KR102633737B1 - 천도복숭아 잎 추출물을 함유하는 당뇨병성 창상 치유 외용제 조성물 - Google Patents
천도복숭아 잎 추출물을 함유하는 당뇨병성 창상 치유 외용제 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 천도복숭아 잎 추출물을 함유하는 당뇨병성 창상 치유 외용제 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 천도복숭아 잎 추출물과 들깨박 추출물의 반응물을 유효성분으로 포함하는 당뇨병성 창상 치유 외용제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 천도복숭아 잎 추출물을 함유하는 당뇨병성 창상 치유 외용제 조성물에 의하면, 혈관내피세포성장인자(VEGF)의 활성촉진, 염증성 사이토카인의 활성억제, 매트릭스 메탈로프로테아제-9(MMP-9)의 발현의 억제, 섬유아세포 증식, 창상 부위로 섬유아세포의 이동촉진, 콜라겐 합성, 콜라게나아제 저해활성 촉진, 엘라스타아제 저해활성 촉진, 자유 라디칼 소거 및 이들의 조합 중 어느 하나의 기전을 통해 당뇨병성 피부 창상 치유를 촉진하는 효과가 있다.
본 발명에 따른 천도복숭아 잎 추출물을 함유하는 당뇨병성 창상 치유 외용제 조성물에 의하면, 혈관내피세포성장인자(VEGF)의 활성촉진, 염증성 사이토카인의 활성억제, 매트릭스 메탈로프로테아제-9(MMP-9)의 발현의 억제, 섬유아세포 증식, 창상 부위로 섬유아세포의 이동촉진, 콜라겐 합성, 콜라게나아제 저해활성 촉진, 엘라스타아제 저해활성 촉진, 자유 라디칼 소거 및 이들의 조합 중 어느 하나의 기전을 통해 당뇨병성 피부 창상 치유를 촉진하는 효과가 있다.
Description
본 발명은 천도복숭아 잎 추출물을 함유하는 당뇨병성 창상 치유 외용제 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 천도복숭아 잎 추출물과 들깨박 추출물의 반응물을 유효성분으로 포함하는 당뇨병성 창상 치유 외용제 조성물에 관한 것이다.
정상적인 창상 치유 과정은 크게 염증기(inflammation), 증식기(proliferation), 그리고 재형성기(remodeling)로 구분되며, 일련의 과정을 밟으며 복합적인 조화를 통해 이루어진다.
이전 연구를 통해 염증매개인자나 성장인자, 사이토카인, 물리적 힘 등 여러 인자들이 창상 치유의 과정을 촉진시키거나 혹은 지연시키는 것으로 알려졌으며, 이러한 인자들이 적절하게 조화를 이루어야 창상이 아물게 된다.
특히, 당뇨병과 같은 병적 상태에서 창상 치유는 정상인과 달리 지연이 되는데, 지연의 중요한 부분을 차지하는 단계는 염증단계로 알려져 있으며 비정상적인 염증으로 인해 증식 단계로의 이행이 어렵게 된다.
즉, 과도한 대식세포와 같은 염증세포로 인해 종양괴사인자(tumor necrosis factor, TNF-α)와 같은 염증 사이토카인들이 증가하고 증식을 촉진하는 혈소판유래성장인자(platelet-derived growth factor, PDGF)와 기질 침착에 관여하는 전환성장인자(transforming growth factor-β, TGF-β) 등이 감소하여 증식 단계로의 진행을 억제한다.
그 외, 다양한 요인들이 당뇨병성 창상 치유와 관련이 있는데, 혈관내피세포성장인자(VEGF), 매트릭스 메탈로프로테아제-9(MMP-9), 섬유아세포의 증식 및 창상 부위로 이동, 콜라겐 합성, 콜라게나아제 및 엘라스타아제 저해활성 촉진, 자유 라디칼 등이 있다.
당뇨병성 창상이 발생된 경우, 이를 호전시키기 위한 여러 가지 시도가 있었는데, '성장인자 (growth factor)'의 사용이다. 성장인자의 종류에는 여러 가지가 있지만, 혈소판 기원 성장인자(PDGF), 전환성장인자-B(TGF-B), 표피성장인자(EGF)등이 대표적이고, 이들 성장인자는 마치 호르몬처럼 작용하는데, 창상 치유에 있어서는 주요조절분자 (key regulatory molecule)로 작용하게 된다. 그러나 현재 판매되고 있는 펩티드 EGF 는 당뇨병성 족부궤양 창상 치료에 유용하게 사용되고 있지만 가격이 매우 비싸고 임상치료에 있어 효율성이 떨어진다.
현재 당뇨 환자를 위한 식이요법 및 식품 개발은 활발히 진행되고 있으나, 당뇨병성 창상을 치유하기 위한 외용제 조성물에 관한 연구는 미미하다.
이에, 본 발명자는 천연원료를 이용한 당뇨병성 창상 및 일반 창상 치유 외용제에 관한 연구개발의 일환으로 천도 복숭아 잎 추출물과 들깨박 추출물 및 테프 추출물을 이용하여 반응물을 제조하였고, 상기 반응물로부터 당뇨병성 창상 및 일반 창상 치유 효과가 있음을 확인하여 본 발명에 이르게 되었다.
상기와 같은 문제점을 해결하기 위한 본 발명의 목적은 천도복숭아 잎 추출물과 들깨박 추출물의 반응물을 유효성분으로 포함하는 당뇨병성 창상 치유 외용제 조성물을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위한 본 발명의 당뇨병성 창상 치유 외용제 조성물은 천도복숭아 잎 추출물과 들깨박 추출물의 반응물을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 반응물을 100 내지 500 ㎍/ml 농도로 포함하는 것을 특징으로 한다.
천도복숭아 잎 추출물 100 중량부에 대하여 들깨박 추출물 40 내지 70 중량부를 혼합 및 반응시켜 반응물을 형성하는 것임을 특징으로 한다.
상기 천도 복숭아잎 추출물은 열수추출물 또는 에탄올 추출물임을 특징으로 한다.
상기 들깨박 추출물은 저온 압착 착유된 것임을 특징으로 한다.
상기 반응물은 테프 추출물을 더 포함하여 반응시킨 것임을 특징으로 한다.
상기 테프 추출물은 천도복숭아 잎 추출물 100 중량부에 대하여 0.1 내지 5 중량부 혼합되는 것을 특징으로 한다.
상기 반응물은 혈관내피세포성장인자(VEGF)의 활성촉진, 염증성 사이토카인의 활성억제, 매트릭스 메탈로프로테아제-9(MMP-9)의 발현의 억제, 섬유아세포 증식, 창상 부위로 섬유아세포의 이동촉진, 콜라겐 합성, 콜라게나아제 저해활성 촉진, 엘라스타아제 저해활성 촉진, 자유 라디칼 소거 및 이들의 조합 중 어느 하나의 기전을 통해 당뇨병성 피부 창상 치유를 촉진하는 것을 특징으로 한다.
상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 천도복숭아 잎 추출물을 함유하는 당뇨병성 창상 치유 외용제 조성물에 의하면, 혈관내피세포성장인자(VEGF)의 활성촉진, 염증성 사이토카인의 활성억제, 매트릭스 메탈로프로테아제-9(MMP-9)의 발현의 억제, 섬유아세포 증식, 창상 부위로 섬유아세포의 이동촉진, 콜라겐 합성, 콜라게나아제 저해활성 촉진, 엘라스타아제 저해활성 촉진, 자유 라디칼 소거 및 이들의 조합 중 어느 하나의 기전을 통해 당뇨병성 피부 및 정상 피부의 창상의 치유를 촉진하는 효과가 있다.
도 1은 본 발명에 따른 당뇨병성 창상 치유 외용제 조성물의 유효성분인 반응물의 NIH-3T3 섬유아세포에 대한 혈관신생인자 발현 촉진 효과를 나타내는 RT-PCR 데이터.
도 2는 본 발명에 따른 당뇨병성 창상 치유 외용제 조성물의 유효성분인 반응물을 처리한 그룹의 NIH-3T3 섬유아세포 이동성 및 창상 치유효과를 보여주는 데이터.
도 3은 본 발명에 따른 당뇨병성 창상 치유 외용제 조성물의 유효성분인 반응물을 처리한 그룹의 HUVEC 내피세포에 대한 (A)튜브 형성 효과 및 (B)웨스턴 블롯 결과.
도 4는 본 발명에 따른 당뇨병성 창상 치유 외용제 조성물의 유효성분인 반응물을 처리한 그룹의 콜라겐 형성능을 보여주는 데이터.
도 5는 본 발명에 따른 당뇨병성 창상 치유 외용제 조성물의 유효성분인 반응물을 처리한 그룹의 혈관신생 효과를 보여주는 데이터.
도 6은 본 발명에 따른 당뇨병성 창상 치유 외용제 조성물의 유효성분인 반응물을 처리한 그룹의 표피재생 길이 증가를 보여주는 데이터.
도 7은 본 발명에 따른 당뇨병성 창상 치유 외용제 조성물의 유효성분인 반응물의 DPPH 자유 라디칼 소거 활성을 보여주는 데이터.
