ES2922821T3 - Composición oftálmica - Google Patents

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Abstract

La invención se refiere a una composición oftalmológica de alta viscosidad. La composición reivindicada contiene o consiste en ácido hialurónico o un derivado de ácido hialurónico tal como una sal oftalmológicamente aceptable del ácido hialurónico y ectoína o un derivado de ectoína oftalmológicamente aceptable. La composición también se caracteriza porque no contiene ningún otro ingrediente farmacéuticamente activo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composición oftálmica
La presente invención se refiere a una composición oftálmica de alta viscosidad. La composición según la invención contiene o consiste en ácido hialurónico o un derivado del ácido hialurónico como, por ejemplo, una sal oftálmicamente aceptable del ácido hialurónico, y ectoína o un derivado oftálmicamente aceptable de la ectoína. La composición se caracteriza además porque no comprende ningún otro ingrediente farmacéuticamente activo.
Ojos con ardor, picazón y llorosos, la sensación de tener arena o los ojos secos son síntomas de ojos irritados. A menudo, estos indican que los ojos no están suficientemente hidratados. Otra causa también puede ser una hipersensibilidad a ciertas sustancias (por ejemplo, polen, pelo de animales o polvo doméstico), las llamadas alergias. Dado que una alergia va acompañada de las mismas molestias, es difícil distinguir entre los ojos secos y los ojos irritados por alergias.
Las soluciones ya conocidas para combatir los ojos irritados generalmente solo se dirigen contra una de las causas mencionadas de la irritación o inflamación ocular, es decir, actúan contra las irritaciones e inflamaciones de los ojos debidas a la sequedad o las causadas por alergias.
La ectoína es una sustancia natural obtenida de microorganismos que viven en ambientes extremos (por ejemplo, lagos salados). Estos microorganismos producen la sustancia natural ectoína para protegerse de los factores ambientales extremos que allí prevalecen.
Del documento EP 0 671161 B1 se sabe que la ectoína y sus derivados pueden emplearse como hidratantes en productos cosméticos para aumentar el contenido de humedad de la piel. El documento EP 2214658 B1 describe el uso de la ectoína en preparados que contienen osmolitos para aplicación en caso de mucosas nasales secas. En el documento EP 0671161 B1 no se describe ningún uso de la ectoína en soluciones para la prevención y el tratamiento de la irritación y/o inflamación de los ojos.
Por otra parte, el documento DE 102014007423 A1 da a conocer composiciones para el tratamiento de inflamaciones de los ojos que contienen ectoína. En un estudio aleatorio con 59 pacientes se demuestra que el tratamiento de la queratoconjuntivitis seca con una composición que comprende ectoína y/o hidroxiectoína y/o los correspondientes derivados de estas sustancias es algo más eficaz que el tratamiento con una solución de ácido hialurónico. Ahora, es objetivo de la presente invención proporcionar una solución para prevenir y tratar o para usar en la prevención y el tratamiento de una irritación y/o inflamación del ojo, en donde la solución debe ser adecuada para prevenir y tratar una irritación y/o inflamación del ojo debida tanto a la sequedad, como a una alergia, lo que significa que ya no es necesario distinguir entre las distintas causas de los síntomas. Además, la solución no debe contener ningún componente que normalmente provoque irritación de los ojos o deterioro de la visión. La solución debe tener la mayor viscosidad posible para garantizar que la composición se adhiera bien y durante mucho tiempo a la superficie del ojo. Además, la solución debe tener la mayor capacidad de retención de agua posible, para proporcionar una hidratación duradera del ojo.
A partir del estado de la técnica, también es objetivo de la presente invención especificar una composición oftálmica con ectoína que tenga un efecto mejorado en el tratamiento de irritaciones y/o inflamaciones de los ojos y que pueda producirse de forma más económica que las composiciones oftálmicas convencionales con ácido hialurónico.
Este objetivo se consigue mediante la composición oftálmica según las características de la reivindicación 1. Las reivindicaciones dependientes representan variantes ventajosas.
La presente invención se refiere así a una composición oftálmica que contiene o consiste en
- del 0,10 al 0,45 % en peso de ácido hialurónico y/o una sal oftálmicamente aceptable del ácido hialurónico,
- del 0,60 al 5,00 % en peso de ectoína o de un derivado oftálmicamente aceptable de la ectoína y
- agua hasta completar el 100 % en peso,
en donde la composición no comprende ningún otro ingrediente farmacéuticamente activo.
