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Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung und ein Verfahren zur photometrischen Massenbestimmung, wobei es sich bei den zu untersuchenden Objekten um einzelne Biomoleküle und/oder Viren handelt.
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In der Biologie und den Lebenswissenschaften ist es wichtig, die Masse einzelner Biomoleküle oder Viren genau zu bestimmen oder generell einzelne Partikel in einer Lösung zu detektieren. Die Massenbestimmung muss idealerweise ohne eine Markierung der Moleküle durch beispielsweise Fluoreszenzmarker erfolgen, um das Messergebnis nicht zu verfälschen. Eine genaue Bestimmung der Molekülmasse ist umso schwieriger, je kleiner das zu messende Biomolekül ist.
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Aktuell werden zur photometrischen Massenbestimmung von Biomolekülen und Viren interferometrische Techniken eingesetzt. Eine solche, sogenannte „mass photometry“ sieht vor, dass das zu vermessende Objekt sich in der Nähe der Oberfläche eines gläsernen Probenhalters befindet. Über einen Laserstrahl fällt Licht durch den Glasträger auf das zu vermessende Objekt und wird an diesem gestreut. Das gestreute Licht wird dabei ebenfalls in die Richtung des von der anliegenden Glasoberfläche reflektierten Lichts zurückgeworfen. Gestreutes Licht und reflektiertes Licht interferieren. Das Interferenzmuster wird schließlich mit einer CMOS-Kamera detektiert.
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Aus Daniel Cole et al., „Label-free single-molecule imaging with numerical-apertureshaped interferometric scattering microscopy, ACS Photonics, 4, 2, 211 - 216 (2017)“ ist folgender Zusammenhang bekannt:
wobei Eine die Feldstärke in dem einfallenden elektrischen Feld, r
2 der Reflektivität des Übergangs Luft-Glasprobenhalter, |s| der Streuamplitude der Probe und ϕ die Phasendifferenz zwischen einfallendem und reflektierendem Feld entspricht. Im Falle schwacher Streuung, wie sie an Molekülen zu erwarten ist (|s| ~ 0), ergibt sich ein interferometrischer Kontrast als Verhältnis von detektierter Leistung mit Streuung I
det zu detektierter Leistung ohne Streuung I
nos zu folgendem Ausdruck:
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Für die Massenbestimmung wird nun der Zusammenhang zwischen interferometrischem Kontrast und der Molekülmasse ausgenutzt. Da jedoch |s| auch für große Moleküle klein ist, kann mit heutiger CMOS-Technologie nur dann ein für die Auswertung brauchbares Bild erzeugt werden, wenn mehrere Aufnahmen desselben Moleküls gemittelt werden. Wenn Mittelungen das Bild verbessern können, sind die Aufnahmen limitiert durch das Photonenschrotrauschen. Das Schrotrauschen bildet ein Limit für das maximal erreichbare Signal-zu-Rauschen-Verhältnis bei einer festen zur Messung verwendeten Photonenzahl. Eine bessere Messauflösung kann nur durch weiteres Mitteln, also längere Messzeit oder durch höhere Laserleistung erzielt werden. Beide Ansätze sind in der Praxis nicht praktikabel, da eine längere Messzeit zu einer Degeneration der Probe führen kann oder schlicht zu lang für die Arbeitsabläufe ist. Eine höhere Laserleistung kann zur Zerstörung der Probe aufgrund der eingetragenen Wärme führen.
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Auch Marek Piliarik und Vahid Sandoghdar, „Direct optical sensing of single unlabelled proteins and super-resolution imaging of their binding sites‟, Nature Communications 5, 4495 (2014) zeigen einen Aufbau für eine Massenphotometrie. Ein Laserstrahl bei 405 Nanometer wird über eine Linse und ein Mikroskopobjektiv auf die Probe geleitet. Reflektiertes und gestreutes Licht werden über eine Abbildungslinse auf eine CMOS-Kamera fokussiert, wo sie dann photometrisch ausgewertet werden.
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Ein im Prinzip ähnlicher Aufbau für das interferometrische Streuverfahren ist aus Kukura Philipp et al., „High-speed nanoscopic tracking of the position and orientation of a single virus‟, Nature Methods, vol. 6, No. 12, December 2009, 923-27 bekannt. Der hier gezeigte Aufbau dient dazu, einerseits das zurückgestreute Licht zu detektieren und ebenfalls den mit einem Quantenpunkt („quantum dot“) als Markierung gekennzeichneten Virus zu vermessen.