도 8은 본 발명에 따른 당뇨병성 창상 치유 외용제 조성물의 원료인 천도복숭아 잎 추출물(PLWE), 들깨박 추출물(PSE), 테프 추출물(TEFF)의 NO 생성 저해활성을 보여주는 그래프.
도 9는 본 발명에 따른 당뇨병성 창상 치유 외용제 조성물의 유효성분인 반응물 1 내지 4의 NO 생성 저해활성을 보여주는 그래프.
도 10은 본 발명에 따른 당뇨병성 창상 치유 외용제 조성물의 유효성분인 반응물 처리그룹의 염증관련인자 mRNA 발현 억제 효과를 나타내는 RT-PCR 데이터.
도 11은 본 발명에 따른 당뇨병성 창상 치유 외용제 조성물의 유효성분인 반응물 처리그룹의 HDF 섬유아세포에서 IL-1β에 의해 유도된 MMP-9 mRNA 및 단백질 발현에 대한 억제 효과를 보여주는 데이터.
도 12는 본 발명에 따른 당뇨병성 창상 치유 외용제 조성물의 유효성분인 반응물과 병풀추출물(양성대조군)의 창상 치유 속도를 비교한 데이터.
도 13은 본 발명에 따른 당뇨병성 창상 치유 외용제 조성물의 유효성분인 반응물 1 내지 4와 병풀추출물(양성대조군)의 창상 치유 속도를 비교한 데이터.
도 2는 본 발명에 따른 당뇨병성 창상 치유 외용제 조성물의 유효성분인 반응물을 처리한 그룹의 NIH-3T3 섬유아세포 이동성 및 창상 치유효과를 보여주는 데이터.
도 3은 본 발명에 따른 당뇨병성 창상 치유 외용제 조성물의 유효성분인 반응물을 처리한 그룹의 HUVEC 내피세포에 대한 (A)튜브 형성 효과 및 (B)웨스턴 블롯 결과.
도 4는 본 발명에 따른 당뇨병성 창상 치유 외용제 조성물의 유효성분인 반응물을 처리한 그룹의 콜라겐 형성능을 보여주는 데이터.
도 5는 본 발명에 따른 당뇨병성 창상 치유 외용제 조성물의 유효성분인 반응물을 처리한 그룹의 혈관신생 효과를 보여주는 데이터.
도 6은 본 발명에 따른 당뇨병성 창상 치유 외용제 조성물의 유효성분인 반응물을 처리한 그룹의 표피재생 길이 증가를 보여주는 데이터.
도 7은 본 발명에 따른 당뇨병성 창상 치유 외용제 조성물의 유효성분인 반응물의 DPPH 자유 라디칼 소거 활성을 보여주는 데이터.
도 8은 본 발명에 따른 당뇨병성 창상 치유 외용제 조성물의 원료인 천도복숭아 잎 추출물(PLWE), 들깨박 추출물(PSE), 테프 추출물(TEFF)의 NO 생성 저해활성을 보여주는 그래프.
도 9는 본 발명에 따른 당뇨병성 창상 치유 외용제 조성물의 유효성분인 반응물 1 내지 4의 NO 생성 저해활성을 보여주는 그래프.
도 10은 본 발명에 따른 당뇨병성 창상 치유 외용제 조성물의 유효성분인 반응물 처리그룹의 염증관련인자 mRNA 발현 억제 효과를 나타내는 RT-PCR 데이터.
도 11은 본 발명에 따른 당뇨병성 창상 치유 외용제 조성물의 유효성분인 반응물 처리그룹의 HDF 섬유아세포에서 IL-1β에 의해 유도된 MMP-9 mRNA 및 단백질 발현에 대한 억제 효과를 보여주는 데이터.
도 12는 본 발명에 따른 당뇨병성 창상 치유 외용제 조성물의 유효성분인 반응물과 병풀추출물(양성대조군)의 창상 치유 속도를 비교한 데이터.
도 13은 본 발명에 따른 당뇨병성 창상 치유 외용제 조성물의 유효성분인 반응물 1 내지 4와 병풀추출물(양성대조군)의 창상 치유 속도를 비교한 데이터.
본 발명의 구체적 특징 및 이점들은 이하에서 첨부도면을 참조하여 상세히 설명한다. 이에 앞서 본 발명에 관련된 기능 및 그 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 구체적인 설명을 생략하기로 한다.
본 발명은 천도복숭아 잎 추출물을 함유하는 당뇨병성 창상 치유 외용제 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 천도복숭아 잎 추출물과 들깨박 추출물의 반응물을 유효성분으로 포함하는 당뇨병성 창상 치유 외용제 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 창상 치유 외용제 조성물은 당뇨병성 창상의 치유에만 한정하지 않고, 정상인의 일반 창상 치유에도 적용될 수 있다. 여기서, '일반 창상 치유'란 당뇨병 등 병적 상태가 아닌 정상인의 창상 치유를 일컫는다.
본 발명에 따른 천도복숭아 잎 추출물을 함유하는 당뇨병성 창상 치유 외용제 조성물은 천도복숭아 잎 추출물과 들깨박 추출물의 반응물을 유효성분으로 포함한다.
본 발명에 따른 천도복숭아 잎 추출물을 함유하는 당뇨병성 창상 치유 외용제 조성물은 반응물 제조시, 테프 추출물을 추가로 투입하여 반응물을 형성할 수 있다.
이하, 본 발명의 천도복숭아 잎 추출물, 들깨박 추출물 및 반응물의 특성과 제조방법에 대하여 상세히 설명하도록 한다.
본 발명에 따른 천도복숭아 잎 추출물을 함유하는 당뇨병성 창상 치유 외용제 조성물의 제조방법은 천도복숭아 잎 추출물, 들깨박 추출물 및 테프 추출물을 제조하는 원료 추출단계와 추출된 원료를 반응시켜 반응물을 제조하는 반응물 제조단계를 포함한다.
천도복숭아 잎 추출물
천도 복숭아는 대표적인 여름 과일 중 하나로 장미과 벚나무 속에 속하는 복사나무의 열매로, 통상 털 복숭아와 달리 매끈한 표면이 매끈하고 자두와 유사한 외관이 특징이다. 잎은 긴 피침형으로 끝이 뾰족하며 가장자리에 톱니가 있다. 초봄에 잎보다 먼저 피는 꽃은 연분홍빛이고 묵은 가지에서 피며 열매는 7~8월에 익는다. 전 세계적으로 재배되는 낙엽성 과수의 열매 중에서 사과와 배 다음으로 널리 소비된다.
천도복숭아 열매는 에스터, 알코올류, 알데하이드가 많이 함유되어 특유의 독특한 향기를 내며 변비치료나 어혈을 없애고 혈액순환을 도와주는 것으로 알려져 있고, 천도 복숭아 잎은 니트릴배당체, 나링게닌, 퀴닉산, 라이코펜 및 탄닌 성분을 다량으로 포함하고 있으며, 이로 인한 항산화, 항균 등의 활성이 알려져 있다.
천도복숭아 잎은 햇볕에 의한 손상을 방지하기 위하여 그늘에서 수분함량 3 내지 8wt% 를 갖도록 건조한 것을 사용한다. 건조된 천도복숭아 잎은 분쇄처리되어 추출공정에 적용될 수 있다.
천도복숭아 잎 추출물은 열수추출 또는 에탄올 추출을 통해 수득될 수 있으며, 건조된 천도복숭아 잎은 추출용매 1L당 50 내지 200g 투입될 수 있다.
열수추출시에는 건조된 천도복숭아 잎을 80 내지 150 ℃의 열수에 넣어 45 내지 90분간 가열하여 상등액을 수득하여 필터페이퍼로 여과시키고, 여과된 상등액을 감압농축 및 동결건조한다.
에탄올 추출시에는 증류수와 에탄올을 혼합하여 에탄올 수용액을 사용할 수 있으며, 에탄올 수용액은 30 내지 70(v/v)% 농도를 갖는 것을 사용할 수 있다. 바람직하게는, 상기 에탄올은 식물성 에탄올인 프레탄올(prethanol)을 사용할 수 있다.
에탄올 추출시 30 내지 70(v/v)%의 에탄올 수용액에 건조된 천도복숭아 잎을 넣어 20 내지 30℃에서 6 내지 12시간 침지처리한 후 상등액을 수득하여 필터페이퍼로 여과시키고, 여과된 상등액을 감압농축 및 동결건조한다.
들깨박
추출물
들깨(Perilla frutescens var. japonica Hara)는 꿀풀과에 속하는
일년생 식물이며, 한국·중국·일본·인도 등을 포함한 동남아시아에 분포하고 있다. 들깨를 볶아서 압착하면 고소한 맛이 나고 향이 좋은 들기름을 얻을 수 있으며, 들기름은 참기름과 함께 조미용 식용유로 널리 알려져 있다.
들기름은 다린 식용유에 비해 필수지방산인 리놀렌산 함량이 55% 이상으로 매우 높으며, 암세포의 증식억제, 알레르기 체질의 개선, 항산화 등의 효과가 알려져 있다.
