BR112018067995B1 - Composição oftalmológica - Google Patents
Composição oftalmológica Download PDFInfo
- Publication number
- BR112018067995B1 BR112018067995B1 BR112018067995-0A BR112018067995A BR112018067995B1 BR 112018067995 B1 BR112018067995 B1 BR 112018067995B1 BR 112018067995 A BR112018067995 A BR 112018067995A BR 112018067995 B1 BR112018067995 B1 BR 112018067995B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- ectoine
- composition according
- fact
- weight
- hyaluronic acid
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 73
- WQXNXVUDBPYKBA-YFKPBYRVSA-N ectoine Chemical compound CC1=[NH+][C@H](C([O-])=O)CCN1 WQXNXVUDBPYKBA-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 82
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims abstract description 56
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 53
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 53
- WQXNXVUDBPYKBA-UHFFFAOYSA-N Ectoine Natural products CC1=NCCC(C(O)=O)N1 WQXNXVUDBPYKBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- -1 for example Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims abstract description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 61
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 15
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 13
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 10
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 8
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 claims description 7
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 claims description 7
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 6
- KIIBBJKLKFTNQO-WHFBIAKZSA-N 5-hydroxyectoine Chemical compound CC1=N[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)CN1 KIIBBJKLKFTNQO-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 5
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 claims description 4
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 claims description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 claims description 2
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 claims description 2
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000289 Polyquaternium Polymers 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000002731 mercury compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 claims description 2
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 claims description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 claims description 2
- 229940100655 ophthalmic gel Drugs 0.000 claims 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 32
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 16
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 16
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 15
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 12
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 11
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 9
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 5
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000008723 osmotic stress Effects 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 3
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 3
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 3
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 3
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 3
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 2
- 230000006950 reactive oxygen species formation Effects 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000004488 tear evaporation Effects 0.000 description 2
- 206010010996 Corneal degeneration Diseases 0.000 description 1
- 206010015943 Eye inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000009319 Keratoconjunctivitis Sicca Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 201000004195 band keratopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000004313 glare Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002727 hyperosmolar Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 206010023365 keratopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 230000000065 osmolyte Effects 0.000 description 1
- 230000008789 oxidative DNA damage Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000000954 titration curve Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
a presente invenção se refere a uma composição oftalmológica com alta viscosidade. a composição de acordo com a invenção contém ou consiste, neste caso, em ácido hialurônico ou em um derivado de ácido hialurônico, tal como, por exemplo, em um sal oftalmologicamente aceitável do ácido hialurônico, assim como em ectoína ou um derivado de ectoína oftalmologicamente aceitável. além disso, a composição é caracterizada pelo fato de que não compreende qualquer outra substância constitutiva farmaceuticamente eficaz.
Description
[0001] A presente invenção se refere a uma composição oftalmológica com alta viscosidade. A composição de acordo com a invenção contém ou consiste, neste caso, em ácido hialurônico ou em um derivado do ácido hialurônico, tal como, por exemplo, em um sal oftalmologicamente aceitável do ácido hialurônico, assim como em ectoína ou em um derivado de ectoína oftalmologicamente aceitável. Além disso, a composição é caracterizada pelo fato de que não compreende qualquer outra substância constitutiva farmaceuticamente eficaz.
[0002] Olhos ardentes, com coceira e lacrimejantes, a sensação de ter areia nos olhos ou olhos secos, são sintomas de um olho irritado. Muitas vezes esses são indícios de que o olho não é suficientemente provido de umidade. Mas uma outra causa também podem ser hipersensibilidades em relação a determinadas substâncias (por exemplo, pólen, pelos animais ou poeira doméstica), as chamadas alergias. Visto que uma alergia ocorre junto com as mesmas queixas, a distinção entre olhos secos e irritados por condicionamento alérgico é complicada.
[0003] Soluçòes já conhecidas para combater os olhos irritados são voltadas, via de regra, apenas contra uma das causas mencionadas da irritação ocular ou da inflamação ocular, portanto, atuam ou contra as irritações condicionadas pelo ressecamento ou condicionadas alergicamente e contra as inflamações do olho.
[0004] A ectoína é uma substância natural, que é obtida a partir de microrganismos, que vivem em ambientes extremos (por exemplo, lagos salgados). Esses microrganismos formam a substância natural ectoína, a fim de se proteger contra os fatores ambientais extremos ali predominantes.
[0005] A partir do documento EP 0.671.161 B1 sabe-se, que a ectoína e seus derivados podem ser usados como hidratantes em produtos cosméticos para aumentar o teor de umidade da pele. O documento EP 2.214.658 B1 descreve o uso de ectoína em preparações contendo osmólitos para a aplicação em mucosas nasais secas. O uso de ectoína em soluções para a prevenção e tratamento de uma irritação e/ou inflamação do olho não é descrito no documento EP 0.671.161 B1.
[0006] O documento DE 10 2014 007 423 A1 publica, em contrapartida, composições para o tratamento de inflamações no olho, que contêm ectoína. Em um exame aleatório de 59 pacientes é mostrado, que o tratamento de ceratoconjuntivite seca com uma composição, que compreende ectoína e/ou hidroxiectoína e/ou derivados correspondentes dessas substâncias, é um pouco mais eficaz do que o tratamento com uma solução de ácido hialurônico. Agora, o objetivo da presente invenção é indicar uma solução para a prevenção e tratamento ou para o uso em uma prevenção e tratamento de uma irritação e/ou inflamação do olho, sendo que a solução deve ser adequada tanto para a prevenção e tratamento de uma irritação e/ou inflamação do olho condicionada pelo ressecamento, como também de uma condicionada alergicamente, em que uma distinção das diversas causas dos sintomas não é mais necessária. Além disso, a solução não deve conter quaisquer componentes que, via de regra, levam a uma irritação do olho ou a uma deterioração da visão. A solução, neste caso, deve apresentar a maior viscosidade possível, a fim de assegurar que a composição permaneça bem e por um longo tempo na superfície do olho. Além disso, a solução deve possuir a maior capacidade de ligação de água possível, que garante uma lubrificação prolongada do olho.
