 ( ⁇ 10) was expressed by multiplying the dilution factor in the neutralization step. The viable cell count and the sterilization reduction rate were determined as follows.
  • Viable cell count colony count (mean of two colonies) ⁇ dilution factor (dilution factor of diluent)
  • % Reduction in sterilization [(initial number of bacteria-number of bacteria after a certain time) / initial number of bacteria] ⁇ 100
  • the catechin-based compound of the present invention has a very good bactericidal effect against bacterial microorganisms.
  • RAW 264.7 cells a mouse macrophage line, were cultured by the Korea Cell Line Bank (KCLB), and DMEM medium containing 1% penicillin-streptomycin and 10% FBS was used for cell culture. Cells were incubated at 37 ° C., 5% CO 2 .
  • the cultured RAW 264.7 cells were dispensed in 96 ⁇ well plates at 1 ⁇ 10 4 cells / well, and the catechin compounds prepared in Examples 1 to 17 were prepared by concentrations (10, 25, 50, 100, 250, 500, 750, 1000 ⁇ g / ml) for 24 hours. After 20 ⁇ l MTT solution was added per well for 4 hours at 37 ° C., 5% CO 2 incubator, and then the absorbance at 540 nm was measured using a microplate reader (Multiskan TM GO Microplate Spectrophotometer). The cell viability of the control group that was not treated with the catechin-based compound was expressed as a percentage.
  • the cell viability of the experimental group treated with catechin compounds 1 to 17 at various concentrations (10, 25, 50, 100 250, 500, 750, 1000 ⁇ g / ml) did not show a difference from the control group. From this, it can be seen that the catechin-based compound according to the present invention does not cause cytotoxicity.
  • the nitrite concentration in the cell culture medium of RAW 264.7 cells induced inflammation with LPS was measured using Griess reagent to quantify how NO the catechin compounds prepared in Examples 1 to 17 were inhibited.
  • Samples in RAW 264.7 cells were pretreated by concentration within concentrations that did not cause cytotoxicity, and cultured for 24 hours with 1 ⁇ g / ml of LPS after 1 hour. 50 ul of the cell culture solution and the same amount of Griess reagen were mixed and reacted at room temperature for 10 minutes, and then absorbance at 540 nm was measured using a microplate reader (Multiskan TM GO Microplate Spectrophotometer).
  • the catechin-based compounds prepared in Examples 1 to 17 lowered the increased NO due to LPS in a concentration-dependent manner. From this, it can be seen that the catechin-based compound according to the present invention has anti-inflammatory effect in a manner of inhibiting NO production.
  • PGE2 in the cell culture was measured and confirmed by ELISA assay that the catechin compounds prepared in Examples 1 to 17 exhibit cytokine inhibitory effects.
  • Samples in RAW 264.7 cells were pretreated by concentration within concentrations that did not cause cytotoxicity, and cultured for 24 hours with 1 ⁇ g / ml of LPS after 1 hour. 100 ⁇ l of the cell culture solution was added to a 96 well plate coated with goat-anti-mouse, and then 50 ⁇ l of the primary antibody solution and the PGE2 conjugate were added overnight, and then overnight at 4 ° C. After washing four times using a washing buffer, the substrate solution was treated with 200 ⁇ l for 5 minutes, and then treated with 50 ⁇ l stop solution, and then absorbance was measured at 450 nm.
  • the amount of PGE2 produced was expressed as a fold value for the wells that were not treated with catechin compounds. As a result, it was confirmed that the catechin compounds prepared in Examples 1 to 17 inhibited PGE2 increased by LPS in a concentration-dependent manner. From this, it can be seen that the catechin-based compound according to the present invention has anti-inflammatory efficacy in a manner that inhibits PGE2.
  • Diabetes was induced by intraperitoneal injection of streptozotocin (60 mg / kg) into male Sprague-Dawley white rats weighing about 300 g at 7 weeks of age. Three days later, venous blood was collected from the tail vein, and blood glucose was measured using a blood glucose meter. Only white rats having a blood glucose of 300 mg / dL or more were selected. After shaving the back of the selected white rat, circular cuts were made to have a diameter of 1 cm or 1.5 cm using a punch on the back of the back 4 ⁇ 5 cm from the ear. After making circular cuts, white rats were randomly divided into untreated controls and treated groups of the catechin compound prepared in Examples 1 to 17.
  • the ointment containing the catechin-based compound was treated and wound with sterile hanji, and the wound was fixed using a band and a bandage to maintain a humid environment. No system compound was treated. Thereafter, the wound site was observed for 8 days at two-day intervals after the circular induction, and the size of the wound site was observed.
  • the catechin-based compound of the present invention was found to have a therapeutic effect of diabetic ulcer which is a complication of diabetes.
  • the catechin-based compound according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a novel compound of low molecular weight obtained by the sugar preparation in catechin natural products, and has excellent stability and water solubility, and no cytotoxicity.
  • catechin-based compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof according to the present invention significantly enhance the expression of various vascular and cell growth factors such as TGF- ⁇ , induce vasokinetic activity, and produce angiogenesis and tissues. It promotes regeneration and at the same time promotes the secretion of antimicrobial peptides, which is very effective in treating wounds and preventing and treating secondary infections of wounds.
  • the catechin-based compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof according to the present invention may be used for the artery of the arteries (arterioles) and precapillary arterioles, as well as pulse activity (sphygmic activity) in capillaries and associated venules and It is effective in treating diabetic ulcers in disease animal models by increasing blood flow and causing vasodynamic and vasodilation effects, especially foot ulcers and pressure sores due to diabetic complications, peripheral ulcers with peripheral circulation or microcirculation disorders. It can be usefully used for treatment without side effects.
  • catechin-based compounds according to the present invention do not cause unwanted ulceration in peripheral ulcers and surrounding tissues and are therefore well suited for topical administration.
  • the catechin-based compound according to the present invention promotes the regeneration of skin tissues and secretion of antimicrobial peptides, thereby effectively inhibiting the inflammatory response, which is a major symptom in inflammatory skin diseases accompanied by the accumulation of wounds, and regenerating cells. It can be used as an active ingredient for improving, whitening and skin regeneration of the cosmetic composition.

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Abstract

본 발명은 카테킨계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용도에 관한 것으로, 본 발명의 카테킨계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능항 염은 상처, 특히 말초 궤양의 치료에 매우 효과적이다.

Description

카테킨계 화합물 및 이의 용도
본 발명은 카테킨계 화합물 및 이의 용도에 관한 것으로, 보다 상세하게는 신규한 카테킨계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 포함하는 상처 치료용 약제학적 조성물, 염증성 피부 질환 개선용 화장료 조성물, 피부 미백용 화장료 조성물 및 피부재생용 화장료 조성물에 관한 것이다.
신체를 외부 침입자로부터 지키고 수분과 체온을 유지하는 피부 조직이 손상된 것이 상처(wound)이며, 상처 치료(wound healing)는 손상된 조직의 기능과 형태적 특성을 다시 정상화시키기 위한 필수적인 반응이다(Woodley D.T., et al., Cutaneous wound healing: a model for cell-matrix interactions, J. Am. Acad. Dermatol., 12(2Pt2), 420-433, 1985.). 상처가 났을 때 적절히 치료되지 않으면 세균 감염 등으로 체내 장기에 치명적인 손상을 일으킬 수도 있으므로 상처 발생시 손상된 피부 부위가 가능한 한 빨리, 또 본래 피부 구조와 유사하게 복원되도록 조취를 취하는 것이 중요하다.
상처 치료는 지혈(hemostasis)과 염증기(inflammation)의 1단계, 증식기(proliferation)의 2단계 및 성숙기(remodeling)의 3단계로 이루어지며, 각 단계는 중첩되어 연속적으로 진행된다(Bello Y.M., et al., Recent advances in wound healing, JAMA, 283(6), 716-718, 2000.).
상처가 나면 첫 번째 단계인 지혈과 염증 반응이 일어나는데, 지혈은 수분 내에 혈소판이 상처부위로 집합하여 섬유소성 응고(fibrin clot)를 형성하는 반응으로 출혈을 막는 역할을 한다. 염증 반응은 박테리아나 조직 잔해들이 식균작용(phagocytosis)에 의해 제거되면서 마크로파지(macrophage)로부터 여러 사이토인(cytokine)들이 방출되어 증식기에 분화(differentiation)되는 세포의 이주(migration)와 분열(mitosis)을 돕게 된다.
두 번째 단계인 증식기에는 신생혈관형성, 콜라겐 축적, 육아조직(granulation tissue) 형성, 상피화(epithelialization), 상처 수축 등이 일어난다. 이 시기는 상처 유합과 교원질 섬유(collagenous fiber)의 재배열을 위한 초기 단계로서 섬유아세포(fibroblast)들이 상처 부위에 출현하게 된다.
최종적으로 성숙기에는 상처의 공간이 육아조직으로 완전히 대체되고 혈관 생성이 최고조에 달하며 교원섬유의 양이 풍부해져 상피세포가 점점 정상두께를 회복하여 상처 치료가 완료된다.
상처 치료의 단계 중 염증기에 파괴된 조직, 이물질, 괴사된 조직의 잔해 등이 염증세포에 의해 제거되지 않으면 다음 단계인 증식기로 넘어갈 때 상처치료 과정이 지연되기 때문에 염증기의 역할이 매우 중요하다.
염증기에 일어나는 반응을 자세히 살펴보면, 조직 손상 시 국소혈관이 수축되었다가 상처 부위에서 히스타민(histamine), 브라디키닌(bradykinin), 프로스타글란딘(prostaglandin), 세로토닌(serotonin), 노르에피네프린(norepinephrine) 등이 방출됨에 따라 혈관이 확장된다. 확장된 혈관으로 인해 내피세포 사이에 틈이 생기게 되고 이 틈 사이로 혈장과 백혈구가 간질액으로 빠져나가게 된다. 조직이 손상된 후 수 시간 내에 다형핵백혈구(polymorphonuclear leukocyte)는 보체(complement)의 영향을 받아 상처 부위로 이동하게 되며 그곳에서 손상된 조직 잔해와 세균을 포식한다. 상처 생성 후 몇 시간이 지나면 마크로파지도 손상 부위에 도달하여 식균작용을 하게 되는데, 활성화된 마크로파지는 여러 사이토카인과 활성산소종(reactive oxygen species, ROS)을 생성하여 염증 반응의 전사인자인 NF-κB(nuclear factor-κB)를 활성화시키고, 그 결과 iNOS(inducible nitric oxide synthase)와 COX-2(cyclooxygenase-2)의 발현과 활성을 증가시켜 과량의 NO(nitric oxide)와 PGE2(prostaglandin E2)를 생성함으로써 염증 반응을 일으킨다. 또한 마크로파지로부터 생성된 활성산소종은 상처 부위의 박테리아를 제거해 감염을 예방하고 세포 내 2차 신호전달물질(second messenger)로 작용하여 상처 치료 단계에서 필수적인 역할을 한다.
그러나 활성산소종이 과다하게 생성되면 상처부위에 산화적 스트레스(oxidative stress)를 유발하여 염증 반응 매개물질의 발현을 조절함으로써 상처 치료 시 염증 반응에 영향을 미쳐 상처 치료 속도를 늦추는 것으로 알려져 있어 과도한 활성산소종의 생성을 억제하는 항산화 물질을 찾으려는 시도가 계속되고 있으나 아직 만족할만한 결과를 얻지 못하고 있는 수준이다.
따라서, 상처 치료를 위한 효과적인 방법의 개발이 지속적으로 연구되고 있다.
