BR112018067995B1 - Composição oftalmológica - Google Patents

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Abstract

a presente invenção se refere a uma composição oftalmológica com alta viscosidade. a composição de acordo com a invenção contém ou consiste, neste caso, em ácido hialurônico ou em um derivado de ácido hialurônico, tal como, por exemplo, em um sal oftalmologicamente aceitável do ácido hialurônico, assim como em ectoína ou um derivado de ectoína oftalmologicamente aceitável. além disso, a composição é caracterizada pelo fato de que não compreende qualquer outra substância constitutiva farmaceuticamente eficaz.

Description

[0001] A presente invenção se refere a uma composição oftalmológica com alta viscosidade. A composição de acordo com a invenção contém ou consiste, neste caso, em ácido hialurônico ou em um derivado do ácido hialurônico, tal como, por exemplo, em um sal oftalmologicamente aceitável do ácido hialurônico, assim como em ectoína ou em um derivado de ectoína oftalmologicamente aceitável. Além disso, a composição é caracterizada pelo fato de que não compreende qualquer outra substância constitutiva farmaceuticamente eficaz.
[0002] Olhos ardentes, com coceira e lacrimejantes, a sensação de ter areia nos olhos ou olhos secos, são sintomas de um olho irritado. Muitas vezes esses são indícios de que o olho não é suficientemente provido de umidade. Mas uma outra causa também podem ser hipersensibilidades em relação a determinadas substâncias (por exemplo, pólen, pelos animais ou poeira doméstica), as chamadas alergias. Visto que uma alergia ocorre junto com as mesmas queixas, a distinção entre olhos secos e irritados por condicionamento alérgico é complicada.
[0003] Soluçòes já conhecidas para combater os olhos irritados são voltadas, via de regra, apenas contra uma das causas mencionadas da irritação ocular ou da inflamação ocular, portanto, atuam ou contra as irritações condicionadas pelo ressecamento ou condicionadas alergicamente e contra as inflamações do olho.
[0004] A ectoína é uma substância natural, que é obtida a partir de microrganismos, que vivem em ambientes extremos (por exemplo, lagos salgados). Esses microrganismos formam a substância natural ectoína, a fim de se proteger contra os fatores ambientais extremos ali predominantes.
[0005] A partir do documento EP 0.671.161 B1 sabe-se, que a ectoína e seus derivados podem ser usados como hidratantes em produtos cosméticos para aumentar o teor de umidade da pele. O documento EP 2.214.658 B1 descreve o uso de ectoína em preparações contendo osmólitos para a aplicação em mucosas nasais secas. O uso de ectoína em soluções para a prevenção e tratamento de uma irritação e/ou inflamação do olho não é descrito no documento EP 0.671.161 B1.
[0006] O documento DE 10 2014 007 423 A1 publica, em contrapartida, composições para o tratamento de inflamações no olho, que contêm ectoína. Em um exame aleatório de 59 pacientes é mostrado, que o tratamento de ceratoconjuntivite seca com uma composição, que compreende ectoína e/ou hidroxiectoína e/ou derivados correspondentes dessas substâncias, é um pouco mais eficaz do que o tratamento com uma solução de ácido hialurônico. Agora, o objetivo da presente invenção é indicar uma solução para a prevenção e tratamento ou para o uso em uma prevenção e tratamento de uma irritação e/ou inflamação do olho, sendo que a solução deve ser adequada tanto para a prevenção e tratamento de uma irritação e/ou inflamação do olho condicionada pelo ressecamento, como também de uma condicionada alergicamente, em que uma distinção das diversas causas dos sintomas não é mais necessária. Além disso, a solução não deve conter quaisquer componentes que, via de regra, levam a uma irritação do olho ou a uma deterioração da visão. A solução, neste caso, deve apresentar a maior viscosidade possível, a fim de assegurar que a composição permaneça bem e por um longo tempo na superfície do olho. Além disso, a solução deve possuir a maior capacidade de ligação de água possível, que garante uma lubrificação prolongada do olho.
[0007] Partindo do estado da técnica, é igualmente objetivo da presente invenção indicar uma composição oftalmológica contendo ectoína, que tem um melhor efeito no tratamento de irritações e/ou inflamações do olho e que pode ser produzida de forma mais econômica do que as composições oftalmológicas contendo ácido hialurônico convencionais.
[0008] Esse objetivo é resolvido pela composição oftalmológica de acordo com as características da reivindicação 1. As reivindicações dependentes representam, neste caso, desenvolvimentos vantajosos.
