JP2019520612A - 干渉散乱顕微鏡 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の第1の態様は、反射型で動作する顕微鏡に関する。この場合、検出器に到達する照明光は、主に試料の表面、典型的には試料と試料ホルダとの間のインターフェースから反射され、それによってその表面に近い試料中の物体との干渉をもたらす。これにより、コントラストの高い画像が得られる。この効果は、検出器に到達する照明光が試料の深さを介して透過する透過型で動作する顕微鏡とは異なる。
これらの利点は、光を非常に弱く散乱しており他の技術による正確かつ精密な撮像が不可能であるような物体の撮像に特に適用される。例えば、本発明は、5000kDa以下の質量を有する物体に特に適している。
本発明の第3の態様によれば、出力光の空間フィルタリングを実行することによって干渉散乱顕微鏡を適合させる方法が提供され、空間フィルタリングは、第1の態様で実行されたものと同様である。
顕微鏡1は、以下により詳細に説明される空間フィルタを除いて、顕微鏡の分野において従来型の構造を有する以下の構成要素を含む。
照明光源4は、照明光を供給するように配置されている。照明光はコヒーレント光とすることができる。例えば、照明光源4はレーザであり得る。照明光の波長は、試料3の性質および/または検査されるべき特性に応じて選択することができる。一例では、照明光は405nmの波長を有する。
集光レンズ12は、光源11からの照明光(図1に実線で示す)を、対物レンズ11を介して試料3の試料位置に集光する。
光学系6はまた、光源4からの照明光および検出器5に向けられた出力光の光路を分割するように構成されたビームスプリッタ14も含む。以下に説明するような空間フィルタの提供を除いて、ビームスプリッタ14は、そこに入射する光の部分反射および部分透過をもたらす従来の構造を有し得る。例えば、ビームスプリッタ14は、典型的にはフィルムを備えた、光路に対して45°に配置された金属または誘電体であり得るプレートであってもよい。あるいは、ビームスプリッタ14は、プリズム間のインターフェースに部分反射フィルムを有する整合対のプリズムによって形成されたキューブビームスプリッタであってもよい。あるいは、ビームスプリッタ14は、ビームスプリッタ14と試料3との間で1/4波長板と組み合わせて使用される偏光ビームスプリッタであってもよい。
これにより、空間フィルタ20は、検出器5を通過する出力光をフィルタリングするように位置決めされる。検出器5が対物レンズ11の光路と位置合わせされている図1に示す例では、空間フィルタ20は透過性である。
顕微鏡1の一例を使用して得られた画像が図2に示されている。この例では、コヒーレント明視野照明光が提供され、空間フィルタ20は、1×10−2の反射光強度を透過するように直径3.5mmの溶融シリカ上に堆積された厚さ180nmの銀の層からなる。これは、(10フレーム/秒の画像捕捉率、10kW/cm2の照明光の強度で)単一の395kDaタンパク質について1%の散乱コントラストおよび10のSNRをもたらす。図2は、検出器5として低コストCMOSカメラを使用して捕捉された画像である。図から分かるように、高コントラスト画像が達成される。さらに、明視野照明は、通常は対物レンズから生じる最も強い不要な後方反射が検出器5から離れるように向けられることを確実にし、画像背景を最小にし、照明光のビームの複雑な走査なしに広い視野を可能にする。
比較的弱い散乱体である物体を画像化するために、空間フィルタ20は、所定の開口数内にあって強度が減少させられる反射照明光を、入射強度(この文脈では、空間フィルタ20に入射する出力光の強度)の10−2から10−4までの範囲の強度に減少させて通過させるように構成され得る。
正確性、分解能および精度の重要な性能パラメータは、以下のように、図6に示される構成を有する顕微鏡において一連のタンパク質試料を用いて定量化される。
Claims (29)
- 試料を試料位置に保持するための試料ホルダと、
照明光を供給するように構成された照明光源と、
検出器と、
照射光を前記試料位置に向けるように、かつ、反射した出力光を集めるように構成された光学系であって、前記出力光は、前記試料位置から散乱した光と前記試料位置から反射した照射光との両方を含み、前記光学系は前記出力光を前記検出器に向けるように構成されている、光学系と、
前記出力光をフィルタリングするように構成された空間フィルタであって、前記空間フィルタは、出力光を通過させるように構成されているが、所定の開口数内では、より大きい開口数におけるものよりも大きい強度の減少を伴う、空間フィルタと、
を含む、干渉散乱顕微鏡。 - 前記所定の開口数は、前記出力光に含まれる前記試料位置から反射された前記照明光の開口数である、
請求項1に記載の干渉散乱顕微鏡。 - 前記空間フィルタは、前記所定の開口数内にある出力光を、強度を入射強度の10−2以下に減少させて通過させるように構成される、