이에, 본 발명은 혈관 및 세포 성장인자의 높은 발현을 통해 상처 및 염증반응에 놀라운 효과를 가지는 신규한 카테킨계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또한 본 발명은 본 발명의 카테킨계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도, 구체적으로 카테킨계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 상처 치료용 약제학적 조성물, 염증성 피부 질환 개선용 화장료 조성물, 피부 미백용 화장료 조성물 및 피부재생용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명은 신규한 카테킨계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것으로, 본 발명의 카테킨계 화합물은 하기 화학식 1로 표시된다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000001
(상기 화학식 1에서,
A 1 및 A 2는 서로 독립적으로 수소, C1-C15알킬, C2-C15알케닐, C3-C15사이클로알킬, 할로C1-C15알킬, 할로C3-C15사이클로알킬, C1-C15알킬카보닐 또는 당 잔기이나,
단, A 1 및 A 2 중 적어도 하나는
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000002
이며;
R는 수소 또는 C1-C15알킬카보닐이고;
R 1는 수소, C1-C15알킬, C1-C20알킬카보닐, C2-C15알케닐, C2-C30알케닐카보닐, C3-C15사이클로알킬, 할로C1-C15알킬, 할로C3-C15사이클로알킬, 할로겐, -COOR a, -CONR bR c, 하이드록시C1-C15알킬, C1-C15알콕시C1-C15알킬, C6-C20아릴옥시C1-C15알킬, -(CH 2) j-Ar 1, -NR bR c, 당 잔기,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000003
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000004
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000005
또는
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000006
이고;
R 11는 하이드록시, 할로겐, C1-C15알킬, C2-C15알케닐, C1-C15알콕시, C1-C15알킬카보닐, C1-C15알킬카보닐옥시, -COOR d, -CONR eR f, 하이드록시C1-C15알킬, C1-C15알콕시C1-C15알킬, C6-C20아릴옥시C1-C15알킬, -(CH 2) k-Ar 2, -NR eR f,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000007
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000008
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000009
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000010
또는 O-당 잔기이고;
R 12는 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-C15알킬, C2-C15알케닐, C1-C15알콕시, C1-C15알킬카보닐, C1-C15알킬카보닐옥시, -COOR g, -CONR hR i, 하이드록시C1-C15알킬, C1-C15알콕시C1-C15알킬, C6-C20아릴옥시C1-C15알킬, -(CH 2) l-Ar 3, -NR hR i,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000011
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000012
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000013
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000014
또는 O-당 잔기이고;
a는 1 내지 4의 정수이고, a가 2 이상의 정수인 경우 R 12는 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
m은 1 내지 10의 정수이고;
R 13는 수소, C1-C15알킬 또는 C1-C15알킬카보닐이고;
R 14는 하이드록시, C1-C15알콕시, 할로겐, C1-C15알킬카보닐옥시, O-당 잔기이고;
R 15는 수소, C1-C15알킬, 할로겐, 하이드록시 또는 C1-C15알콕시이고;
R 16는 수소 또는 C1-C15알킬이고;
b는 1 내지 4의 정수이고, b가 2 이상의 정수인 경우 R 15는 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
R 17는 하이드록시, 할로겐, C1-C15알킬, C2-C15알케닐, C1-C15알콕시, C1-C15알킬카보닐, C1-C15알킬카보닐옥시, 하이드록시C1-C15알킬, C1-C15알콕시C1-C15알킬, C6-C20아릴옥시C1-C15알킬 또는 O-당 잔기이고;
R 18는 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-C15알킬, C2-C15알케닐, C1-C15알콕시, C1-C15알킬카보닐, C1-C15알킬카보닐옥시, 하이드록시C1-C15알킬, C1-C15알콕시C1-C15알킬, C6-C20아릴옥시C1-C15알킬 또는 O-당 잔기이고;
c는 1 내지 4의 정수이고, c가 2 이상의 정수인 경우 R 18는 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
n은 1 내지 10의 정수이고;
R a, R d 및 R g는 서로 독립적으로 수소, C1-C15알킬, C3-C15사이클로알킬 또는 C6-C20아릴이고;
R b, R c, R e, R f, R h 및 R i는 서로 독립적으로 수소, C1-C15알킬, C3-C15사이클로알킬, C6-C20아릴 또는 C1-C15알킬카보닐이고;
j, k 및 l는 서로 독립적으로 1 내지 10의 정수이고;
Ar 1, Ar 2 및 Ar 3은 서로 독립적으로 C6-C20아릴이고, 상기 Ar 1 내지 Ar 3의 아릴은 하이드록시, 할로겐, C1-C15알콕시, C1-C15알킬카보닐옥시 및 C1-C15알킬카보닐로부터 선택된 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
R 2 및 R 3는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C15알킬이고;
R 4은 수소, 하이드록시 또는 C1-C15알콕시이다.)
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 카테킨계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 상처 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 카테킨계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 피부 질환 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 카테킨계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 카테킨계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부 재생용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 카테킨계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 카테킨 천연물에서 당 제법을 통해 수득되는 저분자의 신규한 화합물로서, 안정성 및 수용성이 우수하며, 세포독성이 없다.
또한, 본 발명에 따른 카테킨계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 TGF-β 등의 다양한 혈관 및 세포 성장인자의 발현을 현저하게 향상시키고, 혈관동적(vasokinetic) 활성을 유발시켜 혈관 생성 및 조직 재생을 촉진함과 동시에 항균펩타이드 분비를 촉진함으로써 상처 치료 및 상처의 이차감염 예방 및 치료에 매우 효과적이다.
특히, 본 발명에 따른 카테킨계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 소동맥(arterioles) 및 모세혈관전소동맥(precapillary arterioles) 뿐만 아니라 모세 혈관 및 관련된 소정맥(venules)에서의 맥박 활성(sphygmic activity) 및 혈류를 증가시켜 혈관동적 및 혈관확장 효과를 유발하여 질환동물 모델에서 당뇨성 궤양 치료에 매우 효과적이며, 특히 말초순환 장애 또는 미세순환 장애를 수반하는 말초 궤양인 당뇨합병증으로 인한 족부 궤양, 욕창 등의 치료에 부작용 없이 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 카테킨계 화합물은 말초 궤양 및 주변 조직에 원치않는 착색을 유발하지 않으므로, 국소 투여에 매우 적합하다.
또한, 본 발명에 따른 카테킨계 화합물은 피부 조직의 재생 및 항균펩타이드의 분비를 촉진하여 상처의 축적이 동반되는 염증성 피부 질환에서 나타나는 주된 증상인 염증반응을 효과적으로 억제하고 세포를 재생시키므로, 염증성 피부 질환의 개선용, 미백용 및 피부재생용 화장료 조성물의 유효성분으로 사용될 수 있다.
도 1 - 사람제대정맥내피세포(HUVEC) 내 성장 인자 발현 정도를 나타낸 그래프
이하, 본 발명에 대하여 보다 구체적으로 설명한다. 이 때 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가지며, 하기의 설명에서 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있는 공지 기능 및 구성에 대한 설명은 생략한다.
본 명세서의 용어 "C A-C B"는 "탄소수가 A 이상이고 B 이하"인 것을 의미하고, 용어 "A 내지 B"는 "A 이상이고 B 이하"인 것을 의미한다.
본 명세서에 기재된 "알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 구성된 1가의 직쇄 또는 분쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미하는 것으로, 1 내지 20개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 15개의 탄소원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 7개의 탄소원자를 가질 수 있다. 이러한 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실, 테트라데실 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에 기재된 "아릴"은 하나의 수소 제거에 의해서 방향족 탄화수소로부터 유도된 방향족 고리 1가의 유기 라디칼로, 각 고리에 적절하게는 4 내지 7개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리원자를 포함하는 단일 또는 융합고리계를 포함하며, 다수개의 아릴이 단일결합으로 연결되어 있는 형태까지 포함한다. 구체적인 예로 페닐, 나프틸, 비페닐, 안트릴, 인데닐, 플루오레닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에 기재된 "헤테로아릴"은 방향족 고리 골격 원자로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 방향족 고리 골격 원자가 탄소인 아릴 그룹인 헤테로방향족고리 1가의 라디칼을 의미하는 것으로, 5 내지 6원 단환 헤테로아릴, 및 하나 이상의 벤젠환과 축합된 다환식 헤테로아릴이며, 부분적으로 포화될 수도 있다. 또한, 본 명세서에서의 헤테로아릴은 하나 이상의 헤테로아릴이 단일결합으로 연결된 형태도 포함한다. 상기 헤테로아릴기의 예는 피롤, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 피리딘, 피리미딘, 옥사졸, 티아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 이미다졸, 벤조이미다졸, 이소옥사졸, 벤조이소옥사졸, 티오펜, 벤조티오펜, 퓨란, 벤조퓨란 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에 기재된 "헤테로사이클로알킬"은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 비방향족 헤테로고리의 1가 라디칼로, 상기 비방향족 헤테로고리는 포화 또는 불포화된 단일고리, 다중고리 또는 스피로고리 형태를 모두 포함하며, 헤테로원자 또는 탄소원자를 통해 결합될 수 있고, 비방향족 헤테로고리 라디칼 중의 질소, 탄소, 산소 또는 황 원자는 다양한 산화 상태로 경우에 따라 산화될 수 있다. 또한, 비방향족 헤테로고리 라디칼 중의 질소 원자는 경우에 따라 4급화 될 수 있다. 이러한 헤테로사이클로알킬 라디칼의 예로는 아지리딘, 피롤리딘, 피롤리디논, 아제티딘, 피페리딘, 테트라하이드로피리딘, 피페라진, 모폴린, 티오모폴린, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, 옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤, 2,7-다이아자스피로[4.4]노난, 2-아자스피로[4.4]노난 등의 비방향족 헤테로고리의 1가 라디칼을 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 "할로" 또는 "할로겐"은 할로겐족 원소를 나타내며, 예컨대, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
본 명세서에 기재된 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬을 의미하며, 일례로 트리플루오로메틸 등을 들 수 있다.
본 명세서에 기재된 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알콕시를 의미하며, 일례로 트리플루오로메톡시 등을 들 수 있다.
본 명세서에 기재된 "알케닐"은 두 개 이상의 탄소 원자들 사이에 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분쇄의 불포화 탄화수소 1가 라디칼로, 부분적으로 포화될 수 있다. 구체적으로 에테닐, 프로펜일, 프로프-1-엔-2일, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부틸레닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 이소프레닐, 제라닐(Geranyl) 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에 기재된 "알키닐"은 두 개 이상의 탄소 원자들 사이에 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분쇄의 불포화 탄화수소 1가 라디칼로, 부분적으로 포화될 수 있다. 구체적으로 에티닐(ethynyl), 프로피닐(propynyl), 부티닐(butynyl) 1,3-부타디이닐(1,3-Butadiynyl) 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에 기재된 "사이클로알킬"은 하나 이상의 고리로 구성된 1가의 포화 카보사이클릭 라디칼로, 3 내지 10개의 탄소원자 바람직하게는 3 내지 7개의 탄소원자를 가질 수 있다. 구체적인 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에 기재된 "알콕시"는 -O-알킬 라디칼로, 1 내지 10개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 가질 수 있다. 여기서 '알킬'은 상기 정의한 바와 같다. 구체적인 예로는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시 등을 포함되지만 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에 기재된 "알킬카보닐"는 -C(=O)알킬 라디칼을 의미하는 것으로, 여기서 '알킬'은 상기 정의한 바와 같다. 이러한 알킬카보닐 라디칼의 예는 메틸카보닐, 에틸카보닐, 이소프로필카보닐, 프로필카보닐, 부틸카보닐, 이소부틸카보닐, t-부틸카보닐 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에 기재된 "알킬카보닐옥시"는 -OC(=O)알킬 라디칼을 의미하는 것으로, 여기서 '알킬'은 상기 정의한 바와 같다. 이러한 알킬카보닐옥시 라디칼의 예는 메틸카보닐옥시, 에틸카보닐옥시, 이소프로필카보닐옥시, 프로필카보닐옥시, 부틸카보닐옥시, 이소부틸카보닐옥시, t-부틸카보닐옥시 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에 기재된 "알콕시카보닐"은 -C(=O)알콕시 라디칼을 의미하는 것으로, 여기서 '알콕시'는 상기 정의한 바와 같다. 이러한 알콕시카보닐 라디칼의 예는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 이소부톡시카보닐, t-부톡시카보닐 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에 기재된 "치환 또는 비치환된"이라는 기재에서 '치환'은 기 또는 부분의 구조적 골격에 부착된 하나 이상의 치환기를 갖는 기 또는 부위를 지칭한다. 비제한적으로 언급된 기 또는 구조적 골격에 할로겐, C1-C15알킬, 할로C1-C15알킬, C6-C20아릴, C3-C15사이클로알킬, 시아노, 포밀, 카르복실 또는 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상으로 치환되는 것을 의미한다.
본 명세서의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서, 이 염에 기인한 부작용이 본 발명의 화합물 자체가 가지는 이로운 효능을 저하시키지 않는 본 발명의 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
본 명세서의 용어 "상처"는 조직의 연속성이 외부의 작용에 의해 그 본래의 연속성을 상실한 상태를 의미한다. 상기 "조직"은 주로 피부를 의미하며, 피부는 인체에서 가장 큰 장기이며, 외부의 자극 및 감염 위험으로부터 일차적인 방어의 역할을 담당한다.
본 명세서의 용어 "치료"는 본 발명의 조성물의 투여로 상처의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서의 용어 "개선"은 본 발명의 조성물의 투여로 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서의 용어 "피부 미백"이란 피부에 색소가 과도하게 증식하거나, 침착되는 증상을 방지하거나, 색소 침착 질환으로부터 기존 피부에 침착된 색소의 색을 엷게 하는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서의 용어 "색소 침착 질환"은 피부에 비정상적으로 생성된 멜라닌에 의해 유발될 수 있는 모든 질환, 병변을 제한없이 포함할 수 있으며, 상처 또는 염증의 치료 후 과다 색소 침착으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 질환일 수 있다.
본 명세서의 용어 "피부 재생"은 상처 또는 염증 등의 외부 원인에 의해 발생된 피부 또는 세포의 손상에 대한 피부 조직의 회복과정으로, 피부 세포의 증식을 촉진시키거나, 손상된 피부의 회복을 촉진시키는 것을 의미한다.
본 명세서의 용어 "약학적으로 허용가능한"은 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간 등의 개체에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것으로, 약학적 제제로 사용하기에 적합한 것을 의미하며, 일반적으로 이러한 사용을 위하여 안전한 것으로 간주되며, 이러한 사용을 위하여 국가의 관리 기관에 의하여 공식적으로 승인되거나 한국 약전 또는 미국 약전의 명단에 있는 것을 의미한다.
본 명세서의 용어 "개체"는 바이러스성 질환이 발병되었거나 발병할 가능성이 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미한다. 상기 동물은 인간뿐만 아니라 이와 유사한 증상의 치료를 필요로 하는 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 영양, 개, 고양이 등의 포유동물일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서의 용어 "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 개체에게 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다.
본 명세서의 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 성별, 연령, 체중, 건강상태, 질병의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로, 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시에 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 명세서의 용어 "혈관내피세포"란, 전 혈관 내벽을 단층으로 덮고 있는 세포를 의미할 수 있으며, 본 발명에서는 보다 바람직하게 인간제대정맥내피세포(human umbilical vein endothelial cells, HUVECs)를 의미할 수 있으며, 이는 순환되는 혈액과 내부 조직 사이에 위치하여 양자를 서로 분리하는 경계 역할을 한다. 혈관내피세포는 혈전 형성에 대한 내성을 제공하며, 혈관의 투과성(permeability), 긴장도(tone), 섬유소용해(fibrinolysis), 응집(coagulation), 염증 및 면역반응을 포함하여 세포의 성장에서 다양한 기능을 관장한다.
