JP2019507586A - 条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチド及びその使用方法 - Google Patents
条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチド及びその使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019507586A JP2019507586A JP2018531376A JP2018531376A JP2019507586A JP 2019507586 A JP2019507586 A JP 2019507586A JP 2018531376 A JP2018531376 A JP 2018531376A JP 2018531376 A JP2018531376 A JP 2018531376A JP 2019507586 A JP2019507586 A JP 2019507586A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino acids
- receptor
- polypeptide
- domain
- dimerization
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 533
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 496
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 title claims abstract description 486
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 46
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 claims abstract description 250
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 164
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 159
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 claims description 155
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 claims description 152
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 147
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 147
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 147
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 claims description 138
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 120
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 120
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 claims description 116
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 claims description 116
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 claims description 77
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 claims description 76
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 67
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 65
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 63
- -1 ICOS Proteins 0.000 claims description 57
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 57
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 claims description 54
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 52
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 claims description 47
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 44
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 43
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 38
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 36
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 34
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 30
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 30
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 claims description 29
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 28
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 claims description 27
- 230000000447 dimerizing effect Effects 0.000 claims description 22
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 claims description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 21
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 claims description 20
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 claims description 20
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 20
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 20
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 20
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 claims description 19
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 claims description 19
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims description 19
- 102000009310 vitamin D receptors Human genes 0.000 claims description 19
- 108050000156 vitamin D receptors Proteins 0.000 claims description 19
- 108091033409 CRISPR Proteins 0.000 claims description 17
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 claims description 17
- 102100038494 Nuclear receptor subfamily 1 group I member 2 Human genes 0.000 claims description 17
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 claims description 17
- 108090000865 liver X receptors Proteins 0.000 claims description 17
- 102000004311 liver X receptors Human genes 0.000 claims description 17
- 102100038495 Bile acid receptor Human genes 0.000 claims description 16
- 101000603876 Homo sapiens Bile acid receptor Proteins 0.000 claims description 16
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 claims description 16
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 16
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 16
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims description 15
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims description 15
- 108010001511 Pregnane X Receptor Proteins 0.000 claims description 15
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 claims description 15
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 claims description 14
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 claims description 14
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 14
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 14
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 claims description 14
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 claims description 14
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 14
- 108010057988 ecdysone receptor Proteins 0.000 claims description 14
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 claims description 14
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 14
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 14
- 108091008680 RAR-related orphan receptors Proteins 0.000 claims description 13
- 102000003702 retinoic acid receptors Human genes 0.000 claims description 13
- 108090000064 retinoic acid receptors Proteins 0.000 claims description 13
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 claims description 12
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 claims description 12
- 101000974356 Homo sapiens Nuclear receptor coactivator 3 Proteins 0.000 claims description 12
- 102100022883 Nuclear receptor coactivator 3 Human genes 0.000 claims description 12
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 claims description 12
- 108010044210 PPAR-beta Proteins 0.000 claims description 12
- 102000034527 Retinoid X Receptors Human genes 0.000 claims description 12
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 claims description 12
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 claims description 12
- 102000004217 thyroid hormone receptors Human genes 0.000 claims description 12
- 108090000721 thyroid hormone receptors Proteins 0.000 claims description 12
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 claims description 11
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 claims description 11
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 claims description 11
- 102100022419 RPA-interacting protein Human genes 0.000 claims description 11
- 108090000829 Ribosome Inactivating Proteins Proteins 0.000 claims description 11
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 claims description 11
- 238000010354 CRISPR gene editing Methods 0.000 claims description 10
- 101150068427 EP300 gene Proteins 0.000 claims description 10
- 102100022893 Histone acetyltransferase KAT5 Human genes 0.000 claims description 10
- 101710116149 Histone acetyltransferase KAT5 Proteins 0.000 claims description 10
- 102100038885 Histone acetyltransferase p300 Human genes 0.000 claims description 10
- 102100029239 Histone-lysine N-methyltransferase, H3 lysine-36 specific Human genes 0.000 claims description 10
- 101000794020 Homo sapiens Bromodomain-containing protein 8 Proteins 0.000 claims description 10
- 101001051083 Homo sapiens Galectin-12 Proteins 0.000 claims description 10
- 101001034009 Homo sapiens Glutamate receptor-interacting protein 1 Proteins 0.000 claims description 10
- 101000634050 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase, H3 lysine-36 specific Proteins 0.000 claims description 10
- 101001006782 Homo sapiens Kinesin-associated protein 3 Proteins 0.000 claims description 10
- 101000602926 Homo sapiens Nuclear receptor coactivator 1 Proteins 0.000 claims description 10
- 101000602930 Homo sapiens Nuclear receptor coactivator 2 Proteins 0.000 claims description 10
- 101000974343 Homo sapiens Nuclear receptor coactivator 4 Proteins 0.000 claims description 10
- 101000974349 Homo sapiens Nuclear receptor coactivator 6 Proteins 0.000 claims description 10
- 101000974345 Homo sapiens Nuclear receptor coactivator 7 Proteins 0.000 claims description 10
- 101000651467 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase Src Proteins 0.000 claims description 10
- 101000608194 Homo sapiens Pyrin domain-containing protein 1 Proteins 0.000 claims description 10
- 101000615355 Homo sapiens Small acidic protein Proteins 0.000 claims description 10
- 102100027930 Kinesin-associated protein 3 Human genes 0.000 claims description 10
- 102100038260 Ligand-dependent corepressor Human genes 0.000 claims description 10
- 101710154219 Ligand-dependent corepressor Proteins 0.000 claims description 10
- 101100460982 Mus musculus Nrip2 gene Proteins 0.000 claims description 10
- WGKGADVPRVLHHZ-ZHRMCQFGSA-N N-[(1R,2R,3S)-2-hydroxy-3-phenoxazin-10-ylcyclohexyl]-4-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide Chemical compound O[C@H]1[C@@H](CCC[C@@H]1N1C2=CC=CC=C2OC2=C1C=CC=C2)NS(=O)(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 WGKGADVPRVLHHZ-ZHRMCQFGSA-N 0.000 claims description 10
- 102100037226 Nuclear receptor coactivator 2 Human genes 0.000 claims description 10
- 102100022927 Nuclear receptor coactivator 4 Human genes 0.000 claims description 10
- 102100022932 Nuclear receptor coactivator 5 Human genes 0.000 claims description 10
- 101710115512 Nuclear receptor coactivator 5 Proteins 0.000 claims description 10
- 102100022929 Nuclear receptor coactivator 6 Human genes 0.000 claims description 10
- 102100022930 Nuclear receptor coactivator 7 Human genes 0.000 claims description 10
- 102100030569 Nuclear receptor corepressor 2 Human genes 0.000 claims description 10
- 101710153660 Nuclear receptor corepressor 2 Proteins 0.000 claims description 10
- 102100022011 Transcription intermediary factor 1-alpha Human genes 0.000 claims description 10
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 claims description 10
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 claims description 10
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims description 10
- 108010071511 transcriptional intermediary factor 1 Proteins 0.000 claims description 10
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 claims description 9
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 claims description 9
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims description 9
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 claims description 8
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 claims description 8
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 8
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 8
- 102100021125 Tyrosine-protein kinase ZAP-70 Human genes 0.000 claims description 8
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 claims description 7
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 claims description 7
- 101000818543 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ZAP-70 Proteins 0.000 claims description 7
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 7
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 7
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 6
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 claims description 6
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 claims description 5
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 claims description 5
- 102100029360 Hematopoietic cell signal transducer Human genes 0.000 claims description 4
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000990188 Homo sapiens Hematopoietic cell signal transducer Proteins 0.000 claims description 4
- 101001059991 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 101000809875 Homo sapiens TYRO protein tyrosine kinase-binding protein Proteins 0.000 claims description 4
- 101000617285 Homo sapiens Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 6 Proteins 0.000 claims description 4
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 claims description 4
- 102100028199 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 claims description 4
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100038717 TYRO protein tyrosine kinase-binding protein Human genes 0.000 claims description 4
- 102100033019 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Human genes 0.000 claims description 4
- 101710116241 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100021657 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 6 Human genes 0.000 claims description 4
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 claims description 4
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 claims description 4
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 3
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 claims description 3
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 claims description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 claims description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 2
- 230000009088 enzymatic function Effects 0.000 claims description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 2
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 claims description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 claims description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 2
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 claims 4
- 102100033417 Glucocorticoid receptor Human genes 0.000 claims 4
- 102100021316 Mineralocorticoid receptor Human genes 0.000 claims 4
- 102100022935 Nuclear receptor corepressor 1 Human genes 0.000 claims 4
- 101710153661 Nuclear receptor corepressor 1 Proteins 0.000 claims 4
- 108010028924 PPAR alpha Proteins 0.000 claims 4
- 102100025803 Progesterone receptor Human genes 0.000 claims 4
- 102100027384 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase Src Human genes 0.000 claims 4
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 claims 4
- 102000012220 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Human genes 0.000 claims 3
- 102100023990 60S ribosomal protein L17 Human genes 0.000 claims 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims 1
- 238000011160 research Methods 0.000 abstract description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 265
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 263
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 263
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 132
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 50
- 102000003979 Mineralocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 23
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 230000006870 function Effects 0.000 description 18
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 17
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 15
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 15
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 15
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 15
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 14
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 13
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 12
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 12
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 12
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 12
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 12
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 12
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 12
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 12
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 12
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 12
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 11
- 241000894007 species Species 0.000 description 11
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 10
- 102000000905 Cadherin Human genes 0.000 description 10
- 108050007957 Cadherin Proteins 0.000 description 10
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 10
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 10
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 10
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 10
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 10
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 10
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 10
- 238000002887 multiple sequence alignment Methods 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- 108010041356 Estrogen Receptor beta Proteins 0.000 description 9
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 9
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 9
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 9
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 9
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 9
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 9
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 9
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 9
- 108010049777 Ankyrins Proteins 0.000 description 8
- 102000008102 Ankyrins Human genes 0.000 description 8
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 8
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 8
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 8
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 8
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 8
- 230000003081 coactivator Effects 0.000 description 8
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 8
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 8
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 8
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 8
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 8
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 8
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 8
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 7
- 108010007005 Estrogen Receptor alpha Proteins 0.000 description 7
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 7
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 7
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 7
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 7
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 7
- 102100028702 Thyroid hormone receptor alpha Human genes 0.000 description 7
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 7
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 7
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 7
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 7
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 7