[0007] Partindo do estado da técnica, é igualmente objetivo da presente invenção indicar uma composição oftalmológica contendo ectoína, que tem um melhor efeito no tratamento de irritações e/ou inflamações do olho e que pode ser produzida de forma mais econômica do que as composições oftalmológicas contendo ácido hialurônico convencionais.
[0008] Esse objetivo é resolvido pela composição oftalmológica de acordo com as características da reivindicação 1. As reivindicações dependentes representam, neste caso, desenvolvimentos vantajosos.
[0009] A presente invenção se refere, dessa maneira, a uma composição oftalmológica, contendo ou consistindo em - 0,055 a 2,00 % em peso, de ácido hialurônico e/ou um sal oftalmologicamente aceitável do ácido hialurônico, - 0,60 a 5,00 % em peso, de ectoína ou um derivado de ectoína oftalmologicamente aceitável, assim como - ad 100 % em peso, de água, sendo que a composição não compreende qualquer outra substância constitutiva farmaceuticamente eficaz.
[0010] A solução de acordo com a invenção umedece a córnea e a conjuntiva e protege contra a evaporação excessiva das lágrimas. Essa estabilização do filme lacrimal alivia as irritações oculares, que estão associadas com sintomas inflamatórios ou que são provocadas por alergias. A sensação de ardência e coceira dos olhos desaparece.
[0011] O hialuronato de sódio é uma substância natural, que pode ser encontrada no olho, mas também em outras partes do corpo. Essa garante, para que um filme de umidade mais uniforme, mais estável e de duração particularmente longa seja formado na superfície do olho, que não pode ser lavado de forma rápida.
[0012] A ectoína aumenta a ligação de água nas células da superfície ocular e forma, com isso, uma barreira fisiológica na conjuntiva, por exemplo, para substâncias de efeito alergênico. Ao mesmo tempo, a ectoína estabiliza a fração solúvel em gordura do filme lacrimal, que protege contra uma evaporação excessiva do líquido lacrimal.
[0013] De maneira surpreendente, na composição de acordo com a invenção, pôde ser verificado um efeito sinergístico de ácido hialurônico ou de derivados provenientes desse, assim como ectoína, sobre a viscosidade. Se esses componentes são usados nas concentrações de acordo com a invenção, então observa-se, que a composição apresenta uma viscosidade mais elevada do que as soluções isoladas, que contêm meramente um dos componentes mencionados (ácido hialurônico ou ectoína). A viscosidade da composição de acordo com a invenção é mesmo superior à soma das viscosidades das soluções isoladas.
[0014] O mesmo se aplica para a capacidade de ligação de água: de maneira surpreendente foi mostrado, que além do aumento sinergístico da viscosidade, ocorre também um aumento sinergístico da capacidade de ligação de água através da combinação das duas substâncias. Isso permite um umedecimento melhor e mais intenso do olho e uma estabilização do filme lacrimal em relação às formulações de colírios comparáveis. Com o uso mínimo de matéria-prima pode ser obtido um máximo efeito através da interação sinergística.
[0015] Esses resultados têm também um efeito positivo sobre os custos de produção da composição. Tanto o ácido hialurônico, como também a ectoína, são matérias-primas caras. O aumento sinergístico da viscosidade e da capacidade de ligação de água prova ser, dessa maneira, muito vantajosos para a economia de matéria-prima e de custos. Através do efeito sinergístico, uma viscosidade selecionada e uma capacidade de ligação de água pode ser produzida com menor uso de matéria-prima do que no caso da composição oftalmológica do estado da técnica, com o que os custos podem ser economizados.
[0016] A composição de acordo com a invenção, que contém tanto ectoína e/ou um derivado de ectoína, como também ácido hialurônico e/ou um sal do ácido hialurônico nas concentrações mencionadas, ao ser aplicada adere melhor à córnea ou à superfície ocular do olho do que soluções oftalmológicas convencionais. Dessa maneira, é assegurada uma conservação de um filme protetor na superfície ocular, o olhe é protegido de forma mais eficaz contra as influências externas.
[0017] Na interação de hialuronato de sódio e ectoína, o olho é provido, além disso, de um filme de umidade intensivo, de longa duração e protegido contra a evaporação das lágrimas. Com isso, as irritações condicionadas pelo meio ambiente e o ressecamento, que levam a sintomas inflamatórios, são aliviadas do mesmo modo como os sintomas típicos da coceira e ardência, que ocorrem em relações alérgicas.
[0018] A composição de acordo com a invenção é adequada, em particular, para o tratamento ou profilaxia do olho seco (síndrome Sicca), para o tratamento ou profilaxia da inflamação da conjuntiva (conjuntivite) e/ou para o tratamento ou profilaxia de reações alérgicas do olho, tais como, por exemplo, febre do feno.
[0019] Além disso, a composição de acordo com a invenção protege o olho contra danos celulares precoces. A partir da literatura já se sabe, que em condições hiperosmolares, portanto, estresse osmótico, ocorre muito rapidamente a formação de espécies reativas de oxigênio (ROS). Isso foi mostrado, por exemplo, em células epiteliais primárias da córnea humana (Ruzhi Deng, Xia Hua, Jin Li, Wei Chi, zongduan Zhang, Fan Lu, Lili Zhang, Stephen C. Pflugfelder, and De-Qan Li, Oxidative Stress Markers Induced by Hyperosmolarity in Primary Human Corneal Epithelial Cells, PloS One. 2015; 10(5): e0126561). Essas moléculas reativas, que independentemente da presença de uma inflamação, são formadas como reação ao estresse osmótico, levam a danos celulares (peroxidação de lipídeo, alteração oxidativa de proteínas e danos oxidativos do DNA) até a apoptose.
[0020] A combinação de ácido hialurônico e ectoína em forma de colírios viscosos atua em diversos níveis tanto contra a formação dessas moléculas reativas, como também restringindo os danos, quando se formam ROS.