請求項1または2に記載の干渉散乱顕微鏡。 - 前記空間フィルタは、前記所定の開口数内にある出力光を、強度を入射強度の10−4以上に減少させて通過させるように構成される、
請求項1から3のいずれか一項に記載の干渉散乱顕微鏡。 - 前記所定の開口数は、1未満、好ましくは0.5未満である、
請求項1から4のいずれか一項に記載の干渉散乱顕微鏡。 - 前記照明光は、空間的および時間的にコヒーレントである、
請求項1から5のいずれか一項に記載の干渉散乱顕微鏡。 - 前記光学系は、前記照明光と前記出力光の光路を分割するように構成されたビームスプリッタを含み、前記空間フィルタは、ビームスプリッタの一部である、
請求項1から6のいずれか一項に記載の干渉散乱顕微鏡。 - 前記空間フィルタは、透過型である、
請求項1から7のいずれか一項に記載の干渉散乱顕微鏡。 - 前記空間フィルタは、反射型である、
請求項1から7のいずれか一項に記載の干渉散乱顕微鏡。 - 前記光学系は、対物レンズを含み、前記空間フィルタは、前記対物レンズの後部開口の真後ろに配置される、
請求項1から9のいずれか一項に記載の干渉散乱顕微鏡。 - 前記光学系は、対物レンズを含み、前記空間フィルタは、前記対物レンズの後部焦点面の共役焦点面に配置される、
請求項1から9のいずれか一項に記載の干渉散乱顕微鏡。 - 前記試料ホルダは、5000kDa以下の質量を有する物体を含む試料を保持する、
請求項1から11のいずれか一項に記載の干渉散乱顕微鏡。 - 前記試料ホルダは、10kDa以上の質量を有する物体を含む試料を保持する、
請求項12に記載の干渉散乱顕微鏡。 - 前記試料ホルダは、前記照明光に対して10−17m2以下の散乱断面積を有する物体を含む試料を保持する、
請求項1から13のいずれか一項に記載の干渉散乱顕微鏡。 - 前記試料ホルダは、前記照明光に対して10−26m2以上の散乱断面積を有する物体を含む試料を保持する、
請求項12に記載の干渉散乱顕微鏡。 - 干渉散乱顕微鏡の出力光を検出する前に前記出力光をフィルタリングするための空間フィルタであって、前記出力光は、試料位置から散乱した光と前記試料位置から反射した照射光との両方を含み、前記空間フィルタは、前記出力光を通過させるように構成されているが、所定の開口数内では、より大きい開口数におけるものよりも大きい強度の減少を伴う、空間フィルタ。
- 前記所定の開口数は、前記出力光に含まれる前記試料位置から反射された前記照明光の開口数である、
請求項16に記載の空間フィルタ。 - 前記空間フィルタは、前記所定の開口数内にある出力光を、強度を入射強度の10−2以下に減少させて通過させるように構成される、
請求項16または17に記載の空間フィルタ。 - 前記空間フィルタは、前記所定の開口数内にある出力光を、強度を入射強度の10−4以上に減少させて通過させるように構成される、
請求項16から18のいずれか一項に記載の空間フィルタ。 - 干渉散乱顕微鏡を適合させる方法であって、反射した前記出力光の空間フィルタリングを、出力光を検出する前に実行する空間フィルタを提供するステップであって、前記出力光は、試料位置で試料から散乱した光と前記試料位置から反射した照明光との両方を含み、前記空間フィルタリングは、前記出力光を通過させるが、所定の開口数内では、より大きい開口数におけるものよりも大きい強度の減少を伴う、提供するステップを含む、
方法。 - 前記所定の開口数は、前記出力光に含まれる前記試料位置から反射された前記照明光の開口数である、
請求項20に記載の方法。 - 前記空間フィルタは、前記所定の開口数内にある出力光を、強度を入射強度の10−2以下に減少させて通過させるように構成される、
請求項20または21に記載の方法。 - 前記空間フィルタは、前記所定の開口数内にある出力光を、強度を入射強度の10−4以上に減少させて通過させるように構成される、
請求項20から22のいずれか一項に記載の方法。 - 前記所定の開口数は、1未満、好ましくは0.5未満である、
請求項20から23のいずれか一項に記載の方法。 - 前記照明光は、空間的および時間的にコヒーレントである、
請求項20から24のいずれか一項に記載の方法。 - 前記試料ホルダは、5000kDa以下の質量を有する物体を含む試料を保持する、
請求項20から25のいずれか一項に記載の方法。 - 前記試料ホルダは、10kDa以上の質量を有する物体を含む試料を保持する、
請求項26に記載の方法。 - 前記試料は、前記照明光に対して10−12m2以下の散乱断面積を有する物体を含む、
請求項20から27のいずれか一項に記載の方法。 - 前記試料は、前記照明光に対して10−20m2以上の散乱断面積を有する物体を含む、
請求項28に記載の方法。
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