본 발명은 상처 치료에 매우 효과적인 카테킨계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것으로, 본 발명의 카테킨계 화합물은 하기 화학식 1로 표시된다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000015
(상기 화학식 1에서,
A 1 및 A 2는 서로 독립적으로 수소, C1-C15알킬, C2-C15알케닐, C3-C15사이클로알킬, 할로C1-C15알킬, 할로C3-C15사이클로알킬, C1-C15알킬카보닐 또는 당 잔기(sugar residue)이나,
단, A 1 및 A 2 중 적어도 하나는
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000016
이며;
R는 수소 또는 C1-C15알킬카보닐이고;
R 1는 수소, C1-C15알킬, C1-C20알킬카보닐, C2-C15알케닐, C2-C30알케닐카보닐, C3-C15사이클로알킬, 할로C1-C15알킬, 할로C3-C15사이클로알킬, 할로겐, -COOR a, -CONR bR c, 하이드록시C1-C15알킬, C1-C15알콕시C1-C15알킬, C6-C20아릴옥시C1-C15알킬, -(CH 2) j-Ar 1, -NR bR c, 당 잔기,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000017
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000018
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000019
또는
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000020
이고;
R 11는 하이드록시, 할로겐, C1-C15알킬, C2-C15알케닐, C1-C15알콕시, C1-C15알킬카보닐, C1-C15알킬카보닐옥시, -COOR d, -CONR eR f, 하이드록시C1-C15알킬, C1-C15알콕시C1-C15알킬, C6-C20아릴옥시C1-C15알킬, -(CH 2) k-Ar 2, -NR eR f,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000021
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000022
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000023
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000024
또는 O-당 잔기( O-sugar residue)이고;
R 12는 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-C15알킬, C2-C15알케닐, C1-C15알콕시, C1-C15알킬카보닐, C1-C15알킬카보닐옥시, -COOR g, -CONR hR i, 하이드록시C1-C15알킬, C1-C15알콕시C1-C15알킬, C6-C20아릴옥시C1-C15알킬, -(CH 2) l-Ar 3, -NR hR i,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000025
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000026
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000027
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000028
또는 O-당 잔기이고;
a는 1 내지 4의 정수이고, a가 2 이상의 정수인 경우 R 12는 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
m은 1 내지 10의 정수이고;
R 13는 수소, C1-C15알킬 또는 C1-C15알킬카보닐이고;
R 14는 하이드록시, C1-C15알콕시, 할로겐, C1-C15알킬카보닐옥시 또는 O-당 잔기이고;
R 15는 수소, C1-C15알킬, 할로겐, 하이드록시 또는 C1-C15알콕시이고;
R 16는 수소 또는 C1-C15알킬이고;
b는 1 내지 4의 정수이고, b가 2 이상의 정수인 경우 R 15는 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
R 17는 하이드록시, 할로겐, C1-C15알킬, C2-C15알케닐, C1-C15알콕시, C1-C15알킬카보닐, C1-C15알킬카보닐옥시, 하이드록시C1-C15알킬, C1-C15알콕시C1-C15알킬, C6-C20아릴옥시C1-C15알킬 또는 O-당 잔기이고;
R 18는 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-C15알킬, C2-C15알케닐, C1-C15알콕시, C1-C15알킬카보닐, C1-C15알킬카보닐옥시, 하이드록시C1-C15알킬, C1-C15알콕시C1-C15알킬, C6-C20아릴옥시C1-C15알킬 또는 O-당 잔기이고;
c는 1 내지 4의 정수이고, c가 2 이상의 정수인 경우 R 18는 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
n은 1 내지 10의 정수이고;
R a, R d 및 R g는 서로 독립적으로 수소, C1-C15알킬, C3-C15사이클로알킬 또는 C6-C20아릴이고;
R b, R c, R e, R f, R h 및 R i는 서로 독립적으로 수소, C1-C15알킬, C3-C15사이클로알킬, C6-C20아릴 또는 C1-C15알킬카보닐이고;
j, k 및 l는 서로 독립적으로 1 내지 10의 정수이고;
Ar 1, Ar 2 및 Ar 3은 서로 독립적으로 C6-C20아릴이고, 상기 Ar 1 내지 Ar 3의 아릴은 하이드록시, 할로겐, C1-C15알콕시, C1-C15알킬카보닐옥시 및 C1-C15알킬카보닐로부터 선택된 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
R 2 및 R 3는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C15알킬이고;
R 4은 수소, 하이드록시 또는 C1-C15알콕시이다.)
본 발명의 카테킨계 화합물은 (2R,3R)-(-)-에피카테킨 ((2R,3R)-(-)-Epicatechin) 백본의 5번 또는 7번 위치에 특정한 당 잔기인 아피오퓨라노스(apiofuranose) 기가 적어도 하나 도입된 구조로 인해, 카테킨계 화합물의 안정성 및 가공적성을 향상시켜 혈관동적 효과를 유발하여 다양한 상처의 치료에 효과적이다.
특히, 본 발명의 카테킨계 화합물은 혈관 동적 활성과 더불어 상처 부위에서 다양한 혈관 및 세포 성장 인자의 발현을 향상시킴으로서, 말초혈관의 손상으로 혈액순환 장애가 동반하여 상처 치유가 지연되어 피부가 괴사할 수 있는 말초 궤양의 치료에 매우 효과적이다.
한편, 말초 궤양 등과 같은 상처는 치료 후 과색소침착을 형성하는 것으로 알려져 있으나, 본 발명의 카테킨계 화합물의 처치로 인하여 말초 궤양과 같은 상처의 치료와 동시에 발생될 수 있는 과색소침착을 방지하거나 약화시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 카테킨계 화합물은 피부 조직의 재생 및 항균펩타이드의 분비를 촉진하여 상처의 축적이 동반되는 염증성 피부 질환에서 나타나는 주된 증상인 염증반응을 효과적으로 억제하고 세포를 재생시킬 수 있으므로, 염증성 피부 질환을 개선하거나, 상처 또는 염증 치료 후 피부 톤을 밝히거나, 피부를 재생하는데 유용하다.
일 예로, 상기 당 잔기(sugar residue)는 단당류(monosaccharide) 및 상기 단당류가 2 내지 4개 결합된 올리고당류(oligosaccharide)로부터 선택되는 당으로부터 1개, 특히 1번 또는 5번 위치의 하이드록시 기를 제거한 후 잔류하는 부분을 의미하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 아라비노스(arabinose), 릭소스(lyxose), 리보스(ribose), 자일로스(xylose), 데옥시리보스(Deoxyribose), 알로스(allose), 알트로스(altrose), 갈락토스(galactose), 글루코스(glucose), 이도스(idose), 만노스(mannose), 탈로스(talose), 프럭토스(Fructose), 푸코스(fucose), 람노스(rhamnose) 등의 단당, 말토스(maltose), 셀로비오스(cellobiose), 수크로스(sucrose), 락토스(lactose) 등의 이당의 당 잔기를 들 수 있지만, 이에 한정되는 것이 아니다. 또한, 이들 당의 구조는 α, β, D, L 중 어떠한 것이어도 좋다.
또한, 상기 당 잔기에는 보호기를 갖는 당 잔기, 즉, 하이드록시 기에 보호기를 갖는 당 유도체도 포함된다.
상기 하이드록시 기의 보호기로는 C1-C15알킬기(예, 메틸, 에틸 등), C1-C15알콕시C1-C15알킬기(예, 메톡시메틸, 에톡시에틸 등), 테트라하이드로피라닐기, C1-C15알킬카보닐기(예, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일 등), C6-20아릴C1-C15알킬기(예, 벤질기 등), C6-C20아릴카보닐기(예, 벤조일기 등), C1-C15알콕시카보닐기(예, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, tert-부톡시카보닐 등), 트리(C1-C15알킬)실릴기(예, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, tert-부틸디메틸실릴기 등), 트리(C6-C20아릴C1-C15알킬)실릴기, 디(C6-C20아릴)(C1-C15알킬)실릴기(예, tert-부틸디페닐실릴기 등), C2-C20헤테로아릴카보닐기(예, 피리딜카보닐, 퀴놀릴카보닐, 퓨릴카보닐, 티에닐카보닐 등), C6-C20아릴C2-C15알케닐카보닐기(예, 페닐에테닐카보닐 등),
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000029
등을 들 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구체예로, 상기 당 잔기는 하기 구조에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000030
일 에로, 상기 아미노산은 아미노 기를 함유하는 카복실산을 의미한다. 상기 아미노산은 천연 또는 비천연 아미노산을 포함하며, 특별히 제한되는 것은 아니나, 천연 아미노산이 바람직할 수 있다.
상기 정의된 아미노산은, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 트립토판, 메티오닌, 글리신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 아스파트산, 또는 글루탐산의 입체이성체 형태, 즉 D-형 또는 L-형을 의미하지만, 이로 한정되지는 않는다.
상기 정의된 아미노산은, 축합 반응에 의해 아미노 또는 카복실산을 통해 모 잔기에 부착되거나, 또는 티올 또는 하이드록실을 이용하여 티올 에테르(-S-) 또는 에테르(-O-) 결합을 형성함에 의해 모 분자 잔기에 연결될 수 있다.
일 실시예에 따른 카테킨계 화합물에 있어서, 상기 카테킨계 화합물은 구체적으로 하기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 카테킨계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다:
[화학식 2]
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000031
[화학식 3]
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000032
(상기 화학식 2 및 3에서, R 및 R 2 내지 R 4는 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하고,
A 1 및 A 2는 서로 독립적으로 수소, C1-C15알킬, C2-C15알케닐, C3-C15사이클로알킬, C1-C15알킬카보닐 또는 당 잔기이고;
R 1은 수소, C1-C20알킬카보닐, C2-C30알케닐카보닐, 당 잔기,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000033
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000034
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000035
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000036
또는
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000037
이고;
R 100a, R 100b 및 R 100c는 서로 독립적으로 할로겐, C1-C15알콕시 또는 하이드록시이고;
R 11는 하이드록시, 할로겐, C1-C15알콕시, C1-C15알킬카보닐, C1-C15알킬카보닐옥시, C1-C15알콕시카보닐, 카복실, C6-C20아릴옥시카보닐, 카바모일,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000038
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000039
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000040
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000041
또는 O-당 잔기이고;
R 12a 및 R 12b는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-C15알킬, C2-C15알케닐, C1-C15알콕시, C1-C15알킬카보닐, C1-C15알킬카보닐옥시, C1-C15알콕시카보닐, 카복실, C6-C20아릴옥시카보닐, 카바모일,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000042
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000043
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000044
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000045
또는 O-당 잔기이고;
m 및 n은 서로 독립적으로 1 내지 5의 정수이고;
R 13는 수소, C1-C15알킬 또는 C1-C15알킬카보닐이고;
R 14는 하이드록시, C1-C15알콕시 또는 C1-C15알킬카보닐옥시이고;
R 15a 및 R 15b는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 C1-C15알콕시이고;
R 16는 수소 또는 C1-C15알킬이고;
R 17는 하이드록시, 할로겐, C1-C15알콕시, C1-C15알킬카보닐옥시 또는 O-당 잔기이고;
R 18a 및 R 18b는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-C15알킬, C2-C15알케닐, C1-C15알콕시, C1-C15알킬카보닐, C1-C15알킬카보닐옥시, 하이드록시C1-C15알킬, C1-C15알콕시C1-C15알킬, C6-C20아릴옥시C1-C15알킬 또는 O-당 잔기이다.)
상처 치료에 향상된 효과를 가지기 위한 측면에서 일 실시예에 따른 화학식 2 및 화학식 3의 카테킨계 화합물에 있어서, 상기 A 1은 C1-C15알킬 또는 당 잔기이고; A 2는 수소, C1-C15알킬 또는 당 잔기이고;
R는 수소 또는 C1-C15알킬카보닐이고;
R 1는 수소, C1-C20알킬카보닐, C2-C30알케닐카보닐,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000046
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000047
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000048
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000049
또는
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000050
이고; R 100a, R 100b 및 R 100c는 서로 독립적으로 할로겐, C1-C15알콕시 또는 하이드록시이고; R 11는 하이드록시, 할로겐, C1-C15알콕시, C1-C15알킬카보닐옥시 또는 O-당 잔기이고; R 12a 및 R 12b는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-C15알킬, C1-C15알콕시,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000051
또는
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000052
이고; m은 서로 독립적으로 1 내지 3의 정수이고; R 13는 수소, C1-C15알킬 또는 C1-C15알킬카보닐이고; R 14는 하이드록시, C1-C15알콕시 또는 C1-C15알킬카보닐옥시이고; R 15a 및 R 15b는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 C1-C15알콕시이고; R 16는 수소 또는 C1-C15알킬이고; R 2 및 R 3는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C15알킬이고; R 4은 수소일 수 있다.
상처 치료에 향상된 효과를 가지기 위한 바람직한 측면에서 일 실시예에 따른 화학식 2 및 화학식 3의 카테킨계 화합물에 있어서, 상기 A 1은 C1-C7알킬이고; A 2는 수소 또는 C1-C7알킬이고; R는 수소 또는 C1-C7알킬카보닐일 수 있고; R 1은 수소, C5-C20알킬카보닐, C5-C25알케닐카보닐,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000053
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000054
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000055
또는
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000056
이고; R 100a, R 100b 및 R 100c는 서로 독립적으로 할로겐, C1-C7알콕시 또는 하이드록시이고; R 11는 하이드록시, 할로겐, C1-C7알콕시 또는 C1-C7알킬카보닐옥시이고; R 12a 및 R 12b는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-C7알킬, C1-C7알콕시,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000057
또는
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000058
이고; m은 1 내지 3의 정수이고; R 14는 하이드록시 또는 C1-C7알콕시이고; R 15a 및 R 15b는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 C1-C7알콕시이고; R 16는 수소 또는 C1-C7알킬이고; R 2 및 R 3는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C7알킬이고; R 4은 수소일 수 있다.
보다 구체적으로 일 실시예에 따른 화학식 2 및 화학식 3의 카테킨계 화합물에 있어서, 상기 A 1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000059
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000060
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000061
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000062
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000063
또는
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000064
이고;
A 2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000065
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000066
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000067
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000068
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000069
또는
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000070
이고; R는 수소 또는 아세틸일 수 있다.