[0021] Por um lado, a ectoína tem uma função estabilizadora de proteína. Com isso, a ectoína também pode estabilizar antioxidantes no filme lacrimal, tal como, por exemplo, o Cu-Zn-SOD. Por outro lado, a ectoína é uma substância fortemente cosmotrófora, que mostra uma forte interação com a água. Essa promove a formação de moléculas de água em clusters e aumenta a tensão superficial da água, o que reage a uma evaporação e reduz ou impede de forma correspondente o estresse osmótico. Mas como a própria ectoína é osmoticamente ativa, mas o estresse osmótico no olho deve ser reduzido, é desejado o uso mínimo de ectoína. Através do efeito sinergístico em combinação com o ácido hialurônico, é assegurado que as propriedades vantajosas da ectoína sobre a capacidade de ligação de água e viscosidade com baixa concentração de ectoína alcançam um efeito máximo. Por fim, o aumento sinergístico da viscosidade através da combinação de um componente de ectoína e de um ácido hialurônico transmite um tempo de permanência mais longo e, dessa maneira, uma proteção prolongada, visto que um umedecimento prolongado na superfície ocular reduz o estresse osmótico e, com isso, a formação de ROS.
[0022] Além disso, prefere-se, aqui, que o teor de ácido hialurônico e/ou de um sal oftalmologicamente aceitável do ácido hialurônico seja de 0,10 a 1,00 % em peso, mais preferivelmente de 0,10 a 0,45 % em peso, mais preferivelmente de 0,125 a 0,45 % em peso, de modo particularmente preferido, de 0,15 a 0,25 % em peso, em particular, 0,15 a 0,20 % em peso.
[0023] De forma alternativa ou aditiva, prefere-se do mesmo modo, se o teor de ectoina ou de um derivado de ectoína oftalmologicamente aceitável for de 0,75 a 3,00 % em peso, preferivelmente de 1,00 a 3,00 % em peso.
[0024] O sal oftalmologicamente aceitável do ácido hialurônico, neste caso, é preferivelmente selecionado a partir do grupo, que consiste em hialuronato de sódio, hialuronato de potássio, assim como de misturas ou combinações desses.
[0025] Aqui, a ectoína é, em particular, L-ectoína (ácido (S)-2-metil-1,4,5,6-tetrahidropirimidin-4- carboxílico). Derivados de ectoína preferidos são, neste caso, selecionados a partir do grupo, que consiste em hidroxiectoína (ácido (4S,5S)-5-hidroxi-2-metil-1,4,5,6- tetrahidropirimidin-4-carboxílico); sais, por exemplo, sais de sódio ou potássio da ectoína; ésteres, que podem ser obtidos através da reação do grupo 4-carbóxi com álcoois, em particular, álcoois mono- ou bivalentes de cadeia linear ou ramificada com 1 a 20 átomos de carbono e/ou do grupo 5- hidróxi com ácidos carboxílicos, em particular, ácidos alquilcarboxílicos mono- ou bivalentes de cadeia linear ou ramificada com 2 a 20 átomos de carbono, por exemplo, ácidos alquilmonocarboxílicos, assim como sais de adição de ácidos com ácidos orgânicos ou inorgânicos.
[0026] Aqui é preferido, em particular, se os radicais alquila dos álcoois ou ácidos carboxílicos apresentam respectivamente até 10 átomos de carbono, em particular, até 5 átomos de carbono.
[0027] De acordo com uma forma de realização particularmente preferida, a composição de acordo com a invenção é livre de conservantes. Neste caso, entende-se por conservante, de acordo com a invenção, aquela substância, que pode ser usada como conservante oftalmológico, tal como, por exemplo, os conservantes listados mais abaixo.
[0028] Os conservantes podem danificar o filme lacrimal pré-corneal e levar a uma redução do número de microvilosidades e micropregas das células epiteliais superficiais da córnea, o que tem como consequência uma irritação e/ou inflamação do olho. Devido à desistência de conservantes na solução de acordo com a invenção, pode ser evitada, dessa maneira, uma tal irritação e/ou inflamação.
[0029] Em uma forma de realização alternativa preferida, a composição de acordo com a invenção pode conter, contudo, do mesmo modo, um ou mais conservantes, em particular, conservantes oftalmologicamente utilizáveis ou autorizados. Preferivelmente, esses conservantes são selecionados a partir do grupo, que consiste em compostos de amônio quaternário, tais como, por exemplo, cloreto de benzalcônio, cetrimida ou poliquatérnio 1; compostos de mercúrio, tais como, por exemplo, tiomersal ou mercuriato de fenila; álcoois, tais como, por exemplo, clorobutanol; ácidos carboxílicos, tais como, por exemplo, ácido sórbico; fenóis, tais como, por exemplo, parabenos; amidinas, tais como, por exemplo, clorhexidina; EDTA, em particular, o sal dissódico de EDTA; hidroximetilglucinato de sódio; perborato de sodio; ácido fosfônico; cloreto de polidrônio; clorito de sódio, assim como misturas ou combinações desses. No entanto, é preferível, que a composição seja livre de conservantes, em particular, livre dos conservantes mencionados acima.
[0030] Além disso, é vantajoso, que a composição oftalmológica contenha pelo menos um sistema tampão, preferivelmente um sistema tampão selecionado a partir do grupo, que consiste em tampão de borato, tampão de citrato, tampão de fosfato, tampão tris, trometamol/ácido maleico, assim como misturas ou combinações desses. Em particular, é vantajoso, aqui, que a composição oftalmológica consista em ectoína ou em um derivado de ectoína, ácido hialurônico ou um derivado de ácido hialurônico, um sistema tampão e água.
[0031] Do mesmo modo, contudo, é dada a possibilidade de que a composição oftalmológica não contenha qualquer sistema tampão.
[0032] Uma forma de realização particularmente preferida prevê, que a composição oftalmológica é livre de fosfato. Livre de fosfato no sentido da presente invenção significa que os íons de fosfato estão contidos, se de todo, apenas no limite de detecção de métodos analíticos usuais.
[0033] De acordo com a invenção, entende-se por fosfato qualquer tipo de fosfato, portanto, por exemplo, hidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, difosfato, trifosfato, polifosfato e ciclofosfato. No contexto desssa forma de realização preferida, isso também tem como consequência, que a solução não deve conter qualquer tampão de fosfato.
