RU2749723C2 - Офтальмологическая композиция - Google Patents
Офтальмологическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2749723C2 RU2749723C2 RU2018130713A RU2018130713A RU2749723C2 RU 2749723 C2 RU2749723 C2 RU 2749723C2 RU 2018130713 A RU2018130713 A RU 2018130713A RU 2018130713 A RU2018130713 A RU 2018130713A RU 2749723 C2 RU2749723 C2 RU 2749723C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ectoine
- ophthalmic composition
- composition according
- eye
- paragraphs
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 88
- WQXNXVUDBPYKBA-YFKPBYRVSA-N ectoine Chemical compound CC1=[NH+][C@H](C([O-])=O)CCN1 WQXNXVUDBPYKBA-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 82
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 68
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims abstract description 55
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 47
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 47
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 18
- 230000007794 irritation Effects 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 74
- WQXNXVUDBPYKBA-UHFFFAOYSA-N Ectoine Natural products CC1=NCCC(C(O)=O)N1 WQXNXVUDBPYKBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 15
- -1 alkyl carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 14
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 claims description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 7
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 claims description 7
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 claims description 7
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 claims description 6
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 claims description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 claims description 6
- KIIBBJKLKFTNQO-WHFBIAKZSA-N 5-hydroxyectoine Chemical compound CC1=N[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)CN1 KIIBBJKLKFTNQO-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 5
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims description 4
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 3
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 claims description 2
- JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=NS1 JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 claims description 2
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000289 Polyquaternium Polymers 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000000237 capillary viscometry Methods 0.000 claims description 2
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000002731 mercury compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 108700019599 monomethylolglycine Proteins 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940096826 phenylmercuric acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 claims description 2
- 229940101011 sodium hydroxymethylglycinate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 claims description 2
- CITBNDNUEPMTFC-UHFFFAOYSA-M sodium;2-(hydroxymethylamino)acetate Chemical compound [Na+].OCNCC([O-])=O CITBNDNUEPMTFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 claims description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 32
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 18
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 16
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 16
- UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N disodium;3,7-dioxido-2,4,6,8,9-pentaoxa-1,3,5,7-tetraborabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound [Na+].[Na+].O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 16
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 16
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 16
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 12
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 9
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 9
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 8
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 230000008723 osmotic stress Effects 0.000 description 4
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 3
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 3
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 3
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 3
- 230000006950 reactive oxygen species formation Effects 0.000 description 3
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 3
- 208000006069 Corneal Opacity Diseases 0.000 description 2
- 206010015943 Eye inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000003923 Hereditary Corneal Dystrophies Diseases 0.000 description 2
- 102000008221 Superoxide Dismutase-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010021188 Superoxide Dismutase-1 Proteins 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 2
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 206010011005 corneal dystrophy Diseases 0.000 description 2
- 231100000269 corneal opacity Toxicity 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- 206010052140 Eye pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010051116 Foreign body sensation in eyes Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002727 hyperosmolar Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010023365 keratopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 230000000065 osmolyte Effects 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000029983 protein stabilization Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000028160 response to osmotic stress Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 230000004488 tear evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000000954 titration curve Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для предупреждения и лечения раздражения и/или воспаления глаза. Офтальмологическая композиция содержит или состоит из 0,10 – 0,45% по массе гиалуроновой кислоты и/или офтальмологически приемлемой соли гиалуроновой кислоты, 0,60 – 5,00% по массе эктоина или офтальмологически приемлемого производного эктоина, а также до 100% по массе воды. В другом воплощении представлен способ предупреждения и лечения раздражения и/или воспаления глаза, включающий внесение в глаз указанной композиции от 1 до 10 раз в сутки. Использование группы изобретений позволяет повысить вязкость композиции за счет синергетического действия компонентов и, соответственно, повысить эффективность предупреждения и лечения раздражения и/или воспаления глаза. 2 н. и 15 з.п. ф-лы, 3 табл., 4 ил.
Description
Настоящее изобретение относится к офтальмологической композиции с высокой вязкостью. Композиция по изобретению, таким образом, содержит гиалуроновую кислоту или производное гиалуроновой кислоты, такое как, например, офтальмологически приемлемая соль гиалуроновой кислоты, а также эктоин или офтальмологически приемлемое производное эктоина или состоит из них. Данная композиция дополнительно характеризуется тем, что она не содержит никакого дополнительного фармацевтически активного ингредиента.
Жжение, зуд в глазах и слезящиеся глаза, ощущение песка в глазах или сухие глаза являются симптомом раздраженного глаза. Часто это является признаком того, что глаз не достаточно снабжается влагой. Другой причиной может, однако, быть сверхчувствительность к конкретным веществам (например пыльце, шерсти животных или домашней пыли), так называемые аллергии. Поскольку аллергия сопровождается такими же жалобами, дифференциация между сухими глазами и раздраженными глазами, вызванными аллергией, затруднена.
Уже известные растворы для противодействия раздражению глаз, как правило, направлены только на одну из указанных причин раздражения глаз или воспаления глаз, то есть действуют против раздражений, вызванных либо сухостью, либо аллергией и воспалений глаза.
Эктоин представляет собой натуральное вещество, которое получают из микроорганизмов, которые живут в экстремальных условиях (например в соленых озерах). Эти микроорганизмы образуют природное вещество эктоин, чтобы защитить себя от экстремальных экологических факторов, преобладающих в этих условиях.
Из ЕР 0671161 В1 известно, что эктоин и его производные можно использовать в качестве увлажняющего средства в косметических продуктах для повышения влагосодержания кожи. В ЕР 2214658 В1 описано использование эктоина в препаратах, содержащих осмолит, для применения в случае сухости слизистых оболочек носа. Применение эктоина в растворах для предупреждения и лечения раздражения и/или воспаления глаз не описано в ЕР 0671161 В1.
Напротив, в DE 102014007423 А1 описаны композиции для лечения воспаления глаза, содержащие эктоин. Применительно к исследованию 59 пациентов с использованием случайной выборки, было показано, что лечение сухого кератоконъюктивита композицией, содержащей эктоин и/или гидроксиэктоин и/или соответствующие производные этих веществ, является немного более эффективным, чем лечение раствором гиалуроновой кислоты.