[0009] A presente invenção se refere, dessa maneira, a uma composição oftalmológica, contendo ou consistindo em - 0,055 a 2,00 % em peso, de ácido hialurônico e/ou um sal oftalmologicamente aceitável do ácido hialurônico, - 0,60 a 5,00 % em peso, de ectoína ou um derivado de ectoína oftalmologicamente aceitável, assim como - ad 100 % em peso, de água, sendo que a composição não compreende qualquer outra substância constitutiva farmaceuticamente eficaz.
[0010] A solução de acordo com a invenção umedece a córnea e a conjuntiva e protege contra a evaporação excessiva das lágrimas. Essa estabilização do filme lacrimal alivia as irritações oculares, que estão associadas com sintomas inflamatórios ou que são provocadas por alergias. A sensação de ardência e coceira dos olhos desaparece.
[0011] O hialuronato de sódio é uma substância natural, que pode ser encontrada no olho, mas também em outras partes do corpo. Essa garante, para que um filme de umidade mais uniforme, mais estável e de duração particularmente longa seja formado na superfície do olho, que não pode ser lavado de forma rápida.
[0012] A ectoína aumenta a ligação de água nas células da superfície ocular e forma, com isso, uma barreira fisiológica na conjuntiva, por exemplo, para substâncias de efeito alergênico. Ao mesmo tempo, a ectoína estabiliza a fração solúvel em gordura do filme lacrimal, que protege contra uma evaporação excessiva do líquido lacrimal.
[0013] De maneira surpreendente, na composição de acordo com a invenção, pôde ser verificado um efeito sinergístico de ácido hialurônico ou de derivados provenientes desse, assim como ectoína, sobre a viscosidade. Se esses componentes são usados nas concentrações de acordo com a invenção, então observa-se, que a composição apresenta uma viscosidade mais elevada do que as soluções isoladas, que contêm meramente um dos componentes mencionados (ácido hialurônico ou ectoína). A viscosidade da composição de acordo com a invenção é mesmo superior à soma das viscosidades das soluções isoladas.
[0014] O mesmo se aplica para a capacidade de ligação de água: de maneira surpreendente foi mostrado, que além do aumento sinergístico da viscosidade, ocorre também um aumento sinergístico da capacidade de ligação de água através da combinação das duas substâncias. Isso permite um umedecimento melhor e mais intenso do olho e uma estabilização do filme lacrimal em relação às formulações de colírios comparáveis. Com o uso mínimo de matéria-prima pode ser obtido um máximo efeito através da interação sinergística.
[0015] Esses resultados têm também um efeito positivo sobre os custos de produção da composição. Tanto o ácido hialurônico, como também a ectoína, são matérias-primas caras. O aumento sinergístico da viscosidade e da capacidade de ligação de água prova ser, dessa maneira, muito vantajosos para a economia de matéria-prima e de custos. Através do efeito sinergístico, uma viscosidade selecionada e uma capacidade de ligação de água pode ser produzida com menor uso de matéria-prima do que no caso da composição oftalmológica do estado da técnica, com o que os custos podem ser economizados.
[0016] A composição de acordo com a invenção, que contém tanto ectoína e/ou um derivado de ectoína, como também ácido hialurônico e/ou um sal do ácido hialurônico nas concentrações mencionadas, ao ser aplicada adere melhor à córnea ou à superfície ocular do olho do que soluções oftalmológicas convencionais. Dessa maneira, é assegurada uma conservação de um filme protetor na superfície ocular, o olhe é protegido de forma mais eficaz contra as influências externas.
[0017] Na interação de hialuronato de sódio e ectoína, o olho é provido, além disso, de um filme de umidade intensivo, de longa duração e protegido contra a evaporação das lágrimas. Com isso, as irritações condicionadas pelo meio ambiente e o ressecamento, que levam a sintomas inflamatórios, são aliviadas do mesmo modo como os sintomas típicos da coceira e ardência, que ocorrem em relações alérgicas.
[0018] A composição de acordo com a invenção é adequada, em particular, para o tratamento ou profilaxia do olho seco (síndrome Sicca), para o tratamento ou profilaxia da inflamação da conjuntiva (conjuntivite) e/ou para o tratamento ou profilaxia de reações alérgicas do olho, tais como, por exemplo, febre do feno.
[0019] Além disso, a composição de acordo com a invenção protege o olho contra danos celulares precoces. A partir da literatura já se sabe, que em condições hiperosmolares, portanto, estresse osmótico, ocorre muito rapidamente a formação de espécies reativas de oxigênio (ROS). Isso foi mostrado, por exemplo, em células epiteliais primárias da córnea humana (Ruzhi Deng, Xia Hua, Jin Li, Wei Chi, zongduan Zhang, Fan Lu, Lili Zhang, Stephen C. Pflugfelder, and De-Qan Li, Oxidative Stress Markers Induced by Hyperosmolarity in Primary Human Corneal Epithelial Cells, PloS One. 2015; 10(5): e0126561). Essas moléculas reativas, que independentemente da presença de uma inflamação, são formadas como reação ao estresse osmótico, levam a danos celulares (peroxidação de lipídeo, alteração oxidativa de proteínas e danos oxidativos do DNA) até a apoptose.