[0034] Em aplicações a longo prazo de soluções contendo fosfato no olho, pode ocorrer uma turvação da córnea devido a e/ou depósitos de fosfatos pouco solúveis, tais como, por exemplo, fosfato de cálcio, que se incorporam ou depositam na ou sobre a córnea, assim como na conjuntiva do olho. Essa degeneração da córnea do olho é designada também como degeneração em faixa da córnea ou ceratopatia em forma de faixa. Já pequenas inserções e/ou depósitos de fosfatos pouco solúveis na ou sobre a córnea levam a uma sensibilidade ao brilho maciçamente aumentada, que é atribuída a uma dispersão da luz que ocorre no depósito ou inserção de fosfatos pouco solúveis. Em particular, por esse meio, a visão durante a noite é muito prejudicada. Devido à completa desistência preferida de fosfato na solução de acordo com a invenção, a formação de fosfatos pouco solúveis e a deterioração da visão que ocorre junto pode ser evitada, dessa maneira, devido a uma turvação da córnea.
[0035] Em uma forma de realização preferida, em particular, na presença de um sistema tampão, a osmolalidade (ou a tonicidade) da solução é ajustada para 100-10000 mOsm/kg, preferivelmente 200-500 mOsm/kg, de modo particularmente preferido, 220-350 mOsm/kg.
[0036] Em uma forma de realização particularmente preferida, o tampão é tampão de borato.
[0037] Aqui, é particularmente preferível, que a solução de acordo com a invenção contenha ou consista em ectoína, hialuronato de sódio, tampão de borato e água. Alternativamente também é preferível, que a solução de acordo com a invenção contenha ou consista em ectoína, hialuronato de sódio, tampão de borato, em um conservante e água.
[0038] Além disso, é preferível que o tampão de borato contenha ácido bórico ou consista em ácido bórico e bórax.
[0039] Em uma outra forma de realização preferida da solução de acordo com a invenção, a fração de ácido bórico na solução perfaz 2,5 mg/ml a 10 mg/ml, preferivelmente 7,2 mg/ml a 8,8 mg/ml, de modo particularmente preferido, 7,7 mg/ml a 7,9 mg/ml, em particular, 7,80 mg/ml a 7,82 mg/ml.
[0040] Em uma outra forma de realização preferida da solução de acordo com a invenção, a fração de bórax na solução perfaz 0,1 mg/ml a 1 mg/ml, preferivelmente 0,3 mg/ml a 0,7 mg/ml, de modo particularmente preferido, 0,4 mg/ml a 0,5 mg/ml, em particular, 0,41 mg/ml a 0,43 mg/ml.
[0041] Val ores de pH preferidos da composição oftalmológica situam-se, neste caso, na faixa de 5 a 9, preferivelmente de 6 a 8, em particular, de 6,8 a 7,8.
[0042] A composição oftalmológica de acordo com a presente invenção apresenta preferivelmente uma viscosidade cinemática, medida por meio de viscosimetria capilar, tal como descrito em PhEur. 7.2, Allgemeine Methoden 2.2.8, de 10 a 500 mm2/s, preferivelmente 30 a 300 mm2/s, de modo particularmente preferido, de 50 a 250 mm2/s.
[0043] Em particular, a composição de acordo com a invenção é estéril.
[0044] Preferivelmente, a composição oftalmológica de acordo com a presente invenção é formada sob a forma de colírio ou de um gel ocular.
[0045] A composição oftalmológica pode ser aplicada de 1 a 10 vezes ao dia, preferivelmente 2 a 6 vezes ao dia no olho. Em particular, a composição oftalmológica é aplicada através de gotejamento no olho.
[0046] Em uma forma de realização particularmente preferida, a composição oftalmológica apresenta a seguinte formulação: hialuronato de sódio 0,55 a 5 mg ectoína 0,50 a 3 mg ácido bórico 2,5 a 10 mg bórax 0,1 a 1 mg água ad 1 ml
[0047] A composição com essa formulação de acordo com a invenção, tem uma densidade de cerca de 1,0068 g/cm3. A solução umedece a córnea e a conjuntiva e protege contra a evaporação excessiva das lágrimas. Essa pode ser usada para a prevenção e tratamento de uma irritação e/ou inflamação do olho, sendo que a irritação e/ou inflamação do olho é provocada por um umedecimento insuficiente do olho com um filme lacrimal e/ou através de uma hipersensibilidade e/ou alergia. A sensação de ardência e coceira dos olhos, que é provocada pela irritação e/ou inflamação, desaparece.
[0048] Além disso, é preferível, que a irritação e/ou inflamação do olho seja provocada por um umedecimento insuficiente do olho com um filme lacrimal e/ou por uma hipersensibilidade e/ou alergia.
[0049] A presente invenção é descrita em detalhes com base nas seguintes formas de realização, sem restringir a presente invenção aos ensaios especialmente mostrados.
[0050] Ao todo foram preparadas 12 soluções com diferentes concentrações de ácido hialurônico e ectoína em uma receita básica: 0. Preparação da base da receita sem ácido hialurônico e sem ectoína
[0051] Ini cialmente, 781 mg de ácido bórico e 42 mg de bórax são dissolvidos sucessivamente em cerca de 80 ml de água destilada. Depois que as matérias-primas estão completamente dissolvidas, completa-se para 100 ml com água destilada.
[0052] 1 g de ectoína, 781 mg de ácido bórico e 42 mg de bórax são diluídos sucessivamente em cerca de 965 ml de água destilada. Depois que as matérias-primas estão completamente dissolvidas, completa-se para 100 ml com água destilada.
[0053] 2 g de ectoína, 781 mg de ácido bórico e 42 mg de bórax são diluídos sucessivamente em cerca de 95 ml de água destilada. Depois que as matérias-primas estão completamente dissolvidas, completa-se para 100 ml com água destilada.
[0054] 3 g de ectoína, 781 mg de ácido bórico e 42 mg de bórax são diluídos sucessivamente em cerca de 95 ml de água destilada. Depois que todas as matérias-primas estão completamente dissolvidas, completa-se para 100 ml com água destilada.
[0055] Inicialmente, em um béquer, são previamente introduzidos cerca de 45 ml de água destilada e nessa são dissolvidos 100 mg de ácido hialurônico (solução 1). Em um segundo béquer, são dissolvidos sucessivamente 781 mg de ácido bórico e 42 mg de bórax em cerca de 45 ml de água destilada (solução 2). Depois que todas as matérias-primas estão completamente dissolvidas, a solução 2 é lentamente acrescentada e com agitação à solução 1. Depois completa-se para 100 ml com água destilada.