Целью настоящего изобретения является предложение раствора для предупреждения и лечения или для применения в предупреждении и лечении раздражения и/или воспаления глаза, при этом раствор должен быть пригодным для предупреждения и лечения раздражения и/или воспаления глаза, вызванного как сухостью, так и аллергией, в результате чего более не требуется дифференциации этих различных причин указанных симптомов. Кроме того, этот раствор не должен содержать компонентов, которые обычно приводят к раздражению глаза или к ухудшению зрения. Таким образом, раствор должен иметь как можно большую вязкость, чтобы гарантировать, что композиция остается хорошо прилипшей и в течение долгого времени на поверхности глаза. Кроме того, раствор должен иметь как можно большую водопоглотительную способность, что обеспечивает продолжительное увлажнение глаза.
Исходя из уровня техники, задачей настоящего изобретения является предложение эктоинсодержащей офтальмологической композиции, которая имеет улучшенный эффект в лечении раздражения и/или воспалений глаза и может быть произведена более экономично, чем обычные офтальмологические композиции, содержащие гиалуроновую кислоту.
Эта задача достигается посредством офтальмологической композиции в соответствии с отличительными признаками, представленными в п. 1 формулы изобретения. Таким образом, зависимые пункты формулы изобретения представляют собой предпочтительные разработки.
Следовательно, настоящее изобретение относится к офтальмологической композиции, содержащей или состоящей из:
- от 0,055 до 2,00% по массе гиалуроновой кислоты и/или офтальмологически приемлемой соли гиалуроновой кислоты,
- от 0,60 до 5,00% по массе эктоина или офтальмологически приемлемого производного эктоин, а также
- с добавлением воды до 100% по массе,
где композиция не содержит дополнительного фармацевтически активного ингредиента.
Раствор по изобретению увлажняет роговицу и конъюнктиву и защищает от чрезмерного испарения слез. Эта стабилизация слезной пленки смягчает раздражения глаз, которые связаны с воспалительными симптомами или которые вызваны аллергией. Исчезает ощущение жжения и зуда глаз.
Гиалуронат натрия является природным веществом, которое можно найти в глазу, а также и в других частях организма. Он обеспечивает образование на поверхности глаза однородной, стабильной и особенно долговременно прилегающей влажной пленки, которую нельзя быстро смыть.
Эктоин увеличивает связывание воды с клетками поверхности глаза и, следовательно, образует физиологический барьер на конъюнктиве, например для веществ, вызывающих аллергию. В то же время эктоин стабилизирует жирорастворимую часть слезной пленки, которая защищает от чрезмерного испарения слезной жидкости.
Неожиданно, с помощью композиции по изобретению может быть установлен синергетический эффект гиалуроновой кислоты или ее производных и эктоина на вязкость. Если эти компоненты используют в концентрациях согласно изобретению, то у композиции наблюдается более высокая вязкость, чем у отдельных растворов, содержащих только один из указанных компонентов (гиалуроновую кислоту или эктоин). Вязкость композиции по изобретению является даже более высокой, чем сумма вязкостей этих отдельных растворов.
То же самое относится к водопоглотательной способности: неожиданно было показано, что в дополнение к синергетическому увеличению вязкости, результатом является также синергетическое увеличение водопоглотительной способности при комбинировании обоих веществ. Это обеспечивает лучшее и более интенсивное увлажнение глаза и стабилизацию слезной пленки по сравнению с сопоставимыми композициями глазных капель. При минимальном использовании сырья можно достигнуть максимального эффекта благодаря синергетическому взаимодействию.
Эти решения также оказывают положительное влияние на стоимость изготовления композиции. Как гиалуроновая кислота, так и эктоин являются дорогостоящими сырьевыми веществами. Таким образом, синергетическое увеличение вязкости и водопоглотительной способности оказывается очень предпочтительным для экономии на сырье и стоимости. Благодаря синергетическому эффекту выбранную вязкость и водопоглотительную способность можно получить с более низким использованием сырья, чем в случае офтальмологической композиции из уровня техники, в результате чего может быть достигнуто снижение издержек.
Композиция по изобретению, которая содержит как эктоин и/или производное эктоина, так и гиалуроновую кислоту и/или соль гиалуроновой кислоты в указанных концентрациях, прилипает при нанесении лучше, чем обычные офтальмологические растворы, к роговице и к поверхности глаза. Следовательно, обеспечивается сохранение защитной пленки на поверхности глаза, и глаз защищен более эффективно от внешних воздействий.
При сочетании гиалуроната натрия и эктоина глаз дополнительно обеспечивается интенсивной, долговременно прилипающей влажной пленкой и защищен от испарения слез. Следовательно, раздражения, вызванные окружающей средой и сухостью, которые приводят к воспалительным симптомам, также смягчаются, как типичные симптомы зуда и жжения, возникающие при аллергических реакциях.
Композиция по изобретению пригодна, в частности, для лечения или профилактики сухого глаза (синдрома сухого глаза), для лечения или профилактики воспаления конъюнктивы (конъюнктивита), и/или для лечения или профилактики аллергических реакций глаза, таких как, например, сенная лихорадка.
Кроме того, композиция по изобретению защищает глаза от преждевременного повреждения клеток. Из литературы уже известно, что в гиперосмолярных условиях, то есть в условиях осмотического стресса, происходит очень быстрое образование реакционноспособных форм кислорода (ROS). Это было показано, например, для первичных эпителиальных клеток роговицы человека (Ruzhi Deng, Xia Hua, Jin Li, Wei Chi, Zongduan Zhang, Fan Lu, Lili Zhang, Stephen C. Pflugfelder, and De-Quan Li, Oxidative Stress Markers Induced by Hyperosmolarity in Primary Human Corneal Epithelial Cells, PLoS One. 2015; 10(5): e0126561). Эти реакционноспособные молекулы, которые независимо от наличия воспаления, образуются как реакция на осмотический стресс, приводят к повреждению клеток (перекисное окисление липидов, окислительное изменение белков и окислительное повреждение ДНК) и вплоть до апоптоза.
Комбинация гиалуроновой кислоты и эктоина в форме вязких глазных капель действует на разных уровнях, противодействуя как образованию таких реакционноспособных молекул, так и ограничивая повреждения при образовании ROS.