보다 구체적으로 일 실시예에 따른 화학식 2 및 화학식 3의 카테킨계 화합물에 있어서, 상기 R 1는 수소, -C(=O)-(CH 2) x-CH 3, -C(=O)-CH 2CH 2-(CH=CHCH 2) y-CH 3, -C(=O)-CH 2CH 2CH 2-(CH=CHCH 2) z-CH 3,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000071
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000072
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000073
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000074
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000075
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000076
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000077
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000078
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000079
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000080
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000081
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000082
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000083
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000084
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000085
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000086
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000087
,
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,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000089
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000090
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000091
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000092
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000093
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000094
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000095
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000096
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000097
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000098
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000099
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000100
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000101
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000102
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000103
또는
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000104
이고; R 2 및 R 3는 서로 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 또는 아세틸이고; R 4은 수소, 하이드록시 또는 메톡시이고; x는 1 내지 20의 정수이고, y 및 z는 서로 독립적으로 1 내지 6의 정수일 수 있다.
본 발명의 카테킨계 화합물은 (2R,3R)-(-)-에피카테킨 골격의 5번 위치에 아피오퓨라노스 기가 도입된 경우 피부 조직을 재생시키고 항균펩타이드의 분비를 촉진시킴과 동시에 상처 치료에 향상된 효과를 가지기 위한 측면에서 바람직하다.
바람직한 일 실시예에 따른 카테킨계 화합물은 하기 화학식 4로 표시되는 카테킨계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
[화학식 4]
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000105
(상기 화학식 4에서,
R 1은 수소, C5-C20알킬카보닐, C5-C25알케닐카보닐,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000106
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000107
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000108
또는
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000109
이고;
R 100a, R 100b 및 R 100c는 서로 독립적으로 할로겐, C1-C15알콕시 또는 하이드록시이고;
R 11는 하이드록시, 할로겐, C1-C15알콕시, C1-C15알킬카보닐옥시 또는 O-당 잔기이고;
R 12a 및 R 12b는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-C15알킬, C1-C15알콕시,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000110
또는
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000111
이고;
m은 1 내지 5의 정수이고;
R 14는 하이드록시 또는 C1-C15알콕시이고;
R 15a 및 R 15b는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 C1-C15알콕시이고;
R 16는 수소 또는 C1-C15알킬이고;
R 4는 수소 또는 하이드록시이다.)
일 실시예에 따른 카테킨계 화합물에 있어서, 상처 치료에 보다 향상된 효과를 가지는 상기 카테킨계 화합물은 구체적으로 하기 화합물 군으로부터 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000112
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000113
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000114
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000115
일 실시예에 따른 카테킨계 화합물은 혈관 및 세포 성장 인자의 발현을 향상시키고 동시에 정맥 및 림프계 수준의 미세혈관동적(microvasculokinetic) 활성을 유발하여 상처, 특히 말초 궤양의 치료 및 염증의 치료에 보다 향상된 효과를 가지기 위한 측면에서 보다 바람직하게 하기 화학식 5로 표시되는 카테킨계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
[화학식 5]
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000116
(상기 화학식 5에서, R 1 및 R 4는 상기 화학식 4에서의 정의와 동일하다.)
일 실시예에 따른 화학식 5의 카테킨계 화합물에 있어서 상기 R 1이 수소이고, R 4가 수소인 경우 혈관 및 세포 성장 인자의 발현 수준을 향상시켜 혈관 생성 및 조직 재생 측면에서 보다 향상된 효과를 나타낼 수 있다.
일 실시예에 따른 화학식 5의 카테킨계 화합물은 하기 화학식 6으로 표시되는 카테킨계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
[화학식 6]
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000117
(상기 화학식 6에서,
R A은 C5-C20알킬, C5-C25알케닐,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000118
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000119
또는
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000120
이고;
R 11는 하이드록시, 할로겐, C1-C7알콕시, C1-C7알킬카보닐옥시 또는 O-당 잔기이고;
R 12a 및 R 12b는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-C7알킬, C1-C7알콕시,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000121
또는
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000122
이고;
R 14는 하이드록시 또는 C1-C7알콕시이고;
R 15a 및 R 15b는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 C1-C7알콕시이고;
R 4는 수소 또는 하이드록시이다.)
일 실시예에 따른 화학식 6의 카테킨계 화합물에 있어서 상기 R 4는 수소일 수 있다.
일 실시예에 따른 카테킨계 화합물은 피부 조직을 재생시키고 항균펩타이드의 분비를 촉진시킴과 동시에 상처 치료에 보다 향상된 효과를 가지기 위한 측면에서 (2R,3R)-(-)-에피카테킨 골격의 5번 위치에 β-D-아피오퓨라노스 기가 도입되고, 3번 위치에 갈레이트(gallate) 유도체 기가 도입된 하기 화학식 7로 표시되는 카테킨계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
[화학식 7]
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000123
(상기 화학식 7에서,
R 11는 하이드록시, 할로겐, C1-C7알콕시, C1-C7알킬카보닐옥시 또는 O-당 잔기이고;
R 12a 및 R 12b는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-C7알킬, C1-C7알콕시,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000124
또는
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000125
이고;
R 14는 하이드록시 또는 C1-C7알콕시이고;
R 15a 및 R 15b는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 C1-C7알콕시이다.)
일 실시예에 따른 상기 카테킨계 화합물에 있어서, 상기 O-당 잔기는 에테르가 당 잔기에 존재하는 임의의 하이드록실 작용기로 형성될 수 있고, 당의 아노머성 하이드록실 작용기를 통해 연결될 때, 글리코시드 결합이 존재함을 의미하는 것으로, 특별히 제한되지는 않으나, 바람직하게는
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000126
일 수 있다.
본 발명에 따른 카테킨계 화합물은 생체 내 흡수를 증진시키거나 용해도를 증가시키기 위하여 프로드럭, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 만들어 사용할 수 있으므로, 상기의 프로드럭, 용매화물 및 약제학적으로 허용가능한 염 역시 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 카테킨계 화합물은 유근피( Ulmus davidiana Planch) 추출물로부터 분리한 울다비오시드 A(uldavioside A; (+)-catechin-5-O-β-D-apiofuranoside; 화합물 a1)을 출발물질로 사용하여 반응식 1과 같이 제조될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000127
(상기 반응식 1에서, PG는 하이드록시 보호기를 나타내고, R A는 C1-C20알킬, C2-C30알케닐, -OR a, -NR bR c,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000128
,
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000129
또는
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000130
이고; R a, R b, R c, R 11, R 12, a 및 m은 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하다.)
[반응식 2]
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000131
상기 반응식 1에 도시된 바와 같이, (a) 출발물질의 하이드록시기를 보호기로 보호한 후, (b) 포스젠 존재 하에서 1,2-디하이드록시기를 보호하여 고리형 카보네이트 화합물을 형성하고, (c) 카테킨 백본의 3번 위치에 존재하는 하이드록시기를 산화시켜 케톤 화합물을 형성하고, (d) 케톤을 입체선택적 환원시킴과 동시에 디하이드록시 보호기를 탈보호화시킨 다음, (e) 포스젠 촉매 존재 하에서 1,2-디하이드록시기를 다시 보호하여 고리형 카보네이트 중간체 화합물 INT-A을 제조하고, (f) R ACOOH와 반응시킨 뒤, (g) 디하이드록시 보호기를 탈보호화시키고, (h) 하이드록시 보호기를 탈보호화시켜 본 발명에 따른 카테킨계 화합물을 제조할 수 있다. 또한, 상기 반응식 2에 도신된 바와 같이, 하이드록시 보호기를 탈보호화시켜 본 발명에 따른 카테킨계 화합물을 제조할 수도 있다.
상기 반응식 1 또는 2의 제조방법이 본 발명에 따른 카테킨계 화합물을 제조하는 방법을 한정하는 것은 아니며, 상기의 제조방법의 변형은 당업자에게 자명할 것이다. 상기 제조된 고리형 카보네이트 중간체 화합물은 공지의 유기 반응을 이용하여 다양한 치환체와 반응시킬 수 있다.
또한 본 발명은 본 발명의 카테킨계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 상처 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
일 실시예에 따른 상처 치료용 약제학적 조성물에 있어서, 상기 상처는 창상, 자상, 절상, 화상, 열상, 찰과상 및 타박상으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
일 실시예에 따른 상처 치료용 약제학적 조성물에 있어서, 상기 상처는 말초 궤양(peripheral ulcer)일 수 있으며, 보다 바람직하게는 상기 말초 궤양은 당뇨병성 궤양, 하지 궤양, 족부 궤양, 고혈압 허혈 궤양, 정맥 궤양 또는 욕창 등을 들 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 카테킨계 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 사용할 수 있으며, 약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 질산, 탄산 등과 같은 무기산과의 염, 개미산, 초산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 옥살산, 석신산, 벤조산, 시트르산, 말레산, 말론산, 만델산, 신남산, 스테아르산, 팔미트산, 글리콜산, 글루탐산, 타르타르산, 글루콘산, 락트산, 푸마르산, 락토비온산, 아스코르브산, 살리실산, 또는 아세틸살리실산(아스피린)과 같은 유기산과의 염, 글리신, 알라닌, 바닐린, 이소루신, 세린, 시스테인, 시스틴, 아스파라진산, 글루타민, 리진, 아르기닌, 타이로신, 프롤린 등과 같은 아미노산과의 염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산과의 염, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속과의 반응에 의한 금속염, 또는 암모늄 이온과의 염 등을 포함한다.
본 발명의 카테킨계 화합물은 용매화된 형태, 예를 들어 수화된 형태 및 비용매화 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명에 따른 카테킨계 화합물의 용매화물은 제약 활성을 갖는 모든 용매화된 형태를 포함하는 것이다. 즉, 본 발명의 카테킨계 화합물을 메탄올, 에탄올, 아세톤, 1,4-디옥산과 같은 물과 섞일 수 있는 용매에 녹인 다음, 유리산 또는 유리염기를 가한 후에 결정화되거나 또는 재결정화되어 수화물을 포함한 용매화물이 형성될 수 있다. 따라서, 본 발명의 신규 화합물로서 동결건조와 같은 방법으로 제조 가능한 다양한 양의 물 함유 화합물 이외에 수화물을 비롯한 화학양론적 용매화물도 포함한다.
본 발명의 카테킨계 화합물은 인간 또는 동물의 체내에서 분해되어 본 발명의 카테킨계 화합물을 제공하는 프로드럭의 형태로 투여될 수 있다. 프로드럭은 모 화합물의 물리적 및(또는) 약동학적 프로파일을 변경 또는 개선하는데 사용될 수 있고 모 화합물이 프로드럭을 형성하도록 유도될 수 있는 적합한 기 또는 치환체를 함유할 경우 형성될 수 있다.
또한, 본 발명의 상처 치료용 약제학적 조성물은 상기 카테킨계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 특히 비경구 투여용 제제로 제형화될 수 있다.
일 예로, 상기 상처 치료용 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및/또는 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 예로, 상기 상처 치료용 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 부형제로는 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활탁제, 충진제, 방향제 등이 있으며, 이러한 부형제의 비율 및 성질은 선택된 정제의 용해도 및 화학적 특성, 선택된 투여경로 및 표준 약제 실무에 의해 결정될 수 있다. 부형제의 예로는 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 마그네슘 스테아린산염, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소디움 알진산염, 메틸셀룰로오스, 소디움 카르복실메틸셀룰로오스, 아가, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 바닐라 향 등을 들 수 있다.
상기 상처 치료용 약제학적 조성물은 비경구 투여 형태로 제형화되어 정맥내, 피하, 설하 또는 근육내 투약용 멸균성 수성 또는 오일상 용제 형태의 주사제, 외용제, 좌제 등의 비경구 투여 방법에 의해 투여될 수 있다.
일 예로, 상기 상처 치료용 약제학적 조성물은 멸균되거나, 방부제, 안정화제, 점증제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제를 더 포함할 수도 있고, 기타 치료적으로 유용한 물질을 더 포함할 수도 있으며, 용해, 분산, 겔화 등의 통상적인 방법에 따라 제제화될 수 있다.
일 예로, 상기 상처 치료용 약제학적 조성물에서 유효성분인 카테킨계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 사람을 포함하는 포유류에 대한 투여용량은 제제화 방법, 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질병정도에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로 하루에 0.01 내지 500 mg/kg(체중), 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/kg(체중)의 유효량으로 상기 약제학적 조성물에 포함될 수 있고, 이러한 약제학적 조성물은 1 일 1 회 또는 수회 분할되어 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다. 그러나, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
보다 바람직하게, 상기 상처 치료용 약제학적 조성물은 비경구 투여용 제제로서, 파우더, 젤, 연고, 크림, 로션, 페이스트, 분무, 에어로졸, 오일 및 첩부제로부터 선택되는 형태의 피부 외용제로 제형화되어 상처 부위에 국소적으로 도포될 수 있다. 상기 피부외용제는 당업계에 잘 알려진 방법에 따라 적절히 제조될 수 있다. 상기 파우더는 상처 부위에 대하여 도포 또는 분무를 위한 고형 제제로, 분말 형태의 가루이며, 젤은 피부에 도포하는 젤 형태의 제제로, 예를 들어 수성 겔 제 및 유성 겔제를 들 수 있고, 연고는 피부에 도포하는 유효 성분을 기제에 용해 또는 분산시킨 반 고형 제제이고, 크림은 피부에 도포하는 수중유형 또는 유중수형으로 유화한 반 고형 제제이고, 첩부제는 피부에 부착하는 제제로, 예를 들어 테이프제와 퍼프제를 들 수 있다. 첩부제의 형태로 하는 경우에는, 통상의 지지체에 상기 연고, 크림, 겔 또는 페이스트 등을 통상적인 방법에 의해 도포할 수 있다. 지지체로서는 면, 스테이플 파이버(staple fiber) 및 화학섬유로 되는 직포 또는 부직포, 연질 염화비닐, 폴리에틸렌 및 폴리우레탄 등의 필름 또는 발포체 시트를 적합하게 사용할 수 있다.
