KR102627823B1 - 우유로부터 유래된 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 흉터 생성 억제용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 우유로부터 유래된 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 흉터 생성 억제용 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명의 우유 엑소좀은 항산화 및 항염증 활성을 나타내고, 세포의 급격한 재생으로 인한 비정상적인 세포의 닫힘을 억제하며, 흉터 생성을 촉진하는 인자를 억제하는 동시에 흉터 생성을 억제하는 인자를 촉진함으로써, 흉터의 생성을 억제하는데 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 우유로부터 유래된 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 흉터 생성 억제용 조성물에 관한 것이다.
피부는 인체를 보호하거나 방어하는 1차 기관이면서, 신체 표면을 전체로 덮고 있는 가장 넓은 기관으로 표피, 진피 및 피하조직으로 구성된다. 이 중에서도 표피의 가장 바깥층에 위치하는 각질층은 각질과 지질로 구성되어 있으면서 유해물질의 침투나 수분증발을 억제하고, 박테리아나 외부 자극으로부터 인체를 보호한다. 각질층은 2주를 주기로 탈피되어 새로 형성된다.
피부는 다양한 스트레스 요인이나 자외선과 같은 자극에 의해 손상이 종종 일어나는데, 이와 같이 피부손상을 유도하는 인자들에 의해 각질층 및 지질층이 손상되고 경피 수분손실이 급격히 증가한다. 뿐만 아니라, 피부건조, 주름생성, 가려움증, 세균감염에 따른 염증이 발생하기도 한다. 사람의 각질형성 세포는 외부의 자극에 의해 IL-1α를 시작으로 IL-6, IL-8, TNF-α 등 다양한 사이토카인을 만들어 방출할 수 있는데, 이러한 사이토카인은 피부의 자극유발이나 국소적인 염증반응을 매개한다.
특히 자외선과 같은 외부자극에 의한 각질층의 손상이 반복되거나, 정상적인 각질층의 복원이 지연되면 피부노화가 가속화되면서 피부질환으로 진행될 수 있다. 외부손상에 의한 각질층의 신속한 복원은 피부건조, 피부노화, 가려움 등을 경감시킬 수 있으며, 이는 사람 각질형성세포의 정상적인 분화 및 증식을 유도하는 피부재생을 촉진함으로써 예방할 수 있다. 피부재생은 조직의 손상 크기나 정도에 따라 그 치유 기간이 달라진다. 치유는 지혈, 염증, 증식 및 리모델링의 4가지 개발적 과정이 순차적으로 조절되어 일어나는 과정이며 다양한 세포의 상호작용, 성장인자 및 사이토카인이 요구된다.
한편, 엑소좀(exosome)은 여러종류의 세포로부터 분비되는 막 구조의 작은 소낭체로 약 50 내지 200 ㎚의 직경을 갖는다. 최근 연구 결과에 의하면, 엑소좀은 원형질막(plasma membrane)으로부터 직접 떨어져 나가는 것이 아니라, 다낭체(multivesicular bodies, MVB)라고 불리는 세포 내 특정 구획에서 기원하여 세포밖으로 방출되는 것으로 보고되었다.
엑소좀은 비만세포, 림프구, 성상세포, 혈소판, 신경세포, 내피세포, 상피세포와 같은 세포는 물론이고, 거의 모든 진핵세포 생물과 박테리아의 대사활동 과정에서 생기는 물질로서, 혈액, 소변, 타액, 모유, 양수, 복수, 뇌척수액 등을 포함하는 모든 체액에서 분리된다. 뿐만 아니라, 엑소좀은 세포의 상태나 세포막을 반영하여 다양한 단백질, 지질, 핵산 등을 포함하고 있어 진단에 유용한 생물학적 시료로 최근에 각광받고 있다. 이는 엑소좀이 유래된 기원세포(공여세포) 특유의 생물학적 기능을 반영하여 각각의 세포 특이적 구성성분을 함유함으로써, 각각의 세포로부터 분리된 엑소좀의 크기나 단백질 및 핵산의 구성이 달라지기 때문이다.
이와 관련하여, 대한민국 특허공개 제10-2019-0011213호는 지방조직 유래 줄기세포로부터 추출된 엑소좀이 골 재생 촉진 및 골 밀도 증진 효과를 나타냄으로써, 골다공증의 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 개시하고 있다.
본 발명의 목적은 우유 엑소좀의 흉터 생성 억제 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 우유 엑소좀의 흉터 예방, 개선 또는 치료 용도를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 우유로부터 유래된 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 흉터 생성 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 우유로부터 유래된 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 흉터의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 우유로부터 유래된 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 흉터의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 우유로부터 유래된 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 흉터의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 우유로부터 유래된 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 흉터의 예방 또는 개선용 피부외용제를 제공한다.
