JP2019515050A - 複合セロリ種子槐米抽出物及びその医薬用途 - Google Patents
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Abstract
セロリ種子及び槐米をアルコール系溶媒中で抽出して得た複合セロリ種子槐米抽出物及びその医薬用途に関する。該抽出物は尿酸降下作用を有し、高尿酸血症に起因する痛風を予防又は治療することができ、様々な経口投与用の製剤にすることができる。
Description
本発明は医薬分野に属し、高尿酸血症及び痛風の治療に用いられる複合セロリ種子槐米抽出物に関する。
セロリ種子は、セリ科植物セロリ（Ａｐｉｕｍ ｇｒａｖｅｏｌｅｎｓ Ｌ．）の種である。セロリはまた、パセリ、オランダミツバと呼ばれており、『履巉岩本草』に記載されており、セリ科一年生又は年生草本植物であり、全国及び世界各地で栽培されている。セロリ種子は、調味料及び食品によく使用されており、セロリ種子入り茶は睡眠に顕著な促進作用があり、その抽出物は妊娠および非妊娠子宮に対して収縮作用を有し、生理痛の治療に用いられる。中医学では、セロリ種子は、散気、消腫、利尿、開通阻滞、血圧降下等の効能を有すると考えられ、主に高血圧、気滞型子宮炎、気管支炎、喘息の治療に用いられ、且つ膀胱炎及び腎臓病を効果的に治療するための利尿薬として臨床応用されている。国内外の文献には、セロリ種子エタノール抽出物は顕著な心血管疾患防止、抗がん、抗脳虚血、尿酸降下、抗炎症等の薬理学的効果を有することが報道されている。セロリ種子による関節痛治療は、オーストラリアで数百年の歴史を持っており、伝統的な民間療法だと考えられている。１９８３年版イギリス草薬典の記載によれば、セロリ種子は痛風等の合併症を治療する作用を有する。
ＣＮ１０１００７０１５Ａには、セロリ種子酢酸エチル抽出物であるセロリ種子クマリン系及びフラボノイド系化合物の、痛風防止治療薬物、抗炎症薬物又は健康食品を調製するための使用が開示されている。該発明に係る調製プロセスは簡単であり、得られた抽出物は顕著な抗炎症効果を有し、且つラットの血清尿酸値を低下させることができる。また、文献（仝国輝等、セロリ種子エタノール抽出物の高尿酸血症ラットへの影響、食品科学、２００８、２９（６）：６４１）には、セロリ種子エタノール抽出物の、高尿酸血症ラットの血清尿酸レベルへの影響及び急性痛風性関節炎への抗炎鎮痛効果が検討されており、その結果、セロリ種子エタノール抽出物は高尿酸血症及びそれによる腎臓機能障害に対して一定の保護作用を有することが分かった。
槐米は広義では、マメ科植物エンジュ（Ｓｏｐｈｏｒａ ｊａｐｏｎｉｃａ Ｌ．）の干した花蕾及び花を指す。中国各地で生産されるが、黄土高原及び華北平原は一番多い。夏に花がまだ咲いていない時にその花蕾を収穫し、「槐米」と呼ぶが、花が咲いている時に収穫するのを「槐花」と呼ぶ。収穫後に花序の枝、茎及び不純物を取り除き、即時に乾燥し、生で使用するか、乾煎りして使用するか、又は黒く焦げて使用するものとする。花蕾は長円形又は楕円形であり、長さが２〜６ｍｍであり、直径が約２ｍｍである。萼は黄緑色であり、その下部に数本の縦筋模様があり、その上部が黄白色で咲いていない花弁である。花梗は細くて小さい。槐米は軽く、手で簡単に潰すことができ、無臭で少し苦渋味がある。
エンジュは落葉高木で、高さ１５〜２５ｍであり、羽状複葉で互生し、葉軸に毛が生えており、葉柄基部が太く、小葉が卵状長楕円形で、長さが２．５〜７．５ｃｍで、幅が１．５〜５ｃｍであり、先端が尖っており、基部が広いくさび形であり、裏側が灰白色であり、短い柔毛が薄く生えている。円錐花序が頂生し、萼は鐘形で、先が５分裂し、花冠は乳白色で、その花弁が広い心形であり、短い爪があり、且つ紫色の筋模様があり、翼弁及び竜骨弁は縁に紫色を帯びており、雄蕊は１０個、分離しており、長さにバラづきがある。豆果は肉質で、数珠状であり、長さが２．５〜５ｃｍであり、無毛で、裂開していない。種子は１〜６個、腎形である。花期は７〜９月、果期は９〜１０月である。
槐米は、性味が苦、微寒であり、涼血止血、清肝瀉火の効能を有し、便血、痔血、血痢、崩漏、吐血、衂血、肝熱目赤、頭痛眩暈等に用いられる。槐米は小さな品種であり、主に製薬工場で「ルチン」の抽出用として用いられ、漢方薬材としての使用が少なく、販売量が多くない。
槐米の化学成分について、干したエンジュの花蕾には、ルチン（Ｒｕｔｉｎ）、トリテルペノイドサポニン（０．４％）、ベツリン、ソホラジオール、グルコース、グルクロン酸が含まれている。エンジュの花蕾にはさらに、ｓｏｐｈｏｒｉｎ Ａ（１４％）、ｓｏｐｈｏｒｉｎ Ｂ（１．２５％）及びｓｏｐｈｏｒｉｎ Ｃ（０．３５％）が含まれている。ｓｏｐｈｏｒｉｎ Ａはルチンとは異なるフラボノイド系化合物であるが、ｓｏｐｈｏｒｉｎ Ｂ及びｓｏｐｈｏｒｉｎ Ｃはステロール系化合物である。
槐米の薬理学的効果は周知されており、例えば下記の作用を有する。抗炎症作用：本製品に含まれるルチンは、ラットに腹腔内注射された場合、ウールボール移植による炎症進行に対して顕著な抑制作用を有する。ビタミンＰ様作用：ルチンは、血管抵抗を維持し、その透過性および脆弱性を減少させる等の作用を有し、脂肪浸潤した肝臓に対して脂肪を減らす作用を有し、グルタチオンと併用する場合に脂肪を減らす作用がさらに向上する。抗ウイルス作用：２００ｕｇ／ｍｌの濃度の場合、水胞性口炎ウイルスに対して最大の抑制作用を有する。アルドース還元酵素阻害作用：ルチンが１０〜５ｍｏｌ／Ｌの濃度の場合、阻害率が９５％であり、この作用は糖尿病性白内障の治療に効果的である。去痰、止咳等の作用：本製品に含まれるケルセチンはある程度の抗喘息作用を有する。さらに、血圧降下、毛細血管抵抗性向上、毛細血管の脆弱性低減、血脂降下、冠状動脈拡張、冠動脈血流増加等の作用が挙げられる。
高尿酸血症は、尿酸の産生の増加及び／又は腎臓における尿酸分泌の低減によるものであり、痛風をもたらす最も危険な要因である。薬物を使用して血中尿酸濃度を下げることは、痛風発作を予防するためによく用いられる方法の１つである。このような薬物は、尿細管膜による尿酸の吸収を遮断できる尿酸排泄促進薬及びキサンチンオキシダーゼ・キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤を含む。しかし、尿酸排泄促進薬は、腎機能障害者への投与は禁止されており、正常な腎機能を有する患者に投与されると、尿アルカリ化をもたらすことになる。アロプリノールは現在唯一販売されているキサンチンオキシダーゼ・キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤であるが、尿酸排泄促進薬により血中尿酸濃度を７０ｍｇ／Ｌ未満にすることができない患者、尿酸排泄促進薬に耐えられない患者、及び尿酸の産生の増加による痛風に腎機能障害を伴う患者という３種類の患者にのみ使用され、且つアロプリノールは、例えば肝炎、腎臓病及びアレルギー反応等の明らかな不良反応をもたらす。
