JP2019511494A - 眼科用組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、粘度の高い眼科用組成物に関する。本発明による組成物は、ヒアルロン酸又はヒアルロン酸誘導体、例えば眼科的に許容可能なヒアルロン酸塩などと、エクトイン又は眼科的に許容可能なエクトイン誘導体と、を含むかあるいはこれらからなる。前記組成物は薬学的な活性成分をさらに含んでいない。
Description
本発明は、粘度の高い眼科用組成物に関する。本発明の組成物は、ヒアルロン酸又は例えば眼科的に許容可能なヒアルロン酸塩などのヒアルロン酸誘導体と、エクトイン又は眼科的に許容可能なエクトイン誘導体と、を含むか、あるいはこれらからなる。前記組成物は、薬学的な活性成分をさらに含んでいない。
目に砂が入ったような感覚、焼けるような目の痛み、かゆみ及び涙目又はドライアイは、目の炎症の症状である。多くの場合、この症状は、目に十分な水分が補給されていない兆候である。他の原因として、特定の物質（例えば、花粉、動物の毛又はハウスダスト）に対する過敏症、いわゆるアレルギーが挙げられる。アレルギーにより同様の症状が現れるため、アレルギーによる目の炎症とドライアイとを区別することは困難である。
目の炎症に対する既に周知の溶液は、通常、前記の原因により生じる目の刺激又は目の炎症に対応するものであり、すなわち、乾燥又はアレルギーにより生じる目の刺激及び炎症に作用する。
エクトインは、極限環境（例えば、塩湖）に生息する微生物から得られる天然物質である。これらの微生物は、極限環境から身を守るために、天然物質であるエクトインを形成する。
ＥＰ０６７１１６１Ｂ１公報には、肌の水分含有量を増加させるため化粧品の保湿剤としてエクトイン及びエクトイン誘導体を使用することが開示されている。ＥＰ２２１４６５８Ｂ１公報は、鼻の粘膜が乾燥した場合に適用するオスモライト含有製剤にエクトインを使用することを開示している。目の刺激及び／又は炎症を予防及び治療するために、溶液中のエクトインを使用することは、ＥＰ０６７１１６１Ｂ１公報には開示されていない。
これに対し、ＤＥ１０２０１４００７４２３Ａ１公報は、エクトインを含んだ目の炎症を治療するための組成物を開示している。この公報には、５９人の患者に対する無作為抽出型の試験において、エクトイン及び／又はヒドロキシエクトイン（ｈｙｄｒｏｘｙｅｃｔｏｉｎ）及び／又はこれらの物質の対応する誘導体を含む組成物を用いた乾性角結膜炎の治療はヒアルロン酸溶液を用いた治療に比べてやや効果的であるということが開示されている。
本発明の目的は、予防及び治療のための溶液又は目の刺激及び／又は炎症の予防及び治療に用いるための溶液を提供することである。溶液は、乾燥及びアレルギーの双方を原因とした目の刺激及び／又は炎症の予防及び治療に適している。その結果、もはや異なる症状の原因を区別する必要がない。さらに、この溶液は、目の刺激をもたらす成分や視覚能力の低下につながる成分を含んでいない。したがって、前記溶液は高い粘度を有しており、前記組成物が目の表面に長時間に亘って十分かつ確実に付着する。さらに、溶液は、目の持続的な湿潤を実現する高い水結合能を有する。
最先端技術から出発して、本発明の目的は、目の刺激及び／又は炎症の治療の効果を向上させるとともに、従来のヒアルロン酸を含む眼科用組成物よりも経済的に生成することができる、エクトインを含む眼科用組成物を提供することである。
上記目的は、請求項１に記載の眼科用組成物により実現する。従属請求項は有益な展開を示している。
本発明は眼科用組成物に関する。当該組成物は、
０．０５５〜２．００重量％のヒアルロン酸及び／又は眼科的に許容可能なヒアルロン酸塩と、
０．６０〜５．００重量％のエクトイン又は眼科的に許容可能なエクトイン誘導体と、
ａｄ．１００重量％の水と、
からなるか、あるいはこれらを含み、前記組成物は、薬学的に活性な成分をさらに含んでいない。
０．０５５〜２．００重量％のヒアルロン酸及び／又は眼科的に許容可能なヒアルロン酸塩と、
０．６０〜５．００重量％のエクトイン又は眼科的に許容可能なエクトイン誘導体と、
ａｄ．１００重量％の水と、
からなるか、あるいはこれらを含み、前記組成物は、薬学的に活性な成分をさらに含んでいない。
本発明による溶液は、角膜及び結膜を潤し、涙の過度な蒸発を防止する。この涙液膜の安定化により、炎症症状に伴う目の刺激又はアレルギーにより生じる目の刺激が緩和される。これにより、焼けるような目の痛みやかゆみがなくなる。