[0020] A combinação de ácido hialurônico e ectoína em forma de colírios viscosos atua em diversos níveis tanto contra a formação dessas moléculas reativas, como também restringindo os danos, quando se formam ROS.
[0021] Por um lado, a ectoína tem uma função estabilizadora de proteína. Com isso, a ectoína também pode estabilizar antioxidantes no filme lacrimal, tal como, por exemplo, o Cu-Zn-SOD. Por outro lado, a ectoína é uma substância fortemente cosmotrófora, que mostra uma forte interação com a água. Essa promove a formação de moléculas de água em clusters e aumenta a tensão superficial da água, o que reage a uma evaporação e reduz ou impede de forma correspondente o estresse osmótico. Mas como a própria ectoína é osmoticamente ativa, mas o estresse osmótico no olho deve ser reduzido, é desejado o uso mínimo de ectoína. Através do efeito sinergístico em combinação com o ácido hialurônico, é assegurado que as propriedades vantajosas da ectoína sobre a capacidade de ligação de água e viscosidade com baixa concentração de ectoína alcançam um efeito máximo. Por fim, o aumento sinergístico da viscosidade através da combinação de um componente de ectoína e de um ácido hialurônico transmite um tempo de permanência mais longo e, dessa maneira, uma proteção prolongada, visto que um umedecimento prolongado na superfície ocular reduz o estresse osmótico e, com isso, a formação de ROS.
[0022] Além disso, prefere-se, aqui, que o teor de ácido hialurônico e/ou de um sal oftalmologicamente aceitável do ácido hialurônico seja de 0,10 a 1,00 % em peso, mais preferivelmente de 0,10 a 0,45 % em peso, mais preferivelmente de 0,125 a 0,45 % em peso, de modo particularmente preferido, de 0,15 a 0,25 % em peso, em particular, 0,15 a 0,20 % em peso.
[0023] De forma alternativa ou aditiva, prefere-se do mesmo modo, se o teor de ectoina ou de um derivado de ectoína oftalmologicamente aceitável for de 0,75 a 3,00 % em peso, preferivelmente de 1,00 a 3,00 % em peso.
[0024] O sal oftalmologicamente aceitável do ácido hialurônico, neste caso, é preferivelmente selecionado a partir do grupo, que consiste em hialuronato de sódio, hialuronato de potássio, assim como de misturas ou combinações desses.
[0025] Aqui, a ectoína é, em particular, L-ectoína (ácido (S)-2-metil-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-4- carboxílico). Derivados de ectoína preferidos são, neste caso, selecionados a partir do grupo, que consiste em hidroxiectoína (ácido (4S,5S)-5-hidroxi-2-metil-1,4,5,6- tetrahidropirimidin-4-carboxílico); sais, por exemplo, sais de sódio ou potássio da ectoína; ésteres, que podem ser obtidos através da reação do grupo 4-carbóxi com álcoois, em particular, álcoois mono- ou bivalentes de cadeia linear ou ramificada com 1 a 20 átomos de carbono e/ou do grupo 5- hidróxi com ácidos carboxílicos, em particular, ácidos alquilcarboxílicos mono- ou bivalentes de cadeia linear ou ramificada com 2 a 20 átomos de carbono, por exemplo, ácidos alquilmonocarboxílicos, assim como sais de adição de ácidos com ácidos orgânicos ou inorgânicos.
[0026] Aqui é preferido, em particular, se os radicais alquila dos álcoois ou ácidos carboxílicos apresentam respectivamente até 10 átomos de carbono, em particular, até 5 átomos de carbono.
[0027] De acordo com uma forma de realização particularmente preferida, a composição de acordo com a invenção é livre de conservantes. Neste caso, entende-se por conservante, de acordo com a invenção, aquela substância, que pode ser usada como conservante oftalmológico, tal como, por exemplo, os conservantes listados mais abaixo.
[0028] Os conservantes podem danificar o filme lacrimal pré-corneal e levar a uma redução do número de microvilosidades e micropregas das células epiteliais superficiais da córnea, o que tem como consequência uma irritação e/ou inflamação do olho. Devido à desistência de conservantes na solução de acordo com a invenção, pode ser evitada, dessa maneira, uma tal irritação e/ou inflamação.