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In
WO 2017/041809 A1 ist die Detektion einzelner Proteine beschrieben, bei der die Proteine im Hinblick auf bestimmte Eigenschaften wie Masse, Ladung, Form etc. getrennt und dann interferometrisch untersucht werden, wobei das gestreute Licht mit dem reflektierten Licht interferiert (iSCAT).
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Aus
WO 2019/110977 A1 ist bekannt geworden, die Konzentration von Partikeln in einer Lösung zu bestimmen. Dabei wird auf die Bindungsrate der Partikel mit der Oberfläche des Probenhalters durch von den Partikeln gestreutes Licht geschlossen und diese Bindungsrate mit einer Kalibrierungskurve abgeglichen.
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Aus
GB 25 52 195 A ist ein iSCAT-Mikroskop bekannt, bei dem die Amplitude eines Referenzfeldes mit Hilfe eines Filters beeinflusst und für die Detektion optimiert wird.
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Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Vorrichtung und Verfahren zur photometrischen Massenbestimmung bereitzustellen, die ein verbessertes Signal-zu-Rauschen Verhältnis besitzen.
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Erfindungsgemäß wird die Aufgabe durch eine Vorrichtung mit den Merkmalen aus Anspruch 1 und durch ein Verfahren mit den Merkmalen aus Anspruch 12 gelöst.
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Die erfindungsgemäße Vorrichtung ist vorgesehen und bestimmt zur photometrischen Massenbestimmung. Die Vorrichtung besitzt mindestens eine Laserquelle und eine optische Messeinrichtung, die geeignet ist, eine Intensität eines einfallenden Lichtstrahls zu messen. Die mindestens eine Laserquelle ist erfindungsgemäß auf das zu untersuchende Objekt gerichtet, das aus einem einzelnen Biomolekül, einem Virus oder dergleichen bestehen kann. Die optische Messeinrichtung ist zudem ausgebildet, an dem zu untersuchenden Objekt gestreutes Laserlicht zu erfassen, das mit nichtgestreutem Laserlicht interferiert. Erfindungsgemäß ist vorgesehen, dass der Laserstrahl gequetschtes Laserlicht aufweist.
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Bei gequetschtem Licht, auch squeezed light genannt, handelt es sich um einen speziellen Quantenzustand, dessen Unschärfe im Vergleich zu einem kohärenten Zustand für manche Phasen reduziert und für andere erhöht ist. Das kohärente, klassische Laserlicht besitzt eine Photonenzahlstatistik, welche eine Poisson-Verteilung aufweist. Die Verteilung hat eine gewisse Standardabweichung um einen Mittelwert, welcher von der Laserleistung abhängig ist. Im Mittel wird pro Zeitintervall eine gewisse leistungsabhängige Photonenzahl detektiert, dieser Mittelwert schwankt von Messintervall zu Messintervall entsprechend der Verteilung der Photonenanzahl. Diese Schwankungen in der Photonenzahlstatistik führt letztlich zu dem bereits angesprochenen Schrotrauschen an der Diode. Extrem schwache Signale, wie sie von der Streuung an einzelnen Molekülen zu erwarten sind, sorgen für minimale Variation in der detektierten Photonenzahl. Diese heben sich kaum von den Variationen ab, die sich aus den Schwankungen des Lasers selbst, also der Poisson-Verteilung der Photonenzahl ergibt. Bei gequetschtem Licht handelt es sich um einen speziellen quantenmechanischen Zustand des Laserlichts, welcher eine reduzierte Schwankung in der Photonenzahl aufweist, die Verteilung wird auch als sub-poissonisch bezeichnet. Die Standardabweichung der Verteilung für gequetschtes Laserlicht ist im Vergleich zum konventionellen Laser reduziert, wobei die mittlere Laserleistung nicht beeinflusst wird. Bei gequetschtem Laserlicht tritt also eine Reduktion des Schrotrauschens auf und damit ein verbessertes Signal-zu-RauschVerhältnis.