ヒアルロン酸ナトリウムは、目の中だけでなく身体の他の部分にも見られる天然物質である。この物質により、均一でかつ安定性があり、特に、すぐに流れずに付着時間の長い水分膜が目の表面に確実に形成される。
エクトインは、目の表面の細胞への水結合を増加させ、例えばアレルギーの原因物質の場合、結膜に生理学的なバリアを形成する。同時に、エクトインは、涙液の過度な蒸発を保護する涙液膜の脂溶性部分の割合を安定化させる。
驚くことに、本発明による前記組成物により、ヒアルロン酸又はこれに由来する誘導体及びエクトインの粘度に関する相乗効果を確立することが可能となった。これらの成分が本発明による濃度で使用される場合、前記組成物は、単に前述の成分（ヒアルロン酸又はエクトイン）の一つを含む個々の溶液よりも高い粘度を有する。本発明の組成物の粘度は、個々の溶液の粘度の合計よりもさらに高い。
水結合能についても同様である。つまり、驚くことに、相乗的な粘度の上昇に加えて、上記物質の組み合わせにより水結合能の相乗的な増加が示された。これにより、比較対象となる点眼剤と比べて、より良好かつ集中的に目を潤すことができるとともに、涙液膜を安定させることができる。最小限の原材料の使用で相乗効果をもたらすことにより最大の効果を実現することができる。
上記の成果は組成物の製造コストにとっても良い効果をもたらす。ヒアルロン酸及びエクトインの双方は高価な原材料である。したがって、相乗的な粘度及び水結合能の増加は、原材料及びコストの節約に非常に有益である。相乗効果により、最先端の眼科用組成物の場合と比べて、より少ない量の原材料の使用で、所望の粘度及び水結合能をもたらすことができる。この結果、コストを節約することができる。
前述の濃度でエクトイン及び／又はエクトイン誘導体及びヒアルロン酸及び／又はヒアルロン酸塩の双方を含む本発明による組成物は、従来の眼科的な溶液と比較して、適用時に角膜及び目の表面により良好に付着する。目の表面上の保護膜を確実に維持することができるため、外的な影響から目がより効果的に保護される。
ヒアルロン酸ナトリウム及びエクトインの協働により、長時間付着する集中的な水分膜が目に提供され、涙の蒸発が防止される。したがって、炎症を引き起こす従来の乾燥及び環境を原因とした刺激が、アレルギー反応として生じる焼けるような痛みやかゆみといった通常の症状と同様に緩和される。
本発明による組成物は、特に、ドライアイ（乾燥症候群）の治療又は予防、結膜の炎症（結膜炎）の治療又は予防、及び／又は、例えば花粉症などの目のアレルギー反応の治療又は予防に適している。
さらに、本発明による組成物は、早期の細胞損傷から目を保護する。高浸透圧状態、すなわち、浸透圧ストレス下では、非常に速く活性酸素種（ＲＯＳ）が形成されることが文献から既に公知になっている。これは、例えば、初代ヒト角膜上皮細胞に示されている（Ruzhi Deng、Xia Hua、Jin Li、Wei Chi、Zongduan Zhang、Fan Lu、Lili Zhang、Stephen C．Pflugfelder及びDe−Quan Li、初代ヒト角膜上皮細胞における高浸透圧によって誘導される酸化ストレスマーカー（Oxidative Stress Markers Induced by Hyperosmolarity in Primary Human Corneal Epithelial Cells）、プロスワン（ＰＬｏＳ Ｏｎｅ）２０１５；１０（５）：ｅ０１２６５６１）。炎症の存在にかかわらず、浸透圧ストレスに対する反応として形成されるこれらの反応性分子は、アポトーシスまで細胞損傷（脂質過酸化反応、タンパク質の酸化的変化及び酸化的ＤＮＡ損傷）を引き起こす。
粘性のある点眼薬の形態におけるヒアルロン酸及びエクトインの組み合わせは、様々なレベルで作用して、そのような反応分子の生成を抑制し、ＲＯＳが生成された場合にはダメージを制限する。
他方、エクトインは、タンパク質安定化機能を有している。その結果、エクトインは、例えば、Ｃｕ−Ｚｎ−ＳＯＤなどの涙液膜における酸化防止剤を安定させる。他方、エクトインは、水と強い相互作用を示すコスモトロピック（ｋｏｓｍｏｔｒｏｐｉｃ）物質である。エクトインは、クラスター内の水分子の形成を促進し、水の表面張力を増加させる。これにより、蒸発が妨げられ、これに対応して浸透圧ストレスが低減又は防止される。エクトイン自体は浸透圧活性であるため、目に対する浸透圧ストレスが低減されるが、エクトインの使用を最小限とすることが望ましい。ヒアルロン酸との相乗効果により、低濃度のエクトインであっても水結合能及び粘度に対するエクトインの有利な特性が最大の効果を実現することが確実となる。最終的に、相乗的な粘度の増加は、エクトイン及びヒアルロン酸成分の組み合わせにより、より長い滞在時間及び長時間に亘る保護をもたらす。目の表面を長時間湿らせることにより、浸透圧ストレスが減少し、したがって、ＲＯＳの生成が減少する。