[0029] Em uma forma de realização alternativa preferida, a composição de acordo com a invenção pode conter, contudo, do mesmo modo, um ou mais conservantes, em particular, conservantes oftalmologicamente utilizáveis ou autorizados. Preferivelmente, esses conservantes são selecionados a partir do grupo, que consiste em compostos de amônio quaternário, tais como, por exemplo, cloreto de benzalcônio, cetrimida ou poliquatérnio 1; compostos de mercúrio, tais como, por exemplo, tiomersal ou mercuriato de fenila; álcoois, tais como, por exemplo, clorobutanol; ácidos carboxílicos, tais como, por exemplo, ácido sórbico; fenóis, tais como, por exemplo, parabenos; amidinas, tais como, por exemplo, clorhexidina; EDTA, em particular, o sal dissódico de EDTA; hidroximetilglucinato de sódio; perborato de sodio; ácido fosfônico; cloreto de polidrônio; clorito de sódio, assim como misturas ou combinações desses. No entanto, é preferível, que a composição seja livre de conservantes, em particular, livre dos conservantes mencionados acima.
[0030] Além disso, é vantajoso, que a composição oftalmológica contenha pelo menos um sistema tampão, preferivelmente um sistema tampão selecionado a partir do grupo, que consiste em tampão de borato, tampão de citrato, tampão de fosfato, tampão tris, trometamol/ácido maleico, assim como misturas ou combinações desses. Em particular, é vantajoso, aqui, que a composição oftalmológica consista em ectoína ou em um derivado de ectoína, ácido hialurônico ou um derivado de ácido hialurônico, um sistema tampão e água.
[0031] Do mesmo modo, contudo, é dada a possibilidade de que a composição oftalmológica não contenha qualquer sistema tampão.
[0032] Uma forma de realização particularmente preferida prevê, que a composição oftalmológica é livre de fosfato. Livre de fosfato no sentido da presente invenção significa que os íons de fosfato estão contidos, se de todo, apenas no limite de detecção de métodos analíticos usuais.
[0033] De acordo com a invenção, entende-se por fosfato qualquer tipo de fosfato, portanto, por exemplo, hidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, difosfato, trifosfato, polifosfato e ciclofosfato. No contexto desssa forma de realização preferida, isso também tem como consequência, que a solução não deve conter qualquer tampão de fosfato.
[0034] Em aplicações a longo prazo de soluções contendo fosfato no olho, pode ocorrer uma turvação da córnea devido a e/ou depósitos de fosfatos pouco solúveis, tais como, por exemplo, fosfato de cálcio, que se incorporam ou depositam na ou sobre a córnea, assim como na conjuntiva do olho. Essa degeneração da córnea do olho é designada também como degeneração em faixa da córnea ou ceratopatia em forma de faixa. Já pequenas inserções e/ou depósitos de fosfatos pouco solúveis na ou sobre a córnea levam a uma sensibilidade ao brilho maciçamente aumentada, que é atribuída a uma dispersão da luz que ocorre no depósito ou inserção de fosfatos pouco solúveis. Em particular, por esse meio, a visão durante a noite é muito prejudicada. Devido à completa desistência preferida de fosfato na solução de acordo com a invenção, a formação de fosfatos pouco solúveis e a deterioração da visão que ocorre junto pode ser evitada, dessa maneira, devido a uma turvação da córnea.
[0035] Em uma forma de realização preferida, em particular, na presença de um sistema tampão, a osmolalidade (ou a tonicidade) da solução é ajustada para 100-10000 mOsm/kg, preferivelmente 200-500 mOsm/kg, de modo particularmente preferido, 220-350 mOsm/kg.
[0036] Em uma forma de realização particularmente preferida, o tampão é tampão de borato.
[0037] Aqui, é particularmente preferível, que a solução de acordo com a invenção contenha ou consista em ectoína, hialuronato de sódio, tampão de borato e água. Alternativamente também é preferível, que a solução de acordo com a invenção contenha ou consista em ectoína, hialuronato de sódio, tampão de borato, em um conservante e água.
[0038] Além disso, é preferível que o tampão de borato contenha ácido bórico ou consista em ácido bórico e bórax.
[0039] Em uma outra forma de realização preferida da solução de acordo com a invenção, a fração de ácido bórico na solução perfaz 2,5 mg/ml a 10 mg/ml, preferivelmente 7,2 mg/ml a 8,8 mg/ml, de modo particularmente preferido, 7,7 mg/ml a 7,9 mg/ml, em particular, 7,80 mg/ml a 7,82 mg/ml.
[0040] Em uma outra forma de realização preferida da solução de acordo com a invenção, a fração de bórax na solução perfaz 0,1 mg/ml a 1 mg/ml, preferivelmente 0,3 mg/ml a 0,7 mg/ml, de modo particularmente preferido, 0,4 mg/ml a 0,5 mg/ml, em particular, 0,41 mg/ml a 0,43 mg/ml.
[0041] Val ores de pH preferidos da composição oftalmológica situam-se, neste caso, na faixa de 5 a 9, preferivelmente de 6 a 8, em particular, de 6,8 a 7,8.