La solución según la invención hidrata la córnea y la conjuntiva y protege contra la evaporación excesiva de las lágrimas. Esta estabilización de la película lagrimal alivia las irritaciones oculares asociadas con síntomas inflamatorios o provocadas por alergias. La sensación de ardor y picor en los ojos desaparece.
El hialuronato de sodio es una sustancia natural que se encuentra en el ojo, pero también en otras partes del cuerpo. Asegura que se forme una película de humedad uniforme, estable y particularmente duradera sobre la superficie del ojo, que no se puede enjuagar rápidamente.
La ectoína aumenta la retención de agua en las células de la superficie ocular y, por lo tanto, forma una barrera fisiológica sobre la conjuntiva, por ejemplo, para sustancias alergénicas. Al mismo tiempo, la ectoína estabiliza la parte liposoluble de la película lagrimal que protege contra una evaporación excesiva del líquido lagrimal.
Sorprendentemente, en la composición según la invención ha podido demostrarse un efecto sinérgico del ácido hialurónico o derivados del mismo y la ectoína sobre la viscosidad. Si estos componentes se utilizan en las concentraciones según la invención, se observa que la composición tiene una viscosidad mayor que las soluciones individuales que contienen sólo uno de los componentes mencionados (ácido hialurónico o ectoína). La viscosidad de la composición según la invención es incluso mayor que la suma de las viscosidades de las soluciones individuales.
Lo mismo sucede con la capacidad de retención de agua: sorprendentemente se ha demostrado que, además del aumento sinérgico de la viscosidad, también se produce un aumento sinérgico de la capacidad de retención de agua por la combinación de ambas sustancias. Esto permite una mejor y más intensa hidratación del ojo y la estabilización de la película lagrimal en relación con formulaciones de colirios comparables. Con un uso mínimo de materias primas, puede lograrse un efecto máximo a través de la interacción sinérgica.
Estos hallazgos también tienen un efecto positivo en los costes de producción de la composición. Tanto el ácido hialurónico como la ectoína son materias primas caras. El aumento sinérgico de la viscosidad y la capacidad de retención de agua resulta ser, por lo tanto, muy ventajoso en cuanto al ahorro de materias primas y costes. Debido al efecto sinérgico, puede conseguirse una viscosidad y una capacidad de retención de agua seleccionadas con menos materia prima que en el caso de las composiciones oftálmicas del estado de la técnica, con lo que pueden ahorrarse costes.
Al aplicarla, la composición según la invención, que contiene tanto ectoína y/o un derivado de la ectoína, como ácido hialurónico y/o una sal del ácido hialurónico en las concentraciones mencionadas, se adhiere mejor a la córnea o a la superficie del ojo que las soluciones oftálmicas convencionales. Así se garantiza el mantenimiento de una película protectora sobre la superficie ocular y que el ojo esté protegido de manera más efectiva contra las influencias externas.
La interacción del hialuronato de sodio y la ectoína también proporciona al ojo una película hidratante intensa y duradera que lo protege de la evaporación de las lágrimas. De este modo, se alivian tanto las irritaciones debidas al ambiente y la sequedad que producen síntomas inflamatorios, como los síntomas típicos de picazón y ardor que se presentan en caso de reacciones alérgicas.
La composición según la invención es particularmente adecuada para el tratamiento o la profilaxis de la sequedad ocular (síndrome del ojo seco), para el tratamiento o la profilaxis de la conjuntivitis y/o para el tratamiento o la profilaxis de reacciones alérgicas de los ojos como, por ejemplo, la fiebre del heno.
Además, la composición según la invención protege el ojo de daños celulares prematuros. Ya se sabe por la bibliografía que, en condiciones hiperosmolares, es decir, de estrés osmótico, se generan muy rápidamente especies reactivas de oxígeno (ROS). Esto se ha demostrado, por ejemplo, en células epiteliales primarias de córnea humana (Ruzhi Deng, Xia Hua, Jin Li, Wei Chi, Zongduan Zhang, Fan Lu, Lili Zhang, Stephen C. Pflugfelder y De-Quan Li, Oxidative Stress Markers Induced by Hyperosmolarity in Primary Human Corneal Epithelial Cells, PLoS One. 2015; 10(5): e0126561). Estas moléculas reactivas, que se generan en respuesta al estrés osmótico independientemente de la presencia de una inflamación, provocan daños celulares (peroxidación de lípidos, alteraciones oxidativas de proteínas y daños oxidativos del ADN) hasta llegar a la apoptosis.