- 108091008763 thyroid hormone receptors α Proteins 0.000 description 7
- CERZMXAJYMMUDR-QBTAGHCHSA-N 5-amino-3,5-dideoxy-D-glycero-D-galacto-non-2-ulopyranosonic acid Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)CC(O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO CERZMXAJYMMUDR-QBTAGHCHSA-N 0.000 description 6
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 6
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 6
- 101001128135 Homo sapiens NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 4 Proteins 0.000 description 6
- 108010062495 Mediator Complex Subunit 1 Proteins 0.000 description 6
- 102000010904 Mediator Complex Subunit 1 Human genes 0.000 description 6
- 102100031898 NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 4 Human genes 0.000 description 6
- 102100037223 Nuclear receptor coactivator 1 Human genes 0.000 description 6
- 102100024620 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-related protein 1 Human genes 0.000 description 6
- 101710101752 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-related protein 1 Proteins 0.000 description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 102100033909 Retinoic acid receptor beta Human genes 0.000 description 6
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 6
- 108091008761 retinoic acid receptors β Proteins 0.000 description 6
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 6
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 6
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 5
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 5
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 5
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 5
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000007594 Estrogen Receptor alpha Human genes 0.000 description 5
- 102000000509 Estrogen Receptor beta Human genes 0.000 description 5
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 5
- 108010031794 IGF Type 1 Receptor Proteins 0.000 description 5
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 5
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 5
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 5
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 5
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 5
- 108010088160 Staphylococcal Protein A Proteins 0.000 description 5
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 5
- 102100033451 Thyroid hormone receptor beta Human genes 0.000 description 5
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 5
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 5
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 5
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 108091008762 thyroid hormone receptors ß Proteins 0.000 description 5
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 description 4
- 108700012439 CA9 Proteins 0.000 description 4
- 102100024423 Carbonic anhydrase 9 Human genes 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 108700022150 Designed Ankyrin Repeat Proteins Proteins 0.000 description 4
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 4
- 102100029951 Estrogen receptor beta Human genes 0.000 description 4
- BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 4
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 description 4
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 4
- 101000991061 Homo sapiens MHC class I polypeptide-related sequence B Proteins 0.000 description 4
- 101000623901 Homo sapiens Mucin-16 Proteins 0.000 description 4
- 101000589307 Homo sapiens Natural cytotoxicity triggering receptor 3 Proteins 0.000 description 4
- 101001024605 Homo sapiens Next to BRCA1 gene 1 protein Proteins 0.000 description 4
- 101000648507 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Proteins 0.000 description 4
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 4
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 4
- 241000282842 Lama glama Species 0.000 description 4
- 102000019298 Lipocalin Human genes 0.000 description 4
- 108050006654 Lipocalin Proteins 0.000 description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 4
- 102100030300 MHC class I polypeptide-related sequence B Human genes 0.000 description 4
- 102000003735 Mesothelin Human genes 0.000 description 4
- 108090000015 Mesothelin Proteins 0.000 description 4
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 4
- 102100023123 Mucin-16 Human genes 0.000 description 4
- 102100022680 NKG2-D type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 4
- 102100032852 Natural cytotoxicity triggering receptor 3 Human genes 0.000 description 4
- 102400000058 Neuregulin-1 Human genes 0.000 description 4
- 108090000556 Neuregulin-1 Proteins 0.000 description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 4
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 4
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 4
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 4
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 4
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 description 4
- 108010087914 epidermal growth factor receptor VIII Proteins 0.000 description 4
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 4
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 3
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 3
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 3
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 3
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 3
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 3
- 101001034652 Homo sapiens Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 3
- 101001106413 Homo sapiens Macrophage-stimulating protein receptor Proteins 0.000 description 3
- 101000633503 Homo sapiens Nuclear receptor subfamily 2 group E member 1 Proteins 0.000 description 3
- 101001093899 Homo sapiens Retinoic acid receptor RXR-alpha Proteins 0.000 description 3
- 101000679851 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 3
- 101000823316 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ABL1 Proteins 0.000 description 3
- 101000749631 Homo sapiens Uromodulin-like 1 Proteins 0.000 description 3
- 102000038455 IGF Type 1 Receptor Human genes 0.000 description 3
- 108010073816 IgE Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000009438 IgE Receptors Human genes 0.000 description 3
- 102100036721 Insulin receptor Human genes 0.000 description 3
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 102100021435 Macrophage-stimulating protein receptor Human genes 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 102000000440 Melanoma-associated antigen Human genes 0.000 description 3
- 108050008953 Melanoma-associated antigen Proteins 0.000 description 3
- 108010008707 Mucin-1 Proteins 0.000 description 3
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 3
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 3
- 102100022669 Nuclear receptor subfamily 5 group A member 2 Human genes 0.000 description 3
- 101710105538 Nuclear receptor subfamily 5 group A member 2 Proteins 0.000 description 3
- 102100022670 Nuclear receptor subfamily 6 group A member 1 Human genes 0.000 description 3
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 3
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 3
- 108091008773 RAR-related orphan receptors γ Proteins 0.000 description 3
- 102100035178 Retinoic acid receptor RXR-alpha Human genes 0.000 description 3
- 102000003800 Selectins Human genes 0.000 description 3
- 108090000184 Selectins Proteins 0.000 description 3
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 3
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 3
- 108010048349 Steroidogenic Factor 1 Proteins 0.000 description 3
- 102100029856 Steroidogenic factor 1 Human genes 0.000 description 3
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 3
- 102100022596 Tyrosine-protein kinase ABL1 Human genes 0.000 description 3
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 3
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 3
- 102100040616 Uromodulin-like 1 Human genes 0.000 description 3
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 3
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 3
- 102100039037 Vascular endothelial growth factor A Human genes 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 3
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 3
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 3
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N prometryn Chemical compound CSC1=NC(NC(C)C)=NC(NC(C)C)=N1 AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- JARGNLJYKBUKSJ-KGZKBUQUSA-N (2r)-2-amino-5-[[(2r)-1-(carboxymethylamino)-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid;hydrobromide Chemical compound Br.OC(=O)[C@H](N)CCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCC(O)=O JARGNLJYKBUKSJ-KGZKBUQUSA-N 0.000 description 2
- KUHSEZKIEJYEHN-BXRBKJIMSA-N (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoic acid;(2s)-2-aminopropanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O.OC[C@H](N)C(O)=O KUHSEZKIEJYEHN-BXRBKJIMSA-N 0.000 description 2
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030310 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Human genes 0.000 description 2
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 102100022014 Angiopoietin-1 receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 2
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- 108090000461 Aurora Kinase A Proteins 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 101710149863 C-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 2
- 108010008629 CA-125 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102000007269 CA-125 Antigen Human genes 0.000 description 2
- 102100032976 CCR4-NOT transcription complex subunit 6 Human genes 0.000 description 2
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 2
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 2
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 102100025628 Cytochrome c oxidase subunit 7B2, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- 101100421450 Drosophila melanogaster Shark gene Proteins 0.000 description 2
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 description 2
- 102100029727 Enteropeptidase Human genes 0.000 description 2
- 108010013369 Enteropeptidase Proteins 0.000 description 2
- 108010055323 EphB4 Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102100031983 Ephrin type-B receptor 4 Human genes 0.000 description 2
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 description 2
- 102000018651 Epithelial Cell Adhesion Molecule Human genes 0.000 description 2
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 2
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 2
- 102000010451 Folate receptor alpha Human genes 0.000 description 2
- 108050001931 Folate receptor alpha Proteins 0.000 description 2
- 241001251094 Formica Species 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 101710088083 Glomulin Proteins 0.000 description 2
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102100030595 HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Human genes 0.000 description 2
- 101150068639 Hnf4a gene Proteins 0.000 description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000773083 Homo sapiens 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Proteins 0.000 description 2
- 101000779641 Homo sapiens ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 description 2
- 101000753291 Homo sapiens Angiopoietin-1 receptor Proteins 0.000 description 2
- 101000856671 Homo sapiens Cytochrome c oxidase subunit 7B2, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 101001082627 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Proteins 0.000 description 2
- 101001103039 Homo sapiens Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Proteins 0.000 description 2
- 101001042104 Homo sapiens Inducible T-cell costimulator Proteins 0.000 description 2
- 101000852815 Homo sapiens Insulin receptor Proteins 0.000 description 2
- 101001046677 Homo sapiens Integrin alpha-V Proteins 0.000 description 2
- 101000697493 Homo sapiens Large proline-rich protein BAG6 Proteins 0.000 description 2
- 101001005716 Homo sapiens Melanoma-associated antigen 11 Proteins 0.000 description 2
- 101001057156 Homo sapiens Melanoma-associated antigen C2 Proteins 0.000 description 2
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 2
- 101001109501 Homo sapiens NKG2-D type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 2
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000844245 Homo sapiens Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Proteins 0.000 description 2
- 101001103036 Homo sapiens Nuclear receptor ROR-alpha Proteins 0.000 description 2
- 101000603877 Homo sapiens Nuclear receptor subfamily 1 group I member 2 Proteins 0.000 description 2
- 101001098352 Homo sapiens OX-2 membrane glycoprotein Proteins 0.000 description 2
- 101000579425 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Proteins 0.000 description 2
- 101000729271 Homo sapiens Retinoid isomerohydrolase Proteins 0.000 description 2
- 101000633784 Homo sapiens SLAM family member 7 Proteins 0.000 description 2
- 101000595531 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase pim-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000874179 Homo sapiens Syndecan-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000914496 Homo sapiens T-cell antigen CD7 Proteins 0.000 description 2
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 2
- 101000904724 Homo sapiens Transmembrane glycoprotein NMB Proteins 0.000 description 2
- 101000610605 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Proteins 0.000 description 2
- 101000610604 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Proteins 0.000 description 2
- 101000864342 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase BTK Proteins 0.000 description 2
- 101000922131 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase CSK Proteins 0.000 description 2
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 2
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 2
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 2
- 101001047681 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Lck Proteins 0.000 description 2
- 101001054878 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Lyn Proteins 0.000 description 2
- 101000604583 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase SYK Proteins 0.000 description 2
- 102100021317 Inducible T-cell costimulator Human genes 0.000 description 2
- 102100021892 Inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 2
- 102100022337 Integrin alpha-V Human genes 0.000 description 2
- 108010042918 Integrin alpha5beta1 Proteins 0.000 description 2
- 108010047852 Integrin alphaVbeta3 Proteins 0.000 description 2
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 2
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 2
- 108010017511 Interleukin-13 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000004559 Interleukin-13 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 2
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 102100039897 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 2
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 2
- 102100026019 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100028047 Large proline-rich protein BAG6 Human genes 0.000 description 2
- 108010006444 Leucine-Rich Repeat Proteins Proteins 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 102100028396 MAP kinase-activated protein kinase 5 Human genes 0.000 description 2
- 108010091175 Matriptase Proteins 0.000 description 2
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 2
- 102100025083 Melanoma-associated antigen 11 Human genes 0.000 description 2
- 102100027252 Melanoma-associated antigen C2 Human genes 0.000 description 2
- 102100027159 Membrane primary amine oxidase Human genes 0.000 description 2
- 102100024193 Mitogen-activated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100026907 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 8 Human genes 0.000 description 2
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 2
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 description 2
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 2
- SUHQNCLNRUAGOO-UHFFFAOYSA-N N-glycoloyl-neuraminic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(NC(=O)CO)C(O)CC(=O)C(O)=O SUHQNCLNRUAGOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDJKUWYYUZCUJX-UHFFFAOYSA-N N-glycolyl-beta-neuraminic acid Natural products OCC(O)C(O)C1OC(O)(C(O)=O)CC(O)C1NC(=O)CO FDJKUWYYUZCUJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDJKUWYYUZCUJX-KVNVFURPSA-N N-glycolylneuraminic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@](O)(C(O)=O)C[C@H](O)[C@H]1NC(=O)CO FDJKUWYYUZCUJX-KVNVFURPSA-N 0.000 description 2
- 101710106341 NKG2-D type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 2
- 102100029527 Natural cytotoxicity triggering receptor 3 ligand 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100032028 Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Human genes 0.000 description 2
- 102100039614 Nuclear receptor ROR-alpha Human genes 0.000 description 2
- 102100029534 Nuclear receptor subfamily 2 group E member 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710093927 Nuclear receptor subfamily 6 group A member 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100037589 OX-2 membrane glycoprotein Human genes 0.000 description 2
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 102100023832 Prolyl endopeptidase FAP Human genes 0.000 description 2
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 2
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 2
- 102100028286 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Human genes 0.000 description 2
- 101710113459 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 description 2
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 2
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 2
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 2
- 102100031176 Retinoid isomerohydrolase Human genes 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029198 SLAM family member 7 Human genes 0.000 description 2
- 102100034201 Sclerostin Human genes 0.000 description 2
- 102100036077 Serine/threonine-protein kinase pim-1 Human genes 0.000 description 2
- 101000677856 Stenotrophomonas maltophilia (strain K279a) Actin-binding protein Smlt3054 Proteins 0.000 description 2
- 102100037942 Suppressor of tumorigenicity 14 protein Human genes 0.000 description 2
- 102100035721 Syndecan-1 Human genes 0.000 description 2
- 101001045447 Synechocystis sp. (strain PCC 6803 / Kazusa) Sensor histidine kinase Hik2 Proteins 0.000 description 2
- 102100027208 T-cell antigen CD7 Human genes 0.000 description 2
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 2
- 101001051488 Takifugu rubripes Neural cell adhesion molecule L1 Proteins 0.000 description 2
- 102000007000 Tenascin Human genes 0.000 description 2