[0056] Inicialmente, em um béquer, são previamente introduzidos cerca de 45 ml de água destilada e nessa são dissolvidos 200 mg de ácido hialurônico (solução 1). Em um segundo béquer, são dissolvidos sucessivamente 781 mg de ácido bórico e 42 mg de bórax em cerca de 45 ml de água destilada (solução 2). Depois que todas as matérias-primas estão completamente dissolvidas, a solução 2 é lentamente acrescentada e com agitação à solução 1. Depois completa-se para 100 ml com água destilada.
[0057] Inicialmente, em um béquer, são previamente introduzidos cerca de 45 ml de água destilada e nessa são dissolvidos 100 mg de ácido hialurônico (solução 1). Em um segundo béquer, são dissolvidos sucessivamente 1 g de ectoína, 781 mg de ácido bórico e 42 mg de bórax em cerca de 45 ml de água destilada (solução 2). Depois que todas as matérias-primas estão completamente dissolvidas, a solução 2 é lentamente acrescentada e com agitação à solução 1. Depois completa-se para 100 ml com água destilada.
[0058] Ini cialmente, em um béquer, são previamente introduzidos cerca de 45 ml de água destilada e nessa são dissolvidos 100 mg de ácido hialurônico (solução 1). Em um segundo béquer, são dissolvidos sucessivamente 2 g de ectoína, 781 mg de ácido bórico e 42 mg de bórax em cerca de 45 ml de água destilada (solução 2). Depois que todas as matérias-primas estão completamente dissolvidas, a solução 2 é lentamente acrescentada e com agitação à solução 1. Depois completa-se para 100 ml com água destilada.
[0059] Inicialmente, em um béquer, são previamente introduzidos cerca de 45 ml de água destilada e nessa são dissolvidos 100 mg de ácido hialurônico (solução 1). Em um segundo béquer, são dissolvidos sucessivamente 3 g de ectoína, 781 mg de ácido bórico e 42 mg de bórax em cerca de 45 ml de água destilada (solução 2). Depois que todas as matérias-primas estão completamente dissolvidas, a solução 2 é lentamente acrescentada e com agitação à solução 1. Depois completa-se para 100 ml com água destilada.
[0060] Inicialmente, em um béquer, são previamente introduzidos cerca de 45 ml de água destilada e nessa são dissolvidos 200 mg de ácido hialurônico (solução 1). Em um segundo béquer, são dissolvidos sucessivamente 1 g de ectoína, 781 mg de ácido bórico e 42 mg de bórax em cerca de 45 ml de água destilada (solução 2). Depois que todas as matérias-primas estão completamente dissolvidas, a solução 2 é lentamente acrescentada e com agitação à solução 1. Depois completa-se para 100 ml com água destilada.
[0061] Inicialmente, em um béquer, são previamente introduzidos cerca de 45 ml de água destilada e nessa são dissolvidos 200 mg de ácido hialurônico (solução 1). Em um segundo béquer, são dissolvidos sucessivamente 2 g de ectoína, 781 mg de ácido bórico e 42 mg de bórax em cerca de 45 ml de água destilada (solução 2). Depois que todas as matérias-primas estão completamente dissolvidas, a solução 2 é lentamente acrescentada e com agitação à solução 1. Depois completa-se para 100 ml com água destilada.
[0062] Inicialmente, em um béquer, são previamente introduzidos cerca de 45 ml de água destilada e nessa são dissolvidos 200 mg de ácido hialurônico (solução 1). Em um segundo béquer, são dissolvidos sucessivamente 3 g de ectoína, 781 mg de ácido bórico e 42 mg de bórax em cerca de 45 ml de água destilada (solução 2). Depois que todas as matérias-primas estão completamente dissolvidas, a solução 2 é lentamente acrescentada e com agitação à solução 1. Depois completa-se para 100 ml com água destilada.
[0063] As soluções preparadas tal como acima foram examinadas pela sua viscosidade.
[0064] As medições de viscosidade foram realizadas com um viscosímetro Ubberlohde 501 20/II, tal como descrito em PhEur 7.2, Allgemeine Methoden 2.2.8.
[0065] Para as composições isoladas foram obtidos, neste caso, os seguintes valores de viscosidde, que são representados na seguinte tabela * Ensaios comparativos
[0067] Tal como é evidente nos ensaios 6 a 8 ou 9 a 11 de acordo com a invenção, realiza-se uma influência sinergística, significativa da viscosidade na presença de ácido hialurônico e ectoína, sendo que as viscosidades são mais nesses ensaios combinatórios, do que a soma dos valores de medição isolados nos ensaios isolados (ensaios 1 a 3 ou ensaios 4 a 5).
[0068] Além disso, a capacidade de ligação de água de sete misturas diferentes (no 12-18) de ácido hialurônico e ectoína foi determinada com diferentes relações de peso de HA:ectoína. Para esse fim, foram aplicados dois métodos diferentes.
[0069] Por um lado, a capacidade de ligação de água é determinada com auxílio de um método gravimétrico. Aqui, as frações mHA e mEc de ácido hialurônico e ectoína indicadas na seguinte tabela foram previamente introduzidas em um recipiente de Eppendorf, sendo que as frações se referem a um peso total (ácido hialurônico+ectoína) de 100 mg. A massa total do recipiente de Eppendorf enchido foi anotada. Em seguida, a água foi gotejada por tanto tempo, até haver um ligeiro excesso de água e resultar uma solução límpida. Essa solução foi submetida a uma centrifugação a 200 rotações por minuto. Neste caso, a água sobrenadante foi removida e o peso total do recipiente de Eppendorf foi novamente determinado. A capacidade de ligação de água foi calculada, a segur, como diferença do peso total depois da centrifugação e do peso total anotado inicialmente.
[0070] A seguinte tabela mostra os resultados da determinação gravimétrica da capacidade de ligação de água porcentual (WBK). Além disso, a tabela mostra os valores para a capacidade de ligação de água, que seria esperada com um efeito puramente aditivo devido à WBK para ácido hialurônico puro (ensaio 12) e da WBK para ectoína pura (ensaio 18). O desvio da WBK medida da WBK teórica calculada forma o efeito sinergístico.