С одной стороны эктоин обладает функцией стабилизации белка. В результате эктоин также может стабилизировать антиоксиданты в слезной пленке, такие как, например, Cu-Zn-SOD (Cu-Zn-супероксиддисмутаза). С другой стороны, эктоин является высоко космотропным веществом, которое демонстрирует сильное взаимодействие с водой. Он способствует формированию молекул воды в кластерах и увеличивает поверхностное натяжение воды, которое противодействует испарению и, соответственно, уменьшает или предотвращает осмотический стресс. Однако поскольку сам эктоин является осмотически активным, осмотический стресс на глаз должен быть уменьшен, и желательно минимальное использование эктоина. Благодаря синергетическому эффекту в комбинации с гиалуроновой кислотой обеспечивается максимально влияние полезных свойств эктоина на водопоглотительную способность и вязкость при низкой концентрации эктоина. Наконец, синергетическое увеличение вязкости обеспечивает, при комбинировании эктоинового и гиалуроновокислого компонента, более длительное времени пребывания и, следовательно, повышенную защиту, поскольку длительное увлажнение поверхности глаза уменьшает осмотический стресс и, следовательно, уменьшает образование ROS.
Таким образом, предпочтительно, чтобы содержание гиалуроновой кислоты и/или офтальмологически приемлемой соли гиалуроновой кислоты составляло от 0,10 до 1,00% по массе, более предпочтительно от 0,10 до 0,45% по массе, еще более предпочтительно от 0,125 до 0,45% по массе, особенно предпочтительно от 0,15 до 0,25% по массе, в частности от 0,15 до 0,20% по массе.
Альтернативно или дополнительно, также предпочтительно, если содержание эктоина или офтальмологически приемлемого производного эктоина составляет от 0,75 до 3,00% по массе, предпочтительно от 1,00 до 3,00% по массе.
Таким образом, офтальмологически приемлемая соль гиалуроновой кислоты предпочтительно выбрана из группы, состоящей из гиалуроната натрия, гиалуроната калия и также их смесей или комбинаций.
Таким образом, эктоин представляет собой, в частности, L-эктоин ((S)-2-метил-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-4-карбоновая кислота). При этом, предпочтительные производные эктоина выбраны из группы, состоящей из гидроксиэктоина ((4S,5S)-5-гидрокси-2-метил-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-4-карбоновая кислота); солей, например натриевых или калиевых солей эктоина; сложных эфиров, которые могут быть получены путем взаимодействия 4-карбоксильной группы со спиртами, в частности с одно- или двухвалентными спиртов, имеющими линейную или разветвленную цепь с 1-20 атомов углерода, и/или 5-гидроксигруппы с карбоновыми кислотами, в частности моно- или бивалентными алкилкарбоновыми кислотами, имеющими линейную и разветвленную цепь с 2-20 атомами углерода, например с алкилмонокарбоновыми кислотами, а также из солей добавления кислот, образованных неорганическими или органическими кислотами.
В частности, особенно предпочтительно, если алкильные радикалы спиртов или карбоновых кислот имеют соответственно вплоть до 10 атомов углерода, в частности вплоть до 5 атомов углерода.
В соответствии с особенно предпочтительным воплощением, композиция по изобретению не содержит консервантов. Таким образом, в соответствии с изобретением, под консервантом подразумевают любое вещество, которое может быть использовано в качестве офтальмологического консерванта, такого как, например, консерванты, перечисленные ниже.
Консерванты могут повредить прекорнеальную слезную пленку и привести к уменьшению количества микроворсинок и микроскладок поверхностных эпителиальных клеток роговицы, что приводит к раздражению и/или воспалению глаза. Следовательно, обходясь без консервантов в растворе по изобретению, можно избежать такого раздражения и/или воспаления.
В альтернативном предпочтительном воплощении композиция по изобретению также может содержать один или более консервантов, в частности офтальмологически пригодных или разрешенных консервантов. Предпочтительные консерванты выбраны из группы, состоящей из четвертичных аммониевых соединений, таких как, например, бензалкония хлорид, цетримид или поликватерниум 1; соединений ртути, таких как, например, тиомерсал или ацетат фенилртути; спиртов, таких как, например, хлорбутанол; карбоновых кислот, таких как, например, сорбиновая кислота; фенолов, таких как, например, парабены; амидинов, таких как, например, хлоргексидин; EDTA, в частности динатриевой соли EDTA; гидроксиметилглицината натрия; пербората натрия; фосфоновой кислоты; хлорида полидрония; хлорита натрия и также их смесей или комбинаций. Однако предпочтительно, чтобы композиция не содержала консервантов, в частности не содержала вышеупомянутых консервантов.
Кроме того, предпочтительно, чтобы офтальмологическая композиция содержала по меньшей мере одну буферную систему, предпочтительно буферную систему, выбранную из группы, состоящей из боратного буфера, цитратного буфера, фосфатного буфера, трис-буфера, трометамола/малеиновой кислоты, а также их смесей или комбинаций.
В частности полезно, чтобы офтальмологическая композиция состояла из эктоина или производного эктоина, гиалуроновой кислоты или производного гиалуроновой кислоты, буферной системы и воды.
Однако, кроме того, предложена возможность того, чтобы офтальмологическая композиция не содержала буферной системы.
Особенно предпочтительное воплощение предусматривает, что офтальмологическая композиция не содержит фосфата. "Не содержит фосфата", в смысле настоящего изобретения, означает, что содержание фосфатных ионов, если они вообще присутствуют, ниже предела обнаружения современных аналитических методов.
Согласно изобретению под фосфатом подразумевают любой тип фосфата, то есть, например, гидрофосфат, дигидрофосфат, дифосфат, трифосфат, полифосфат и циклофосфат. В рамках данного предпочтительного воплощения это также приводит к тому, что раствор не должен содержать фосфатного буфера.
Результатом длительного применения фосфат-содержащих растворов в глазу может быть помутнение роговицы за счет включения и/или отложения слаборастворимых фосфатов, таких как, например, фосфат кальция, которые включаются в или откладываются в или на роговице и также конъюнктиве глаза. Такую дистрофию роговицы глаза также называют дистрофией роговицы ленточного типа или лентовидной кератопатией. Фактически, небольшие включения и/или отложения слаборастворимых фосфатов в или на роговице глаза приводят к чрезвычайно повышенной чувствительности к яркому свету, которая может быть связана с рассеянием света на отложениях или включениях слаборастворимых фосфатов. В частности, зрительная способность в ночное время, как следствие, значительно ослаблена. Следовательно, в результате предпочтительного полного отсутствия фосфата в растворе по изобретению можно избежать образования слаборастворимых фосфатов и, соответственно, сопутствующего ухудшения зрительной способности из-за помутнения роговицы.