キサンチンオキシダーゼへの阻害は痛風発作予防の作用機序であるため、研究者らはアロプリノールよりも安全且つ効果的な薬物の開発に着目している。近年の痛風治療薬物市場を振り返れば、この分野では新製品の発売が滅多に見えず、依然としてアロプリノール及びベンズブロマロンがメインであると分かる。この２種の薬物はいずれも寛解期で投与されるものであり、前者は主に尿酸の産生を阻害するものであり、後者は主に排泄を促進するものである。
現在、抗痛風薬は種類が少なく、臨床治療では、主にコルヒチン、非ステロイド性抗炎症薬、ホルモン、尿酸排泄促進薬（例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン及びベンズブロマロン）及び尿酸産生抑制薬（アロプリノール）が使用されている。これらの薬物は治療上の欠陥がある。治療効果が悪く、望ましくない副作用が大きいことは、その臨床応用を阻む障壁になっている。
臨床上、依然として高尿酸血症を治療し、さらに痛風を治療するための新たな方法が期待されており、且つ該方法により治療効果を確保する前提で望ましくない副作用を低減することも期待されている。
以上に鑑み、本発明が解決しようとする課題は、高尿酸血症及び痛風を治療又は予防することができる抽出物を提供することである。驚くべきことに、本発明の発明者は、セロリ種子と槐米を組み合わせて得られた抽出物が、高尿酸血症及び痛風を効果的に治療又は予防することができるのみならず、このような組み合わせにより２つの薬物の組み合わせによる望ましくない副作用を克服できることを見出した。この知見に基づき、本発明に至った。
本発明は、セロリ種子及び槐米をアルコール系溶媒中で抽出して得た複合セロリ種子槐米抽出物を提供する。
本発明の１つの好ましい実施の形態において、本発明の複合セロリ種子槐米抽出物であって、前記セロリ種子と槐米との配合比は重量部で２：１〜４：１である。
本発明のもう１つの好ましい実施の形態において、本発明の複合セロリ種子槐米抽出物であって、前記アルコール系溶媒はＣ１〜Ｃ４アルコール系溶媒から選択されるものであり、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールであり、より好ましくはエタノールである。
本発明のもう１つの好ましい実施の形態において、本発明の複合セロリ種子槐米抽出物であって、前記アルコール系溶媒はアルコール系水溶液であり、且つ該アルコール系水溶液の濃度は体積比率で５０％〜８０％であり、好ましくは５０％〜７０％である。
本発明の１つの好ましい実施の形態において、本発明の複合セロリ種子槐米抽出物であって、抽出方法は超音波抽出法である。
本発明のもう１つの好ましい実施の形態において、本発明の複合セロリ種子槐米抽出物であって、抽出時間は３０分間〜６０分間である。
本発明の他方の側面では、本発明に係る複合セロリ種子槐米抽出物、及び１種又は複数種の薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供する。
本明細書でいう「薬学的に許容される」とは、通常安全であり、生物学的な毒性もなく、ほかの不要な毒性もなく、且つ獣医による使用及びヒト用薬物の使用に許容される医薬組成物の調製に有用であることを意味する。
本明細書でいう「担体」とは、化合物とともに使用される希釈剤、アジュバント、又は賦形剤を指す。前記担体は、充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤から選択される１種又は複数種である。
前記充填剤は、例えばトウモロコシデンプン、アルファー化デンプン、加工デンプン等のデンプン又はその誘導体、例えば微結晶セルロース、エチルセルロース、メチルセルロース等のセルロース又はその誘導体、例えばグルコース、ショ糖、乳糖、マンニトール、ソルビトール等の糖類、例えば炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等の中性を呈する鉱物、及びそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。本明細書で使用される用語「希釈剤」又は「充填剤」は、医薬組成物の重量及び／又は寸法を増加させるための不活性材料として定義されている。希釈剤又は充填剤は、組成物において物質の形態又は化合物混合物の形態で存在することができる。好ましくは、希釈剤又は充填剤は、活性成分及びほかの賦形剤の量が小さすぎて適切なサイズの錠剤を得ることができない場合に添加される。当業者に熟知されている一般の方法により、本発明に係る医薬組成物に必要な希釈剤又は充填剤の重量百分率を決定し、特に例えば崩壊剤、結合剤、潤滑剤等ほかの補助剤の使用量を決定した後に製剤の寸法要求に応じて適量で希釈剤又は充填剤を使用することができる。
前記崩壊剤は、架橋ポリビニルポリピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。さらに、医薬組成物は、医薬組成物の総重量に対して０〜１０％の崩壊剤、例えば０〜８％の崩壊剤、例えば０〜５％の崩壊剤を含有し、また、当業者の経験に基づいて使用されることもできる。崩壊剤を使用せず、又は少量で使用した薬物製剤もよく見られる。本発明の製剤形態の固体医薬組成物は場合により、崩壊性を有さなくてもよい。例えば、カプセル剤形態の場合、本発明による固体医薬組成物に崩壊剤を添加しなくてもよい。
前記結合剤は、ポリエチレングリコール、デンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。数多くの固体薬物製剤の素材はそもそも一定の結合性を有し、且つ湿潤剤として水を用いて湿式造粒することができる。したがって、本発明の固体医薬組成物は最終製品においてこれら湿潤剤としての水が除去されるものの、本発明では、さらに水を湿潤剤として用い、潜在的な結合剤とすることができる。また、数多くの固体薬物製剤の素材はそもそも一定の結合性を有するため、粉末を直接的に錠剤化するか、又は粉末を直接的にカプセル化することができる。このように、結合剤は本発明の固体医薬組成物に添加されてもよく、添加されなくてもよい。湿式造粒技術を採用した場合にも、結合剤は同様に添加されなくてもよい。添加される場合、結合剤の使用量は医薬組成物の総重量に対して０．１〜１０％、又は０．２〜５％、又は０．５〜２．５％であり、また、当業者の経験に基づいて使用されることもできる。
前記潤滑剤（流動化剤を含む）は、粉末の素材を順調に製剤化させる作用を有し、例えばカプセル剤の調製時に粉末の素材をカプセルシェルに均一に充填し、また、錠剤の調製時に粉末の素材を打錠機の型に均一に充填し、且つスティッキングを避けることができる。潤滑剤の実例として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、デンプン、ステアリン酸、コロイドシリカ、ポリエチレングリコールを含むが、これらに限定されない。添加される場合、潤滑剤の使用量は、医薬組成物の総重量に対して０．１〜１０％、又は０．２〜５％、又は０．２〜２％であり、また、当業者の経験に基づいて使用されることもできる。
本発明の他方の側面では、本発明に記載の複合セロリ種子槐米抽出物又はそれを含有する医薬組成物の、血清アデノシンデアミナーゼ、キサンチンオキシダーゼ、グアノシンデアミナーゼのレベル上昇に起因する疾患を予防及び／又は治療するための薬物の調製への使用を提供する。
本発明はさらに、本発明に記載の複合セロリ種子槐米抽出物又はそれを含有する医薬組成物の、高尿酸血症を予防及び／又は治療するための薬物の調製への使用を提供する。
本発明の他方の側面では、本発明に記載の複合セロリ種子槐米抽出物又はそれを含有する医薬組成物の、痛風を予防及び／又は治療するための薬物の調製への使用を提供する。
セロリ種子抽出物及び槐米抽出物はそれぞれ尿酸降下の作用を有することが知られており、これを根拠とし、それぞれ痛風の治療に用いられている。しかし、両者を組み合わせて使用すると、その生物学的効果は全く予測もつかないものである。驚くべきことに、両者を組み合わせて使用する場合に、過度の血圧降下のリスクがあるが、両者を特定の量で組み合わせる場合に、このような過度の血圧降下のリスクを回避できるのみならず、良好な尿酸降下作用を示すことを見出した。本発明によれば、過度の血圧降下とは、投与前に比べ、投与後の血圧降下は１５％より大きく、特に２０％より大きいことを意味する。
本発明で提供する複合セロリ種子槐米抽出物は、尿酸を低下させ、痛風の治療に用いられることができる。痛風は中医学では痺症に該当する。現代の生活水準の向上に伴い、痛風に罹る原因の多くは、油っぽいものや甘いものを多く食べる飲食習慣でありながら、肉体労働が少ないことにある。痛風のほとんどは、中医学での痺症における風湿熱痺に該当し、風湿熱邪が経絡、関節に壅滞し、気血が滞っていることが原因である。症状としては、関節が赤く腫れ、熱感を持ち、痛みを感じ、発症が激しく、発症箇所が変わりつつあり、且つ体にも発熱し、焦燥し、小便が赤く、舌が紅、黄膩苔が見られ、脈濡数である。
本発明で提供する複合セロリ種子槐米抽出物は、清熱除煩、利水消腫、散気、消腫、開通阻滞の効能を有する。槐米は、清熱利湿、涼血止血の効能を有し、血分の熱を清することができる。この２つの薬物の配合により、経絡、関節における風湿熱毒を払い、歴節風痛・拘攣を治療することができる。
本発明で提供する複合セロリ種子槐米抽出物は、毒性が低く、様々な長期経口投与用の製剤に調製されることができる。
以下、図面及び具体的な実施例に基づき、本発明を詳細に説明するが、これら図面及び実施例は本発明を説明するためのものに過ぎず、本発明は一切制限されることがないと理解されるべきである。
明細書に含まれており、且つ明細書の一部になっている図面は、明細書とともに本発明の例示的な実施例、特徴及び側面を示しており、且つ本発明の原理の解釈にも用いられる。
以下の実施例は、本発明を解釈するためのものに過ぎず、本発明を制限するためのものではなく、本発明を制限するためのものであるように解釈されるべきでもない。当業者は、本発明の趣旨を逸脱しない範囲で、以下の実施例を変更又は修正することができると理解出されるはずである。
セロリ種子及び槐米はいずれも河北省安国漢方薬専門市場から購入したものである。
実施例１
実施例１
セロリ種子５００ｇ及び槐米５００ｇを用意し、重量１０倍の６０％（Ｖ／Ｖ）エタノールを添加し、１回４５分間で計３回超音波抽出した。抽出液を減圧濃縮し、真空乾燥し、本発明の抽出物１（３０ｇ）を得た。
上記得られた抽出物１を同重量のデキストリンと均一に混合し、且つカプセルに充填した。各カプセルに含まれる抽出物は、総生薬重量（セロリ種子及び槐米の両者の合計重量）に相当する８ｇである。
実施例２
実施例２
セロリ種子１０００ｇ及び槐米５００ｇを用意し、重量８倍の５０％（Ｖ／Ｖ）エタノールを添加し、１回３０分間で計２回超音波抽出した。抽出液を減圧濃縮し、真空乾燥し、本発明の抽出物２（２６ｇ）を得た。
上記得られた抽出物２を同重量のデンプンと均一に混合し、且つカプセルに充填した。各カプセルに含まれる組成物は、総生薬重量（セロリ種子及び槐米の両者の合計重量）に相当する６ｇである。
実施例３
実施例３
セロリ種子２０００ｇ及び槐米５００ｇを用意し、重量１０倍の７０％（Ｖ／Ｖ）エタノールを添加し、１回６０分間で計４回超音波抽出した。抽出液を減圧濃縮し、真空乾燥し、本発明の抽出物３（４４ｇ）を得た。
上記得られた抽出物３を同重量のデキストリンと均一に混合し、且つカプセルに充填した。各カプセルに含まれる組成物は、総生薬重量（セロリ種子及び槐米の両者の合計重量）に相当する５ｇである。
実施例４ 錠剤の調製
実施例４ 錠剤の調製
実施例１で調製した抽出物１を使用し、下記の処方で錠剤を調製した。
抽出物１ １００ｍｇ
微結晶セルロース（希釈剤） １５０ｍｇ
ＨＰＭＣ（結合剤） ５ｍｇ
架橋ポリビニルピロリドン（崩壊剤） ２０ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素（潤滑剤） ５ｍｇ
微結晶セルロース（希釈剤） １５０ｍｇ
ＨＰＭＣ（結合剤） ５ｍｇ
架橋ポリビニルピロリドン（崩壊剤） ２０ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素（潤滑剤） ５ｍｇ
抽出物１及び微結晶セルロースを混合し、ＨＰＭＣ溶液（５％水溶液）を添加して造粒し、乾燥した。乾燥した粒子に架橋ポリビニルピロリドン及びコロイド状二酸化ケイ素を添加し、均一に混合し、打錠して得た。
実施例５ 微丸剤の調製
実施例５ 微丸剤の調製
実施例２で調製した抽出物２を使用し、下記の処方で微丸剤（カプセルに充填される）を調製した。
抽出物２ １００ｍｇ
微結晶セルロース（希釈剤） １５０ｍｇ
ＨＰＭＣ（結合剤） ５ｍｇ
架橋ポリビニルピロリドン（崩壊剤） ２０ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素（潤滑剤） ５ｍｇ
微結晶セルロース（希釈剤） １５０ｍｇ
ＨＰＭＣ（結合剤） ５ｍｇ
架橋ポリビニルピロリドン（崩壊剤） ２０ｍｇ
コロイド状二酸化ケイ素（潤滑剤） ５ｍｇ
以下の方法により調製した。
（１）処方に示す量の抽出物２を秤量し、微結晶セルロース、架橋ポリビニルピロリドンを添加し、粉砕し、均一に混合した。
（２）ＨＰＭＣ溶液（５％水溶液）を添加した。
（３）押出球形化法により微丸を調製した。混合した素材を１０〜４０ｒ／ｍｉｎの押出速度でストランドに押出し、球形化設備に移し、まず、４０〜７０Ｈｚの回転速度で押出物を切断し、次いで３０〜５０Ｈｚの回転条件下で１０〜２０分間球形化し、微丸を調製した。
（４）得られた微丸を乾燥室に移し、乾燥条件３０±２℃で、乾燥時間を１２時間として乾燥し、その後にカプセルに充填した。
実験例１：本発明の抽出物による降圧作用
実験動物
北京市斯貝福動物実験センターから購入し、実験動物品質合格証番号が１１４０１５００００６０１９、動物室許可証番号がＳＣＸＫ（京）２０１１−０００４である雄性ＳＤラット。
実験動物
北京市斯貝福動物実験センターから購入し、実験動物品質合格証番号が１１４０１５００００６０１９、動物室許可証番号がＳＣＸＫ（京）２０１１−０００４である雄性ＳＤラット。
実験方法
ＳＤラットを１群ごとに少なくとも１０匹で無作為に分けた。各動物に対して、投与前の５日間は毎朝１０時に血圧を測定した（ＲＢＰ−１型ラット尾動脈血圧計、中日友好臨床医学研究所）。この群の全ての動物の５日間の血圧の平均値を、投与前の血圧（Ｂ０）とした。本発明の抽出物投与群に、総生薬重量（セロリ種子及び槐米の両者の合計重量）で５ｇ／ｋｇ／ｄａｙの投与量で、毎朝１０時に１回投与し（投与前に血圧を測定し）、１０日間連続的に投与した後、最終回で測定された血圧平均値（Ｂ１）を計算した。下式により、ラットの平均血圧降下幅を計算した。
平均血圧降下幅（％）＝［（Ｂ０−Ｂ１）÷Ｂ０］×１００％。
ＳＤラットを１群ごとに少なくとも１０匹で無作為に分けた。各動物に対して、投与前の５日間は毎朝１０時に血圧を測定した（ＲＢＰ−１型ラット尾動脈血圧計、中日友好臨床医学研究所）。この群の全ての動物の５日間の血圧の平均値を、投与前の血圧（Ｂ０）とした。本発明の抽出物投与群に、総生薬重量（セロリ種子及び槐米の両者の合計重量）で５ｇ／ｋｇ／ｄａｙの投与量で、毎朝１０時に１回投与し（投与前に血圧を測定し）、１０日間連続的に投与した後、最終回で測定された血圧平均値（Ｂ１）を計算した。下式により、ラットの平均血圧降下幅を計算した。
平均血圧降下幅（％）＝［（Ｂ０−Ｂ１）÷Ｂ０］×１００％。
結果
抽出物１の平均血圧降下幅（％）は８％、抽出物２の平均血圧降下幅（％）は１２％、抽出物３の平均血圧降下幅（％）は９％であった。
抽出物１の平均血圧降下幅（％）は８％、抽出物２の平均血圧降下幅（％）は１２％、抽出物３の平均血圧降下幅（％）は９％であった。
実験例２：本発明抽出物による尿酸降下作用
１）実験動物
北京市斯貝福動物実験センターから購入し、実験動物品質合格証番号が１１４０１５００００６０１９、動物室許可証番号がＳＣＸＫ（京）２０１１−０００４であり、体重が２００±２０ｇであり、計８４匹の雄性ＳＤラット。
１）実験動物
北京市斯貝福動物実験センターから購入し、実験動物品質合格証番号が１１４０１５００００６０１９、動物室許可証番号がＳＣＸＫ（京）２０１１−０００４であり、体重が２００±２０ｇであり、計８４匹の雄性ＳＤラット。
２）実験試薬
陽性対照薬：ベンズブロマロン、Ｅｘｃｅｌｌａ ＧｍｂＨ製、規格：５０ｍｇ／錠剤、ロット番号：１５０２０１。
検出試薬キット：中生北控生物科技股フン有限公司製の尿酸（ＵＡ）検出試薬キット、南京建成生物工程研究所製のクレアチニン（ＣＲ）検出試薬キット、南京建成生物工程研究所製のキサンチンオキシダーゼ（ＸＯＤ）検出試薬キット、南京建成生物工程研究所製のアデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）検出試薬キット、南京建成生物工程研究所製の尿素窒素（ＢＵＮ）検出試薬キット、南京建成生物工程研究所製のグアニンデアミナーゼ（ＧｕＤａ）検出試薬キット。
モデル作製用薬剤：米国ＡＭＲＥＳＣＯ社製、ロット番号が２５６３Ｃ０７６であるＤ−フルクトース、Ｓｉｇｍａ社から購入し、ロット番号が０６０Ｍ１１９９Ｖであるヒポキサンチン、Ｂｉｏ Ｄｅｅ社から購入し、ロット番号がＮ４１２６であるニコチン酸。
陽性対照薬：ベンズブロマロン、Ｅｘｃｅｌｌａ ＧｍｂＨ製、規格：５０ｍｇ／錠剤、ロット番号：１５０２０１。
検出試薬キット：中生北控生物科技股フン有限公司製の尿酸（ＵＡ）検出試薬キット、南京建成生物工程研究所製のクレアチニン（ＣＲ）検出試薬キット、南京建成生物工程研究所製のキサンチンオキシダーゼ（ＸＯＤ）検出試薬キット、南京建成生物工程研究所製のアデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）検出試薬キット、南京建成生物工程研究所製の尿素窒素（ＢＵＮ）検出試薬キット、南京建成生物工程研究所製のグアニンデアミナーゼ（ＧｕＤａ）検出試薬キット。
モデル作製用薬剤：米国ＡＭＲＥＳＣＯ社製、ロット番号が２５６３Ｃ０７６であるＤ−フルクトース、Ｓｉｇｍａ社から購入し、ロット番号が０６０Ｍ１１９９Ｖであるヒポキサンチン、Ｂｉｏ Ｄｅｅ社から購入し、ロット番号がＮ４１２６であるニコチン酸。
３）実験設備
ＬＪＸ−ＩＩ遠心機（上海医用分析儀器廠）、低温高速遠心機（Ｓｉｇｍａ社）、ＳＨＺ８８−１型卓上型水槽恒温発振器水槽（太倉市光明実験分析儀器廠）、ＳＨＩＭＡＤＺＵＢｌ−２２０Ｈ電子天秤、Ｓｕｎｒｉｓｅマイクロプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ、オーストリア）。
ＬＪＸ−ＩＩ遠心機（上海医用分析儀器廠）、低温高速遠心機（Ｓｉｇｍａ社）、ＳＨＺ８８−１型卓上型水槽恒温発振器水槽（太倉市光明実験分析儀器廠）、ＳＨＩＭＡＤＺＵＢｌ−２２０Ｈ電子天秤、Ｓｕｎｒｉｓｅマイクロプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ、オーストリア）。
４）動物モデル作製
実験モデル作製方法は、発表されている研究論文『連続高フルクトース飲水のラット尿酸レベルへの影響及びその疾患メカニズム』（李麗玉、林志健、張氷等、連続高フルクトース飲水のラット尿酸レベルへの影響及びその疾患メカニズム、中華臨床栄養雑誌、２０１４、２２（６）：３６８−３７４）、文献『マウス高尿酸血症モデルに関する予備的研究』（金沈鋭、鄭軍、劉紹唐、マウス高尿酸血症モデルに関する予備的研究、成都中医薬大学学報、１９９９、２２（０１）：５０−５１＋６５）、及び『Ｅｅｆｆｃｔｓ ｏｆ Ｒｅｂｉｘｉａｏ ｇｒａｎｕｌｅｓ ｏｎ ｂｌｏｏｄ ｕｒｉｃ ａｃｉｄ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｐｅａｔｅｄｌｙ ａｔｔａｃｋｉｎｇ ａｃｕｔｅ ｇｏｕｔｙ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ』（Ｊｉ Ｗｅｉ，Ｚｈｕ Ｘｕａｎ−ｘｕａｎ，Ｔａｎ Ｗｅｎ−ｆｅｎｇ，Ｌｕ Ｙａｎ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｒｅｂｉｘｉａｏ ｇｒａｎｕｌｅｓ ｏｎ ｂｌｏｏｄ ｕｒｉｃ ａｃｉｄ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｐｅａｔｅｄｌｙ ａｔｔａｃｋｉｎｇ ａｃｕｔｅ ｇｏｕｔｙ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００５，１１（１）：１５−２１．）を参照した。
実験モデル作製方法は、発表されている研究論文『連続高フルクトース飲水のラット尿酸レベルへの影響及びその疾患メカニズム』（李麗玉、林志健、張氷等、連続高フルクトース飲水のラット尿酸レベルへの影響及びその疾患メカニズム、中華臨床栄養雑誌、２０１４、２２（６）：３６８−３７４）、文献『マウス高尿酸血症モデルに関する予備的研究』（金沈鋭、鄭軍、劉紹唐、マウス高尿酸血症モデルに関する予備的研究、成都中医薬大学学報、１９９９、２２（０１）：５０−５１＋６５）、及び『Ｅｅｆｆｃｔｓ ｏｆ Ｒｅｂｉｘｉａｏ ｇｒａｎｕｌｅｓ ｏｎ ｂｌｏｏｄ ｕｒｉｃ ａｃｉｄ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｐｅａｔｅｄｌｙ ａｔｔａｃｋｉｎｇ ａｃｕｔｅ ｇｏｕｔｙ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ』（Ｊｉ Ｗｅｉ，Ｚｈｕ Ｘｕａｎ−ｘｕａｎ，Ｔａｎ Ｗｅｎ−ｆｅｎｇ，Ｌｕ Ｙａｎ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｒｅｂｉｘｉａｏ ｇｒａｎｕｌｅｓ ｏｎ ｂｌｏｏｄ ｕｒｉｃ ａｃｉｄ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｐｅａｔｅｄｌｙ ａｔｔａｃｋｉｎｇ ａｃｕｔｅ ｇｏｕｔｙ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００５，１１（１）：１５−２１．）を参照した。
５）群分け及び投与
乱数表に基づき、ＳＤラットを体重によって層別化し、各層を乱数表により正常群（１０匹）、フルクトースモデル作製群（５０匹）、プリンモデル作製群（２４匹）に分けた。正常群に水道水を与え、フルクトースモデル作製群に１０％（ｗ／ｖ）フルクトース水を与えてモデルを作製し、プリンモデル作製群に水道水を飲ませ、体重別にヒポキサンチン５００ｍｇ／ｋｇ＋ニコチン酸１００ｍｇ／ｋｇを毎日１回強制経口投与し、強制経口投与容量は１０ｍｌ／ｋｇであった。ラットの摂食量、飲水量を毎日に記録し、７日間ごとに体重を秤量し、翌日に尻尾の先端を切って採血した。
乱数表に基づき、ＳＤラットを体重によって層別化し、各層を乱数表により正常群（１０匹）、フルクトースモデル作製群（５０匹）、プリンモデル作製群（２４匹）に分けた。正常群に水道水を与え、フルクトースモデル作製群に１０％（ｗ／ｖ）フルクトース水を与えてモデルを作製し、プリンモデル作製群に水道水を飲ませ、体重別にヒポキサンチン５００ｍｇ／ｋｇ＋ニコチン酸１００ｍｇ／ｋｇを毎日１回強制経口投与し、強制経口投与容量は１０ｍｌ／ｋｇであった。ラットの摂食量、飲水量を毎日に記録し、７日間ごとに体重を秤量し、翌日に尻尾の先端を切って採血した。
フルクトースモデル作製群の血中尿酸レベルが正常群（Ｐ＜０．０１）より有意に高くなった後、乱数表によりフルクトースモデル作製群をモデル群、ベンズブロマロン対照群及び本発明の抽出物の高用量群、中用量群、低用量群（各群に１０匹）に分け、且つ群分け後に各群ラットの体重及び血中尿酸レベルのベースラインを一致させた。そのうち、正常群、モデル群に０．５％ＣＭＣ−Ｎａを強制経口投与し、残りの投与群にかかる薬物を０．５％ＣＭＣ−Ｎａに溶解した後に強制経口投与し、毎日午前中１回強制経口投与した。投与量はベンズブロマロン２０ｍｇ／ｋｇであり、本発明の抽出物の高用量、中用量、低用量はそれぞれ、１．９ｇ／ｋｇ、０．９５ｇ／ｋｇ、０．４７５ｇ／ｋｇであり、投与容量は１５ｍｌ／ｋｇであり、合計で３５日間の実験期間であり、各群のラットへの投与量は下表１に示す。実験中、プリンモデル作製群の血中尿酸レベルは正常群に比べて終始有意差が認められなかったため、ラット高尿酸血症モデル作製が成功できず、さらに群分けをしなかった。
６）検出指標及び測定方法
実験期間中、７日間ごとに動物の体重を秤量して記録し、尾静脈から採血し、遠心分離により血清を分離した。血清尿酸（ＵＡ）、尿素窒素（ＢＵＮ）、クレアチニン（ＣＲＥ）、キサンチンオキシダーゼ（ＸＯＤ）、アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）及びグアニンデアミナーゼ（ＧｕＤａ）を検出した。実験の３５日目にラットの２４時間尿を取り、尿量を測定し、ｐＨを測定し、尿中尿酸、尿中クレアチニン、尿中尿素窒素レベルを検出した。実験終了後にラットを殺し、右腎を取って体重を秤量した。
実験期間中、７日間ごとに動物の体重を秤量して記録し、尾静脈から採血し、遠心分離により血清を分離した。血清尿酸（ＵＡ）、尿素窒素（ＢＵＮ）、クレアチニン（ＣＲＥ）、キサンチンオキシダーゼ（ＸＯＤ）、アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）及びグアニンデアミナーゼ（ＧｕＤａ）を検出した。実験の３５日目にラットの２４時間尿を取り、尿量を測定し、ｐＨを測定し、尿中尿酸、尿中クレアチニン、尿中尿素窒素レベルを検出した。実験終了後にラットを殺し、右腎を取って体重を秤量した。
各指標の具体的な測定方法は下記のとおりである。
I.ウリカーゼ比色法による血清尿酸及び尿中尿酸の検出：尿酸をウリカーゼの触媒作用下で、アラントイン及び過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）を生成し、Ｈ２Ｏ２と４−アミノアンチピリン（４−ＡＡＰ）及びＮ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−スルホプロピル）−３−メチルアニリン（ＴＯＯＳ）は、ペルオキシダーゼ（ＰＯＤ）の触媒作用下で有色のキノンイミン化合物を生成し、その生成量は尿酸濃度と比例した。血清又は尿サンプルを採って、尿酸検出試薬キットの取り扱い説明に従い、キュベット光路１ｃｍ、５４０ｎｍ〜５６０ｎｍの波長条件下で、空キュベットにより零位を校正し、紫外吸光光度計により吸光度を検出し、尿酸値を得た。
I.ウリカーゼ比色法による血清尿酸及び尿中尿酸の検出：尿酸をウリカーゼの触媒作用下で、アラントイン及び過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）を生成し、Ｈ２Ｏ２と４−アミノアンチピリン（４−ＡＡＰ）及びＮ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−スルホプロピル）−３−メチルアニリン（ＴＯＯＳ）は、ペルオキシダーゼ（ＰＯＤ）の触媒作用下で有色のキノンイミン化合物を生成し、その生成量は尿酸濃度と比例した。血清又は尿サンプルを採って、尿酸検出試薬キットの取り扱い説明に従い、キュベット光路１ｃｍ、５４０ｎｍ〜５６０ｎｍの波長条件下で、空キュベットにより零位を校正し、紫外吸光光度計により吸光度を検出し、尿酸値を得た。
II.ピクリン酸比色法による血清クレアチニン及び尿中クレアチニンの検出：血清からタンパク質を除去した上澄液中のクレアチニン又は清澄尿中のクレアチニンは、ピクリン酸とＪａｆｆｅ反応し、橙赤色の付加物を生成した。血清又は尿サンプルを採って、クレアチニン検出試薬キットの取り扱い説明に従い、キュベット光路１ｃｍ、５１０ｎｍの波長条件下で、再蒸留水により零位を校正し、紫外吸光光度計により吸光度を検出し、クレアチニン値を得た。
III.ウレアーゼ法による血清尿素窒素及び尿中尿素窒素の検出：尿素はウレアーゼの作用下で加水分解し、アンモニアイオン及び二酸化炭素を生成し、アンモニアイオンはアルカリ性媒体にてフェノール顕色剤と青色の物質を生成し、該物質の生成量は尿酸含有量と比例した。血清又は尿サンプルを採って、尿素窒素検出試薬キットの取り扱い説明に従い、キュベット光路１ｃｍ、６４０ｎｍの波長条件下で、再蒸留水により零位を校正し、紫外吸光光度計により吸光度を検出し、尿素窒素値を得た。
IV.酵素比色法によるキサンチンオキシダーゼ（ＸＯＤ）の検出：キサンチンオキシダーゼの触媒作用下で、ヒポキサンチンからキサンチンが生成され、これと同時にスーパーオキシドアニオンラジカルが生成され、電子受容体及び顕色剤が存在する条件下で、赤紫色のコンジュゲートが生成される。後者の生成量に基づき、キサンチンオキシダーゼの活性を推定できる。血清サンプルを採って、キサンチンオキシダーゼ検出試薬キットの取り扱い説明に従い、キュベット光路１ｃｍ、５３０ｎｍの波長において、再蒸留水により零位を校正し、紫外吸光光度計により吸光度を検出し、キサンチンオキシダーゼの活性を得た。
V.酵素比色法によるアデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）の検出：アデノシンデアミナーゼの触媒作用下で、アデノシンヌクレオシドが加水分解し、ヒポキサンチンヌクレオシド及びアンモニアが生成され、次いで生成されたアンモニアを発色させることにより、血清アデノシンデアミナーゼの活性を計算できる。血清サンプルを採って、アデノシンデアミナーゼ検出試薬キットの取り扱い説明に従い、キュベット光路１ｃｍ、６４０ｎｍの波長において、再蒸留水により零位を校正し、紫外吸光光度計により吸光度を検出し、アデノシンデアミナーゼ活性を得た。
VI.単一酵素試薬法によるグアニンデアミナーゼ（ＧｕＤａ）の検出：グアニンはグアニンデアミナーゼの作用下で、脱アミノ化してキサンチンを生成し、さらにキサンチンオキシダーゼの触媒作用下で、キサンチンからスーパーオキシドアニオンが放出され、ニトロブルーテトラゾリウムクロリド（ＮＢＴ）が赤紫色に還元される。血清サンプルを採って、グアニンデアミナーゼ検出試薬キットの取り扱い説明に従い、キュベット光路０．５ｃｍ、５４０ｎｍの波長において、再蒸留水により零位を校正し、紫外吸光光度計により吸光度を検出し、グアニンデアミナーゼ活性を得た。
８）結果
８．１）体重変化
正常群に比較して、実験の２１日目に、モデル群のラット体重は有意に上昇した（Ｐ＜０．０５＝。モデル群に比較して、実験期間中、各投与群のラット体重に有意差が認められなかった。表２及び図１に示す。
８．１）体重変化
正常群に比較して、実験の２１日目に、モデル群のラット体重は有意に上昇した（Ｐ＜０．０５＝。モデル群に比較して、実験期間中、各投与群のラット体重に有意差が認められなかった。表２及び図１に示す。
８．２）血清尿酸（ＵＡ）レベルの変化
正常群に比較して、実験７日目、１４日目、２８日目、３５日目にモデル群の血清ＵＡレベルは有意に上昇し（Ｐ＜０．０５又はＰ＜０．０１）、高尿酸血症モデル作製が成功したと分かる。モデル群に比較して、実験１４日目、２８日目、３５日目に、ベンズブロマロン群の血清ＵＡレベルは有意に低下し（Ｐ＜０．０５）、実験１４日目、２１日目、２８日目、３５日目に、高用量群、中用量群、低用量群の血清ＵＡレベルはすべて有意に低下した（Ｐ＜０．０５又はＰ＜０．０１）。表３及び図２に示す。
正常群に比較して、実験７日目、１４日目、２８日目、３５日目にモデル群の血清ＵＡレベルは有意に上昇し（Ｐ＜０．０５又はＰ＜０．０１）、高尿酸血症モデル作製が成功したと分かる。モデル群に比較して、実験１４日目、２８日目、３５日目に、ベンズブロマロン群の血清ＵＡレベルは有意に低下し（Ｐ＜０．０５）、実験１４日目、２１日目、２８日目、３５日目に、高用量群、中用量群、低用量群の血清ＵＡレベルはすべて有意に低下した（Ｐ＜０．０５又はＰ＜０．０１）。表３及び図２に示す。
注：正常群に比較して、Ｐ＊＜０．０５、Ｐ＊＊＜０．０１、モデル群に比較して、ＰΔ＜０．０５、ＰΔΔ＜０．０１であった。
８．３）血清クレアチニン（ＣＲＥ）、尿素窒素（ＢＵＮ）レベルの変化
正常群に比較して、実験期間中、モデル群の血清ＢＵＮレベルに有意差が認められなかった（Ｐ＞０．０５）。モデル群に比較して、実験２１日目、３５日目に、高用量群の血清ＢＵＮレベルは有意に低下し（Ｐ＜０．０５又はＰ＜０．０１）、実験３５日目に、中用量群、低用量群の血清ＢＵＮレベルは有意に低下した（Ｐ＜０．０５）。
正常群に比較して、実験期間中、モデル群の血清ＢＵＮレベルに有意差が認められなかった（Ｐ＞０．０５）。モデル群に比較して、実験２１日目、３５日目に、高用量群の血清ＢＵＮレベルは有意に低下し（Ｐ＜０．０５又はＰ＜０．０１）、実験３５日目に、中用量群、低用量群の血清ＢＵＮレベルは有意に低下した（Ｐ＜０．０５）。
正常群に比較して、実験２１日目に、モデル群の血清ＣＲＥレベルは有意に上昇した（Ｐ＜０．０５）。モデル群に比較して、実験３５日目に、ベンズブロマロン群の血清ＣＲＥレベルは有意に低下し（Ｐ＜０．０５）、実験２１日目に、低用量群の血清ＣＲＥレベルは有意に低下し（Ｐ＜０．０５）、実験３５日目に、中用量群、低用量群の血清ＣＲＥレベルは極めて有意に低下した（Ｐ＜０．０１）。表４及び図３、４に示す。
注：正常群に比較して、Ｐ＊＜０．０５、Ｐ＊＊＜０．０１、モデル群に比較して、ＰΔ＜０．０５、ＰΔΔ＜０．０１であった。
８．４）血清アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）、キサンチンオキシダーゼ（ＸＯＤ）、グアノシンデアミナーゼ（ＧｕＤａ）活性レベルの変化
正常群に比較して、実験期間中、モデル群の血清ＡＤＡレベルに有意差が認められなかった（Ｐ＞０．０５）。モデル群に比較して、実験２１日目、高用量群の血清ＡＤＡレベルは有意に低下し（Ｐ＜０．０５）、実験３５日目に、中用量群、低用量群の血清ＡＤＡレベルは有意に低下した（Ｐ＜０．０５又はＰ＜０．０１）。
正常群に比較して、実験期間中、モデル群の血清ＡＤＡレベルに有意差が認められなかった（Ｐ＞０．０５）。モデル群に比較して、実験２１日目、高用量群の血清ＡＤＡレベルは有意に低下し（Ｐ＜０．０５）、実験３５日目に、中用量群、低用量群の血清ＡＤＡレベルは有意に低下した（Ｐ＜０．０５又はＰ＜０．０１）。
正常群に比較して、実験２１日目に、モデル群の血清ＸＯＤレベルは有意に上昇した（Ｐ＜０．０５）。モデル群に比較して、実験３５日目に、低用量群の血清ＸＯＤレベルは有意に低下し（Ｐ＜０．０１）、実験期間中、高用量群、中用量群の血清ＸＯＤレベルに有意差が認められなかった（Ｐ＞０．０５）。
正常群に比較して、実験期間中、モデル群の血清ＧｕＤａレベルに有意差が認められなかった（Ｐ＞０．０５）。モデル群に比較して、実験２１日目に、ベンズブロマロン群の血清ＧｕＤａレベルは有意に低下し（Ｐ＜０．０５）、実験３５日目に、中用量群、低用量群の血清ＧｕＤａレベルは有意に低下し（Ｐ＜０．０５又はＰ＜０．０１）、実験期間中、高用量群の血清ＧｕＤａレベルに有意差が認められなかった（Ｐ＞０．０５）。表５、６、７及び図５、６、７に示す。
注：正常群に比較して、Ｐ＊＜０．０５、Ｐ＊＊＜０．０１、モデル群に比較して、ＰΔ＜０．０５、ＰΔΔ＜０．０１であった。
注：正常群に比較して、Ｐ＊＜０．０５、Ｐ＊＊＜０．０１、モデル群に比較して、ＰΔ＜０．０５、ＰΔΔ＜０．０１であった。
注：正常群に比較して、Ｐ＊＜０．０５、Ｐ＊＊＜０．０１、モデル群に比較して、ＰΔ＜０．０５、ＰΔΔ＜０．０１であった。
８．５）ラットの２４時間尿量及び尿ｐＨ
実験３５日目に、正常群に比較して、モデル群の２４時間尿量は極めて有意に上昇し（Ｐ＜０．０１）、モデル群に比較して、各投与群に有意差が認められなかった（Ｐ＞０．０５）。正常群に比較して、モデル群の尿ｐＨは極めて有意に低下し（Ｐ＜０．０１）、モデル群に比較して、中用量群尿ｐＨは有意に上昇した（Ｐ＜０．０５）。表８、表９及び図８、図９に示す。
実験３５日目に、正常群に比較して、モデル群の２４時間尿量は極めて有意に上昇し（Ｐ＜０．０１）、モデル群に比較して、各投与群に有意差が認められなかった（Ｐ＞０．０５）。正常群に比較して、モデル群の尿ｐＨは極めて有意に低下し（Ｐ＜０．０１）、モデル群に比較して、中用量群尿ｐＨは有意に上昇した（Ｐ＜０．０５）。表８、表９及び図８、図９に示す。
注：正常群に比較して、Ｐ＊＜０．０５、Ｐ＊＊＜０．０１、モデル群に比較して、ＰΔ＜０．０５、ＰΔΔ＜０．０１であった。
注：正常群に比較して、Ｐ＊＜０．０５、Ｐ＊＊＜０．０１、モデル群に比較して、ＰΔ＜０．０５、ＰΔΔ＜０．０１であった。
８．６）尿中尿酸（ＵＵＡ）、尿酸クリアランス、尿中クレアチニン（ＵＣＲＥ）、クレアチニンクリアランス及び尿中尿素窒素（ＵＢＵＮ）レベルの変化
実験３５日目に、正常群に比較して、モデル群の尿中ＵＡレベルは有意に低下し（Ｐ＜０．０５）、モデル群に比較して、高用量群、中用量群、低用量群の尿中ＵＡレベルは有意に低下した（Ｐ＜０．０１）。正常群に比較して、モデル群の尿中ＣＲＥレベルは有意に低下し（Ｐ＜０．０１）、モデル群に比較して、中用量群の尿中ＣＲＥレベルは有意に低下した（Ｐ＜０．０５）。正常群に比較して、モデル群の尿中ＢＵＮレベルは有意に低下し（Ｐ＜０．０１）、モデル群に比較して、各投与群に有意差が認められなかった（Ｐ＞０．０５）。
実験３５日目に、正常群に比較して、モデル群の尿中ＵＡレベルは有意に低下し（Ｐ＜０．０５）、モデル群に比較して、高用量群、中用量群、低用量群の尿中ＵＡレベルは有意に低下した（Ｐ＜０．０１）。正常群に比較して、モデル群の尿中ＣＲＥレベルは有意に低下し（Ｐ＜０．０１）、モデル群に比較して、中用量群の尿中ＣＲＥレベルは有意に低下した（Ｐ＜０．０５）。正常群に比較して、モデル群の尿中ＢＵＮレベルは有意に低下し（Ｐ＜０．０１）、モデル群に比較して、各投与群に有意差が認められなかった（Ｐ＞０．０５）。
ラット尿酸クリアランス、クレアチニンクリアランスを計算した。正常群に比較して、モデル群の尿酸クリアランスに有意な変化が認められず（Ｐ＞０．０５）、モデル群に比較して、高用量群の尿酸クリアランスは有意に低下し（Ｐ＜０．０１）、正常群に比較して、モデル群のクレアチニンクリアランスに有意な変化が認められず（Ｐ＞０．０５）、モデル群に比較して、低用量群のクレアチニンクリアランスは有意に上昇した（Ｐ＜０．０１）。表１０、表１１、表１２、表１３、表１４及び図１０、図１１、図１２、図１３、図１４に示す。
注：正常群に比較して、Ｐ＊＜０．０５、Ｐ＊＊＜０．０１、モデル群に比較して、ＰΔ＜０．０５、ＰΔΔ＜０．０１であった。
注：正常群に比較して、Ｐ＊＜０．０５、Ｐ＊＊＜０．０１、モデル群に比較して、ＰΔ＜０．０５、ＰΔΔ＜０．０１であった。
注：正常群に比較して、Ｐ＊＜０．０５、Ｐ＊＊＜０．０１、モデル群に比較して、ＰΔ＜０．０５、ＰΔΔ＜０．０１であった。
注：正常群に比較して、Ｐ＊＜０．０５、Ｐ＊＊＜０．０１、モデル群に比較して、ＰΔ＜０．０５、ＰΔΔ＜０．０１であった。
注：正常群に比較して、Ｐ＊＜０．０５、Ｐ＊＊＜０．０１、モデル群に比較して、ＰΔ＜０．０５、ＰΔΔ＜０．０１であった。
８．７） ラットの右腎重量
実験３５日目に、正常群に比較して、モデル群の腎臓重量に有意差が認められず（Ｐ＞０．０５）、モデル群に比較して、各投与群の腎臓重量はすべて有意に上昇した（Ｐ＜０．０１）。表１５及び図１５に示す。
実験３５日目に、正常群に比較して、モデル群の腎臓重量に有意差が認められず（Ｐ＞０．０５）、モデル群に比較して、各投与群の腎臓重量はすべて有意に上昇した（Ｐ＜０．０１）。表１５及び図１５に示す。
注：正常群に比較して、Ｐ＊＜０．０５、Ｐ＊＊＜０．０１、モデル群に比較して、ＰΔ＜０．０５、ＰΔΔ＜０．０１であった。
９）結論
本発明は、ＳＤラットに高フルクトース水を与えることで、安定した高尿酸血症モデルを作製した。実験期間中、ラット体内血清尿酸、クレアチニン、尿素窒素等の生化学的指標を動的にモニタニングし、本発明の抽出物の異なる投与量による尿酸降下作用を観察し、且つ尿酸産生及び尿酸排泄という２つの方面からその作用メカニズムを検討した。
本発明は、ＳＤラットに高フルクトース水を与えることで、安定した高尿酸血症モデルを作製した。実験期間中、ラット体内血清尿酸、クレアチニン、尿素窒素等の生化学的指標を動的にモニタニングし、本発明の抽出物の異なる投与量による尿酸降下作用を観察し、且つ尿酸産生及び尿酸排泄という２つの方面からその作用メカニズムを検討した。
実験結果によれば、本発明の抽出物は、尿酸産生に関連する酵素としてＸＯＤ、ＡＤＡ、ＧｕＤａの活性を低下させることにより、尿酸産生を低減させ、ラットの血中尿酸レベルを低下させ、これと同時にラットの腎臓排泄機能を改善し、ある程度腎臓尿酸排泄を促進することができる。本実験で用いられた３つの投与量のうち、本発明の抽出物の低用量 （０．４７５ｇ／ｋｇ）群のラットの血中尿酸レベル低下効果が最も優れており、臨床用投与量の参考になると考えられる。
実験例３ 生薬の配合比の異なる抽出物による効果
２種の生薬の配合比を調整した以外に、実施例１の方法と同様に、下表１６の生薬の配合比で異なる抽出物を調製した。次に、それぞれ実験例１及び実験例２の方法に照らし、これらの抽出物の投与後７日目、１４日目、２１日目といった測定日の尿酸降下百分率及びその平均血圧降下幅（％）を考察した。結果を表１６に示す。
２種の生薬の配合比を調整した以外に、実施例１の方法と同様に、下表１６の生薬の配合比で異なる抽出物を調製した。次に、それぞれ実験例１及び実験例２の方法に照らし、これらの抽出物の投与後７日目、１４日目、２１日目といった測定日の尿酸降下百分率及びその平均血圧降下幅（％）を考察した。結果を表１６に示す。
通常、尿酸降下百分率が８０％未満、特に７５％未満の場合に、当業者からして、良好な尿酸降下効果が得られたと考えられる。しかし、平均血圧降下幅が１５％より大きく、特に２０％より大きいことは、当業者からして認められないことであり、通常、薬物の不良反応が生じたと考えられる。
以上の結果からすれば、血圧降下のような不良反応を生じさせることなく、血清尿酸を継続的に低下させることができるのは、２〜４：１の範囲にあるセロリ種子：槐米から得られた抽出物のみである。セロリ種子の使用量が低くなると、（血圧降下の副作用が顕著ではないものの）血清尿酸を継続的に低下させる目的を実現できない。また、セロリ種子の使用量が上記の範囲よりも多い場合に、得られた抽出物は血清尿酸を顕著且つ継続的に低下させることはできるものの、血圧降下のような顕著な不良反応をもたらす。したがって、セロリ種子：槐米を重量比で２〜４：１で得られた抽出物は最適である。
以上は、本発明の具体的な実施の形態に過ぎず、本発明の権利範囲はこれらに限定されない。当業者が本発明に開示されている技術的範囲内で簡単に想到できる変更又は代替は、すべて本発明の権利範囲に包含されると理解されるべきである。したがって、本発明の権利範囲は特許請求の範囲に記載された権利範囲に準じる。
本発明は、セロリ種子と槐米を組み合わせて得られた抽出物を提供した。該抽出物は、高尿酸血症を効果的に治療又は予防することができ、及び／又は痛風の治療又は予防に用いられるのみならず、このような組み合わせにより２つの薬物の組み合わせによる望ましくない副作用を克服できる。
Claims (10)
- セロリ種子及び槐米をアルコール系溶媒中で抽出して得たことを特徴とする複合セロリ種子槐米抽出物。
- 前記セロリ種子と槐米との配合比は重量部で２：１〜４：１である請求項１に記載の複合セロリ種子槐米抽出物。
- 前記アルコール系溶媒はＣ１〜Ｃ４アルコール系溶媒から選択されるものであり、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールであり、より好ましくはエタノールである請求項１又は２に記載の複合セロリ種子槐米抽出物。
- 前記アルコール系溶媒はアルコール系水溶液であり、且つ該アルコール系水溶液の濃度は体積比率で５０％〜８０％であり、好ましくは５０％〜７０％である請求項３に記載の複合セロリ種子槐米抽出物。
- 抽出方法は超音波抽出法である請求項１〜４のいずれか１項に記載の複合セロリ種子槐米抽出物。
- 抽出時間は３０分間〜６０分間である請求項１〜５のいずれか１項に記載の複合セロリ種子槐米抽出物。
- 請求項１〜６のいずれか１項に記載の複合セロリ種子槐米抽出物、及び１種又は複数種の薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
- 請求項１〜６のいずれか１項に記載の複合セロリ種子槐米抽出物又は請求項７に記載の医薬組成物の、血清アデノシンデアミナーゼ、キサンチンオキシダーゼ、グアノシンデアミナーゼのレベル上昇に起因する疾患を予防及び／又は治療するための薬物の調製への使用。
- 請求項１〜６のいずれかに記載の複合セロリ種子槐米抽出物又は請求項７に記載の医薬組成物の、高尿酸血症を予防及び／又は治療するための薬物の調製への使用。
- 請求項１〜６のいずれかに記載の複合セロリ種子槐米抽出物又は請求項７に記載の医薬組成物の、痛風を予防及び／又は治療するための薬物の調製への使用。
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