[0042] A composição oftalmológica de acordo com a presente invenção apresenta preferivelmente uma viscosidade cinemática, medida por meio de viscosimetria capilar, tal como descrito em PhEur. 7.2, Allgemeine Methoden 2.2.8, de 10 a 500 mm2/s, preferivelmente 30 a 300 mm2/s, de modo particularmente preferido, de 50 a 250 mm2/s.
[0043] Em particular, a composição de acordo com a invenção é estéril.
[0044] Preferivelmente, a composição oftalmológica de acordo com a presente invenção é formada sob a forma de colírio ou de um gel ocular.
[0045] A composição oftalmológica pode ser aplicada de 1 a 10 vezes ao dia, preferivelmente 2 a 6 vezes ao dia no olho. Em particular, a composição oftalmológica é aplicada através de gotejamento no olho.
[0046] Em uma forma de realização particularmente preferida, a composição oftalmológica apresenta a seguinte formulação: hialuronato de sódio 0,55 a 5 mg ectoína 0,50 a 3 mg ácido bórico 2,5 a 10 mg bórax 0,1 a 1 mg água ad 1 ml
[0047] A composição com essa formulação de acordo com a invenção, tem uma densidade de cerca de 1,0068 g/cm3. A solução umedece a córnea e a conjuntiva e protege contra a evaporação excessiva das lágrimas. Essa pode ser usada para a prevenção e tratamento de uma irritação e/ou inflamação do olho, sendo que a irritação e/ou inflamação do olho é provocada por um umedecimento insuficiente do olho com um filme lacrimal e/ou através de uma hipersensibilidade e/ou alergia. A sensação de ardência e coceira dos olhos, que é provocada pela irritação e/ou inflamação, desaparece.
[0048] Além disso, é preferível, que a irritação e/ou inflamação do olho seja provocada por um umedecimento insuficiente do olho com um filme lacrimal e/ou por uma hipersensibilidade e/ou alergia.
[0049] A presente invenção é descrita em detalhes com base nas seguintes formas de realização, sem restringir a presente invenção aos ensaios especialmente mostrados.
Descrição do ensaio:
[0050] Ao todo foram preparadas 12 soluções com diferentes concentrações de ácido hialurônico e ectoína em uma receita básica: 0. Preparação da base da receita sem ácido hialurônico e sem ectoína
[0051] Ini cialmente, 781 mg de ácido bórico e 42 mg de bórax são dissolvidos sucessivamente em cerca de 80 ml de água destilada. Depois que as matérias-primas estão completamente dissolvidas, completa-se para 100 ml com água destilada.
1. Preparação da base da receita sem ácido hialurônico e com 1 % de ectoína:
[0052] 1 g de ectoína, 781 mg de ácido bórico e 42 mg de bórax são diluídos sucessivamente em cerca de 965 ml de água destilada. Depois que as matérias-primas estão completamente dissolvidas, completa-se para 100 ml com água destilada.
2. Preparação da base da receita sem ácido hialurônico e com 2 % de ectoína:
[0053] 2 g de ectoína, 781 mg de ácido bórico e 42 mg de bórax são diluídos sucessivamente em cerca de 95 ml de água destilada. Depois que as matérias-primas estão completamente dissolvidas, completa-se para 100 ml com água destilada.
3. Preparação da base da receita sem ácido hialurônico e com 3 % de ectoína:
[0054] 3 g de ectoína, 781 mg de ácido bórico e 42 mg de bórax são diluídos sucessivamente em cerca de 95 ml de água destilada. Depois que todas as matérias-primas estão completamente dissolvidas, completa-se para 100 ml com água destilada.
4. Preparação da base da receita com 0,1 % de ácido hialurônico e sem ectoína:
[0055] Inicialmente, em um béquer, são previamente introduzidos cerca de 45 ml de água destilada e nessa são dissolvidos 100 mg de ácido hialurônico (solução 1). Em um segundo béquer, são dissolvidos sucessivamente 781 mg de ácido bórico e 42 mg de bórax em cerca de 45 ml de água destilada (solução 2). Depois que todas as matérias-primas estão completamente dissolvidas, a solução 2 é lentamente acrescentada e com agitação à solução 1. Depois completa-se para 100 ml com água destilada.
5. Preparação da base da receita com 0,2 % de ácido hialurônico e sem ectoína:
[0056] Inicialmente, em um béquer, são previamente introduzidos cerca de 45 ml de água destilada e nessa são dissolvidos 200 mg de ácido hialurônico (solução 1). Em um segundo béquer, são dissolvidos sucessivamente 781 mg de ácido bórico e 42 mg de bórax em cerca de 45 ml de água destilada (solução 2). Depois que todas as matérias-primas estão completamente dissolvidas, a solução 2 é lentamente acrescentada e com agitação à solução 1. Depois completa-se para 100 ml com água destilada.