[0071] Por outro lado, a capacidade de ligação de água foi determinada por meio da titulação Karl-Fischer indireta com tecnologia de forno. Para esse fim, do recipiente de Eppendorf, depois da centrifugação e da remoção da água sobrenadante no método gravimétrico, foi retirada uma amostra de 5-7 mg. Essa amsotra foi aquecida a uma temperatura inicial de 50 oC e, em seguida, aquecida a 200 oC em um recipiente fechado com uma taxa de aquecimento de 2 oC/min. Através da lavagem com gás, a água ali acumulada foi conduzida para uma célula de titulação através de uma agulha oca. A água ali acumulada reagiu com uma solução de Karl-Fischer e através do ponto final da curva de titulação foram calculados o teor de água da amostra e a capacidade de ligação de água. As Figuras 1-4 mostram os termogramas, que foram desenhados na análise de Karl-Fischer descrita acima das misturas 13, 14, 16 e 17: a Figura 1 mostra as curvas de medição, que foram obtidas na análise da mistura 13. A Figura 2 mostra os termogramas da análise da mistura 14. A Figura 3 mostra os termogramas obtidos na análise da mistura 16 e a Figura 4 mostra os resultados da análise da mistura 17.
[0072] A partir dessas Figuras, pode ser lido o peso inicial da amostra, assim como a massa de água detectada a 200 oC.Para corrigir a massa de água determinada, além disso, deve ser consultado o desvio temporal do equipamento de medição.
[0073] A seguinte tabela resume os resultados da determinação da capacidade de ligação de água (WBK) porcentual de acordo com o método indireto de Karl-Fischer com tecnologia de forno. Além disso, a tabela mostra os valores para a capacidade de ligação de água, que seria esperada com um efeito puramente aditivo do WBK para ácido hialurônico puro (ensaio 12) e da WBK para ectoína pura (ensaio 18). O desvio da WBK medida dessa WBK calculada teoricamente forma também aqui uma medida para o efeito sinergístico.
[0074] Os resultados da determinação da WBK confirmam, que - independentemente do método de medição - há um efeito sinergístico de ácido hialurônico e ectoína sobre a capacidade de ligação de água. Em um efeito puramente aditivo, na mistura 15 seria esperado, por exemplo, um valor de 62,8 % (= 0,5 • 32,00 +0,5 • 87, 00) para a capacidade de ligação de água por meio da titulação de Karl-Fischer, mas foi medido um valor de 80,2 %. O mesmo se aplica para a determinação gravimétrica: em um efeito puramente aditivo, para a mistura 15 seria esperada uma capacidade de ligação de água de 59,5 % (= 0,5 • 31,80 + 0,5 • 93,80), mas foi medida uma WBK de 74,0 %.
Claims (15)
1. Composição oftalmológica, caracterizada pelo fato de que contém ou consiste em 0,055 a 2,00 % em peso, de ácido hialurônico e/ou em um sal oftalmologicamente aceitável do ácido hialurônico, 0,60 a 5,00 % em peso, de ectoína ou em um derivado de ectoína oftalmologicamente aceitável, assim como ad 100 % em peso, de água, sendo que a composição não compreende qualquer outra substância constitutiva farmaceuticamente eficaz
2. Composição oftalmológica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é para o tratamento ou profilaxia do olho seco (síndrome Sicca), para o tratamento ou profilaxia da inflamação da conjuntiva (conjuntivite) e/ou para o tratamento ou profilaxia de reações alérgicas do olho, tal como, por exemplo, febre do feno.
3. Composição oftalmológica de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o teor de ácido hialurônico e/ou de um sal oftalmologicamente aceitável do ácido hialurônico perfaz de 0,10 a 1,00 % em peso, preferivelmente de 0,10 a 0,45 % em peso, mais preferivelmente de 0,125 a 0,45 % em peso, de modo particularmente preferido, de 0,15 a 0,25 % em peso, em particular, 0,15 a 0,20 % em peso e/ou de ectoína ou de um derivado de ectoína oftalmologicamente aceitável, de 0,75 a 3,00 % em peso, preferivelmente de 1,00 a 3,00 % em peso.
4. Composição oftalmológica de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o sal oftalmologicamente aceitável do ácido hialurônico é selecionado a partir do grupo, que consiste em hialuronato de sódio, hialuronato de potássio, assim como de misturas ou combinações desses.
5. Composição oftalmológica de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a ectoína é L-ectoína (ácido (S)-2-metil-1,4,5,6- tetrahidropirimidin-4-carboxílico) e/ou o derivado de ectoína selecionado a partir do grupo, que consiste em hidroxiectoína (ácido (4S,5S)-5-hidroxi-2-metil-1,4,5,6- tetrahidro-pirimidin-4-carboxílico); sais, por exemplo, sais de sódio ou potássio da ectoína; ésteres, que podem ser obtidos através da reação do grupo 4-carbóxi com álcoois, em particular, álcoois mono- ou bivalentes de cadeia linear ou ramificada com 1 a 20 átomos de carbono e/ou do grupo 5-hidróxi com ácidos carboxílicos, em particular, ácidos alquilcarboxílicos mono- ou bivalentes de cadeia linear ou ramificada com 2 a 20 átomos de carbono, por exemplo, ácidos alquilmonocarboxílicos, assim como sais de adição de ácidos com ácidos orgânicos ou inorgânicos.
6. Composição oftalmológica de acordo com a reivindicação anterior, caracterizada pelo fato de que os radicais alquila dos álcoois ou ácidos carboxílicos apresentam respectivamente até 10 átomos de carbono, em particular, até 5 átomos de carbono.
7. Composição oftalmológica de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que é livre de conservantes ou contém pelo menos um conservante, em particular, selecionado a partir do grupo, que consiste em compostos de amônio quaternário, tais como, por exemplo, cloreto de benzalcônio, cetrimida ou poliquatérnio 1; compostos de mercúrio, tais como, por exemplo, tiomersal ou mercuriato de fenila; álcoois, tais como, por exemplo, clorobutanol; ácidos carboxílicos, tais como, por exemplo, ácido sórbico; fenóis, tais como, por exemplo, parabenos; amidinas, tais como, por exemplo, clorhexidina; EDTA, em particular, o sal dissódico de EDTA; hidroximetilglucinato de sódio; perborato de sodio; ácido fosfônico; cloreto de polidrônio; clorito de sódio, assim como misturas ou combinações desses.