본 발명의 우유 엑소좀은 항산화 및 항염증 활성을 나타내고, 세포의 급격한 재생으로 인한 비정상적인 세포의 닫힘을 억제하며, 흉터 생성을 촉진하는 인자를 억제하는 동시에 흉터 생성을 억제하는 인자를 촉진함으로써, 흉터의 생성을 억제하는데 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 우유로부터 추출한 엑소좀의 크기 분포(A), 형태(B) 및 엑소좀 마커 단백질인 TSG101 단백질의 발현(C)을 확인한 결과 도면이다.
도 2는 우유로부터 추출한 엑소좀의 ABTS 자유 라디칼 소거능을 확인한 결과 그래프이다.
도 3은 우유로부터 추출한 엑소좀의 염증성 사이토카인인 TNFα, IL-6, iNOS 및 COX-2 mRNA의 발현 억제 활성을 확인한 결과 그래프이다.
도 4는 우유로부터 추출한 엑소좀의 염증성 사이토카인인 TNFα 및 IL-6 생성량을 확인한 결과 그래프이다.
도 5는 도 5는 우유로부터 추출한 엑소좀에 의한 대식세포 활성화 억제 활성을 확인한 결과 도면이다.
도 6은 우유로부터 추출한 엑소좀에 의한 흉터관련 인자의 유전자 발현 변화(A) 및 단백질 활성 변화(B)를 확인한 결과 도면이다.
도 2는 우유로부터 추출한 엑소좀의 ABTS 자유 라디칼 소거능을 확인한 결과 그래프이다.
도 3은 우유로부터 추출한 엑소좀의 염증성 사이토카인인 TNFα, IL-6, iNOS 및 COX-2 mRNA의 발현 억제 활성을 확인한 결과 그래프이다.
도 4는 우유로부터 추출한 엑소좀의 염증성 사이토카인인 TNFα 및 IL-6 생성량을 확인한 결과 그래프이다.
도 5는 도 5는 우유로부터 추출한 엑소좀에 의한 대식세포 활성화 억제 활성을 확인한 결과 도면이다.
도 6은 우유로부터 추출한 엑소좀에 의한 흉터관련 인자의 유전자 발현 변화(A) 및 단백질 활성 변화(B)를 확인한 결과 도면이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 우유로부터 유래된 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 흉터 생성 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 사용된 용어, "엑소좀(exosome)"은 여러 종류의 세포로부터 분비되는 막 구조의 소낭체를 의미한다. 상기 엑소좀은 다른 세포나 조직에 결합하여 막 구성요소, 단백질, RNA를 전달하는 등 다양한 기능을 하며, 일반적으로 약 50 내지 200 ㎚의 평균 직경을 갖는다. 구체적으로, 본 발명에 따른 엑소좀은 50 내지 250 ㎚, 50 내지 220 ㎚, 50 내지 200 ㎚, 50 내지 180 ㎚, 60 내지 250 ㎚, 60 내지 220 ㎚, 60 내지 200 ㎚, 60 내지 180 ㎚, 70 내지 250 ㎚, 70 내지 220 ㎚, 70 내지 200 ㎚ 또는 70 내지 180 ㎚의 평균 직경을 가질 수 있다.
상기 엑소좀은 엑소좀 마커 단백질을 발현할 수 있고, 구체적으로 상기 엑소좀 마커 단백질은 TSG101 단백질일 수 있다. 상기 TSG101 단백질을 통상의 기술분야에 TSG101 단백질이라고 알려진 모든 서열을 포함할 수 있고, 공지된 서열과 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 97% 이상 또는 99% 이상 상동성을 가질 수 있다. 일례로, 상기 TSG101 단백질은 서열번호 1로 기재된 아미노산 서열로 구성되는 폴리펩티드일 수 있다.
본 발명에 따른 엑소좀은 하기 단계를 포함하는 방법으로 수득될 수 있다:
1) 우유에 아세트산을 처리하고 상층액을 수득하는 단계; 및
2) 수득된 상층액으로부터 엑소좀을 수득하는 단계.
상기 방법에서, 우유에 아세트산을 처리하고 상층액을 수득하는 단계는 통상의 기술분야에 잘 알려진 방법에 따라 수행될 수 있다. 상기 아세트산 처리에 의해 우유에 포함된 카제인과 같은 단백질을 제거할 수 있다. 또한, 상기 방법은 수득된 상층액을 여과하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 여과는 우유 엑소좀에 포함된 잔여물을 제거하기 위해 통상의 기술자에 의해 적절한 방법으로 수행될 수 있다.
상기 방법에서, 수득된 상층액으로부터 엑소좀을 수득하는 단계는 통상적인 방법으로 수행될 수 있다. 일례로, 상기 엑소좀은 원심분리 방법으로 수득될 수 있다. 상기 서술한 방법 외에도 우유로부터 엑소좀을 추출하기 위해 통상의 기술분야에 공지된 방법은 모두 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어, '흉터(scar)'는 상해 또는 질환에 의해 파괴된 정상조직을 대체하는 섬유 조직을 의미할 수 있다. 일반적으로, 피부 외층의 손상을 조직을 재구축함으로써 치유되며 이러한 경우 흉터의 형성이 미미할 수 있다. 그러나, 피부 아래 조직의 두꺼운 층이 손상되는 경우, 피부의 재구축이 복잡해지고 콜라겐 섬유가 축적되면서 흉터가 유발된다. 구체적으로, 상기 흉터는 과증식성 흉터, 켈로이드 흉터, 위축성 흉터 또는 스트레칭 마크일 수 있다.