6. Preparação da base da receita com 0,1 % de ácido hialurônico e 1 % de ectoína:
[0057] Inicialmente, em um béquer, são previamente introduzidos cerca de 45 ml de água destilada e nessa são dissolvidos 100 mg de ácido hialurônico (solução 1). Em um segundo béquer, são dissolvidos sucessivamente 1 g de ectoína, 781 mg de ácido bórico e 42 mg de bórax em cerca de 45 ml de água destilada (solução 2). Depois que todas as matérias-primas estão completamente dissolvidas, a solução 2 é lentamente acrescentada e com agitação à solução 1. Depois completa-se para 100 ml com água destilada.
7. Preparação da base da receita com 0,1 % de ácido hialurônico e 2 % de ectoína:
[0058] Ini cialmente, em um béquer, são previamente introduzidos cerca de 45 ml de água destilada e nessa são dissolvidos 100 mg de ácido hialurônico (solução 1). Em um segundo béquer, são dissolvidos sucessivamente 2 g de ectoína, 781 mg de ácido bórico e 42 mg de bórax em cerca de 45 ml de água destilada (solução 2). Depois que todas as matérias-primas estão completamente dissolvidas, a solução 2 é lentamente acrescentada e com agitação à solução 1. Depois completa-se para 100 ml com água destilada.
8. Preparação da base da receita com 0,1 % de ácido hialurônico e 3 % de ectoína:
[0059] Inicialmente, em um béquer, são previamente introduzidos cerca de 45 ml de água destilada e nessa são dissolvidos 100 mg de ácido hialurônico (solução 1). Em um segundo béquer, são dissolvidos sucessivamente 3 g de ectoína, 781 mg de ácido bórico e 42 mg de bórax em cerca de 45 ml de água destilada (solução 2). Depois que todas as matérias-primas estão completamente dissolvidas, a solução 2 é lentamente acrescentada e com agitação à solução 1. Depois completa-se para 100 ml com água destilada.
9. Preparação da base da receita com 0,2 % de ácido hialurônico e 1 % de ectoína:
[0060] Inicialmente, em um béquer, são previamente introduzidos cerca de 45 ml de água destilada e nessa são dissolvidos 200 mg de ácido hialurônico (solução 1). Em um segundo béquer, são dissolvidos sucessivamente 1 g de ectoína, 781 mg de ácido bórico e 42 mg de bórax em cerca de 45 ml de água destilada (solução 2). Depois que todas as matérias-primas estão completamente dissolvidas, a solução 2 é lentamente acrescentada e com agitação à solução 1. Depois completa-se para 100 ml com água destilada.
10. Preparação da base da receita com 0,2 % de ácido hialurônico e 2 % de ectoína:
[0061] Inicialmente, em um béquer, são previamente introduzidos cerca de 45 ml de água destilada e nessa são dissolvidos 200 mg de ácido hialurônico (solução 1). Em um segundo béquer, são dissolvidos sucessivamente 2 g de ectoína, 781 mg de ácido bórico e 42 mg de bórax em cerca de 45 ml de água destilada (solução 2). Depois que todas as matérias-primas estão completamente dissolvidas, a solução 2 é lentamente acrescentada e com agitação à solução 1. Depois completa-se para 100 ml com água destilada.
11. Preparação da base da receita com 0,2 % de ácido hialurônico e 3 % de ectoína:
[0062] Inicialmente, em um béquer, são previamente introduzidos cerca de 45 ml de água destilada e nessa são dissolvidos 200 mg de ácido hialurônico (solução 1). Em um segundo béquer, são dissolvidos sucessivamente 3 g de ectoína, 781 mg de ácido bórico e 42 mg de bórax em cerca de 45 ml de água destilada (solução 2). Depois que todas as matérias-primas estão completamente dissolvidas, a solução 2 é lentamente acrescentada e com agitação à solução 1. Depois completa-se para 100 ml com água destilada.
[0063] As soluções preparadas tal como acima foram examinadas pela sua viscosidade.
[0064] As medições de viscosidade foram realizadas com um viscosímetro Ubberlohde 501 20/II, tal como descrito em PhEur 7.2, Allgemeine Methoden 2.2.8.
[0065] Para as composições isoladas foram obtidos, neste caso, os seguintes valores de viscosidde, que são representados na seguinte tabela * Ensaios comparativos
[0067] Tal como é evidente nos ensaios 6 a 8 ou 9 a 11 de acordo com a invenção, realiza-se uma influência sinergística, significativa da viscosidade na presença de ácido hialurônico e ectoína, sendo que as viscosidades são mais nesses ensaios combinatórios, do que a soma dos valores de medição isolados nos ensaios isolados (ensaios 1 a 3 ou ensaios 4 a 5).