본 발명의 상처 치료용 약제학적 조성물은 상처에 대한 경구 투여보다 상처 부위에 직접적인 투여가 가능하고, 부작용이 더 낮게 일어나므로, 특히 상처의 치료에서 경피 투여를 통해 더 유리하게 치료 효과를 가질 수 있다. 즉, 본 발명의 피부 외용제는 피부 또는 점막의 목적으로 하는 부위(예를 들면 환부)에 국소적으로 투여됨으로써, 유효성분인 카테킨계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 효과를 적용 부위 부근에서 더 확실하고 신속하게 발현시킬 수 있다. 활성 성분인 카테킨계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 함량은 조성물의 용도, 적용 형태, 사용 목적 및 소망하는 효과에 따라서 적절히 조절 가능하며, 함량 대비 효과를 고려하여, 예컨대, 전체 조성물 중량에 대하여 조성물의 0.001 내지 20 중량%의 농도, 0.003 내지 5 중량%의 농도로 존재할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 상처 치료용 약제학적 조성물은 단독 또는 혈관보호제, 진통제 등과 같은 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 병용 투여시, 투여는 순차적 또는 동시일 수 있다.
상기 카테킨계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상처 치료 효과를 나타내는 농도 범위 내에서 세포 독성을 유발하지 않고, 우수한 상처 치료 효과를 발현한다.
또한, VEGF(vascular endothelial growth factor), FGF(fibroblast growth factor), HGF(hepatocyte growth factor), PD-EGF(plateletderived endothelial growth factor), Ang(angiopoietin), TGF(transforming growth factor), PDGF(platelet-derived growth factor), EGF(epidermal growth factor) 등과 같은 다양한 혈관 및 세포 성장 인자의 발현으로 혈관 형성을 유도하고, 말초 혈관의 맥박 활성 및 혈류를 증가시켜 말초의 혈류를 복구하고 기능을 회복시킬 수 있다. 특히, 높은 당 수치의 환경에서 당산화적 스트레스에 대한 세포 보호 효과가 뛰어나고, 말초 혈관으로의 원활한 혈액 순환을 촉진시켜 당뇨병성 궤양, 하지 궤양, 족부 궤양, 고혈압 허혈 궤양, 정맥 궤양, 욕창 등과 같은 말초 궤양의 치유 속도를 증가시켜 궤양의 치료 효과를 극대화할 수 있다.
또한 본 발명은 본 발명의 카테킨계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 피부 질환 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
일 실시예에 따른 염증성 피부 질환 개선용 화장료 조성물에 있어서, 상기 염증성 피부 질환은 아토피성 피부염(atopicdermatitis), 습진, 여드름, 염증성 피부염, 지루성 피부염(seborrhea) 및 접촉 피부염(contact dermatitis)으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
또한 본 발명은 본 발명의 카테킨계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물을 제공한다.
일 실시예에 있어, 상기 카테킨계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상처 또는 염증 질환의 치료 중 및 치료 후 발생될 수 있는 색소 과다 침착을 예방하거나 개선하는 효과를 발현한다.
또한 본 발명은 본 발명의 카테킨계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부재생용 화장료 조성물을 제공한다.
상기 화장료 조성물에 유효성분으로 함유된 상기 화학식 1의 카테킨계 화합물의 함량은 적용 형태, 사용 목적 및 소망하는 효과에 따라서 적절히 조절 가능하며, 함량 대비 효과를 고려하여, 예컨대, 전체 조성물 총 중량에 대하여 바람직하게는 0.001중량% 내지 50중량%, 더 바람직하게는 0.001중량% 내지 40중량%, 가장 바람직하게는 0.001중량% 내지 30중량%로 하여 첨가될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 화장료 조성물은, 용액, 겔, 고체 또는 반죽 무수 생성물, 수상에 유상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 현탁액, 마이크로에멀젼, 마이크로캡슐, 미세과립구 또는 이온형(리포좀), 비이온형의 소낭 분산제의 형태, 크림, 스킨, 로션, 파우더, 연고, 스프레이 또는 콘실 스틱의 형태로 제공될 수 있다. 또한, 포말(foam)의 형태 또는 압축된 추진제를 더 함유한 에어로졸 조성물의 형태로도 제조될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 화장료 조성물은 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 카테킨계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 이외에 통상의 제품화 또는 제제화에 사용 가능한 모든 종류의 성분, 예컨대 향료, 색소, 살균제, 산화방지제, 방부제, 보습제, 안정화제, 유화제, 점증제, 액정 막강화제, 안료, 부형제, 희석제, 무기염류 및 합성 고분자 물질 등을 추가로 포함할 수 있으며, 그 종류와 함량은 최종 산물의 용도 및 사용 목적에 따라 적절하게 조절할 수 있다.
상기 추가로 포함될 수 있는 첨가제는 당업계에서 일반적으로 사용되는 원료라면 한정되지 않으며, 구체적인 일예로는 프로판디올, 1,2-헥산디올, 에틸헥실글리세린, 페녹시에탄올, 카프릴하이드록사믹애씨드 및 글리세릴카프릴레이트 등의 방부제; 메톡시계피산 유도체, 디페닐아크릴산 유도체, 살리실산 유도체, 파라아미노벤조산 유도체, 트리아진 유도체, 벤조페논 유도체, 벤잘말로네이트유도체, 안트라닐 유도체, 이미다졸린 유도체, 4,4-디아릴부타디엔 유도체 및 페닐벤즈이미다졸 유도체계등의 자외선 흡수제; 세테아릴 알코올, 세틸알코올 및 베헤닐알코올 등의 지방(fatty) 알코올 및 비스피이지15/메틸에틸디메틸 실란, 디메치콘/디메치콘 피이지-10/15, 디메치콘/폴리글리세린-3, 디메치콘/디메치코놀, 디메치콘/디메치콘 비닐디메치콘, 사이클로메치콘/디메치코놀, 사이클로메치콘/디메치콘, 사이클로메치콘/트리메틸실록시실리케이트, 사이클로펜타실론산/디메치콘, 사이클로펜타실론산/피이지-12 디메치콘, 사이클로펜타실론산/세테아릴 디메치콘/비닐 디메치콘, 사이클로펜타실론산/디메치콘/비닐 디메치콘, 디메치콘/비닐 디메치콘 크로스폴리머 등의 실리콘 폴리머 등에서 선택되는 안정화제; 양이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 양쪽성 계면활성제, 비이온성 계면활성제 등에서 선택되는 유화제가 혼합될 수 있으며, 바람직하게는 폴리글리세릴-4 카프릴레이트/카프레이트, 폴리글리세릴-5 카프릴레이트/카프레이트, 폴리글리세릴-6 카프릴레이트/카프레이트, 폴리글리세릴-7 카프릴레이트/카프레이트, 폴리글리세릴-8 카프릴레이트/카프레이트, 폴리글리세릴-9 카프릴레이트/카프레이트, 폴리글리세릴-10 카프릴레이트/카프레이트, 폴리글리세릴-4 카프레이트, 폴리글리세릴-5 카프레이트, 폴리글리세릴-6 카프레이트, 폴리글리세릴-7 카프레이트, 폴리글리세릴-8 카프레이트, 폴리글리세릴-9 카프레이트, 폴리글리세릴-10 카프레이트, 폴리글리세릴-4 라우레이트, 폴리글리세릴-5 라우레이트, 폴리글리세릴-6 라우레이트, 폴리글리세릴-7 라우레이트, 폴리글리세릴-8 라우레이트, 폴리글리세릴-9 라우레이트, 폴리글리세릴-10 라우레이트, 폴리글리세릴-6 코코에이트, 폴리글리세릴-7 코코에이트, 폴리글리세릴-8 코코에이트, 폴리글리세릴-9 코코에이트, 폴리글리세릴-10 코코에이트, 폴리글리세릴-11 코코에이트, 폴리글리세릴-12 코코에이트, 폴리글리세릴-6 미리스테이트, 폴리글리세릴-7 미리스테이트, 폴리글리세릴-8 미리스테이트, 폴리글리세릴-9 미리스테이트, 폴리글리세릴-10 미리스테이트, 폴리글리세릴-11 미리스테이트, 폴리글리세릴-12 미리스테이트, 폴리글리세릴-10 올레에이트, 폴리글리세릴-11 올레에이트, 폴리글리세릴-12 올레에이트, 폴리글리세릴-10 스테아레이트, 폴리글리세릴-11 스테아레이트, 폴리글리세릴-12 스테아레이트, 폴리글리세릴-6 베헤네이트 등의 폴리글리세릴 지방산 에스테르계 계면활성제로 폴리글리세릴과 지방산을 반응시켜 직접 제조하거나 시판되는 것을 구입하여 사용이 가능함은 물론이다. 상기 점증제는 화장료 조성물의 적절한 점도를 부여하여 사용감 및 제형의 안정도를 향상시키기 위한 것으로 카보머, 카보폴, 젤라틴, 잔탄검, 천연 셀룰로오스, 하이셀, 메틸 셀룰로오스 등에서 선택될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 액정 막강화제는 액정의 강도를 증가시키고, 촘촘하게 울타리를 연결하여 액정의 장기간 안정성을 유지시켜주는 역할을 하는 것으로, 피토스핑고신, 비스하이드록시에틸 비스세틸말로아미드, 콜레스테롤 이소스테아레이트, 콜레스테롤 올레이트, 콜레스테롤 스테아레이트, 레시틴, 세라마이드 류(일예, 세라마이드 3, 세라마이드 6) 등일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
또한 상기 안료는 체질 안료, 백색 안료, 착색 안료, 진주광택 안료, 금속 분체, 유기 분체 등을 포함하며, 상기 체질 안료로는 탈크, 마이카, 카올린, 탄산칼슘, 운모, 활석, 카올린, 알루미나, 규산바륨, 제올라이트, 백운모, 탄산마그네슘, 황산바륨 등이 가능하고, 백색 안료로는 산화티탄, 산화아연 등이 가능하고, 착색 안료로는 벤가라, 황산화철, 흑산화철, 산화크롬, 군청, 감청, 및 카본 블랙 등이 가능하고, 진주광택 안료로는 이산화티탄, 운모티탄, 티탄산철 및 산화티탄 피복운모, 실리카, 틴옥사이트, 및 페릭 페로시아니드 등이 가능하며, 금속 분체로는 금, 은, 동, 팔라듐, 백금 등이 가능하며, 유기 분체로는 폴리메틸메타크릴레이트, 나일론, 셀룰로오스, 녹말 등이 가능하다. 또한 통상적으로 화장료에 공지된 바의 천연물, 무기계, 및 유기계 안료가 모두 사용될 수 있으며, 상기 천연물 안료로는 치자옐로우, 치자블루, 치자그린, 치자레드, 홍국적 색소, 홍국황 색소, 홍화황색소, 아나토 색소, 코치닐 색소, 락 색소, 고량 색소, 포도과피 색소, 적양배추 색소, 엘더베리 색소, 블루베리 색소, 푸프리카 색소, 캬라멜 색소, 적무우 색소, 감 색소, 전류화 색소, 리보플라빈, 베타카로틴, 카카오 색소, 터메릭 색소, 콘레드 색소, 비트레드 색소, 안토시안, 안토시아닌, 피코시안, 피코시아닌, 클로로필 색소, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 1종이 가능하며, 무기계 안료로는 금속 산화물, 특히, 산화철(적색, 흑색, 황색, 갈색), 이산화티타늄, 산화아연, 산화크롬, 비스무스 옥시클로라이드, 산화알루미늄, 산화지르코늄, 산화코발트, 산화세륨, 산화니켈, 수산화칼슘, 수산화철, 수산화알루미늄, 수산화크로뮴, 수산화마그네슘, 페릭암모늄페로시아나이드, 프러시안 블루, 황화철, 망간 바이올렛, 카본블랙, 마이카, 카올린, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 1종이 가능하며, 유기계 안료로는 인디고 레이크, 카르민 레이크, 잘 알려진 FD&C 및 D&C 염료 시리즈 유래의 레이크, 예컨대 D&C Red 21 알루미늄 레이크, D&C Red 7 칼슘 레이크, 방향성 아조, 인디고이드, 트리페닐메탄, 안쓰라퀴논 및 쟌틴 염색제와 같은 천연 또는 합성의 유기성 염료 등이 사용 가능하다.
본 발명의 화장료 조성물은 투여 경로에 따라서, 피부 외용, 경피 또는 피하 투여가 가능하며, 바람직하게는 피부 외용 또는 경피, 보다 바람직하게는 피부 외용 투여가 가능한 조성물일 수 있으며, 피부외용제가 바람직하다.
또한, 상기 화장료 조성물은 적용되는 형태에 통상적으로 포함되는 용매를 포함하는 것일 수 있으며, 예컨대, 에탄올, 글리세린, 부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 1,2,4-부탄트리올, 솔비톨에스테르, 1,2,6-헥산트리올, 벤질알코올, 이소프로판올, 부탄디올, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 디메틸이소소르비드, N-메틸-2-피롤리돈, 프로필렌카보네이트, 글리세레스-26, 메틸글루세스-20, 이소세틸미리스테이트, 이소세틸옥타노에이트, 옥틸도데실미리스테이트, 옥틸도데칸올, 이소스테아릴이소스테아레이트, 세틸옥타노에이트 및 네오펜틸글리콜디카프레이트 등 중에서 선택된 1 종 이상을 포함할 수 있다. 이러한 용매를 사용하여 본 발명의 조성물을 제조하는 경우 화합물의 종류에 따라 또는 용매의 혼합비에 따라 용매에 대한 화합물의 용해도가 조금씩 다르나, 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자라면 제품의 특성에 따라 용매의 종류 및 사용량을 알맞게 선택하여 적용할 수 있다.