상기 용어, '과증식성 흉터(hypertrophic scar)'는 원래 병변의 경계 내에 남아있는 융기 흉터이며, 초기 상해 후 자연스럽게 퇴화될 수 있다. 과증식성 흉터는 단단하며, 융기이고, 적색으로 가려우며 압통을 보이며 수축된다. 과증식성 흉터는 켈로이드 흉터와 매우 유사하나 켈로이드와 달리 흉터 경계부를 밀어서 확대되며, 일반적인 흉터보다 더 많은 맥관 및 세포를 지닐 수 있다.
한편, 상기 용어, '켈로이드 흉터(keloid scar)'는 피부 외상 후 발생하는 진피의 양성 섬유 증식물이다. 이는 피부 표면 위로 돌출되며 원래 환부의 경계를 넘어 확장된다. 켈로이드 흉터는 영구적이며 퇴보되지 않고, 통증을 수반할 수도 있다. 또한, 상기 용어, '위축성 흉터(atrophic scar)'는 편평하며 주위 피부 아래로 눌려진다. 이는 일반적으로 작으며 종종 톱니형 또는 역 중심을 갖는 둥근형으로, 주로 수술, 외상, 여드름 및 수두에 의해 형성될 수 있다.
나아가, 상기 용어. '스트레칭 마크(stretch mark)'는 외과적 흉터의 미세 선이 점차 스트레칭되고 넓어져서 발생하는 것으로 일반적으로 수술 3주 내에 발생한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 조성물 전체 중량에 대하여 유효성분인 우유로부터 유래된 엑소좀을 10 내지 95 중량%로 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 유효성분 이외에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 생물학적 제제에 통상적으로 사용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 조성물을 생체 내에 전달하는데 적합한 것이면 모두 사용할 수 있다. 구체적으로, 상기 담체는 Merck Index, 13th ed., Merck & Co. Inc.에 기재된 화합물, 식염수, 멸균수, 링거액, 덱스트로스 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 또는 이의 혼합물일 수 있다. 또한, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등과 같은 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다.
상기 조성물을 제제화하는 경우, 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 첨가할 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구용 제제 또는 비경구용 제제로 제형화될 수 있다. 경구용 제제로는 고형 제제 및 액상 제제가 포함될 수 있다. 상기 고형 제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 또는 트로키제일 수 있고, 이러한 고형 제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제를 첨가하여 조제할 수 있다. 상기 부형제는 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토오스, 젤라틴 또는 이의 혼합물일 수 있다. 또한, 상기 고형 제제는 윤활제를 포함할 수 있고, 그 예로는 마그네슘 스티레이트, 탈크등이 있다. 한편, 상기 액상 제제는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제일 수 있다. 이때, 상기 액상 제제에는 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등과 같은 부형제가 포함될 수 있다.
상기 비경구용 제제는 주사제, 좌제, 호흡기 흡입용 분말, 스프레이용 에어로졸제, 파우더 및 크림 등을 포함할 수 있다. 상기 주사제는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제 등을 포함할 수 있다. 이때, 비수성용제 또는 현탁용제로서는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름이나, 에틸올레이트와 같이 주사가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다. 비경구 투여는 복강내, 직장내, 피하, 정맥, 근육내 또는 흉부내 주사 방식을 포함할 수 있다.
상기 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있다. 이는 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 환자의 민감도, 투여 시간, 투여 경로, 치료기간, 동시에 사용되는 약물 등에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명에 따른 약학적 조성물에 포함되는 유효성분의 양은 0.0001 내지 1,000 ㎎/㎏, 구체적으로 0.001 내지 500 ㎎/㎏일 수 있다. 상기 투여는 하루에 1회 수회일 수 있다.
본 발명의 조성물은 단독 또는 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 병용 투여시, 투여는 순차적 또는 동시일 수 있다.
또한, 본 발명은 우유로부터 유래된 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 흉터의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 흉터의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 포함되는 우유로부터 유래된 엑소좀은 상술한 바와 같은 특징을 가질 수 있다. 일례로, 상기 엑소좀은 50 내지 250 ㎚, 50 내지 220 ㎚, 50 내지 200 ㎚, 50 내지 180 ㎚, 60 내지 250 ㎚, 60 내지 220 ㎚, 60 내지 200 ㎚, 60 내지 180 ㎚, 70 내지 250 ㎚, 70 내지 220 ㎚, 70 내지 200 ㎚ 또는 70 내지 180 ㎚의 평균 직경을 가질 수 있다. 또한, 상기 엑소좀은 엑소좀 마커 단백질을 발현할 수 있고, 구체적으로 상기 엑소좀 마커 단백질은 TSG101 단백질일 수 있다.