La combinación de ácido hialurónico y ectoína en forma de colirio viscoso contrarresta a varios niveles la generación de tales moléculas reactivas y limita también los daños cuando se generan las ROS.
Por un lado, la ectoína tiene una función estabilizadora de las proteínas. Como resultado, la ectoína también puede estabilizar los antioxidantes en la película lagrimal, como, por ejemplo, la Cu-Zn-SOD. Por otro lado, la ectoína es una sustancia muy cosmotrópica que interactúa fuertemente con el agua. Promueve la formación de grupos de moléculas de agua y aumenta la tensión superficial de esta, lo que contrarresta la evaporación y, en consecuencia, reduce o previene el estrés osmótico. Sin embargo, dado que la propia ectoína es osmóticamente activa, pero el estrés osmótico en el ojo debe reducirse, es deseable un uso mínimo de ectoína. El efecto sinérgico en combinación con el ácido hialurónico asegura que las ventajosas propiedades de la ectoína sobre la capacidad de retención de agua y la viscosidad alcancen un efecto máximo con una baja concentración de la misma. Finalmente, el aumento sinérgico de la viscosidad a través de la combinación de un componente de ectoína y un componente de ácido hialurónico proporciona una mayor permanencia y, por lo tanto, una protección prolongada, ya que la hidratación prolongada de la superficie ocular reduce el estrés osmótico y, por lo tanto, la generación de ROS.
Se prefiere aquí además que el contenido de ácido hialurónico y/o una sal oftálmicamente aceptable del ácido hialurónico sea del 0,10 al 0,45 % en peso, más preferiblemente del 0,125 al 0,45 % en peso, de manera particularmente preferible del 0,15 al 0,25 % en peso, en particular del 0,15 al 0,20 % en peso.
Alternativa o adicionalmente, también se prefiere que el contenido de ectoína o un derivado de la ectoína oftálmicamente aceptable sea del 0,75 al 3,00 % en peso, preferiblemente del 1,00 al 3,00 % en peso.
En ello, la sal oftálmicamente aceptable del ácido hialurónico se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en hialuronato de sodio, hialuronato de potasio, así como mezclas o combinaciones de los mismos.
La ectoína aquí es, en particular, L-ectoína (ácido (S)-2-metil-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-4-carboxílico). Los derivados preferidos de la ectoína se seleccionan del grupo que consiste en hidroxiectoína (ácido (4S,5S)-5-hidroxi-2-metil-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-4-carboxílico); sales, por ejemplo, sales de sodio o potasio de la ectoína; ésteres que pueden obtenerse por reacción del grupo 4-carboxílico con alcoholes, en particular mono o dialcoholes de cadena lineal o ramificada con 1 a 20 átomos de carbono, y/o del grupo 5-hidroxílico con ácidos carboxílicos, en particular, mono o diácidos alquilcarboxílicos de cadena lineal o ramificada con 2 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, ácidos alquilmonocarboxílicos; así como sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos u orgánicos.
Aquí se prefiere particularmente que los restos alquilo de los alcoholes o los ácidos carboxílicos tengan respectivamente hasta 10 átomos de carbono, en particular hasta 5 átomos de carbono.
Según una forma de realización particularmente preferida, la composición según la invención no contiene conservantes. Según la invención, por conservante se entiende cualquier sustancia que pueda usarse como conservante oftálmico como, por ejemplo, los conservantes enumerados a continuación.
Los conservantes pueden dañar la película lagrimal precorneal y causar una reducción del número de microvellosidades y microplicas de las células epiteliales superficiales de la córnea, lo que provoca una irritación y/o inflamación del ojo. Por lo tanto, una irritación y/o inflamación semejante puede evitarse prescindiendo de conservantes en la solución según la invención.
Sin embargo, en una forma de realización preferida alternativa, la composición según la invención también puede contener uno o más conservantes, en particular conservantes oftálmicamente utilizables o autorizados. Estos conservantes se seleccionan preferiblemente del grupo que consiste en compuestos de amonio cuaternario como, por ejemplo, cloruro de benzalconio, cetrimida o policuaternio 1; compuestos de mercurio como, por ejemplo, tiomersal o mercuriato de fenilo; alcoholes como, por ejemplo, clorobutanol; ácidos carboxílicos como, por ejemplo, ácido sórbico; fenoles como, por ejemplo, parabenos; amidinas como, por ejemplo, clorhexidina; EDTA, en particular la sal disódica de EDTA; hidroximetilglucinato de sodio; perborato de sodio; ácido fosfónico; cloruro de polidronio; clorito de sodio; así como mezclas o combinaciones de los mismos. Sin embargo, se prefiere que la composición no contenga conservantes, en particular, no contenga los conservantes mencionados anteriormente.