[0068] Além disso, a capacidade de ligação de água de sete misturas diferentes (no 12-18) de ácido hialurônico e ectoína foi determinada com diferentes relações de peso de HA:ectoína. Para esse fim, foram aplicados dois métodos diferentes.
[0069] Por um lado, a capacidade de ligação de água é determinada com auxílio de um método gravimétrico. Aqui, as frações mHA e mEc de ácido hialurônico e ectoína indicadas na seguinte tabela foram previamente introduzidas em um recipiente de Eppendorf, sendo que as frações se referem a um peso total (ácido hialurônico+ectoína) de 100 mg. A massa total do recipiente de Eppendorf enchido foi anotada. Em seguida, a água foi gotejada por tanto tempo, até haver um ligeiro excesso de água e resultar uma solução límpida. Essa solução foi submetida a uma centrifugação a 200 rotações por minuto. Neste caso, a água sobrenadante foi removida e o peso total do recipiente de Eppendorf foi novamente determinado. A capacidade de ligação de água foi calculada, a segur, como diferença do peso total depois da centrifugação e do peso total anotado inicialmente.
[0070] A seguinte tabela mostra os resultados da determinação gravimétrica da capacidade de ligação de água porcentual (WBK). Além disso, a tabela mostra os valores para a capacidade de ligação de água, que seria esperada com um efeito puramente aditivo devido à WBK para ácido hialurônico puro (ensaio 12) e da WBK para ectoína pura (ensaio 18). O desvio da WBK medida da WBK teórica calculada forma o efeito sinergístico.
[0071] Por outro lado, a capacidade de ligação de água foi determinada por meio da titulação Karl-Fischer indireta com tecnologia de forno. Para esse fim, do recipiente de Eppendorf, depois da centrifugação e da remoção da água sobrenadante no método gravimétrico, foi retirada uma amostra de 5-7 mg. Essa amsotra foi aquecida a uma temperatura inicial de 50 oC e, em seguida, aquecida a 200 oC em um recipiente fechado com uma taxa de aquecimento de 2 oC/min. Através da lavagem com gás, a água ali acumulada foi conduzida para uma célula de titulação através de uma agulha oca. A água ali acumulada reagiu com uma solução de Karl-Fischer e através do ponto final da curva de titulação foram calculados o teor de água da amostra e a capacidade de ligação de água. As Figuras 1-4 mostram os termogramas, que foram desenhados na análise de Karl-Fischer descrita acima das misturas 13, 14, 16 e 17: a Figura 1 mostra as curvas de medição, que foram obtidas na análise da mistura 13. A Figura 2 mostra os termogramas da análise da mistura 14. A Figura 3 mostra os termogramas obtidos na análise da mistura 16 e a Figura 4 mostra os resultados da análise da mistura 17.
[0072] A partir dessas Figuras, pode ser lido o peso inicial da amostra, assim como a massa de água detectada a 200 oC.Para corrigir a massa de água determinada, além disso, deve ser consultado o desvio temporal do equipamento de medição.
[0073] A seguinte tabela resume os resultados da determinação da capacidade de ligação de água (WBK) porcentual de acordo com o método indireto de Karl-Fischer com tecnologia de forno. Além disso, a tabela mostra os valores para a capacidade de ligação de água, que seria esperada com um efeito puramente aditivo do WBK para ácido hialurônico puro (ensaio 12) e da WBK para ectoína pura (ensaio 18). O desvio da WBK medida dessa WBK calculada teoricamente forma também aqui uma medida para o efeito sinergístico.
[0074] Os resultados da determinação da WBK confirmam, que - independentemente do método de medição - há um efeito sinergístico de ácido hialurônico e ectoína sobre a capacidade de ligação de água. Em um efeito puramente aditivo, na mistura 15 seria esperado, por exemplo, um valor de 62,8 % (= 0,5 • 32,00 +0,5 • 87, 00) para a capacidade de ligação de água por meio da titulação de Karl-Fischer, mas foi medido um valor de 80,2 %. O mesmo se aplica para a determinação gravimétrica: em um efeito puramente aditivo, para a mistura 15 seria esperada uma capacidade de ligação de água de 59,5 % (= 0,5 • 31,80 + 0,5 • 93,80), mas foi medida uma WBK de 74,0 %.

Claims (15)

1. Composição oftalmológica, caracterizada pelo fato de que contém ou consiste em 0,055 a 2,00 % em peso, de ácido hialurônico e/ou em um sal oftalmologicamente aceitável do ácido hialurônico, 0,60 a 5,00 % em peso, de ectoína ou em um derivado de ectoína oftalmologicamente aceitável, assim como ad 100 % em peso, de água, sendo que a composição não compreende qualquer outra substância constitutiva farmaceuticamente eficaz
2. Composição oftalmológica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é para o tratamento ou profilaxia do olho seco (síndrome Sicca), para o tratamento ou profilaxia da inflamação da conjuntiva (conjuntivite) e/ou para o tratamento ou profilaxia de reações alérgicas do olho, tal como, por exemplo, febre do feno.