또한, 본 발명은 우유로부터 유래된 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 흉터의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명에 따른 흉터의 예방 또는 개선용 건강기능식품에 포함되는 우유로부터 유래된 엑소좀은 상술한 바와 같은 특징을 가질 수 있다. 일례로, 상기 엑소좀은 50 내지 250 ㎚, 50 내지 220 ㎚, 50 내지 200 ㎚, 50 내지 180 ㎚, 60 내지 250 ㎚, 60 내지 220 ㎚, 60 내지 200 ㎚, 60 내지 180 ㎚, 70 내지 250 ㎚, 70 내지 220 ㎚, 70 내지 200 ㎚ 또는 70 내지 180 ㎚의 평균 직경을 가질 수 있다. 또한, 상기 엑소좀은 엑소좀 마커 단백질을 발현할 수 있고, 구체적으로 상기 엑소좀 마커 단백질은 TSG101 단백질일 수 있다.
본 발명의 우유로부터 유래된 엑소좀은 식품에 그대로 첨가하거나, 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있다. 이때, 첨가되는 유효성분의 함량은 목적에 따라 결정될 수 있고, 일반적으로는 전체 식품 중량의 0.01 내지 90 중량부일 수 있다.
건강기능식품의 형태 및 종류는 특별히 제한되지 않는다. 구체적으로, 상기 건강기능식품은 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상 및 환의 형태일 수 있다. 상기 건강기능식품은 추가성분으로서 여러 가지 향미제, 감미제 또는 천연 탄수화물을 포함할 수 있다. 상기 감미제는 천연 또는 합성 감미제일 수 있고, 천연 감미제의 예로는 타우마틴, 스테비아 추출물 등이 있다. 한편, 합성 감미제의 예로는 사카린, 아스파르탐 등이 있다. 또한, 상기 천연 탄수화물은 모노사카라이드, 디사카라이드, 폴리사카라이드, 올리고당 및 당알코올 등일 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 상기 서술한 추가성분 외에, 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙스탄 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올 등을 더 포함할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합으로 사용될 수 있다. 상기 첨가제의 비율은 본 발명의 조성물의 100 중량부당 0.01 내지 0.1 중량부의 범위에서 선택될 수 있다.
또한, 본 발명은 우유로부터 유래된 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 흉터의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 흉터의 예방 또는 개선용 화장료 조성물에 포함되는 우유로부터 유래된 엑소좀은 상술한 바와 같은 특징을 가질 수 있다. 일례로, 상기 엑소좀은 50 내지 250 ㎚, 50 내지 220 ㎚, 50 내지 200 ㎚, 50 내지 180 ㎚, 60 내지 250 ㎚, 60 내지 220 ㎚, 60 내지 200 ㎚, 60 내지 180 ㎚, 70 내지 250 ㎚, 70 내지 220 ㎚, 70 내지 200 ㎚ 또는 70 내지 180 ㎚의 평균 직경을 가질 수 있다. 또한, 상기 엑소좀은 엑소좀 마커 단백질을 발현할 수 있고, 구체적으로 상기 엑소좀 마커 단백질은 TSG101 단백질일 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 상기 우유로부터 유래된 엑소좀을 0.1 내지 50 중량%, 구체적으로 1 내지 10 중량%로 포함할 수 있다. 상기 화장료 조성물은 흉터의 예방 또는 개선을 목적으로 파부에 직접 도포될 수 있다.
상기 화장료 조성물은 통상적으로 제조되는 화장료 제형으로 제제화될 수 있다. 상기 화장료 조성물은 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 로션, 크림, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클렌징, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있다. 구체적으로는, 유연 화장수, 영양 화장수, 영양 크림, 마사지 크림, 에센스, 아이 크림, 클렌징 크림, 클렌징 폼, 클렌징 워터, 팩, 스프레이 또는 파우더일 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 산화아연 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 또한, 상기 화장료 조성물의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 하이드록시드, 칼슘 실리케이트, 폴리아미드 파우더 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 특히, 스프레이인 경우에는 추가로 클로로플루오로하이드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸에테르 등을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체로서 용매, 용매화제, 유탁화제 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 이의 예로는, 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸카보네이트, 에틸아세테이트, 벤질알코올, 벤질벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌글리콜, 소르비탄 지방산 에스테르 등이 있다.
본 발명의 화장료 조성물의 제형이 현탁액인 경우에는 담체로서 물, 에탄올 또는 프로필렌글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미세결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가, 트라가칸트 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 또한, 상기 화장료 조성물의 제형이 계면활성제 함유 클렌징인 경우에는 담체로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르설페이트, 알칼아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성유, 라놀린 유도체, 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 담체 성분 이외에도, 보조제로서 항산화제, 안정화제, 용해화제, 보습제, 안료, 향료, 자외선 차단제, 발색제, 계면활성제 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 상기 보조제는 화장료 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 물질이라면 모두 사용가능하다.