- 108010008125 Tenascin Proteins 0.000 description 2
- 241000723792 Tobacco etch virus Species 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100036922 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13B Human genes 0.000 description 2
- 101710181056 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13B Proteins 0.000 description 2
- 102100040113 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Human genes 0.000 description 2
- 102100040112 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Human genes 0.000 description 2
- 102100029823 Tyrosine-protein kinase BTK Human genes 0.000 description 2
- 102100031167 Tyrosine-protein kinase CSK Human genes 0.000 description 2
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 2
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 2
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 2
- 102100024036 Tyrosine-protein kinase Lck Human genes 0.000 description 2
- 102100026857 Tyrosine-protein kinase Lyn Human genes 0.000 description 2
- 102100038183 Tyrosine-protein kinase SYK Human genes 0.000 description 2
- 102100035071 Vimentin Human genes 0.000 description 2
- 108010065472 Vimentin Proteins 0.000 description 2
- 102000035181 adaptor proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091005764 adaptor proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000013529 alpha-Fetoproteins Human genes 0.000 description 2
- 229950001537 amatuximab Drugs 0.000 description 2
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 229950010640 ensituximab Drugs 0.000 description 2
- 102000034287 fluorescent proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091006047 fluorescent proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 108010044804 gamma-glutamyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 108700026078 glutathione trisulfide Proteins 0.000 description 2
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000004263 induced pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 2
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000042628 natural cytotoxicity receptor (NCR) family Human genes 0.000 description 2
- 108091053394 natural cytotoxicity receptor (NCR) family Proteins 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 2
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 2
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 108091008601 sVEGFR Proteins 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 101150047061 tag-72 gene Proteins 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000005048 vimentin Anatomy 0.000 description 2
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 2
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 description 2
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- WLKSPGHQGFFKGE-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropan-2-yl n-(3-chlorophenyl)carbamate Chemical compound ClCC(C)OC(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1 WLKSPGHQGFFKGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSPQCTGGIANIJZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[(3,4-dimethoxyphenyl)-oxomethyl]amino]-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=C(C(N)=O)C(CCCC2)=C2S1 FSPQCTGGIANIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037263 3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 102100034111 Activin receptor type-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 101100463130 Arabidopsis thaliana PDK gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000002109 Argyria Diseases 0.000 description 1
- 108010004586 Ataxia Telangiectasia Mutated Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004000 Aurora Kinase A Human genes 0.000 description 1
- 102100032311 Aurora kinase A Human genes 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 102100032412 Basigin Human genes 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108090000342 C-Type Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102000003930 C-Type Lectins Human genes 0.000 description 1
- 102100040840 C-type lectin domain family 7 member A Human genes 0.000 description 1
- 102000002110 C2 domains Human genes 0.000 description 1
- 108050009459 C2 domains Proteins 0.000 description 1
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 1
- 102100024153 Cadherin-15 Human genes 0.000 description 1
- 102100029758 Cadherin-4 Human genes 0.000 description 1
- 101100322915 Caenorhabditis elegans akt-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100162366 Caenorhabditis elegans akt-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100510617 Caenorhabditis elegans sel-8 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100025228 Calcium/calmodulin-dependent protein kinase type II subunit delta Human genes 0.000 description 1
- 241000282828 Camelus bactrianus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 101710167800 Capsid assembly scaffolding protein Proteins 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100023067 Casein kinase I isoform gamma-3 Human genes 0.000 description 1
- ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F Chemical compound Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010082548 Chemokine CCL11 Proteins 0.000 description 1
- 102000004003 Chemokine CCL11 Human genes 0.000 description 1
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000010970 Connexin Human genes 0.000 description 1
- 108050001175 Connexin Proteins 0.000 description 1
- 238000011537 Coomassie blue staining Methods 0.000 description 1
- 235000004035 Cryptotaenia japonica Nutrition 0.000 description 1
- 108010025905 Cystine-Knot Miniproteins Proteins 0.000 description 1
- 101100457345 Danio rerio mapk14a gene Proteins 0.000 description 1
- 101100457347 Danio rerio mapk14b gene Proteins 0.000 description 1
- 101100508533 Drosophila melanogaster IKKbeta gene Proteins 0.000 description 1
- 101100015729 Drosophila melanogaster drk gene Proteins 0.000 description 1
- 101100044298 Drosophila melanogaster fand gene Proteins 0.000 description 1
- 102100023114 Dual specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010024212 E-Selectin Proteins 0.000 description 1
- 102100023471 E-selectin Human genes 0.000 description 1
- 102000012545 EGF-like domains Human genes 0.000 description 1
- 108050002150 EGF-like domains Proteins 0.000 description 1
- 108010032363 ERRalpha estrogen-related receptor Proteins 0.000 description 1
- 101150039808 Egfr gene Proteins 0.000 description 1
- 102100023688 Eotaxin Human genes 0.000 description 1
- 101150078651 Epha4 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100021616 Ephrin type-A receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100036725 Epithelial discoidin domain-containing receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 1
- 101150064015 FAS gene Proteins 0.000 description 1
- 108010008177 Fd immunoglobulins Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100027844 Fibroblast growth factor receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102000001267 GSK3 Human genes 0.000 description 1
- 108060006662 GSK3 Proteins 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010051975 Glycogen Synthase Kinase 3 beta Proteins 0.000 description 1
- 102100038104 Glycogen synthase kinase-3 beta Human genes 0.000 description 1
- 102100039939 Growth/differentiation factor 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100028976 HLA class I histocompatibility antigen, B alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 108010058607 HLA-B Antigens Proteins 0.000 description 1
- 102100034629 Hemopexin Human genes 0.000 description 1
- 108010026027 Hemopexin Proteins 0.000 description 1
- 108010049606 Hepatocyte Nuclear Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000008088 Hepatocyte Nuclear Factors Human genes 0.000 description 1
- 102100035108 High affinity nerve growth factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 101000600756 Homo sapiens 3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000799140 Homo sapiens Activin receptor type-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001077338 Homo sapiens Calcium/calmodulin-dependent protein kinase type II subunit delta Proteins 0.000 description 1
- 101001049879 Homo sapiens Casein kinase I isoform gamma-3 Proteins 0.000 description 1
- 101001049991 Homo sapiens Dual specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000978392 Homo sapiens Eotaxin Proteins 0.000 description 1
- 101000917134 Homo sapiens Fibroblast growth factor receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000878536 Homo sapiens Focal adhesion kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000596894 Homo sapiens High affinity nerve growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001043764 Homo sapiens Inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101000852483 Homo sapiens Interleukin-1 receptor-associated kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000977771 Homo sapiens Interleukin-1 receptor-associated kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000852255 Homo sapiens Interleukin-1 receptor-associated kinase-like 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000868279 Homo sapiens Leukocyte surface antigen CD47 Proteins 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 1
- 101000984626 Homo sapiens Low-density lipoprotein receptor-related protein 12 Proteins 0.000 description 1
- 101001043562 Homo sapiens Low-density lipoprotein receptor-related protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001043596 Homo sapiens Low-density lipoprotein receptor-related protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001043594 Homo sapiens Low-density lipoprotein receptor-related protein 5 Proteins 0.000 description 1
- 101001039199 Homo sapiens Low-density lipoprotein receptor-related protein 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000578774 Homo sapiens MAP kinase-activated protein kinase 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000573522 Homo sapiens MAP kinase-interacting serine/threonine-protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001018978 Homo sapiens MAP kinase-interacting serine/threonine-protein kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000694615 Homo sapiens Membrane primary amine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 101001052493 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000628949 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000950669 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 9 Proteins 0.000 description 1
- 101001005602 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 11 Proteins 0.000 description 1
- 101001055091 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000896414 Homo sapiens Nuclear nucleic acid-binding protein C1D Proteins 0.000 description 1
- 101000897042 Homo sapiens Nucleotide pyrophosphatase Proteins 0.000 description 1
- 101000605630 Homo sapiens Phosphatidylinositol 3-kinase catalytic subunit type 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000605639 Homo sapiens Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform Proteins 0.000 description 1
- 101000595741 Homo sapiens Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit beta isoform Proteins 0.000 description 1
- 101000595751 Homo sapiens Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit gamma isoform Proteins 0.000 description 1
- 101000730433 Homo sapiens Phosphatidylinositol 4-kinase beta Proteins 0.000 description 1
- 101001043564 Homo sapiens Prolow-density lipoprotein receptor-related protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000878540 Homo sapiens Protein-tyrosine kinase 2-beta Proteins 0.000 description 1
- 101000779418 Homo sapiens RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101001109137 Homo sapiens Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 101000640876 Homo sapiens Retinoic acid receptor RXR-beta Proteins 0.000 description 1
- 101000640882 Homo sapiens Retinoic acid receptor RXR-gamma Proteins 0.000 description 1
- 101000669921 Homo sapiens Rho-associated protein kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001051706 Homo sapiens Ribosomal protein S6 kinase beta-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000711796 Homo sapiens Sclerostin Proteins 0.000 description 1
- 101000648174 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 10 Proteins 0.000 description 1
- 101001129076 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase N1 Proteins 0.000 description 1
- 101000691459 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase N2 Proteins 0.000 description 1
- 101000987310 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase PAK 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000770770 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase WNK1 Proteins 0.000 description 1
- 101001001648 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase pim-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000851696 Homo sapiens Steroid hormone receptor ERR2 Proteins 0.000 description 1
- 101000701411 Homo sapiens Suppressor of tumorigenicity 7 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 description 1
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 1
- 101000934341 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD5 Proteins 0.000 description 1
- 101100046560 Homo sapiens TNFRSF14 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000912503 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Fgr Proteins 0.000 description 1
- 101000753253 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase receptor Tie-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000807561 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase receptor UFO Proteins 0.000 description 1
- 101000851018 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000666934 Homo sapiens Very low-density lipoprotein receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000994496 Homo sapiens cAMP-dependent protein kinase catalytic subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 108060006678 I-kappa-B kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000039989 IL-17 family Human genes 0.000 description 1
- 108091069193 IL-17 family Proteins 0.000 description 1
- 102000039990 IL-2 family Human genes 0.000 description 1
- 108091069192 IL-2 family Proteins 0.000 description 1
- 102000039992 IL-3 family Human genes 0.000 description 1
- 108091069211 IL-3 family Proteins 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 102000012745 Immunoglobulin Subunits Human genes 0.000 description 1
- 108010079585 Immunoglobulin Subunits Proteins 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 102000016844 Immunoglobulin-like domains Human genes 0.000 description 1
- 108050006430 Immunoglobulin-like domains Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100032818 Integrin alpha-4 Human genes 0.000 description 1
- 102100022339 Integrin alpha-L Human genes 0.000 description 1
- 108010041012 Integrin alpha4 Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100036342 Interleukin-1 receptor-associated kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023533 Interleukin-1 receptor-associated kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100036433 Interleukin-1 receptor-associated kinase-like 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100030703 Interleukin-22 Human genes 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102100039881 Interleukin-5 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000010781 Interleukin-6 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000002698 KIR Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010043610 KIR Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010092694 L-Selectin Proteins 0.000 description 1
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- 102100032913 Leukocyte surface antigen CD47 Human genes 0.000 description 1
- 102000010954 Link domains Human genes 0.000 description 1
- 108050001157 Link domains Proteins 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 1
- 101710099301 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 1
- 102100027120 Low-density lipoprotein receptor-related protein 12 Human genes 0.000 description 1
- 102100021922 Low-density lipoprotein receptor-related protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100021917 Low-density lipoprotein receptor-related protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100021926 Low-density lipoprotein receptor-related protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100040704 Low-density lipoprotein receptor-related protein 6 Human genes 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 108010018562 M-cadherin Proteins 0.000 description 1
- 102100034069 MAP kinase-activated protein kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100026299 MAP kinase-interacting serine/threonine-protein kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033610 MAP kinase-interacting serine/threonine-protein kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010041955 MAP-kinase-activated kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010041164 MAP-kinase-activated kinase 5 Proteins 0.000 description 1
- 108700012928 MAPK14 Proteins 0.000 description 1
- 101150003941 Mapk14 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010034263 Member 1 Group A Nuclear Receptor Subfamily 6 Proteins 0.000 description 1
- 101710132836 Membrane primary amine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 102100026931 Mitogen-activated protein kinase 10 Human genes 0.000 description 1
- 102000054819 Mitogen-activated protein kinase 14 Human genes 0.000 description 1
- 102100037809 Mitogen-activated protein kinase 9 Human genes 0.000 description 1
- 102100025207 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 11 Human genes 0.000 description 1
- 101150097381 Mtor gene Proteins 0.000 description 1
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 description 1
- 108010085220 Multiprotein Complexes Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 101100346932 Mus musculus Muc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010077432 Myeloid Differentiation Factor 88 Proteins 0.000 description 1
- 102000010168 Myeloid Differentiation Factor 88 Human genes 0.000 description 1
- 108010056852 Myostatin Proteins 0.000 description 1
- 108050000637 N-cadherin Proteins 0.000 description 1
- 108091008747 NR2F3 Proteins 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010069196 Neural Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 102000014413 Neuregulin Human genes 0.000 description 1
- 108050003475 Neuregulin Proteins 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 102000004108 Neurotransmitter Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000590 Neurotransmitter Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102220580210 Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2_D10A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100021969 Nucleotide pyrophosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 101100069690 Orgyia pseudotsugata multicapsid polyhedrosis virus GTA gene Proteins 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 108010035766 P-Selectin Proteins 0.000 description 1