하지만, 들기름은 산화안정성이 낮아 산패되기 쉽고, 제조공정 중 오염될 가능성이 높으며, 특히 높은 온도에서 장시간 가열하면 벤조피렌 등의 유해물질이 발생될 수 있어 들기름이 갖는 영양학적 효과를 극대화하고 유해물질의 생성을 저감시키기 위한 방법이 요구된다.
이에, 본 발명에 따른 들깨박 추출물은 불순물이 제거된 들깨를 20 내지 35℃의 물에 3 내지 5시간 침지 및 수세처리한 후 10 내지 50 ℃의 냉온풍으로 수분함량 5 내지 10 wt% 를 갖도록 건조시킨다. 이후, 5 내지 25℃, 300 내지 700 bar에서 압착 후 필터 프레스로 정제된 것을 사용한다.
테프
추출물
테프(teff, 학명: Eragrostis tef)는 조, 수수, 퀴노아처럼 크기가 작고, 글루텐이 없는 성질을 지닌 곡물의 한 종류이며, 세계적으로 기후와 고도에 상관없이 잘 자라며, 옥수수, 수수, 밀, 보리보다 병충해에 강한 것으로 알려져 있다.
테프의 영양 성분은 칼슘 등의 미네랄과 불포화 지방산이 풍부하고, 단백가가 높으며, ferulic acid(285.9 μg/g), protocatechuic acid(25.5 μg/g), gentisic acid(15 μg/g), vanillic acid(54.8 μg/g), syringic acid(14.9 μg/g), coumaric acid(36.9 μg/g) 및 cinnamic acid(46 μg/g) 등 다양한 폴리페놀 화합물들이 함유되어 있어 항산화 효과가 높다.
테프 100g 당 칼슘 함유량은 180mg으로, 이는 우유의 약 1.7배, 브로콜리의 약 4배, 현미의 약 8배인 것으로 알려져 있다. 테프에는 칼슘과 철분 그리고 일반 곡물에는 들어있지 않은 비타민 C와 섬유질, 단백질 등 영양소가 풍부하게 함유돼 있다.
테프에 함유된 칼슘은 혈액응고, 근육수축과 이완, 심장의 규칙적 박동, 신경전달 물질의 분비 효소의 활성화, 융모의 운동, 백혈구의 식균작용, 세포의 분열, 여러 영양소의 대사 작용에 관여한다.
테프는 소성처리 후 유기산으로 처리하여 체내 및 피부 흡수율을 향상시킬 수 있다.
상세하게는, 테프를 200 내지 500℃에서 소성처리하고, 소성 처리된 테프를 100 내지 300 ㎛로 분말화한 후 테프 소성 분말을 구연산 및 글루콘산 중 어느 하나 이상의 유기산을 포함한 유기산 수용액에 투입하여 100 내지 300 rpm 에서 15분 내지 45분간 교반한 후 여과액(유기산 수용액)과 여과물(유기산 처리된 테프)을 분리하여 여과물인 유기산 처리된 테프를 건조하여 테프 추출물로서 수득할 수 있다.
여과물은 건조처리하기에 앞서 증류수로 세척하는 공정을 통해 최종 수득되는 테프 추출물의 pH가 6.5 내지 7.5를 갖도록 제어될 수 있다. 여과방법은 감압, 원심분리 등을 이용할 수 있으며, 건조방법은 고온건조, 동결건조 등을 이용할 수 있다.
반응물
반응물은 천도복숭아 잎 추출물과 들깨박 추출물을 혼합 및 반응시켜 수득되며, 사이클로덱스트린 및 테프 추출물을 추가로 혼합 및 반응시켜 수득될 수 있다.
제 1 실시예에 의한 반응물은 천도 복숭아 잎 추출물, 들깨박 추출물을 혼합 및 반응시켜 제조되고, 제 2실시예에 의한 반응물은 천도 복숭아 잎 추출물, 들깨박 추출물 및 사이클로덱스트린을 혼합 및 반응시켜 제조되며, 제 3실시예에 의한 반응물은 천도 복숭아 잎 추출물, 들깨박 추출물, 테프 추출물을 혼합 및 반응시켜 제조되고, 제 4실시예에 의한 반응물은 천도 복숭아 잎 추출물, 들깨박 추출물, 테프 추출물 및 사이클로덱스트린을 혼합 및 반응시켜 제조된다.
제 1실시예에 의한 반응물은 천도 복숭아 잎 추출물 100중량부에 대하여, 들깨박 추출물 40 내지 70 중량부를 투입 및 15 내지 30분간 고압 균질기를 이용하여 1000 내지 2000rpm 에서 교반한 후 상등액을 반응물로 수득한다.
제 2실시예에 의한 반응물은 천도 복숭아 잎 추출물, 들깨박 추출물 및 사이클로덱스트린을 혼합 및 반응시켜 제조되며, 천도 복숭아 잎 추출물 100중량부에 대하여, 들깨박 추출물 40 내지 70 중량부, 사이클로덱스트린 10 내지 50중량부를 투입 및 15 내지 30분간 고압 균질기를 이용하여 1000 내지 2000rpm 에서 교반한 후 상등액을 반응물로 수득한다.
제 3실시예에 의한 반응물은 천도 복숭아 잎 추출물 100중량부에 대하여, 들깨박 추출물 40 내지 70 중량부, 테프 추출물 0.1 내지 5 중량부를 투입 및 15 내지 30분간 고압 균질기를 이용하여 1000 내지 2000rpm 에서 교반한 후 상등액을 반응물로 수득한다.
제 4실시예에 의한 반응물은 천도 복숭아 잎 추출물, 들깨박 추출물, 테프 추출물 및 사이클로덱스트린을 혼합 및 반응시켜 제조되며, 천도 복숭아 잎 추출물 100중량부에 대하여, 들깨박 추출물 40 내지 70 중량부, 테프 추출물 0.1 내지 5 중량부, 사이클로덱스트린 10 내지 50중량부를 투입 및 15 내지 30분간 고압 균질기를 이용하여 1000 내지 2000rpm 에서 교반한 후 상등액을 반응물로 수득한다.
제 2실시예 및 제 4실시예에 의한 반응물에 투입되는 사이클로덱스트린은 천도 복숭아 잎 추출물, 들깨박 추출물 및 테프 추출물이 포접 복합체를 형성하도록 하여 지용성을 갖는 들깨박 추출물이 천도 복숭아 잎 추출물 및 테프 추출물과 균일하게 혼합될 수 있도록 하고, 천연원료가 갖는 유효성분들의 산화 안정성을 증가시켜 반응물의 효과가 장기간 유지될 수 있도록 하는 역할을 수행한다.
또한, 반응물의 피부 및 피부에 형성된 창상에 침투특성을 향상시킬 수 있는 효과가 있다.
상기 사이클로덱스트린은 β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 베타-사이클로텍스트린(HPβCD) 및 이들의 조합 중 어느 하나를 사용할 수 있다. 바람직하게는, 높은 수용해도를 갖는 하이드록시프로필 베타-사이클로텍스트린(HPβCD)을 사용할 수 있다.
상기 반응물을 100 내지 500 ㎍/ml 농도로 투입될 수 있으며, 상기 농도에서 세포독성을 최소화하면서 반응물이 갖는 효과를 극대화할 수 있다.
상기 반응물은 혈관내피세포성장인자(VEGF)의 활성촉진, 염증성 사이토카인의 활성억제, 매트릭스 메탈로프로테아제-9(MMP-9)의 발현의 억제, 섬유아세포 증식, 창상 부위로 섬유아세포의 이동촉진, 콜라겐 합성, 콜라게나아제 저해활성 촉진, 엘라스타아제 저해활성 촉진, 자유 라디칼 소거 및 이들의 조합 중 어느 하나의 기전을 통해 당뇨병성 피부 창상 치유를 촉진한다.
본 발명에 있어서, "유효성분으로 함유하는"의 의미는, 당뇨병성 창상 및 정상 창상의 치유에 있어서, 피부 손상 회복, 피부 재생, 창상 치유, 창상 개선에 따른 피부 개선 효과를 나타낼 수 있는 정도의 유효량을 함유하는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 "당뇨병성 창상 치유 외용제 조성물"은 화장료 조성물 또는 약제학적 조성물인 것을 특징으로 한다.
상기 화장료 조성물에 있어서는, 화장품 제제에 있어서 수용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 여기서, "화장품 제제에 있어서 수용 가능한 담체"란 화장품 제제에 포함될 수 있는 이미 공지되어 사용되고 있는 화합물 또는 조성물이거나 앞으로 개발될 화합물 또는 조성물로서 피부와의 접촉시 인체가 적응 가능한 이상의 독성, 불안정성 또는 자극성이 없는 것을 말한다.
상기 화장료 조성물은 다양한 형태로 제조될 수 있는데, 예컨대, 화장수, 에센스, 젤, 에멀젼, 로션, 크림(수중유적형, 유중수적형, 다중상), 용액, 현탁액(무수 및 수계), 무수 생성물(오일 및 글리콜계),젤, 마스크, 팩, 분말, 또는 젤라틴 등의 피막이 있는 캅셀 (소프트 캅셀, 하드 캅셀) 제형 등의 형태로 제조될 수 있다.