또한, 상기 화장료 조성물은 경피 투여시의 경피 투과를 강화하기 위한 다양한 물질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 라우로켑람 유도체 및 올레인산, 모노올레이트 유도체의 에스테르 유도체, 아다팔렌, 트리티노인, 레틴알데하이드, 타자로틴, 살리실산, 아질라익산, 글라이콜산, 에톡시다이글라이콜, 트윈80, 레시틴 올가노겔 등을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화장료 조성물은 부가적인 기능을 부여하기 위해, 본 발명의 카테킨계 화합물의 작용 효과를 부여해주는 조성물의 효과를 해치지 않는 범위 내에서 공계면활성제, 계면활성제, 각질 연화제, 혈행 촉진제, 세포 활성제, 청량제, 보습제, 항산화제, pH 조절제, 정제수 등의 보조 성분들을 첨가할 수 있으며, 적용되는 형태에 따라서 적절한 향료, 색소, 방부제, 부형제 등의 첨가제를 함유할 수 있다.
이하, 바람직한 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하기로 한다. 다만, 이는 본 발명의 예시로 제시되는 것으로 어떠한 의미로도 이에 의해 본 발명의 권리범위가 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 권리범위는 후술하는 청구범위에 따라 정의될 뿐이다.
반응에 사용되는 유기용매는 나트륨금속과 벤조페논 하에서 환류시켜 수분을 제거하여 사용직전 증류하여 사용하였다. 합성된 리간드 및 촉매의 1H-NMR 분석은 상온에서 Bruker 400 또는 500 MHz을 사용하여 수행하였다. IR은 5 mg의 화합물을 고체 상태에서 Bruker ATR-IR을 사용하여 분석하였다.
[약어 정리] Bn : benzyl, DMF : Dimethylformamide, DCM : Dichloromethane, DMP : Dess-Martin periodinane, IPA : Isopropyl alcohol, EDCI : 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, HOBT : 1-Hydroxybenzotriazole, DMAP : 4-(Dimethylamino)pyridine
[제조예 1] 중간체 화합물 INT-A의 제조
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000132
화합물 a-2의 제조
아르곤 대기 하에서 화합물 a-1 (2.0 g, 4.73 mmol)를 anhydrous DMF(50 mL)에 녹였다. Ice-water bath에서 55% NaH (830 mg, 18.94 mmol)를 가하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서 Benzyl bromide (2.3 mL, 18.94 mmol)를 점적하였다. 천천히 상온으로 올리고 하룻밤 동안 반응시켰다. 증류수를 가하여 반응을 종료시킨 후, 감압농축하였다. EtOAc (50 mL × 4)로 추출하고, 모아진 유기층을 증류수로 2회 씻어주었다. MgSO 4로 건조시킨 후 여과하여 감압농축하였다. 잔사를 column chromatography(용리액, Hex:EA = 1:2 또는 DCM:MeOH = 20:1 to 10:1)로 정제하여 화합물 a-2를 수득하였다(2.2 g, 59 %).
1H NMR (400 MHz) δ 7.45-7.31 (m, 20H), 6.99 (m, 3H), 6.30 (dd, 2H, J=1.8Hz, J=13.7Hz), 5.68 (s, 1H), 5.18 (s, 4H), 5.04 (s, 2H), 4.73 (dd, 2H, J=11.5Hz, J=28.5Hz, 4.63 (d, 1H, J=8.1Hz) 4.09 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.43 (s, 1H), 3.10 (dd, 1H, J=5.5Hz, J=16.5Hz), 2.65 (dd, 1H, J=8.9Hz, J=16.5Hz)
화합물 a-3의 제조
아르곤 대기 하에서 a-2 (300 mg, 0.38 mmol)를 dichloromethane (10 mL)에 녹이고 pyridine (93 μL, 1.15 mmol)을 가하였다. Ice-water bath에서 20% phosgene in toluene (424 μL, 0.80 mmol)을 적가하였다. 상온으로 올려 반응시켰다. 1시간 후 sat. NaHCO 3 수용액을 가하여 반응을 중지시켰다. 생성물을 dichloromethane으로 추출하여 MgSO 4로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 column chromatography(Hex:EA=1:1)로 정제하여 화합물 a-3을 수득하였다(230 mg, 74 %).
1H NMR (400 MHz) δ 7.45-7.29 (m, 20H), 6.98 (m, 3H), 6.26 (dd, 2H, J=2.2Hz, J=13.1Hz), 5.71 (d, 1H, J=3.3Hz), 5.18 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.82 (d, 1H, J=12.2Hz), 4.65 (dd, 2H, J=10.1Hz, J=24.4Hz), 4.30 (dd, 2H, J=8.1Hz, J=16.5Hz), 4.28 (d, 1H, J=12.5Hz), 4.09 (d, 1H, J=9.2Hz), 4.07 (d, 1H, J=2.0Hz), 3.98 (d, 1H, J=8.1Hz), 3.11 (dd, 1H, J=5.8Hz, J=16.7Hz), 2.65 (dd, 1H, J=8.9Hz, J=16.5Hz)
화합물 a-4의 제조
아르곤 대기 하에서 화합물 a-3 (210 mg, 0.26 mmol)를 DCM (10 mL)에 녹이고 DMP (129 mg, 0.31 mmol)을 가하였다. 상온에서 7시간 교반한 후 sat. NaHCO 3 수용액을 가하여 반응을 중지시켰다. DCM으로 2회 추출하고 모아진 유기층을 증류수로 씻어주었다. MgSO 4로 처리 후 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 column chromatography(Hex:EA=2:1)로 정제하여 화합물 a-4을 수득하였다(110 mg, 53 %).
화합물 a-5의 제조
아르곤 대기 하에서 화합물 a-4 (100 mg, 0.12 mmol)와 aluminum isopropoxide (102 mg, 0.50 mmol)를 IPA/toluene(=1/4 (v/v), 5 mL)에 녹였다. 가온하여 110 ℃에서 하루 밤 동안 반응시켰다. 상온으로 식히고 ice-water에 쏟아 붓고, 1N H 2SO 4 수용액으로 산성화하였다. 물 층을 EtOAc로 3회 추출하고, 모아진 유기층을 증류수로 씻어주었다. MgSO 4로 처리 후 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 column chromatography(DCM: MeOH=20:1)로 정제하여 화합물 a-5을 수득하였다(70 mg, 72 %).
화합물 INT -A의 제조
아르곤 대기 하에서 화합물 a-5 (300 mg, 0.38 mmol)를 DCM (10 mL)에 녹이고 피리딘 (93 μL, 1.15 mmol)을 가하였다. Ice-water bath에서 20% phosgene in toluene (424 μL, 0.80 mmol)을 적가하였다. 상온으로 올려 반응시켰다. 1시간 후 sat. NaHCO 3 수용액을 가하여 반응을 중지시켰다. 층분리하고, 물층을 DCM으로 추출하고, 모아진 유기층을 0.5N HCl 수용액으로 씻어주었다. MgSO 4로 처리 후 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 column chromatography(Hex.:EA=1:1)으로 정제하여 화합물 INT-A을 수득하였다(220 mg, 72 %).
실시예
[실시예 1] 카테킨계 화합물 1의 제조
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000133
화합물 a-5를 EtOAc에 녹이고 20% Pd(OH) 2 (50 wt%)를 가하고 H 2 대기(풍선) 하에서 하루 밤동안 반응시켰다. 반응이 끝나면, 셀라이트 패드로 여과하고 감압 하에 농축하여 카테킨계 화합물 1을 수득하였다(98 %).
[실시예 2] 카테킨계 화합물 2의 제조
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000134
화합물 1-a의 제조
아르곤 대기 하에서 화합물 INT-A를 anhydrous DCM에 녹인 다음, 4-dimethylaminopyridine 과 N,N'-dicyclohexylcarbodiimide를 넣은 후 30분간 실온에서 교반하였다. 3,4,5-tris(benzyloxy)benzoic acid를 넣은 후 실온에서 하룻밤 동안 반응시켰다. 고체를 필터하여 제거한 후 생성물을 DCM으로 추출하였다. 모아진 유기층은 MgSO 4로 건조시킨 후 감압 농축하였다. 생성물 잔사는 column chromatography로 정제하여 화합물 1-a를 수득하였다(60 %).
화합물 1-b의 제조
아르곤 대기 하에서 화합물 1-a와 aluminum isopropoxide를 IPA/toluene(=1/4 (v/v))에 녹이고, 가온하여 110 ℃에서 하루 밤 동안 반응시켰다. 상온으로 식히고 ice-water에 쏟아 부은 다음, 1N H 2SO 4 수용액으로 산성화하였다. 물 층을 EtOAc로 3회 추출하고, 모아진 유기층을 증류수로 씻어주었다. MgSO 4로 처리 후 여과하여 감압 농축하였다. 잔사를 column chromatography(DCM: MeOH=20:1)로 정제하여 화합물 1-b을 수득하였다(72 %).
카테킨계 화합물 2의 제조
화합물 1-b를 EtOAc에 녹이고 20% Pd(OH) 2 (50 wt%)를 가하고 H 2 대기(풍선) 하에서 하루 밤동안 반응시켰다. 반응이 끝나면, celite-pad로 여과하고 감압 하에 농축하여 카테킨계 화합물 2을 수득하였다(98 %).
[실시예 3 내지 17] 카테킨계 화합물의 제조
상기 실시예 2의 방법을 이용하여 카테킨계 화합물 3 내지 17을 제조하였다.
제조된 카테킨계 화합물 2 내지 17의 구조를 하기 표 1에 나타내었다.
[표 1]
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000135
[실험예 1] 카테킨계 화합물에 의한 성장 인자의 발현 수준 확인
실시예 1 내지 17에서 제조된 카테킨계 화합물에 의한 혈관내피세포(vascular endothelial cell)에서 성장 인자 발현 정도를 확인하기 위하여 하기와 같이 실험을 실시하였다.
사람제대정맥내피세포(human umbilical vein endothelial cell, HUVEC)는 Thermo Fisher사의 HUVEC 세포주(C0035C)를 구입하여 사용하였으며, 37℃, 5％ CO2 인큐베이터에서 배양되었다. 배지로는 Media 200에 1X Low Serum Growth Supplement (LSGS)와 1％ 페니실린-스트렙토마이신을 첨가한 것을 사용하였다. 실험에 사용된 HUVEC은 계대는 3 에서 7 사이, 면적의 70％ 내지 90％의 정도 찬 세포를 사용하였다.
HUVEC를 6웰(well) 플레이트에 웰 당 3×10 5개의 세포가 되도록 분주(seeding)하여 24시간동안 배양한 후, 카테킨계 화합물 1 내지 17을 각각 1.25 μg/mL로 첨가하고 24시간동안 배양하였다. 배양 후 성장 인자의 발현 정도를 실시간 PCR을 통해 확인하였다. 이때 아무것도 처리하지 않은 HUVEC를 대조군으로 이용하였고, 화합물 a1을 처리한 HUVEC를 비교군으로 이용하였다.
본 발명의 카테킨계 화합물 1에 대한 결과를 도 1에 도시하였다. 도 1로부터 카테킨계 화합물의 입체화학의 상이함으로 인하여 상반되는 결과를 나타냄을 확인할 수 있었다. 즉, 본 발명의 카테킨계 화합물 1의 경우 (2R,3R)-(-)-에피카테킨 골격으로, (2R,3S)-(+)-카테킨 골격의 화합물 a1과 비교하여 HUVEC 내에서 2배 이상 향상된 성장 인자 발현을 보였으며, 특히 본 발명의 카테킨계 화합물 1은 화합물 a1 대비 TGF-β에 대해 5.07배 이상, VEGF에 대해 3.89배 이상, PDGF-β에 대해 2.3배 이상 향상된 발현 수준을 나타냈다.
또한, 하기 표 2에 카테킨계 화합물 2 내지 17에 대한 결과를 나타내었다. 특히, 3번 위치에 갈레이트 유도체가 치환되는 경우 카테킨계 화합물 1과 동등한 수준의 성장 인자 발현을 나타내었다.
[표 2]
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000136
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000137
이상 살핀 바와 같이, 본 발명에 따른 카테킨계 화합물은 모두 TGF-β, VEGF, PDGF-β 등과 같은 혈관 및 세포 성장 인자에 대한 발현이 우수함을 확인할 수 있었다.
따라서, 본 발명에 따른 카테킨계 화합물은 다양한 혈관 및 세포 성장 인자의 발현으로 혈관 신생을 촉진하고, 말초 혈관의 맥박 활성 및 혈류를 증가시켜 말초의 혈류를 복구하고 기능을 회복시킬 수 있다. 더 나아가 본 발명에 따른 카테킨계 화합물은 말초 혈관으로의 원활한 혈액 순환을 촉진시켜 당뇨병성 궤양, 하지 궤양, 족부 궤양, 고혈압 허혈 궤양, 정맥 궤양, 욕창 등과 같은 말초 궤양의 치유 속도를 증가시켜 궤양의 치료 효과를 극대화할 수 있다.
[실험예 2] 카테킨계 화합물의 피부 재생능 확인
실시예 1 내지 17에서 제조된 카테킨계 화합물에 의한 피부 재생 효과를 확인하기 위하여 동물 실험을 실시하였다.
세포 재생능을 비교하기 위하여 실험용 쥐의 등부분을 제모한 다음 메스를 이용하여 동일한 크기의 상처를 만들어 소독용 거즈로 출혈을 멈추게 한 후, 제조된 카테킨계 화합물을 일정량 도포하였다.
3주간 상처가 치유되는 모습을 육안으로 확인한 결과, 카테킨계 화합물을 처리하지 않은 대조군의 회복상태는 매우 더디게 나타나고 있는 반면에, 실시예 1 내지 17에서 제조된 카테킨계 화합물을 각각 처리한 군은 상처의 흔적이 흐릿해져 대조군에 비해 회복속도가 빠름을 알 수 있었다. 즉, 본 발명의 카테킨계 화합물은 세포 재생능이 우수함을 알 수 있었다.
[실험예 3] 카테킨계 화합물의 항산화능 확인
실시예 1 내지 17에서 제조된 카테킨계 화합물에 의한 항산화가 효과를 확인하기 위하여 과산화수소(H 2O 2) 검출 키트를 이용한 실험을 실시하였다.
정상적인 신진대사에서 세포내 호흡을 수행하면서 에너지를 발생시키는 미토콘드리아에서 생성되는 산화물질인 과산화수소(H 2O 2)의 생성량을 항산화의 지표로 사용하였다.
실험을 실시하기 전에 먼저 동물 세포를 배양하였다. 이때 동물 세포는 근세포주(myoblast)인 C2C12, 섬유아세포주(fibroblast)인 NIH3T3 세포를 이용하였다. 각각의 세포는 10% FBS(fetal bovine serum), 100U/㎖의 페니실린(penicillin) 및 100㎍/㎖의 스트렙토마이신(streptomycin)이 포함되어 있는 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium) 배지를 넣고 37℃, 5% CO2 배양기에서 배양하였다.
상기 배양한 C2C12 및 NIH3T3 세포를 24웰 플레이트에 웰 당 5×10 5개 세포가 되도록 분주하여 24시간 동안 배양한 후, 실시예 1 내지 17에서 제조된 카테킨계 화합물을 세포에 처리하여 1시간 동안 전반응 시킨 다음 과산화수소를 생성하도록 글루코스 산화효소(glucose oxidase)를 7mU/㎖이 되도록 처리하여 24시간 동안 배양하였다. 이때 아무것도 처리하지 않은 C2C12 또는 NIH3T3 세포를 대조군으로 이용하였다.
세포 배양액에 분비된 과산화수소를 H2O2 detection kit(biovision, USA)를 이용하여 측정하였다. 실험방법은 키트에서 제공되는 실험방법을 토대로 진행하였다.
실험결과, 대조군에 비해 실시예 1 내지 17에서 제조된 카테킨계 화합물을 처리한 실험군에 적은 양의 과산화수소가 발생하였다. 이러한 결과로부터 본 발명의 카테킨계 화합물이 만성염증 및 피부노화를 유발하는 산화물질인 과산화수소(H 2O 2)의 생성을 억제하여 세포 신진대사과정에서 활성산소의 발생을 현저하게 억제시킴을 알 수 있다.
한편, 당뇨병은 혈액 내 당이 분해되는 과정에서 산화스트레스로 인해 합병증이 가장 많이 발생하는 질환이다. 세포 내에서 당이 분해되는 과정에서 글루코스 산화효소(glucose oxidase)는 과산화수소(H 2O 2)를 생성하여 당산화적 스트레스를 유발한다. 본 발명의 카테킨계 화합물은 과산화수소의 생성을 억제함에 따라 결과적으로 당산화적 스트레스 등에 의한 상처 치료 효과가 우수함을 알 수 있었다.
[실험예 4] 카테킨계 화합물의 항균 효과 확인
실시예 1 내지 17에서 제조된 카테킨계 화합물에 의한 항균 효력을 알아보기 위하여 그람음성균인 대장균( E. coli)과 그람 양성균인 황색포도상구균( S. aureus)에 대하여 살균 시험을 실시하였다.
대장균( E. coli) 및 황색포도상구균( S. aureus)을 LB broth에 배양시킨 후 배양된 세균을 희석하여 최기 세균수가 10 5~10 6 CFU/㎖ 이 되도록 조정하여 시험에 사용하였다. 시험용액(원액) 20ml에 시험균액을 첨가하고 혼합한 후 상온에서 1시간 동안 방치하였을 때 세균수를 측정하여 초기 세균수에 대한 살균감소율을 알아보았다. 생리식염수를 대조군으로 하여 세균수를 측정한 것을 초기 세균수로 표시하였다. 단, 이때 모든 실험을 최초희석단계에서는 D/E Neutralizing Broth를 이용하여 중화시키는 과정을 거쳐 시험을 실시하였으며 배지에서 세균이 증식한 경우, 배지상의 균수에 희석배수를 곱하여 산출하였으며, 배지에서 세균이 증식하지 않는 경우는 중화단계에서 이루어진 희석배수를 곱하여 10미만(<10)으로 표시하였다. 생균수 및 살균감소율은 아래와 같이 결정하였으며, 그 결과 초기 접종균수에 비해 현저한 감소를 확인하였다.
생균수 = 집락수(2매의 집락 수 평균) × 희석배수(희석액의 희석배수)
살균감소율(%) = [(초기 세균수-일정시간 후 세균수)/초기 세균수] × 100
이로부터, 본 발명의 카테킨계 화합물은 세균성 미생물에 대한 살균 효과가 매우 우수함을 알 수 있었다.
[실험예 5] 카테킨계 화합물의 항염증 효과 확인
실시예 1 내지 17에서 제조된 카테킨계 화합물에 의한 항염증 효과를 확인하기 위하여 Nitric Oxide와 PGE2의 생성억제효과를 측정하는 실험을 실시하였다.
1) 세포배양
마우스 대식세포주인 RAW 264.7 세포는 한국세포주은행(KCLB)에서 분양받았으며, 세포배양을 위해 1% penicillin-streptomycin과 10% FBS를 포함하는 DMEM 배지를 사용하였다. 세포는 37℃, 5% CO 2 조건에서 배양하였다.
2) Cell viability 측정
세포생존율 측정은 MTT assay를 사용하여 측정하였다. 상기 배양된 RAW 264.7 세포를 96well plate에 1x10 4 cells/well 로 분주하고, 상기 실시예 1 내지 17에서 제조된 카테킨계 화합물을 각각 농도별(10, 25, 50, 100, 250, 500, 750, 1000 ㎍/㎖)로 24시간 동안 처리하였다. 이후 well 당 20 ㎕ MTT용액을 첨가하여 37℃, 5% CO 2 배양기에서 4시간 동안 반응시칸 후, 마이크로플레이트리더(Multiskan TM GO Microplate Spectrophotometer)를 사용하여 540nm 파장에서 흡광도의 변화를 측정하여 제조된 카테킨계 화합물을 처리하지 않은 대조군에 대한 세포생존율을 백분율로 표시하였다. 이때, 카테킨계 화합물 1 내지 17을 다양한 농도 (10, 25, 50, 100 250, 500, 750, 1000 ㎍/㎖)로 처리한 실험군의 세포 생존율이 대조군과 차이를 보이지 않았다. 이로부터 본 발명에 따른 카테킨계 화합물은 세포 독성을 유발하지 않는다는 것을 알 수 있었다.
3) NO(Nitric Oxide) 억제효과 측정
LPS(Lipopolysaccharide)로 염증을 유도한 RAW 264.7 세포의 세포 배양액 내 nitrite 농도를 Griess reagent를 이용하여 측정하여 상기 실시예 1 내지 17에서 제조된 카테킨계 화합물이 NO를 얼마나 억제하는지 정량하였다. RAW 264.7 세포에 시료를 세포독성을 야기시키지 않는 농도 이내에서 농도별로 전처리하고, 1시간 후 1 ㎍/㎖의 LPS를 처리하여 24시간 동안 배양하였다. 세포 배양액 50 ul와 동량의 Griess reagen를 혼합하여 상온에서 10분간 반응시킨 다음 마이크로플레이트리더(Multiskan TM GO Microplate Spectrophotometer)를 사용하여 540 nm 파장에서의 흡광도를 측정하였다. Sodium nitrite를 농도별로 처리하여 표준곡선을 얻고 카테킨계 화합물을 처리한 배양액의 내의 NO 농도를 정량화하였다. 이때, 실시예 1 내지 17에서 제조된 카테킨계 화합물이 LPS로 인하여 증가된 NO를 농도 의존적으로 저하시키는 것을 확인하였다. 이로부터 본 발명에 따른 카테킨계 화합물은 NO 생성을 억제하는 방식으로 항염 효능을 갖는다는 것을 알 수 있었다.
4) PGE2의 생성억제효과 측정
세포 배양액 내 PGE2를 측정하여 실시예 1 내지 17에서 제조된 카테킨계 화합물이 cytokine 억제 효과를 보이는지 ELISA assay로 확인하였다. RAW 264.7 세포에 시료를 세포독성을 야기시키지 않는 농도 이내에서 농도별로 전처리하고, 1시간 후 1 ㎍/㎖의 LPS를 처리하여 24시간 동안 배양하였다. 여기서 얻은 세포배양액을 goat-anti-mouse로 coating된 96well plate에 100 ㎕ 첨가한 다음, primary antibody solution과 PGE2 conjugate를 각각 50 ㎕ 씩 첨가하여 4℃에서 overnight 시켰다. Washing buffer를 사용하여 4회 세척하고 substrate solution을 200 ㎕씩 처리하여 5분간 반응시킨 후, 50 ㎕의 stop solution을 처리한 다음 450nm 파장에서 흡광도를 측정하였다. 생성된 PGE2의 양은 카테킨계 화합물을 처리하지 않은 well에 대하여 fold 값으로 나타내었다. 그 결과, 실시예 1 내지 17에서 제조된 카테킨계 화합물이 LPS에 의하여 증가된 PGE2를 농도 의존적으로 억제하는 것을 확인하였다. 이로부터 본 발명에 따른 카테킨계 화합물은 PGE2를 억제하는 방식으로 항염 효능을 갖는다는 것을 알 수 있었다.
[실험예 6] 카테킨계 화합물의 당뇨병성 궤양 치료 효과 확인
실시예 1 내지 17에서 제조된 카테킨계 화합물에 의한 당뇨병성 궤양의 치료를 확인하기 위해 동물 실험을 진행하였다.
7주령의 체중이 약 300g인 수컷 Sprague-Dawley 흰 쥐에 스트렙토조토신(streptozotocin)을 60㎎/㎏이 되도록 복강 주사하여 당뇨병을 유발하였다. 3일 후에 꼬리 정맥으로부터 정맥혈을 채취하여 혈당측정기로 혈당을 측정하여, 혈당이 300㎎/㎗ 이상인 흰 쥐만 선정하였다. 선정한 흰 쥐의 등 부위를 제모한 후, 귀로부터 4~5㎝ 정도 떨어진 등 부위를 펀치를 이용하여 직경이 1㎝ 또는 1.5㎝가 되도록 원형절상을 만들었다. 원형절상을 만든 후에 흰 쥐를 무작위 배정하여 실시예 1 내지 17에서 제조된 카테킨계 화합물을 처리하지 않은 대조군과 처리군으로 나누었다.
하기 표 3에서와 같이 카테킨계 화합물 1 내지 17이 0.004 중량%로 포함된 연고를 통상의 방법에 따라 각각 제형화하였다.
[표 3]
Figure PCTKR2019010163-appb-img-000138
처리군에 대하여 원형절상을 유발시킨 후 즉시 상기 카테킨계 화합물이 포함된 연고를 처치하고 멸균한 한지로 상처를 감싼 다음, 습윤 환경이 유지되도록 밴드와 반창고를 이용하여 상처를 고정하였으며, 대조군은 카테킨계 화합물을 처리하지 않았다. 이후, 원형절상 유발 후 2일 간격으로 8일 동안 상처 부위를 관찰하고, 상처 부위의 크기를 관찰하였다.
그 결과, 대조군과 대비하여 실시예 1 내지 17에서 제조된 카테킨계 화합물을 처리한 군에서는 4일째부터 상처 부위가 회복되면서 상처의 크기가 현저히 감소되는 것을 육안으로 확인하였다.
이를 통해, 본 발명의 카테킨계 화합물은 당뇨병의 합병증인 당뇨병성 궤양의 치료 효과가 있음을 알 수 있었다.
본 발명에 따른 카테킨계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 카테킨 천연물에서 당 제법을 통해 수득되는 저분자의 신규한 화합물로서, 안정성 및 수용성이 우수하며, 세포독성이 없다.
또한, 본 발명에 따른 카테킨계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 TGF-β 등의 다양한 혈관 및 세포 성장인자의 발현을 현저하게 향상시키고, 혈관동적(vasokinetic) 활성을 유발시켜 혈관 생성 및 조직 재생을 촉진함과 동시에 항균펩타이드 분비를 촉진함으로써 상처 치료 및 상처의 이차감염 예방 및 치료에 매우 효과적이다.
특히, 본 발명에 따른 카테킨계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 소동맥(arterioles) 및 모세혈관전소동맥(precapillary arterioles) 뿐만 아니라 모세 혈관 및 관련된 소정맥(venules)에서의 맥박 활성(sphygmic activity) 및 혈류를 증가시켜 혈관동적 및 혈관확장 효과를 유발하여 질환동물 모델에서 당뇨성 궤양 치료에 매우 효과적이며, 특히 말초순환 장애 또는 미세순환 장애를 수반하는 말초 궤양인 당뇨합병증으로 인한 족부 궤양, 욕창 등의 치료에 부작용 없이 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 카테킨계 화합물은 말초 궤양 및 주변 조직에 원치않는 착색을 유발하지 않으므로, 국소 투여에 매우 적합하다.
또한, 본 발명에 따른 카테킨계 화합물은 피부 조직의 재생 및 항균펩타이드의 분비를 촉진하여 상처의 축적이 동반되는 염증성 피부 질환에서 나타나는 주된 증상인 염증반응을 효과적으로 억제하고 세포를 재생시키므로, 염증성 피부 질환의 개선용, 미백용 및 피부재생용 화장료 조성물의 유효성분으로 사용될 수 있다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 카테킨계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2019010163-appb-img-000139
    (상기 화학식 1에서,
    A 1 및 A 2는 서로 독립적으로 수소, C1-C15알킬, C2-C15알케닐, C3-C15사이클로알킬, 할로C1-C15알킬, 할로C3-C15사이클로알킬, C1-C15알킬카보닐 또는 당 잔기이나,
    단, A 1 및 A 2 중 적어도 하나는
    Figure PCTKR2019010163-appb-img-000140
    이며;
    R는 수소 또는 C1-C15알킬카보닐이고;
    R 1는 수소, C1-C15알킬, C1-C20알킬카보닐, C2-C15알케닐, C2-C30알케닐카보닐, C3-C15사이클로알킬, 할로C1-C15알킬, 할로C3-C15사이클로알킬, 할로겐, -COOR a, -CONR bR c, 하이드록시C1-C15알킬, C1-C15알콕시C1-C15알킬, C6-C20아릴옥시C1-C15알킬, -(CH 2) j-Ar 1, -NR bR c, 당 잔기,
    Figure PCTKR2019010163-appb-img-000141
    ,
    Figure PCTKR2019010163-appb-img-000142
    ,
    Figure PCTKR2019010163-appb-img-000143
    또는
    Figure PCTKR2019010163-appb-img-000144
    이고;
    R 11는 하이드록시, 할로겐, C1-C15알킬, C2-C15알케닐, C1-C15알콕시, C1-C15알킬카보닐, C1-C15알킬카보닐옥시, -COOR d, -CONR eR f, 하이드록시C1-C15알킬, C1-C15알콕시C1-C15알킬, C6-C20아릴옥시C1-C15알킬, -(CH 2) k-Ar 2, -NR eR f,
    Figure PCTKR2019010163-appb-img-000145
    ,
    Figure PCTKR2019010163-appb-img-000146
    ,
    Figure PCTKR2019010163-appb-img-000147
    ,
    Figure PCTKR2019010163-appb-img-000148
    또는 O-당 잔기이고;
    R 12는 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-C15알킬, C2-C15알케닐, C1-C15알콕시, C1-C15알킬카보닐, C1-C15알킬카보닐옥시, -COOR g, -CONR hR i, 하이드록시C1-C15알킬, C1-C15알콕시C1-C15알킬, C6-C20아릴옥시C1-C15알킬, -(CH 2) l-Ar 3, -NR hR i,
    Figure PCTKR2019010163-appb-img-000149
    ,
    Figure PCTKR2019010163-appb-img-000150
    ,
    Figure PCTKR2019010163-appb-img-000151
    ,
    Figure PCTKR2019010163-appb-img-000152
    또는 O-당 잔기이고;
    a는 1 내지 4의 정수이고, a가 2 이상의 정수인 경우 R 12는 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
    m은 1 내지 10의 정수이고;
    R 13는 수소, C1-C15알킬 또는 C1-C15알킬카보닐이고;
    R 14는 하이드록시, C1-C15알콕시, 할로겐, C1-C15알킬카보닐옥시 또는 O-당 잔기이고;
    R 15는 수소, C1-C15알킬, 할로겐, 하이드록시 또는 C1-C15알콕시이고;
    R 16는 수소 또는 C1-C15알킬이고;
    b는 1 내지 4의 정수이고, b가 2 이상의 정수인 경우 R 15는 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
    R 17는 하이드록시, 할로겐, C1-C15알킬, C2-C15알케닐, C1-C15알콕시, C1-C15알킬카보닐, C1-C15알킬카보닐옥시, 하이드록시C1-C15알킬, C1-C15알콕시C1-C15알킬, C6-C20아릴옥시C1-C15알킬 또는 O-당 잔기이고;
    R 18는 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-C15알킬, C2-C15알케닐, C1-C15알콕시, C1-C15알킬카보닐, C1-C15알킬카보닐옥시, 하이드록시C1-C15알킬, C1-C15알콕시C1-C15알킬, C6-C20아릴옥시C1-C15알킬 또는 O-당 잔기이고;
    c는 1 내지 4의 정수이고, c가 2 이상의 정수인 경우 R 18는 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
    n은 1 내지 10의 정수이고;
    R a, R d 및 R g는 서로 독립적으로 수소, C1-C15알킬, C3-C15사이클로알킬 또는 C6-C20아릴이고;
    R b, R c, R e, R f, R h 및 R i는 서로 독립적으로 수소, C1-C15알킬, C3-C15사이클로알킬, C6-C20아릴 또는 C1-C15알킬카보닐이고;
    j, k 및 l는 서로 독립적으로 1 내지 10의 정수이고;
    Ar 1, Ar 2 및 Ar 3은 서로 독립적으로 C6-C20아릴이고, 상기 Ar 1 내지 Ar 3의 아릴은 하이드록시, 할로겐, C1-C15알콕시, C1-C15알킬카보닐옥시 및 C1-C15알킬카보닐로부터 선택된 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
    R 2 및 R 3는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C15알킬이고;
    R 4은 수소, 하이드록시 또는 C1-C15알콕시이다.)
  2. 제 1항에 있어서,
    하기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 카테킨계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2019010163-appb-img-000153
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2019010163-appb-img-000154
    (상기 화학식 2 및 3에서, R 및 R 2 내지 R 4는 청구항 제1항의 화학식 1에서의 정의와 동일하고,
    A 1 및 A 2는 서로 독립적으로 수소, C1-C15알킬, C2-C15알케닐, C3-C15사이클로알킬, C1-C15알킬카보닐 또는 당 잔기이고;
    R 1은 수소, C1-C20알킬카보닐, C2-C30알케닐카보닐, 당 잔기,
    Figure PCTKR2019010163-appb-img-000155
    ,
    Figure PCTKR2019010163-appb-img-000156
    ,
    Figure PCTKR2019010163-appb-img-000157
    ,
    Figure PCTKR2019010163-appb-img-000158
    또는
    Figure PCTKR2019010163-appb-img-000159
    이고;
    R 100a, R 100b 및 R 100c는 서로 독립적으로 할로겐, C1-C15알콕시 또는 하이드록시이고;
    R 11는 하이드록시, 할로겐, C1-C15알콕시, C1-C15알킬카보닐, C1-C15알킬카보닐옥시, C1-C15알콕시카보닐, 카복실, C6-C20아릴옥시카보닐, 카바모일,
    Figure PCTKR2019010163-appb-img-000160
    ,
    Figure PCTKR2019010163-appb-img-000161
    ,
    Figure PCTKR2019010163-appb-img-000162
    ,
    Figure PCTKR2019010163-appb-img-000163
    또는 O-당 잔기이고;
    R 12a 및 R 12b는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-C15알킬, C2-C15알케닐, C1-C15알콕시, C1-C15알킬카보닐, C1-C15알킬카보닐옥시, C1-C15알콕시카보닐, 카복실, C6-C20아릴옥시카보닐, 카바모일,
    Figure PCTKR2019010163-appb-img-000164
    ,
    Figure PCTKR2019010163-appb-img-000165
    ,
    Figure PCTKR2019010163-appb-img-000166
    ,
    Figure PCTKR2019010163-appb-img-000167
    또는 O-당 잔기이고;
    m 및 n은 서로 독립적으로 1 내지 5의 정수이고;
    R 13는 수소, C1-C15알킬 또는 C1-C15알킬카보닐이고;
    R 14는 하이드록시, C1-C15알콕시 또는 C1-C15알킬카보닐옥시이고;
    R 15a 및 R 15b는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 C1-C15알콕시이고;
    R 16는 수소 또는 C1-C15알킬이고;
    R 17는 하이드록시, 할로겐, C1-C15알콕시, C1-C15알킬카보닐옥시 또는 O-당 잔기이고;
    R 18a 및 R 18b는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-C15알킬, C2-C15알케닐, C1-C15알콕시, C1-C15알킬카보닐, C1-C15알킬카보닐옥시, 하이드록시C1-C15알킬, C1-C15알콕시C1-C15알킬, C6-C20아릴옥시C1-C15알킬 또는 O-당 잔기이다.)
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 A 1은 C1-C15알킬 또는 당 잔기이고;
    A 2는 수소, C1-C15알킬 또는 당 잔기이고;
    R는 수소 또는 C1-C15알킬카보닐이고;
    R 1는 수소, C1-C20알킬카보닐, C2-C30알케닐카보닐,
    Figure PCTKR2019010163-appb-img-000168
    ,
    Figure PCTKR2019010163-appb-img-000169
    ,
    Figure PCTKR2019010163-appb-img-000170
    ,
    Figure PCTKR2019010163-appb-img-000171
    또는
    Figure PCTKR2019010163-appb-img-000172
    이고;
    R 100a, R 100b 및 R 100c는 서로 독립적으로 할로겐, C1-C15알콕시 또는 하이드록시이고;
    R 11는 하이드록시, 할로겐, C1-C15알콕시, C1-C15알킬카보닐옥시 또는 O-당 잔기이고;
    R 12a 및 R 12b는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-C15알킬, C1-C15알콕시,
    Figure PCTKR2019010163-appb-img-000173
    또는
    Figure PCTKR2019010163-appb-img-000174
    이고;
    m은 서로 독립적으로 1 내지 3의 정수이고;
    R 13는 수소, C1-C15알킬 또는 C1-C15알킬카보닐이고;
    R 14는 하이드록시, C1-C15알콕시 또는 C1-C15알킬카보닐옥시이고;
    R 15a 및 R 15b는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 C1-C15알콕시이고;
    R 16는 수소 또는 C1-C15알킬이고;
    R 2 및 R 3는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C15알킬이고;
    R 4은 수소인, 카테킨계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 2항에 있어서,
    하기 화학식 4로 표시되는 카테킨계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2019010163-appb-img-000175
    (상기 화학식 4에서,
    R 1은 수소, C5-C20알킬카보닐, C5-C25알케닐카보닐,
    Figure PCTKR2019010163-appb-img-000176
    ,
    Figure PCTKR2019010163-appb-img-000177
    ,
    Figure PCTKR2019010163-appb-img-000178
    또는
    Figure PCTKR2019010163-appb-img-000179
    이고;
    R 100a, R 100b 및 R 100c는 서로 독립적으로 할로겐, C1-C15알콕시 또는 하이드록시이고;
    R 11는 하이드록시, 할로겐, C1-C15알콕시, C1-C15알킬카보닐옥시 또는 O-당 잔기이고;
    R 12a 및 R 12b는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-C15알킬, C1-C15알콕시,
    Figure PCTKR2019010163-appb-img-000180
    또는
    Figure PCTKR2019010163-appb-img-000181
    이고;
    m은 1 내지 5의 정수이고;
    R 14는 하이드록시 또는 C1-C15알콕시이고;
    R 15a 및 R 15b는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 C1-C15알콕시이고;
    R 16는 수소 또는 C1-C15알킬이고;
    R 4는 수소 또는 하이드록시이다.)
  5. 제 4항에 있어서,
    하기 화학식 5로 표시되는 카테킨계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2019010163-appb-img-000182
    (상기 화학식 5에서, R 1 및 R 4는 청구항 제 4항의 화학식 4에서의 정의와 동일하다.)
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 R 1은 수소이고, R 4는 수소인, 카테킨계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 5항에 있어서,
    하기 화학식 6으로 표시되는 카테킨계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    [화학식 6]
    Figure PCTKR2019010163-appb-img-000183
    (상기 화학식 6에서,
    R A은 C5-C20알킬, C5-C25알케닐,
    Figure PCTKR2019010163-appb-img-000184
    ,
    Figure PCTKR2019010163-appb-img-000185
    또는
    Figure PCTKR2019010163-appb-img-000186
    이고;
    R 11는 하이드록시, 할로겐, C1-C7알콕시, C1-C7알킬카보닐옥시 또는 O-당 잔기이고;
    R 12a 및 R 12b는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-C7알킬, C1-C7알콕시,
    Figure PCTKR2019010163-appb-img-000187
    또는
    Figure PCTKR2019010163-appb-img-000188
    이고;
    R 14는 하이드록시 또는 C1-C7알콕시이고;
    R 15a 및 R 15b는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 C1-C7알콕시이고;
    R 4는 수소 또는 하이드록시이다.)
  8. 제 7항에 있어서,
    상기 R 4는 수소인, 카테킨계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 7항에 있어서,
    상기 O-당 잔기는
    Figure PCTKR2019010163-appb-img-000189
    인, 카테킨계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 1항 내지 제 9항에서 선택되는 어느 한 항에 따른 카테킨계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 상처 치료용 약제학적 조성물.
  11. 제 10항에 있어서,
    상기 상처는 창상, 자상, 절상, 화상, 열상, 찰과상 및 타박상으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 상처 치료용 약제학적 조성물.
  12. 제 10항에 있어서,
    상기 상처는 말초 궤양(peripheral ulcer)인 상처 치료용 약제학적 조성물.
  13. 제 12항에 있어서,
    상기 말초 궤양은 당뇨병성 궤양, 하지 궤양, 족부 궤양, 고혈압 허혈 궤양, 정맥 궤양 및 욕창으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 상처 치료용 약제학적 조성물.
  14. 제 10항에 있어서,
    상기 조성물은 피부 외용제로 제형화되는 것인 상처 치료용 약제학적 조성물.
  15. 제 1항 내지 제 9항에서 선택되는 어느 한 항에 따른 카테킨계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 피부 질환 개선용 화장료 조성물.
  16. 제 15항에 있어서,
    상기 염증성 피부 질환은 아토피성 피부염(atopicdermatitis), 습진, 여드름, 염증성 피부염, 지루성 피부염(seborrhea) 및 접촉 피부염(contact dermatitis)으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 염증성 피부 질환 개선용 화장료 조성물.
  17. 제 1항 내지 제 9항에서 선택되는 어느 한 항에 따른 카테킨계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물.
  18. 제 1항 내지 제 9항에서 선택되는 어느 한 항에 따른 카테킨계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 피부재생용 화장료 조성물.
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