В предпочтительном воплощении, в частности в присутствии буферной системы, осмоляльность (или тоничность) раствора доводят до 100-1000 мОсмоль/кг, предпочтительно до 200-500 мОсмоль/кг, особенно предпочтительно до 220-350 мОсмоль/кг.
В особенно предпочтительном воплощении буфер представляет собой боратный буфер.
В частности, предпочтительно, чтобы раствор по изобретению содержал эктоин, гиалуронат натрия, боратный буфер и воду или состоял из них. Альтернативно, также предпочтительно, чтобы раствор по изобретению содержал эктоин, гиалуронат натрия, боратный буфер, консервант и воду или состоял из них.
Кроме того, предпочтительно, чтобы боратный буфер содержал борную кислоту и тетраборат натрий или состоял из борной кислоты и тетрабората натрия.
В еще более предпочтительном воплощении раствора по изобретению доля борной кислоты в растворе составляет 2,5 мг/мл - 10 мг/мл, предпочтительно 7,2 мг/мл - 8,8 мг/мл, особенно предпочтительно 7,7 мг/мл - 7,9 мг/мл, в частности 7,80 мг/мл - 7,82 мг/мл.
В еще более предпочтительном воплощении раствора по изобретению, доля тетрабората натрия в растворе составляет 0,1 мг/мл - 1 мг/мл, предпочтительно 0,3 мг/мл - 0,7 мг/мл, особенно предпочтительно 0,4 мг/мл - 0,5 мг/мл, в частности 0,41 мг/мл - 0,43 мг/мл.
Предпочтительные значения рН офтальмологической композиции находятся в диапазоне от 5 до 9, предпочтительно от 6 до 8, в частности от 6,8 до 7,8.
Офтальмологическая композиция по настоящему изобретению предпочтительно имеет кинематическую вязкость, измеренную посредством капиллярной вискозиметрии, как описано в PhEur 7.2, General Methods 2.2.8, составляющую 10-500 мм2/с, предпочтительно 30-300 мм2/с, особенно предпочтительно 50-250 мм2/с.
В частности, композиция по изобретению является стерильной.
Предпочтительно, офтальмологическая композиция по настоящему изобретению представлена в виде глазных капель или глазного геля.
Офтальмологическую композицию можно вводит в глаз от 1 до 10 раз в сутки, предпочтительно от 2 до 6 раз в сутки. В частности, офтальмологическую композицию наносят посредством закапывания в глаза.
В особенно предпочтительном воплощении офтальмологическая композиция имеет следующий состав:
| гиалуронат натрия | 0,55-5 мг |
| эктоин | 0,50-3 мг |
| борная кислота | 2,5-10 мг |
| тетраборат натрий | 0,1-1 мг |
| вода | до 1 мл |
Композиция по изобретению с этим составом имеет плотность примерно 1,0068 г/см3. Раствор увлажняет роговицу и конъюнктиву и защищает от чрезмерного испарения слез. Его можно использовать для предупреждения и лечения раздражения и/или воспаления глаза, раздражения и/или воспаления глаза, вызванного недостаточным смачиванием глаза слезной пленкой, и/или повышенной чувствительностью, и/или аллергией. При этом исчезает чувство жжения и зуда в глазах, которое вызвано раздражением и/или воспалением.
Кроме того, предпочтительно, чтобы раздражение и/или воспаление глаза было вызвано недостаточным смачиванием глаза слезной пленкой, и/или повышенной чувствительностью, и/или аллергией.
Настоящее изобретение описано более подробно со ссылкой на следующие ниже воплощения без ограничения настоящего изобретения конкретно представленными анализами.
Описание анализа:
В общей сложности 12 растворов с разными концентрациями гиалуроновой кислоты и эктоина были получены в основе композиции:
0. Получение основы композиции без гиалуроновой кислоты и без эктоина:
Прежде всего, 781 мг борной кислоты и 42 мг тетрабората натрия последовательно растворяют примерно в 80 мл дистиллированной воды. После полного растворения сырья к раствору добавляют дистиллированную воду до 100 мл.
1. Получение основы композиции без гиалуроновой кислоты и с 1% эктоина:
1 г эктоина, 781 мг борной кислоты и 42 мг тетрабората натрия последовательно растворяют примерно в 965 мл дистиллированной воды. После полного растворения сырья к раствору добавляют дистиллированную воду до 100 мл.
2. Получение основы композиции без гиалуроновой кислоты и с 2% эктоина:
2 г эктоина, 781 мг борной кислоты и 42 мг тетрабората натрия последовательно растворяют примерно в 95 мл дистиллированной воды. После полного растворения сырья к раствору добавляют дистиллированную воду до 100 мл.
3. Получение основы композиции без гиалуроновой кислоты и с 3% эктоина:
3 г эктоина, 781 мг борной кислоты и 42 мг тетрабората натрия последовательно растворяют примерно в 95 мл дистиллированной воды. После полного растворения сырья к раствору добавляют дистиллированную воду до 100 мл.
4. Получение основы композиции с 0,1% гиалуроновой кислоты и без эктоина:
Прежде всего, примерно 45 мл дистиллированной воды помещают в химический стакан и в ней растворяют 100 мг гиалуроновой кислоты (раствор 1). Во 2-ом химическом стакане 781 мг борной кислоты и 42 мг тетрабората натрия последовательно растворяют примерно в 45 мл дистиллированной воды (раствор 2). После полного растворения сырья раствор 2 медленно при перемешивании добавляют к раствору 1. Затем к раствору добавляют дистиллированную воду до 100 мл.
5. Получение основы композиции с 0,2% гиалуроновой кислоты и без эктоина:
Прежде всего, примерно 45 мл дистиллированной воды помещают в химический стакан и в ней растворяют 200 мг гиалуроновой кислоты (раствор 1). Во 2-ом химическом стакане 781 мг борной кислоты и 42 мг тетрабората натрия последовательно растворяют примерно в 45 мл дистиллированной воды (раствор 2). После полного растворения сырья раствор 2 медленно и при перемешивании добавляют к раствору 1. Затем к раствору добавляют дистиллированную воду до 100 мл.
6. Получение основы композиции с 0,1% гиалуроновой кислоты и 1% эктоина:
Прежде всего, примерно 45 мл дистиллированной воды помещают в химический стакан и в ней растворяют 100 мг гиалуроновой кислоты (раствор 1). Во 2-ом химическом стакане 1 г эктоина, 781 мг борной кислоты и 42 мг тетрабората натрия последовательно растворяют примерно в 45 мл дистиллированной воды (раствор 2). После полного растворения сырья раствор 2 медленно и при перемешивании добавляют к раствору 1. Затем к раствору добавляют дистиллированную воду до 100 мл.
7. Получение основы композиции с 0,1% гиалуроновой кислоты и 2% эктоина:
Прежде всего, примерно 45 мл дистиллированной воды помещают в химический стакан и в ней растворяют 100 мг гиалуроновой кислоты (раствор 1). Во 2-ом химическом стакане 2 г эктоина, 781 мг борной кислоты и 42 мг тетрабората натрия последовательно растворяют примерно в 45 мл дистиллированной воды (раствор 2). После полного растворения сырья раствор 2 медленно и при перемешивании добавляют к раствору 1. Затем к раствору добавляют дистиллированную воду до 100 мл.
8. Получение основы композиции с 0,1% гиалуроновой кислоты и 3% эктоина:
Прежде всего, примерно 45 мл дистиллированной воды помещают в химический стакан и в ней растворяют 100 мг гиалуроновой кислоты (раствор 1). Во 2-ом химическом стакане 3 г эктоина, 781 мг борной кислоты и 42 мг тетрабората натрия последовательно растворяют примерно в 45 мл дистиллированной воды (раствор 2). После полного растворения сырья раствор 2 медленно и при перемешивании добавляют к раствору 1. Затем к раствору добавляют дистиллированную воду до 100 мл.
9. Получение основы композиции с 0,2% гиалуроновой кислоты и 1% эктоина:
Прежде всего, примерно 45 мл дистиллированной воды помещают в химический стакан и в ней растворяют 200 мг гиалуроновой кислоты (раствор 1). Во 2-ом химическом стакане 1 г эктоина, 781 мг борной кислоты и 42 мг тетрабората натрия последовательно растворяют примерно в 45 мл дистиллированной воды (раствор 2). После полного растворения сырья раствор 2 медленно и при перемешивании добавляют к раствору 1. Затем к раствору добавляют дистиллированную воду до 100 мл.
10. Получение основы композиции с 0,2% гиалуроновой кислоты и 2% эктоина:
Прежде всего, примерно 45 мл дистиллированной воды помещают в химический стакан и в ней растворяют 200 мг гиалуроновой кислоты (раствор 1). Во 2-ом химическом стакане 2 г эктоина, 781 мг борной кислоты и 42 мг тетрабората натрия последовательно растворяют примерно в 45 мл дистиллированной воды (раствор 2). После полного растворения сырья раствор 2 медленно и при перемешивании добавляют к раствору 1. Затем к раствору добавляют дистиллированную воду до 100 мл.
11. Получение основы композиции с 0,2% гиалуроновой кислоты и 3% эктоина:
Прежде всего, примерно 45 мл дистиллированной воды помещают в химический стакан и в ней растворяют 200 мг гиалуроновой кислоты (раствор 1). Во 2-ом химическом стакане 3 г эктоина, 781 мг борной кислоты и 42 мг тетрабората натрия последовательно растворяют примерно в 45 мл дистиллированной воды (раствор 2). После полного растворения сырья раствор 2 медленно и при перемешивании добавляют к раствору 1. Затем к раствору добавляют дистиллированную воду до 100 мл.
В растворах, полученных, как описано выше, определяли их вязкость.
Измерения вязкости выполняли с помощью вискозиметра Ubbeloh.de 501 20 / II, как описано в PhEur 7.2, General Methods 2.2.8.
Таким образом, для отдельных композиций были получены следующие значения вязкости, представленные в следующей таблице:
*Сравнительные тесты
Как видно из анализов 6-8 или 9-11 согласно изобретению, имеет место явное синергетическое влияние на вязкость в присутствии гиалуроновой кислоты и эктоина, вязкости в этих комбинированных анализах оказывается выше суммы отдельно измеренных значений в отдельных анализах (анализы 1-3 или анализы 4-5).
Кроме того, определяли водопоглотительную способность семи разных смесей (номера 12-18) гиалуроновой кислоты и эктоина с разными массовыми соотношениями НА : эктоин. Для этой цели использовали два разных метода.
С одной стороны, водопоглотительную способность определяли с помощью гравиметрического метода. Доли mHA и mEc гиалуроновой кислоты и эктоина, указанные в следующей ниже таблице, помещали в пробирку Эппендорфа, при этом доли указаны по отношению к общей массе (гиалуроновая кислота + эктоин) 100 мг. Определяли общую массу заполненных пробирок Эппендорфа. Затем по каплям добавляли воду до получения небольшого избытка воды и образования прозрачного раствора. Этот раствор подвергали центрифугированию при 200 об/мин. Затем удаляли водный супернатант и снова определяли общую массу пробирки Эппендорфа. Затем рассчитывали водопоглотительную способность, как разницу общей массы после центрифугирования и первоначально определенной общей массы.
В следующей ниже таблице представлены результаты гравиметрического определения водопоглотительной способности (WBK) в процентах. Кроме того, в таблице приведены значения водопоглотительной способности, которые ожидались бы в случае чисто аддитивного эффекта на основе WBK для чистой гиалуроновой кислоты (анализ 12) и WBK для чистого эктоина (анализ 18). Отклонение измеренной WKB от рассчитанной теоретической WBK отражает синергетический эффект.
С другой стороны водопоглотительную способность определяли с помощью непрямого титрования по Карлу Фишеру с использованием печи. Для этого образец массой 5-7 мг извлекали из пробирки Эппендорфа после центрифугирования и удаления водного супернатанта гравиметрическим методом. Этот образец нагревали до начальной температуры 50°С и затем нагревали в закрытом сосуде со скоростью нагрева 2°С /мин до 200°С. Посредством продувки газом испаряющуюся воду проводили через полую иглу в ячейку титрования. Собранная вода в ней реагировала с раствором Карла Фишера и содержание воды в образце и водопоглотительную способность рассчитывали с помощью конечной точки кривой титрования. На Фиг. 1-4 показаны термограммы, которые были построены в вышеописанном анализе смесей 13, 14, 16 и 17 по Карлу Фишеру: На Фиг. 1 показаны измеренные кривые, полученные при анализе смеси 13. На Фиг. 2 показаны термограммы анализа смеси 14. На Фиг. 3 показаны термограммы, полученные при анализе смеси 16, и на Фиг. 4 представлены результаты анализа смеси 17.
Из этих рисунков можно определить массу образца, а также обнаруженную массу воды при 200°С. Для коррекции определенной массы воды, дополнительно необходимо включить временный дрейф измерительной аппаратуры.
В следующей таблице объединены результаты определения водопоглотительной способности (WBK) в процентах в соответствии с непрямым методом Карла Фишера с использованием печи. Кроме того, в таблице показаны значения водопоглотительной способности, которые должны ожидаться с чисто аддитивным эффектом на основе WBK чистой гиалуроновой кислоты (анализ 12) и WBK чистого эктоина (анализ 18). Отклонение измеренной WKB от этого теоретически рассчитанной WBK также является мерой синергетического эффекта.
Результаты определения WBK подтверждают, что, независимо от метода измерения, наблюдается синергетический эффект гиалуроновой кислоты и эктоина на водопоглотительную способность. В случае чисто аддитивного эффекта, например в смеси 15 следовало ожидать значения 62,8% (=0,5⋅32,00+0,5⋅87,00) для водопоглотительной способности посредством титрования по Карлу Фишеру, однако измеренное значение составляло 80,2%. То же самое относится и к гравиметрическому определению: с чисто аддитивным эффектом для смеси 15 следовало ожидать водопоглотительную способность 59,5% (=0,5⋅31,80+0,5⋅93,80), однако измеренное значение WBK составляло 74,0%.
Claims (23)
1. Офтальмологическая композиция, содержащая или состоящая из
0,10 – 0,45% по массе гиалуроновой кислоты и/или офтальмологически приемлемой соли гиалуроновой кислоты,
0,60 – 5,00% по массе эктоина или офтальмологически приемлемого производного эктоина, а также
до 100% по массе воды.
2. Офтальмологическая композиция по п. 1, где композиция не содержит дополнительного фармацевтически активного ингредиента.
3. Офтальмологическая композиция по п. 1 для лечения или профилактики сухого глаза (синдрома сухого глаза), для лечения или профилактики воспаления конъюнктивы (конъюнктивита), и/или для лечения или профилактики аллергических реакций глаза, таких как, например, сенная лихорадка.
4. Офтальмологическая композиция по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что содержание гиалуроновой кислоты и/или офтальмологически приемлемой соли гиалуроновой кислоты составляет предпочтительно от 0,125 до 0,45% по массе, особенно предпочтительно от 0,15 до 0,25% по массе, в частности от 0,15 до 0,20% по массе, и/или
эктоина или офтальмологически приемлемого производного эктоина составляет от 0,75 до 3,00% по массе, предпочтительно от 1,00 до 3,00% по массе.
5. Офтальмологическая композиция по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что офтальмологически приемлемая соль гиалуроновой кислоты выбрана из группы, состоящей из гиалуроната натрия, гиалуроната калия, а также их смесей или комбинаций.
6. Офтальмологическая композиция по любому из пп. 1-5, отличающаяся тем, что эктоин представляет собой L-эктоин ((S)-2-метил-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-4-карбоновая кислота) и/или производное эктоина выбрано из группы, состоящей из гидроксиэктоина ((4S,5S)-5-гидрокси-2-метил-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-4-карбоновой кислоты); солей, например натриевых или калиевых солей эктоина; сложных эфиров, которые могут быть получены путем взаимодействия 4-карбоксильной группы со спиртами, в частности с одно- или двухвалентными спиртами, имеющими линейную или разветвленную цепь из 1-20 атомов углерода, и/или 5-гидроксигруппы с карбоновыми кислотами, в частности моно- или бивалентными алкилкарбоновыми кислотами, имеющими линейную или разветвленную цепь из 2-20 атомов углерода, например алкилмонокарбоновыми кислотами, и также солей присоединения неорганических или органических кислот.
7. Офтальмологическая композиция по п. 6, отличающаяся тем, что алкильные радикалы спиртов или карбоновых кислот имеют соответственно вплоть до 10 атомов углерода, в частности вплоть до 5 атомов углерода.
8. Офтальмологическая композиция по любому из пп. 1-7, отличающаяся тем, что она не содержит консервантов или
содержит по меньшей мере один консервант, в частности, выбранный из группы, состоящей из четвертичных аммониевых соединений, таких как, например, бензалкония хлорид, цетримид или поликватерниум 1; соединений ртути, таких как, например, тиомерсал или ацетат фенилртути; спиртов, таких как, например, хлорбутанол; карбоновых кислот, таких как, например, сорбиновая кислота; фенолов, таких как, например, парабены; амидинов, таких как, например, хлоргексидин; EDTA, в частности динатриевой соли EDTA; гидроксиметилглицината натрия; пербората натрия; фосфоновой кислоты; хлорида полидрония; хлорита натрия и также их смесей или комбинаций.
9. Офтальмологическая композиция по любому из пп. 1-8, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере одну буферную систему, предпочтительно буферную систему, выбранную из группы, состоящей из боратного буфера, цитратного буфера, фосфатного буфера, трис-буфера, трометамола/малеиновой кислоты, а также их смесей или их комбинаций,
или не содержит буферной системы.
10. Офтальмологическая композиция по любому из пп. 1-9, отличающаяся тем, что она не содержит фосфатных ионов.
11. Офтальмологическая композиция по любому из пп. 1-10, отличающаяся тем, что осмоляльность раствора составляет 100-1000 мОсмоль/кг, предпочтительно 200-500 мОсмоль/кг, особенно предпочтительно 220-350 мОсмоль/кг.
12. Офтальмологическая композиция по любому из пп. 1-11, отличающаяся тем, что значение pH композиции составляет 5-9, предпочтительно 6-8, в частности 6,8-7,8.
13. Офтальмологическая композиция по любому из пп. 1-12, отличающаяся тем, что она имеет кинематическую вязкость, измеренную посредством капиллярной вискозиметрии, составляющую 10-500 мм2/с, предпочтительно 30-300 мм2/с, особенно предпочтительно 50-250 мм2/с.
14. Офтальмологическая композиция по любому из пп. 1-13, отличающаяся тем, что она является стерильной.
15. Офтальмологическая композиция по любому из пп. 1-14, отличающаяся тем, что она представлена в виде глазных капель или глазного геля.
16. Способ предупреждения и лечения раздражения и/или воспаления глаза, включающий внесение в глаз офтальмологической композиции по любому из пп. 1-15 от 1 до 10 раз в сутки.
17. Способ по п. 16, где указанную офтальмологическую композицию вносят от 2 до 6 раз в сутки, предпочтительно посредством закапывания в глаз.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102016203696.3 | 2016-03-07 | ||
| DE102016203696.3A DE102016203696A1 (de) | 2016-03-07 | 2016-03-07 | Ophthalmologische Zusammensetzung |
| PCT/EP2017/055338 WO2017153415A1 (de) | 2016-03-07 | 2017-03-07 | Ophthalmologische zusammensetzung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018130713A RU2018130713A (ru) | 2020-04-08 |
| RU2018130713A3 RU2018130713A3 (ru) | 2020-06-30 |
| RU2749723C2 true RU2749723C2 (ru) | 2021-06-16 |
Family
ID=58264510
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018130713A RU2749723C2 (ru) | 2016-03-07 | 2017-03-07 | Офтальмологическая композиция |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20190099441A1 (ru) |
| EP (1) | EP3426226B1 (ru) |
| JP (1) | JP2019511494A (ru) |
| KR (1) | KR20180117635A (ru) |
| CN (1) | CN108778250A (ru) |
| AU (1) | AU2017231697B2 (ru) |
| BR (1) | BR112018067995B1 (ru) |
| CA (1) | CA3015592A1 (ru) |
| DE (1) | DE102016203696A1 (ru) |
| ES (1) | ES2922821T3 (ru) |
| LT (1) | LT3426226T (ru) |
| MX (1) | MX2018010788A (ru) |
| PT (1) | PT3426226T (ru) |
| RU (1) | RU2749723C2 (ru) |
| WO (1) | WO2017153415A1 (ru) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102016203696A1 (de) | 2016-03-07 | 2017-09-07 | Ursapharm Arzneimittel Gmbh | Ophthalmologische Zusammensetzung |
| JP7457390B2 (ja) * | 2018-09-20 | 2024-03-28 | 香港科技大学 | 点眼組成物 |
| CN109771427A (zh) * | 2019-01-30 | 2019-05-21 | 上海克琴科技有限公司 | 一种通过提高依克多因光学纯度来增强其安全性和抗炎抗过敏活性的方法 |
| EP3827818A1 (en) * | 2019-11-26 | 2021-06-02 | Warszawskie Zaklady Farmaceutyczne Polfa S.A. | Ophthalmic composition |
| CN110974830A (zh) * | 2019-12-26 | 2020-04-10 | 华熙生物科技股份有限公司 | 一种用于预防、缓解或治疗皮肤过敏的外用组合物及其用途 |
| CN111518627A (zh) * | 2020-05-09 | 2020-08-11 | 华熙生物科技股份有限公司 | 一种隐形眼镜护理液以及制备方法 |
| CN111467349B (zh) * | 2020-05-14 | 2021-06-01 | 华熙生物科技股份有限公司 | 人工泪液及其制备方法 |
| CN111407774B (zh) * | 2020-05-15 | 2022-03-22 | 华熙生物科技股份有限公司 | 一种眼科用组合物及其制备方法 |
| CN111905094B (zh) * | 2020-06-15 | 2022-08-09 | 华熙生物科技股份有限公司 | 一种眼用组合物及其在制备用于干眼症的药物中的用途 |
| CN112220102B (zh) * | 2020-09-25 | 2022-12-09 | 山东华熙海御生物医药有限公司 | 一种含透明质酸和依克多因的电子烟液及其制备方法 |
| CN112480483B (zh) * | 2020-11-27 | 2022-02-01 | 华熙生物科技股份有限公司 | 一种依克多因-透明质酸复合凝胶的制备方法及所得产品 |
| CN112870455B (zh) * | 2021-02-05 | 2022-05-24 | 华熙生物科技股份有限公司 | 一种含透明质酸的凝胶制剂、制法及其在内窥镜检查中的应用 |
| CN116139067B (zh) * | 2021-11-22 | 2024-03-22 | 华熙生物科技股份有限公司 | 透明质酸锌形成凝胶的方法及含有透明质酸锌的滴眼凝胶及其制备 |
| CN114569491B (zh) * | 2022-04-18 | 2023-08-18 | 华熙生物科技股份有限公司 | 一种抑制油脂生成的组合物及其用途 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003049747A1 (de) * | 2001-12-12 | 2003-06-19 | Ursapharm Arzneimittel Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische zusammensetzung zur ophtalmologischen und rhinologischen anwendung |
| WO2003053452A1 (de) * | 2001-12-12 | 2003-07-03 | Ursapharm Arzneimittel Gmbh & Co. Kg | Heparin-haltiges ophthalmikum |
| US20050089500A1 (en) * | 2003-10-23 | 2005-04-28 | Pinnell Sheldon R. | Skin-care composition |
| WO2015177353A1 (de) * | 2014-05-22 | 2015-11-26 | Bitop Ag | Zusammensetzung zur behandlung des auges |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4342560A1 (de) | 1993-12-14 | 1995-06-22 | Marbert Gmbh | Ectoin und Ectoinderivate als Feuchtigkeitsspender in Kosmetikprodukten |
| JP4540872B2 (ja) * | 2001-04-02 | 2010-09-08 | 株式会社資生堂 | 乾燥による皮膚傷害の抑制剤もしくは修復剤 |
| DE102007052380A1 (de) | 2007-10-31 | 2009-05-07 | Bitop Ag | Osmolythaltige Zubereitungen zur Anwendung bei trockenen Schleimhäuten |
| CN101491526A (zh) * | 2009-03-03 | 2009-07-29 | 山东大学 | 四氢嘧啶在制备治疗关节炎的药物中的应用 |
| DE102016203696A1 (de) | 2016-03-07 | 2017-09-07 | Ursapharm Arzneimittel Gmbh | Ophthalmologische Zusammensetzung |
-
2016
- 2016-03-07 DE DE102016203696.3A patent/DE102016203696A1/de not_active Withdrawn
-
2017
- 2017-03-07 EP EP17709641.9A patent/EP3426226B1/de active Active
- 2017-03-07 MX MX2018010788A patent/MX2018010788A/es unknown
- 2017-03-07 PT PT177096419T patent/PT3426226T/pt unknown
- 2017-03-07 US US16/082,791 patent/US20190099441A1/en not_active Abandoned
- 2017-03-07 CN CN201780015735.3A patent/CN108778250A/zh active Pending
- 2017-03-07 CA CA3015592A patent/CA3015592A1/en active Pending
- 2017-03-07 LT LTEPPCT/EP2017/055338T patent/LT3426226T/lt unknown
- 2017-03-07 JP JP2018547451A patent/JP2019511494A/ja not_active Revoked
- 2017-03-07 AU AU2017231697A patent/AU2017231697B2/en active Active
- 2017-03-07 BR BR112018067995-0A patent/BR112018067995B1/pt active IP Right Grant
- 2017-03-07 KR KR1020187025990A patent/KR20180117635A/ko not_active IP Right Cessation
- 2017-03-07 ES ES17709641T patent/ES2922821T3/es active Active
- 2017-03-07 RU RU2018130713A patent/RU2749723C2/ru active
- 2017-03-07 WO PCT/EP2017/055338 patent/WO2017153415A1/de active Application Filing
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003049747A1 (de) * | 2001-12-12 | 2003-06-19 | Ursapharm Arzneimittel Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische zusammensetzung zur ophtalmologischen und rhinologischen anwendung |
| WO2003053452A1 (de) * | 2001-12-12 | 2003-07-03 | Ursapharm Arzneimittel Gmbh & Co. Kg | Heparin-haltiges ophthalmikum |
| US20050089500A1 (en) * | 2003-10-23 | 2005-04-28 | Pinnell Sheldon R. | Skin-care composition |
| WO2015177353A1 (de) * | 2014-05-22 | 2015-11-26 | Bitop Ag | Zusammensetzung zur behandlung des auges |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| E. A. Egorov and other Ophthalmopharmacology. A guide for doctors. M .: Publishing house GEOTAR-MED, 2004, p. 85-86. * |
| ЕГОРОВ Е.А. и др. Офтальмофармакология. Руководство для врачей. М.: Издательский дом ГЭОТАР-МЕД, 2004, с.85-86. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3426226A1 (de) | 2019-01-16 |
| EP3426226B1 (de) | 2022-05-04 |
| MX2018010788A (es) | 2019-01-14 |
| BR112018067995A2 (pt) | 2019-01-15 |
| AU2017231697B2 (en) | 2022-07-07 |
| JP2019511494A (ja) | 2019-04-25 |
| WO2017153415A1 (de) | 2017-09-14 |
| ES2922821T3 (es) | 2022-09-20 |
| KR20180117635A (ko) | 2018-10-29 |
| RU2018130713A3 (ru) | 2020-06-30 |
| RU2018130713A (ru) | 2020-04-08 |
| CA3015592A1 (en) | 2017-09-14 |
| CN108778250A (zh) | 2018-11-09 |
| DE102016203696A1 (de) | 2017-09-07 |
| AU2017231697A1 (en) | 2018-09-13 |
| PT3426226T (pt) | 2022-07-20 |
| LT3426226T (lt) | 2022-07-25 |
| BR112018067995B1 (pt) | 2023-09-26 |
| US20190099441A1 (en) | 2019-04-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2749723C2 (ru) | Офтальмологическая композиция | |
| ES2957559T3 (es) | Composiciones de yodo | |
| Sun et al. | Effects of sodium fluoride on hyperactivation and Ca2+ signaling pathway in sperm from mice: an in vivo study | |
| BRPI0621386A2 (pt) | composição farmacêutica para o uso externo | |
| KR20140020838A (ko) | 점막의 완전성을 보존하거나 회복시키기 위한 국소용 조성물 | |
| WO2009084069A2 (en) | Ocular solution with organic lycopene | |
| US8822477B2 (en) | Use of osmolytes obtained from extremophilic bacteria for producing medicine for the external treatment of neurodermatitis | |
| ES2259727T3 (es) | Agente oftalmico que contiene heparina. | |
| NAKAUCHI et al. | Effects of lecithinized superoxide dismutase on rat spinal cord injury | |
| US20210369574A1 (en) | Hypochlorous acid-based eyelid cleansers | |
| JPWO2017110874A1 (ja) | 涙液油層安定化剤およびこれを含有する点眼剤 | |
| EP2217204B1 (en) | Compositions for the topical protection of the ocular tissues from the damaging effects of ultraviolet radiations | |
| ES2857273T3 (es) | Formulación esterilizada por calor que comprende quitosán y proceso para preparación de la misma | |
| Laskoski et al. | Oxidative stress in hoof laminar tissue of horses with lethal gastrointestinal diseases | |
| ES2234164T3 (es) | Formulaciones oftalmicas acuosas que comprenden quitosano. | |
| SE451666B (sv) | Stabil bensoylperoxidkomposition | |
| JP5709482B2 (ja) | シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ用眼科組成物 | |
| JP2021506895A (ja) | 口腔用組成物及び使用方法 | |
| RU2508123C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для местного применения при лечении воспалительных заболеваний глаз и способ ее использования | |
| TW201625277A (zh) | 角結膜障礙治療劑 | |
| KR20080077585A (ko) | 안과질환 예방 및 치료용 점안제 조성물 | |
| US11253565B2 (en) | Nanoparticle ophthalmic composition for the treatment of ocular disorders or diseases | |
| EP4302767A1 (en) | Ophthalmic composition comprising eriocitrin | |
| US20100173010A1 (en) | Polymetaphosphate based formulations for therapy of microcrystalline arthropathies | |
| Ahmed et al. | Smart in-situ thermo-responsive and ion activated ophthalmic sol-gel system of fluconazole |