상기 화장료 조성물의 적합한 제형으로는, 예를 들면 용액, 겔, 고체 또는 반죽 무수 생성물, 수상에 유상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 현탁액, 마이크로 에멀젼, 마이크로캡슐, 미세과립구 또는 이온형(리포좀), 비이온형의 소낭 분산제의 형태, 크림, 스킨, 로션, 파우더, 연고, 스프레이 또는 콘실스틱의 형태로 제공될 수 있다. 또한, 폼(foam)의 형태 또는 압축된 추진제를 더 함유한 에어로졸 조성물의 형태로도 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 당뇨병성 창상 치유 외용제 조성물은 추가로 지방 물질, 유기 용매, 용해제, 농축제 및 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온 봉쇄제 및 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수 오일,염료, 안료, 친수성 또는 친유성 활성제, 지질 소낭 또는 화장품에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 같은 화장품학 또는 피부 과학 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제를 함유할 수 있다. 그리고 상기의 성분들은 피부 과학 분야에서 일반적으로 사용되는 양으로 도입될 수 있다.
본 발명에 있어서, 약제학적 조성물의 경우, 유효성분인 천도복숭아 잎 추출물과 들깨박 추출물의 반응물 외에, "약학적으로 허용 가능한 담체"를 포함할 수 있으며, 이러한 담체는 희석제, 활택제, 결합제, 붕해제, 감미제, 안정제 및 방부제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 약학 조성물은 첨가제를 더 포함할 수 있다. 상기 첨가제로 향료, 비타민, 및 항산화제가 포함될 수 있다. 상기 담체로 약제학적으로 허용 가능한 담체는 모두 가능하며, 예를 들면, 희석제로는 유당, 덱스트린, 타피오카(tapioca) 녹말, 옥수수 전분, 대두유, 미정질 셀룰로오스, 또는 만니톨, 활택제로는 스테아린산 마그네슘 또는 탈크, 결합제로는 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필셀룰로오스일 수 있다.
또한, 붕해제로는 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 전분글리콜산나트륨, 폴라크릴린칼륨, 또는 크로스포비돈, 감미제로는 백당, 과당, 솔비톨, 또는 아스파탐, 안정제로는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 베타-사이클로덱스트린, 또는 잔탄검, 방부제로는 파라옥시안식향산메틸, 파라옥시안식향산프로필, 또는 솔빈산칼륨일 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 당해 기술분야에 공지되어 있는 통상적인 외용 약제학적 제형으로 제제화될 수 있다. 예를 들자면, 액상, 스프레이상, 크림상, 페이스트상 또는 고체상으로 제제화될 수 있다.
본 발명에 따른 당뇨병성 창상 치유 외용제 조성물의 바람직한 적용량은 당뇨병의 중증도, 피부 특성, 창상의 사이즈, 제제의 형태 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있으며, 하루에 한 번 내지 수회 나누어 투여할 수 있다.
이하, 본 발명을 바람직한 일 실시예를 참조하여 다음에서 구체적으로 상세하게 설명한다. 단, 다음의 실시예는 본 발명을 구체적으로 예시하기 위한 것이며, 이것만으로 한정하는 것은 아니다.
1. 재료의 준비
1-1. 천도복숭아 잎 추출물
경상북도 경산군 자인면 A 과수원에서 8월경 수확한 것을 사용하였다. 직사광선이 없는 그늘에서 수분함량 약 7wt% 를 갖도록 건조하고, 건조된 천도복숭아 잎을 볼밀을 이용하여 평균입도 약 80~85mm를 갖도록 분쇄하여 추출을 용이하게 하였다. 추출용매 및 추출방법에 따른 항산화 특성을 확인하기 위하여 추출용매로는 증류수와 프레탄올 A을 준비하여 열수추출 및 에탄올 추출을 수행하였다. 추출시 추출용매 1L당 천도복숭아 잎 건조 분쇄물을 100g 투입하여 추출하였다.
천도복숭아 잎 열수추출물은 하기와 같이 준비되었다.
천도복숭아 잎 건조분쇄물을 120 ℃의 열수에 넣어 60분간 가열하였다. 이후, 상등액을 채취하여 필터페이퍼(Whatman No.2 filter paper, GE Healthcare, IL, USA)로 여과시키고, 여과된 상등액을 회전식 진공증발기(Rotavapor R-100, Buchi Korea, Seoul, Korea)로 감압농축하였다. 이후, 동결건조기(TFD5505, IlShin BioBase, Gyeonggi-do, Korea)를 이용하여 동결건조한 후 실험에 사용하였다.
천도복숭아 잎 에탄올추출물은 하기와 같이 준비되었다.
30, 70 (v/v)% 농도를 갖는 프레탄올 A를 추출용매로 사용하고, 건조 및 분쇄된 천도복숭아 잎을 25℃에서 8시간 침지처리 하였다. 열수추출물 제조와 마찬가지로 상등액을 채취하여 필터페이퍼로 여과시키고, 여과된 상등액을 회전식 진공증발기로 감압농축 및 동결건조하여 실험에 사용하였다.
하기의 표 1은 천도복숭아 잎 추출물의 추출방법에 따른 추출 수율과 폴리페놀 함량을 보여준다.
| 추출수율(%) | 폴리페놀 함량 | ||
| Samples | Yield (%) | μg TAE1 )/mg | μg GAE2 )/mg |
| Hot water | 24.24 ± 0.00 | 35.78 ± 0.37 | 31.69 ± 0.30 |
| 30% prethanol | 28.10 ± 0.04 | 39.74 ± 0.70 | 33.47 ± 0.58 |
| 70% prethanol | 26.36 ± 0.00 | 38.32 ± 1.10 | 32.13 ± 0.96 |
1)Tannic acid equivalent, 2)Gallic acid equivalent, Each value is mean ± SD (n=3)
하기의 표 2는 천도복숭아 잎 추출물의 추출방법에 따른 DPPH radical 소거활성과 ABTS radical 소거활성을 보여준다.
| DPPH radical 소거활성 | ABTS radical 소거활성 | |||
| Samples | RC50 (μg/mL)1) | TEAC (μg TE/mg)2) | RC50 (μg/mL)4) | TEAC (μg TE/mg)2) |
| Hot water | 200.98 ± 1.58c | 6.17 ± 0.16c | 69.08 ± 2.83c | 68.67 ± 0.47c |
| 30% prethanol | 142.09 ± 1.93a3 ) | 9.25 ± 0.04a | 57.65 ± 0.76a | 79.30 ± 1.82a |
| 70% prethanol | 177.95 ± 7.94b | 7.58 ± 0.15b | 64.53 ± 1.66b3 ) | 75.98 ± 1.24b |
| Trolox | 1.42 ± 0.03 | - | 4.93 ± 0.06 | - |
1)Concentration required for 50% reduction of DPPH at 30 min after starting the reaction.
2)Trolox equivalent antioxidant capacity.
3)Each value is mean ± SD (n≥3), and different superscripts (a-c) in the same column are significantly different at p < 0.05 by Duncan’s
multiple range test.
4)Concentration required for 50% reduction of ABTS at 1 min after starting the reaction.
이후 실험에는 추출수율이 높고, 항산화능이 우수한 30% 프레탄올 추출물을 사용하였다.
1-2.
들깨박
추출물
저온보관된 양질의 들깨씨앗의 이물질을 메쉬(mesh)를 이용하여 제거하고, 물에 약 22℃의 물에 4시간 동안 침지 및 수세시킨 후에 35~40℃의 냉온풍으로 수분함량 8wt%를 갖도록 건조시킨 후 건조된 들깨를 25℃, 500 bar에서 압착 후 필터 프레스로 정제된 것을 사용하였다.
1-3.
테프
추출물
아프리카에서 생산된 혼합색을 테프를 국내 곡물판매업체에서 구입하였고, 체에 넣고 세척 및 48시간 상온에 건조시킨 후 가열용기에서 넣어 300℃에서 30분간 소성처리하고, 소성처리된 테프를 볼밀을 이용하여 250 ㎛로 분말화하였다.
이후, 소성처리된 테프 분말을 글루콘산 수용액에 투입하여 150 rpm 에서 30분간 교반한 후 글루콘산 수용액과 글루콘산 처리된 테프 분말을 분리하여 글루콘산 처리된 테프 분말이 pH 7을 갖도록 증류수로 세척처리한 후 건조시켜 분말화하였다.
1-4. 반응물의 제조
천도 복숭아 잎 추출물, 들깨박 추출물, 테프 추출물은 상술된 방법으로 제조된 것을 사용하였고, 포접 복합체를 형성하기 위하여 하이드록시프로필 베타-사이클로텍스트린(HPβCD)을 준비하였다.