8. Composição oftalmológica de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que contém pelo menos um sistema tampão, preferivelmente um sistema tampão selecionado a partir do grupo, que consiste em tampão de borato, tampão de citrato, tampão de fosfato, tampão tris, trometamol/ácido maleico, assim como misturas ou combinações desses ou nenhum sistema tampão.
9. Composição oftalmológica de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que é livre de íons fosfato.
10. Composição oftalmológica de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a osmolalidade da solução perfaz 100-1000 mOsm/kg, preferivelmente 200-500 mOsm/kg, de modo particularmente preferido, 220-350 mOsm/kg.
11. Composição oftalmológica de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que apresenta um valor de pH de 5 a 9, preferivelmente de 6 a 8, em particular, de 6,8 a 7,8.
12. Composição oftalmológica de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que apresenta umam viscosidade cinemática, medida por meio de viscosimetria capilar medida de acordo com PhEur 7.2 Allgemeine Methoden 2.2.8 de 10 a 500 mm2/s, preferivelmente 30 a 300 mm2/s, de modo particularmente preferido, de 50 a 250 mm2/s.
13. Composição oftalmológica de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a composição é estéril.
14. Composição oftalmológica de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que é formada em forma de gotas oftálmicas ou de um gel oftálmico.
15. Composição oftalmológica de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que é aplicada uma a 10 vezes ao dia, preferivelmente 2 a 6 vezes ao dia no olho, preferivelmente através de gotejamento no olho.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102016203696.3 | 2016-03-07 | ||
DE102016203696.3A DE102016203696A1 (de) | 2016-03-07 | 2016-03-07 | Ophthalmologische Zusammensetzung |
PCT/EP2017/055338 WO2017153415A1 (de) | 2016-03-07 | 2017-03-07 | Ophthalmologische zusammensetzung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BR112018067995A2 BR112018067995A2 (pt) | 2019-01-15 |
BR112018067995B1 true BR112018067995B1 (pt) | 2023-09-26 |
Family
ID=58264510
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BR112018067995-0A BR112018067995B1 (pt) | 2016-03-07 | 2017-03-07 | Composição oftalmológica |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20190099441A1 (pt) |
EP (1) | EP3426226B1 (pt) |
JP (1) | JP2019511494A (pt) |
KR (1) | KR20180117635A (pt) |
CN (1) | CN108778250A (pt) |
AU (1) | AU2017231697B2 (pt) |
BR (1) | BR112018067995B1 (pt) |
CA (1) | CA3015592A1 (pt) |
DE (1) | DE102016203696A1 (pt) |
ES (1) | ES2922821T3 (pt) |
LT (1) | LT3426226T (pt) |
MX (1) | MX2018010788A (pt) |
PT (1) | PT3426226T (pt) |
RU (1) | RU2749723C2 (pt) |
WO (1) | WO2017153415A1 (pt) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102016203696A1 (de) | 2016-03-07 | 2017-09-07 | Ursapharm Arzneimittel Gmbh | Ophthalmologische Zusammensetzung |
US20210353759A1 (en) * | 2018-09-20 | 2021-11-18 | The Hong Kong University Of Science And Technology | Eyedrop compositions |
CN109771427A (zh) * | 2019-01-30 | 2019-05-21 | 上海克琴科技有限公司 | 一种通过提高依克多因光学纯度来增强其安全性和抗炎抗过敏活性的方法 |
EP3827818A1 (en) * | 2019-11-26 | 2021-06-02 | Warszawskie Zaklady Farmaceutyczne Polfa S.A. | Ophthalmic composition |
CN110974830A (zh) * | 2019-12-26 | 2020-04-10 | 华熙生物科技股份有限公司 | 一种用于预防、缓解或治疗皮肤过敏的外用组合物及其用途 |
CN111518627A (zh) * | 2020-05-09 | 2020-08-11 | 华熙生物科技股份有限公司 | 一种隐形眼镜护理液以及制备方法 |
CN111467349B (zh) * | 2020-05-14 | 2021-06-01 | 华熙生物科技股份有限公司 | 人工泪液及其制备方法 |
CN111407774B (zh) * | 2020-05-15 | 2022-03-22 | 华熙生物科技股份有限公司 | 一种眼科用组合物及其制备方法 |
CN111905094B (zh) * | 2020-06-15 | 2022-08-09 | 华熙生物科技股份有限公司 | 一种眼用组合物及其在制备用于干眼症的药物中的用途 |
CN112220102B (zh) * | 2020-09-25 | 2022-12-09 | 山东华熙海御生物医药有限公司 | 一种含透明质酸和依克多因的电子烟液及其制备方法 |
CN112480483B (zh) * | 2020-11-27 | 2022-02-01 | 华熙生物科技股份有限公司 | 一种依克多因-透明质酸复合凝胶的制备方法及所得产品 |
CN112870455B (zh) * | 2021-02-05 | 2022-05-24 | 华熙生物科技股份有限公司 | 一种含透明质酸的凝胶制剂、制法及其在内窥镜检查中的应用 |
US12012238B2 (en) * | 2021-05-26 | 2024-06-18 | Bausch + Lomb Ireland Limited | Packaging solutions |
CN116139067B (zh) * | 2021-11-22 | 2024-03-22 | 华熙生物科技股份有限公司 | 透明质酸锌形成凝胶的方法及含有透明质酸锌的滴眼凝胶及其制备 |
CN114569491B (zh) * | 2022-04-18 | 2023-08-18 | 华熙生物科技股份有限公司 | 一种抑制油脂生成的组合物及其用途 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4342560A1 (de) | 1993-12-14 | 1995-06-22 | Marbert Gmbh | Ectoin und Ectoinderivate als Feuchtigkeitsspender in Kosmetikprodukten |
JP4540872B2 (ja) * | 2001-04-02 | 2010-09-08 | 株式会社資生堂 | 乾燥による皮膚傷害の抑制剤もしくは修復剤 |
DE10161110A1 (de) * | 2001-12-12 | 2003-06-26 | Ursapharm Arzneimittel Gmbh | Pharmazeutische Zusammensetzung zur ophthalmologischen und rhinologischen Anwendung |
DE10161149B4 (de) | 2001-12-12 | 2007-03-08 | Ursapharm Arzneimittel Gmbh & Co. Kg | Verwendung von Heparin-haltigem Ophthalmikum |
US7160560B2 (en) * | 2003-10-23 | 2007-01-09 | L'oreal S.A. | Skin-care composition |