したがって、さらに好ましくは、ヒアルロン酸及び／又は眼科的に許容可能なヒアルロン酸塩の含有量は、０．１０〜１．００重量％、さらに好ましくは０．１０〜０．４５重量％、さらに好ましくは０．１２５〜０．４５重量％、特に好ましくは０．１５〜０．２５重量％、特に０．１５〜０．２０重量％である。
付加的にあるいは代替的に、エクトイン又は眼科的に許容可能なエクトイン誘導体の含有量が０．７５〜３．００重量％、好ましくは１．００〜３．００重量％であることが好ましい。
したがって、眼科的に許容可能なヒアルロン酸塩は、好ましくは、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウム、及びこれらの混合物又は組み合わせからなる群から選択される。
したがって、エクトインは、特に、Ｌ−エクトイン（（Ｓ）−２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−４−カルボン酸）である。したがって、好ましいエクトイン誘導体は、ヒドロキシエクトイン（（４Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−４−カルボン酸）；塩、エクトインの例えばナトリウム塩又はカリウム塩；４−カルボキシ基をアルコール、特に１〜２０個の炭素原子を有する直鎖又は側鎖（分枝状）の一価又は二価アルコールと置換して得られるエステル及び／又は５−ヒドロキシ基をカルボン酸、特に２〜２０個の炭素原子を有する直鎖又は側鎖の一価又は二価アルキルカルボン酸、例えばアルキルモノカルボン酸と置換して得られるエステル、及び、無機酸又は有機酸の酸付加塩、からなる群から選択される。
したがって、カルボン酸又はアルコールのアルキル基が１０個までの炭素原子、特に５個までの炭素原子をそれぞれ有することが特に好ましい。
特に好ましい実施例によれば、本発明による組成物は、防腐剤を含有していない。したがって、本発明において、防腐剤とは、例えば、以下に列挙する防腐剤などの、眼科的な防腐剤として用いられる任意の物質であると理解されたい。
防腐剤は、前角膜涙液膜を傷つけ、表面角膜上皮細胞の微小絨毛及び微小片の数の減少をもたらし、その結果、目の刺激及び／又は炎症が生じる。本発明による溶液中に防腐剤を適用することにより、そのような目の刺激及び／又は炎症を回避することができる。
他の好ましい実施例では、本発明による組成物は、一つ又は複数の防腐剤、特に眼科的に使用可能な又は許容された防腐剤を含む。当該防腐剤は、第四級アンモニウム化合物、例えば塩化ベンザルコニウム、セトリミド又はポリクオタニウム１；水銀化合物、例えばチメロサール（ｔｈｉｏｍｅｒｓａｌ）又は酢酸フェニル水銀など；アルコール、例えばクロロブタノールなど；カルボン酸、例えばソルビン酸など；フェノール類、例えばパラベンなど；アミジン、例えばクロルヘキシジンなど；ＥＤＴＡ、特にＥＤＴＡ二ナトリウム（エデト酸ナトリウム）；ヒドロキシメチルグリシン酸ナトリウム；過ホウ酸ナトリウム；ホスホン酸；塩化ポリドロニウム；亜塩素酸ナトリウム、及びこれらの混合物又はこれらの組み合わせからなる群から選択されることが好ましい。しかし、前記組成物が防腐剤、特に前述した防腐剤を含まないことが好ましい。
さらに、有利には、眼科用組成物は、少なくとも１つの緩衝系を含み、好ましくは、ホウ酸塩緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、トリス緩衝液、トロメタモール／マレイン酸及びこれらの混合物又は組み合わせからなる群から選択される緩衝系を含む。
したがって、特に有利には、眼科用組成物は、エクトイン又はエクトイン誘導体、ヒアルロン酸又はヒアルロン酸誘導体、緩衝系及び水からなる。
同様に、眼科用組成物は、緩衝系を含んでいなくてよい。
特に好ましい実施例では、眼科用組成物はリン酸塩を含んでいない。本発明において、リン酸塩を含まないとは、リン酸イオンの含有量が現在の分析法の検出限界以下であることを意味している。
本発明において、リン酸塩とは、任意のリン酸塩、すなわち、例えば、リン酸水素、リン酸二水素、二リン酸塩、三リン酸、ポリリン酸塩及びシクロリン酸塩（シクロホスフェート）などである。好ましい実施例の範囲には、溶液がリン酸緩衝液を含有しないものも含まれる。
リン酸塩含有溶液を長期間に亘って目に適用した場合、目の角膜及び結膜に沈着するか又は含有される、例えばリン酸カルシウムなどの難溶性のリン酸塩の沈着及び／又は含有により、角膜の混濁が生じることがある。また、目の角膜の変性は、角膜バンド変性又はバンド角膜症とも呼ばれる。実際、目の角膜に対する少量の難溶性のリン酸塩の沈着及び／又は含有は、難溶性のリン酸塩の沈着又は含有に影響を及ぼす光の散乱に起因してグレアに対する感受性が非常に大きくなる。特に、夜間の視力が著しく損なわれる。本発明によれば、溶液中にリン酸塩を好ましくは全く含まないことにより、難溶性のリン酸塩の形成及びそれに伴う角膜の混濁による視力の障害を回避することができる。
好ましい実施例では、特に緩衝系の存在下において、溶液のオスモル濃度（又は張性）は、１００〜１０００ｍＯｓｍ／ｋｇ、好ましくは２００〜５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、特に好ましくは２２０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇに調整される。
特に好ましい実施例では、緩衝剤はホウ酸塩緩衝液である。
したがって、特に好ましくは、本発明の溶液は、エクトイン、ヒアルロン酸ナトリウム、ホウ酸塩緩衝液及び水を含むか、又はこれらからなる。代替例では、好ましくは、本発明の溶液は、エクトイン、ヒアルロン酸ナトリウム、ホウ酸塩緩衝液、防腐剤及び水を含むか、又はこれらからなる。
さらに、ホウ酸塩緩衝液は、ホウ酸及びホウ砂を含むか、又はこれらからなることが好ましい。
本発明の溶液に係るさらに好ましい実施例では、溶液中のホウ酸の量は、２．５ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは７．２ｍｇ／ｍｌ〜８．８ｍｇ／ｍｌ、特に好ましくは７．７ｍｇ／ｍｌ〜７．９ｍｇ／ｍｌ、特に７．８０ｍｇ／ｍｌ〜７．８２ｍｇ／ｍｌである。
本発明の溶液に係るさらに好ましい実施例では、溶液中のホウ砂の量は、０．１ｍｇ／ｍｌ〜１ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．３ｍｇ／ｍｌ〜０．７ｍｇ／ｍｌ、特に好ましくは０．４ｍｇ／ｍｌ〜０．５ｍｇ／ｍｌ、特に０．４１ｍｇ／ｍｌ〜０．４３ｍｇ／ｍｌである。
眼科用組成物の好ましいｐＨ値は、５〜９、好ましくは６〜８、特に６．８〜７．８である。
好ましくは、本発明による眼科用組成物は、ＰｈＥｕｒ７．２に記載のジェネラルメソッド２．２．８に基づいた毛細管粘度測定法により測定された、１０〜５００ｍｍ２／ｓ、好ましくは３０〜３００ｍｍ２／ｓ、特に好ましくは５０〜２５０ｍｍ２／ｓの動粘度を有している。
特に、本発明による組成物は無菌である。
好ましくは、本発明による眼科用組成物は、目薬又はアイジェルの形態として形成されている。
眼科用組成物は、１日に１〜１０回、好ましくは１日に２〜６回、目に適用される。特に、眼科用組成物は目に点眼される。
特に好ましい実施例では、眼科用組成物は、以下の調合を有している：
ヒアルロン酸ナトリウム ０．５５〜５ｍｇ
エクトイン ０．５０〜３ｍｇ
ホウ酸 ２．５〜１０ｍｇ
ホウ砂 ０．１〜１ｍｇ
ａｄ．水 １ｍｌ
ヒアルロン酸ナトリウム ０．５５〜５ｍｇ
エクトイン ０．５０〜３ｍｇ
ホウ酸 ２．５〜１０ｍｇ
ホウ砂 ０．１〜１ｍｇ
ａｄ．水 １ｍｌ
上記の調合を有する本発明による組成物は、約１．００６８ｇ／ｃｍ３の密度を有している。溶液は、角膜及び結膜を潤し、過度な涙の蒸発を防止する。溶液は目の刺激及び／又は炎症の予防及び治療に用いられる。目の刺激及び／又は炎症は、涙液膜における不十分な潤い及び／又は過敏症及び／又はアレルギーにより生じる。刺激及び／又は炎症より生じた目の焼けるような感覚やかゆみは消失する。
さらに、目の刺激及び／又は炎症は、涙液膜における不十分な潤い及び／又は過敏症及び／又はアレルギーにより生じる。
以下の実施例を参照して本発明をより詳細に説明するが、本発明は例示した実験に限定されない。
（試験の説明）ヒアルロン酸及びエクトインの濃度が異なる１２種類の溶液を調合ベースとして生成した。
０．ヒアルロン酸及びエクトインを含まない調合ベースの生成：
まず、７８１ｍｇのホウ酸及び４２ｍｇのホウ砂を連続して約８０ｍｌの蒸留水中に溶解させる。原材料が完全に溶解した後、溶液を蒸留水で１００ｍｌとした。
まず、７８１ｍｇのホウ酸及び４２ｍｇのホウ砂を連続して約８０ｍｌの蒸留水中に溶解させる。原材料が完全に溶解した後、溶液を蒸留水で１００ｍｌとした。
１．ヒアルロン酸を含まず、エクトインを１％含む調合ベースの生成：
１ｇのエクトイン、７８１ｍｇのホウ酸及び４２ｍｇのホウ砂を連続して約９６５ｍｌの蒸留水中に溶解させる。原材料が完全に溶解した後、溶液を蒸留水で１００ｍｌとした。
１ｇのエクトイン、７８１ｍｇのホウ酸及び４２ｍｇのホウ砂を連続して約９６５ｍｌの蒸留水中に溶解させる。原材料が完全に溶解した後、溶液を蒸留水で１００ｍｌとした。
２．ヒアルロン酸を含まず、エクトインを２％含む調合ベースの生成：
２ｇのエクトイン、７８１ｍｇのホウ酸及び４２ｍｇのホウ砂を連続して約９５ｍｌの蒸留水中に溶解させる。原材料が完全に溶解した後、溶液を蒸留水で１００ｍｌとした。
２ｇのエクトイン、７８１ｍｇのホウ酸及び４２ｍｇのホウ砂を連続して約９５ｍｌの蒸留水中に溶解させる。原材料が完全に溶解した後、溶液を蒸留水で１００ｍｌとした。
３．ヒアルロン酸を含まず、エクトインを３％含む調合ベースの生成：
３ｇのエクトイン、７８１ｍｇのホウ酸及び４２ｍｇのホウ砂を連続して約９５ｍｌの蒸留水中に溶解させる。原材料が完全に溶解した後、溶液を蒸留水で１００ｍｌとした。
３ｇのエクトイン、７８１ｍｇのホウ酸及び４２ｍｇのホウ砂を連続して約９５ｍｌの蒸留水中に溶解させる。原材料が完全に溶解した後、溶液を蒸留水で１００ｍｌとした。
４．ヒアルロン酸を０．１％含み、エクトインを含まない調合ベースの生成：
まず、約４５ｍｌの蒸留水をビーカーに入れ、１００ｍｇのヒアルロン酸を溶解させる（溶液１）。第２のビーカーにおいて、７８１ｍｇのホウ酸及び４２ｍｇのホウ砂を連続して約４５ｍｌの蒸留水（溶液２）中に溶解させる。全ての原材料が完全に溶解した後、撹拌しながら溶液２を溶液１にゆっくりと加える。その後、溶液を蒸留水で１００ｍｌとした。
まず、約４５ｍｌの蒸留水をビーカーに入れ、１００ｍｇのヒアルロン酸を溶解させる（溶液１）。第２のビーカーにおいて、７８１ｍｇのホウ酸及び４２ｍｇのホウ砂を連続して約４５ｍｌの蒸留水（溶液２）中に溶解させる。全ての原材料が完全に溶解した後、撹拌しながら溶液２を溶液１にゆっくりと加える。その後、溶液を蒸留水で１００ｍｌとした。
５．ヒアルロン酸を０．２％含み、エクトインを含まない調合ベースの生成：
まず、約４５ｍｌの蒸留水をビーカーに入れ、２００ｍｇのヒアルロン酸を溶解させる（溶液１）。第２のビーカーにおいて、７８１ｍｇのホウ酸及び４２ｍｇのホウ砂を連続して約４５ｍｌの蒸留水（溶液２）中に溶解させる。全ての原材料が完全に溶解した後、撹拌しながら溶液２を溶液１にゆっくりと加える。その後、溶液を蒸留水で１００ｍｌとした。
まず、約４５ｍｌの蒸留水をビーカーに入れ、２００ｍｇのヒアルロン酸を溶解させる（溶液１）。第２のビーカーにおいて、７８１ｍｇのホウ酸及び４２ｍｇのホウ砂を連続して約４５ｍｌの蒸留水（溶液２）中に溶解させる。全ての原材料が完全に溶解した後、撹拌しながら溶液２を溶液１にゆっくりと加える。その後、溶液を蒸留水で１００ｍｌとした。
６．ヒアルロン酸を０．１％含み、エクトインを１％含む調合ベースの生成：
まず、約４５ｍｌの蒸留水をビーカーに入れ、１００ｍｇのヒアルロン酸を溶解させる（溶液１）。第２のビーカーにおいて、１ｇのエクトイン、７８１ｍｇのホウ酸及び４２ｍｇのホウ砂を連続して約４５ｍｌの蒸留水（溶液２）中に溶解させる。全ての原材料が完全に溶解した後、撹拌しながら溶液２を溶液１にゆっくりと加える。その後、溶液を蒸留水で１００ｍｌとした。
まず、約４５ｍｌの蒸留水をビーカーに入れ、１００ｍｇのヒアルロン酸を溶解させる（溶液１）。第２のビーカーにおいて、１ｇのエクトイン、７８１ｍｇのホウ酸及び４２ｍｇのホウ砂を連続して約４５ｍｌの蒸留水（溶液２）中に溶解させる。全ての原材料が完全に溶解した後、撹拌しながら溶液２を溶液１にゆっくりと加える。その後、溶液を蒸留水で１００ｍｌとした。
７．ヒアルロン酸を０．１％含み、エクトインを２％含む調合ベースの生成：
まず、約４５ｍｌの蒸留水をビーカーに入れ、１００ｍｇのヒアルロン酸を溶解させる（溶液１）。第２のビーカーにおいて、２ｇのエクトイン、７８１ｍｇのホウ酸及び４２ｍｇのホウ砂を連続して約４５ｍｌの蒸留水（溶液２）中に溶解させる。全ての原材料が完全に溶解した後、撹拌しながら溶液２を溶液１にゆっくりと加える。その後、溶液を蒸留水で１００ｍｌとした。
まず、約４５ｍｌの蒸留水をビーカーに入れ、１００ｍｇのヒアルロン酸を溶解させる（溶液１）。第２のビーカーにおいて、２ｇのエクトイン、７８１ｍｇのホウ酸及び４２ｍｇのホウ砂を連続して約４５ｍｌの蒸留水（溶液２）中に溶解させる。全ての原材料が完全に溶解した後、撹拌しながら溶液２を溶液１にゆっくりと加える。その後、溶液を蒸留水で１００ｍｌとした。
８．ヒアルロン酸を０．１％含み、エクトインを３％含む調合ベースの生成：
まず、約４５ｍｌの蒸留水をビーカーに入れ、１００ｍｇのヒアルロン酸を溶解させる（溶液１）。第２のビーカーにおいて、３ｇのエクトイン、７８１ｍｇのホウ酸及び４２ｍｇのホウ砂を連続して約４５ｍｌの蒸留水（溶液２）中に溶解させる。全ての原材料が完全に溶解した後、撹拌しながら溶液２を溶液１にゆっくりと加える。その後、溶液を蒸留水で１００ｍｌとした。
まず、約４５ｍｌの蒸留水をビーカーに入れ、１００ｍｇのヒアルロン酸を溶解させる（溶液１）。第２のビーカーにおいて、３ｇのエクトイン、７８１ｍｇのホウ酸及び４２ｍｇのホウ砂を連続して約４５ｍｌの蒸留水（溶液２）中に溶解させる。全ての原材料が完全に溶解した後、撹拌しながら溶液２を溶液１にゆっくりと加える。その後、溶液を蒸留水で１００ｍｌとした。
９．ヒアルロン酸を０．２％含み、エクトインを１％含む調合ベースの生成：
まず、約４５ｍｌの蒸留水をビーカーに入れ、２００ｍｇのヒアルロン酸を溶解させる（溶液１）。第２のビーカーにおいて、１ｇのエクトイン、７８１ｍｇのホウ酸及び４２ｍｇのホウ砂を連続して約４５ｍｌの蒸留水（溶液２）中に溶解させる。全ての原材料が完全に溶解した後、撹拌しながら溶液２を溶液１にゆっくりと加える。その後、溶液を蒸留水で１００ｍｌとした。
まず、約４５ｍｌの蒸留水をビーカーに入れ、２００ｍｇのヒアルロン酸を溶解させる（溶液１）。第２のビーカーにおいて、１ｇのエクトイン、７８１ｍｇのホウ酸及び４２ｍｇのホウ砂を連続して約４５ｍｌの蒸留水（溶液２）中に溶解させる。全ての原材料が完全に溶解した後、撹拌しながら溶液２を溶液１にゆっくりと加える。その後、溶液を蒸留水で１００ｍｌとした。
１０．ヒアルロン酸を０．２％含み、エクトインを２％含む調合ベースの生成：
まず、約４５ｍｌの蒸留水をビーカーに入れ、２００ｍｇのヒアルロン酸を溶解させる（溶液１）。第２のビーカーにおいて、２ｇのエクトイン、７８１ｍｇのホウ酸及び４２ｍｇのホウ砂を連続して約４５ｍｌの蒸留水（溶液２）中に溶解させる。全ての原材料が完全に溶解した後、撹拌しながら溶液２を溶液１にゆっくりと加える。その後、溶液を蒸留水で１００ｍｌとした。
まず、約４５ｍｌの蒸留水をビーカーに入れ、２００ｍｇのヒアルロン酸を溶解させる（溶液１）。第２のビーカーにおいて、２ｇのエクトイン、７８１ｍｇのホウ酸及び４２ｍｇのホウ砂を連続して約４５ｍｌの蒸留水（溶液２）中に溶解させる。全ての原材料が完全に溶解した後、撹拌しながら溶液２を溶液１にゆっくりと加える。その後、溶液を蒸留水で１００ｍｌとした。
１１．ヒアルロン酸を０．２％含み、エクトインを３％含む調合ベースの生成：
まず、約４５ｍｌの蒸留水をビーカーに入れ、２００ｍｇのヒアルロン酸を溶解させる（溶液１）。第２のビーカーにおいて、３ｇのエクトイン、７８１ｍｇのホウ酸及び４２ｍｇのホウ砂を連続して約４５ｍｌの蒸留水（溶液２）中に溶解させる。全ての原材料が完全に溶解した後、撹拌しながら溶液２を溶液１にゆっくりと加える。その後、溶液を蒸留水で１００ｍｌとした。
まず、約４５ｍｌの蒸留水をビーカーに入れ、２００ｍｇのヒアルロン酸を溶解させる（溶液１）。第２のビーカーにおいて、３ｇのエクトイン、７８１ｍｇのホウ酸及び４２ｍｇのホウ砂を連続して約４５ｍｌの蒸留水（溶液２）中に溶解させる。全ての原材料が完全に溶解した後、撹拌しながら溶液２を溶液１にゆっくりと加える。その後、溶液を蒸留水で１００ｍｌとした。
製造した溶液について粘度の試験を行った。
ＰｈＥｕｒ７．２におけるジェネラルメソッド２．２．８の記載に基づきウベローデ型粘度計（Ｕｂｂｅｌｏｈｄｅ ｖｉｓｃｏｓｉｍｅｔｅｒ）５０１ ２０／ＩＩを用いて粘度の測定を行った。
個々の組成について、以下の表に表す粘度が得られた。値を以下の表に示す。
本発明による試験６〜８又は９〜１１から明らかなように、ヒアルロン酸及びエクトインが存在する場合、粘度に対する相乗的な影響が生じている。これらの組み合わせによる試験における粘度は、個々の試験（試験１〜３又は試験４〜５）においてそれぞれ測定した値の合計よりも高い。
さらに、ヒアルロン酸及びエクトインの７種の異なる混合物（ｎｏ．１２〜１８）の水結合能を異なる重量比ＨＡ：エクトインで測定した。このため、２つの異なる方法を適用した。
一方では、重量法を用いて水結合能を測定した。以下の表に示すヒアルロン酸及びエクトインの割合ｍＨＡ及びｍＥｃを１００ｍｇの総重量（ヒアルロン酸＋エクトイン）に関する割合でエッペンドルフ容器（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ Ｖｅｓｓｅｌ）に入れた。充填したエッペンドルフ容器の総質量に注目した。次いで、少量の水過剰が存在し、透明な溶液が生成されるまで、水を滴加した。この溶液を２００ｒｐｍで遠心分離した。上澄水を除去して、エッペンドルフ容器の総重量を再び測定した。次いで、水結合能を、遠心分離後の総重量と最初に記録した総重量との差として計算した。
以下の表は、水結合能（ＷＢＫ）の重量測定の結果を百分率で示している。さらに、表は、水結合能の値を示しており、これは、純粋なヒアルロン酸（試験１２）のＷＢＫ及び純粋なエクトイン（試験１８）のＷＢＫに基づいて、純粋な相加効果の場合に予想される能力である。計算した理論的なＷＢＫからの測定したＷＢＫの偏差は相乗効果を反映している。
他方、オーブン技術を用いた間接カールフィッシャー滴定を用いて水結合能を測定した。このため、重量法における遠心分離及び上澄水の除去の後、エッペンドルフ容器から５〜７ｍｇのサンプルを取り出した。このサンプルを５０℃の初期温度まで加熱し、次いで、密閉した容器内において２℃／分の加熱速度で、２００℃まで加熱した。ガス洗浄により、蒸発した水を中空針を介して滴定セルに導いた。収集した水はカールフィッシャー溶液と反応し、サンプルの含水量及び水結合能を滴定曲線の終点を介して計算した。図１〜４は、混合物１３，１４，１６及び１７の前述のカールフィッシャー分析でプロットされたサーモグラムを示す。図１は、混合物１３の分析中に得られた測定された曲線を示している。図２は、混合物１４の分析時におけるサーモグラムを示している。図３は、混合物１６の分析中に得られたサーモグラムを示している。図４は、混合物１７の分析結果を示している。
２００℃での検出した水の質量及びサンプル重量を図から読み取ることができる。測定した水の質量を補正するため、さらに、測定装置の一時的なドリフトを含む必要がある。
以下の表は、オーブン技術を用いた間接カールフィッシャー法による水結合能（ＷＢＫ）の測定結果を含んでいる。さらに、表は水結合能の値を示しており、これは、純粋なヒアルロン酸（試験１２）のＷＢＫ及び純粋なエクトイン（試験１８）のＷＢＫに基づいて、純粋な相加効果の場合に予想される能力である。この理論的に計算したＷＢＫからの測定したＷＢＫの偏差もまた相乗効果を反映している。
ＷＢＫの測定結果は、測定方法に関わらず、ヒアルロン酸とエクトインが水結合能に相乗効果があることを検証している。純粋な相加効果、例えば混合物１５の場合、カールフィッシャー滴定により、水結合能について６２．８％（＝０．５ ・ ３２．００＋０．５ ・ ８７．００）の値が予想されたが、８０．２％の値を測定した。重量測定についても同様である。つまり、純粋な相加効果により、混合物１５について、５９．５％（＝０．５ ・ ３１．８０＋０．５ ・ ９３．８０）の水結合能の値が予想されたが、７４．０％のＷＢＫを測定した。
Claims (15)
- ０．０５５〜２．００重量％のヒアルロン酸及び／又は眼科的に許容可能なヒアルロン酸塩、
０．６０〜５．００重量％のエクトイン又は眼科的に許容可能なエクトイン誘導体、及び
ａｄ．１００重量％の水、
を含むか、あるいは、前記ヒアルロン酸及び／又は前記眼科的に許容可能なヒアルロン酸塩、前記エクトイン又は前記眼科的に許容可能なエクトイン誘導体及び前記水からなり、
薬学的に活性な成分を含んでいない、ことを特徴とする眼科用組成物。 - ドライアイ（乾燥症候群）の治療又は予防、結膜の炎症（結膜炎）の治療又は予防、及び／又は目のアレルギー反応、例えば花粉症の治療又は予防のためのものである、ことを特徴とする請求項１に記載の眼科用組成物。
- 前記ヒアルロン酸及び／又は前記眼科的に許容可能なヒアルロン酸塩の含有量は、０．１０〜１．００重量％、好ましくは０．１０〜０．４５重量％、さらに好ましくは０．１２５〜０．４５重量％、特に好ましくは０．１５〜０．２５重量％、特に０．１５〜０．２０重量％、及び／又は、
前記エクトイン又は前記眼科的に許容可能なエクトイン誘導体の含有量は、０．７５〜３．００重量％、好ましくは１．００〜３．００重量％である、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の眼科用組成物。 - 前記眼科的に許容可能なヒアルロン酸塩は、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウム及びこれらの混合物又は組み合わせからなる群から選択される、ことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の眼科用組成物。
- 前記エクトインは、Ｌ−エクトイン（（Ｓ）−２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−４−カルボン酸）であり、及び／又は、
前記エクトイン誘導体は、ヒドロキシエクトイン（（４Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−４−カルボン酸）；塩、例えば前記エクトインのナトリウム塩又はカリウム塩；４−カルボキシ基をアルコール、特に１〜２０個の炭素原子を有する直鎖又は側鎖の一価又は二価アルコールと置換して得られるエステル及び／又は５−ヒドロキシ基をカルボン酸、特に２〜２０個の炭素原子を有する直鎖又は側鎖の一価又は二価アルキルカルボン酸、例えばアルキルモノカルボン酸と置換して得られるエステル、及び、無機酸又は有機酸の酸付加塩からなる群から選択される、ことを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の眼科用組成物。 - アルコール又はカルボン酸のアルキル基は、１０個までの炭素原子、特に５個までの炭素原子をそれぞれ有する、ことを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の眼科用組成物。
- 防腐剤を含まないか、あるいは、
特に、第四級アンモニウム化合物、例えば塩化ベンザルコニウム、セトリミド又はポリクオタニウム１；水銀化合物、例えばチメロサール又は酢酸フェニル水銀；アルコール、例えばクロロブタノール；カルボン酸、例えばソルビン酸；フェノール類、例えばパラベン；アミジン、例えばクロルヘキシジン；ＥＤＴＡ、特にＥＤＴＡ二ナトリウム；ヒドロキシメチルグリシン酸ナトリウム；過ホウ酸ナトリウム；ホスホン酸；塩化ポリドロニウム；亜塩素酸ナトリウム、及びこれらの混合物又は組み合わせからなる群から選択された少なくとも１つの防腐剤を含む、ことを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の眼科用組成物。 - 少なくとも１つの緩衝系、好ましくは、ホウ酸塩緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、トリス緩衝液、トロメタモール／マレイン酸及びこれらの混合物又は組み合わせからなる群から選択された緩衝系を含むか、あるいは、
緩衝系を含まない、ことを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の眼科用組成物。 - リン酸イオンを含まない、ことを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の眼科用組成物。
- 溶液のオスモル濃度は、１００〜１，０００ｍＯｓｍ／ｋｇ、好ましくは２００〜５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、特に好ましくは２２０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇである、ことを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の眼科用組成物。
- ５〜９、好ましくは６〜８、特に６．８〜７．８のｐＨ値を有する、ことを特徴とする請求項１〜１０のいずれかに記載の眼科用組成物。
- 前記組成物は、ＰｈＥｕｒ７．２におけるジェネラルメソッド２．２．８に基づいた毛細管粘度測定法により測定された、１０〜５００ｍｍ２／ｓ、好ましくは３０〜３００ｍｍ２／ｓ、特に好ましくは５０〜２５０ｍｍ２／ｓの動粘度を有する、ことを特徴とする請求項１〜１１のいずれかに記載の眼科用組成物。
- 前記組成物は無菌である、ことを特徴とする請求項１〜１２のいずれかに記載の眼科用組成物。
- 目薬又はアイジェルとして形成されている、ことを特徴とする請求項１〜１３のいずれかに記載の眼科用組成物。
- １日に１〜１０回、好ましくは１日に２〜６回、目に適用され、好ましくは点眼される、ことを特徴とする請求項１〜１４のいずれかに記載の眼科用組成物。
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