하기의 표 3과 같은 중량비(g)로 원료를 혼합하여 반응물을 준비하였고, 준비된 원료를 25분간 고압 균질기를 이용하여 1500rpm 에서 교반한 후 상등액을 반응물 1 내지 4로 수득하였다.
| peach leaf extracts | perilla seeds extracts | teff extracts | HPβCD | |
| 반응물 1 | 100 | 50 | - | - |
| 반응물 2 | 100 | 50 | - | 35 |
| 반응물 3 | 100 | 50 | 3 | - |
| 반응물 4 | 100 | 50 | 3 | 35 |
2. 세포배양
마우스 유래 NIH-3T3 섬유아세포(American Type Culture Collection, VA, USA)는 DMEM (Dulbecco's modification of Eagle medium; WELGENE, Seoul, Republic of Korea), 10% (v/v) 열불활성 FBS(WELGENE, Seoul, Republic of Korea) 및 항생제(100 U/mL penicillin and 100 μg/mL streptomycin; Thermo Fisher Scientific, MA, USA)가 포함된 배양액에서 배양되었다.
인체의 제대 정맥 내피세포(Human umbilical vein endothelial cells, HUVEC; ScienCell Research Laboratories Inc, CA, USA)는 ECM(endothelial growth medium-2, ECM, ScienCell Research Laboratories, Inc), FBS(fetal bovine serum), ECGS(endothelial cell growth supplement) 및 penicillin/streptomycin 용액이 포함된 배양액에서 배양되었다.
RAW 264.7 대식세포는 10% FBS(fetal bovine serum)가 함유된 DMEM 배지(Gaithersburg, MD, USA)를 이용하여 배양하였다.
인간진피섬유아세포(human dermal fibroblast, HDF)는 American Type Culture Collection (ATCC, PCS-201-012, Manassas, VA, USA)으로부터 분양 받아 사용하였고, DMEM, FBS(fetal bovine serum) 및 penicillin/streptomycin 용액이 포함된 배양액에서 배양되었다.
NIH-3T3 세포, HUVEC 세포, RAW264.7 대식세포 및 HDF 세포는 모두 37℃, 5% CO2 세포배양기에서 배양하였다.
3. 세포독성 확인
3-1. 세포독성실험
세포독성실험은 MTT(3-(4,5-dimethythiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide)assay(Sigma-Aldrich, MO, USA)를 이용하여 실시하였다.
세포와 실험 샘플(추출물 및 반응물)을 24-well plate 에 넣어 24시간 배양한 후, 각 well에 MTT 용액(0.5 mg/mL)을 넣어 CO2 세포배양기를 이용하여 37℃, 3시간 배양하였다. ethanol:DMSO(v/v, 1:1) 400 μL에 formazan crystal를 용해시키고, 마이크로플레이트 리더(SpectraMax iD3; Molecular Devices, CA, USA)를 이용하여 540 nm 에서 흡광도를 측정하여 세포독성을 확인하였다.
3-2. 세포독성 농도
실험 샘플로 천도복숭아 잎 추출물(PLWE), 들깨박 추출물(PSE), 테프 추출물(TEFF) 및 반응물 1~4(Rxn 1~4)의 당뇨병성 창상 치유 효과를 확인하기 위한 모델로 준비된 세포에 염증 유발인자를 처리한 후 실험샘플로 처리하여 세포의 활성 억제를 확인하였다.
실험 샘플의 농도는 10, 50, 100, 300, 400, 500, 1000 ㎍/ml에서 설정하였고, 각 농도에서 실험 샘플의 세포독성을 확인하였다.
실험샘플을 설정된 농도로 세포에 처리한 후 24시간 배양하여, 세포 생존률을 확인하여 세포독성의 여부를 확인하였으며, 그 결과, 실험샘플은 500 ㎍/ml 처리농도까지 성장 저해에 영향을 미치지 않음을 확인하였다.
4. NIH-3T3 섬유아세포에 대한 반응물의
혈관신생인자
분비 촉진 및 창상 치유 효과
실험 샘플로 천도복숭아 잎 추출물(PLWE), 들깨박 추출물(PSE), 테프 추출물(TEFF) 및 반응물 1을 준비하였고, NIH-3T3 섬유아세포에 대한 실험 샘플의 혈관신생인자 분비 촉진 및 창상 치유 효과를 확인하였다.
4-1. RT-
PCR
NIH-3T3 섬유아세포에 실험 샘플을 지시된 농도로 24시간 처리하였다. RNA는 RiboExTM(GeneAll, Seoul, Korea)을 사용하여 NIH-3T3 섬유아세포로부터 분리되었다.
각 반응샘플로부터 분리된 RNA(0.5μg)를 M-MLV reverse transcriptase (Enzynomics, Daejeon, Korea)를 이용하여 oligo-dT 프라이머로 역전사하였다. cDNA는 DiaStarTM Taq DNA Polymerase (Solgent Co, Daejeon, Korea)를 이용한 PCR로 증폭되었다. 증폭에 사용된 프라이머 및 PCR 조건은 하기의 표 4와 같다.
| Gene | Primer Sequences | Size (bp) |
| mTGFβ1 | Forward: 5'- AGGAGACGGAATACAGGGCT -3' Reverse: 5'- CCACGTAGTAGACGATGGGC -3' |
482 |
| mαSMA | Forward: 5'- CTGACAGAGGCACCACTGAA -3' Reverse: 5'- CATCTCCAGAGTCCAGCACA -3' |
160 |
| mCOL1 | Forward: 5'- AAGAGGCGAGAGAGGTTTCC -3' Reverse: 5'- AGAACCATCAGCACCTTTGG -3’ |
244 |
| mVEGF | Forward: 5'- CAGCACATAGGAGAGATGAGC -3' Reverse: 5'- TCACCGCCTCGGCTTGTCACA -3' |
234, 306 |
| mGAPDH | Forward: 5'- AACTTTGGCATTGTGGAAGG -3' Reverse: 5'- ACACATTGGGGGTAGGAACA -3' |
223 |
창상 치유 과정에서 섬유아세포의 증식 및 이동, 콜라겐 합성, 조직 리모델링에서 세포외기질의 합성, 창상 치유와 관련된 혈관신생인자의 분비는 중요하다. 혈관신생, 섬유아세포 증식 및 콜라겐 합성을 위한 TGFβ1, 창상 치유리모델링 단계에서 섬유아세포 특이 마커인 αSMA, ECM의 주요 단백질인 콜라겐(COL1) 및 창상 치유 혈관신생인자인 VEGF(Vascular Endothelial Growth Factor)의 mRNA을 RT-PCR을 이용하여 정량하였다.
그 결과, 실험 샘플 모두 TGFβ1, αSMA, COL1, VEGF의 mRNA 발현 수준이 유의미하게 증가하였고, 특히, 반응물 1 > 천도복숭아 잎 추출물(PLWE) > 들깨박 추출물(PSE) > 테프 추출물(TEFF) 순으로 발현수준이 높게 측정되었다.
도 1은 반응물 1의 NIH-3T3 섬유아세포에 대한 혈관신생인자 발현 촉진 효과를 나타내는 RT-PCR 데이터로, TGFβ1, αSMA, COL1, VEGF의 mRNA 발현 수준이 유의미하게 증가함을 보여주었다.
4-2. 창상 치유
검사
섬유아세포는 창상 치유에 있어 중요한 역할을 담당하는 세포로, 이들의 이동은 창상 치유에 중요한 과정으로, 창상을 만든 후 NIH-3T3 섬유아세포의 이동 및 창상 폐쇄효과를 확인하였다.
NIH-3T3(1 × 106cell)섬유아세포를 24 well plate에 시딩 및 배양하였고, SPLScarTM (SPL, Pyeongtaek, Korea)로 긁어 창상을 만든 후 실험 샘플로 처리 및 24시간 배양한 후 광학현미경(Nikon, ECLIPSE, TS100)으로 창상 부위로 이동된 섬유아세포를 확인하였다.
그 결과, 전반적인 실험샘플 처리 그룹에서 섬유아세포의 창상 부위 이동을 확인할 수 있었고, 특히, 반응물 1 > 천도복숭아 잎 추출물(PLWE) > 들깨박 추출물(PSE) > 테프 추출물(TEFF) 순으로 섬유아세포의 이동이 활성이 우수하였고, 창상간 거리가 좁았다.
도 2는 반응물 1의 농도에 따른 NIH-3T3 섬유아세포의 이동성 및 창상 치유효과를 보여주는 것으로, 농도 의존적으로 섬유아세포 이동성 및 창상 폐쇄의 증가를 보여주었다. 이를 통해 반응물 1의 처리는 창상 부위로 섬유아세포의 이동을 촉진하고, 이로써 창상 폐쇄 효과를 유도함을 확인할 수 있었다.
5. 반응물의
혈관신생인자
발현 및 튜브 형성 분석
5-1. 튜브 형성 분석 방법
실험 샘플(단일원료 및 반응물 1~반응물 4)의 처리 유무에 따른 NIH-3T3 세포로부터 수득된 condition media를 사용하여 HUVEC 세포를 Matrigel로 코팅된 24-well에서 배양하였다. 6-well 플레이트에 시딩된 NIH-3T3 섬유아세포(1×105)를 24시간동안 실험 샘플을 포함한 1.5ml DMEM serum free medium에서 배양하였다. 배양 후, conditioned media 1ml를 수득하여 ECM serum free medium와 1:1의 비율로 혼합하였다. HUVEC세포는 Matrigel로 코팅된 24-well에서 conditioned media와 혼합되어 배양되었다. 배양 12시간 후 광학현미경(Nikon, ECLIPSE, TS100)으로 튜브 형성을 확인하였다.