También es ventajoso que la composición oftálmica contenga al menos un sistema tampón, preferiblemente un sistema tampón seleccionado del grupo que consiste en tampón de borato, tampón de citrato, tampón de fosfato, tampón de Tris, trometamol/ácido maleico, así como mezclas o combinaciones de los mismos. En particular, en este caso es ventajoso que la composición oftálmica consista en ectoína o un derivado de la ectoína, ácido hialurónico o un derivado del ácido hialurónico, un sistema tampón y agua.
Sin embargo, también existe la posibilidad de que la composición oftálmica no contenga ningún sistema tampón.
Una forma de realización particularmente preferida prevé que la composición oftálmica no contenga fosfato. En el contexto de la presente invención, sin fosfato significa que, en todo caso, solo hay iones fosfato presentes por debajo del límite de detección de los métodos analíticos comunes.
Según la invención, se entiende por fosfato cualquier tipo de fosfato, es decir, por ejemplo, también hidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, difosfato, trifosfato, polifosfato y ciclofosfato. En el contexto de esta forma de realización preferida, esto también significa que la solución no puede contener ningún tampón de fosfato.
El uso a largo plazo de soluciones que contienen fosfato en el ojo puede causar una opacificación de la córnea por la acumulación y/o el depósito de fosfatos poco solubles como, por ejemplo, fosfato de calcio, que se acumulan o depositan en o sobre la córnea y la conjuntiva del ojo. Esta degeneración de la córnea del ojo también se conoce como degeneración corneal en banda o queratopatía en banda. Incluso pequeñas acumulaciones y/o depósitos de fosfatos poco solubles en o sobre la córnea del ojo causan un gran aumento de la sensibilidad al deslumbramiento, que puede atribuirse a la dispersión de la luz que se produce en dichos depósitos o acumulaciones de fosfatos poco solubles. En particular, la agudeza visual nocturna se ve gravemente afectada. Por lo tanto, mediante la preferida omisión completa de fosfato en la solución según la invención, puede evitarse la formación de fosfatos poco solubles y el deterioro de la visión asociado debido a la opacidad de la córnea.
En una forma de realización preferida, particularmente en presencia de un sistema tampón, la osmolalidad (o tonicidad) de la solución se ajusta a 100-1.000 mOsm/kg, preferiblemente a 200-500 mOsm/kg, de manera particularmente preferible a 220-350 mOsm/kg.
En una forma de realización particularmente preferida, el tampón es un tampón de borato.
En este caso, se prefiere particularmente que la solución según la invención contenga o consista en ectoína, hialuronato de sodio, tampón de borato y agua. Alternativamente, también se prefiere que la solución según la invención contenga o consista en ectoína, hialuronato de sodio, tampón de borato, un conservante y agua.
Además, se prefiere que el tampón de borato contenga ácido bórico y bórax o consista en ácido bórico y bórax.
En otra forma de realización preferida de la solución según la invención, la proporción de ácido bórico en la solución es de 2,5 mg/ml a 10 mg/ml, preferiblemente de 7,2 mg/ml a 8,8 mg/ml, de manera particularmente preferible de 7,7 mg/ml a 7,9 mg/ml, en particular de 7,80 mg/ml a 7,82 mg/ml.
En otra forma de realización preferida de la solución según la invención, la proporción de bórax en la solución es de 0,1 mg/ml a 1 mg/ml, preferiblemente de 0,3 mg/ml a 0,7 mg/ml, de manera particularmente preferible de 0,4 mg/ml a 0,5 mg/ml, en particular de 0,41 mg/ml a 0,43 mg/ml.
El pH preferido de la composición oftálmica está en el intervalo de 5 a 9, preferiblemente de 6 a 8, en particular de 6,8 a 7,8.
La composición oftálmica según la presente invención tiene preferiblemente una viscosidad cinemática, medida por viscosimetría capilar como se describe en PhEur 7.2, Allgemeine Methoden 2.2.8., de 10 a 500 mm2/s, preferiblemente de 30 a 300 mm2/s, de manera particularmente preferible de 50 a 250 mm2/s.
En particular, la composición según la invención es estéril.
Preferiblemente, la composición oftálmica según la presente invención se presenta en forma de colirio o gel ocular. La composición oftálmica puede aplicarse en el ojo de 1 a 10 veces al día, preferiblemente de 2 a 6 veces al día. En particular, la composición oftálmica se aplica en el ojo por goteo.
En una forma de realización, la composición oftálmica tiene la siguiente formulación:
Hialuronato de sodio 0,55 a 5 mg
Ectoína 0,50 a 3 mg
Ácido bórico 2,5 a 10 mg
Bórax 0,1 a 1 mg
Agua hasta 1 ml
La composición según la invención con esta formulación tiene una densidad de aproximadamente 1,0068 g/cm3. La solución hidrata la córnea y la conjuntiva y protege contra la evaporación excesiva de las lágrimas. Puede utilizarse para la prevención y el tratamiento de una irritación y/o inflamación del ojo, cuando dicha irritación y/o inflamación del ojo se debe a una hidratación insuficiente del mismo con una película lagrimal y/o a una hipersensibilidad y/o alergia. La sensación de ardor y picor en el ojo causada por la irritación y/o inflamación desaparece.
Además, se prefiere que la irritación y/o inflamación del ojo se deba a una hidratación insuficiente del mismo con una película lagrimal y/o a una hipersensibilidad y/o alergia.
La presente invención se describe con más detalle mediante las siguientes realizaciones, sin que la presente invención se limite a los experimentos presentados específicamente.
Descripción de los experimentos
Se prepararon un total de 12 soluciones con diferentes concentraciones de ácido hialurónico y ectoína en una formulación básica:
0. Preparación de la formulación básica sin ácido hialurónico y sin ectoína:
En primer lugar, se disuelven sucesivamente 781 mg de ácido bórico y 42 mg de bórax en aproximadamente 80 ml de agua destilada. Una vez que las materias primas se han disuelto por completo, el volumen se completa a 100 ml con agua destilada.
1. Preparación de la formulación básica sin ácido hialurónico y con el 1 % de ectoína:
Se disuelven sucesivamente 1 g de ectoína, 781 mg de ácido bórico y 42 mg de bórax en aproximadamente 965 ml de agua destilada. Una vez que las materias primas se han disuelto por completo, el volumen se completa a 100 ml con agua destilada.
2. Preparación de la formulación básica sin ácido hialurónico y con el 2 % ectoína:
Se disuelven sucesivamente 2 g de ectoína, 781 mg de ácido bórico y 42 mg de bórax en aproximadamente 95 ml de agua destilada. Una vez que las materias primas se han disuelto por completo, el volumen se completa a 100 ml con agua destilada.
3. Preparación de la formulación básica sin ácido hialurónico y con el 3 % de ectoína:
Se disuelven sucesivamente 3 g de ectoína, 781 mg de ácido bórico y 42 mg de bórax en aproximadamente 95 ml de agua destilada. Una vez que las materias primas se han disuelto por completo, el volumen se completa a 100 ml con agua destilada.
4. Preparación de la formulación básica con el 0,1 % de ácido hialurónico y sin ectoína:
En primer lugar, se colocan en un vaso de precipitados aproximadamente 45 ml de agua destilada y se disuelven en ella 100 mg de ácido hialurónico (solución 1). En un segundo vaso de precipitados se disuelven sucesivamente 781 mg de ácido bórico y 42 mg de bórax en aproximadamente 45 ml de agua destilada (solución 2). Una vez que todas las materias primas se han disuelto por completo, la solución 2 se añade lentamente a la solución 1 mientras se agita. Luego, el volumen se completa hasta 100 ml con agua destilada.
5. Preparación de la formulación básica con el 0,2 % de ácido hialurónico y sin ectoína:
En primer lugar, se colocan en un vaso de precipitados aproximadamente 45 ml de agua destilada y se disuelven en ella 200 mg de ácido hialurónico (solución 1). En un segundo vaso de precipitados se disuelven sucesivamente 781 mg de ácido bórico y 42 mg de bórax en aproximadamente 45 ml de agua destilada (solución 2). Una vez que todas las materias primas se han disuelto por completo, la solución 2 se añade lentamente a la solución 1 mientras se agita. Luego, el volumen se completa hasta 100 ml con agua destilada.
6. Preparación de la formulación básica con el 0,1 % de ácido hialurónico y el 1 % de ectoína:
En primer lugar, se colocan en un vaso de precipitados aproximadamente 45 ml de agua destilada y se disuelven en ella 100 mg de ácido hialurónico (solución 1). En un segundo vaso de precipitados se disuelven sucesivamente 1 g de ectoína, 781 mg de ácido bórico y 42 mg de bórax en aproximadamente 45 ml de agua destilada (solución 2). Una vez que todas las materias primas se han disuelto por completo, la solución 2 se añade lentamente a la solución 1 mientras se agita. Luego, el volumen se completa hasta 100 ml con agua destilada.
7. Preparación de la formulación básica con el 0,1 % de ácido hialurónico y el 2 % de ectoína:
En primer lugar, se colocan en un vaso de precipitados aproximadamente 45 ml de agua destilada y se disuelven en ella 100 mg de ácido hialurónico (solución 1). En un segundo vaso de precipitados se disuelven sucesivamente 2 g de ectoína, 781 mg de ácido bórico y 42 mg de bórax en aproximadamente 45 ml de agua destilada (solución 2). Una vez que todas las materias primas se han disuelto por completo, la solución 2 se añade lentamente a la solución 1 mientras se agita. Luego, el volumen se completa hasta 100 ml con agua destilada.
8. Preparación de la formulación básica con el 0,1 % de ácido hialurónico y el 3 % de ectoína:
En primer lugar, se colocan en un vaso de precipitados aproximadamente 45 ml de agua destilada y se disuelven en ella 100 mg de ácido hialurónico (solución 1). En un segundo vaso de precipitados se disuelven sucesivamente 3 g de ectoína, 781 mg de ácido bórico y 42 mg de bórax en aproximadamente 45 ml de agua destilada (solución 2). Una vez que todas las materias primas se han disuelto por completo, la solución 2 se añade lentamente a la solución 1 mientras se agita. Luego, el volumen se completa hasta 100 ml con agua destilada.
9. Preparación de la formulación básica con el 0,2 % de ácido hialurónico y el 1 % de ectoína:
En primer lugar, se colocan en un vaso de precipitados aproximadamente 45 ml de agua destilada y se disuelven en ella 200 mg de ácido hialurónico (solución 1). En un segundo vaso de precipitados se disuelven sucesivamente 1 g de ectoína, 781 mg de ácido bórico y 42 mg de bórax en aproximadamente 45 ml de agua destilada (solución 2). Una vez que todas las materias primas se han disuelto por completo, la solución 2 se añade lentamente a la solución 1 mientras se agita. Luego, el volumen se completa hasta 100 ml con agua destilada.
10. Preparación de la formulación básica con el 0,2 % de ácido hialurónico y el 2 % de ectoína:
En primer lugar, se colocan en un vaso de precipitados aproximadamente 45 ml de agua destilada y se disuelven en ella 200 mg de ácido hialurónico (solución 1). En un segundo vaso de precipitados se disuelven sucesivamente 2 g de ectoína, 781 mg de ácido bórico y 42 mg de bórax en aproximadamente 45 ml de agua destilada (solución 2). Una vez que todas las materias primas se han disuelto por completo, la solución 2 se añade lentamente a la solución 1 mientras se agita. Luego, el volumen se completa hasta 100 ml con agua destilada.
11. Preparación de la formulación básica con el 0,2 % de ácido hialurónico y el 3 % de ectoína:
En primer lugar, se colocan en un vaso de precipitados aproximadamente 45 ml de agua destilada y se disuelven en ella 200 mg de ácido hialurónico (solución 1). En un segundo vaso de precipitados se disuelven sucesivamente 3 g de ectoína, 781 mg de ácido bórico y 42 mg de bórax en aproximadamente 45 ml de agua destilada (solución 2). Una vez que todas las materias primas se han disuelto por completo, la solución 2 se añade lentamente a la solución 1 mientras se agita. Luego, el volumen se completa hasta 100 ml con agua destilada.
Se analizó la viscosidad de las soluciones preparadas como se indica anteriormente.
Las mediciones de viscosidad se llevaron a cabo con un viscosímetro Ubbelohde 501 20/II como se describe en PhEur 7.2, Allgemeine Methoden 2.2.8.
Para las composiciones individuales se obtuvieron los siguientes valores de viscosidad, que se muestran en la tabla a continuación:
Figure imgf000007_0001
‘ Experimentos de comparación
Como resulta evidente de los experimentos 6 a 8 y 9 a 11 según la invención, existe un claro efecto sinérgico sobre la viscosidad en presencia de ácido hialurónico y ectoína, en donde las viscosidades en estos experimentos combinatorios son superiores a la suma de los valores de medición individuales en los experimentos individuales (experimentos 1 a 3 o experimentos 4 a 5).
Además, se determinó la capacidad de retención de agua de siete mezclas diferentes (n.os 12-18) de ácido hialurónico y ectoína con diferentes proporciones en peso HA:ectoína. Para ello se utilizaron dos métodos diferentes.
Por un lado, la capacidad de retención de agua se determinó mediante un método gravimétrico. Aquí, las proporciones de ácido hialurónico y ectoína, mAH y mEc, indicadas en la siguiente tabla se colocaron en un tubo Eppendorf, en donde dichas proporciones se refieren a un peso total (ácido hialurónico ectoína) de 100 mg. Se anotó la masa total del tubo Eppendorf lleno. A continuación, se añadió agua gota a gota hasta que hubo un ligero exceso de agua y se formó una solución transparente. Esta solución se sometió a centrifugación a 200 rpm. Se eliminó el agua sobrenadante y se determinó nuevamente el peso total del tubo Eppendorf. A continuación, se calculó la capacidad de retención de agua como la diferencia entre el peso total después de la centrifugación y el peso total anotado inicialmente.
La siguiente tabla muestra los resultados de la determinación gravimétrica de la capacidad de retención de agua porcentual (CRA). La tabla también muestra los valores de la capacidad de retención de agua que se esperaría con un efecto puramente aditivo basado en la CRA para el ácido hialurónico puro (experimento 12) y la CRA para la ectoína pura (experimento 18). La desviación de la CRA medida de la CRA teórica calculada refleja el efecto sinérgico.
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000008_0001
Por otro lado, la capacidad de retención de agua se determinó mediante la valoración indirecta de Karl Fischer con tecnología de horno. Para ello, se tomó una muestra de 5-7 mg del tubo Eppendorf después de centrifugar y eliminar el agua sobrenadante por el método gravimétrico. Esta muestra se calentó a una temperatura inicial de 50 °C y luego se calentó a 200 °C en un recipiente cerrado a una velocidad de calentamiento de 2 °C/min. El agua evaporada aquí se alimentó a una celda de valoración a través de una aguja hueca por arrastre con gas. El agua recogida allí reaccionó con una solución de Karl Fischer y el contenido de agua de la muestra y la capacidad de retención de agua se calcularon a partir del punto final de la curva de valoración. Las figuras 1 a 4 muestran los termogramas registrados en el análisis de Karl Fischer descrito anteriormente de las mezclas 13, 14, 16 y 17. La figura 1 muestra las curvas de medición obtenidas en el análisis de la mezcla 13. La figura 2 muestra los termogramas del análisis de la mezcla 14. La figura 3 muestra los termogramas obtenidos en el análisis de la mezcla 16 y la figura 4 muestra los resultados del análisis de la mezcla 17.
En estas figuras puede leerse la pesada de la muestra, así como la masa de agua detectada a 200 °C. Para corregir la masa de agua determinada, debe tenerse en cuenta además la deriva temporal del aparato de medición.
La siguiente tabla resume los resultados de la determinación de la capacidad de retención de agua (CRA) porcentual por el método indirecto de Karl Fischer con tecnología de horno. La tabla también muestra los valores de la capacidad de retención de agua que se esperaría con un efecto puramente aditivo basado en la CRA para el ácido hialurónico puro (experimento 12) y la CRA para la ectoína pura (experimento 18). La desviación de la CRA medida de esta CRA calculada teóricamente también constituye aquí una medida del efecto sinérgico.
Figure imgf000008_0002
Los resultados de la determinación de la CRA demuestran que existe un efecto sinérgico del ácido hialurónico y la ectoína sobre la capacidad de retención de agua, independientemente del método de medición. Con un efecto puramente aditivo, se habría esperado para la mezcla 15 un valor del 62,8 % (= 0,5 x 32,00 0,5 x 87,00) para la capacidad de retención de agua según la valoración de Karl Fischer, pero se midió un valor del 80,2 %. Lo mismo se aplica a la determinación gravimétrica: con un efecto puramente aditivo, se habría esperado para la mezcla 15 una capacidad de retención de agua del 59,5 % (= 0,5 x 31,80 0,5 x 93,80), pero se midió una CRA del 74,0 %.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Composición oftálmica que comprende o consiste en
del 0,10 al 0,45 % en peso de ácido hialurónico y/o una sal oftálmicamente aceptable del ácido hialurónico,
del 0,60 al 5,00 % en peso de ectoína o de un derivado oftálmicamente aceptable de la ectoína, y
agua hasta completar el 100 % en peso,
en donde la composición no comprende ningún otro ingrediente farmacéuticamente activo.
2. Composición oftálmica según la reivindicación 1, caracterizada por que el contenido de ácido hialurónico y/o una sal oftálmicamente aceptable del ácido hialurónico es del 0,125 al 0,45 % en peso, preferiblemente del 0,15 al 0,25 % en peso, en particular del 0,15 a 0,20 % en peso, y/o el de ectoína o un derivado oftálmicamente aceptable de la ectoína es del 0,75 al 3,00 % en peso, preferiblemente del 1,00 a 3,00 % en peso.
3. Composición oftálmica según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que la sal oftálmicamente aceptable del ácido hialurónico se selecciona del grupo que consiste en hialuronato de sodio, hialuronato de potasio, así como mezclas o combinaciones de los mismos.
4. Composición oftálmica según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que la ectoína es L-ectoína (ácido (S)-2-metil-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-4-carboxílico) y/o el derivado de la ectoína se selecciona del grupo que consiste en hidroxiectoína (ácido (4S,5S)-5-hidroxi-2-metil-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-4-carboxílico); sales, por ejemplo, sales de sodio o potasio de la ectoína; ésteres que pueden obtenerse por reacción del grupo 4-carboxílico con alcoholes, en particular mono o dialcoholes de cadena lineal o ramificada con 1 a 20 átomos de carbono, y/o del grupo 5-hidroxílico con ácidos carboxílicos, en particular mono o diácidos alquilcarboxílicos de cadena lineal o ramificada con 2 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, ácidos alquilmonocarboxílicos y sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos u orgánicos.
5. Composición oftálmica según la reivindicación anterior, caracterizada por que los restos alquilo de los alcoholes o ácidos carboxílicos tienen respectivamente hasta 10 átomos de carbono, en particular hasta 5 átomos de carbono.
6. Composición oftálmica según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que no contiene conservantes o contiene al menos un conservante, en particular seleccionado del grupo que consiste en compuestos de amonio cuaternario como, por ejemplo, cloruro de benzalconio, cetrimida o policuaternio 1; compuestos de mercurio como, por ejemplo, tiomersal o mercuriato de fenilo; alcoholes como, por ejemplo, clorobutanol; ácidos carboxílicos como, por ejemplo, ácido sórbico; fenoles como, por ejemplo, parabenos; amidinas como, por ejemplo, clorhexidina; EDTA, en particular la sal disódica de EDTA; hidroximetilglucinato de sodio; perborato de sodio; ácido fosfónico; cloruro de polidronio; clorito de sodio, así como mezclas o combinaciones de los mismos.
7. Composición oftálmica según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que contiene al menos un sistema tampón, preferiblemente un sistema tampón seleccionado del grupo que consiste en tampón de borato, tampón de citrato, tampón de fosfato, tampón de tris, trometamol/ácido maleico, así como mezclas o combinaciones de los mismos, o ningún sistema tampón.
8. Composición oftálmica según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que no contiene iones fosfato.
9. Composición oftálmica según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que la osmolalidad de la solución es de 100-1.000 mOsm/kg, preferiblemente de 200-500 mOsm/kg, de manera particularmente preferible de 220-350 mOsm/kg.
10. Composición oftálmica según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que tiene un pH de 5 a 9, preferiblemente de 6 a 8, en particular de 6,8 a 7,8.
11. Composición oftálmica según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que tiene una viscosidad cinemática, medida mediante viscosimetría capilar según PhEur 7.2. Allgemeine Methoden 2.2.8, de 10 a 500 mm2/s, preferiblemente de 30 a 300 mm2/s, de manera particularmente preferible de 50 a 250 mm2/s.
12. Composición oftálmica según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que la composición es estéril.
13. Composición oftálmica según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que se presenta en forma de colirio o gel ocular.
14. Composición oftálmica según una de las reivindicaciones anteriores para uso en el tratamiento o la profilaxis de la sequedad ocular (síndrome del ojo seco), para el tratamiento o la profilaxis de la conjuntivitis y/o para el tratamiento o la profilaxis de reacciones alérgicas de los ojos como, por ejemplo, la fiebre del heno.
15. Composición oftálmica para uso según la reivindicación anterior, caracterizada por que se aplica en el ojo de una a 10 veces al día, preferiblemente de 2 a 6 veces al día, preferiblemente por goteo.
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