3. Composição oftalmológica de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o teor de ácido hialurônico e/ou de um sal oftalmologicamente aceitável do ácido hialurônico perfaz de 0,10 a 1,00 % em peso, preferivelmente de 0,10 a 0,45 % em peso, mais preferivelmente de 0,125 a 0,45 % em peso, de modo particularmente preferido, de 0,15 a 0,25 % em peso, em particular, 0,15 a 0,20 % em peso e/ou de ectoína ou de um derivado de ectoína oftalmologicamente aceitável, de 0,75 a 3,00 % em peso, preferivelmente de 1,00 a 3,00 % em peso.
4. Composição oftalmológica de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o sal oftalmologicamente aceitável do ácido hialurônico é selecionado a partir do grupo, que consiste em hialuronato de sódio, hialuronato de potássio, assim como de misturas ou combinações desses.
5. Composição oftalmológica de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a ectoína é L-ectoína (ácido (S)-2-metil-1,4,5,6- tetrahidropirimidin-4-carboxílico) e/ou o derivado de ectoína selecionado a partir do grupo, que consiste em hidroxiectoína (ácido (4S,5S)-5-hidroxi-2-metil-1,4,5,6- tetrahidro-pirimidin-4-carboxílico); sais, por exemplo, sais de sódio ou potássio da ectoína; ésteres, que podem ser obtidos através da reação do grupo 4-carbóxi com álcoois, em particular, álcoois mono- ou bivalentes de cadeia linear ou ramificada com 1 a 20 átomos de carbono e/ou do grupo 5-hidróxi com ácidos carboxílicos, em particular, ácidos alquilcarboxílicos mono- ou bivalentes de cadeia linear ou ramificada com 2 a 20 átomos de carbono, por exemplo, ácidos alquilmonocarboxílicos, assim como sais de adição de ácidos com ácidos orgânicos ou inorgânicos.
6. Composição oftalmológica de acordo com a reivindicação anterior, caracterizada pelo fato de que os radicais alquila dos álcoois ou ácidos carboxílicos apresentam respectivamente até 10 átomos de carbono, em particular, até 5 átomos de carbono.
7. Composição oftalmológica de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que é livre de conservantes ou contém pelo menos um conservante, em particular, selecionado a partir do grupo, que consiste em compostos de amônio quaternário, tais como, por exemplo, cloreto de benzalcônio, cetrimida ou poliquatérnio 1; compostos de mercúrio, tais como, por exemplo, tiomersal ou mercuriato de fenila; álcoois, tais como, por exemplo, clorobutanol; ácidos carboxílicos, tais como, por exemplo, ácido sórbico; fenóis, tais como, por exemplo, parabenos; amidinas, tais como, por exemplo, clorhexidina; EDTA, em particular, o sal dissódico de EDTA; hidroximetilglucinato de sódio; perborato de sodio; ácido fosfônico; cloreto de polidrônio; clorito de sódio, assim como misturas ou combinações desses.
8. Composição oftalmológica de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que contém pelo menos um sistema tampão, preferivelmente um sistema tampão selecionado a partir do grupo, que consiste em tampão de borato, tampão de citrato, tampão de fosfato, tampão tris, trometamol/ácido maleico, assim como misturas ou combinações desses ou nenhum sistema tampão.
9. Composição oftalmológica de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que é livre de íons fosfato.
10. Composição oftalmológica de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a osmolalidade da solução perfaz 100-1000 mOsm/kg, preferivelmente 200-500 mOsm/kg, de modo particularmente preferido, 220-350 mOsm/kg.
11. Composição oftalmológica de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que apresenta um valor de pH de 5 a 9, preferivelmente de 6 a 8, em particular, de 6,8 a 7,8.
12. Composição oftalmológica de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que apresenta umam viscosidade cinemática, medida por meio de viscosimetria capilar medida de acordo com PhEur 7.2 Allgemeine Methoden 2.2.8 de 10 a 500 mm2/s, preferivelmente 30 a 300 mm2/s, de modo particularmente preferido, de 50 a 250 mm2/s.
13. Composição oftalmológica de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a composição é estéril.
14. Composição oftalmológica de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que é formada em forma de gotas oftálmicas ou de um gel oftálmico.
15. Composição oftalmológica de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que é aplicada uma a 10 vezes ao dia, preferivelmente 2 a 6 vezes ao dia no olho, preferivelmente através de gotejamento no olho.
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