또한, 본 발명은 우유로부터 유래된 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 흉터의 예방 또는 개선용 피부외용제를 제공한다.
본 발명에 따른 흉터의 예방 또는 개선용 피부외용제에 포함되는 우유로부터 유래된 엑소좀은 상술한 바와 같은 특징을 가질 수 있다. 일례로, 상기 엑소좀은 50 내지 250 ㎚, 50 내지 220 ㎚, 50 내지 200 ㎚, 50 내지 180 ㎚, 60 내지 250 ㎚, 60 내지 220 ㎚, 60 내지 200 ㎚, 60 내지 180 ㎚, 70 내지 250 ㎚, 70 내지 220 ㎚, 70 내지 200 ㎚ 또는 70 내지 180 ㎚의 평균 직경을 가질 수 있다. 또한, 상기 엑소좀은 엑소좀 마커 단백질을 발현할 수 있고, 구체적으로 상기 엑소좀 마커 단백질은 TSG101 단백질일 수 있다.
본 발명의 피부외용제는 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 포함할 수 있다. 상기 담체 및 부형제는 방부제, 안정화제, 수화제, 유화 촉진제 및 완충제 등을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 부형제는 유당, 덱스트린, 전분, 만니톨, 소르비톨, 글루코스, 사카로스, 미세결정 셀룰로스, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 또는 이의 혼합물일 수 있다. 상기 피부외용제는 당업계에 잘 알려진 방법에 따라 적절히 제조될 수 있다. 상기 피부외용제는 파우더, 젤, 연고, 크림, 액체 및 에어로졸의 형태로 제조될 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 상세히 설명한다, 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 이들에 의해 본 발명이 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 청구범위에 기재된 기술적 사상과 실질적으로 동일한 구성을 갖고 동일한 작용 효과를 이루는 것은 어떠한 것이라도 본 발명의 기술적 범위에 포함된다.
실시예
1. 우유로부터
엑소좀의
추출
우유로부터 다음과 같은 방법으로 엑소좀을 추출하였다.
먼저, 시판되고 있는 파스퇴르 처리 기반 무지방 우유를 37℃에서 10분 동안 전처리한 뒤, 통상적인 방법으로 아세트산을 처리하여 카제인과 같은 단백질을 침전시켰다. 반응이 끝난 후, 10,000 g에서 10분 동안 원심분리하여 상층액을 회수하고, 회수된 상층액을 0.2 ㎛의 포어(pore) 크기를 갖는 필터로 여과하여 1차 여과물을 수득하였다. 수득한 1차 여과물을 200,000 g 및 4℃의 조건에서 90분 동안 초고속 원심분리하여 펠렛(pellet)을 수득하였다. 수득된 펠렛을 10 mM PBS 완충액으로 세척하고, 상기와 동일한 조건으로 원심분리하여 펠렛을 수득하였다. 수득된 펠렛을 10 mM PBS 완충액으로 재부유시킨 후, 0.22 ㎛의 포어크기를 갖는 필터로 여과하여 잔여물을 제거하고 최종적으로 우유로부터 엑소좀을 추출하였다.
실시예
2. 우유로부터 추출된
엑소좀의
확인
2-1.
엑소좀의
형태 및 크기 확인
먼저, 우유 엑소좀의 형태는, 실시예 1에서 추출된 엑소좀을 통상적인 방법으로 음성 염색(negative staining)하여 투과전자현미경(TEM)으로 확인하였다.
한편, 엑소좀의 크기는 qNano(iZon, 오스트레일리아)를 이용하여 확인하였다. 구체적으로, 200 ㎚의 교정입자(calibration particle)를 이용해 기기를 보정하고, 엑소좀은 1/100의 희석계수(dilution factor)로 전해질 완충액(electrolyte buffer)에 희석하여 시료로서 준비하였다. 엑소좀의 크기는 기기에 내장된 소프트웨어를 이용하여 측정하였다. 그 결과, TEM으로 확인한 엑소좀의 형태는 도 1A에, 엑소좀의 크기 분포를 나타낸 그래프를 도 1B에 나타내었다.
도 1A 및 1B에 나타난 바와 같이, 우유로부터 추출된 엑소좀은 평균 직경이 110 ㎚였고, 평균 5×1011 particles/㎖의 수로 추출되었다.
2-2.
엑소좀의
확인
실시에 1에서 추출된 엑소좀에서 엑소좀 마커 단백질인 TSG101 단백질을 웨스턴 블롯 방법으로 확인하였다.
먼저, 엑소좀에 RIPA 완충액을 첨가하고 잘 섞은 뒤, 이를 얼음에서 30분 동안 교반하면서 세포를 용해시켰다. 세포 용해물에 포함된 단백질을 BCA 단백질 분석 키트(BCA protein assay kit, Promega, 미국)로 정량한 뒤, 10% 아크릴아마이드 겔(acrylamide gel)을 이용하여 트리스-글리신-SDS(tris-glycine-SDS) 완충액 상에서 100 V로 70분 동안 전기영동하였다. 전기영동된 단백질 밴드를 코마시 블루 염색을 통해 확인하고, 250 ㎃로 60분 동안 멤브레인으로 옮겼다. 상기 멤브레인을 5%(w/v) 탈지우유(skim milk)가 포함된 PBS-T 완충액으로 2시간 동안 전처리하고, 1시간 동안 세척 완충액으로 세척하였다. 세척된 멤브레인에 TSG101 단백질에 대한 1차 항체인 항-TSG101 항체[EPR7130(B)](ab125011, abcam)를 첨가하고, 4℃에서 하룻밤 동안 반응시켰다. 반응이 끝난 뒤, 멤브레인을 1시간 동안 세척 완충액으로 세척하고, 2차 항체인 염소 항-토끼 IgG(H+L) 이차항체, HRP(Thermofisher, #65-6120)를 첨가하여 상온에서 2시간 동안 반응시킨 뒤, 다시 1시간 동안 세척 완충액으로 세척하였다. 세척된 멤브레인을 이용하여 ECL(Amersham, 미국) 반응을 수행하여 확인된 결과 사진을 도 1C에 나타내었다.
도 1C에 나타난 바와 같이, 우유로부터 추출된 엑소좀에서 엑소좀 마커 단백질인 TSG101 단백질이 발현됨을 확인하였다.
실험예
1. 우유
엑소좀의
항산화 활성 확인
우유 엑소좀의 항산화 활성을 ABTS 분석방법으로 다음과 같이 확인하였다.
먼저, 7 mM의 ABTS(2,2'-azinobis(3-ethylbenzothiazoline-6-sulfonic acid) 시약 및 2.45 mM의 과황산칼륨을 1:1의 부피비로 혼합하고 16시간 동안 암실에서 반응시켰다. 반응 후, 상기 혼합액의 OD값을 0.7로 적정하고, 여기에 108, 109 또는 1010 particles/㎖의 우유 엑소좀을 첨가하여 37℃에서 15분 동안 반응시켰다. 상기 반응물을 734 ㎚의 파장하에서 플레이트 리더기를 이용하여 흡광도를 측정하였다. 이때, 양성 대조군으로서 아스코르브산을 사용하였다. 측정된 흡광도 값으로부터 항산화 활성을 계산한 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타난 바와 같이, 반응시킨 우유 엑소좀의 농도에 따라 항산화 활성이 유의적으로 증가하였다. 특히, 1010 particles/㎖의 우유 엑소좀 처리에 의해 60% 이상의 항산화 활성을 나타내었으며, 이는 양성 대조군인 아스코르브산(PC)과 유사한 정도인 것으로 확인되었다.
실험예 2. 우유 엑소좀의 항염증 활성 확인
2-1. 염증성 사이토카인 유전자의 발현 억제 확인
상기 추출된 우유 엑소좀의 항염증 활성을 염증성 사이토카인 유전자의 발현 변화로 확인하였다.
먼저, Raw 264.7 세포주를 통상적인 배양 배지를 사용하여 배양하고, 6웰 플레이트에 웰당 3×105개가 되도록 분주하였다. 24시간 후, 세포를 DPBS 용액으로 세척하고, 소혈청알부민(FBS)이 포함되지 않은 배지로 배양 배지를 교체하여 4시간 동안 배양하였다. 배양된 세포에 108, 109 또는 1010 particles/㎖ 함량의 실시예 1에서 추출된 엑소좀을 처리하고, 1시간 후에 100 ng/㎖의 LPS를 처리하여 24시간 배양하였다. 이때, 음성 대조군은 LPS도 처리하지 않은 무처리 대조군을, 양성 대조군은 LPS만을 처리한 군을 사용하였다. 배양된 세포로부터 mRNA 추출 키트(Geneall, 한국)를 사용하여 제조사의 프로토콜에 따라 mRNA를 추출하고, 추출된 mRNA를 주형으로 TOPscript™ cDNA 합성 키트(Enzynomics)를 사용하여 cDNA를 합성하였다. 합성된 cDNA 샘플 및 범용 프라이머를 사용하여 염증성 사이토카인인 TNFα, IL-6, iNOS 및 COX-2의 mRNA 발현량을 하기 표 1에 기재된 조건에 따라 50회 반복하여 실시간 PCR을 수행함으로써 확인하였다.
| 전-변성 단계 | 95℃, 3분 |
| 변성 단계 | 95℃, 10초 |
| 어닐링 단계 | 55℃, 30초 |
| 신장 단계 | 72℃, 20초 |
실시간 PCR 결과는 mic PCR 소프트웨어를 이용하여 데이터를 산출하여 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타난 바와 같이, 염증성 사이토카인의 발현은 처리된 우유 엑소좀의 양에 의존적으로 감소하였고, 특히 1010 particles/㎖의 양으로 우유 엑소좀을 첨가한 경우에 염증성 사이토카인의 발현이 현저히 억제되었다.
2-2. 염증성 사이토카인의 생성 억제 확인
상기 추출된 우유 엑소좀의 항염증 활성을 염증성 사이토카인의 생성량 변화로 ELISA 분석방법으로 확인하였다.
실험은 상기 실험예 2-1에서 우유 엑소좀 및 LPS를 처리한 Raw 264.7 세포주를 24시간 배양한 후 수득된 배양액을 사용하여 수행하였다. 구체적으로, 상기 배양액을 3,000 rpm의 조건으로 3분 동안 원심분리하여 세포 잔여물을 제거하고, 상등액만을 회수하였다. 수득된 상등액에 포함된 TNFα 및 IL-6의 함량을 제조사의 프로토콜에 따라 ELISA 키트(Solarbio Life Science, 중국)를 사용하여 수행하였으며, 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타난 바와 같이, 우유 엑소좀의 처리에 의해 염증성 사이토카인의 생성량이 유의적으로 감소하였다.
따라서, 상기 결과로부터 우유 엑소좀의 처리로 염증성 사이토카인의 발현 및 생성을 유의적으로 억제할 수 있음을 알 수 있었다.
2-3. 세포의 형태학적 변화 확인
상기 추출된 우유 엑소좀의 항염증 활성을 세포의 형태학적 변화로 확인하였다. 먼저, 실험예 2-1에 기재된 바와 동일한 조건 및 방법으로 Raw 264.7 세포주에 실시예 1에서 추출된 엑소좀을 처리하여 준비하였다. 이때, 대조군으로서 LPS 및 엑소좀을 모두 처리하지 않은 무처리 대조군, 엑소좀만 처리한 엑소좀 처리군, 및 LPS만 처리한 LPS 처리군을 사용하였다. 24시간 후, 세포의 형태를 현미경으로 촬영한 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5에 나타난 바와 같이, 우유 엑소좀을 단독으로 처리한 엑소좀 처리군은 세포의 형태가 변하지 않은 반면, LPS 처리군은 세포의 활성화가 발생하였다. 이와 같은 세포의 활성화는 처리된 우유 엑소좀의 농도에 의존적으로 억제되었다.
따라서, 상기 결과로부터 우유 엑소좀의 대식세포와 같은 면역세포의 자극을 억제하여 염증성 사이토카인의 발현을 억제함을 알 수 있었다.
실험예
3. 우유
엑소좀의
흉터 억제 인자 생성 촉진 확인
상기에서 추출된 우유 엑소좀에 의해 흉터의 생성을 촉진하는 TGFβ1나 흉터의 생성을 억제하는 TGFβ3의 발현 변화를 다음과 같은 방법으로 확인하였다.
3-1. 흉터 관련 인자의 유전자 발현 확인
먼저, IEC-18 세포주를 통상적인 배양 배지를 사용하여 배양하고, 100 ㎜ 플레이트에 106개가 되도록 분주하였다. 24시간 후, 세포를 DPBS 용액으로 세척하고, 소혈청알부민(FBS)이 포함되지 않은 배지로 배양 배지를 교체하여 24시간 동안 배양하였다. 배양된 세포에 108, 109 또는 1010 particles/㎖ 함량의 실시예 1에서 추출된 엑소좀을 처리하고, 24시간 동안 더 배양하였다. 이때, 음성 대조군은 아무것도 처리하지 않은 무처리 대조군을 사용하였다. 배양 후, 실험예 2-1과 동일한 조건 및 방법으로 TGFβ1 및 TGFβ3 유전자의 발현 변화를 확인하고, 그 결과를 도 6A에 나타내었다.
도 6A에 나타난 바와 같이, TGFβ3 유전자의 발현은 처리된 우유 엑소좀의 농도에 의존적으로 증가하였다. 반면, TGFβ1 유전자의 발현은 약간 증가하였으나, 큰 변화를 보이지 않았다.
3-2. 흉터 생성 촉진 인자의 생성 확인
상기 실험예 3-1과 동일하게 우유 엑소좀이 처리된 세포주를 이용하여 TGFβ3 단백질에 대한 1차 항체를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2-2와 동일한 조건 및 방법으로 웨스턴 블롯을 수행하였다. 이때, 대조군으로서 β-액틴 단백질을 사용하였다. 웨스턴 블롯 결과 확인된 밴드 및 밴드의 강도(intensity)를 도 6B에 나타내었다.
도 6B에 나타난 바와 같이, TGFβ3 단백질은 처리된 우유 엑소좀의 농도에 의존적으로 증가하였다. 반면, TGFβ1 단백질은 약간 증가하였으나, 큰 변화를 보이지 않았다.
따라서, 상기로부터 우유 엑소좀이 흉터의 생성을 촉진하는 TGFβ1의 발현 수준은 유지시키는 동시에 흉터의 생성을 억제하는 TGFβ3의 발현을 현저히 증가시킴으로써, 흉터의 생성을 억제하는데 유용하게 사용될 수 있음을 확인하였다.
<110> Chungbuk National University Industry-Academic Cooperation Foundation
<120> COMPOSITION FOR PREVENTING FORMING SCAR COMPRISING EXOSOME
DERIVED FROM MILK AS AN ACTIVE INGREDIENT
<130> DP210198
<160> 1
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 390
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TSG101 protein
<400> 1
Met Ala Val Ser Glu Ser Gln Leu Lys Lys Met Val Ser Lys Tyr Lys
1 5 10 15
Tyr Arg Asp Leu Thr Val Arg Glu Thr Val Asn Val Ile Thr Leu Tyr
20 25 30
Lys Asp Leu Lys Pro Val Leu Asp Ser Tyr Val Phe Asn Asp Gly Ser
35 40 45
Ser Arg Glu Leu Met Asn Leu Thr Gly Thr Ile Pro Val Pro Tyr Arg
50 55 60
Gly Asn Thr Tyr Asn Ile Pro Ile Cys Leu Trp Leu Leu Asp Thr Tyr
65 70 75 80
Pro Tyr Asn Pro Pro Ile Cys Phe Val Lys Pro Thr Ser Ser Met Thr
85 90 95
Ile Lys Thr Gly Lys His Val Asp Ala Asn Gly Lys Ile Tyr Leu Pro
100 105 110
Tyr Leu His Glu Trp Lys His Pro Gln Ser Asp Leu Leu Gly Leu Ile
115 120 125
Gln Val Met Ile Val Val Phe Gly Asp Glu Pro Pro Val Phe Ser Arg
130 135 140
Pro Ile Ser Ala Ser Tyr Pro Pro Tyr Gln Ala Thr Gly Pro Pro Asn
145 150 155 160
Thr Ser Tyr Met Pro Gly Met Pro Gly Gly Ile Ser Pro Tyr Pro Ser
165 170 175
Gly Tyr Pro Pro Asn Pro Ser Gly Tyr Pro Gly Cys Pro Tyr Pro Pro
180 185 190
Gly Gly Pro Tyr Pro Ala Thr Thr Ser Ser Gln Tyr Pro Ser Gln Pro
195 200 205
Pro Val Thr Thr Val Gly Pro Ser Arg Asp Gly Thr Ile Ser Glu Asp
210 215 220
Thr Ile Arg Ala Ser Leu Ile Ser Ala Val Ser Asp Lys Leu Arg Trp
225 230 235 240
Arg Met Lys Glu Glu Met Asp Arg Ala Gln Ala Glu Leu Asn Ala Leu
245 250 255
Lys Arg Thr Glu Glu Asp Leu Lys Lys Gly His Gln Lys Leu Glu Glu
260 265 270
Met Val Thr Arg Leu Asp Gln Glu Val Ala Glu Val Asp Lys Asn Ile
275 280 285
Glu Leu Leu Lys Lys Lys Asp Glu Glu Leu Ser Ser Ala Leu Glu Lys
290 295 300
Met Glu Asn Gln Ser Glu Asn Asn Asp Ile Asp Glu Val Ile Ile Pro
305 310 315 320
Thr Ala Pro Leu Tyr Lys Gln Ile Leu Asn Leu Tyr Ala Glu Glu Asn
325 330 335
Ala Ile Glu Asp Thr Ile Phe Tyr Leu Gly Glu Ala Leu Arg Arg Gly
340 345 350
Val Ile Asp Leu Asp Val Phe Leu Lys His Val Arg Leu Leu Ser Arg
355 360 365
Lys Gln Phe Gln Leu Arg Ala Leu Met Gln Lys Ala Arg Lys Thr Ala
370 375 380
Gly Leu Ser Asp Leu Tyr
385 390
Claims (8)
- 우유로부터 유래된 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 흉터 생성 억제용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 엑소좀은 50 내지 250 ㎚의 평균 직경을 갖는, 흉터 생성 억제용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 엑소좀은 하기 단계를 포함하는 방법으로 수득되는, 흉터 생성 억제용 약학적 조성물:
1) 우유에 아세트산을 처리하고 상층액을 수득하는 단계; 및
2) 수득된 상층액으로부터 엑소좀을 수득하는 단계.
- 제1항에 있어서, 상기 흉터는 과증식성 흉터, 켈로이드 흉터, 위축성 흉터 또는 스트레칭 마크인 흉터 생성 억제용 약학적 조성물.
- 우유로부터 유래된 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 흉터의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 우유로부터 유래된 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 흉터의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 우유로부터 유래된 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 흉터의 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
- 우유로부터 유래된 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 흉터의 예방 또는 개선용 피부외용제.
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| KR1020210060634A KR102627823B1 (ko) | 2021-05-11 | 2021-05-11 | 우유로부터 유래된 엑소좀을 유효성분으로 포함하는 흉터 생성 억제용 조성물 |
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2021
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