DE102007052380A1 (de) | 2007-10-31 | 2009-05-07 | Bitop Ag | Osmolythaltige Zubereitungen zur Anwendung bei trockenen Schleimhäuten |
CN101491526A (zh) * | 2009-03-03 | 2009-07-29 | 山东大学 | 四氢嘧啶在制备治疗关节炎的药物中的应用 |
DE102014007423A1 (de) * | 2014-05-22 | 2015-11-26 | Bitop Ag | Zusammensetzung zur Behandlung des Auges |
DE102016203696A1 (de) | 2016-03-07 | 2017-09-07 | Ursapharm Arzneimittel Gmbh | Ophthalmologische Zusammensetzung |
-
2016
- 2016-03-07 DE DE102016203696.3A patent/DE102016203696A1/de not_active Withdrawn
-
2017
- 2017-03-07 WO PCT/EP2017/055338 patent/WO2017153415A1/de active Application Filing
- 2017-03-07 CN CN201780015735.3A patent/CN108778250A/zh active Pending
- 2017-03-07 LT LTEPPCT/EP2017/055338T patent/LT3426226T/lt unknown
- 2017-03-07 PT PT177096419T patent/PT3426226T/pt unknown
- 2017-03-07 BR BR112018067995-0A patent/BR112018067995B1/pt active IP Right Grant
- 2017-03-07 RU RU2018130713A patent/RU2749723C2/ru active
- 2017-03-07 US US16/082,791 patent/US20190099441A1/en not_active Abandoned
- 2017-03-07 MX MX2018010788A patent/MX2018010788A/es unknown
- 2017-03-07 JP JP2018547451A patent/JP2019511494A/ja not_active Revoked
- 2017-03-07 CA CA3015592A patent/CA3015592A1/en active Pending
- 2017-03-07 AU AU2017231697A patent/AU2017231697B2/en active Active
- 2017-03-07 EP EP17709641.9A patent/EP3426226B1/de active Active
- 2017-03-07 KR KR1020187025990A patent/KR20180117635A/ko not_active IP Right Cessation
- 2017-03-07 ES ES17709641T patent/ES2922821T3/es active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2922821T3 (es) | 2022-09-20 |
AU2017231697B2 (en) | 2022-07-07 |
WO2017153415A1 (de) | 2017-09-14 |
US20190099441A1 (en) | 2019-04-04 |
RU2018130713A3 (pt) | 2020-06-30 |
EP3426226A1 (de) | 2019-01-16 |
DE102016203696A1 (de) | 2017-09-07 |
BR112018067995A2 (pt) | 2019-01-15 |
AU2017231697A1 (en) | 2018-09-13 |
LT3426226T (lt) | 2022-07-25 |
RU2018130713A (ru) | 2020-04-08 |
CN108778250A (zh) | 2018-11-09 |
JP2019511494A (ja) | 2019-04-25 |
RU2749723C2 (ru) | 2021-06-16 |
KR20180117635A (ko) | 2018-10-29 |
EP3426226B1 (de) | 2022-05-04 |
CA3015592A1 (en) | 2017-09-14 |
PT3426226T (pt) | 2022-07-20 |
MX2018010788A (es) | 2019-01-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BR112018067995B1 (pt) | Composição oftalmológica | |
ES2579173T3 (es) | Ésteres de colina para tratar presbicia y cataratas | |
BRPI0621386A2 (pt) | composição farmacêutica para o uso externo | |
AU2017203905B2 (en) | Ophthalmic solution containing hyaluronic acid or salt thereof and propylene glycol | |
Pinedo-Martín et al. | The effect of NaCl on the self-assembly of elastin-like block co-recombinamers: Tuning the size of micelles and vesicles | |
Mali et al. | Nasal mucoadhesive in-situ gel of granisetron hydrochloride using natural polymers | |
JP2020138979A (ja) | 眼科用組成物 | |
Palaniappan et al. | Effects of keratin and lung surfactant proteins on the surface activity of meibomian lipids | |
EP2217204A2 (en) | Compositions for the topical protection of the ocular tissues from the damaging effects of ultraviolet radiations | |
JPWO2014051057A1 (ja) | ゲル化剤 | |
JP2011111425A (ja) | 非イオン性シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用眼科組成物 | |
CN104203224A (zh) | 含有2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸的水性组合物 | |
Shayoub et al. | Evaluation of guar gum as suspension agent in comparison with xanthan gum using metronidazole benzoate as model of drug to estimate the effects of temperatures and storage on its suspension ability | |
CN105451731B (zh) | 含有经稳定化的2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸的水性组合物 | |
WO2008079697A2 (en) | Method of treating mucin deficiency with an active pharmaceutical and related composition | |
BR102016025155A2 (pt) | adelmidrol | |
IT202000015457A1 (it) | Composizione oftalmica e suo uso nel trattamento di patologie dell’occhio | |
KR102274297B1 (ko) | 옥틸갈레이트를 함유하는 화장료 조성물 | |
BR102019008627A2 (pt) | lágrima artificial natural | |
BR112018069577B1 (pt) | Método para produzir um gel reticulado | |
BR112021019039A2 (pt) | Composição anestésica e método de anestesia do olho | |
US20220288116A1 (en) | Humectant and/or buffered starch compositions and use in oral care such as treating xerostomia | |
BR102018013490A2 (pt) | nanopartículas poliméricas de digluconato de clorexidina | |
JP2016041749A (ja) | シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用眼科組成物 | |
BRPI1100191A2 (pt) | gel aquoso para aplicaÇço oftÁlmica |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
|
B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
B06W | Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette] | ||
B350 | Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette] | ||
B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 07/03/2017, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS |