KR101928656B1 - 신장 보호 활성을 갖는 쿠드라트리쿠스잔톤 a를 유효성분으로 포함하는 신장 질환 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
신장 보호 활성을 갖는 쿠드라트리쿠스잔톤 a를 유효성분으로 포함하는 신장 질환 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 신장 보호 활성을 갖는 쿠드라트리쿠스잔톤 A(Cudratricusxanthone A)를 유효성분으로 포함하는 신장 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물, 건강기능식품 조성물 또는 신장 보호용 건강기능식품 조성물에 관한 것으로, 상기 쿠드라트리쿠스잔톤 A는 신장 기능이 손상된 마우스 모델에서 신장의 독성을 감소시키고 산화적 스트레스로부터 신장을 보호하는 효과를 나타낸 바, 이를 유효성분으로 포함하는 조성물은 신장 질환 예방, 개선, 치료용 조성물 내지는 신장 보호용 건강기능식품 조성물로 유용하게 활용될 수 있다.
Description
본 발명은 신장 보호 활성을 갖는 쿠드라트리쿠스잔톤 A를 유효성분으로 포함하는 신장 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 내지는 신장 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물, 또는 신장 보호용 건강기능식품 조성물에 관한 것이다.
신장은 인체 내 허리 부위에 있는 척추의 양옆에 2개가 위치해있으며, 체내 대사산물 및 노폐물을 걸러서 소변으로 배출하는 주 기능 이외에 체내 수분량과 전해질, 산성도 등을 좁은 범위 안에서 일정하게 유지하는 생체 항상성 유지 기능, 그리고 혈압 유지, 빈혈 교정 및 칼슘과 인 대사에 중요한 여러 가지 호르몬을 생산하고 활성화시키는 내분비 기능 등을 갖는다. 이러한 신장 기능의 약화를 초래하는 신질환에는 사구체 신염, 만성 신부전, 급성 신부전, 신증후군, 신우신염, 신장결석, 신장암 등이 있다. 신장 기능의 악화가 진행되는 속도에 따라 크게 급성 신손상(AKI: acute kidney injury)과 만성 신질환(CKD: chronic kidney disease)으로 나눌 수 있다.
만성 신질환의 경우, 신장 기능의 감소가 수개월에 걸쳐서 서서히 이루어지며 대개 회복이 불가능하고 진행성이며 종종 투석요법이나 신장이식이 필요한 상태인 말기 신질환으로 진행한다. 이에 반해, 급성 신손상은 신장 기능이 수일 혹은 수주 내에 급격히 나빠지는 것으로 흔한 원인으로는 탈수 또는 저혈압, 신독성 물질이나 약물, 요로 폐쇄 등이 있다. 대개는 수액 보충을 통한 탈수증 개선이나 신장에 무리를 일으킨 원인을 제거하는 보존적 치료로서 원래 신기능을 회복하지만, 원인 질환의 심각성에 따라서 일부에서는 만성 신부전으로 진행할 수 있다.
현대의학의 발전에도 불구하고 병원에 입원하는 많은 환자들이 신장 기능의 저하로 인하여 많은 고통을 받고 있으며, 특히 병의 중증도가 높은 환자는 신장 기능의 저하로 인하여 신대체요법이 필요한 경우가 많이 있다. 급성 신손상의 유병률은 입원환자의 약 5%에서, 중환자실에 입원하는 환자의 약 30-50%까지 보고되고 있으며 이러한 유병률은 새로운 치료법의 개발에도 불구하고 꾸준히 증가하고 있는 추세에 있다.
한편, 꾸지뽕의 학명은 "Cudrania tricuspidata"로서 뽕나무과에 속하며 한국(전남·전북·경남·경북·충남·황해)·일본·중국에 분포하고 산기슭의 양지쪽, 마을 부근에 서식하며 굿가시나무라고도 한다. 꾸지뽕은 가지에 가시가 있고, 잎은 3갈래로 갈라진 것과 가장자리가 밋밋하고 달걀 모양인 것이 있다. 3 갈래로 갈라지는 잎은 끝이 둔하고 밑이 둥글다. 달걀 모양의 잎은 끝과 밑이 뾰족하고 길이 6∼10cm, 폭 3~6cm로 표면에 잔털이 있으며 뒷면에는 융모(絨毛:길이가 일정하지 않은 털이 서로 엉킨 것)가 있다. 잎자루의 길이는 15~25mm로 털이 있다. 열매는 수과이고 길이가 5mm 정도이며 열매들이 모여 덩어리를 이루는데 지름이 2∼3cm로 둥근 모양이고 육질이며 9월에 붉은 색으로 익는다. 잎은 뽕잎 대용을 쓰고, 열매는 먹을 수 있으며 잼을 만들거나 술을 담그고, 나무 껍질과 뿌리는 약용이나 종이원료로 쓴다.
종래 꾸지뽕나무 추출물 및 이로부터 분리한 폴리페놀성 화합물과 관련하여 등록된 특허기술을 살펴보면, 꾸지뽕나무 추출물 또는 카테콜린잔톤 계열 화합물을 함유하는 심장순환계 질환의 예방 및 치료용 조성물(대한민국 특허등록 제10-0823155호), 꾸지뽕나무 플라보노이드 계열 화합물의 토포아이소머라제 I 저해활성에 의해 세포를 사멸시킴으로써 암 예방·치료용 약학적 조성물(대한민국특허등록 제10-0784628호) 등이 있다. 그러나 꾸지뽕나무 추출물 및 이로부터 분리한 잔톤 계열 화합물, 특히 쿠드라트리쿠스잔톤 A의 신장 보호 효과, 또는 신장 질환 개선 내지 치료 효과에 대해서는 전혀 알려진 바가 없다.
본 발명의 목적은 효과적으로 신장 질환을 예방 또는 치료할 수 있는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 효과적으로 신장 질환을 예방 또는 개선할 수 있는 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 효과적으로 신장을 보호하는 효과를 나타내는 신장 보호용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 신장 보호 활성을 갖는 쿠드라트리쿠스잔톤 A(Cudratricusxanthone A)를 유효성분으로 포함하는 신장 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 신장 보호 활성을 갖는 쿠드라트리쿠스잔톤 A(Cudratricusxanthone A)를 유효성분으로 포함하는 신장 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
상기 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 신장 보호 활성을 갖는 쿠드라트리쿠스잔톤 A(Cudratricusxanthone A)를 유효성분으로 포함하는 신장 보호용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명은 쿠드라트리쿠스잔톤 A를 유효성분으로 포함하는 조성물에 관한 것으로, 상기 쿠드라트리쿠스잔톤 A는 세포 독성이 없으면서도, 우수한 신장 보호 효과 내지는 신장 손상을 개선하는 효과를 나타낸 바, 이를 유효성분으로 포함하는 조성물은 신장 보호 또는 신장 손상의 개선 내지 치료를 위해 유용하게 활용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 쿠드라트리쿠스잔톤 A의 구조 및 HPLC 크로마토그램 데이터를 나타낸 것이다.
도 2는 쿠드라트리쿠스잔톤 A 처리 시 신장 조직에서의 iNOS, 억제-카파 B(inhibitory kappa B; IκB) 및 핵 인자-카파 B(nuclear factor-κB; NF-κB) 의 발현량을 확인한 결과이다.
도 3은 쿠드라트리쿠스잔톤 A의 세포 독성을 확인한 결과이다.
도 2는 쿠드라트리쿠스잔톤 A 처리 시 신장 조직에서의 iNOS, 억제-카파 B(inhibitory kappa B; IκB) 및 핵 인자-카파 B(nuclear factor-κB; NF-κB) 의 발현량을 확인한 결과이다.
도 3은 쿠드라트리쿠스잔톤 A의 세포 독성을 확인한 결과이다.
본 발명의 발명자들은 신장 손상을 개선 내지 치료할 수 있는 방법에 대해 연구하던 중, 꾸지뽕 나무에서 추출한 쿠드라트리쿠스잔톤 A를 맹장 결찰과 천자(Cecal ligation and puncture; CLP)를 이용하여 유도한 신장 손상 마우스에 처리한 결과, 신장 손상을 현저하게 개선하는 결과를 확인하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 신장 보호 활성을 갖는 쿠드라트리쿠스잔톤 A(Cudratricusxanthone A)를 유효성분으로 포함하는 신장 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
이때, 상기 쿠드라트리쿠스잔톤 A는 꾸지뽕나무(Cudrania tricuspidata)로부터 분리된 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 신장 질환은 만성 신 질환 또는 급성 신 질환일 수 있고, 바람직하게는 상기 만성 신 질환 또는 급성 신 질환은 신부전 및 신장염으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 쿠드라트리쿠스잔톤 A는 신장에서 혈액요소질소(BUN), 크레아티닌 및 요 단백질의 양을 감소시킴으로써 신장 손상을 개선 또는 치료할 수 있다.
또한, 상기 쿠드라트리쿠스잔톤 A는 신장을 산화 스트레스로부터 보호할 수 있는 바, 보다 구체적으로, 상기 쿠드라트리쿠스잔톤 A는 신장에서 말론디알데하이드(MDA), 글루타치온(GSH), 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제(SOD), 글루타치온 퍼록시다아제(GSH-Px) 및 카탈라아제(CAT)의 활성을 향상시킴으로써 산화 스트레스로부터 신장을 보호할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 투여를 위하여, 상기 기재한 유효성분 이외에 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용할 수 있다. 상세하게는 제형화할 경우 통상 사용하는 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형 제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 고형 제제는 쿠드라트리쿠스잔톤 A에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 첨가하여 조제될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 과제를 포함한다. 비수성 용제 및 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로솔, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물의 적합한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 시간에 따라 다르지만 당 업자에 의해 적절하게 선택될 수 있는 바, 상기 쿠드라트리쿠스잔톤 A의 일일 투여량은 바람직하게는 1 mg/kg 내지 500 mg/kg이며, 필요에 따라 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다.
더욱이, 본 발명은 신장 보호 활성을 갖는 쿠드라트리쿠스잔톤 A(Cudratricusxanthone A)를 유효성분으로 포함하는 신장 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
이때, 상기 쿠드라트리쿠스잔톤 A는 꾸지뽕나무(Cudrania tricuspidata)로부터 분리된 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 신장 질환은 만성 신 질환 또는 급성 신 질환일 수 있고, 바람직하게는 상기 만성 신 질환 또는 급성 신 질환은 신부전 및 신장염으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 쿠드라트리쿠스잔톤 A는 신장에서 혈액요소질소(BUN), 크레아티닌 및 요 단백질의 양을 감소시킴으로써 신장 손상을 개선할 수 있다.
또한, 상기 쿠드라트리쿠스잔톤 A는 신장을 산화 스트레스로부터 보호할 수 있는 바, 보다 구체적으로, 상기 쿠드라트리쿠스잔톤 A는 신장에서 말론디알데하이드(MDA), 글루타치온(GSH), 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제(SOD), 글루타치온 퍼록시다아제(GSH-Px) 및 카탈라아제(CAT)의 활성을 향상시킴으로써 산화 스트레스로부터 신장을 보호할 수 있다.
더불어, 본 발명은 신장 보호 활성을 갖는 쿠드라트리쿠스잔톤 A(Cudratricusxanthone A)를 유효성분으로 포함하는 신장 보호용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
즉, 본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 쿠드라트리쿠스잔톤 A가 손상된 신장에서 크레아티닌, 혈액요소질소, 요단백질, 젖산 탈수소효소의 양과 골수세포형과산화효소의 발현을 감소시켰고, 여러 산화 스트레스와 관련된 효소들의 활성을 증가시킨 바, 효과적으로 신장을 보호하여 신장 보호용 건강기능식품 조성물로 활용될 수 있다.
상기 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 천연 과일 주스, 합성 과일 주스 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 건강기능식품 조성물은 육류, 소세지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 껌류, 아이스크림류, 스프, 음료수, 차, 기능수, 드링크제, 알코올 및 비타민 복합제 중 어느 하나의 형태일 수 있다.
또한, 상기 건강기능식품 조성물은 식품첨가물을 추가로 포함할 수 있으며, "식품첨가물"로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한 식품의약품 안정청에 승인된 식품첨가물공전의 총칙 및 일반 시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 "식품첨가물공전"에 수재된 품목으로 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산 칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성품, 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고랭색소, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨 제제, 면류 첨가 알칼리제, 보존료제제, 타르색소 제제 등의 혼합 제제류 등을 들 수 있다.
이때, 건강기능식품 조성물을 제조하는 과정에서 식품에 첨가되는 본 발명에 따른 쿠드라트리쿠스잔톤 A는 필요에 따라 그 함량을 적절히 가감할 수 있으며, 바람직하게는 식품 100 중량부에 1 중량부 내지 15 중량부 포함되도록 첨가하는 것이 바람직하다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이며 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐이므로 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
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실시예
1>
쿠드라트리쿠스잔톤
A의 수득
건조 및 분쇄된 꾸지뽕 나무의 뿌리 껍데기 2 kg을 메탄올(2 X 20 L)로 2시간동안 두 번 추출하였다. 추출이 완료된 후 건조한 메탄올 추출물 86 g을 같은 부피의 n-헥산과 60%의 메탄올 수용액 사이에서 분획화하였다. 이후, 메탄올 수용액 층을 CHCl3로 추출하였고, 60% MeOH 수용액 혼합물을 진공 상태에서 증발시켰고, 다시 잔여물을 물과 n-BuOH로 분획화하였다. CHCl3에 녹는 분획물(23.7g) 중 일부분(5.3 g)을 대상으로, CHCl3/MeOH/H2O를 각각 9:1:0.1, 4:1:0.1 및 6:4:1로 혼합 및 변경하여 사용하면서 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피를 수행하여 총 6개의 분획물(A 내지 F)을 얻었다. 다시 분획물 C(2.02 g)를 대상으로, CHCl3/MeOH를 40:1 에서 10:1로 사용하면서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 5개의 분획물(C1-C5)을 얻었다. 마지막으로, C3 분획물 190 mg을 Sephadex LH-20 컬럼 크로마토그래피를 이용하여, 용매가 CHCl3/MeOH(15:1)의 조건에서 정제하여 쿠드라트리쿠스잔톤 A(CTXA)를 34.6 mg을 수득하였다. 이때, 쿠드라트리쿠스잔톤 A의 구조는 도 1A에 나타난 바와 같았으며, Tian et al(2005)에 개시된 스펙트럼 데이터와 비교하여 구조를 확인하였다(도 1B). 이후의 실험을 위해서, TBS(50 mM 트리스-완충 생리식염수; pH 7.4)에 녹여 사용하였다.
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실시예
2> 신장 손상 마우스 모델 및 시료 준비
1. 마우스 모델 준비
먼저 수컷 C57BL/6 마우스(6-7주령)를 Orient Bio Co.(성남, 한국)에서 분양받았고, 12주간의 적응 기간이 지난 후에 실험을 수행하였다. 적응 기간동안 마우스들은 조절된 온도(20-25℃)와 습도(40%-45% RH)에서 12시간:12시간의 낮/밤 싸이클에 적응되도록 하였고, 자유롭게 보통 설치류 펠렛 식이요법과 물을 얻을 수 있도록 했다. 이후, 신장 손상 내지는 신부전 또는 신장염을 유도하기 위하여, 상기 수컷 마우스들을 졸레틸(틸레타민 및 콜라제팜의 1:1 혼합물, 30 mg/kg) 및 럼푼(카일라진, 10 mg/kg)으로 마취한 후, 2 cm의 정중선 절개를 해 막창자와 부근의 대장을 노출시켰다. 이후, 막창자를 3.0 실크(silk) 구조로 막창자 끝에서 5.0 mm 떨어진 곳을 단단히 묶고 22-게이지 주사기를 이용해 천자하였다. 이후, 막창자를 부드럽게 짜서 천공에서 적은 양의 대변을 배출시킨 후, 복막강으로 돌려놓았다. 개복한 부분은 4.0 실크로 봉합하였다. 모의대조군으로는 막창자를 노출시켰지만 묶거나 천자하는 과정은 하지 않고 다시 복막강으로 돌려놓았다.
이후, 상기 마우스들을 무작위로 각각 10마리 씩 6개의 처리군으로 나누었다. 구체적으로, 모의 대조군, CLP 수술 없이 0.5% DMSO에 녹인 쿠드라트리쿠스잔톤 A(0.294 mg/kg 체중) 처리를 한 대조군, CLP 수술처리군(쿠드라트리쿠스잔톤 A 투여하지 않음) 및 CLP 수술 후 세 가지 농도의 쿠드라트리쿠스잔톤 A를 투여한 처리군(각각 0.058, 0.147, 0.294 mg/kg 체중)으로 나누었다. 쿠드라트리쿠스잔톤 A 처리군의 경우, CLP 수행 12시간 후에 한 번, 50시간 후에 한 번 정맥 주사로 투여하였고, 이때, 각각의 동물로부터 대사 케이지를 사용해, CLP 수술 12시간 이후에 소변을 얻었다. 이러한 실험 과정들은 경북대학교 동물실험윤리위원회의 승인을 받았다(승인번호: KNU 2016-54).
2. 샘플의 확보
모든 쿠드라트리쿠스잔톤 A의 투여가 끝나고 4일 후 마우스를 상기와 같이 마취하고 희생하였다. 혈액 샘플은 후부 대정맥(posterior vena cava)에서 얻었고 응고되도록 내버려두었다. 혈청을 4000 rpm에서 10분 동안 원심분리하여 분리하였고, -80℃에 저장하여 크레아티닌과 혈액요소질소(blood urea nitrogen. BUN)을 측정하는 실험에 사용하였다. 신장 조직은 마우스를 희생한 후 즉시 제거하여 무게를 잰 후, 가위로 다지고 0.1 M 인산 완충 식염수(phosphate buffer saline; pH 7.4)로 균질화하였으며, 이후 10000 xg에서 10분 동안 원심분리기를 이용해 냉동하여 분할하였다. 또한, 얻어진 파쇄액은 -80℃에 저장하여 이후 생화학적 어세이에 사용하였다. 요 단백질 농도는 브래드포드 어세이를 통해 측정하였다.
<
실시예
3> 신장 손상 마우스 모델에서
쿠드라트리쿠스잔톤
A의 효과 확인
1. 실험 방법
(1) 신 독성 측정
신기능 장애(renal dysfunction)는 크레아티닌과 BUN, 요단백질(urine protein) 및 젖산 탈수소효소(lactate dehydrogenase; LDH)의 변화를 통해서 알 수 있는 바, 구체적으로, 상기 실시예 2에서 얻은 혈청에서 크레아티닌, BUN과 LDH는 현재 판매 중인 어세이 키트(Pointe Sceintific, Linclon Park, MI)를 통해 측정하였고, 상기에서 마우스를 희생하기 전 얻은 소변을 대상으로 요 단백질의 농도를 브래드포드 어세이를 통해 측정하였다. 이때 BSA를 단백질 표준선으로 하였다.
(2) 신장의
골수세포형과산화효소
활성 측정
신장으로의 호중구 유입량의 양적인 지표로서, 골수세포형과산화효소(myeloperoxidase, MPO)의 활성을 ELISA kits(Abcam, UK)를 이용하여 측정하였다. 먼저 상기에서 얻은 균질화된 마우스 신장 조직을 원심분리하여 상등액을 얻었고, 이 상등액을 대상으로 MPO의 활성을 측정하였다.
(3) 신장에서의 산화 스트레스
마커
측정
신장 조직의 말론디알데히드(MDA)는 지질 과산화 양을 알 수 있는 척도인 바, MDA의 농도를 OxiSelect TBARS assay kit(Cell Biolabs, San Diego, CA)를 이용하여 분광광도법적으로 측정하였고, 그 발현량을 nM/mg protein으로 나타내었다. 또한, 신장의 총 글루타치온(GSH)의 양을 측정하였는데, 먼저 상기에서 얻은 파쇄액을 준비하고, 메타인산에 첨가하여 5분 동안 단백질을 침전시키도록 하였다. 침전이 완료된 후, 인산 완충액과 5, 5'-디티오비스-2-니트로-벤조산(5,5'-dithiobis-2-nitro-benzoic acid)를 색이 나타나도록 첨가하였다. 이후, 415 nm에서 흡광도를 측정하였고, 절대적인 농도를 GSH 스탠다드(Sigma Aldrich, St.Louis, MO)를 이용해 계산 및 확인하였다. 총 GSH 값은 nM/mg protein으로 나타내었다.
슈퍼옥사이드 디스뮤타아제(Superoxide dismutase, SOD) 활성은 SOD 어세이 키트(Fluka)를 이용하여 측정하였고, SOD 값은 U/mg protein으로 표시하였다. 글루다치온 퍼록시다아제(GSH-Px) 활성은 세포 활성 어세이 키트 CGP-1(Sigma Aldrich)를 이용해 결정하였으며, 그 값을 U/mg protein으로 표시하였다. 마지막으로 타칼라아제 활성(CAT)은 H2O2 기질의 분해 속도를 240 nm에서 관찰하면서 CAT 어세이 키트(Sigma Aldrich)를 이용해 확인하였고, 그 값을 U/mg protein으로 표시하였다.
(4) 신장 조직의 생화학적 분석
상기에서 준비한 신장 조직 샘플을 다시 프로테아제 저해제를 포함한 RIPA 버퍼에 균질화한 후, 동량의 단백질을 SDS-PAGE(10%)로 분리하였으며, 이후 Immobilon 멤브레인(Millipore, Billerica, MA)에 일렉트로 블로팅을 밤새도록 수행하였다. 이후 상기 멤브레인을 한 시간동안 5%의 저지방 분유와, 0.05% Tween 20을 포함하는 TBS(50 mM의 트리스-HCl, pH 7.5 및 150 mM의 NaCl)을 이용해 블로킹하였다. 이후, iNOS, 억제-카파 B(inhibitory kappa B; IκB), 핵 인자-카파 B(nuclear factor-κB; NF-κB) 및 β-액틴에 대한 희석된 1차 항체를 처리하여 4℃에서 밤새도록 배양하였다. 그 뒤, 멤브레인을 홀스래디쉬-퍼록시다아제와 연결된 이차 항체로 처리한 후 배양하였고, ECL 감지 실험을 제조자의 지시에 따라 수행하였다.
(5) 세포 독성 확인
CTXA의 세포 독성을 확인하기 위하여, 먼저 1차 인간 배꼽 정맥 내피세포(primary human umbilical vein endothelial cell; HUVECs)을 Cambrex Bio Science(Charles City, IA)에서 받았고, Ku and Bae(BMB Rep., 2015, 48, 519-524.), Ku et al.,(BMB Rep., 2015, 48, 624-629.), Yoon et al.,(BMB Rep., 2015, 48, 577-582.)에 개시된 대로 배양하여 실험에 사용하였다. 이후, MTT(3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸리움브로마이드)를 세포 생존율의 지표로 사용하였다. 상기에서 준비한 세포들을 96-웰 플레이트에 5 X 103 cell/well의 밀도가 되도록 배양하였고, 24시간 이후에 신선한 배지로 세척한 후 CTXA를 10, 25, 50 ㎛씩 각각 처리하였다. CTXA 처리 이후 48시간 동안 배양한 후, 세포를 다시 세척하고, MTT를 1 mg/mL 처리하고 4시간 동안 배양하였다. 마지막으로, 형성된 포르마잔 염을 가용화하기 위해 DMSO 150 ㎕를 첨가하였고, 마이크로플레이트 리더기(Tecan Austria GmbH, Austria)를 이용해 540 nm에서 OD를 측정하여 포르마잔의 양을 결정함으로써 세포 생존율을 확인하였다.
(6) 통계학적 분석
모든 실험은 적어도 세 번을 독립적으로 수행하였으며, 평균 ± 표준편차로 표시하였다. SPSS(Version 16.0, Chicago, IL)을 사용하여 통계학적으로 중요한 차이점이 있는지 여부를 확인하였고, one-way analysis of variance(ANOVA) test 및 Turkey's post-test를 실시하여 통계학적 타당성을 검증하였다. 유의수준 p-value < 0.05에서 검증하였다.
2. 실험 결과
(1) 신 독성
마커에
대한
CTXA의
효과
CLP 수술의 신장 독성 마커에 대한 효과를 측정한 결과, 하기 <표 1>에 나타난 바와 같이, 혈청에서의 BUN 및 크레아티닌의 레벨 및 요 단백질의 양은 CLP 수술 후 4일이 지난 뒤 모의 대조군에 비해 현저히 높아졌고, 모의 대조군 또는 오직 CTXA만을 처리한 마우스는 혈청의 BUN, 크레아티닌 및 요 단백질의 양에 변화가 없었다. 한편, CTXA를 한 번만 처리한 경우에는 BUN과 크레아티닌 및 요 단백질의 증가량은 블로킹되었던 바(0.058, 0.147, 0.294 mg/kg, 데이터에 나타내지 않음), 이에, 실시예 2에 개시된 바와 같이 CTXA 동량을 두 번 마우스에 처리하였고, 그 결과, CTXA의 처리가 BUN과 크레아티닌 및 요 단백질의 양을 감소시키는 것을 확인할 수 있었다.
(* : CLP와 비교했을 때 p < 0.05임)
(2) 신장의
MPO
활성에 대한
CTXA의
효과
신장에서의 MPO 활성을 확인한 결과, 하기 <표 2>에 나타난 바와 같이, CLP 수술 이후 신장염으로 특징되는 증가한 MPO의 발현량이 나타났다. 그러나, CLP 수술 이후 CTXA를 처리한 군에서는, CLP만을 수행한 군에 비해 MPO의 농도가 현저하게 낮아지는 것을 확인할 수 있었다.
| MPO(U/g tissue) | |
| Sham | 0.62±0.09 |
| CTXA (0.294 mg/kg) |
0.71±0.08 |
| CLP | 4.05±0.35 |
| CLP+CTXA(0.058 mg/kg) | 4.02±0.31 |
| CLP+CTXA(0.147 mg/kg) | 2.63±0.21* |
| CLP+CTXA(0.294 mg/kg) | 1.52±0.13* |
(* : CLP와 비교했을 때 p < 0.05임)
(3) 신장의 산화 스트레스
마커에
대한
CTXA의
효과
신장에서의 MDA의 양을 확인한 결과, 하기 <표 3>에 나타난 바와 같이, 대조군에 비해 CLP 수술과 CTXA를 처리한 군에서 매우 낮은 MDA의 양을 나타내었다. 또한, 총 GSH, SOD, GSH-Px 및 CAT의 발현량을 측정한 결과, 모의 대조군과 비교했을 때 CLP 수술 없이 CTXA만을 처리한 군에서는 GSH, SOD, GSH-Px, CAT의 양에 변화가 없었고, 대조군들과 비교했을 때 CLP 수술을 받은 마우스에서는 GSH, SOD, GSH-Px, CAT이 매우 낮아지는 것을 확인하였다. 반면에, CTXA를 CLP 수술 이후 투여한 마우스 군들에서는 상기 신장의 효소 활성이 회복되는 것을 확인할 수 있었다.
(* : CLP와 비교했을 때 p < 0.05임)
(4) 신장 조직의 생화학적 변화에
CTXA가
미치는 영향
전술한 바와 같이, 신장 조직의 생화학적 변화에 CTXA가 미치는 영향을 확인하기 위해, iNOS, IκB, NF-κB 및 β-액틴의 발현량을 측정한 결과, 도 2에 나타난 바와 같이, 모의 대조군의 신장에서는 iNOS의 발현량이 낮게 유지된 반면, CLP 수술을 처리한 마우스의 신장에서는 iNOS의 발현량이 증가하였다. 또한, CLP 수술 후 CTXA를 처리한 마우스의 신장에서는 iNOS의 발현량이 다시 낮아진 바, CTXA가 iNOS의 발현량을 감소시킨 것을 알 수 있었다. 또한, CLP에 의해 유도된 IκB의 분해와 NF-κB p65 서브유닛의 세포질에서 핵으로의 이동을 방지하는 효과를 나타내는지를 확인한 결과, CLP에 의해 유도되는 IκB의 분해가 CTXA 후 처리군에서 현저하게 블로킹되는 것을 확인할 수 있었으며, 또한 세포질 분획에서의 NF-κB의 발현량이 증가하는 것을 확인할 수 있었다.
(5)
CTXA의
세포 독성 확인
MTT 어세이를 이용하여 HUVECs에 CTXA를 처리한 후 48 시간이 지난 뒤 독성을 확인한 결과, 도 3에 나타난 바와 같이, 모든 농도의 CTXA에서 세포 독성은 나타나지 않았다.
전술한 바와 같이, 꾸지뽕나무에서 추출한 쿠드라트리쿠스잔톤 A의 생물학적 효과를 확인한 결과, 세포 독성은 없으면서 CLP 수술로 인해 유도된 신장 손상 마우스에서 악화된 신장 기능을 현저하게 향상시키고, 신장의 산화 스트레스를 완화하여 신장의 산화적 손상으로부터 신장을 보호할 수 있음을 확인한 바, 쿠드트리쿠스잔톤 A를 유효성분으로 포함하는 조성물은 신장 보호, 또는 신장 손상 내지 신장 질환을 개선 내지 치료하는 데에 유용하게 활용될 수 있다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 즉, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다.
Claims (12)
- 신장 보호 활성을 갖는 쿠드라트리쿠스잔톤 A(Cudratricusxanthone A)를 유효성분으로 포함하며, 신장 손상, 신부전 및 신장염으로 이루어진 군에서 선택된 신장 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 쿠드라트리쿠스잔톤 A는 꾸지뽕나무(Cudrania tricuspidata)로부터 분리된 것을 특징으로 하는 신장 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제 1 항에 있어서, 상기 쿠드라트리쿠스잔톤 A는 신장에서 혈액요소질소(BUN), 크레아티닌 및 요 단백질의 양을 감소시킴으로써 신장 손상을 개선 또는 치료하는 것을 특징으로 하는 신장 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 쿠드라트리쿠스잔톤 A는 신장을 산화 스트레스로부터 보호하는 것을 특징으로 하는 신장 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 6 항에 있어서, 상기 쿠드라트리쿠스잔톤 A는 신장에서 말론디알데하이드(MDA), 글루타치온(GSH), 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제(SOD), 글루타치온 퍼록시다아제(GSH-Px) 및 카탈라아제(CAT)의 활성을 향상시킴으로써 산화 스트레스로부터 신장을 보호하는 것을 특징으로 하는 신장 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 신장 보호 활성을 갖는 쿠드라트리쿠스잔톤 A(Cudratricusxanthone A)를 유효성분으로 포함하며, 신장 손상, 신부전 및 신장염으로 이루어진 군에서 선택된 신장 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제 8 항에 있어서, 상기 쿠드라트리쿠스잔톤 A는 꾸지뽕나무(Cudrania tricuspidata)로부터 분리된 것을 특징으로 하는 신장 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제 8 항에 있어서, 상기 쿠드라트리쿠스잔톤 A는 신장에서 혈액요소질소(BUN), 크레아티닌 및 요 단백질의 양을 감소시킴으로써 신장 손상을 예방 또는 개선하는 것을 특징으로 하는 신장 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제 8 항에 있어서, 상기 쿠드라트리쿠스잔톤 A는 신장을 산화 스트레스로부터 보호하는 것을 특징으로 하는 신장 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제 8 항에 있어서, 상기 쿠드라트리쿠스잔톤 A는 신장에서 말론디알데하이드(MDA), 글루타치온(GSH), 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제(SOD), 글루타치온 퍼록시다아제(GSH-Px) 및 카탈라아제(CAT)의 활성을 향상시킴으로써 산화 스트레스로부터 신장을 보호하는 것을 특징으로 하는 신장 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020170072708A KR101928656B1 (ko) | 2017-06-09 | 2017-06-09 | 신장 보호 활성을 갖는 쿠드라트리쿠스잔톤 a를 유효성분으로 포함하는 신장 질환 예방 또는 치료용 조성물 |
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- 2017-06-09 KR KR1020170072708A patent/KR101928656B1/ko active IP Right Grant
-
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Food and Chemical Toxicology (20170831), 106(Part_A), pp. 404-410 |
| International Immunopharmacology 21 (2014) 26-33 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| WO2018226060A1 (ko) | 2018-12-13 |
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