5-2.
웨스턴
블롯
HUVEC 세포의 총 단백질은 프로테아제 억제제(protease inhibitor cocktail tablet (Roche, Mannheim, Germany))를 포함하는 1% NP-40 lysis buffer [150mM NaCl, 10mM HEPES (pH 7.45), 1% NP-40, 5 mM NaPyrophosphate, 5mM NaF, 2mM Na3VO4]를 이용하여 추출되었다.
각 단백질 30 μg 을 웨스턴 블롯 분석에 사용하였다. 표적 단백질을 검출하기 위하여 p-VEGFR2 (Cell Signaling Technology, MA, USA), VEGFR2 (Santa Cruz, CA, USA), p-AKT (Abcam, Cambridge, UK), AKT (Abcam, Cambridge, UK), p-ERK (Cell Signaling Technology, MA, USA) 및 ERK (Cell Signaling Technology, MA, USA) 항체 및 및 HRP 결합된 2차 항체(Santa Cruz, CA, USA)를 1: 1000의 비율로 희석하여 반응시켰다.
밴드는 Pierce ECL plus (ThermoFischer Scientific, Waltham, MA, USA) 및 ImageQuant LAS4000 (GE healthcare, Pittsburgh, PA, USA)로 측정되었다.
5-3. 반응물의
혈관신생인자
발현 및 튜브 형성 효과
혈관신생은 창상 치유 과정에서 새로운 모세혈관을 형성함으로써 조직을 새롭게 형성하는 중요한 과정이다. VEGF은 창상 치유시 섬유아세포에서 분비되는 중요한 혈관신생인자이고, VEGF-2는 VEGF의 수용체로 혈관신생을 위한 내피세포의 활성화와 관련이 있다.
섬유아세포로부터 수득된 conditioned medium에 의한 혈관신생 VEGFR2 시그널링의 VEGF 매개 활성화를 통해 HUVEC 내피세포의 활성화를 확인하였다.
HUVEC 내피세포의 튜브 형성 분석 및 웨스턴 블롯 결과, 단일원료(천도복숭아 잎 추출물(PLWE), 들깨박 추출물(PSE), 테프 추출물(TEFF))에서는 VEGF 발현 효과가 미미하였으나, 반응물 1~4은 VEGF 발현을 유의하게 유도함을 확인할 수 있었다.
도 3은 반응물 1의 농도에 따른 HUVEC 내피세포의 (A)튜브 형성 효과 및 (B)웨스턴 블롯 결과를 보여주는 것으로, 농도 의존적으로 반응물 1로 처리된 그룹에서 HUVEC 내피세포의 튜브 형성을 확인할 수 있었고(도 3A), VEGF/VEGFR-2와 ERK, AKT와 같은 다운스트림 시그널링 단백질의 활성화를 확인할 수 있었다(도 3B). 이는 반응물 1로 처리된 섬유아세포와 내피세포가 상호작용하여 창상 치유 혈관신생에 관여함을 시사하였다.
6. 쥐 모델을 이용한 창상 치유 효과
6-1. 동물실험설계
영남대학교 의과대학 동물실험윤리위원회(YUMC-AEC2022-016)의 윤리규범에 따라 동물실험을 실시했다. in vivo 절제 창상 쥐 모델을 이용한 창상 치유 실험을 수행하였다. 250~350g의 8주 된 5마리의 수컷 Sprague-Dawley (SD) 쥐(4 groups, n=5)가 실험에 사용되었다. 실험 환경에 적응하기 위해 실험 조건과 동일한 조건(예: 온도, 습도, 빛 및 공기)하에서 1주일 동안 사육하였으며, 음식과 식수는 자유롭게 공급되었다. 이후 20mg/kg의 ketamine과 10mg/kg의 xylazine을 복강내 주사 마취하였다.
이후, 쥐의 등 부분 털을 제거한 다음 70% 에탄올로 소독했다. 쥐의 등쪽 피부에는 4개의 원형 창상(직경 6mm)를 내고, 반응물 1을 창상 부위에 처리하였다. 3일 후, 창상 부위가 제거되었다. 그 후 이들의 세포 구조, 진피 단백질의 발현, 혈관신생세포 표지자 CD31 및 표피재생 표지자인 pan-cytokeratin을 조직학적, 면역조직화학적으로 확인하였다.
6-2. 조직학적 분석
피부 결손이 발생한 부위를 정상 조직 부위를 포함하여 채취하여 시료를 포르말린으로 고정하였다. 이후 microtome을 이용해 3μm 두께로 절편을 잘라냈다. 그리고 각 시료를 실란 코팅된 슬라이드에 고정시킨 후 파라핀을 제거하고 및 함수처리하였다. Hematoxylin-eosin (H & E)염색 및 Masson trichrome염색을 실시했다. 이미지 분석기(Leopard; Zootos, Uiwang, Korea)를 이용하여 Masson trichrome 염색으로 얻은 조직 슬라이드의 콜라겐 섬유 증착을 정량분석하였다.
6-3. 면역 조직 화학
면역조직화학은 DAKO Envision Polymer 기법을 사용하여 수행되었다. 3μM 두께의 포르말린 고정 파라핀 포매된 조직 절편을 탈파라핀 및 함수(re-hydration)처리하였다.
Heat-induced epitope retrieval은 pressure cooker(IHC world, LLC, steam set 120v, 60Hz, 650W)로 구연산염 버퍼(pH 6.0)를 이용하여 45분간 처리하였다. 10분간 3% H2O2이 포함된 메탄올을 사용하여 endogenous peroxidase 활성을 차단하였다.
이후, 25 ℃의 습윤상자에서 rabbit polyclonal anti-CD31 (1:100, Bioss, U.S.A.)와 Cytokeratin (1:100, Bioss, U.S.A.)를 이용하여 조직 절편을 60분간 처리하였다. TBS를 사용하여 5분간 3회 세척한 후 제조업체(EnVision+System, Dako)의 지침에 따라 Anti-Rabbit HRP Labelled Polymer을 사용하여 조직 슬라이드를 처리하였다. 조직 절편을 3,3'- diaminobenzidine/H2O2 (Dako)로 발색시켰고, mayer’s hematoxylin으로 대조 염색하였다.
염색된 조직 슬라이드를 세척한 후 synthetic mountant (Thermo Scientific, USA)로 봉입하였다. 이후 염색된 조직의 이미지는 DP70 microscopic 디지털 카메라(Olympus, Japan)로 수득하였고, 5개 부위의 이미지를 랜덤으로 선정하여 이미지 분석기(Leopard; Zootos, Uiwang, Korea)를 이용하여 단위 면적당 평균 혈관수를 측정하였다.
pan-cytokeratin 에 대한 면역 조직 염색을 실시한 후, Aperio CS2 Digital Slide Scanner (Leica Biosystems, USA)로 디지털 슬라이드 이미지를 스캐닝하였다. 표피재생 길이는 Aperio ImageScope - Pathology Slide Viewing Software (Leica Biosystems, USA)를 이용하여 측정하였다.
6-4. 반응물로 처리된 SD 쥐 모델의 피부 창상 치유 효과
앞선 실험을 통해 반응물 1은 창상 치유를 위한 섬유아세포와 내피세포의 활성화에 영향을 줌을 확인하였으며, SD 쥐 모델에서 창상 치유 수복에 영향을 미치는지 확인하였다.
도 4에서 보여주는 바와 같이, H&E와 Masson trichrome 염색에서 반응물 1로 처리된 창상의 콜라겐 형성이 대조군에 비해 농도 의존적으로 현저하게 증가함을 확인할 수 있었다.
또한, 내피세포 마커인 항체 CD31에 대한 면역조직화학에서 보여준 바와 같이, 반응물 1로 처리한 그룹에서 대조그룹 대비 농도에 의존하여 혈관신생의 증가를 보여주었다(도 5에서 도시).
또한, 반응물 1로 처리한 그룹에서 대조그룹 대비 표피재생 길이의 증가를 확인할 수 있었다(도 6에서 도시).
상기 in vivo 실험 동물 모델 실험을 통해, 반응물 1이 콜라겐 합성, 신생혈관 형성 및 상피 재생을 조절함으로써 창상 치유를 강화할 수 있음을 보여주었다.
7.
DPPH
라디칼
소거능
자유 라디칼의 과잉 생성은 산화스트레스에 의해 유도되는 세포 손상에 영향을 미쳐 창상 치유가 지연된다. 자유 라디칼 소거 활성을 평가하기 위해 DPPH(2,2-Diphenyl-1-picrylhydrazyl)법을 이용하였다.
실험샘플은 단일원료 추출물과 반응물 1~4를 준비하였다.
0.1 mM DPPH(Sigma-Aldrich, MO, USA)의 1 mL 에탄올 용액에 실험샘플 1을 첨가하여 실온에서 30분간 방치한 후 SpectraMax iD3 microplate reader를 이용하여 517 nm에서의 흡광도를 측정하였다.
DPPH법을 이용한 Free Radical 소거 활성은 하기의 식을 이용하여 측정하였다.