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In einer bevorzugten Weiterbildung fällt transmittiertes Laserlicht in die optische Messeinrichtung. Das Licht durchleuchtet den Träger des zu untersuchenden Objekts, und das in Vorwärtsrichtung gestreute Licht wird ausgewertet. Bekannte Messeinrichtungen zur photometrischen Massenbestimmung, wie beispielsweise iSCAT, stellen im Gegensatz dazu stets auf die Interferenzen mit dem reflektierten Lichtstrahl ab. Das erfindungsgemäße Verfahren stellt auf eine Interferenz des in Vorwärtsrichtung gestreuten oder gebeugten Lichts mit dem transmittierten Lichtstrahl ab. Diese Vorgehensweise hat insbesondere bei der Verwendung von gequetschtem Laserlicht den Vorteil, dass der quantenmechanische Zustand mit seinen reduzierten Schwankungen der Photonenzahl erhalten bleibt und nicht durch eine schwache Reflexion aufgehoben wird.
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In einer bevorzugten Weiterbildung der Erfindung wird das auf das zu untersuchende Objekt gerichtete Laserlicht mit einer vorgegebenen Frequenz über einen räumlichen Bereich der Probe geführt. Es erfolgt eine Scanbewegung in einem Scanbereich. Bei einer zentriert im Scanbereich liegenden Probe, die von dem Laserlicht gut ausgeleuchtet wird, finden zwei Streuvorgänge während einer Periodendauer statt. Insofern stellt eine Auswerteeinrichtung bevorzugt bei der optischen Messeinrichtung auf Messsignale mit der doppelten Scanfrequenz ab. Wenn sich das Messobjekt nicht in der Mitte des Scan-Bereichs befindet, so entsteht dasselbe Signal bei zwei Frequenzen, deren Summe der doppelten Scanfrequenz liegt. Werden mehrere Objekte abgefahren, so entstehen weitere Frequenzen. Signale, die nicht diesen Frequenzen zugeordnet werden können, stammen nicht von Objekten im Scanbereich, sondern zum Beispiel von der Laserquelle selbst und werden so als Falschsignale erkannt. Liegt ausschließlich die doppelte Scanfrequenz vor, so ist dieses ein Nachweis, dass ein zentriertes Objekt in optimaler Weise vermessen wird.
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In einer bevorzugten Ausgestaltung wird der Scan-Bereich aktiv über dem Objekt zentriert, indem das Signal bei doppelter Scanfrequenz maximiert wird. Dazu kann eine Steuereinheit vorgesehen sein, die dazu ausgebildet ist, den gescannten Bereich des zu untersuchenden Objektes so zu verstellen, dass ein Anteil des Signals mit einer doppelten Frequenz gegenüber anderen Anteilen des Signals maximiert wird. Dieses Verstellen kann einerseits objektseitig erfolgen, oder durch eine entsprechende Änderung des Laserstrahls bei seiner Auslenkung, so dass ein Mittelpunkt des Scanbereichs für das Laserlicht sich verschiebt. Bei diesem Verfahren wird mit der Steuereinheit sichergestellt, dass die Scanbewegung des Laserlichts zwei Mal an dem zu untersuchenden Objekt gestreut wird. Sollte das zu untersuchende Objekt beispielsweise im Randbereich des scannenden Laserstrahls liegen, so kann der Fall auftreten, dass nur ein Mal das gestreute Licht erfasst wird. Dann wird das Messsignal mit der doppelten Scanfrequenz dadurch verstärkt, dass der Scanbereich gegenüber dem zu untersuchenden Objekt oder umgekehrt verschoben wird.
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In einer bevorzugten Ausgestaltung ist ein Frequenzgenerator vorgesehen, der für die vorbestimmte Frequenz auch die doppelte Frequenz erzeugt. Da das Messsignal der optischen Messeinrichtung als Interferenz des gestreuten Lichts ein sehr schwaches Signal ist, ist es wichtig, die Frequenzsignale mit großer Genauigkeit sowohl bei der Bewegung des Laserlichts als auch bei der Auswertung der Signale der optischen Messeinrichtung auswerten zu können. Bevorzugt erfolgt die Auswertung der Messsignale über einen Lock-in-Verstärker, an dem ein Signal mit der doppelten Frequenz als Referenzsignal anliegt. Die Phase des Referenzsignals kann hierbei auf an sich bekannte Weise bestimmt werden. Mit der Verwendung eines Lock-in-Verstärkers können die auftretenden, sehr schwachen elektrischen Signale der optischen Messeinrichtung verstärkt und ausgewertet werden.
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In einer typischen Ausgestaltung ist als optische Messeinrichtung eine Photodiode (PIN-Photodiode) vorgesehen, die bevorzugt eine Quanteneffizienz von über 50% aufweist und damit das geringere Quantenrauschen des gequetschten Laserlichts in der Photospannung aufrechterhalten kann. Eine einzelne PIN-Diode besitzt keine räumliche Auflösung. Sie misst die Leistung des Lichtstrahls über seine gesamte Fläche. Ein Signal führt zu verringerter Lichtleistung bei doppelter Scanfrequenz. Eine bevorzugte Ausgestaltung verwendet eine Photodiode mit einer Quanteneffizienz von über 90%. Eine bevorzugte Ausgestaltung verwendet einen Photodetektor mit hoher Quanteneffizienz mit zusätzlich räumlicher Auflösung, beispielsweise eine Quadranten-Photodiode, die 4 Segmente besitzt. Auch ein CMOS-Chip kann eingesetzt werden, wenn seine Quanteneffizienz hoch genug ist.
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In einer typischen Ausgestaltung wird herkömmliches und gequetschtes Laserlicht miteinander kombiniert für die Messung verwendet. Das herkömmliche Laserlicht wird dabei eingesetzt, um eine ausreichende Intensität für die Messung zu erzielen.
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In einer bevorzugten Ausgestaltung verwendet die Vorrichtung zwei lichtsammelnde und fokussierende Abbildungsoptiken hoher Transmission. Eine erste Abbildungsoptik fokussiert das Laserlicht auf das zu untersuchende Objekt. Eine zweite Abbildungsoptik fokussiert das transmittierte Laserlicht auf die optische Messeinrichtung.
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Die erfindungsgemäße Aufgabe wird ebenfalls durch ein Verfahren mit den Merkmalen aus Anspruch 12 gelöst. Das Verfahren ist ein Messverfahren, das zu einer photometrischen Massenbestimmung dient. Bei dem Messverfahren wird Laserlicht auf ein zu untersuchendes Objekt, insbesondere auf einzelne Biomoleküle oder Viren gerichtet und an dem zu untersuchenden Objekt gestreutes Laserlicht gemessen. Bevorzugt wird das gestreute Laserlicht gemessen, das mit nicht gestreutem Laserlicht interferiert. Erfindungsgemäß ist bei dem Verfahren vorgesehen, dass der Laserstrahl gequetschtes Laserlicht aufweist. Das gequetschte Laserlicht besitzt den Vorteil, eine geringere Schwankung in der Photonenzahl zu besitzen und so das Signal-zu-Rauschen-Verhältnis zu verbessern.
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Das erfindungsgemäße Verfahren sieht ebenfalls vor, dass das gestreute Licht zusammen mit transmittiertem Laserlicht gemessen wird. Dies bedeutet, der Probenhalter wird durchleuchtet, Laserlicht wird an dem zu untersuchenden Objekt gestreut und interferiert mit dem nicht gestreuten Licht.
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In einer bevorzugten Weiterbildung wird der Laserstrahl mit einer vorbestimmten Frequenz f über einen Bereich des zu messenden Objekts geführt. Die Messsignale werden mit der doppelten Frequenz 2f ausgewertet. In einer bevorzugten Ausgestaltung liegt die Frequenz oberhalb von 200 Hz, bevorzugt oberhalb von 1 kHz. Höhere Frequenzen haben sich als besonders vorteilhaft erwiesen.
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Die Erfindung wird nachfolgend anhand der Figuren näher erläutert. Es zeigen:
- 1 die Auswirkung von gequetschtem Laserlicht auf die Detektionswahrscheinlichkeit der Photonen,
- 2 die Verbesserung der Rauschleistung durch gequetschtes Laserlicht,
- 3 eine beispielhafte Vorrichtung für eine photometrische Massenbestimmung und
- 4 ein zweites Ausführungsbeispiel für eine photometrische Massenbestimmung.
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1 zeigt in einer beispielhaften Darstellung die Photonenzahlunschärfe von gequetschtem Laserlicht im Vergleich zu einem klassischen Laser. Werden beispielsweise eine Lichtleistung und eine Messzeit verwendet, die im Mittel zu 10.000 registrierten Photonen führen, so schwankt diese Zahl beim besten klassischen Laser mit einer Standardabweichung von 100 (Wurzel von 10.000). Diese Schwankung ist das Photonenschrotrauschen. Es verschlechtert die Messempfindlichkeit. Verwendet man gequetschtes Licht mit einem Quetschfaktor von 10dB, reduziert sich die Standardabweichung auf ca. 32 (Wurzel von 1000). Jede einzelne Messung ist damit bereits genauso gut wie eine aus 10 Mittelungen mit einem klassischen Laser derselben Leistung bei derselben Gesamtmesszeit.
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Der Effekt der Verwendung des gequetschten Laserlichts wird in 2 deutlich. Auf der linken Seite von 2 sieht man, wie durch die Verwendung von gequetschtem Licht das Schrotrauschen des Lasers reduziert wird und so ein deutlich verbessertes Signal-zu-Quantenrauschen ermöglicht wird. Rechts ist zu erkennen, wie schwache Signale, welche ohne gequetschtes Licht kaum zu erkennen sind, durch das gequetschte Licht deutlich sichtbar werden und ausgewertet werden können. In den Diagrammen ist die Rauschleistung über der Frequenz aufgetragen. Die Rauschleistung entspricht der Varianz der Photonenzahlunschärfe, also dem Quadrat der Standardabweichung in 1.
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Eine mögliche Ausgestaltung der Messvorrichtung ist in 3 dargestellt. In der Figur sind die für das Funktionsprinzip relevanten optischen Elemente dargestellt und zur besseren Übersicht weitere Elemente fortgelassen worden. Ausgehend von einem Laserstrahl 10 wird gequetschtes Laserlicht 12 überlagert und an einem Scanelement reflektiert. Das Scanelement führt eine räumlich begrenzte Bewegung mit einer Frequenz f durch. Das Scanelement 14 kann hierbei als Galvo-Scanner, ein Micromirror, ein Acoustooptic deflector oder als ein Electro optic deflector (EOD) ausgebildet sein. Römer G. et al. in „Elektro-optik und Acoustooptik-Laserbeamscanners“, Physics Procedia 56 (214) 29-39 beschreiben verschiedene Formen von Laserstrahlscannern. Diese unterscheiden sich in einer Reihe von Kenngrößen. Bei dem akusto-optischen Deflektor (AOD) wird der Brechungsindex eines Materials durch eine stehende akustische Welle verändert, um den Laserstrahl abzulenken. Derartige AOD-Deflektoren können paarweise angeordnet werden, um eine Ablenkung in X- und in Y-Richtung zu erzielen. Auch elektro-optische Deflektoren EOD beruhen auf einer Änderung des Brechungsindex allerdings als Ergebnis eines angelegten elektrischen Feldes. Das Objektiv 16 lenkt den durch das Scanelement abgelenkten Laserstahl auf den Probenhalter mit der Probe. Durch die Bewegung des Scanelements wird auf dem Probenhalter 18 ein endlicher Bereich mit der Frequenz f überstrichen, die auch als eine Scanfrequenz funktioniert. Wie die schematische Vergrößerung 20 zeigt, führt dies dazu, dass ein zu untersuchendes Objekt, das auch in einer Lösung auf einem Objektträger vorliegen kann, zwei Mal überstrichen wird. Das an dem Objekt gestreute Licht interferiert mit dem transmittierten Laserlicht und wird durch ein zweites Objektiv 22 auf eine PIN-Photodiode fokussiert. Das Messsignal der PIN-Photodiode 24 geht an einen Lock-in-Verstärker, der Signale der doppelten Frequenz 2f besonders verstärkt. Die Referenzsignale mit der Frequenz f und 2f stammen von einem Frequenzgenerator 28. Der Frequenzgenerator stellt ein Signal 30 mit der Frequenz f dem Scanelement zur Verfügung, das mit dieser Frequenz den Bereich abscannt. Ein zweites Signal 32 mit der doppelten Frequenz 2f wird an den Lock-in-Verstärker 26 als Referenzsignal angelegt. Die Phasenlage zwischen Messsignal und Referenzsignal 26 kann eingestellt werden.
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4 zeigt einen alternativen Aufbau, wobei gleiche Elemente mit gleichen Bezugszeichen gekennzeichnet sind. Über einen 50/50-Strahlteiler 42 werden das gequetschte Laserlicht 12 und herkömmliches Laserlicht überlagert. Während der eine Strahl analog zu 3 den Probenhalter 18 durchläuft und in der ersten PIN-Diode 24 erfasst wird, wird der zweite Teil des Strahlers in einer zweiten PIN-Diode 34 erfasst. Beide Messsignale werden in einem Subtraktor voneinander subtrahiert, bevor sie in einem Lock-in-Verstärker 40 verstärkt werden. Um mit der Subtraktion das technische Rauschen der Messung zu unterdrücken, ist ein variabler Verstärker oder Attenuator 38 eingebaut, um die elektrischen Signale von Diode 34 und 24 auszugleichen, so dass nach der Subtraktion das in beiden Signalen identische Rauschen möglichst gut zu Null subtrahiert wird.
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In den beiden vorstehenden Ausführungsbeispielen der 3 und 4 geht der Einsatz von gequetschtem Licht mit folgenden Merkmalen einher. Es erfolgt die Detektion von transmittiertem Laserlicht und nicht die Betrachtung von reflektiertem Laserlicht. Es wird eine Modulation des detektierten Signals erzeugt, indem der Laserstrahl relativ zur Probe transversal gescannt wird. Die durch das Scannen entstehende Modulation im Laserlicht wird zur selektiven Detektion der relevanten Messsignale über einen Lock-in-Verstärker benutzt. Diese Merkmale helfen, das Messsignal in einen Schrotrausch-limitierten Bereich zu verschieben. Der für die Modulation relevante Frequenzbereich liegt dabei oberhalb von ca. 1 kHz, bevorzugt noch höher. Die Vermeidung von Verlusten ist vorteilhaft, weil optische Verluste zu einer Verringerung des Quetschfaktors führen.
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Das gequetschte Laserlicht auf dem photoelektrischen Detektor ist durch die Streuung am Biomolekül bei der doppelten Scanfrequenz amplitudenmoduliert, bzw. bei zwei Frequenzen amplitudenmoduliert, die in der Summe die doppelte Scanfrequenz ergeben. Dadurch dass die Scanfrequenz hoch ist, wird erreicht, dass störende Einflüsse, z.B. durch Streulicht aus unerwünschten Quellen, unterdrückt sind. Das transmittierte Licht koppelt in eine zweite Abbildungsoptik mit möglichst hoher numerischer Apertur und wenig optischem Verlust. Eine hohe numerische Apertur ist wichtig, um das Licht stark fokussieren zu können. Durch die zweite Optik, zum Beispiel eine Sammellinse, wird das Licht auf die Detektionsdiode fokussiert. Diese misst die modulierte Lichtleistung. Die Modulationstiefe, also der Unterschied zwischen maximaler und minimal detektierter Intensität schwankt dabei mit der Größe des Moleküls, denn größere Moleküle streuen mehr Licht. Dadurch ist auch in diesem Aufbau ein Zusammenhang zwischen messbarem Kontrast als photometrischer Größe und der Molekülmasse gegeben. Da die Streuamplitude der Moleküle jedoch nur sehr klein ist, ist auch die Modulationstiefe der Laserlichtleistung gering. Intensitätsmaximum und Minimum unterscheiden sich also nur schwach von der an der Diode gemessenen mittleren Leistung. Da die Modulationsfrequenz jedoch bekannt ist, kann das Signal mit einem Lock-in-Verstärker gefiltert werden und so mit einem guten Signal zum Rauschen-Verhältnis sichtbar gemacht werden.
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Bezugszeichenliste
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- 10
- Laserstrahl
- 12
- gequetschtes Laserlicht
- 14
- Scanelement
- 16
- Objektiv
- 18
- Probenhalter
- 20
- Vergrößerung
- 22
- zweites Objektiv
- 24
- PIN-Diode
- 26
- Lock-in-Verstärker
- 28
- Frequenzgenerator
- 30
- Signal
- 32
- zweites Signal
- 34
- zweite PIN-Diode
- 36
- Phasenschieber
- 38
- variabler Verstärker
- 40
- Lock-in-Verstärker
- 42
- 50/50-Strahlteiler
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- WO 2017/041809 A1 [0008]
- WO 2019/110977 A1 [0009]
- GB 2552195 A [0010]