DPPH radical scavenging activity (%) = (A0 - A1)/A0 × 100
(여기서, A0는 대조그룹의 흡광도이고, A1은 테스트 샘플의 흡광도이다.)
50 μg/ml의 농도의 실험샘플로 DPPH 라디칼 소거활성을 측정한 결과, 천도복숭아 잎 추출물(PLWE), 들깨박 추출물(PSE), 테프 추출물(TEFF)은 순서대로 11.2%, 9.8% 및 8.7%를 나타내었고, 반응물 1~4은 순서대로 14.3%, 16.7%, 21.7% 및 25.4%를 나타내었다.
동일한 농도에서 단일원료추출물 대비 반응물 1~4의 DPPH 라디칼 소거활성이 우수하였는데, 이는 반응을 통해 항산화 물질의 생성이 증가하였고, 결과적으로는 자유 라디칼의 과잉 생성을 방지하여 산화스트레스에 의해 유도되는 세포 손상을 방지하여 창상 치유를 촉진시킬 수 있음을 예측할 수 있었다.
도 7은 반응물 1의 DPPH 자유 라디칼 소거 활성을 보여주는 것으로, 5와 10μg/ml은 DPPH 소거 활성에 큰 차이가 없었으나, 50, 100 또는 500μg/ml 농도에서 미처리 그룹 대비 각각 14.3%, 31.1%, 64.5%를 보여 농도 의존적으로 자유 라디칼을 소거하여 창상 치유에 효과적임을 보여주었다.
8. 염증이 유발된 대식세포에서 복숭아
열수
추출물의 염증
관련인자
발현과 Nitric oxide(NO) 생성 저해효과
Raw 264.7( 2.0×105 cells/well)세포에 실험 샘플을 지시된 농도로 1시간 전처리한 후, LPS(0.5μg/ml)를 24시간 동안 반응시켰다. RNA를 추출하여 TNF-α, IL-6, iNOS, IL-1β 의 특이적인 프라이머를 이용한 RT-PCR 방법으로 mRNA 발현량을 확인하였다. 증폭된 DNA를 전기 영동하여 자외선(UV) 하에서 촬영하였다. 각 유전자의 발현량과 대조 표준인 GAPDH의 발현량을 비교 대조하였다.
활성산소의 일종으로 최근 염증유발에 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 NO는 높은 반응성을 가진 생체 생성분자로서, NOS (Nitric oxide synthase)에 의해 L-arginine으로부터 생성되는데, 특히 TNF-α와 같은 염증성 사이토카인의 자극이 있을 때 발현된다. 염증반응에 관여되는 핵심적인 분자인 NO는 염증매개물로써 염증반응을 가속화시켜 생체의 질환을 더욱 악화시킨다. 따라서 염증반응을 억제시키기 위해서는 NO와 같은 염증매개물을 효과적으로 억제시키는 것이 필수적이다.
NO의 농도는 배양액 내의 nitrite농도를 보고된 방법에 따라 Griess Reagent System을 이용하여 측정하였다.
Griess reagent [2%(w/v) sulfanilamide in 10%(v/v) phosphoric acid와
0.2%(v/v) N-(1-naphtyl)ethylenediamine]를 이용하여 지시된 농도로 실험 샘플 및
염증 유발을 위한 LPS가 처리된 Raw 264.7 세포로부터 생성된 NO양을 세포 배양액 중에 존재하는 NO2 -의 형태로 측정하였다. Sodium nitrite(NaNO2)로 standard curve를 그려서 실제 nitrite 농도를 결정하였다. Griess reagent를 100μl씩 혼합하여 96well plate에 15분 동안 반응시킨 후 540nm 에서 흡광도를 측정하였다.
그 결과, 염증 유발을 위해 지질다당류(LPS)에 의해 대식세포 Raw 264.7가 활성화되어 iNOS 발현 조절에 의한 산화질소 생성 증가와 염증성 사이토카인 IL-1β, IL-6 및 TNF-α의 mRNA 수준의 발현 증가를 실험 샘플 전반에서 농도 의존적으로 유의하게 억제함을 확인하였다. 실험 샘플은 당뇨병성 창상 치유 지연에 중요하게 관여하는 비정상적 염증세포의 활성을 억제하여 창상 치유에 대한 효과가 있을 것으로 사료되었다. 특히 단일 실험 샘플 천도복숭아 잎 추출물(PLWE), 들깨박 추출물(PSE), 테프 추출물(TEFF) 대비 반응물 1~4(Rxn 1~4)에서 염증 유발인자를 효과적으로 억제함을 확인할 수 있었다.
이를 통해 단일 원료보다 단일 원료들을 반응시킨 반응물의 형태로 제공될 때더욱 창상 치유 효과가 있음을 보여주었다.
도 8은 천도복숭아 잎 추출물(PLWE), 들깨박 추출물(PSE), 테프 추출물(TEFF)의 NO 생성 저해활성을 보여주며, 도 9는 반응물 1 내지 4의 NO 생성 저해활성을 보여준다. 도 10은 반응물 1의 염증성 사이토카인의 mRNA 발현 억제 효과를 나타내는 RT-PCR 결과를 보여준다.
9. 염증 유발 인자 IL-
1β에
의해 활성화된
HDF
섬유아세포에서 반응물의 MMP-9 발현 조절 효과
당뇨병과 관련된 다양한 증상 중, 손상된 창상 치유는 가장 두드러진 것 중 하나이며, 창상 치유의 다양한 단계에서 효과적인 창상 치유을 위해 MMP(금속단백분해효소)는 세포외기질 리모델링에 관여한다.
활성화된 MMP는 혈관신생, 창상 기질의 수축, HDF 섬유아세포 및 각막세포의 이동 및 상피화에 기여를 한 후, MMP는 억제 단백질에 의해 활성이 조절된다. 그러나 당뇨병에 의한 만성 염증 반응에 의해 MMP의 활성 및 MMP 억제 단백질의 균형이 깨어져 창상 치유의 지연에 영향을 미친다는 보고와 IL-1β의 혈청 수치는 당뇨병 환자에서 상승하여, MMP 단백분해 효소의 비정상적인 발현조절에 의해서 창상의 손상이 지연된다고 보고 되어져 있다.
앞선 연구 결과에서 염증 유발 인자에 의해 대식세포에서 IL-1β 발현이 증가함을 확인하였으며, 당뇨병성 창상 치유 지연을 개선시키기 위한 모델로써 IL-1β에 위해 유도된 HDF 섬유아세포에서 반응물의 MMP-9의 발현 억제능을 확인하고자 하였다.
우선 반응물 1 내지 4를 지시된 농도로 HDF 섬유아세포 (4×105cells/well)에 처리한 후 24시간 배양하여 HDF 섬유아세포의 생존률을 확인하여 세포독성의 여부를 확인한 결과, 반응물 1 내지 4는 500 ㎍/ml 처리농도까지 성장 저해에 영향을 미치지 않음을 확인하였고, HDF 섬유아세포의 독성에 영향을 주지 않는 500 ㎍/ml 이하의 농도에서 다음 실험을 수행하였다.
HDF 섬유아세포(2×105cells/well)세포에 반응물 1 내지 4를 제시된 농도로 1시간 전처리한 후, LPS(05μg/ml)를 24시간 동안 반응시켰다. 이후, RNA를 추출하여 MMP-9의 특이적인 프라이머를 이용한 RT-PCR 방법으로 mRNA 발현량을 확인하였다. 증폭된 DNA를 전기 영동하여 자외선(UV) 하에서 촬영한 후 각 유전자의 발현량과 대조 표준인 GAPDH의 발현량을 비교 대조하였다.
또한, 배양된 HDF 섬유아세포에 무혈청 배지와 다양한 농도의 반응물 1 내지 4를 지시된 농도로 1시간 전처리한 후, LPS(05μg/ml)를 24시간 동안 반응시키고, 그 후 배양액을 회수하여 10% zymogram gel에서 전기영동을 실시하였다. 전기영동 후 겔을 25% Triton X-100이 함유된 buffer에 넣고 실온에서 30분간 세척하고, 추가적으로 겔을 incubation buffer로 5분간 세척한 다음, 새로운 incubation buffer를 겔에 첨가하여 37℃ 항온기에서 18시간 정치하였다. 겔을 0.5% Coomassie brilliant blue R-250 염색액으로 염색하고 10% 아세트산이 함유된 염색제거 용액에서 염색을 제거한 후, 염색이 제거된 겔을 채취해 각 밴드 영역의 gelatinase 활성도를 측정하였다.
반응물 1 내지 4는 염증 유발 인자 IL-1β에 의해 유도된 MMP-9 mRNA 및 단백질 발현 증가를 복숭아잎 열수추출물은 농도 의존적으로 유의하게 억제함을 확인할 수 있었다.
도 11은 반응물 1의 HDF 섬유아세포에서 IL-1β에 의해 유도된 MMP-9 mRNA 및 단백질 발현에 대한 억제 효과를 보여준다.
이 결과는 반응물 1 내지 4는 당뇨병성 창상 치유 지연에 있어서 비정상적 염증세포의 활성화에 의해 생성된 IL-1β로 인하여 지속적인 자극으로 HDF 섬유아세포에서 발현되어 분비된 MMP-9의 통한 세포외 기질 리모델링 지연을 억제하여 창상 치유에 대한 효과가 있을 것을 예상할 수 있었다.
10.
Human dermal fibroblast (
HDF
)세포의 migration
촉진유무
반응물 1 내지 4의 Human dermal fibroblast (HDF) cell의 migration 촉진유무를 관찰하여 창상 치유 촉진 효과를 확인하고자 하였다.
도 12는 반응물 1과 병풀추출물(양성대조군, Centella asiatica, Cta로 축약기재)의 처리농도에 따른 창상 치유 속도를 보여준다.
Human dermal fibroblast (HDF) cell의 migration 촉진유무를 24~72시간 관찰한 결과, 100 ㎍/ml에 처리하였을 경우 대조군에 비해 9.62~15.34% healing area가 증가하였으며, 양성대조군인 병풀추출물을 처리하였을 때 보다 100㎍/ml, 500 ㎍/ml 기준으로 10.95 ~21.25 % 더 증가함을 확인할 수 있었다.
상기 결과를 통해 반응물 1이 세포의 migration을 촉진하여 창상 치유를 촉진할 수 있음을 확인할 수 있었다.
도 13은 병풀추출물(Cta)과 반응물 1 내지 4의 창상 치유 속도를 비교한 것으로, 반응물 1~4는 병풀추출물 대비 창상 치유 속도가 높았으며, 반응물 1~4 기준으로는 반응물 4 > 반응물 3 > 반응물 2 > 반응물 1 순으로 창상 치유 속도가 우수하였다.
이는 테프 추출물 내 함유된 Ca 등의 미네랄이 창상의 치유를 촉진할 수 있으며, 사이클로덱스트린은 포접 복합체를 형성하여 반응물 내 성분간의 반응을 촉진할 수 있음에 기인한 것으로 판단하였다.
11.
Elastase
및
Collagenase
저해활성 측정
단일 원료(천도 복숭아 잎 추출물, 들깨박 추출물 및 테프 추출물)와 반응물 1~4의 Elastase 및 Collagenase 저해활성을 측정하여 창상 치유 효과를 확인하였다.
11-1.
Elastase
저해활성 측정방법
Elastase 저해활성 측정은 Cannell 등의 방법에 따라 측정하였다. 기질로서 N-succinyl-(L-Ala)3-p-nitroanilide (Sigma, USA)를 사용하여 37 ℃에서 30 min간 기질로부터 생성되는 p-nitroanilide의 생성량을 445 nm에서 측정하였다. 즉, 각 시험용액을 일정 농도가 되도록 조제하여 40 μL씩 96-well plate에 취하고, 50 mM Tris-HCl buffer (pH 8.6)에 녹인 2.5 U/mL porcine pancreas elastase (Sigma, USA)용액 40 μL를 가한 후 기질로 50 mM Tris-HCl buffer (pH 8.6)에 녹인 N-succinyl-(L-Ala)3-p-nitroanilide (0.5 mg/mL)을 80 μL 첨가하여 30 min간 반응시켜 기질로부터 생성되는 p-nitroanilide 의 생성량을 445 nm에서 측정하였다. Elastase 저해활성은 시료용액의 첨가구와 무첨가구의 흡광도 감소율로 나타내었다
효소활성 저해(%) =(1－시료첨가군 흡광도/무첨가군 흡광도) × 100
11-2.
Collagenase
저해활성 측정방법
Collagenase 저해활성 측정은 Wunsch E와 HeindrichHG의 방법에 따라 측정하였다. 즉 반응구는 0.1 M Tris-HCl buffer (pH7.5)에 4 mM CaCl2를 첨가하여, 0.3mg/mL의 4-phenyl azobenzyloxycarbonyl-Pro-Leu-GlyPro-D-Arg를 녹인 기질액 125 μL 및 시료용액 50 μL의 혼합액에 0.2 mg/mL의 collagenase 75 μL를 첨가하여 실온에서 20 min간 방치한 후 6% citric acid 250 μL를 넣어 반응을 정지 시킨 후, ethyl acetate 1.5 mL를 첨가하여 320 nm에서 흡광도를 측정하였다. Collagenase 저해활성은 시료용액의 첨가구와 무첨가구의 흡광도 감소율로 나타내었다.
효소활성 저해(%) =(1－시료첨가군 흡광도/무첨가군 흡광도) × 100
11-3. 실험샘플의
Elastase
및
Collagenase
저해활성
하기의 표 5는 단일 원료(천도 복숭아 잎 추출물, 들깨박 추출물 및 테프 추출물)와 반응물 1~4의 Elastase 및 Collagenase 저해활성을 보여준다.
| 구분 | 창상 치유 효과 | |
| Collagenase Inhibitory Activity(%) |
Elastase Inhibitory Activity(%) |
|
| 천도 복숭아 잎 추출물 | 49.8 | 45.9 |
| 들깨박 추출물 | 46.6 | 47.8 |
| 테프 추출물 | 41.5 | 37.3 |
| 반응물 1 | 51.9 | 55.7 |
| 반응물 2 | 55.4 | 56.6 |
| 반응물 3 | 56.1 | 57.3 |
| 반응물 4 | 57.9 | 61.8 |
그 결과, 단일 원료 대비 반응물 1~4에서 더욱 우수한 Collagenase 저해활성과 Elastase 저해활성을 확인할 수 있었다. 이를 통해 단일 원료들이 단순 배합되어 반응물을 형성하는 것이 아닌 단일 원료들간의 반응을 통해 창상 치유에 효과적인 유효한 성분들을 더욱 다량 포함하고 있음을 보여주었다.
이상과 같이 본 발명은 첨부된 도면을 참조하여 바람직한 실시예를 중심으로 설명하였지만 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 본 발명의 특허청구범위에 기재된 기술적 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 또는 변형하여 실시할 수 있다. 따라서 본 발명의 범주는 이러한 많은 변형의 예들을 포함하도록 기술된 청구범위에 의해서 해석되어야 한다.
Claims (8)
- 천도 복숭아 잎 추출물, 들깨박추출물, 테프 추출물 및 사이클로덱스트린을 혼합 및 반응시킨 반응물을 유효성분으로 포함하는 당뇨병성 창상 치유 외용제 조성물에 있어서,
상기 반응물은
천도 복숭아 잎 추출물 100중량부에 대하여, 들깨박 추출물 40 내지 70 중량부, 테프 추출물 0.1 내지 5 중량부, 사이클로덱스트린 10 내지 50중량부를 혼합 및 15 내지 30분간 고압 균질기를 이용하여 1000 내지 2000rpm 에서 교반한 후 수득되는 상등액이며,
상기 테프 추출물은 테프를 소성처리 후 구연산 및 글루콘산 중 어느 하나 이상의 유기산으로 처리한 것임을 특징으로 하는
당뇨병성 창상 치유 외용제 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 반응물을 100 내지 500 ㎍/ml 농도로 사용하는 것을 특징으로 하는
당뇨병성 창상 치유 외용제 조성물.
- 삭제
- 제 1항에 있어서,
상기 천도 복숭아잎 추출물은
열수추출물 또는 에탄올 추출물임을 특징으로 하는
당뇨병성 창상 치유 외용제 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 들깨박 추출물은
저온 압착 착유된 것임을 특징으로 하는
당뇨병성 창상 치유 외용제 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제 1항에 있어서,
상기 반응물은
혈관내피세포성장인자(VEGF)의 활성촉진, 염증성 사이토카인의 활성억제, 매트릭스 메탈로프로테아제-9(MMP-9)의 발현의 억제, 섬유아세포 증식, 창상 부위로 섬유아세포의 이동촉진, 콜라겐 합성, 콜라게나아제 저해활성 촉진, 엘라스타아제 저해활성 촉진, 자유 라디칼 소거 및 이들의 조합 중 어느 하나의 기전을 통해 당뇨병성 피부 창상 치유를 촉진하는 것을 특징으로 하는
당뇨병성 창상 치유 외용제 조성물.
Priority Applications (1)
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| KR1020220179397A KR102633737B1 (ko) | 2022-12-20 | 2022-12-20 | 천도복숭아 잎 추출물을 함유하는 당뇨병성 창상 치유 외용제 조성물 |
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| KR (1) | KR102633737B1 (ko) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101451816B1 (ko) | 2013-02-21 | 2014-10-16 | 방병선 | 당뇨병성 창상의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
| KR20150029280A (ko) | 2013-09-10 | 2015-03-18 | (주)안트로젠 | 당뇨성 창상 치유를 위한 자가 및 동종의 지방 유래 중간엽 줄기세포 조성물 |
| KR20220111928A (ko) * | 2021-02-03 | 2022-08-10 | 최현준 | 화장료 조성물 |
| KR20220133476A (ko) * | 2021-03-25 | 2022-10-05 | (주)옥천당 | 복사나무 추출물을 함유하는 조성물 |
-
2022
- 2022-12-20 KR KR1020220179397A patent/KR102633737B1/ko active IP Right Grant
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