- 102100023472 P-selectin Human genes 0.000 description 1
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 101150038994 PDGFRA gene Proteins 0.000 description 1
- 102000000470 PDZ domains Human genes 0.000 description 1
- 108050008994 PDZ domains Proteins 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 101710184482 Peroxisomal carnitine O-octanoyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100038329 Phosphatidylinositol 3-kinase catalytic subunit type 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100038332 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform Human genes 0.000 description 1
- 102100036061 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit beta isoform Human genes 0.000 description 1
- 102100036052 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit gamma isoform Human genes 0.000 description 1
- 102100032619 Phosphatidylinositol 4-kinase beta Human genes 0.000 description 1
- 102100029533 Photoreceptor-specific nuclear receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710164507 Photoreceptor-specific nuclear receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 101100335198 Pneumocystis carinii fol1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101710130420 Probable capsid assembly scaffolding protein Proteins 0.000 description 1
- 102100024819 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 102100021923 Prolow-density lipoprotein receptor-related protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010015499 Protein Kinase C-theta Proteins 0.000 description 1
- 102100024924 Protein kinase C alpha type Human genes 0.000 description 1
- 102100021566 Protein kinase C theta type Human genes 0.000 description 1
- 102100037787 Protein-tyrosine kinase 2-beta Human genes 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010086890 R-cadherin Proteins 0.000 description 1
- 108091008731 RAR-related orphan receptors α Proteins 0.000 description 1
- 108091008730 RAR-related orphan receptors β Proteins 0.000 description 1
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100029981 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Human genes 0.000 description 1
- 102100022502 Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710151245 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 102100034253 Retinoic acid receptor RXR-beta Human genes 0.000 description 1
- 102100034262 Retinoic acid receptor RXR-gamma Human genes 0.000 description 1
- 102100023606 Retinoic acid receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100033912 Retinoic acid receptor gamma Human genes 0.000 description 1
- 102100039314 Rho-associated protein kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102100024908 Ribosomal protein S6 kinase beta-1 Human genes 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 102000014400 SH2 domains Human genes 0.000 description 1
- 108050003452 SH2 domains Proteins 0.000 description 1
- 102000000395 SH3 domains Human genes 0.000 description 1
- 108050008861 SH3 domains Proteins 0.000 description 1
- 102100022340 SHC-transforming protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050008568 SRCR domains Proteins 0.000 description 1
- 102000000185 SRCR domains Human genes 0.000 description 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 1
- 101710204410 Scaffold protein Proteins 0.000 description 1
- 108050006698 Sclerostin Proteins 0.000 description 1
- 229940122055 Serine protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710102218 Serine protease inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 102100028900 Serine/threonine-protein kinase 10 Human genes 0.000 description 1
- 102100031206 Serine/threonine-protein kinase N1 Human genes 0.000 description 1
- 102100026180 Serine/threonine-protein kinase N2 Human genes 0.000 description 1
- 102100027939 Serine/threonine-protein kinase PAK 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100031463 Serine/threonine-protein kinase PLK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100029064 Serine/threonine-protein kinase WNK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023085 Serine/threonine-protein kinase mTOR Human genes 0.000 description 1
- 102100036120 Serine/threonine-protein kinase pim-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000000890 Somatomedin B domains Human genes 0.000 description 1
- 108050007913 Somatomedin B domains Proteins 0.000 description 1
- 101710126735 Sortilin-related receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100025639 Sortilin-related receptor Human genes 0.000 description 1
- 101800001707 Spacer peptide Proteins 0.000 description 1
- 102100036832 Steroid hormone receptor ERR1 Human genes 0.000 description 1
- 102100036831 Steroid hormone receptor ERR2 Human genes 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 102000019361 Syndecan Human genes 0.000 description 1
- 108050006774 Syndecan Proteins 0.000 description 1
- 108010008038 Synthetic Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 108010092262 T-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 description 1
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 1
- 102100025244 T-cell surface glycoprotein CD5 Human genes 0.000 description 1
- 102000043168 TGF-beta family Human genes 0.000 description 1
- 108091085018 TGF-beta family Proteins 0.000 description 1
- 102100024554 Tetranectin Human genes 0.000 description 1
- 102000002938 Thrombospondin Human genes 0.000 description 1
- 108060008245 Thrombospondin Proteins 0.000 description 1
- 108010034949 Thyroglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000009843 Thyroglobulin Human genes 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010040625 Transforming Protein 1 Src Homology 2 Domain-Containing Proteins 0.000 description 1
- 102000007641 Trefoil Factors Human genes 0.000 description 1
- 235000015724 Trifolium pratense Nutrition 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100026150 Tyrosine-protein kinase Fgr Human genes 0.000 description 1
- 102100022007 Tyrosine-protein kinase receptor Tie-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037236 Tyrosine-protein kinase receptor UFO Human genes 0.000 description 1
- 101150093137 UL13 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 102100039066 Very low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 1
- 241001416176 Vicugna Species 0.000 description 1
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 1
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 1
- 210000001766 X chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 108010046882 ZAP-70 Protein-Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 1
- 102000019997 adhesion receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010013985 adhesion receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007402 cytotoxic response Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 108010025838 dectin 1 Proteins 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002121 endocytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 102000012803 ephrin Human genes 0.000 description 1
- 108060002566 ephrin Proteins 0.000 description 1
- 108020004067 estrogen-related receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 108010036236 extracellular matrix receptor Proteins 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 101150098203 grb2 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 230000005931 immune cell recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 108091006086 inhibitor proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 108010043603 integrin alpha4beta7 Proteins 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 108010074109 interleukin-22 Proteins 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 108091005601 modified peptides Chemical group 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 108091005763 multidomain proteins Proteins 0.000 description 1
- NFVJNJQRWPQVOA-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-2-[3-(4-ethyl-5-ethylsulfanyl-1,2,4-triazol-3-yl)piperidin-1-yl]acetamide Chemical compound CCN1C(SCC)=NN=C1C1CN(CC(=O)NC=2C(=CC=C(C=2)C(F)(F)F)Cl)CCC1 NFVJNJQRWPQVOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N n-butylhexane Natural products CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 210000005155 neural progenitor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003757 neuroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 101150055367 orf47 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 108010025221 plasma protein Z Proteins 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 210000001778 pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010056274 polo-like kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 101150063097 ppdK gene Proteins 0.000 description 1
- JWMFYGXQPXQEEM-WZBAXQLOSA-N pregnane Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 JWMFYGXQPXQEEM-WZBAXQLOSA-N 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 1
- 238000002818 protein evolution Methods 0.000 description 1
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 108091008726 retinoic acid receptors α Proteins 0.000 description 1
- 108091008760 retinoic acid receptors γ Proteins 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002702 ribosome display Methods 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000002795 scorpion venom Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 108091008646 testicular receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010013645 tetranectin Proteins 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229960002175 thyroglobulin Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 108090000195 villin Proteins 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002676 xenobiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002034 xenobiotic effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/10—Transferases (2.)
- C12N9/12—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
- C07K1/36—Extraction; Separation; Purification by a combination of two or more processes of different types
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/72—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/72—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for hormones
- C07K14/721—Steroid/thyroid hormone superfamily, e.g. GR, EcR, androgen receptor, oestrogen receptor
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2/00—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0636—T lymphocytes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0646—Natural killers cells [NK], NKT cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/16—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1)
- C12N9/22—Ribonucleases RNAses, DNAses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
- A61K2039/5156—Animal cells expressing foreign proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
- A61K2039/5158—Antigen-pulsed cells, e.g. T-cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/53—Hinge
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/03—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a transmembrane segment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2510/00—Genetically modified cells
Abstract
Description
本出願は、2016年1月8日に出願された米国仮特許出願第62/276,725号の利益を主張するものであり、当該出願の全体を参照により本明細書に援用する。
本発明は、米国国立衛生研究所助成金番号R01 CA196277、P50 GM081879及びR01 GM055040による政府の助成を受けてなされた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
2017年1月6日に作成された2,005KBのサイズのテキストファイル「UCSF−524WO_seqlist_ST25.txt」の配列表が本明細書とともに提出される。テキストファイルの内容は、その全体が参照により本明細書に援用される。
細胞ベースの養子免疫療法において、患者から単離された免疫細胞は、後に当該細胞が患者に戻されたときに新しい治療的機能を果たすことを可能にする合成タンパク質を発現するように改変することができる。そのような合成タンパク質の例は、キメラ抗原受容体(CAR)及び操作されたT細胞受容体(TCR)である。現在使用されているCARの一例は、細胞外認識ドメイン(例えば、抗原結合ドメイン)、膜貫通ドメイン及び1つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインの融合である。抗原が結合すると、CARの細胞内シグナル伝達部分は、免疫細胞において、腫瘍細胞の死などを誘導する細胞傷害性分子の放出などの活性関連応答を開始することができる。しかしながら、そのようなCARは、薬理学的に制御することができない。そのようなCAR及び操作されたTCRの安全なヒト試験及び臨床使用には、これらの高度に操作されたタンパク質及びタンパク質複合体の強力な刺激活性に対する十分な制御が必要である。いくつかの場合において、設計により刺激する受容体からの活性化が好ましくないか、望ましくなくなったか、もはや必要とされなくなった場合に、免疫細胞活性化を阻害、停止または調節するために制御が必要とされる。
本開示は、条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドを提供する。条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドは、ヘテロ二量体のポリペプチドの二量体化を誘導する二量体化物質の存在下で活性である。本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドは、様々な研究及び治療法に有用であり、それらの方法も提供される。
から選択される。
から選択されるペプチドである。いくつかの場合において、i)第1及び第2の調節ドメインは、4−1BBに由来し、ii)二量体化対の第1及び第2のメンバーは、PPARγ及びSRC3であり、ii)シグナル伝達ドメインは、ITAMを含む。いくつかの場合において、特異的結合対の第1のメンバーは、一本鎖Fvである。いくつかの場合において、特異的結合対の第1のメンバーは、細胞上、固体表面上、または脂質二重層に存在するエピトープに結合する。いくつかの場合において、細胞は、がん細胞である。いくつかの場合において、細胞内シグナル伝達ドメインは、細胞内抑制ドメインである。いくつかの場合において、細胞内抑制ドメインは、PD−1、CTLA4、HPK1、SHP1、SHP2、Sts1及びCskからなる群から選択されるタンパク質に由来する。
から選択される。いくつかの場合において、合成刺激性ICRは、合成キメラ抗原受容体(CAR)またはその一部である。いくつかの場合において、合成刺激性ICRは、合成T細胞受容体(TCR)またはその一部である。
から選択される。
から選択される。
から選択される。いくつかの場合において、特異的結合対の第1のメンバーは、一本鎖Fvである。いくつかの場合において、特異的結合対の第1のメンバーは、細胞上、固体表面上、または脂質二重層に存在するエピトープに結合する。いくつかの場合において、細胞は、がん細胞である。
「ポリヌクレオチド」及び「核酸」という用語は、本明細書中で区別なく使用され、リボヌクレオチドまたはデオキシリボヌクレオチドのいずれかである、任意の長さのヌクレオチドの重合形態を指す。したがって、本用語は、限定するものではないが、一本鎖、二本鎖もしくは多鎖のDNAもしくはRNA、ゲノムDNA、cDNA、DNA−RNAハイブリッド、またはプリン及びピリミジン塩基もしくは他の天然、化学的もしくは生化学的修飾、非天然もしくは誘導体化ヌクレオチド塩基を含む重合体を含む。
本開示は、条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドを提供する。条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドは、ヘテロ二量体のポリペプチドの二量体化を誘導する二量体化物質の存在下で活性である。本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドは、様々な研究及び治療法に有用であり、これらについても提供される。
本開示は、a)二量体化対の第1のメンバー及び第1の異種ポリペプチドを含む第1のキメラポリペプチドと、b)二量体化対の第2のメンバー及び第2の異種ポリペプチドを含む第2のキメラポリペプチドとを含む、ヘテロ二量体条件付活性ポリペプチドを提供する。いくつかの場合において、二量体化対の第1のメンバーは核内ホルモン受容体のリガンド結合ドメイン(LBD)を含み、二量体化対の第2のメンバーは核内ホルモン受容体のコレギュレーターを含む。他の場合において、二量体化対の第1のメンバーは核内ホルモン受容体のコレギュレーターであり、二量体化対の第2のメンバーは核内ホルモン受容体のLBDを含む。第1のキメラポリペプチドと第2のキメラポリペプチドは、LBDのコレギュレーターへの結合を誘導する二量体化物質の存在下で二量体化する。
当該条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの第1の異種ポリペプチド及び第2の異種ポリペプチドは、互いに近接したとき、例えば、LBDのコレギュレーターへの結合を誘導する二量体化物質によって第1のキメラポリペプチドと第2のキメラポリペプチドが二量体化したときに活性を示す任意のポリペプチドであってよい。第1及び第2の異種ポリペプチドは、例えば、互いに近接していないときには、その活性を個別には示さない。言い換えれば、第1の異種ポリペプチド及び第2の異種ポリペプチドの活性は、2つのポリペプチドの組み立てに依存する。例えば、いくつかの場合において、第1の異種ポリペプチドは受容体であり、第2の異種ポリペプチドは共受容体である。いくつかの場合において、第1の異種ポリペプチドはT細胞受容体(TCR)α鎖であり、第2の異種ポリペプチドはTCRβ鎖である。いくつかの場合において、第1の異種ポリペプチドはキメラ抗原受容体(CAR)ヘテロ二量体の第1のポリペプチドであり、第2の異種ポリペプチドはCARヘテロ二量体の第2のポリペプチドである。いくつかの場合において、第1の異種ポリペプチド及び第2の異種ポリペプチドは、カスパーゼである。いくつかの場合において、第1の異種ポリペプチドはポリペプチドの第1のサブユニットであり、第2の異種ポリペプチドはポリペプチドの第2のサブユニットである。いくつかの場合において、第1の異種ポリペプチドは酵素であり、第2の異種ポリペプチドは酵素のポリペプチド基質である。いくつかの場合において、第1の異種ポリペプチドは足場ポリペプチド(例えば、LAT、SLP76など)であり、第2の異種ポリペプチドは足場ポリペプチドに条件的に結合するポリペプチドである。いくつかの場合において、第1の異種ポリペプチドはシグナル伝達アダプタータンパク質(例えば、MyD88、Grb2、SHC1)であり、第2の異種ポリペプチドはシグナル伝達アダプタータンパク質に条件的に結合するポリペプチドである。いくつかの場合において、第1及び第2の異種ポリペプチドは、二量体化依存性細胞表面受容体(例えば、サイトカイン受容体、受容体チロシンキナーゼ(RTK)など)またはその一部である。いくつかの場合において、第1及び第2の異種ポリペプチドは、同じ二量体化依存性細胞表面受容体(例えば、同じサイトカイン受容体、同じRTKなど)または二量体化依存性細胞表面受容体の同じ部分である。
いくつかの場合において、第1の異種ポリペプチド及び第2の異種ポリペプチドは、互いに近接したとき、例えば、LBDのコレギュレーターへの結合を誘導する二量体化物質によって第1のキメラポリペプチドと第2のキメラポリペプチドが二量体化したときに、親ポリペプチドの活性を示す、単一の親ポリペプチドの分割生成物である。例えば、いくつかの場合において、第1の異種ポリペプチドは親ポリペプチドのN末端部分であり、第2の異種ポリペプチドは親ポリペプチドのC末端部分である。親ポリペプチドのN末端部分及びC末端部分は、互いに近接していない状態で分割されているときには、親ポリペプチドの活性を個別に示さない。例えば、いくつかの場合において、第1の異種ポリペプチド及び第2の異種ポリペプチドは、キナーゼの分割生成物である。別の例として、いくつかの場合において、第1の異種ポリペプチド及び第2の異種ポリペプチドは、プロテアーゼの分割生成物である。別の例として、いくつかの場合において、第1の異種ポリペプチド及び第2の異種ポリペプチドは、蛍光タンパク質の分割生成物である。例えば、Ghosh et al.(2000)J.Am.Chem.Soc.122:5658を参照されたい。別の例として、いくつかの場合において、第1の異種ポリペプチド及び第2の異種ポリペプチドは、ユビキチンの分割生成物である。例えば、Johnsson and Varshavsky(1994)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91:10340を参照されたい。別の例として、いくつかの場合において、第1の異種ポリペプチド及び第2の異種ポリペプチドは、ラクタマーゼポリペプチド分割生成物である。例えば、Galarneau et al.(2002)Nat.Biotechnol.20:619を参照されたい。別の例として、いくつかの場合において、第1の異種ポリペプチド及び第2の異種ポリペプチドは、ルシフェラーゼの分割生成物である。例えば、Luker et al.(2004)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101:12288;Remy and Michnick(2006)Nat.Methods 3:977、及びPaulmurugan and Gambhir(2003)Anal.Chem.75:1584を参照されたい。別の例として、いくつかの場合において、第1の異種ポリペプチド及び第2の異種ポリペプチドは、カスパーゼの分割生成物である。別の例として、いくつかの場合において、第1の異種ポリペプチド及び第2の異種ポリペプチドは、ホスファターゼの分割生成物である。別の例として、いくつかの場合において、第1の異種ポリペプチド及び第2の異種ポリペプチドは、エンドヌクレアーゼの分割生成物である。別の例として、いくつかの場合において、第1の異種ポリペプチド及び第2の異種ポリペプチドは、RNA誘導型エンドヌクレアーゼの分割生成物である。別の例として、いくつかの場合において、第1の異種ポリペプチド及び第2の異種ポリペプチドは、タバコエッチウイルス(TEV)の分割生成物である。例えば、Gray et al.(2010)Cell 142:637を参照されたい。別の例として、いくつかの場合において、第1の異種ポリペプチド及び第2の異種ポリペプチドは、チロシンホスファターゼの分割生成物である。例えば、Camacho−Soto et al.(2014)J.Am.Chem.Soc.136:17078を参照されたい。別の例として、いくつかの場合において、第1の異種ポリペプチド及び第2の異種ポリペプチドは、Cas9ポリペプチドの分割生成物である。例えば、Zetche et al.(2015)Nat.Biotechnol.33:139を参照されたい。
本開示は、条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドを提供する。条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドは、細胞の原形質膜上に発現される場合、1)抗原または細胞外ドメインと相互作用する他の部分、及び2)ヘテロ二量体のポリペプチドの二量体化を誘導する二量体化物質の存在下で活性である。
いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドは、条件付活性オンスイッチキメラ抗原受容体(CAR)である。
上述のように、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドは、特異的結合対の第1のメンバーを含む第1のポリペプチドを含む。特異的結合対の第2のメンバーは、細胞の表面上に存在し得る。特異的結合対の第2のメンバーは、不溶性支持体などに固定化され得、細胞(例えば、標的細胞、非標的細胞など)の表面上に発現され得る。特異的結合対の第2のメンバーは、可溶性であり得る。特異的結合対の第2のメンバーは、細胞外環境(例えば、細胞外マトリックス)内に存在し得る。特異的結合対の第2のメンバーは、人工マトリックス内に存在し得る。特異的結合対の第2のメンバーは、無細胞環境内に存在し得る。
本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドでの使用に好適な抗原結合ドメインは、任意の抗原結合ポリペプチドであってよく、多種多様なものが当該技術分野において知られている。いくつかの場合において、抗原結合ドメインは、一本鎖Fv(scFv)である。他の抗体による認識ドメイン(cAb VHH(ラクダ抗体可変ドメイン)及びヒト化型、IgNAR VH(サメ抗体可変ドメイン)及びヒト化型、sdAb VH(単一ドメイン抗体可変ドメイン)及び「ラクダ化」抗体可変ドメインも使用に適している。いくつかの場合において、一本鎖TCR(scTv、VαVβを含有する一本鎖2ドメインTCR)などのT細胞受容体(TCR)ベースの認識ドメインもまた使用に適している。
いくつかの場合において、当該条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドでの使用に好適な特異的結合対のメンバーは、受容体のリガンドである。リガンドには、サイトカイン(例えば、IL−13、など)、成長因子(例えば、ヘレグリン、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)など)、インテグリン結合ペプチド(例えば、配列Arg−Gly−Aspを含むペプチド)などが含まれるが、これらに限定されない。
上述のように、いくつかの場合において、当該条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドに含まれる特異的結合対のメンバーは、受容体、例えば、リガンドの受容体、共受容体などである。受容体は、受容体のリガンド結合断片であり得る。好適な受容体には、成長因子受容体(例えば、VEGF受容体)、キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーKメンバー1(NKG2D)ポリペプチド(MICA、MICB及びULB6の受容体)、サイトカイン受容体(例えば、IL−13受容体、IL−2受容体など)、Her2、CD27、天然細胞傷害受容体(NCR)(例えば、NKP30(NCR3/CD337)ポリペプチド(HLA−B関連転写物3(BAT3)及びB7−H6の受容体)など)などが含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの場合において、特異的結合対の第1のメンバーは、抗体である。抗体は、任意の抗原結合抗体ベースのポリペプチドであってよく、多種多様なものが当該技術分野において知られている。いくつかの場合において、抗原結合ドメインは、一本鎖Fv(scFv)である。他の抗体による認識ドメイン(cAb VHH(ラクダ抗体可変ドメイン)及びヒト化型、IgNAR VH(サメ抗体可変ドメイン)及びヒト化型、sdAb VH(単一ドメイン抗体可変ドメイン)及び「ラクダ化」抗体可変ドメインも使用に適している。いくつかの場合において、一本鎖TCR(scTv、VαVβを含有する一本鎖2ドメインTCR)などのT細胞受容体(TCR)ベースの認識ドメインもまた使用に適している。
いくつかの場合において、特異的結合対の第1のメンバーは、非抗体ベースの認識足場である。本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの特異的結合対のメンバーが非抗体ベースの認識足場である場合、条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドは、特異的結合対の第2のメンバーの存在下で活性化することができ、特異的結合対の第2のメンバーは、非抗体ベースの認識足場に結合する標的である。
いくつかの場合において、特異的結合対の第1のメンバーは、細胞接着分子(CAM)、すなわち、細胞外マトリックス(ECM)の構成成分と結合するか、細胞表面分子と結合するポリペプチドである。例えば、いくつかの場合において、特異的結合対の第1のメンバーは、CAMの細胞外領域である。いくつかの場合において、CAMは、カルシウム非依存性接着分子であり、例えば、いくつかの場合において、CAMは、免疫グロブリンスーパーファミリーCAMである。いくつかの場合において、CAMは、カルシウム依存性接着分子であり、例えば、CAMは、インテグリン、カドヘリンまたはセレクチンである。いくつかの場合において、特異的結合対の第1のメンバーは、インテグリンである。いくつかの場合において、特異的結合対の第1のメンバーは、カドヘリン、例えば、E−カドヘリン、P−カドヘリン、N−カドヘリン、R−カドヘリン、M−カドヘリンなどである。いくつかの場合において、特異的結合対の第1のメンバーは、セレクチン、例えば、E−セレクチン、L−セレクチンまたはP−セレクチンである。CAMの結合断片を特異的結合対の第1のメンバーに使用することができる。
いくつかの場合において、特異的結合対の第1のメンバーは、受容体のリガンドである。リガンドには、ポリペプチド、核酸、糖タンパク質、小分子、炭水化物、脂質、糖脂質、リポタンパク質、リポ多糖体などが含まれる。いくつかの場合において、リガンドは、可溶性である。
いくつかの場合において、特異的結合対の第1のメンバーは、抗体が特異的に結合する抗原である。抗原は、任意の抗原、例えば、天然(内因性)抗原、合成抗原(例えば、天然抗原とはもはや同じでないように改変されたもの、その天然状態から改変されたものなど)などであり得る。
いくつかの場合において、特異的結合対の第1のメンバーは、非抗体ベースの足場の標的である。標的には、例えば、ポリペプチド、核酸、糖タンパク質、小分子、炭水化物、脂質、糖脂質、リポタンパク質、リポ多糖体などが含まれる。
いくつかの場合において、特異的結合対の第1のメンバーは、受容体である。いくつかの場合において、受容体は、成長因子受容体である。いくつかの場合において、受容体は、サイトカイン受容体である。いくつかの場合において、受容体は、細胞上の共受容体に結合する細胞表面受容体である。いくつかの場合において、受容体は、神経伝達物質受容体である。いくつかの場合において、受容体は、細胞外マトリックス構成成分に結合する。いくつかの場合において、受容体は、免疫グロブリンFc受容体である。
いくつかの場合において、当該条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの第1のポリペプチドは、ヒンジ領域(本明細書中、「スペーサー」とも称される)を含み、ヒンジ領域は、抗原結合ドメインと膜貫通ドメインとの間に介在する。いくつかの場合において、ヒンジ領域は、免疫グロブリン重鎖ヒンジ領域である。いくつかの場合において、ヒンジ領域は、受容体に由来するヒンジ領域ポリペプチド(例えば、CD8由来ヒンジ領域)である。
(例えば、Glaser et al.(2005)J.Biol.Chem.280:41494参照)、
(ヒトIgG1ヒンジ)、
(ヒトIgG2ヒンジ)、
(ヒトIgG3ヒンジ)、
(ヒトIgG4ヒンジ)など。
を含む。例えば、Yan et al.(2012)J.Biol.Chem.287:5891を参照されたい。
本開示のCARの第1及び第2のポリペプチドは、真核細胞膜への挿入のための膜貫通ドメインを含む。第1のポリペプチドの膜貫通ドメインは、抗原結合ドメインと共刺激ドメインとの間に介在する。第1のポリペプチドがヒンジ領域を含む場合、膜貫通ドメインは、ヒンジ領域と共刺激ドメインとの間に介在し、したがって、第1のポリペプチドは、アミノ末端(N末端)からカルボキシル末端(C末端)に向かって順番に、抗原結合ドメイン、ヒンジ領域、膜貫通ドメイン、第1の共刺激ドメイン及び二量体化因子結合対の第1のメンバーを含む。
のTM配列を使用することができる。好適なTM配列の更なる非限定的な例には、a)CD8β由来:
、b)CD4由来:
、c)CD3ζ由来:
、d)CD28由来:
、e)CD134(OX40)由来:
、及びf)CD7由来:
が挙げられる。
いくつかの場合において、当該CARの第1のポリペプチドは、任意の2つの隣接するドメインの間にリンカーを含む。例えば、リンカーは、第1のポリペプチドの膜貫通ドメインと第1の共刺激ドメインとの間に配置され得る。別の例として、リンカーは、第1のポリペプチドの第1の共刺激ドメインと二量体化因子結合対の第1のメンバーとの間に配置され得る。別の例として、リンカーは、第2のポリペプチドの膜貫通ドメインと第2の共刺激ドメインとの間に配置され得る。別の例として、リンカーは、第2のポリペプチドの第2の共刺激ドメインと二量体化因子結合対の第2のメンバーとの間に配置され得る。別の例として、リンカーは、第2のポリペプチドの二量体化因子結合対の第2のメンバーと細胞内シグナル伝達ドメインとの間に配置され得る。
本開示のCARでの使用に好適な調節ドメインには、共刺激ドメインが含まれる。調節ドメインは、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドに存在しても存在しなくてもよい。したがって、本開示の特定の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチド(または本開示の多鎖型条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドのうちの1つ以上のポリペプチド鎖)は、0〜6個またはそれ以上の調節ドメインを含み得る。例えば、いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドのポリペプチド鎖は、全体的に、0、1、2、3、4、5、6個またはそれ以上の調節ドメインを含み得る。いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドのポリペプチド鎖は、個々に、0、1、2、3、4、5、6個またはそれ以上の調節ドメインを含み得る。特定の調節ドメインが条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの1つのポリペプチド鎖中に存在し得るが、別の鎖には存在しなくてもよい。いくつかの場合において、特定の調節ドメインが2鎖型条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの両方の鎖に存在し得る。更に、ポリペプチド上またはポリペプチド内の調節ドメインの位置は、特定の調節ドメインがポリペプチドの終端(例えば、N末端またはC末端の終端)またはポリペプチド内の本質的に任意の適切な位置、例えば、膜貫通ドメインに隣接する位置、細胞内シグナル伝達ドメインに隣接する位置、1つ以上の他の調節ドメインに隣接する位置などに配置され得るので、大きく変わり得る。
。これらの実施形態のいくつかにおいて、第1及び第2の両ポリペプチドの共刺激ドメインは、約30アミノ酸〜約35アミノ酸、約35アミノ酸〜約40アミノ酸、約40アミノ酸〜約45アミノ酸、約45アミノ酸〜約50アミノ酸、約50アミノ酸〜約55アミノ酸、約55アミノ酸〜約60アミノ酸、約60アミノ酸〜約65アミノ酸、または約65アミノ酸〜約70アミノ酸の長さを有する。
。これらの実施形態のいくつかにおいて、第1及び第2の両ポリペプチドの共刺激ドメインは、約30アミノ酸〜約35アミノ酸、約35アミノ酸〜約40アミノ酸、約40アミノ酸〜約45アミノ酸、約45アミノ酸〜約50アミノ酸、約50アミノ酸〜約55アミノ酸、約55アミノ酸〜約60アミノ酸、約60アミノ酸〜約65アミノ酸、または約65アミノ酸〜約70アミノ酸の長さを有する。
。これらの実施形態のいくつかにおいて、第1及び第2の両ポリペプチドの共刺激ドメインは、約30アミノ酸〜約35アミノ酸、約35アミノ酸〜約40アミノ酸、約40アミノ酸〜約45アミノ酸、約45アミノ酸〜約50アミノ酸、約50アミノ酸〜約55アミノ酸、約55アミノ酸〜約60アミノ酸、約60アミノ酸〜約65アミノ酸、または約65アミノ酸〜約70アミノ酸の長さを有する。
。これらの実施形態のいくつかにおいて、第1及び第2の両ポリペプチドの共刺激ドメインは、約30アミノ酸〜約35アミノ酸、約35アミノ酸〜約40アミノ酸、約40アミノ酸〜約45アミノ酸、約45アミノ酸〜約50アミノ酸、約50アミノ酸〜約55アミノ酸、約55アミノ酸〜約60アミノ酸、約60アミノ酸〜約65アミノ酸、または約65アミノ酸〜約70アミノ酸の長さを有する。
。
。これらの実施形態のいくつかにおいて、第1及び第2の両ポリペプチドの共刺激ドメインは、約30アミノ酸〜約35アミノ酸、約35アミノ酸〜約40アミノ酸、約40アミノ酸〜約45アミノ酸、約45アミノ酸〜約50アミノ酸、約50アミノ酸〜約55アミノ酸、約55アミノ酸〜約60アミノ酸、約60アミノ酸〜約65アミノ酸、または約65アミノ酸〜約70アミノ酸の長さを有する。
。
。これらの実施形態のいくつかにおいて、第1及び第2の両ポリペプチドの共刺激ドメインは、約30アミノ酸〜約35アミノ酸、約35アミノ酸〜約40アミノ酸、約40アミノ酸〜約45アミノ酸、約45アミノ酸〜約50アミノ酸、約50アミノ酸〜約55アミノ酸、約55アミノ酸〜約60アミノ酸、約60アミノ酸〜約65アミノ酸、または約65アミノ酸〜約70アミノ酸の長さを有する。
。これらの実施形態のいくつかにおいて、第1及び第2の両ポリペプチドの共刺激ドメインは、約30アミノ酸〜約35アミノ酸、約35アミノ酸〜約40アミノ酸、約40アミノ酸〜約45アミノ酸、約45アミノ酸〜約50アミノ酸、約50アミノ酸〜約55アミノ酸、約55アミノ酸〜約60アミノ酸、約60アミノ酸〜約65アミノ酸、または約65アミノ酸〜約70アミノ酸の長さを有する。
上述のように、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドは2つのポリペプチド鎖を含み、その1つ目は二量体化対の第1のメンバーを含み、2つ目は二量体化対の第2のメンバーを含む。二量体化対のメンバーの一方は、核内ホルモン受容体のリガンド結合ドメイン(LBD)を含み得、二量体化対の他方のメンバーは、同じ核内ホルモン受容体のコレギュレーターペプチドを含み得る。二量体化対の第1及び第2のメンバーは、二量体化物質(例えば、核内ホルモンまたは核内ホルモンの機能的誘導体もしくはアナログ;本明細書中、「二量体化因子」とも称される)の存在下で、互いに結合し得、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの2つのポリペプチド鎖の二量体化をもたらし得る。二量体化対の第1のメンバーまたは二量体化対の第2のメンバーは、「二量体化ドメイン」と称されることもある。
核内ホルモン受容体のリガンド結合ドメインは、ERα、ERβ、PR、AR、GR、MR、RARα、RARβ、RARγ、TRα、TRβ、VDR、EcR、RXRα、RXRβ、RXRγ、PPARα、PPARβ、PPARγ、LXRα、LXRβ、FXR、PXR、SXR、CAR、SF−1、LRH−1、DAX−1、SHP、TLX、PNR、NGF1−Bα、NGF1−Bβ、NGF1−Bγ、RORα、RORβ、RORγ、ERRα、ERRβ、ERRγ、GCNF、TR2/4、HNF−4、COUP−TFα、COUP−TFβ及びCOUP−TFγを含むがこれらに限定されない、種々の核内ホルモン受容体のいずれかに由来し得る。
いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対のメンバーとして含めるのに好適なLBDは、ミネラルコルチコイド受容体(MR)のLBDである。例えば、いくつかの場合において、LBDは、図1Aに示されるアミノ酸配列を有するMRのLBDに対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
を含むコレギュレーターペプチドであり、コレギュレーターペプチドは、約21アミノ酸〜約50アミノ酸の長さを有する(例えば、コレギュレーターペプチドは、21アミノ酸〜25アミノ酸、25アミノ酸〜30アミノ酸、30アミノ酸〜35アミノ酸、35アミノ酸〜40アミノ酸、40アミノ酸〜45アミノ酸、または45アミノ酸〜50アミノ酸を有する)。いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対の第2のメンバーがMRのLBDである場合、二量体化対の第1のメンバーは、アミノ酸配列
を含むコレギュレーターペプチドであり、コレギュレーターペプチドは、約21アミノ酸〜約50アミノ酸の長さを有する(例えば、コレギュレーターペプチドは、21アミノ酸〜25アミノ酸、25アミノ酸〜30アミノ酸、30アミノ酸〜35アミノ酸、35アミノ酸〜40アミノ酸、40アミノ酸〜45アミノ酸、または45アミノ酸〜50アミノ酸を有する)。
を含むコレギュレーターペプチドであり、コレギュレーターペプチドは、約21アミノ酸〜約50アミノ酸の長さを有する(例えば、コレギュレーターペプチドは、21アミノ酸〜25アミノ酸、25アミノ酸〜30アミノ酸、30アミノ酸〜35アミノ酸、35アミノ酸〜40アミノ酸、40アミノ酸〜45アミノ酸、または45アミノ酸〜50アミノ酸を有する)。いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対の第2のメンバーがMRのLBDである場合、二量体化対の第1のメンバーは、アミノ酸配列
を含むコレギュレーターペプチドであり、コレギュレーターペプチドは、約21アミノ酸〜約50アミノ酸の長さを有する(例えば、コレギュレーターペプチドは、21アミノ酸〜25アミノ酸、25アミノ酸〜30アミノ酸、30アミノ酸〜35アミノ酸、35アミノ酸〜40アミノ酸、40アミノ酸〜45アミノ酸、または45アミノ酸〜50アミノ酸を有する)。
を含むコレギュレーターペプチドであり、コレギュレーターペプチドは、約21アミノ酸〜約50アミノ酸の長さを有する(例えば、コレギュレーターペプチドは、21アミノ酸〜25アミノ酸、25アミノ酸〜30アミノ酸、30アミノ酸〜35アミノ酸、35アミノ酸〜40アミノ酸、40アミノ酸〜45アミノ酸、または45アミノ酸〜50アミノ酸を有する)。いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対の第2のメンバーがMRのLBDである場合、二量体化対の第1のメンバーは、アミノ酸配列
を含むコレギュレーターペプチドであり、コレギュレーターペプチドは、約21アミノ酸〜約50アミノ酸の長さを有する(例えば、コレギュレーターペプチドは、21アミノ酸〜25アミノ酸、25アミノ酸〜30アミノ酸、30アミノ酸〜35アミノ酸、35アミノ酸〜40アミノ酸、40アミノ酸〜45アミノ酸、または45アミノ酸〜50アミノ酸を有する)。
いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対のメンバーとして含めるのに好適なLBDは、アンドロゲン受容体(AR)のLBDである。例えば、いくつかの場合において、LBDは、図2Aに示されるアミノ酸配列を有するARのLBDに対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
を含むコレギュレーターペプチドであり、コレギュレーターペプチドは、約19アミノ酸〜約50アミノ酸の長さを有する(例えば、コレギュレーターペプチドは、19アミノ酸〜25アミノ酸、25アミノ酸〜30アミノ酸、30アミノ酸〜35アミノ酸、35アミノ酸〜40アミノ酸、40アミノ酸〜45アミノ酸、または45アミノ酸〜50アミノ酸を有する)。いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対の第2のメンバーがARのLBDである場合、二量体化対の第1のメンバーは、アミノ酸配列
を含むコレギュレーターペプチドであり、コレギュレーターペプチドは、約19アミノ酸〜約50アミノ酸の長さを有する(例えば、コレギュレーターペプチドは、19アミノ酸〜25アミノ酸、25アミノ酸〜30アミノ酸、30アミノ酸〜35アミノ酸、35アミノ酸〜40アミノ酸、40アミノ酸〜45アミノ酸、または45アミノ酸〜50アミノ酸を有する)。
いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対のメンバーとして含めるのに好適なLBDは、プロゲステロン受容体(PR)のLBDである。例えば、いくつかの場合において、LBDは、図3Aに示されるアミノ酸配列を有するPRのLBDに対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
を含むコレギュレーターペプチドであり、コレギュレーターペプチドは、約25アミノ酸〜約50アミノ酸の長さを有する(例えば、コレギュレーターペプチドは、25アミノ酸〜30アミノ酸、30アミノ酸〜35アミノ酸、35アミノ酸〜40アミノ酸、40アミノ酸〜45アミノ酸、または45アミノ酸〜50アミノ酸の長さを有する)。いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対の第2のメンバーがPRのLBDである場合、二量体化対の第1のメンバーは、アミノ酸配列
を含むコレギュレーターペプチドであり、コレギュレーターペプチドは、約25アミノ酸〜約50アミノ酸の長さを有する(例えば、コレギュレーターペプチドは、25アミノ酸〜30アミノ酸、30アミノ酸〜35アミノ酸、35アミノ酸〜40アミノ酸、40アミノ酸〜45アミノ酸、または45アミノ酸〜50アミノ酸の長さを有する)。
いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対のメンバーとして含めるのに好適なLBDは、甲状腺ホルモン受容体β(TRβ)のLBDである。例えば、いくつかの場合において、LBDは、図4Aに示されるアミノ酸配列を有するTRβのLBDに対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
を含むコレギュレーターペプチドである。他の場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対の第2のメンバーがTRβのLBDである場合、二量体化対の第1のメンバーは、NCOA3/SRC3ポリペプチドである。いくつかの場合において、コレギュレーターペプチドは、アミノ酸配列
を含む。
を含むコレギュレーターペプチドである。いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対の第2のメンバーがTRβのLBDである場合、二量体化対の第1のメンバーは、NCOA2/SRC2ポリペプチドである。
いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対のメンバーとして含めるのに好適なLBDは、エストロゲン受容体α(ERα)のLBDである。例えば、いくつかの場合において、LBDは、図5Aに示されるアミノ酸配列を有するERαのLBDに対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
を含むコレギュレーターペプチドであり、コレギュレーターペプチドは、約16アミノ酸〜約50アミノ酸の長さを有する(例えば、コレギュレーターペプチドは、16アミノ酸〜20アミノ酸、20アミノ酸〜25アミノ酸、25アミノ酸〜30アミノ酸、30アミノ酸〜35アミノ酸、35アミノ酸〜40アミノ酸、40アミノ酸〜45アミノ酸、または45アミノ酸〜50アミノ酸の長さを有する)。いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対の第2のメンバーがERαのLBDである場合、二量体化対の第1のメンバーは、アミノ酸配列
を含むコレギュレーターペプチドであり、コレギュレーターペプチドは、約16アミノ酸〜約50アミノ酸の長さを有する(例えば、コレギュレーターペプチドは、16アミノ酸〜20アミノ酸、20アミノ酸〜25アミノ酸、25アミノ酸〜30アミノ酸、30アミノ酸〜35アミノ酸、35アミノ酸〜40アミノ酸、40アミノ酸〜45アミノ酸、または45アミノ酸〜50アミノ酸の長さを有する)。
を含むコレギュレーターペプチドであり、コレギュレーターペプチドは、約13アミノ酸〜約50アミノ酸の長さを有する(例えば、コレギュレーターペプチドは、13アミノ酸〜15アミノ酸、15アミノ酸〜20アミノ酸、20アミノ酸〜25アミノ酸、25アミノ酸〜30アミノ酸、30アミノ酸〜35アミノ酸、35アミノ酸〜40アミノ酸、40アミノ酸〜45アミノ酸、または45アミノ酸〜50アミノ酸の長さを有する)。いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対の第2のメンバーがERαのLBDである場合、二量体化対の第1のメンバーは、アミノ酸配列
を含むコレギュレーターペプチドであり、コレギュレーターペプチドは、約13アミノ酸〜約50アミノ酸の長さを有する(例えば、コレギュレーターペプチドは、13アミノ酸〜15アミノ酸、15アミノ酸〜20アミノ酸、20アミノ酸〜25アミノ酸、25アミノ酸〜30アミノ酸、30アミノ酸〜35アミノ酸、35アミノ酸〜40アミノ酸、40アミノ酸〜45アミノ酸、または45アミノ酸〜50アミノ酸の長さを有する)。
いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対のメンバーとして含めるのに好適なLBDは、エストロゲン受容体α(ERβ)のLBDである。例えば、いくつかの場合において、LBDは、図6Aに示されるアミノ酸配列を有するERβのLBDに対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
を含むコレギュレーターペプチドであり、コレギュレーターペプチドは、約17アミノ酸〜約50アミノ酸の長さを有する(例えば、コレギュレーターペプチドは、17アミノ酸〜20アミノ酸、20アミノ酸〜25アミノ酸、25アミノ酸〜30アミノ酸、30アミノ酸〜35アミノ酸、35アミノ酸〜40アミノ酸、40アミノ酸〜45アミノ酸、または45アミノ酸〜50アミノ酸の長さを有する)。いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対の第2のメンバーがERβのLBDである場合、二量体化対の第1のメンバーは、アミノ酸配列
を含むコレギュレーターペプチドであり、コレギュレーターペプチドは、約17アミノ酸〜約50アミノ酸の長さを有する(例えば、コレギュレーターペプチドは、17アミノ酸〜20アミノ酸、20アミノ酸〜25アミノ酸、25アミノ酸〜30アミノ酸、30アミノ酸〜35アミノ酸、35アミノ酸〜40アミノ酸、40アミノ酸〜45アミノ酸、または45アミノ酸〜50アミノ酸の長さを有する)。
いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対のメンバーとして含めるのに好適なLBDは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ(PPAR−γ)のLBDである。例えば、いくつかの場合において、LBDは、図7Aに示されるアミノ酸配列を有するPPAR−γのLBDに対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
を含むコレギュレーターペプチドであり、コレギュレーターペプチドは、約25アミノ酸〜約50アミノ酸の長さを有する(例えば、コレギュレーターペプチドは、25アミノ酸〜28アミノ酸、28アミノ酸〜29アミノ酸、29アミノ酸〜30アミノ酸、30アミノ酸〜35アミノ酸、35アミノ酸〜40アミノ酸、40アミノ酸〜45アミノ酸、または45アミノ酸〜50アミノ酸の長さを有する)。いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対の第2のメンバーがPPAR−γのLBDである場合、二量体化対の第1のメンバーは、アミノ酸配列
を含むコレギュレーターペプチドであり、コレギュレーターペプチドは、約17アミノ酸〜約50アミノ酸の長さを有する(例えば、コレギュレーターペプチドは、約25アミノ酸〜約50アミノ酸の長さを有する(例えば、コレギュレーターペプチドは、25アミノ酸〜28アミノ酸、28アミノ酸〜29アミノ酸、29アミノ酸〜30アミノ酸、30アミノ酸〜35アミノ酸、35アミノ酸〜40アミノ酸、40アミノ酸〜45アミノ酸、または45アミノ酸〜50アミノ酸の長さを有する)。
を含むコレギュレーターペプチドであり、コレギュレーターペプチドは、約21アミノ酸〜約50アミノ酸の長さを有する(例えば、コレギュレーターペプチドは、21アミノ酸〜23アミノ酸、23アミノ酸〜25アミノ酸、25アミノ酸〜30アミノ酸、30アミノ酸〜35アミノ酸、35アミノ酸〜40アミノ酸、40アミノ酸〜45アミノ酸、または45アミノ酸〜50アミノ酸の長さを有する)。いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対の第2のメンバーがPPAR−γのLBDである場合、二量体化対の第1のメンバーは、アミノ酸配列
を含むコレギュレーターペプチドであり、コレギュレーターペプチドは、約17アミノ酸〜約50アミノ酸の長さを有する(例えば、コレギュレーターペプチドは、約21アミノ酸〜約50アミノ酸の長さを有する(例えば、コレギュレーターペプチドは、21アミノ酸〜23アミノ酸、23アミノ酸〜25アミノ酸、25アミノ酸〜30アミノ酸、30アミノ酸〜35アミノ酸、35アミノ酸〜40アミノ酸、40アミノ酸〜45アミノ酸、または45アミノ酸〜50アミノ酸の長さを有する)。
を含むコレギュレーターペプチドであり、コレギュレーターペプチドは、約21アミノ酸〜約50アミノ酸の長さを有する(例えば、コレギュレーターペプチドは、21アミノ酸〜23アミノ酸、23アミノ酸〜25アミノ酸、25アミノ酸〜30アミノ酸、30アミノ酸〜35アミノ酸、35アミノ酸〜40アミノ酸、40アミノ酸〜45アミノ酸、または45アミノ酸〜50アミノ酸の長さを有する)。いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対の第2のメンバーがPPAR−γのLBDである場合、二量体化対の第1のメンバーは、アミノ酸配列
を含むコレギュレーターペプチドであり、コレギュレーターペプチドは、約21アミノ酸〜約50アミノ酸の長さを有する(例えば、コレギュレーターペプチドは、約21アミノ酸〜約50アミノ酸の長さを有する(例えば、コレギュレーターペプチドは、21アミノ酸〜23アミノ酸、23アミノ酸〜25アミノ酸、25アミノ酸〜30アミノ酸、30アミノ酸〜35アミノ酸、35アミノ酸〜40アミノ酸、40アミノ酸〜45アミノ酸、または45アミノ酸〜50アミノ酸の長さを有する)。
いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対のメンバーとして含めるのに好適なLBDは、グルココルチコイド受容体(GR)のLBDである。例えば、いくつかの場合において、LBDは、図8Aに示されるアミノ酸配列を有するGRのLBDに対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
またはその断片を含む、NCOA1/SRC1ポリペプチドである。いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対の第2のメンバーがGRのLBDである場合、二量体化対の第1のメンバーは、NCOA1/SRC1ポリペプチドである。
またはその断片を含む、NCOA2/SRC2ポリペプチドである。いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対の第2のメンバーがGRのLBDである場合、二量体化対の第1のメンバーは、NCOA2/SRC2ポリペプチドである。
いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対のメンバーとして含めるのに好適なLBDは、ビタミンD受容体(VDR)のLBDである。例えば、いくつかの場合において、LBDは、図9Aに示されるアミノ酸配列を有するVDRのLBDに対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
またはその断片を含む、NCOA1/SRC1ポリペプチドである。いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対の第2のメンバーがVDRのLBDである場合、二量体化対の第1のメンバーは、NCOA1/SRC1ポリペプチドである。
またはその断片を含む、NCOA2/SRC2ポリペプチドである。例えば、いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対の第1のメンバーがVDRのLBDである場合、二量体化対の第2のメンバーは、アミノ酸配列LLRYLLDK(SEQ ID NO:560)を含むNCOA2/SRC2ポリペプチドであり、コレギュレーターペプチドは、約8アミノ酸〜約50アミノ酸の長さを有する(例えば、コレギュレーターペプチドは、約8アミノ酸〜10アミノ酸、10アミノ酸〜15アミノ酸、15アミノ酸〜20アミノ酸、20アミノ酸〜23アミノ酸、23アミノ酸〜25アミノ酸、25アミノ酸〜30アミノ酸、30アミノ酸〜35アミノ酸、35アミノ酸〜40アミノ酸、40アミノ酸〜45アミノ酸、または45アミノ酸〜50アミノ酸の長さを有する)。いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対の第2のメンバーがVDRのLBDである場合、二量体化対の第1のメンバーは、NCOA2/SRC2ポリペプチドである。
いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対のメンバーとして含めるのに好適なLBDは、甲状腺ホルモン受容体α(TRα)のLBDである。例えば、いくつかの場合において、LBDは、図10Aに示されるアミノ酸配列を有するTRαのLBDに対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対のメンバーとして含めるのに好適なLBDは、レチノイン酸受容体β(RARβ)のLBDである。例えば、いくつかの場合において、LBDは、図11Aに示されるアミノ酸配列を有するRARβのLBDに対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
またはその断片を含む、NCOA1/SRC1ポリペプチドである。いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対の第2のメンバーがRARβのLBDである場合、二量体化対の第1のメンバーは、NCOA1/SRC1ポリペプチドである。
またはその断片を含む、NCOA2/SRC2ポリペプチドである。いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対の第2のメンバーがRARβのLBDである場合、二量体化対の第1のメンバーは、NCOA2/SRC2ポリペプチドである。
いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対のメンバーとして含めるのに好適なLBDは、ファルネソイドX受容体(FXR)のLBDである。例えば、いくつかの場合において、LBDは、図22Aに示されるアミノ酸配列を有するFXRのLBDに対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対のメンバーとして含めるのに好適なLBDは、肝臓X受容体α(LRXα)のLBDである。例えば、いくつかの場合において、LBDは、図23Aに示されるアミノ酸配列を有するLRXαのLBDに対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対のメンバーとして含めるのに好適なLBDは、レチノイド関連オーファン受容体γ(RORγ)のLBDである。例えば、いくつかの場合において、LBDは、図24Aに示されるアミノ酸配列を有するRORγのLBDに対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対のメンバーとして含めるのに好適なLBDは、レチノイドX受容体α(RXRα)のLBDである。例えば、いくつかの場合において、LBDは、図25Aに示されるアミノ酸配列を有するRXRαのLBDに対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対のメンバーとして含めるのに好適なLBDは、プレグナンX受容体(PXR)のLBDである。例えば、いくつかの場合において、LBDは、図26Aに示されるアミノ酸配列を有するPXRのLBDに対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、LBDは、図26Aに示されるアミノ酸配列のアミノ酸143〜428に対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、LBDは、図26Aに示されるアミノ酸配列のアミノ酸205〜434に対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
好適なコレギュレーターポリペプチドは、完全長の天然核内ホルモンコレギュレーターポリペプチドを含む。好適なコレギュレーターポリペプチドは、天然核内ホルモンコレギュレーターポリペプチドの断片を含む。好適なコレギュレーターポリペプチドは、合成または組み換え核内ホルモンコレギュレーターポリペプチドを含む。
本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドでの使用に好適な細胞内シグナル伝達ドメインには、条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの活性化(すなわち、抗原及び二量体化物質による活性化)に応答して、明確な検出可能なシグナル(例えば、細胞による1つ以上のサイトカインの産生増加、標的遺伝子の転写変化、タンパク質の活性変化、細胞挙動の変化、例えば、細胞死、細胞増殖、細胞分化、細胞生存、細胞シグナル伝達応答の調節など)をもたらす任意の所望のシグナル伝達ドメインが含まれる。いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの細胞内シグナル伝達ドメイン(複数可)は、活性化されると、シグナル伝達機能をもたらし、そのため、いくつかの場合において、シグナル伝達(signal transducing)ドメインと称されることがある。いくつかの実施形態において、細胞内シグナル伝達ドメインは、少なくとも1つ(例えば、1、2、3、4、5、6つなど)の以下に記載するITAMモチーフを含む。いくつかの実施形態において、細胞内シグナル伝達ドメインは、DAP10/CD28型シグナル伝達鎖を含む。いくつかの実施形態において、細胞内シグナル伝達ドメインは、膜結合条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドに共有結合しているのではなく、細胞質に拡散している。
本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドでの使用に好適な細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫受容体チロシン活性化モチーフ(ITAM)含有細胞内シグナル伝達ポリペプチドを含む。ITAMモチーフは、YX1X2L/Iであり、配列中、X1及びX2は、独立して、任意のアミノ酸である(SEQ ID NO:564)。いくつかの場合において、当該CARの細胞内シグナル伝達ドメインは、1、2、3、4または5つのITAMモチーフを含む。いくつかの場合において、ITAMモチーフは、細胞内シグナル伝達ドメイン中で2回繰り返され、ITAMモチーフの1つ目と2つ目は、6〜8アミノ酸によって互いに隔てられており、例えば、(YX1X2L/I)(X3)n(YX1X2L/I)(配列中、nは6〜8の整数であり、6〜8個のX3のそれぞれは任意のアミノ酸であってよい)(SEQ ID NO:565)である。いくつかの場合において、当該CARの細胞内シグナル伝達ドメインは、3つのITAMモチーフを含む。
本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドでの使用に好適な細胞内シグナル伝達ドメインは、DAP10/CD28型シグナル伝達鎖を含む。
である。いくつかの実施形態において、好適な細胞内シグナル伝達ドメインは、アミノ酸配列
の全長に対して、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%または少なくとも約99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
である。いくつかの実施形態において、好適な細胞内シグナル伝達ドメインは、アミノ酸配列
の全長に対して、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%または少なくとも約99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドでの使用に好適な細胞内シグナル伝達ドメインは、ZAP70ポリペプチド、例えば、次のアミノ酸配列のうちの約300アミノ酸〜約400アミノ酸、約400アミノ酸〜約500アミノ酸、または約500アミノ酸〜619アミノ酸の連続するストレッチに対して、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%、少なくとも約99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む。
当該条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの第1及び/または第2のポリペプチドは、1つ以上の追加のポリペプチドドメインを更に含むことができ、そのようなドメインには、シグナル配列、エピトープタグ、親和性ドメイン及び検出可能なシグナルを生成するポリペプチドが含まれるが、これらに限定されない。
当該CAR、例えば、当該CARの第1のポリペプチドでの使用に好適なシグナル配列には、天然シグナル配列、合成(例えば、人工)シグナル配列などを含む、任意の真核生物シグナル配列が含まれる。
好適なエピトープタグには、ヘマグルチニン(HA;例えば、YPYDVPDYA(SEQ ID NO:594)、FLAG(例えば、DYKDDDDK(SEQ ID NO:595)、c−myc(例えば、EQKLISEEDL;SEQ ID NO:596)などが含まれるが、これらに限定されない。
親和性ドメインは、結合パートナー(例えば、同定または精製に有用な固体支持体上に固定されたものなど)と相互作用することができるペプチド配列を含む。発現タンパク質に融合されたヒスチジンなどの複数の連続する単一アミノ酸をコードするDNA配列を、ニッケルセファロースなどの樹脂カラムへの高親和性結合による組み換えタンパク質のワンステップ精製に使用することができる。例示的な親和性ドメインには、His5(HHHHH)(SEQ ID NO:597)、HisX6(HHHHHH)(SEQ ID NO:598)、C−myc(EQKLISEEDL)(SEQ ID NO:599)、Flag(DYKDDDDK)(SEQ ID NO:600)、StrepTag(WSHPQFEK)(SEQ ID NO:601)、ヘマグルチニン、例えば、HAタグ(YPYDVPDYA)(SEQ ID NO:602)、GST、チオレドキシン、セルロース結合ドメイン、RYIRS(SEQ ID NO:603)、Phe−His−His−Thr(SEQ ID NO:064)、キチン結合ドメイン、Sペプチド、T7ペプチド、SH2ドメイン、C末端RNAタグ、
、金属結合ドメイン、例えば、亜鉛結合ドメインまたはカルシウム結合タンパク質、例えば、カルモジュリン、トロポニンC、カルシニューリンB、ミオシン軽鎖、レコベリン、S−モジュリン、ビジニン、VILIP、ニューロカルシン、ヒポカルシン、フリクエニン、カルトラクチン、カルパイン大サブユニット、S100タンパク質、パルブアルブミン、カルビンジンD9K、カルビンジンD28K及びカルレチニンに由来するものなどのカルシウム結合ドメイン、インテイン、ビオチン、ストレプトアビジン、MyoD、Id、ロイシンジッパー配列ならびにマルトース結合タンパク質が含まれる。
好適な検出可能なシグナル生成タンパク質には、例えば、蛍光タンパク質、検出可能なシグナルを生成物として生成する反応を触媒する酵素などが含まれる。
いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドは、a)第1のキメラポリペプチドであって、i)特異的結合対の第1のメンバー、ii)第1の調節ドメイン、iii)二量体化対の第1のメンバー、及びiv)特異的結合対の第1のメンバーと第1の調節ドメインとの間に介在する膜貫通ドメインを含む、第1のキメラポリペプチドと、b)第2のキメラポリペプチドであって、i)膜貫通ドメイン、ii)第2の調節ドメイン、iii)二量体化対の第2のメンバー、及びiv)細胞内シグナル伝達ドメインを含む、第2のキメラポリペプチドとを含み、ここで、i)第1及び第2の調節ドメインは、4−1BBに由来し、ii)二量体化対の第1及び第2のメンバーは、それぞれSRC3及びPPARγ LBDであり、iii)シグナル伝達ドメインは、ITAMを含む。いくつかの場合において、二量体化対の第1のメンバーは、SRC3コレギュレーターペプチドの1つのコピーを含む。いくつかの場合において、SRC3コレギュレーターペプチドは、20アミノ酸〜25アミノ酸の長さを有する。いくつかの場合において、SRC3コレギュレーターペプチドは、75アミノ酸〜80アミノ酸の長さを有する。いくつかの場合において、第1のキメラポリペプチドは、単一のSRC3コレギュレーターペプチドを含む。いくつかの場合において、第1のキメラポリペプチドは、SRC3コレギュレーターペプチドの2つのコピーを含む。いくつかの場合において、第1のキメラポリペプチドは、SRC3コレギュレーターペプチドの3つのコピーを含む。いくつかの場合において、SRC3コレギュレーターペプチドのコピーのそれぞれは、20アミノ酸〜25アミノ酸の長さを有する。
(配列中、4−1BB配列を斜字体太字で示し、コレギュレーターペプチドを下線(一重下線)で示す)を含むポリペプチドを含む、第1のポリペプチド鎖を含む。いくつかの場合において、第2のポリペプチド鎖は、次のアミノ酸配列を含む。
配列中、PPARγ LBDを下線(一重下線)で示し、CD8α TMドメインを二重下線で示し、4−1BBを太字で示し、CD3ζを斜字体太字で示す。
配列中、抗CD19配列を太字で示し、CD8α膜貫通(TM)ドメインを二重下線で示し、4−1BB配列を斜字体太字で示し、コレギュレーターペプチドを下線(一重下線)で示す。いくつかの場合において、第2のポリペプチド鎖は、次のアミノ酸配列を含む。
配列中、PPARγ LBDを下線(一重下線)で示し、CD8α TMドメインを二重下線で示し、4−1BBを太字で示し、CD3ζを斜字体太字で示す。
配列中、抗CD19配列を太字で示し、CD8α膜貫通(TM)ドメインを二重下線で示し、4−1BB配列を斜字体太字で示し、コレギュレーターペプチドを下線(一重下線)で示す。いくつかの場合において、第2のポリペプチド鎖は、次のアミノ酸配列を含む。
配列中、PPARγ LBDを下線(一重下線)で示し、CD8α TMドメインを二重下線で示し、4−1BBを太字で示し、CD3ζを斜字体太字で示す。
配列中、抗CD19配列を太字で示し、CD8α膜貫通(TM)ドメインを二重下線で示し、4−1BB配列を斜字体太字で示し、コレギュレーターペプチドを下線(一重下線)で示す。いくつかの場合において、第2のポリペプチド鎖は、次のアミノ酸配列を含む。
配列中、PPARγ LBDを下線(一重下線)で示し、CD8α TMドメインを二重下線で示し、4−1BBを太字で示し、CD3ζを斜字体太字で示す。
を含む第1のポリペプチド鎖を含むポリペプチドを含む。配列中、4−1BBアミノ酸配列を斜字体太字で示し、3×CoRNRコレギュレーターペプチドを下線で示す。いくつかの場合において、第2のポリペプチド鎖は、次のアミノ酸配列を含む。
配列中、TMポリペプチドを二重下線で示し、4−1BBアミノ酸配列を斜字体太字で示し、ER LBDを下線(一重下線)で示す。
配列中、抗CD19scFvを太字で示し、TM領域を二重下線で示し、4−1BBポリペプチドを斜字体太字で示し、3×CoRNRコレギュレーターペプチドを下線(一重下線)で示す。いくつかの場合において、第2のポリペプチド鎖は、次のアミノ酸配列を含む。
配列中、TMポリペプチドを二重下線で示し、4−1BBアミノ酸配列を斜字体太字で示し、ER LBDを下線(一重下線)で示す。
好適な二量体化物質(二量体化因子、二量体化剤とも称される)は、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの第1のポリペプチド中の核内ホルモン受容体のLBDと結合し、かつ条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの第2のポリペプチド中のコレギュレーターペプチドと結合する。二量体化物質のLBD及びコレギュレーターペプチドへの結合は、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの第1のポリペプチドと第2のポリペプチドとを二量体化させるように機能する。
いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドは、条件付活性オフスイッチCARである。本開示の条件付活性オフスイッチCARはまたヘテロマー条件付抑制可能合成免疫細胞受容体(ICR)とも称される。本開示の条件付活性オフスイッチCARは、合成刺激性ICRに連結された二量体化対の第1のメンバーを含む合成刺激性ICRと、細胞内抑制ドメインに連結された二量体化対の第2のメンバーを含む合成ICRリプレッサーとを含む。本開示のヘテロマー条件付抑制可能合成ICRは、概して、二量体化物質を導入すると、合成ICRリプレッサーが合成刺激性ICRと二量体化して、合成刺激性ICRによる活性化を抑制するように構成された、合成刺激性ICR及び合成ICRリプレッサーを含み得る。ヘテロ二量体条件付活性オフスイッチCARポリペプチドの例は、例えば、PCT国際出願第PCT/US2016/062612号(当該開示の全体を参照により本明細書に援用する)に記載のものが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載されるように、ヘテロマー条件付抑制可能合成ICRは、簡単に「刺激性ICR」または「刺激性部分」とも本明細書中で称される、合成刺激性ICRを含む。当該刺激性ICRは、その構築物が指向する免疫細胞刺激の特定の状況に応じて異なり得、刺激性ICRを発現する免疫細胞の活性化を媒介するように概ね機能し得る。したがって、刺激性ICRは、特定のシグナルを受容すると、そのシグナルを細胞内に伝達して、刺激性ICRを発現する免疫細胞を活性化するように機能する細胞外ドメインを含む。
いくつかの場合において、ヘテロマー条件付抑制可能合成ICRは、CARを部分的または全体的に含み得るか、改変により、CARが条件付きで抑制可能であるように改変されたCARで本質的にあり得る。そのような場合、CAR含有ヘテロマー条件付抑制可能合成ICRは、ヘテロ二量体条件付抑制可能合成CAR、または簡単に抑制可能CARと称され得る。免疫細胞活性化機能を有するあらゆるCARは、限定するものではないが、例えば、本明細書に記載されるCARバリアントを含む、本明細書に記載されるヘテロマー条件付抑制可能合成ICRに有用であり得る。
抑制可能CARは、特異的結合対のメンバーを含む。特異的結合対には、抗原と抗体の結合対、リガンドと受容体の結合対などが含まれるが、これらに限定されない。したがって、本開示の抑制可能CARでの使用に好適な特異的結合対のメンバーには、抗原、抗体、リガンド及びリガンド結合受容体が含まれる。
本開示の抑制可能CARでの使用に好適な抗原結合ドメインは、任意の抗原結合ポリペプチドであってよく、多種多様なものが当該技術分野において知られている。いくつかの場合において、抗原結合ドメインは、一本鎖Fv(scFv)である。他の抗体による認識ドメイン(cAb VHH(ラクダ抗体可変ドメイン)及びヒト化型、IgNAR VH(サメ抗体可変ドメイン)及びヒト化型、sdAb VH(単一ドメイン抗体可変ドメイン)及び「ラクダ化」抗体可変ドメインも使用に適している。いくつかの場合において、一本鎖TCR(scTv、VαVβを含有する一本鎖2ドメインTCR)などのT細胞受容体(TCR)ベースの認識ドメインもまた使用に適している。そのようなTCR認識ドメインは、存在する場合、以下に更に詳述されるように、抑制可能CARの構成成分ではなく、抑制可能な操作されたTCRとしてである。
いくつかの場合において、当該抑制可能CARでの使用に好適な特異的結合対のメンバーは、受容体のリガンドである。リガンドには、サイトカイン(例えば、IL−13、など)、成長因子(例えば、ヘレグリン、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)など)、インテグリン結合ペプチド(例えば、配列Arg−Gly−Aspを含むペプチド)などが含まれるが、これらに限定されない。
上述のように、いくつかの場合において、当該抑制可能CARに含まれる特異的結合対のメンバーは、受容体、例えば、リガンドの受容体、共受容体などである。受容体は、受容体のリガンド結合断片であり得る。好適な受容体には、成長因子受容体(例えば、VEGF受容体)、キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーKメンバー1(NKG2D)ポリペプチド(MICA、MICB及びULB6の受容体)、サイトカイン受容体(例えば、IL−13受容体、IL−2受容体など)、Her2、CD27、天然細胞傷害受容体(NCR)(例えば、NKP30(NCR3/CD337)ポリペプチド(HLA−B関連転写物3(BAT3)及びB7−H6の受容体)など)などが含まれるが、これらに限定されない。
当該抑制可能ICRの刺激性CARでの使用に好適な刺激ドメインは、3アミノ酸線状モチーフのように短いポリペプチド及びタンパク質全体のように長いポリペプチドの任意の機能性単位であってよく、刺激ドメインの大きさは、当該ドメインがその機能を維持するのに十分な大きさであり、抑制可能CARの他の構成成分と適合するのに十分に小さくなければならないという点でのみ制限される。したがって、刺激ドメインは、3アミノ酸長〜1000アミノ酸以上の大きさの範囲であり得、いくつかの場合において、約30アミノ酸〜約70アミノ酸(aa)の長さを有し得、例えば、刺激ドメインは、約30アミノ酸〜約35アミノ酸、約35アミノ酸〜約40アミノ酸、約40アミノ酸〜約45アミノ酸、約45アミノ酸〜約50アミノ酸、約50アミノ酸〜約55アミノ酸、約55アミノ酸〜約60アミノ酸、約60アミノ酸〜約65アミノ酸、または約65アミノ酸〜約70アミノ酸の長さを有し得る。他の場合において、刺激ドメインは、約70アミノ酸〜約100アミノ酸、約100アミノ酸〜約200アミノ酸、または200アミノ酸超の長さを有し得る。
。これらの実施形態のいくつかにおいて、共刺激ドメインは、約30アミノ酸〜約35アミノ酸、約35アミノ酸〜約40アミノ酸、約40アミノ酸〜約45アミノ酸、約45アミノ酸〜約50アミノ酸、約50アミノ酸〜約55アミノ酸、約55アミノ酸〜約60アミノ酸、約60アミノ酸〜約65アミノ酸、または約65アミノ酸〜約70アミノ酸の長さを有する。
。これらの実施形態のいくつかにおいて、共刺激ドメインは、約30アミノ酸〜約35アミノ酸、約35アミノ酸〜約40アミノ酸、約40アミノ酸〜約45アミノ酸、約45アミノ酸〜約50アミノ酸、約50アミノ酸〜約55アミノ酸、約55アミノ酸〜約60アミノ酸、約60アミノ酸〜約65アミノ酸、または約65アミノ酸〜約70アミノ酸の長さを有する。
。これらの実施形態のいくつかにおいて、共刺激ドメインは、約30アミノ酸〜約35アミノ酸、約35アミノ酸〜約40アミノ酸、約40アミノ酸〜約45アミノ酸、約45アミノ酸〜約50アミノ酸、約50アミノ酸〜約55アミノ酸、約55アミノ酸〜約60アミノ酸、約60アミノ酸〜約65アミノ酸、または約65アミノ酸〜約70アミノ酸の長さを有する。
。これらの実施形態のいくつかにおいて、共刺激ドメインは、約30アミノ酸〜約35アミノ酸、約35アミノ酸〜約40アミノ酸、約40アミノ酸〜約45アミノ酸、約45アミノ酸〜約50アミノ酸、約50アミノ酸〜約55アミノ酸、約55アミノ酸〜約60アミノ酸、約60アミノ酸〜約65アミノ酸、または約65アミノ酸〜約70アミノ酸の長さを有する。
。
。これらの実施形態のいくつかにおいて、共刺激ドメインは、約30アミノ酸〜約35アミノ酸、約35アミノ酸〜約40アミノ酸、約40アミノ酸〜約45アミノ酸、約45アミノ酸〜約50アミノ酸、約50アミノ酸〜約55アミノ酸、約55アミノ酸〜約60アミノ酸、約60アミノ酸〜約65アミノ酸、または約65アミノ酸〜約70アミノ酸の長さを有する。
。
。これらの実施形態のいくつかにおいて、共刺激ドメインは、約30アミノ酸〜約35アミノ酸、約35アミノ酸〜約40アミノ酸、約40アミノ酸〜約45アミノ酸、約45アミノ酸〜約50アミノ酸、約50アミノ酸〜約55アミノ酸、約55アミノ酸〜約60アミノ酸、約60アミノ酸〜約65アミノ酸、または約65アミノ酸〜約70アミノ酸の長さを有する。
。これらの実施形態のいくつかにおいて、共刺激ドメインは、約30アミノ酸〜約35アミノ酸、約35アミノ酸〜約40アミノ酸、約40アミノ酸〜約45アミノ酸、約45アミノ酸〜約50アミノ酸、約50アミノ酸〜約55アミノ酸、約55アミノ酸〜約60アミノ酸、約60アミノ酸〜約65アミノ酸、または約65アミノ酸〜約70アミノ酸の長さを有する。
である。いくつかの実施形態において、好適な細胞内シグナル伝達ドメインは、アミノ酸配列
の全長に対して、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%または少なくとも約99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
である。いくつかの実施形態において、好適な細胞内シグナル伝達ドメインは、アミノ酸配列
の全長に対して、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%または少なくとも約99%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
真核細胞(例えば、哺乳動物細胞)の細胞膜へのポリペプチドの挿入を提供する任意の膜貫通(TM)ドメインが使用に適している。1つの非限定的な例として、
のTM配列を使用することができる。好適なTM配列の更なる非限定的な例には、a)CD8β由来:
、b)CD4由来:
、c)CD3ζ由来:
、d)CD28由来:
、e)CD134(OX40)由来:
、及びf)CD7由来:
が挙げられる。
いくつかの場合において、当該抑制可能CARは、任意の2つの隣接するドメインの間にリンカーを含む。例えば、リンカーは、抑制可能CARの膜貫通ドメインと第1の細胞内機能性ドメイン、例えば、共刺激ドメインとの間に配置され得る。別の例として、リンカーは、抑制可能CARの第1の細胞内機能性ドメインと二量体化ドメインのメンバーとの間に配置され得る。別の例として、リンカーは、二量体化ドメインのメンバーと第2の細胞内機能性ドメイン、例えば、免疫細胞活性化ドメインとの間に配置され得る。別の例として、リンカーは、抑制可能CARの任意のドメインと任意の追加ドメイン(例えば、CARの主要免疫活性化機能に関与しないドメイン、限定するものではないが、例えば、レポータードメイン、タグドメインなどを含む)との間に配置され得る。
いくつかの場合において、当該抑制可能CARの第1のポリペプチドは、ヒンジ領域(本明細書中、「スペーサー」とも称される)を含み、ヒンジ領域は、抗原結合ドメインと膜貫通ドメインとの間に介在する。いくつかの場合において、ヒンジ領域は、免疫グロブリン重鎖ヒンジ領域である。いくつかの場合において、ヒンジ領域は、受容体に由来するヒンジ領域ポリペプチド(例えば、CD8由来ヒンジ領域)である。
(例えば、Glaser et al.(2005)J.Biol.Chem.280:41494参照)、
(ヒトIgG1ヒンジ)、
(ヒトIgG2ヒンジ)、
(ヒトIgG3ヒンジ)、
(ヒトIgG4ヒンジ)など。
を含む。例えば、Yan et al.(2012)J.Biol.Chem.287:5891を参照されたい。
上述のように、本開示のヘテロ二量体条件付抑制可能合成免疫細胞受容体(ICR)は、二量体化対の第1のメンバーと、二量体化対の第2のメンバーとを含む。二量体化対のメンバーの一方は、核内ホルモン受容体のLBDを含み得、二量体化対の他方のメンバーは、同じ核内ホルモン受容体のコレギュレーターペプチドを含み得る。二量体化対のメンバーは、二量体化物質(例えば、核内ホルモンまたは核内ホルモンの機能的誘導体もしくはアナログ)の存在下で、互いに結合し得、本開示の条件付抑制可能合成ICRの2つのポリペプチド鎖の二量体化をもたらし得る。二量体化対の第1のメンバーまたは二量体化対の第2のメンバーは、「二量体化ドメイン」と称されることもある。
核内ホルモン受容体のリガンド結合ドメインは、ERα、ERβ、PR、AR、GR、MR、RARα、RARβ、RARγ、TRα、TRβ、VDR、EcR、RXRα、RXRβ、RXRγ、PPARα、PPARβ、PPARγ、LXRα、LXRβ、FXR、PXR、SXR、CAR、SF−1、LRH−1、DAX−1、SHP、TLX、PNR、NGF1−Bα、NGF1−Bβ、NGF1−Bγ、RORα、RORβ、RORγ、ERRα、ERRβ、ERRγ、GCNF、TR2/4、HNF−4、COUP−TFα、COUP−TFβ及びCOUP−TFγを含むがこれらに限定されない、種々の核内ホルモン受容体のいずれかに由来し得る。
いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対のメンバーとして含めるのに好適なLBDは、ミネラルコルチコイド受容体(MR)のLBDである。例えば、いくつかの場合において、LBDは、図1Aに示されるアミノ酸配列を有するMRのLBDに対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
を含むコレギュレーターペプチドであり、コレギュレーターペプチドは、約21アミノ酸〜約50アミノ酸の長さを有する(例えば、コレギュレーターペプチドは、21アミノ酸〜25アミノ酸、25アミノ酸〜30アミノ酸、30アミノ酸〜35アミノ酸、35アミノ酸〜40アミノ酸、40アミノ酸〜45アミノ酸、または45アミノ酸〜50アミノ酸を有する)。いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対の第2のメンバーがMRのLBDである場合、二量体化対の第1のメンバーは、アミノ酸配列
を含むコレギュレーターペプチドであり、コレギュレーターペプチドは、約21アミノ酸〜約50アミノ酸の長さを有する(例えば、コレギュレーターペプチドは、21アミノ酸〜25アミノ酸、25アミノ酸〜30アミノ酸、30アミノ酸〜35アミノ酸、35アミノ酸〜40アミノ酸、40アミノ酸〜45アミノ酸、または45アミノ酸〜50アミノ酸を有する)。
を含むコレギュレーターペプチドであり、コレギュレーターペプチドは、約21アミノ酸〜約50アミノ酸の長さを有する(例えば、コレギュレーターペプチドは、21アミノ酸〜25アミノ酸、25アミノ酸〜30アミノ酸、30アミノ酸〜35アミノ酸、35アミノ酸〜40アミノ酸、40アミノ酸〜45アミノ酸、または45アミノ酸〜50アミノ酸を有する)。いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対の第2のメンバーがMRのLBDである場合、二量体化対の第1のメンバーは、アミノ酸配列
を含むコレギュレーターペプチドであり、コレギュレーターペプチドは、約21アミノ酸〜約50アミノ酸の長さを有する(例えば、コレギュレーターペプチドは、21アミノ酸〜25アミノ酸、25アミノ酸〜30アミノ酸、30アミノ酸〜35アミノ酸、35アミノ酸〜40アミノ酸、40アミノ酸〜45アミノ酸、または45アミノ酸〜50アミノ酸を有する)。
を含むコレギュレーターペプチドであり、コレギュレーターペプチドは、約21アミノ酸〜約50アミノ酸の長さを有する(例えば、コレギュレーターペプチドは、21アミノ酸〜25アミノ酸、25アミノ酸〜30アミノ酸、30アミノ酸〜35アミノ酸、35アミノ酸〜40アミノ酸、40アミノ酸〜45アミノ酸、または45アミノ酸〜50アミノ酸を有する)。いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対の第2のメンバーがMRのLBDである場合、二量体化対の第1のメンバーは、アミノ酸配列
を含むコレギュレーターペプチドであり、コレギュレーターペプチドは、約21アミノ酸〜約50アミノ酸の長さを有する(例えば、コレギュレーターペプチドは、21アミノ酸〜25アミノ酸、25アミノ酸〜30アミノ酸、30アミノ酸〜35アミノ酸、35アミノ酸〜40アミノ酸、40アミノ酸〜45アミノ酸、または45アミノ酸〜50アミノ酸を有する)。
いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対のメンバーとして含めるのに好適なLBDは、アンドロゲン受容体(AR)のLBDである。例えば、いくつかの場合において、LBDは、図2Aに示されるアミノ酸配列を有するARのLBDに対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
を含むコレギュレーターペプチドであり、コレギュレーターペプチドは、約19アミノ酸〜約50アミノ酸の長さを有する(例えば、コレギュレーターペプチドは、19アミノ酸〜25アミノ酸、25アミノ酸〜30アミノ酸、30アミノ酸〜35アミノ酸、35アミノ酸〜40アミノ酸、40アミノ酸〜45アミノ酸、または45アミノ酸〜50アミノ酸を有する)。いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対の第2のメンバーがARのLBDである場合、二量体化対の第1のメンバーは、アミノ酸配列
を含むコレギュレーターペプチドであり、コレギュレーターペプチドは、約19アミノ酸〜約50アミノ酸の長さを有する(例えば、コレギュレーターペプチドは、19アミノ酸〜25アミノ酸、25アミノ酸〜30アミノ酸、30アミノ酸〜35アミノ酸、35アミノ酸〜40アミノ酸、40アミノ酸〜45アミノ酸、または45アミノ酸〜50アミノ酸を有する)。
いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対のメンバーとして含めるのに好適なLBDは、プロゲステロン受容体(PR)のLBDである。例えば、いくつかの場合において、LBDは、図3Aに示されるアミノ酸配列を有するPRのLBDに対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
を含むコレギュレーターペプチドであり、コレギュレーターペプチドは、約25アミノ酸〜約50アミノ酸の長さを有する(例えば、コレギュレーターペプチドは、25アミノ酸〜30アミノ酸、30アミノ酸〜35アミノ酸、35アミノ酸〜40アミノ酸、40アミノ酸〜45アミノ酸、または45アミノ酸〜50アミノ酸の長さを有する)。いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対の第2のメンバーがPRのLBDである場合、二量体化対の第1のメンバーは、アミノ酸配列
を含むコレギュレーターペプチドであり、コレギュレーターペプチドは、約25アミノ酸〜約50アミノ酸の長さを有する(例えば、コレギュレーターペプチドは、25アミノ酸〜30アミノ酸、30アミノ酸〜35アミノ酸、35アミノ酸〜40アミノ酸、40アミノ酸〜45アミノ酸、または45アミノ酸〜50アミノ酸の長さを有する)。
いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対のメンバーとして含めるのに好適なLBDは、甲状腺ホルモン受容体β(TRβ)のLBDである。例えば、いくつかの場合において、LBDは、図4Aに示されるアミノ酸配列を有するTRβのLBDに対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
を含むコレギュレーターペプチドである。他の場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対の第2のメンバーがTRβのLBDである場合、二量体化対の第1のメンバーは、NCOA3/SRC3ポリペプチドである。
を含むコレギュレーターペプチドである。いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対の第2のメンバーがTRβのLBDである場合、二量体化対の第1のメンバーは、NCOA2/SRC2ポリペプチドである。
いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対のメンバーとして含めるのに好適なLBDは、エストロゲン受容体α(ERα)のLBDである。例えば、いくつかの場合において、LBDは、図5Aに示されるアミノ酸配列を有するERαのLBDに対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
を含むコレギュレーターペプチドであり、コレギュレーターペプチドは、約16アミノ酸〜約50アミノ酸の長さを有する(例えば、コレギュレーターペプチドは、16アミノ酸〜20アミノ酸、20アミノ酸〜25アミノ酸、25アミノ酸〜30アミノ酸、30アミノ酸〜35アミノ酸、35アミノ酸〜40アミノ酸、40アミノ酸〜45アミノ酸、または45アミノ酸〜50アミノ酸の長さを有する)。いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対の第2のメンバーがERαのLBDである場合、二量体化対の第1のメンバーは、アミノ酸配列
を含むコレギュレーターペプチドであり、コレギュレーターペプチドは、約16アミノ酸〜約50アミノ酸の長さを有する(例えば、コレギュレーターペプチドは、16アミノ酸〜20アミノ酸、20アミノ酸〜25アミノ酸、25アミノ酸〜30アミノ酸、30アミノ酸〜35アミノ酸、35アミノ酸〜40アミノ酸、40アミノ酸〜45アミノ酸、または45アミノ酸〜50アミノ酸の長さを有する)。
を含むコレギュレーターペプチドであり、コレギュレーターペプチドは、約13アミノ酸〜約50アミノ酸の長さを有する(例えば、コレギュレーターペプチドは、13アミノ酸〜15アミノ酸、15アミノ酸〜20アミノ酸、20アミノ酸〜25アミノ酸、25アミノ酸〜30アミノ酸、30アミノ酸〜35アミノ酸、35アミノ酸〜40アミノ酸、40アミノ酸〜45アミノ酸、または45アミノ酸〜50アミノ酸の長さを有する)。いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対の第2のメンバーがERαのLBDである場合、二量体化対の第1のメンバーは、アミノ酸配列
を含むコレギュレーターペプチドであり、コレギュレーターペプチドは、約13アミノ酸〜約50アミノ酸の長さを有する(例えば、コレギュレーターペプチドは、13アミノ酸〜15アミノ酸、15アミノ酸〜20アミノ酸、20アミノ酸〜25アミノ酸、25アミノ酸〜30アミノ酸、30アミノ酸〜35アミノ酸、35アミノ酸〜40アミノ酸、40アミノ酸〜45アミノ酸、または45アミノ酸〜50アミノ酸の長さを有する)。
いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対のメンバーとして含めるのに好適なLBDは、エストロゲン受容体α(ERβ)のLBDである。例えば、いくつかの場合において、LBDは、図6Aに示されるアミノ酸配列を有するERβのLBDに対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
を含むコレギュレーターペプチドであり、コレギュレーターペプチドは、約17アミノ酸〜約50アミノ酸の長さを有する(例えば、コレギュレーターペプチドは、17アミノ酸〜20アミノ酸、20アミノ酸〜25アミノ酸、25アミノ酸〜30アミノ酸、30アミノ酸〜35アミノ酸、35アミノ酸〜40アミノ酸、40アミノ酸〜45アミノ酸、または45アミノ酸〜50アミノ酸の長さを有する)。いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対の第2のメンバーがERβのLBDである場合、二量体化対の第1のメンバーは、アミノ酸配列
を含むコレギュレーターペプチドであり、コレギュレーターペプチドは、約17アミノ酸〜約50アミノ酸の長さを有する(例えば、コレギュレーターペプチドは、17アミノ酸〜20アミノ酸、20アミノ酸〜25アミノ酸、25アミノ酸〜30アミノ酸、30アミノ酸〜35アミノ酸、35アミノ酸〜40アミノ酸、40アミノ酸〜45アミノ酸、または45アミノ酸〜50アミノ酸の長さを有する)。
いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対のメンバーとして含めるのに好適なLBDは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ(PPAR−γ)のLBDである。例えば、いくつかの場合において、LBDは、図7Aに示されるアミノ酸配列を有するPPAR−γのLBDに対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
を含むコレギュレーターペプチドであり、コレギュレーターペプチドは、約25アミノ酸〜約50アミノ酸の長さを有する(例えば、コレギュレーターペプチドは、25アミノ酸〜28アミノ酸、28アミノ酸〜29アミノ酸、29アミノ酸〜30アミノ酸、30アミノ酸〜35アミノ酸、35アミノ酸〜40アミノ酸、40アミノ酸〜45アミノ酸、または45アミノ酸〜50アミノ酸の長さを有する)。いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対の第2のメンバーがPPAR−γのLBDである場合、二量体化対の第1のメンバーは、アミノ酸配列
を含むコレギュレーターペプチドであり、コレギュレーターペプチドは、約17アミノ酸〜約50アミノ酸の長さを有する(例えば、コレギュレーターペプチドは、約25アミノ酸〜約50アミノ酸の長さを有する(例えば、コレギュレーターペプチドは、25アミノ酸〜28アミノ酸、28アミノ酸〜29アミノ酸、29アミノ酸〜30アミノ酸、30アミノ酸〜35アミノ酸、35アミノ酸〜40アミノ酸、40アミノ酸〜45アミノ酸、または45アミノ酸〜50アミノ酸の長さを有する)。
を含むコレギュレーターペプチドであり、コレギュレーターペプチドは、約21アミノ酸〜約50アミノ酸の長さを有する(例えば、コレギュレーターペプチドは、21アミノ酸〜23アミノ酸、23アミノ酸〜25アミノ酸、25アミノ酸〜30アミノ酸、30アミノ酸〜35アミノ酸、35アミノ酸〜40アミノ酸、40アミノ酸〜45アミノ酸、または45アミノ酸〜50アミノ酸の長さを有する)。いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対の第2のメンバーがPPAR−γのLBDである場合、二量体化対の第1のメンバーは、アミノ酸配列
を含むコレギュレーターペプチドであり、コレギュレーターペプチドは、約17アミノ酸〜約50アミノ酸の長さを有する(例えば、コレギュレーターペプチドは、約21アミノ酸〜約50アミノ酸の長さを有する(例えば、コレギュレーターペプチドは、21アミノ酸〜23アミノ酸、23アミノ酸〜25アミノ酸、25アミノ酸〜30アミノ酸、30アミノ酸〜35アミノ酸、35アミノ酸〜40アミノ酸、40アミノ酸〜45アミノ酸、または45アミノ酸〜50アミノ酸の長さを有する)。
を含むコレギュレーターペプチドであり、コレギュレーターペプチドは、約21アミノ酸〜約50アミノ酸の長さを有する(例えば、コレギュレーターペプチドは、21アミノ酸〜23アミノ酸、23アミノ酸〜25アミノ酸、25アミノ酸〜30アミノ酸、30アミノ酸〜35アミノ酸、35アミノ酸〜40アミノ酸、40アミノ酸〜45アミノ酸、または45アミノ酸〜50アミノ酸の長さを有する)。いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対の第2のメンバーがPPAR−γのLBDである場合、二量体化対の第1のメンバーは、アミノ酸配列
を含むコレギュレーターペプチドであり、コレギュレーターペプチドは、約21アミノ酸〜約50アミノ酸の長さを有する(例えば、コレギュレーターペプチドは、約21アミノ酸〜約50アミノ酸の長さを有する(例えば、コレギュレーターペプチドは、21アミノ酸〜23アミノ酸、23アミノ酸〜25アミノ酸、25アミノ酸〜30アミノ酸、30アミノ酸〜35アミノ酸、35アミノ酸〜40アミノ酸、40アミノ酸〜45アミノ酸、または45アミノ酸〜50アミノ酸の長さを有する)。
いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対のメンバーとして含めるのに好適なLBDは、グルココルチコイド受容体(GR)のLBDである。例えば、いくつかの場合において、LBDは、図8Aに示されるアミノ酸配列を有するGRのLBDに対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
またはその断片を含む、NCOA1/SRC1ポリペプチドである。いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対の第2のメンバーがGRのLBDである場合、二量体化対の第1のメンバーは、NCOA1/SRC1ポリペプチドである。
またはその断片を含む、NCOA2/SRC2ポリペプチドである。いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対の第2のメンバーがGRのLBDである場合、二量体化対の第1のメンバーは、NCOA2/SRC2ポリペプチドである。
いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対のメンバーとして含めるのに好適なLBDは、ビタミンD受容体(VDR)のLBDである。例えば、いくつかの場合において、LBDは、図9Aに示されるアミノ酸配列を有するVDRのLBDに対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
またはその断片を含む、NCOA1/SRC1ポリペプチドである。いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対の第2のメンバーがVDRのLBDである場合、二量体化対の第1のメンバーは、NCOA1/SRC1ポリペプチドである。
またはその断片を含む、NCOA2/SRC2ポリペプチドである。例えば、いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対の第1のメンバーがVDRのLBDである場合、二量体化対の第2のメンバーは、アミノ酸配列LLRYLLDK(SEQ ID NO:668)を含むNCOA2/SRC2ポリペプチドであり、コレギュレーターペプチドは、約8アミノ酸〜約50アミノ酸の長さを有する(例えば、コレギュレーターペプチドは、約8アミノ酸〜10アミノ酸、10アミノ酸〜15アミノ酸、15アミノ酸〜20アミノ酸、20アミノ酸〜23アミノ酸、23アミノ酸〜25アミノ酸、25アミノ酸〜30アミノ酸、30アミノ酸〜35アミノ酸、35アミノ酸〜40アミノ酸、40アミノ酸〜45アミノ酸、または45アミノ酸〜50アミノ酸の長さを有する)。いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対の第2のメンバーがVDRのLBDである場合、二量体化対の第1のメンバーは、NCOA2/SRC2ポリペプチドである。
いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対のメンバーとして含めるのに好適なLBDは、甲状腺ホルモン受容体α(TRα)のLBDである。例えば、いくつかの場合において、LBDは、図10Aに示されるアミノ酸配列を有するTRαのLBDに対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対のメンバーとして含めるのに好適なLBDは、レチノイン酸受容体β(RARβ)のLBDである。例えば、いくつかの場合において、LBDは、図11Aに示されるアミノ酸配列を有するRARβのLBDに対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対のメンバーとして含めるのに好適なLBDは、ファルネソイドX受容体(FXRのLBDである。例えば、いくつかの場合において、LBDは、図22Aに示されるアミノ酸配列を有するFXRのLBDに対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対のメンバーとして含めるのに好適なLBDは、肝臓X受容体α(LRXα)のLBDである。例えば、いくつかの場合において、LBDは、図23Aに示されるアミノ酸配列を有するLRXαのLBDに対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対のメンバーとして含めるのに好適なLBDは、レチノイド関連オーファン受容体γ(RORγ)のLBDである。例えば、いくつかの場合において、LBDは、図24Aに示されるアミノ酸配列を有するRORγのLBDに対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対のメンバーとして含めるのに好適なLBDは、レチノイドX受容体α(RXRα)のLBDである。例えば、いくつかの場合において、LBDは、図25Aに示されるアミノ酸配列を有するRXRαのLBDに対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドの二量体化対のメンバーとして含めるのに好適なLBDは、プレグナンX受容体(PXR)のLBDである。例えば、いくつかの場合において、LBDは、図26Aに示されるアミノ酸配列を有するPXRのLBDに対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、LBDは、図26Aに示されるアミノ酸配列のアミノ酸143〜428に対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、LBDは、図26Aに示されるアミノ酸配列のアミノ酸205〜434に対して、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%または100%のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
好適なコレギュレーターポリペプチドは、完全長の天然核内ホルモンコレギュレーターポリペプチドを含む。好適なコレギュレーターポリペプチドは、天然核内ホルモンコレギュレーターポリペプチドの断片を含む。好適なコレギュレーターポリペプチドは、合成または組み換え核内ホルモンコレギュレーターポリペプチドを含む。
いくつかの場合において、ヘテロマー条件付抑制可能合成ICRは、操作されたT細胞受容体(TCR)を部分的または全体的に含み得るか、改変により、操作されたTCRが条件付きで抑制可能であるように改変された操作されたTCRで本質的にあり得る。そのような場合、操作されたTCRを含有するヘテロマー条件付抑制可能合成ICRは、ヘテロマー条件付抑制可能合成TCR、または簡単に抑制可能TCRと称され得る。
多くの天然型TCRは、αβまたはγδのヘテロ二量体の形態で存在する。しかしながら、組み換えTCRまたは操作されたTCRは、単一のTCRα鎖またはTCRβ鎖を含み得、ペプチドMHC分子に結合し得る。ある特定の実施形態において、抑制可能ICRの操作されたTCRは、α鎖可変ドメインとTCRβ鎖可変ドメインの両方を含む。本開示の抑制可能ICRに有用な操作されたTCRの各鎖は、多様であり得、任意の好適な天然もしくは合成もしくは組み換えもしくは変異体の1つもしくは複数のTCR鎖またはこれらの組み合わせを含み得る。
に対して、少なくとも70%同一であるか、例えば少なくとも75%同一であるか、例えば少なくとも80%同一であるか、例えば少なくとも85%同一であるか、例えば少なくとも90%同一であるか、例えば少なくとも95%同一であるか、100%同一であるアミノ酸配列を有するか、それに由来する、少なくとも1つのTCRα鎖ドメインを有する。
に対して、少なくとも70%同一であるか、例えば少なくとも75%同一であるか、例えば少なくとも80%同一であるか、例えば少なくとも85%同一であるか、例えば少なくとも90%同一であるか、例えば少なくとも95%同一であるか、100%同一であるアミノ酸配列を有するか、それに由来する、少なくとも1つのTCRα鎖ドメインを有する。
に対して、少なくとも70%同一であるか、例えば少なくとも75%同一であるか、例えば少なくとも80%同一であるか、例えば少なくとも85%同一であるか、例えば少なくとも90%同一であるか、例えば少なくとも95%同一であるか、100%同一であるアミノ酸配列を有するか、それに由来する、少なくとも1つのTCRβ鎖ドメインを有する。
に対して、少なくとも70%同一であるか、例えば少なくとも75%同一であるか、例えば少なくとも80%同一であるか、例えば少なくとも85%同一であるか、例えば少なくとも90%同一であるか、例えば少なくとも95%同一であるか、100%同一であるアミノ酸配列を有するか、それに由来する、少なくとも1つのTCRβ鎖ドメインを有する。
に対して、少なくとも70%同一であるか、例えば少なくとも75%同一であるか、例えば少なくとも80%同一であるか、例えば少なくとも85%同一であるか、例えば少なくとも90%同一であるか、例えば少なくとも95%同一であるか、100%同一であるアミノ酸配列を有する、少なくとも1つのTCRα鎖可変ドメインを有する。いくつかの場合において、α鎖細胞外配列は、次のアミノ酸置換のうちの1つ以上を含有する:T95L及びS96Y。
に対して、少なくとも70%同一であるか、例えば少なくとも75%同一であるか、例えば少なくとも80%同一であるか、例えば少なくとも85%同一であるか、例えば少なくとも90%同一であるか、例えば少なくとも95%同一であるか、100%同一であるアミノ酸配列を有する、少なくとも1つのTCRβ鎖可変ドメインを有する。
いくつかの場合において、当該条件付抑制可能TCRは、任意の2つの隣接するドメインまたは人工的に連結された鎖の間にリンカーを含む。例えば、リンカーは、条件付抑制可能TCRのα鎖の膜貫通ドメインの細胞内位置と二量体化因子ドメインとの間に配置され得る。いくつかの場合において、リンカーは、条件付抑制可能TCRのβ鎖の膜貫通ドメインの細胞内位置と二量体化因子ドメインとの間に配置され得る。いくつかの場合において、リンカーは、条件付抑制可能TCRのα鎖の膜貫通ドメインと、連結されたCD3−ζ鎖の第1の細胞内機能性ドメインとの間に配置され得る。いくつかの場合において、リンカーは、条件付抑制可能TCRのβ鎖の膜貫通ドメインと、連結されたCD3−ζ鎖の第1の細胞内機能性ドメインとの間に配置され得る。別の例として、リンカーは、条件付抑制可能TCRの任意ドメインと任意の追加ドメイン(例えば、条件付抑制可能TCRの主要免疫活性化機能に関与しないドメイン、限定するものではないが、例えば、レポータードメイン、タグドメインなどを含む)との間に配置され得る。
本明細書に記載されるように、ヘテロマー条件付抑制可能合成ICRは、簡単に「ICRリプレッサー」または「抑制性部分」とも本明細書中で称される、合成ICRリプレッサーを含む。当該抑制性ICRは、その構築物が指向する免疫細胞抑制の特定の状況に応じて異なり得、刺激性ICR及びICRリプレッサーを発現する活性化または活性化可能免疫細胞の抑制を媒介するように概ね機能し得る。したがって、ICRリプレッサーは、二量体化物質が存在するときに、ICRリプレッサー及び刺激性ICRに存在する互いの二量体化ドメインが二量体化する際の刺激性ICRに帰属する免疫細胞活性化を抑制するように機能する抑制ドメインを含む。
当該抑制可能ICRの合成ICRリプレッサーでの使用に好適な刺激ドメインは、3アミノ酸線状モチーフのように短く、タンパク質全体のように長いポリペプチドの任意の機能性単位であってよく、刺激ドメインの大きさは、当該ドメインがその機能を維持するのに十分な大きさであり、抑制可能ICRの他の構成成分と適合するのに十分に小さくなければならないという点でのみ制限される。したがって、抑制ドメインは、3アミノ酸長〜1000アミノ酸以上の大きさの範囲であり得、いくつかの場合において、約30アミノ酸〜約70アミノ酸(aa)の長さを有し得、例えば、抑制ドメインは、約30アミノ酸〜約35アミノ酸、約35アミノ酸〜約40アミノ酸、約40アミノ酸〜約45アミノ酸、約45アミノ酸〜約50アミノ酸、約50アミノ酸〜約55アミノ酸、約55アミノ酸〜約60アミノ酸、約60アミノ酸〜約65アミノ酸、または約65アミノ酸〜約70アミノ酸の長さを有し得る。他の場合において、刺激ドメインは、約70アミノ酸〜約100アミノ酸、約100アミノ酸〜約200アミノ酸、または200アミノ酸超の長さを有し得る。
。これらの実施形態のいくつかにおいて、共抑制ドメインは、約30アミノ酸〜約35アミノ酸、約35アミノ酸〜約40アミノ酸、約40アミノ酸〜約45アミノ酸、約45アミノ酸〜約50アミノ酸、約50アミノ酸〜約55アミノ酸、約55アミノ酸〜約60アミノ酸、約60アミノ酸〜約65アミノ酸、約65アミノ酸〜約70アミノ酸、約70アミノ酸〜約75アミノ酸、約75アミノ酸〜約80アミノ酸、約80アミノ酸〜約85アミノ酸、約85アミノ酸〜約90アミノ酸、約90アミノ酸〜約95アミノ酸、または約95アミノ酸〜約100アミノ酸の長さを有する。
。これらの実施形態のいくつかにおいて、共抑制ドメインは、約30アミノ酸〜約35アミノ酸、約35アミノ酸〜約40アミノ酸、約40アミノ酸〜約45アミノ酸、約45アミノ酸〜約50アミノ酸、約50アミノ酸〜約55アミノ酸、約55アミノ酸〜約60アミノ酸、約60アミノ酸〜約65アミノ酸、または約65アミノ酸〜約70アミノ酸の長さを有する。
。これらの実施形態のいくつかにおいて、共抑制ドメインは、約30アミノ酸〜約35アミノ酸、約35アミノ酸〜約40アミノ酸、約40アミノ酸〜約45アミノ酸、約45アミノ酸〜約50アミノ酸、約50アミノ酸〜約55アミノ酸、約55アミノ酸〜約60アミノ酸、約60アミノ酸〜約65アミノ酸、約65アミノ酸〜約70アミノ酸、約70アミノ酸〜約75アミノ酸、約75アミノ酸〜約80アミノ酸、約80アミノ酸〜約85アミノ酸、約85アミノ酸〜約90アミノ酸、約90アミノ酸〜約95アミノ酸、約95アミノ酸〜約100アミノ酸、約100アミノ酸〜約105アミノ酸、約105アミノ酸〜約110アミノ酸、約110アミノ酸〜約115アミノ酸、約115アミノ酸〜約120アミノ酸、約120アミノ酸〜約125アミノ酸、約125アミノ酸〜約130アミノ酸、約130アミノ酸〜約135アミノ酸、約135アミノ酸〜約140アミノ酸、約140アミノ酸〜約145アミノ酸、約145アミノ酸〜約150アミノ酸、約150アミノ酸〜約155アミノ酸、約155アミノ酸〜約160アミノ酸、約160アミノ酸〜約165アミノ酸、約165アミノ酸〜約170アミノ酸、約170アミノ酸〜約175アミノ酸、約175アミノ酸〜約180アミノ酸、約180アミノ酸〜約185アミノ酸、約185アミノ酸〜約190アミノ酸、約190アミノ酸〜約195アミノ酸、約195アミノ酸〜約200アミノ酸、約200アミノ酸〜約205アミノ酸、約205アミノ酸〜約210アミノ酸、約210アミノ酸〜約215アミノ酸、約215アミノ酸〜約220アミノ酸、約220アミノ酸〜約225アミノ酸、約225アミノ酸〜約230アミノ酸、約230アミノ酸〜約235アミノ酸、約235アミノ酸〜約240アミノ酸、約240アミノ酸〜約245アミノ酸、約245アミノ酸〜約250アミノ酸、約250アミノ酸〜約255アミノ酸または約255アミノ酸〜約258アミノ酸の長さを有する。
。これらの実施形態のいくつかにおいて、共抑制ドメインは、約30アミノ酸〜約35アミノ酸、約35アミノ酸〜約40アミノ酸、約40アミノ酸〜約45アミノ酸、約45アミノ酸〜約50アミノ酸、約50アミノ酸〜約55アミノ酸、約55アミノ酸〜約60アミノ酸、約60アミノ酸〜約65アミノ酸、または約65アミノ酸〜約70アミノ酸、約70アミノ酸〜約75アミノ酸、約75アミノ酸〜約80アミノ酸、約80アミノ酸〜約85アミノ酸、約85アミノ酸〜約90アミノ酸、約90アミノ酸〜約95アミノ酸、約95アミノ酸〜約100アミノ酸、約100アミノ酸〜約105アミノ酸、約105アミノ酸〜約110アミノ酸、約110アミノ酸〜約115アミノ酸、約115アミノ酸〜約120アミノ酸、約120アミノ酸〜約125アミノ酸、約125アミノ酸〜約130アミノ酸、約130アミノ酸〜約135アミノ酸、約135アミノ酸〜約140アミノ酸、約140アミノ酸〜約145アミノ酸、約145アミノ酸〜約150アミノ酸、約150アミノ酸〜約155アミノ酸、約155アミノ酸〜約160アミノ酸、約160アミノ酸〜約165アミノ酸、約165アミノ酸〜約170アミノ酸、約170アミノ酸〜約175アミノ酸、約175アミノ酸〜約180アミノ酸、約180アミノ酸〜約185アミノ酸、約185アミノ酸〜約190アミノ酸、約190アミノ酸〜約195アミノ酸、約195アミノ酸〜約200アミノ酸、約200アミノ酸〜約205アミノ酸、約205アミノ酸〜約210アミノ酸、約210アミノ酸〜約215アミノ酸、約215アミノ酸〜約220アミノ酸、約220アミノ酸〜約225アミノ酸、約225アミノ酸〜約230アミノ酸、約230アミノ酸〜約235アミノ酸、約235アミノ酸〜約240アミノ酸、約240アミノ酸〜約245アミノ酸、約245アミノ酸〜約250アミノ酸、約250アミノ酸〜約255アミノ酸、約255アミノ酸〜約260アミノ酸、約260アミノ酸〜約265アミノ酸、約265アミノ酸〜約270アミノ酸または約270アミノ酸〜約272アミノ酸の長さを有する。
。これらの実施形態のいくつかにおいて、共抑制ドメインは、約30アミノ酸〜約35アミノ酸、約35アミノ酸〜約40アミノ酸、約40アミノ酸〜約45アミノ酸、約45アミノ酸〜約50アミノ酸、約50アミノ酸〜約55アミノ酸、約55アミノ酸〜約60アミノ酸、約60アミノ酸〜約65アミノ酸、または約65アミノ酸〜約70アミノ酸、約70アミノ酸〜約75アミノ酸、約75アミノ酸〜約80アミノ酸、約80アミノ酸〜約85アミノ酸、約85アミノ酸〜約90アミノ酸、約90アミノ酸〜約95アミノ酸、約95アミノ酸〜約100アミノ酸、約100アミノ酸〜約105アミノ酸、約105アミノ酸〜約110アミノ酸、約110アミノ酸〜約115アミノ酸、約115アミノ酸〜約120アミノ酸、約120アミノ酸〜約125アミノ酸、約125アミノ酸〜約130アミノ酸、約130アミノ酸〜約135アミノ酸、約135アミノ酸〜約140アミノ酸、約140アミノ酸〜約145アミノ酸、約145アミノ酸〜約150アミノ酸、約150アミノ酸〜約155アミノ酸、約155アミノ酸〜約160アミノ酸、約160アミノ酸〜約165アミノ酸、約165アミノ酸〜約170アミノ酸、約170アミノ酸〜約175アミノ酸、約175アミノ酸〜約180アミノ酸、約180アミノ酸〜約185アミノ酸、約185アミノ酸〜約190アミノ酸、約190アミノ酸〜約195アミノ酸、約195アミノ酸〜約200アミノ酸、約200アミノ酸〜約205アミノ酸、約205アミノ酸〜約210アミノ酸、約210アミノ酸〜約215アミノ酸、約215アミノ酸〜約220アミノ酸、約220アミノ酸〜約225アミノ酸、約225アミノ酸〜約230アミノ酸、約230アミノ酸〜約235アミノ酸、約235アミノ酸〜約240アミノ酸、約240アミノ酸〜約245アミノ酸、約245アミノ酸〜約250アミノ酸、約250アミノ酸〜約255アミノ酸、約255アミノ酸〜約260アミノ酸、約260アミノ酸〜約265アミノ酸、約265アミノ酸〜約270アミノ酸または約270アミノ酸〜約275アミノ酸の長さを有する。
。これらの実施形態のいくつかにおいて、共抑制ドメインは、約30アミノ酸〜約35アミノ酸、約35アミノ酸〜約40アミノ酸、約40アミノ酸〜約45アミノ酸、約45アミノ酸〜約50アミノ酸、約50アミノ酸〜約55アミノ酸、約55アミノ酸〜約60アミノ酸、約60アミノ酸〜約65アミノ酸、または約65アミノ酸〜約70アミノ酸、約70アミノ酸〜約75アミノ酸、約75アミノ酸〜約80アミノ酸、約80アミノ酸〜約85アミノ酸、約85アミノ酸〜約90アミノ酸、約90アミノ酸〜約95アミノ酸、約95アミノ酸〜約100アミノ酸、約100アミノ酸〜約105アミノ酸、約105アミノ酸〜約110アミノ酸、約110アミノ酸〜約115アミノ酸、約115アミノ酸〜約120アミノ酸、約120アミノ酸〜約125アミノ酸、約125アミノ酸〜約130アミノ酸、約130アミノ酸〜約135アミノ酸、約135アミノ酸〜約140アミノ酸、約140アミノ酸〜約145アミノ酸、約145アミノ酸〜約150アミノ酸、約150アミノ酸〜約155アミノ酸、約155アミノ酸〜約160アミノ酸、約160アミノ酸〜約165アミノ酸、約165アミノ酸〜約170アミノ酸、約170アミノ酸〜約175アミノ酸、約175アミノ酸〜約180アミノ酸、約180アミノ酸〜約185アミノ酸、約185アミノ酸〜約190アミノ酸、約190アミノ酸〜約195アミノ酸、約195アミノ酸〜約200アミノ酸、約200アミノ酸〜約205アミノ酸、約205アミノ酸〜約210アミノ酸、約210アミノ酸〜約215アミノ酸、約215アミノ酸〜約220アミノ酸、約220アミノ酸〜約225アミノ酸、約225アミノ酸〜約230アミノ酸、約230アミノ酸〜約235アミノ酸、約235アミノ酸〜約240アミノ酸、約240アミノ酸〜約245アミノ酸、約245アミノ酸〜約250アミノ酸、約250アミノ酸〜約255アミノ酸、約255アミノ酸〜約260アミノ酸、約260アミノ酸〜約265アミノ酸または約265アミノ酸〜約270アミノ酸の長さを有する。
。これらの実施形態のいくつかにおいて、共抑制ドメインは、約30アミノ酸〜約35アミノ酸、約35アミノ酸〜約40アミノ酸、約40アミノ酸〜約45アミノ酸、約45アミノ酸〜約50アミノ酸、約50アミノ酸〜約55アミノ酸、約55アミノ酸〜約60アミノ酸、約60アミノ酸〜約65アミノ酸、または約65アミノ酸〜約70アミノ酸、約70アミノ酸〜約75アミノ酸、約75アミノ酸〜約80アミノ酸、約80アミノ酸〜約85アミノ酸、約85アミノ酸〜約90アミノ酸、約90アミノ酸〜約95アミノ酸、約95アミノ酸〜約100アミノ酸、約100アミノ酸〜約105アミノ酸、約105アミノ酸〜約110アミノ酸、約110アミノ酸〜約115アミノ酸、約115アミノ酸〜約120アミノ酸、約120アミノ酸〜約125アミノ酸、約125アミノ酸〜約130アミノ酸、約130アミノ酸〜約135アミノ酸、約135アミノ酸〜約140アミノ酸、約140アミノ酸〜約145アミノ酸、約145アミノ酸〜約150アミノ酸、約150アミノ酸〜約155アミノ酸、約155アミノ酸〜約160アミノ酸、約160アミノ酸〜約165アミノ酸、約165アミノ酸〜約170アミノ酸、約170アミノ酸〜約175アミノ酸、約175アミノ酸〜約180アミノ酸、約180アミノ酸〜約185アミノ酸、約185アミノ酸〜約190アミノ酸、約190アミノ酸〜約195アミノ酸、約195アミノ酸〜約200アミノ酸、約200アミノ酸〜約205アミノ酸、約205アミノ酸〜約210アミノ酸、約210アミノ酸〜約215アミノ酸、約215アミノ酸〜約220アミノ酸、約220アミノ酸〜約225アミノ酸、約225アミノ酸〜約230アミノ酸、約230アミノ酸〜約235アミノ酸、約235アミノ酸〜約240アミノ酸、約240アミノ酸〜約245アミノ酸、約245アミノ酸〜約250アミノ酸または約250アミノ酸〜約255アミノ酸の長さを有する。
真核細胞(例えば、哺乳動物細胞)の細胞膜へのポリペプチドの挿入を提供する任意の膜貫通(TM)ドメインが使用に適している。1つの非限定的な例として、
のTM配列を使用することができる。好適なTM配列の更なる非限定的な例には、a)CD8β由来:
、b)CD4由来:
、c)CD3ζ由来:
、d)CD28由来:
、e)CD134(OX40)由来:
、及びf)CD7由来:
が挙げられる。
いくつかの場合において、当該合成ICRリプレッサーは、任意の2つの隣接するドメインの間にリンカーを含む。例えば、リンカーは、合成ICRリプレッサーの膜貫通ドメイン(存在する場合)と、第1の細胞内機能性ドメイン、例えば、共抑制ドメインとの間に配置され得る。別の例として、リンカーは、合成ICRリプレッサーの第1の細胞内機能性ドメインと二量体化ドメインのメンバーとの間に配置され得る。別の例として、リンカーは、合成ICRリプレッサーの膜貫通ドメイン(存在する場合)と二量体化ドメインのメンバーとの間に配置され得る。別の例として、リンカーは、二量体化ドメインのメンバーと第2の細胞内機能性ドメイン、例えば、免疫細胞を負に制御するドメインとの間に配置され得る。別の例として、リンカーは、合成ICRリプレッサーの任意のドメインと任意の追加ドメイン(例えば、合成ICRリプレッサーの主要免疫抑制機能に関与しないドメイン、限定するものではないが、例えば、レポータードメイン、タグドメインなどを含む)との間に配置され得る。
本開示のヘテロマー条件付抑制可能合成ICRは、1つ以上の追加のポリペプチドドメインを更に含み得、そのようなドメインには、シグナル配列、エピトープタグ、親和性ドメイン及び検出可能なシグナルを生成するポリペプチドが含まれるが、これらに限定されない。
当該抑制可能合成ICR、例えば、刺激性ICRまたはICRリプレッサーでの使用に好適なシグナル配列には、天然シグナル配列、合成(例えば、人工)シグナル配列などを含む、任意の真核生物シグナル配列が含まれる。
好適なエピトープタグには、ヘマグルチニン(HA;例えば、YPYDVPDYA(SEQ ID NO:594)、FLAG(例えば、DYKDDDDK(SEQ ID NO:595)、c−myc(例えば、EQKLISEEDL;SEQ ID NO:596)などが含まれるが、これらに限定されない。
親和性ドメインは、結合パートナー(例えば、同定または精製に有用な固体支持体上に固定されたものなど)と相互作用することができるペプチド配列を含む。発現タンパク質に融合されたヒスチジンなどの複数の連続する単一アミノ酸をコードするDNA配列を、ニッケルセファロースなどの樹脂カラムへの高親和性結合による組み換えタンパク質のワンステップ精製に使用することができる。例示的な親和性ドメインには、His5(HHHHH)(SEQ ID NO:597)、HisX6(HHHHHH)(SEQ ID NO:598)、C−myc(EQKLISEEDL)(SEQ ID NO:599)、Flag(DYKDDDDK)(SEQ ID NO:600)、StrepTag(WSHPQFEK)(SEQ ID NO:601)、ヘマグルチニン、例えば、HAタグ(YPYDVPDYA)(SEQ ID NO:602)、GST、チオレドキシン、セルロース結合ドメイン、RYIRS(SEQ ID NO:603)、Phe−His−His−Thr(SEQ ID NO:604)、キチン結合ドメイン、Sペプチド、T7ペプチド、SH2ドメイン、C末端RNAタグ、
、金属結合ドメイン、例えば、亜鉛結合ドメインまたはカルシウム結合タンパク質、例えば、カルモジュリン、トロポニンC、カルシニューリンB、ミオシン軽鎖、レコベリン、S−モジュリン、ビジニン、VILIP、ニューロカルシン、ヒポカルシン、フリクエニン、カルトラクチン、カルパイン大サブユニット、S100タンパク質、パルブアルブミン、カルビンジンD9K、カルビンジンD28K及びカルレチニンに由来するものなどのカルシウム結合ドメイン、インテイン、ビオチン、ストレプトアビジン、MyoD、Id、ロイシンジッパー配列ならびにマルトース結合タンパク質が含まれる。
好適な検出可能なシグナル生成タンパク質には、例えば、蛍光タンパク質、検出可能なシグナルを生成物として生成する反応を触媒する酵素などが含まれる。
いくつかの場合において、本開示の条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチドは、条件付活性二量体化依存性細胞表面受容体である。「条件付活性二量体化依存性細胞表面受容体」とは、シグナル伝播が、例えば、リガンド結合誘導二量体化による二量体化に天然に依存する細胞表面受容体のバリアントを意味し、バリアントは、二量体化対の1つのメンバーを含み、二量体化物質の存在によって誘導される二量体化対の二量体化に条件的に依存するような改変(例えば、天然細胞表面受容体または他の親細胞表面受容体の改変)を含む。したがって、本開示の条件付活性二量体化依存性細胞表面受容体は、概して、二量体化対の第2のメンバーを含む細胞表面受容体ポリペプチドと対を形成する二量体化対の第1のメンバーを含む細胞表面受容体ポリペプチドを含み得る。例えば、いくつかの実施形態において、リガンドの存在下で二量体を天然に形成する第1の二量体化依存性細胞表面受容体は、核内ホルモン受容体のLBDを含むように改変され、第2の二量体化依存性細胞表面受容体は、核内ホルモン受容体のコレギュレーターを含むように改変され、これにより、第1の二量体化依存性細胞表面受容体と第2の二量体化依存性細胞表面受容体が、LBDのコレギュレーターへの結合を誘導する二量体化物質の存在下で二量体化するようにする。
上述のように、二量体化依存性細胞表面受容体の有用な非限定的な例には、例えば、ホモ二量体を形成するサイトカイン受容体及びヘテロ二量体を形成するサイトカイン受容体を含む、サイトカイン受容体が挙げられる。有用なサイトカイン受容体には、例えば、IL−2ファミリー受容体、IL−3ファミリー受容体、IL−6ファミリー受容体、IL−12ファミリー受容体、プロラクチンファミリー受容体、インターフェロンファミリー受容体、IL−10ファミリー受容体、IL−17ファミリー受容体、免疫グロブリン様スーパーファミリー受容体、腫瘍壊死因子ファミリー受容体、ケモカイン受容体、TGF−βファミリー受容体などが含まれるが、これらに限定されない。
上述のように、二量体化依存性細胞表面受容体の有用な非限定的な例には、例えば、ホモ二量体を形成するRTK及びヘテロ二量体を形成するRTKを含む、受容体チロシンキナーゼ(RTK)が挙げられる。有用なRTKには、例えば、MERTK(RefSeqアクセッション番号NP_006334)、LMTK3(RefSeqアクセッション番号NP_001073903)、CSF1R(RefSeqアクセッション番号NP_001275634)、EGFR(RefSeqアクセッション番号NP_005219)、EPHA2(RefSeqアクセッション番号NP_004422)、EPHA1(RefSeqアクセッション番号NP_005223)、EPHA3(RefSeqアクセッション番号NP_005224)、EPHA4(RefSeqアクセッション番号NP_001291465)、EPHA5(RefSeqアクセッション番号NP_004430)、EPHA7(RefSeqアクセッション番号NP_004431)、EPHA8(RefSeqアクセッション番号NP_065387)、EPHB1(RefSeqアクセッション番号NP_004432)、EPHB2(RefSeqアクセッション番号NP_001296122)、EPHB3(RefSeqアクセッション番号NP_004434)、EPHB4(RefSeqアクセッション番号NP_004435)、EPHB6(RefSeqアクセッション番号NP_004436)、ERBB2(RefSeqアクセッション番号NP_004439)、ERBB3(RefSeqアクセッション番号NP_001973)、ERBB4(RefSeqアクセッション番号NP_005226)、FGFR1(RefSeqアクセッション番号NP_075598)、FGFR3(RefSeqアクセッション番号NP_000133)、FGFR2(RefSeqアクセッション番号NP_000132)、FGFR4(RefSeqアクセッション番号NP_002002)、LMTK2(RefSeqアクセッション番号NP_055731)、FLT1(RefSeqアクセッション番号NP_002010)、FLT3(RefSeqアクセッション番号NP_004110)、FLT4(RefSeqアクセッション番号NP_891555)、ALK(RefSeqアクセッション番号NP_004295)、EPHA10(RefSeqアクセッション番号NP_001092909)、EPHA6(RefSeqアクセッション番号NP_001265229)、IGF1R(RefSeqアクセッション番号NP_000866)、INSR(RefSeqアクセッション番号NP_000199)、INSRR(RefSeqアクセッション番号NP_055030)、KDR(RefSeqアクセッション番号NP_002244)、KIT(RefSeqアクセッション番号NP_000213)、LTK(RefSeqアクセッション番号NP_002335)、MET(RefSeqアクセッション番号NP_000236)、MST1R(RefSeqアクセッション番号NP_002438)、MUSK(RefSeqアクセッション番号NP_005583)、NTRK1(RefSeqアクセッション番号NP_002520)、NTRK2(RefSeqアクセッション番号NP_001018074)、NTRK3(RefSeqアクセッション番号NP_001012338)、ROR1(RefSeqアクセッション番号NP_005003)、ROR2(RefSeqアクセッション番号NP_004551)、DDR2(RefSeqアクセッション番号NP_001014796)、PDGFRA(RefSeqアクセッション番号NP_006197)、PDGFRB(RefSeqアクセッション番号NP_002600)、AXL(RefSeqアクセッション番号NP_068713)、PTK7(RefSeqアクセッション番号NP_002812)、RET(RefSeqアクセッション番号NP_066124)、ROS1(RefSeqアクセッション番号NP_002935)、RYK(RefSeqアクセッション番号NP_002949)、TEK(RefSeqアクセッション番号NP_000450)、TIE1(RefSeqアクセッション番号NP_005415)、TYRO3(RefSeqアクセッション番号NP_006284)、DDR1(RefSeqアクセッション番号NP_001284583)、AATK(RefSeqアクセッション番号NP_001073864)などが含まれるが、これらに限定されない。当該例のアミノ酸配列は、図65に記載される。
上述のように、本開示の条件付活性二量体化依存性細胞表面受容体は、概して、二量体化対の第2のメンバーを含む第2の細胞表面受容体ポリペプチドと条件付きで二量体化可能な二量体化対の第1のメンバーを含む細胞表面受容体ポリペプチドを含み得る。したがって、本開示の条件付活性二量体化依存性細胞表面受容体は、核内ホルモン受容体のLBDまたはコレギュレーターペプチドを含む二量体化対のメンバーを含み得る。2つの条件付活性二量体化依存性細胞表面受容体は、一方の条件付活性二量体化依存性細胞表面受容体が、核内ホルモン受容体のLBDを含む二量体化対の第1のメンバーを含み、他方の条件付活性二量体化依存性細胞表面受容体が、同じ核内ホルモン受容体のコレギュレーターペプチドを含む二量体化対の第2のメンバーを含むシステムとして利用することができる。二量体化対の第1及び第2のメンバーは、二量体化物質(例えば、核内ホルモンまたは核内ホルモンの機能的誘導体もしくはアナログ;本明細書中、「二量体化因子」とも称される)の存在下で、互いに結合し得、2つの条件付活性二量体化依存性細胞表面受容体ポリペプチドの二量体化をもたらし得る。二量体化対の第1のメンバーまたは二量体化対の第2のメンバーは、「二量体化ドメイン」と称されることもある。
本開示は、本開示のヘテロ二量体条件付活性ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸を提供する。単一の核酸分子は、本開示のヘテロ二量体条件付活性ポリペプチドの2つ以上の部分をコードする複数の配列を含み得る。いくつかの場合において、本開示のヘテロ二量体条件付活性ポリペプチドの2つ以上の部分は、複数の個々の核酸分子(例えば、複数の核酸ベクター)にわたって分離され得る。本開示のヘテロ二量体条件付活性ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸は、いくつかの実施形態において、例えば、組み換え発現ベクターを含む、DNAであり得る。本開示のヘテロ二量体条件付活性ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸は、いくつかの実施形態において、RNA、例えば、in vitro合成RNAであり得る。
好適なプロモーター及びエンハンサーの要素は、当該技術分野において知られている。細菌細胞における発現の場合、好適なプロモーターには、lacI、lacZ、T3、T7、gpt、λP及びtrcが含まれるが、これらに限定されない。真核細胞における発現の場合、好適なプロモーターには、サイトメガロウイルス前初期プロモーター、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼプロモーター、初期及び後期SV40プロモーター、レトロウイルス由来の長い末端リピート中に存在するプロモーター、マウスメタロチオネインIプロモーター、ならびに当該技術分野において既知の様々なプロモーターが含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの場合において、本開示の核酸は、限定するものではないが、リンパ球、造血幹細胞及び/またはその子孫(すなわち、免疫細胞子孫)などを含む、1つ以上の免疫細胞種で発現される免疫細胞特異的プロモーターを含む。任意の簡便かつ適切な免疫細胞特異的遺伝子プロモーターが本開示の核酸において有用であり得る。いくつかの場合において、本開示の核酸の免疫細胞特異的プロモーターは、T細胞特異的プロモーターであり得る。いくつかの場合において、本開示の核酸の免疫細胞特異的プロモーターは、軽鎖及び/または重鎖免疫グロブリン遺伝子プロモーターであり得、1つ以上の関連するエンハンサー要素を含んでもよいし、含まなくてもよい。
いくつかの場合において、好適なプロモーターを含有する遺伝子座または構築物または導入遺伝子は、誘導性システムの誘導によって不可逆的に切り替えられる。不可逆的切り替えの誘導に好適なシステムは、当該技術分野においてよく知られている。例えば、不可逆的切り替えの誘導は、Cre−lox媒介組み換えを利用することができる(例えば、Fuhrmann−Benzakein,et al.,PNAS(2000)28:e99参照;当該開示を参照により本明細書に援用する)。当業者に知られているリコンビナーゼ、エンドヌクレアーゼ、リガーゼ、組み換え部位などの任意の好適な組み合わせを、不可逆に的切り替え可能なプロモーターの作製に使用することができる。本明細書に別途記載される、部位特異的組み換えを実施するための方法、機序及び要件は不可逆的切り替えプロモーターの作製に有用であり、また当該技術分野においてよく知られている。例えば、Grindley et al.(2006)Annual Review of Biochemistry,567−605及びTropp(2012)Molecular Biology(Jones&Bartlett Publishers,Sudbury,MA)(これらの開示を参照により本明細書に援用する)を参照されたい。
本開示は、本開示のヘテロ二量体条件付活性ポリペプチドを生成するように遺伝子改変された哺乳動物細胞を提供する。
本開示のヘテロ二量体条件付活性ポリペプチドは、様々な研究及び治療法に有用であり、これらについて本明細書で提供される。
本開示は、細胞の活性を調節(活性化、抑制化)するための方法を提供する。方法は、概して、本開示のヘテロ二量体条件付活性ポリペプチドを発現する細胞を二量体化物質と接触させることを伴う。いくつかの場合において、方法は、本開示のヘテロ二量体条件付活性ポリペプチドを発現する細胞を二量体化物質及び第2の物質(例えば、抗原)と接触させることを伴う。
本開示は、免疫細胞を活性化する方法を提供し、免疫細胞は、本開示のオンスイッチCARを発現する。本開示は、in vitro、in vivo、またはex vivoで免疫細胞を活性化する方法を提供する。方法は、概して、免疫細胞を(in vitro、in vivo、またはex vivoで)二量体化物質及び抗原と接触させることを伴い、免疫細胞は、本開示のヘテロ二量体条件付活性CARを生成するように遺伝子改変されている。ヘテロ二量体条件付活性CARは、二量体化物質及び抗原の存在下で二量体化し、免疫細胞を活性化し、これにより、活性化された免疫細胞をもたらす。免疫細胞には、例えば、細胞障害性Tリンパ球、NK細胞、CD4+T細胞、制御性T細胞(Treg)などが含まれる。
本開示は、免疫細胞活性化を抑制する方法を提供し、かかる方法は、in vitro、in vivo、またはex vivoで適用可能である。方法は、概して、免疫細胞(in vitro、in vivo、またはex vivoで)を二量体化因子と接触させることを伴い、免疫細胞は、本開示のヘテロマー条件付抑制可能合成ICRを生成するように遺伝子改変される。ヘテロマー条件付抑制可能ICRは、二量体化因子の存在下で二量体化し、免疫細胞の活性化を抑制し、これにより、抑制された免疫細胞をもたらす。免疫細胞には、例えば、細胞障害性Tリンパ球、NK細胞、CD4+T細胞、制御性T細胞(Treg)などが含まれる。
上に論じたように、本開示の治療法は、有効量の二量体化因子物質を、それを必要とする個体に投与することを伴い、また抗原の投与も伴い得る。
当該方法において、二量体化因子は、所望の治療効果または診断効果をもたらすことのできる任意の簡便な手段を使用して、宿主に投与することができる。したがって、二量体化因子は、治療的投与のための様々な製剤に組み込むことができる。より具体的には、二量体化因子は、適切な薬学的に許容される担体または希釈剤との組み合わせにより医薬組成物に製剤化することができ、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤及びエアゾール剤などの固体、半固体、液体または気体形態の調製物に製剤化され得る。
好適な用量は、様々な臨床学的因子に基づき、主治医または他の有資格医療関係者によって決定され得る。医療分野においてよく知られているように、任意の1人の患者に対する用量は、患者の体格、体の表面積、年齢、投与される具体的な二量体化因子、患者の性別、投与の時間及び経路、全般的な健康状態、ならびに同時に投与される他の薬物を含む、多くの要因に依存する。二量体化因子は、1用量当たり1ng/kg体重〜20mg/kg体重、例えば、0.1mg/kg体重〜10mg/kg体重、例えば、0.5mg/kg体重〜5mg/kg体重の量で投与され得るが、前述の要因を特に考慮した上で、この例示的な範囲を下回る用量または上回る用量が想定される。レジメンが連続注入である場合、1μg〜10mg/kg体重/分の範囲内であってもよい。
二量体化因子は、in vivo法及びex vivo法、ならびに全身及び局所投与経路を含む、任意の利用可能な方法及び好適な薬物送達経路を使用して個体に投与される。
上に記載される本主題の実施形態を含む態様は、単独でも、または1つ以上の他の態様もしくは実施形態との組み合わせでも有益であり得る。前述の説明を限定することなく、1〜45の番号を付した本開示のある特定の非限定的な態様を以下に記載する。本開示を読めば当業者には明らかであるように、個々に番号が付された態様のそれぞれは、個々に番号が付された先行の態様または後述の態様のいずれかとともに使用または組み合わせてもよい。これは、全てのそのような態様の組み合わせに対する支持を提供することを意図しており、以下に明示的に記載される態様の組み合わせに限定されるものではない。
a)二量体化対の第1のメンバー及び第1の異種ポリペプチドを含む第1のキメラポリペプチドと、
b)二量体化対の第2のメンバー及び第2の異種ポリペプチドを含む第2のキメラポリペプチドと
を含み、
二量体化対の第1のメンバーは核内ホルモン受容体のリガンド結合ドメイン(LBD)を含み、かつ二量体化対の第2のメンバーは核内ホルモン受容体のコレギュレーターを含むか、
二量体化対の第1のメンバーは核内ホルモン受容体のコレギュレーターであり、かつ二量体化対の第2のメンバーは核内ホルモン受容体のLBDを含み、
第1のキメラポリペプチドと第2のキメラポリペプチドは、LBDのコレギュレーターへの結合を誘導する二量体化物質の存在下で二量体化する、ヘテロ二量体条件付活性ポリペプチド。
a)第1の異種ポリペプチドは、T細胞受容体(TCR)α鎖であり、
b)第2の異種ポリペプチドは、TCRβ鎖である、
態様1に記載のヘテロ二量体条件付活性ポリペプチド。
a)第1の異種ポリペプチドは、キメラ抗原受容体(CAR)ヘテロ二量体の第1のポリペプチドであり、
b)第2の異種ポリペプチドは、CARヘテロ二量体の第2のポリペプチドである、
態様1に記載のヘテロ二量体条件付活性ポリペプチド。
a)第1の異種ポリペプチドは、RNA誘導型エンドヌクレアーゼのN末端部分であり、
b)第2の異種ポリペプチドは、RNA誘導型エンドヌクレアーゼのC末端部分であり、
LBDのコレギュレーターへの結合を誘導する二量体化物質によって媒介される第1のキメラポリペプチドと第2のキメラポリペプチドの二量体化は、RNA誘導型エンドヌクレアーゼの酵素機能を回復させる、
態様1に記載のヘテロ二量体条件付活性ポリペプチド。
RNA誘導型エンドヌクレアーゼがクラス2のCRISPR/Casエンドヌクレアーゼである、態様4に記載のヘテロ二量体条件付活性ポリペプチド。
クラス2のCRISPR/Casエンドヌクレアーゼが、II型CRISPR/Casタンパク質、V型CRISPR/Casタンパク質またはVI型CRISPR/Casタンパク質である、態様5に記載のヘテロ二量体条件付活性ポリペプチド。
a)第1の異種ポリペプチドは、酵素のN末端部分であり、
b)第2の異種ポリペプチドは、酵素のC末端部分であり、
第1のキメラポリペプチドと第2のキメラポリペプチドの二量体化は、酵素の酵素活性を回復させる、
態様1に記載のヘテロ二量体条件付活性ポリペプチド。
酵素が、キナーゼ、プロテアーゼ、ホスファターゼまたはカスパーゼである、態様7に記載のヘテロ二量体条件付活性ポリペプチド。
第1のポリペプチド及び第2のポリペプチドは、二量体化物質によって媒介される二量体化の際に近接すると活性を示すが、個別には活性を示さない、態様1に記載のヘテロ二量体条件付活性ポリペプチド。
a)第1の異種ポリペプチドは、抗原受容体のN末端部分であり、
b)第2の異種ポリペプチドは、抗原受容体のC末端部分であり、
第1のキメラポリペプチドと第2のキメラポリペプチドの二量体化は、抗原受容体のシグナル伝達活性を回復させる、
態様1に記載のヘテロ二量体条件付活性ポリペプチド。
a)第1の異種ポリペプチドは、受容体のN末端部分であり、b)第2の異種ポリペプチドは、抗原受容体のC末端部分であり、二量体化物質によって媒介される第1のキメラポリペプチドと第2のキメラポリペプチドの二量体化は、受容体のシグナル伝達活性を回復させる、態様1に記載のヘテロ二量体条件付活性ポリペプチド。
二量体化対の核内ホルモン結合メンバーのLBDが、エストロゲン受容体、エクジソン受容体、PPARγ受容体、グルココルチコイド受容体、アンドロゲン受容体、甲状腺ホルモン受容体、ミネラルコルチコイド受容体、プロゲステロン受容体、ビタミンD受容体、PPARβ受容体、PPARα受容体、プレグナンX受容体、肝臓X受容体、ファルネソイドX受容体、レチノイドX受容体、RAR関連オーファン受容体及びレチノイン酸受容体から選択される核内ホルモン受容体のLBDである、態様1〜11のいずれか1つに記載のヘテロ二量体条件付活性ポリペプチド。
核内ホルモン受容体のコレギュレーターが、SRC1、GRIP1、AIB1、PGC1a、PGC1b、PRC、TRAP220、ASC2、CBP、P300、CIA、ARA70、TIF1、NSD1、SMAP、Tip60、ERAP140、Nix1、LCoR、N−CoR、SMRT、RIP140及びPRIC285から選択される、態様1〜12のいずれか1つに記載のヘテロ二量体条件付活性ポリペプチド。
a)第1のキメラポリペプチドであって、
i)特異的結合対の第1のメンバー、
ii)第1の調節ドメイン、
iii)二量体化対の第1のメンバー、及び
iv)特異的結合対の第1のメンバーと第1の調節ドメインとの間に介在する膜貫通ドメイン
を含む、第1のキメラポリペプチドと、
b)第2のキメラポリペプチドであって、
i)膜貫通ドメイン、
ii)第2の調節ドメイン、
iii)二量体化対の第2のメンバー、及び
iv)細胞内シグナル伝達ドメイン
を含む、第2のキメラポリペプチドと
を含むか、
a)第1のキメラポリペプチドであって、
i)特異的結合対の第1のメンバー、
ii)調節ドメイン、
iii)二量体化対の第1のメンバー、
iv)特異的結合対の第1のメンバーと調節ドメインとの間に介在する膜貫通ドメイン
を含む、第1のキメラポリペプチドと、
b)第2のキメラポリペプチドであって、
i)二量体化対の第2のメンバー、及び
ii)細胞内シグナル伝達ドメイン
を含む、第2のキメラポリペプチドと
を含み、
二量体化対の第1のメンバーは核内ホルモン受容体のリガンド結合ドメイン(LBD)を含み、かつ二量体化対の第2のメンバーは核内ホルモン受容体のコレギュレーターを含むか、
二量体化対の第1のメンバーは核内ホルモン受容体のコレギュレーターであり、かつ二量体化対の第2のメンバーは核内ホルモン受容体のLBDを含み、
第1のキメラポリペプチドと第2のキメラポリペプチドは、LBDのコレギュレーターへの結合を誘導する二量体化物質の存在下で二量体化する、
ヘテロ二量体条件付活性受容体。
第1のポリペプチドが、特異的結合対の第1のメンバーと膜貫通ドメインとの間に介在するヒンジ領域を含む、態様15に記載のヘテロ二量体条件付活性受容体。
特異的結合対の第1のメンバーが、抗体もしくは抗体断片、リガンド、受容体、または非抗体ベースの認識足場である、態様15に記載のヘテロ二量体条件付活性受容体。
ヒンジ領域が、免疫グロブリンIgGヒンジ領域またはCD8由来のヒンジである、態様17に記載のヘテロ二量体条件付活性受容体。
第1及び第2の調節ドメインは、4−1BB(CD137)、CD28、ICOS、BTLA、OX−40、CD27、CD30、GITR、HVEM、DAP10、DAP12及びCD28から選択される、態様15に記載のヘテロ二量体条件付活性受容体。
細胞内シグナル伝達ドメインが、ZAP70及びCD3−ζから選択される、態様15に記載のヘテロ二量体条件付活性受容体。
細胞内シグナル伝達ドメインが、免疫受容体チロシン活性化モチーフ(ITAM)を含む、態様15に記載のヘテロ二量体条件付活性受容体。
二量体化対の核内ホルモン結合メンバーのLBDが、エストロゲン受容体、エクジソン受容体、PPARγ受容体、グルココルチコイド受容体、アンドロゲン受容体、甲状腺ホルモン受容体、ミネラルコルチコイド受容体、プロゲステロン受容体、ビタミンD受容体、PPARβ受容体、PPARα受容体、プレグナンX受容体、肝臓X受容体、ファルネソイドX受容体、レチノイドX受容体、RAR関連オーファン受容体及びレチノイン酸受容体から選択される核内ホルモン受容体のLBDである、態様15〜21のいずれか1つに記載のヘテロ二量体条件付活性受容体。
核内ホルモン受容体のコレギュレーターが、SRC1、GRIP1、AIB1、PGC1a、PGC1b、PRC、TRAP220、ASC2、CBP、P300、CIA、ARA70、TIF1、NSD1、SMAP、Tip60、ERAP140、Nix1、LCoR、N−CoR、SMRT、RIP140及びPRIC285から選択される、態様15〜22のいずれか1つに記載のヘテロ二量体条件付活性受容体。
i)第1及び第2の調節ドメインは、4−1BBに由来し、
ii)二量体化対の第1及び第2のメンバーは、PPARγ及びSRC3であり、
ii)シグナル伝達ドメインは、ITAMを含む、
態様18に記載のヘテロ二量体条件付活性受容体。
特異的結合対の第1のメンバーが一本鎖Fvである、態様15に記載のヘテロ二量体条件付活性受容体。
特異的結合対の第1のメンバーが、細胞上、固体表面上、または脂質二重層に存在するエピトープと結合する、態様15に記載のヘテロ二量体条件付活性受容体。
細胞ががん細胞である、態様27に記載のヘテロ二量体条件付活性受容体。
細胞内シグナル伝達ドメインが、細胞内抑制ドメインである、態様15に記載のヘテロ二量体条件付活性受容体。
細胞内抑制ドメインが、PD−1、CTLA4、HPK1、SHP1、SHP2、Sts1及びCskからなる群から選択されるタンパク質に由来する、態様29に記載のヘテロ二量体条件付活性受容体。
ヘテロ二量体条件付抑制可能合成免疫細胞受容体(ICR)であって、以下:
二量体化対の第1のメンバーを含む合成刺激性ICRであって、二量体化対の第1のメンバーは合成刺激性ICRに連結されている、合成刺激性ICRと、
細胞内抑制ドメインに連結された二量体化対の第2のメンバーを含む合成ICRリプレッサーと
を含み、
二量体化対の第1のメンバーは核内ホルモン受容体のリガンド結合ドメイン(LBD)を含み、かつ二量体化対の第2のメンバーは核内ホルモン受容体のコレギュレーターを含むか、
二量体化対の第1のメンバーは核内ホルモン受容体のコレギュレーターであり、かつ二量体化対の第2のメンバーは核内ホルモン受容体のLBDを含み、
合成刺激性ICRと合成ICRリプレッサーは、LBDのコレギュレーターへの結合を誘導する二量体化物質の存在下で二量体化する、
ヘテロ二量体条件付抑制可能合成免疫細胞受容体(ICR)。
合成刺激性ICRが、細胞内共刺激ドメインを含む、態様31に記載の条件付抑制可能合成ICR。
細胞内共刺激ドメインが、4−1BB(CD137)、CD28、ICOS、OX−40、BTLA、CD27、CD30、GITR及びHVEMからなる群から選択される、態様32に記載の条件付抑制可能合成ICR。
二量体化対の第1のメンバーが、合成刺激性ICRに細胞内で連結され、二量体化対の第2のメンバーが、細胞内抑制ドメインに細胞内で連結されている、態様31〜33のいずれか1つに記載の条件付抑制可能合成ICR。
合成ICRリプレッサーが、膜貫通ドメインを更に含む、態様31〜34のいずれか1つに記載の条件付抑制可能合成ICR。
二量体化対の第2のメンバーが、膜貫通ドメインに細胞内で連結されている、態様35に記載の条件付抑制可能合成ICR。
二量体化対の第2のメンバーは、細胞外であり、膜貫通ドメインを介して細胞内抑制ドメインに連結されている、態様35に記載の条件付抑制可能合成ICR。
刺激性ICRが、可溶性抗原と結合する、態様31〜37のいずれか1つに記載の条件付抑制可能合成ICR。
刺激性ICRが、細胞表面抗原と結合する、態様31〜38のいずれか1つに記載の条件付抑制可能合成ICR。
細胞内抑制ドメインが、PD−1、CTLA4、HPK1、SHP1、SHP2、Sts1及びCskからなる群から選択されるタンパク質に由来する抑制ドメインである、態様31〜39のいずれか1つに記載の条件付抑制可能合成ICR。
合成刺激性ICRが、CD3−ζシグナル伝達ドメイン、ZAP70シグナル伝達ドメイン及び免疫受容体チロシン活性化モチーフ(ITAM)からなる群から選択される細胞内シグナル伝達ドメインを含む、態様31〜40のいずれか1つに記載の条件付抑制可能合成ICR。
二量体化対の核内ホルモン結合メンバーのLBDが、エストロゲン受容体、エクジソン受容体、PPARγ受容体、グルココルチコイド受容体、アンドロゲン受容体、甲状腺ホルモン受容体、ミネラルコルチコイド受容体、プロゲステロン受容体、ビタミンD受容体、PPARβ受容体、PPARα受容体、プレグナンX受容体、肝臓X受容体、ファルネソイドX受容体、レチノイドX受容体、RAR関連オーファン受容体及びレチノイン酸受容体から選択される核内ホルモン受容体のLBDである、態様31〜41のいずれか1つに記載の条件付抑制可能合成ICR。
核内ホルモン受容体のコレギュレーターが、SRC1、GRIP1、AIB1、PGC1a、PGC1b、PRC、TRAP220、ASC2、CBP、P300、CIA、ARA70、TIF1、NSD1、SMAP、Tip60、ERAP140、Nix1、LCoR、N−CoR、SMRT、RIP140及びPRIC285から選択される、態様41または42に記載の条件付抑制可能合成ICR。
合成刺激性ICRが、合成キメラ抗原受容体(CAR)またはその一部である、態様31〜44のいずれか1つに記載の条件付抑制可能合成ICR。
合成刺激性ICRが、合成T細胞受容体(TCR)またはその一部である、態様31〜45のいずれか1つに記載の条件付抑制可能合成ICR。
ヘテロ二量体条件付抑制可能合成キメラ抗原受容体(CAR)であって、以下:
a)合成刺激性CARであって、
i)細胞外認識ドメイン、
ii)細胞外認識ドメインに連結された膜貫通ドメイン、
iii)膜貫通ドメインに連結された二量体化対の第1のメンバー、及び
iv)細胞内刺激ドメイン
を含む、合成刺激性CARと、
b)合成CARリプレッサーであって、
i)二量体化対の第2のメンバー、及び
ii)二量体化対の第2のメンバーに連結された細胞内抑制ドメイン
を含む、合成CARリプレッサーと
を含み、
二量体化対の第1のメンバーは核内ホルモン受容体のリガンド結合ドメイン(LBD)を含み、かつ二量体化対の第2のメンバーは核内ホルモン受容体のコレギュレーターを含むか、
二量体化対の第1のメンバーは核内ホルモン受容体のコレギュレーターであり、かつ二量体化対の第2のメンバーは核内ホルモン受容体のLBDを含み、
合成刺激性CARと合成CARリプレッサーは、LBDのコレギュレーターへの結合を誘導する二量体化物質の存在下で二量体化する、
ヘテロ二量体条件付抑制可能合成キメラ抗原受容体(CAR)。
合成CARリプレッサーが、二量体化対の第2のメンバーに連結された膜貫通ドメイン、細胞内抑制ドメイン、またはその両方を更に含む、態様47に記載のヘテロ二量体条件付抑制可能合成CAR。
ヘテロ二量体条件付抑制可能合成T細胞受容体(TCR)であって、以下:
a)合成刺激性TCRであって、
i)膜貫通ドメイン、
ii)膜貫通ドメインに連結された二量体化対の第1のメンバー、
iii)少なくとも1つのTCRα鎖またはβ鎖を含む操作されたTCRポリペプチドであって、少なくとも1つのTCRα鎖またはβ鎖は、膜貫通ドメインまたは二量体化対の第1のメンバーに連結されている、操作されたTCRポリペプチド
を含む、合成刺激性TCRと、
b)合成TCRリプレッサーであって、
i)二量体化対の第2のメンバー、及び
ii)二量体化対の第2のメンバーに連結された細胞内抑制ドメイン
を含む、合成TCRリプレッサーと
を含み、
二量体化対の第1のメンバーは核内ホルモン受容体のリガンド結合ドメイン(LBD)を含み、かつ二量体化対の第2のメンバーは核内ホルモン受容体のコレギュレーターを含むか、
二量体化対の第1のメンバーは核内ホルモン受容体のコレギュレーターであり、かつ二量体化対の第2のメンバーは核内ホルモン受容体のLBDを含み、
合成刺激性TCRと合成TCRリプレッサーは、LBDのコレギュレーターへの結合を誘導する二量体化物質の存在下で二量体化する、
ヘテロ二量体条件付抑制可能合成T細胞受容体(TCR)。
合成TCRリプレッサーが、二量体化対の第2のメンバーに連結された膜貫通ドメイン、細胞内抑制ドメイン、またはその両方を更に含む、態様49に記載のヘテロ二量体条件付抑制可能合成TCR。
操作されたTCRポリペプチドが、TCRγ鎖を更に含む、態様49または50に記載のヘテロ二量体条件付抑制可能合成TCR。
ヘテロ二量体条件付活性キメラ抗原受容体(CAR)であって、以下:
a)第1のポリペプチドであって、
i)特異的結合対の第1のメンバー、
ii)第1の調節ドメイン、
iii)二量体化対の第1のメンバー、及び
iv)特異的結合対の第1のメンバーと第1の調節ドメインとの間に介在する膜貫通ドメイン
を含む、第1のポリペプチドと、
b)第2のポリペプチドであって、
i)膜貫通ドメイン、
ii)第2の調節ドメイン、
iii)二量体化対の第2のメンバー、及び
iv)細胞内シグナル伝達ドメイン
を含む、第2のポリペプチドと
を含むか、
a)第1のポリペプチドであって、
i)特異的結合対の第1のメンバー、
ii)調節ドメイン、
iii)二量体化対の第1のメンバー、
iv)特異的結合対の第1のメンバーと調節ドメインとの間に介在する膜貫通ドメイン
を含む、第1のポリペプチドと、
b)第2のポリペプチドであって、
i)二量体化対の第2のメンバー、及び
ii)細胞内シグナル伝達ドメイン
を含む、第2のポリペプチドと
を含み、
二量体化対の第1のメンバーは核内ホルモン受容体のリガンド結合ドメイン(LBD)を含み、かつ二量体化対の第2のメンバーは核内ホルモン受容体のコレギュレーターを含むか、
二量体化対の第1のメンバーは核内ホルモン受容体のコレギュレーターであり、かつ二量体化対の第2のメンバーは核内ホルモン受容体のLBDを含み、
第1のポリペプチドと第2のポリペプチドは、LBDのコレギュレーターへの結合を誘導する二量体化物質の存在下で二量体化する、ヘテロ二量体条件付活性キメラ抗原受容体(CAR)。
第1のポリペプチドが、特異的結合対の第1のメンバーと膜貫通ドメインとの間に介在するヒンジ領域を含む、態様52に記載のヘテロ二量体条件付活性CAR。
特異的結合対の第1のメンバーが、抗体もしくは抗体断片、リガンド、または受容体である、態様52に記載のヘテロ二量体条件付活性CAR。
ヒンジ領域が、免疫グロブリンIgGヒンジ領域またはCD8由来のヒンジである、態様53に記載のヘテロ二量体条件付活性CAR。
第1及び第2の調節ドメインは、4−1BB(CD137)、CD28、ICOS、BTLA、OX−40、CD27、CD30、GITR、HVEM、DAP10、DAP12及びCD28から選択される、態様52に記載のヘテロ二量体条件付活性CAR。
細胞内シグナル伝達ドメインが、ZAP70及びCD3−ζから選択される、態様52に記載のヘテロ二量体条件付活性CAR。
細胞内シグナル伝達ドメインが、免疫受容体チロシン活性化モチーフ(ITAM)を含む、態様52に記載のヘテロ二量体条件付活性CAR。
二量体化対の核内ホルモン結合メンバーのLBDが、エストロゲン受容体、エクジソン受容体、PPARγ受容体、グルココルチコイド受容体、アンドロゲン受容体、甲状腺ホルモン受容体、ミネラルコルチコイド受容体、プロゲステロン受容体、ビタミンD受容体、PPARβ受容体、PPARα受容体、プレグナンX受容体、肝臓X受容体、ファルネソイドX受容体、レチノイドX受容体、RAR関連オーファン受容体及びレチノイン酸受容体から選択される核内ホルモン受容体のLBDである、態様52〜58のいずれか1つに記載のヘテロ二量体条件付活性CAR。
核内ホルモン受容体のコレギュレーターが、SRC1、GRIP1、AIB1、PGC1a、PGC1b、PRC、TRAP220、ASC2、CBP、P300、CIA、ARA70、TIF1、NSD1、SMAP、Tip60、ERAP140、Nix1、LCoR、N−CoR、SMRT、RIP140及びPRIC285から選択される、態様52〜59のいずれか1つに記載のヘテロ二量体条件付活性CAR。
特異的結合対の第1のメンバーが一本鎖Fvである、態様52〜62のいずれか1つに記載のヘテロ二量体条件付活性CAR。
特異的結合対の第1のメンバーが、細胞上、固体表面上、または脂質二重層に存在するエピトープと結合する、態様52〜63のいずれか1つに記載のヘテロ二量体条件付活性CAR。
細胞ががん細胞である、態様64に記載のヘテロ二量体条件付活性CAR。
態様1〜65のいずれか1つに記載のヘテロ二量体条件付活性ポリペプチドまたは受容体を産生するように遺伝子改変された、哺乳動物細胞。
幹細胞、前駆細胞、または幹細胞もしくは前駆細胞に由来する細胞である、態様66に記載の細胞。
Tリンパ球またはNK細胞である、態様66に記載の細胞。
態様1〜65のいずれか1つに記載のヘテロ二量体条件付活性受容体またはポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、核酸。
ヌクレオチド配列が、プロモーターに機能的に連結されている、態様69に記載の核酸。
プロモーターが、誘導性プロモーターである、態様69に記載の核酸。
プロモーターが、細胞型特異的または組織特異的プロモーターである、態様69に記載の核酸。
プロモーターが、Tリンパ球特異的プロモーターまたはNK細胞特異的プロモーターである、態様72に記載の核酸。
核酸が、in vitroで転写されたRNAである、態様69〜73のいずれか1つに記載の核酸。
態様69〜74のいずれか1つに記載の核酸を含む、組み換え発現ベクター。
真核細胞の活性を調節する方法であって、
a)態様1〜65のいずれか1つに記載のヘテロ二量体条件付活性ポリペプチドまたは受容体を真核細胞において発現させる工程と、
b)細胞をリガンドと接触させる工程とを含む、方法。
Tリンパ球の活性を調節する方法であって、Tリンパ球を二量体化物質及び特異的結合対の第2のメンバーと接触させる工程を含み、Tリンパ球は、態様15〜65のいずれか1つに記載のヘテロ二量体条件付活性受容体を産生するように遺伝子改変され、ヘテロ二量体条件付活性受容体は、二量体化物質及び特異的結合対の第2のメンバーの存在下で二量体化して、Tリンパ球の活性を調節し、これにより、調節されたTリンパ球が生じる、方法。
特異的結合対の第2のメンバーが抗原である、態様77に記載の方法。
当該接触させる工程が、in vivoで生じる、態様77に記載の方法。
Tリンパ球が活性化され、これにより、活性化されたTリンパ球が生じる、態様77に記載の方法。
活性化されたTリンパ球が、標的細胞の殺傷を媒介する、態様80に記載の方法。
活性化されたTリンパ球が、IL−2及び/またはIFN−γを産生する、態様80に記載の方法。
標的細胞ががん細胞である、態様81に記載の方法。
態様66〜68のいずれか1つに記載の細胞を作製する方法であって、態様1〜65のいずれか1つに記載のヘテロ二量体条件付活性受容体もしくはポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む発現ベクターを用いて哺乳動物細胞を遺伝子改変する工程、または態様1〜65のいずれか1つに記載のヘテロ二量体条件付活性受容体もしくはポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むRNAを用いて哺乳動物細胞を遺伝子改変する工程を含む、方法。
当該遺伝子改変が、ex vivoで実施される、態様84に記載の方法。
細胞が、Tリンパ球、幹細胞、NK細胞、前駆細胞、幹細胞に由来する細胞、または前駆細胞に由来する細胞である、態様84に記載の方法。
個体のがんを治療する方法であって、
i)態様49〜65のいずれか1つに記載のヘテロ二量体条件付活性キメラ抗原受容体(CAR)をコードするヌクレオチド配列を含む発現ベクターを用いて、個体から得たTリンパ球を遺伝子改変する工程であって、ヘテロ二量体条件付活性CARの抗原結合ドメインは、個体のがん細胞上のエピトープに対して特異的であり、当該遺伝子改変は、ex vivoで実施される、遺伝子改変する工程と、
ii)遺伝子改変されたTリンパ球を個体に導入する工程と、iii)有効量の二量体化物質を個体に投与する工程と
を含み、
二量体化物質は、ヘテロ二量体条件付活性受容体の二量体化を誘導し、当該二量体化は、遺伝子改変されたTリンパ球の活性化及びがん細胞の殺傷をもたらし、これにより、がんを治療する、方法。
二量体化物質が、核内ホルモン受容体のLBDとコレギュレーターを結合させる核内ホルモンである、態様87に記載の方法。
宿主細胞の活性を調節する方法であって、宿主細胞を二量体化物質及び特異的結合対の第2のメンバーと接触させる工程を含み、Tリンパ球は、態様49〜65のいずれか1つに記載のヘテロ二量体条件付活性受容体を産生するように遺伝子改変され、ヘテロ二量体条件付活性受容体は、二量体化物質及び特異的結合対の第2のメンバーの存在下で二量体化して、宿主細胞の少なくとも1つの活性を調節する、方法。
活性が、増殖、細胞生存、アポトーシス、遺伝子発現または免疫活性化である、態様89に記載の方法。
特異的結合対の第2のメンバーが抗原である、態様89に記載の方法。
次の材料及び方法を実施例1及び2に記載される実験において使用した。
抗ヒトCD19 scFvをコードする配列を発現ベクターにクローニングした。ヒト4−1BB共刺激及びCD3ζ ITAMシグナル伝達鎖を、Open Biosystemsから供給されたcDNAからクローニングした。PPARγ LBD及びSRC3コアクチベーターペプチドをコードする配列は、IDT DNAでカスタム合成した。標準的な分子クローニング技術(ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、制限消化、ライゲーション、相同DNA組み換えなど)を適用して、各オンスイッチCAR分子のレンチウイルス発現プラスミドを作製した。
NFAT活性化により緑色蛍光タンパク質を発現するJurkat細胞株を使用した。10%FBS、ペニシリン及びストレプトマイシンを添加したRPMI−1640培地中に細胞株を維持した。10%FBSを添加したIMDM中で、U.Pennから得たK562標的細胞(CD19+/−)を培養した。
リポフェクタミンLTX(Life Technologies#15338)を使用して、pHR’SIN:CSW遺伝子導入発現ベクター、ウイルスパッケージングプラスミドpCMVdR8.91及びpMD2.GをコトランスフェクトしたLenti−X293T細胞(Clontech Laboratories #632180)から汎親和性VSV−G偽型レンチウイルスを作製した。感染培地の上清をトランスフェクションから48時間後に回収し、これを直接形質導入に使用した。
オンスイッチCARを発現するJurkat T細胞を、CD19+/−K562標的細胞と、1:2のエフェクター:標的比で共培養した。ロシグリタゾン(Sigma−Aldrich #R2408)をDMSO中に溶解し、最終濃度が10μMになるように試料に加えた。二量体因子を含まない試料は、それぞれのビヒクル対照(1:3000の希釈のジメチルスルホキシド(DMSO)または1:1000の希釈のエタノール)を含有した。インキュベーションから18時間後に培地の上清を回収し、BD OptEIA Human IL−2 ELISA Set(BD Biosciences #555190)で分析した。
抗ヒトCD19 scFvをコードする配列をクローニングした。ヒト4−1BB共刺激及びCD3ζ ITAMシグナル伝達鎖を、Open Biosystemsから供給されたcDNAからクローニングした。エストロゲン受容体LBD及びコアクチベーターペプチドをコードする配列は、IDT DNAでカスタム合成した。コアクチベーターペプチドの配列は、Heldring et al J Biol Chem.2007 Apr 6;282(14):10449−55,PMID 17283072から得た。標準的な分子クローニング技術(PCR、制限消化、ライゲーション、相同DNA組み換えなど)を適用して、各オンスイッチCAR分子のレンチウイルス発現プラスミドを作製した。
NFAT活性化により緑色蛍光タンパク質を発現するJurkat細胞株を使用した。10%FBS及びグルタミンを添加したRPMI−1640培地中に細胞株を維持した。10%FBSを添加したDMEM中で、K562標的細胞(CD19+/−)を培養した。CAR構築物を含むレンチウイルスを感染させたJurkat細胞を、標的抗原(CD19)または無関係の抗原(メソテリン)を発現するK562標的細胞と共培養した。4−ヒドロキシタモキシフェン(Sigma−Aldrich #H7904)をDMSO中に溶解し、最終濃度が0〜10μMになるように試料に加えた。ラパログA/Cヘテロ二量体化物質(Clontech Laboratories #635055)をエタノール中に溶解し、最終濃度が500nMになるように試料に加えた。細胞を24時間培養し、CD69発現について染色し、フローサイトメーターで解析した。
リポフェクタミンLTX(Life Technologies #15338)を使用して、pHR’SIN:CSW遺伝子導入発現ベクター、ウイルスパッケージングプラスミドpCMVdR8.91及びpMD2.GをコトランスフェクトしたLenti−X293T細胞(Clontech Laboratories #632180)から汎親和性VSV−G偽型レンチウイルスを作製した。感染培地の上清をトランスフェクションから48時間後に回収し、これを直接形質導入に使用した。
PPARγをベースにしたオンスイッチCAR構築物を作製した。図12は、一般化した核内ホルモンリガンド結合ドメイン(LBD)/コアクチベーターペプチドオンスイッチCARの全体構造の模式図を表す。図13は、構築物の全体構造の模式図を表す。構築物を表3に列挙する。FKBP及びFRB*ドメインを含むオンスイッチ構築物(bCW197、bCW206、bCW207)を陽性対照及び陰性対照のCARとして使用した。
配列中、リンカー/スペーサーのアミノ酸を下線で示す。
配列中、抗CD19配列を太字で示し、CD8α膜貫通(TM)ドメインを二重下線で示し、4−1BB配列を斜字体太字で示し、コレギュレーターペプチドを下線(一重下線)で示す。
配列中、抗CD19配列を太字で示し、CD8α膜貫通(TM)ドメインを二重下線で示し、4−1BB配列を斜字体太字で示し、コレギュレーターペプチドを下線(一重下線)で示す。
配列中、抗CD19配列を太字で示し、CD8α膜貫通(TM)ドメインを二重下線で示し、4−1BB配列を斜字体太字で示し、コレギュレーターペプチドを下線(一重下線)で示す。
LBDを下線(一重下線)で示し、CD8α TMドメインを二重下線で示し、4−1BBを太字で示し、ζを斜字体太字で示す。
図14は、ロシグリタゾン二量体化因子(10マイクロモル)の存在下または非存在下で、K562標的細胞(指定の+/− CD19 Ag)と18時間共培養した後のオンスイッチCAR+Jurkat細胞(指定のレンチウイルス構築物で形質導入した細胞)によるIL−2サイトカイン産生を示す。
ERαをベースにしたオンスイッチCAR構築物を作製した。図15は、構築物の全体構造の模式図を表す。構築物を表4に列挙する。FKBP及びFRB*ドメインを含むオンスイッチ構築物(bCW197、bCW206、bCW207)を陽性対照及び陰性対照のCARとして使用した。
配列中、コレギュレーターペプチドαβVを下線で示す。
配列中、3×CoRNRコレギュレーターペプチドを下線で示す。
配列中、ERα LBDを下線で示し、Y537F置換を太字で示す。
配列中、ERα LBDを下線で示し、Y536F及びG521Rの各置換を太字で示す。
配列中、ERα LBD(ヘリックス12を含まない)を下線で示す。
配列中、ERα LBD(ヘリックス12を含まない)を下線で示し、G521R置換を太字で示す。
配列中、3×NR0B1コレギュレーターペプチドを下線で示す。
配列中、3×NCOA1ペプチドを下線で示す。
配列中、3×NCOA2ペプチドを下線で示す。
配列中、3×PGC−1ペプチドを下線で示す。
配列中、3×NRIP1ペプチドを下線で示す。
配列中、ERβ LBDを下線で示す。
配列中、3×NRIV1ペプチドを下線で示す。
データを図16A及び図16Bに示す。図16A:小分子二量体化因子(4−ヒドロキシタモキシフェンまたはラパログAP21967)の存在下または非存在下で、CD19または無関係の抗原メソテリン(「メソ」)を発現するK562標的細胞と24時間共培養した後のER CAR+(bCW502及びbCW505)を発現するJurkat細胞によるCD69のアップレギュレーション。CD19を発現するK562細胞の存在下でのみ、ER CAR+Jurkat細胞のCD69発現が4−ヒドロキシタモキシフェンにより強く誘導される(EC50 約100nM)。ラパマイシンCAR及び不活化ラパマイシンCAR(ITAM中にシグナル伝達を無効にする変異を含む)をそれぞれ陽性対照及び陰性対照として試験した。図16B:図16Aに記載の実験からのFACSデータ。CD19抗原及び4−ヒドロキシタモキシフェン処理に応じたER CAR+Jurkat細胞におけるCD69のアップレギュレーションを示している。
4−ヒドロキシタモキシフェン薬物の存在下で誘導されたヒトエストロゲン受容体βのリガンド結合ドメインと転写コリプレッサー由来の小ペプチドとのヘテロ二量体化による細胞機能の制御を評価した。本方法は、DNA結合及び/もしくは転写活性、またはポリペプチド構成成分の由来であるヒトエストロゲン受容体βの任意のDNA結合機能もしくは転写活性化機能を伴わない。
配列中、3×CoRNRコレギュレーターペプチドを下線で示す。次の配列を有する「p45 Kozak dDAP10 CD8a TM−41BB−GS×8−ERbLBD−GS×4−ζ−GS×4−mCherry(pHR中)」:
配列中、ERβ LBDを下線で示す。
Claims (90)
- a)二量体化対の第1のメンバー及び第1の異種ポリペプチドを含む第1のキメラポリペプチドと、
b)二量体化対の第2のメンバー及び第2の異種ポリペプチドを含む第2のキメラポリペプチドと
を含み、
前記二量体化対の前記第1のメンバーは核内ホルモン受容体のリガンド結合ドメイン(LBD)を含み、かつ前記二量体化対の前記第2のメンバーは核内ホルモン受容体のコレギュレーターを含むか、
前記二量体化対の前記第1のメンバーは核内ホルモン受容体のコレギュレーターであり、かつ前記二量体化対の前記第2のメンバーは核内ホルモン受容体のLBDを含み、
前記第1のキメラポリペプチドと前記第2のキメラポリペプチドは、前記LBDの前記コレギュレーターへの結合を誘導する二量体化物質の存在下で二量体化する、
ヘテロ二量体条件付活性ポリペプチド。 - a)前記第1の異種ポリペプチドがT細胞受容体(TCR)α鎖であり、
b)前記第2の異種ポリペプチドがTCRβ鎖である、
請求項1に記載のヘテロ二量体条件付活性ポリペプチド。 - a)前記第1の異種ポリペプチドがキメラ抗原受容体(CAR)ヘテロ二量体の第1のポリペプチドであり、
b)前記第2の異種ポリペプチドがCARヘテロ二量体の第2のポリペプチドである、
請求項1に記載のヘテロ二量体条件付活性ポリペプチド。 - a)前記第1の異種ポリペプチドがRNA誘導型エンドヌクレアーゼのN末端部分であり、
b)前記第2の異種ポリペプチドが前記RNA誘導型エンドヌクレアーゼのC末端部分であり、
前記LBDの前記コレギュレーターへの結合を誘導する前記二量体化物質によって媒介される前記第1のキメラポリペプチドと前記第2のキメラポリペプチドの二量体化が、前記RNA誘導型エンドヌクレアーゼの酵素機能を回復させる、
請求項1に記載のヘテロ二量体条件付活性ポリペプチド。 - 前記RNA誘導型エンドヌクレアーゼがクラス2のCRISPR/Casエンドヌクレアーゼである、請求項4に記載のヘテロ二量体条件付活性ポリペプチド。
- 前記クラス2のCRISPR/Casエンドヌクレアーゼが、II型CRISPR/Casタンパク質、V型CRISPR/Casタンパク質またはVI型CRISPR/Casタンパク質である、請求項5に記載のヘテロ二量体条件付活性ポリペプチド。
- a)前記第1の異種ポリペプチドが酵素のN末端部分であり、
b)前記第2の異種ポリペプチドが前記酵素のC末端部分であり、
前記第1のキメラポリペプチドと前記第2のキメラポリペプチドの二量体化が、前記酵素の酵素活性を回復させる、
請求項1に記載のヘテロ二量体条件付活性ポリペプチド。 - 前記酵素が、キナーゼ、プロテアーゼ、ホスファターゼまたはカスパーゼである、請求項7に記載のヘテロ二量体条件付活性ポリペプチド。
- 前記第1のポリペプチド及び前記第2のポリペプチドが、前記二量体化物質によって媒介される二量体化の際に近接すると活性を示すが、個別には活性を示さない、請求項1に記載のヘテロ二量体条件付活性ポリペプチド。
- a)前記第1の異種ポリペプチドが抗原受容体のN末端部分であり、
b)前記第2の異種ポリペプチドが前記抗原受容体のC末端部分であり、
前記第1のキメラポリペプチドと前記第2のキメラポリペプチドの二量体化が、前記抗原受容体のシグナル伝達活性を回復させる、
請求項1に記載のヘテロ二量体条件付活性ポリペプチド。 - a)前記第1の異種ポリペプチドが受容体のN末端部分であり、
b)前記第2の異種ポリペプチドが前記抗原受容体のC末端部分であり、
前記二量体化物質によって媒介される前記第1のキメラポリペプチドと前記第2のキメラポリペプチドの二量体化が、前記受容体のシグナル伝達活性を回復させる、
請求項1に記載のヘテロ二量体条件付活性ポリペプチド。 - 前記二量体化対の前記核内ホルモン結合メンバーのLBDが、エストロゲン受容体、エクジソン受容体、PPARγ受容体、グルココルチコイド受容体、アンドロゲン受容体、甲状腺ホルモン受容体、ミネラルコルチコイド受容体、プロゲステロン受容体、ビタミンD受容体、PPARβ受容体、PPARα受容体、プレグナンX受容体、肝臓X受容体、ファルネソイドX受容体、レチノイドX受容体、RAR関連オーファン受容体及びレチノイン酸受容体から選択される核内ホルモン受容体のLBDである、請求項1〜11のいずれか一項に記載のヘテロ二量体条件付活性ポリペプチド。
- 前記核内ホルモン受容体の前記コレギュレーターが、SRC1、GRIP1、AIB1、PGC1a、PGC1b、PRC、TRAP220、ASC2、CBP、P300、CIA、ARA70、TIF1、NSD1、SMAP、Tip60、ERAP140、Nix1、LCoR、N−CoR、SMRT、RIP140及びPRIC285から選択される、請求項1〜12のいずれか一項に記載のヘテロ二量体条件付活性ポリペプチド。
- a)第1のキメラポリペプチドであって、
i)特異的結合対の第1のメンバー、
ii)第1の調節ドメイン、
iii)二量体化対の第1のメンバー、及び
iv)前記特異的結合対の第1のメンバーと前記第1の調節ドメインとの間に介在する膜貫通ドメイン
を含む、前記第1のキメラポリペプチドと、
b)第2のキメラポリペプチドであって、
i)膜貫通ドメイン、
ii)第2の調節ドメイン、
iii)前記二量体化対の第2のメンバー、及び
iv)細胞内シグナル伝達ドメイン
を含む、前記第2のキメラポリペプチドと
を含むか、
a)第1のキメラポリペプチドであって、
i)特異的結合対の第1のメンバー、
ii)調節ドメイン、
iii)二量体化対の第1のメンバー、
iv)前記特異的結合対の第1のメンバーと前記調節ドメインとの間に介在する膜貫通ドメイン
を含む、前記第1のキメラポリペプチドと、
b)第2のキメラポリペプチドであって、
i)前記二量体化対の第2のメンバー、及び
ii)細胞内シグナル伝達ドメイン
を含む、前記第2のキメラポリペプチドと
を含み、
前記二量体化対の前記第1のメンバーは核内ホルモン受容体のリガンド結合ドメイン(LBD)を含み、かつ前記二量体化対の前記第2のメンバーは核内ホルモン受容体のコレギュレーターを含むか、
前記二量体化対の前記第1のメンバーは核内ホルモン受容体のコレギュレーターであり、かつ前記二量体化対の前記第2のメンバーは核内ホルモン受容体のLBDを含み、
前記第1のキメラポリペプチドと前記第2のキメラポリペプチドは、前記LBDの前記コレギュレーターへの結合を誘導する二量体化物質の存在下で二量体化する、
ヘテロ二量体条件付活性受容体。 - 前記第1のポリペプチドが、前記特異的結合対の前記第1のメンバーと前記膜貫通ドメインとの間に介在するヒンジ領域を含む、請求項15に記載のヘテロ二量体条件付活性受容体。
- 前記特異的結合対の前記第1のメンバーが、抗体もしくは抗体断片、リガンド、受容体、または非抗体ベースの認識足場である、請求項15に記載のヘテロ二量体条件付活性受容体。
- 前記ヒンジ領域が、免疫グロブリンIgGヒンジ領域またはCD8由来のヒンジである、請求項17に記載のヘテロ二量体条件付活性受容体。
- 前記第1及び第2の調節ドメインは、4−1BB(CD137)、CD28、ICOS、BTLA、OX−40、CD27、CD30、GITR、HVEM、DAP10、DAP12及びCD28から選択される、請求項15に記載のヘテロ二量体条件付活性受容体。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインが、ZAP70及びCD3−ζから選択される、請求項15に記載のヘテロ二量体条件付活性受容体。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインが、免疫受容体チロシン活性化モチーフ(ITAM)を含む、請求項15に記載のヘテロ二量体条件付活性受容体。
- 前記二量体化対の前記核内ホルモン結合メンバーのLBDが、エストロゲン受容体、エクジソン受容体、PPARγ受容体、グルココルチコイド受容体、アンドロゲン受容体、甲状腺ホルモン受容体、ミネラルコルチコイド受容体、プロゲステロン受容体、ビタミンD受容体、PPARβ受容体、PPARα受容体、プレグナンX受容体、肝臓X受容体、ファルネソイドX受容体、レチノイドX受容体、RAR関連オーファン受容体及びレチノイン酸受容体から選択される核内ホルモン受容体のLBDである、請求項15〜21のいずれか一項に記載のヘテロ二量体条件付活性受容体。
- 前記核内ホルモン受容体の前記コレギュレーターが、SRC1、GRIP1、AIB1、PGC1a、PGC1b、PRC、TRAP220、ASC2、CBP、P300、CIA、ARA70、TIF1、NSD1、SMAP、Tip60、ERAP140、Nix1、LCoR、N−CoR、SMRT、RIP140及びPRIC285から選択される、請求項15〜22のいずれか一項に記載のヘテロ二量体条件付活性受容体。
- i)前記第1及び第2の調節ドメインが4−1BBに由来し、
ii)前記二量体化対の前記第1及び第2のメンバーがPPARγ及びSRC3であり、
ii)前記シグナル伝達ドメインがITAMを含む、
請求項18に記載のヘテロ二量体条件付活性受容体。 - 前記特異的結合対の前記第1のメンバーが一本鎖Fvである、請求項15に記載のヘテロ二量体条件付活性受容体。
- 前記特異的結合対の前記第1のメンバーが、細胞上、固体表面上、または脂質二重層に存在するエピトープと結合する、請求項15に記載のヘテロ二量体条件付活性受容体。
- 前記細胞ががん細胞である、請求項27に記載のヘテロ二量体条件付活性受容体。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインが、細胞内抑制ドメインである、請求項15に記載のヘテロ二量体条件付活性受容体。
- 前記細胞内抑制ドメインが、PD−1、CTLA4、HPK1、SHP1、SHP2、Sts1及びCskからなる群から選択されるタンパク質に由来する、請求項29に記載のヘテロ二量体条件付活性受容体。
- ヘテロ二量体条件付抑制可能合成免疫細胞受容体(ICR)であって、以下:
二量体化対の第1のメンバーを含む合成刺激性ICRであって、前記二量体化対の前記第1のメンバーは前記合成刺激性ICRに連結されている、前記合成刺激性ICRと、
細胞内抑制ドメインに連結された前記二量体化対の第2のメンバーを含む合成ICRリプレッサーと
を含み、
前記二量体化対の前記第1のメンバーは核内ホルモン受容体のリガンド結合ドメイン(LBD)を含み、かつ前記二量体化対の前記第2のメンバーは核内ホルモン受容体のコレギュレーターを含むか、
前記二量体化対の前記第1のメンバーは核内ホルモン受容体のコレギュレーターであり、かつ前記二量体化対の前記第2のメンバーは前記核内ホルモン受容体のLBDを含み、
前記合成刺激性ICRと前記合成ICRリプレッサーは、前記LBDの前記コレギュレーターへの結合を誘導する二量体化物質の存在下で二量体化する、
前記ヘテロ二量体条件付抑制可能合成免疫細胞受容体(ICR)。 - 前記合成刺激性ICRが、細胞内共刺激ドメインを含む、請求項31に記載の条件付抑制可能合成ICR。
- 前記細胞内共刺激ドメインが、4−1BB(CD137)、CD28、ICOS、OX−40、BTLA、CD27、CD30、GITR及びHVEMからなる群から選択される、請求項32に記載の条件付抑制可能合成ICR。
- 前記二量体化対の第1のメンバーが、前記合成刺激性ICRに細胞内で連結され、前記二量体化対の前記第2のメンバーが、前記細胞内抑制ドメインに細胞内で連結されている、請求項31〜33のいずれか一項に記載の条件付抑制可能合成ICR。
- 前記合成ICRリプレッサーが、膜貫通ドメインを更に含む、請求項31〜34のいずれか一項に記載の条件付抑制可能合成ICR。
- 前記二量体化対の前記第2のメンバーが、前記膜貫通ドメインに細胞内で連結されている、請求項35に記載の条件付抑制可能合成ICR。
- 前記二量体化対の前記第2のメンバーが、細胞外であり、前記膜貫通ドメインを介して前記細胞内抑制ドメインに連結されている、請求項35に記載の条件付抑制可能合成ICR。
- 前記刺激性ICRが、可溶性抗原と結合する、請求項31〜37のいずれか一項に記載の条件付抑制可能合成ICR。
- 前記刺激性ICRが、細胞表面抗原と結合する、請求項31〜38のいずれか一項に記載の条件付抑制可能合成ICR。
- 前記細胞内抑制ドメインが、PD−1、CTLA4、HPK1、SHP1、SHP2、Sts1及びCskからなる群から選択されるタンパク質に由来する抑制ドメインである、請求項31〜39のいずれか一項に記載の条件付抑制可能合成ICR。
- 前記合成刺激性ICRが、CD3−ζシグナル伝達ドメイン、ZAP70シグナル伝達ドメイン及び免疫受容体チロシン活性化モチーフ(ITAM)からなる群から選択される細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項31〜40のいずれか一項に記載の条件付抑制可能合成ICR。
- 前記二量体化対の前記核内ホルモン結合メンバーのLBDが、エストロゲン受容体、エクジソン受容体、PPARγ受容体、グルココルチコイド受容体、アンドロゲン受容体、甲状腺ホルモン受容体、ミネラルコルチコイド受容体、プロゲステロン受容体、ビタミンD受容体、PPARβ受容体、PPARα受容体、プレグナンX受容体、肝臓X受容体、ファルネソイドX受容体、レチノイドX受容体、RAR関連オーファン受容体及びレチノイン酸受容体から選択される核内ホルモン受容体のLBDである、請求項31〜41のいずれか一項に記載の条件付抑制可能合成ICR。
- 前記核内ホルモン受容体の前記コレギュレーターが、SRC1、GRIP1、AIB1、PGC1a、PGC1b、PRC、TRAP220、ASC2、CBP、P300、CIA、ARA70、TIF1、NSD1、SMAP、Tip60、ERAP140、Nix1、LCoR、N−CoR、SMRT、RIP140及びPRIC285から選択される、請求項41または42に記載の条件付抑制可能合成ICR。
- 前記合成刺激性ICRが、合成キメラ抗原受容体(CAR)またはその一部である、請求項31〜44のいずれか一項に記載の条件付抑制可能合成ICR。
- 前記合成刺激性ICRが、合成T細胞受容体(TCR)またはその一部である、請求項31〜45のいずれか一項に記載の条件付抑制可能合成ICR。
- ヘテロ二量体条件付抑制可能合成キメラ抗原受容体(CAR)であって、以下:
a)合成刺激性CARであって、
i)細胞外認識ドメイン、
ii)前記細胞外認識ドメインに連結された膜貫通ドメイン、
iii)前記膜貫通ドメインに連結された二量体化対の第1のメンバー、及び
iv)細胞内刺激ドメイン
を含む、前記合成刺激性CARと、
b)合成CARリプレッサーであって、
i)前記二量体化対の第2のメンバー、及び
ii)前記二量体化対の前記第2のメンバーに連結された細胞内抑制ドメイン
を含む、前記合成CARリプレッサーと
を含み、
前記二量体化対の前記第1のメンバーは核内ホルモン受容体のリガンド結合ドメイン(LBD)を含み、かつ前記二量体化対の前記第2のメンバーは核内ホルモン受容体のコレギュレーターを含むか、
前記二量体化対の前記第1のメンバーは核内ホルモン受容体のコレギュレーターであり、かつ前記二量体化対の前記第2のメンバーは前記核内ホルモン受容体のLBDを含み、
前記合成刺激性CARと前記合成CARリプレッサーは、前記LBDの前記コレギュレーターへの結合を誘導する二量体化物質の存在下で二量体化する、
前記ヘテロ二量体条件付抑制可能合成キメラ抗原受容体(CAR)。 - 前記合成CARリプレッサーが、前記二量体化対の前記第2のメンバーに連結された膜貫通ドメイン、細胞内抑制ドメイン、またはその両方を更に含む、請求項47に記載のヘテロ二量体条件付抑制可能合成CAR。
- ヘテロ二量体条件付抑制可能合成T細胞受容体(TCR)であって、以下:
a)合成刺激性TCRであって、
i)膜貫通ドメイン、
ii)前記膜貫通ドメインに連結された二量体化対の第1のメンバー、
iii)少なくとも1つのTCRα鎖またはβ鎖を含む操作されたTCRポリペプチドであって、前記少なくとも1つのTCRα鎖またはβ鎖は、前記膜貫通ドメインまたは二量体化対の前記第1のメンバーに連結されている、前記操作されたTCRポリペプチド
を含む、前記合成刺激性TCRと、
b)合成TCRリプレッサーであって、
i)前記二量体化対の第2のメンバー、及び
ii)前記二量体化対の前記第2のメンバーに連結された細胞内抑制ドメイン
を含む、前記合成TCRリプレッサーと
を含み、
前記二量体化対の前記第1のメンバーは核内ホルモン受容体のリガンド結合ドメイン(LBD)を含み、かつ前記二量体化対の前記第2のメンバーは核内ホルモン受容体のコレギュレーターを含むか、
前記二量体化対の前記第1のメンバーは核内ホルモン受容体のコレギュレーターであり、かつ前記二量体化対の前記第2のメンバーは前記核内ホルモン受容体のLBDを含み、
前記合成刺激性TCRと前記合成TCRリプレッサーは、前記LBDの前記コレギュレーターへの結合を誘導する二量体化物質の存在下で二量体化する、
前記ヘテロ二量体条件付抑制可能合成T細胞受容体(TCR)。 - 前記合成TCRリプレッサーが、前記二量体化対の前記第2のメンバーに連結された膜貫通ドメイン、細胞内抑制ドメイン、またはその両方を更に含む、請求項49に記載のヘテロ二量体条件付抑制可能合成TCR。
- 前記操作されたTCRポリペプチドが、TCRγ鎖を更に含む、請求項49または50に記載のヘテロ二量体条件付抑制可能合成TCR。
- ヘテロ二量体条件付活性キメラ抗原受容体(CAR)であって、以下:
a)第1のポリペプチドであって、
i)特異的結合対の第1のメンバー、
ii)第1の調節ドメイン、
iii)二量体化対の第1のメンバー、及び
iv)前記特異的結合対の第1のメンバーと前記第1の調節ドメインとの間に介在する膜貫通ドメイン
を含む、前記第1のポリペプチドと、
b)第2のポリペプチドであって、
i)膜貫通ドメイン、
ii)第2の調節ドメイン、
iii)前記二量体化対の第2のメンバー、及び
iv)細胞内シグナル伝達ドメイン
を含む、前記第2のポリペプチドと
を含むか、
a)第1のポリペプチドであって、
i)特異的結合対の第1のメンバー、
ii)調節ドメイン、
iii)二量体化対の第1のメンバー、
iv)前記特異的結合対の第1のメンバーと前記調節ドメインとの間に介在する膜貫通ドメイン
を含む、前記第1のポリペプチドと、
b)第2のポリペプチドであって、
i)前記二量体化対の第2のメンバー、及び
ii)細胞内シグナル伝達ドメイン
を含む、前記第2のポリペプチドと
を含み、
前記二量体化対の前記第1のメンバーは核内ホルモン受容体のリガンド結合ドメイン(LBD)を含み、かつ前記二量体化対の前記第2のメンバーは核内ホルモン受容体のコレギュレーターを含むか、
前記二量体化対の前記第1のメンバーは核内ホルモン受容体のコレギュレーターであり、かつ前記二量体化対の前記第2のメンバーは前記核内ホルモン受容体のLBDを含み、
前記第1のポリペプチドと前記第2のポリペプチドは、前記LBDの前記コレギュレーターへの結合を誘導する二量体化物質の存在下で二量体化する、
前記ヘテロ二量体条件付活性キメラ抗原受容体(CAR)。 - 前記第1のポリペプチドが、前記特異的結合対の前記第1のメンバーと前記膜貫通ドメインとの間に介在するヒンジ領域を含む、請求項52に記載のヘテロ二量体条件付活性CAR。
- 前記特異的結合対の前記第1のメンバーが、抗体もしくは抗体断片、リガンド、または受容体である、請求項52に記載のヘテロ二量体条件付活性CAR。
- 前記ヒンジ領域が、免疫グロブリンIgGヒンジ領域またはCD8由来のヒンジである、請求項53に記載のヘテロ二量体条件付活性CAR。
- 前記第1及び第2の調節ドメインが、4−1BB(CD137)、CD28、ICOS、BTLA、OX−40、CD27、CD30、GITR、HVEM、DAP10、DAP12及びCD28から選択される、請求項52に記載のヘテロ二量体条件付活性CAR。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインが、ZAP70及びCD3−ζから選択される、請求項52に記載のヘテロ二量体条件付活性CAR。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインが、免疫受容体チロシン活性化モチーフ(ITAM)を含む、請求項52に記載のヘテロ二量体条件付活性CAR。
- 前記二量体化対の前記核内ホルモン結合メンバーのLBDが、エストロゲン受容体、エクジソン受容体、PPARγ受容体、グルココルチコイド受容体、アンドロゲン受容体、甲状腺ホルモン受容体、ミネラルコルチコイド受容体、プロゲステロン受容体、ビタミンD受容体、PPARβ受容体、PPARα受容体、プレグナンX受容体、肝臓X受容体、ファルネソイドX受容体、レチノイドX受容体、RAR関連オーファン受容体及びレチノイン酸受容体から選択される核内ホルモン受容体のLBDである、請求項52〜58のいずれか一項に記載のヘテロ二量体条件付活性CAR。
- 前記核内ホルモン受容体の前記コレギュレーターが、SRC1、GRIP1、AIB1、PGC1a、PGC1b、PRC、TRAP220、ASC2、CBP、P300、CIA、ARA70、TIF1、NSD1、SMAP、Tip60、ERAP140、Nix1、LCoR、N−CoR、SMRT、RIP140及びPRIC285から選択される、請求項52〜59のいずれか一項に記載のヘテロ二量体条件付活性CAR。
- 前記特異的結合対の前記第1のメンバーが一本鎖Fvである、請求項52〜62のいずれか一項に記載のヘテロ二量体条件付活性CAR。
- 前記特異的結合対の前記第1のメンバーが、細胞上、固体表面上、または脂質二重層に存在するエピトープと結合する、請求項52〜63のいずれか一項に記載のヘテロ二量体条件付活性CAR。
- 前記細胞ががん細胞である、請求項64に記載のヘテロ二量体条件付活性CAR。
- 請求項1〜65のいずれか一項に記載のヘテロ二量体条件付活性ポリペプチドまたは受容体を産生するように遺伝子改変された、哺乳動物細胞。
- 幹細胞、前駆細胞、または幹細胞もしくは前駆細胞に由来する細胞である、請求項66に記載の細胞。
- Tリンパ球またはNK細胞である、請求項66に記載の細胞。
- 請求項1〜65のいずれか一項に記載のヘテロ二量体条件付活性受容体またはポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、核酸。
- 前記ヌクレオチド配列が、プロモーターに機能的に連結されている、請求項69に記載の核酸。
- 前記プロモーターが、誘導性プロモーターである、請求項69に記載の核酸。
- 前記プロモーターが、細胞型特異的または組織特異的プロモーターである、請求項69に記載の核酸。
- 前記プロモーターが、Tリンパ球特異的プロモーターまたはNK細胞特異的プロモーターである、請求項72に記載の核酸。
- in vitroで転写されたRNAである、請求項69〜73のいずれか一項に記載の核酸。
- 請求項69〜74のいずれか一項に記載の核酸を含む、組み換え発現ベクター。
- 真核細胞の活性を調節する方法であって、
a)請求項1〜65のいずれか一項に記載のヘテロ二量体条件付活性ポリペプチドまたは受容体を前記真核細胞において発現させる工程と、
b)前記細胞を前記リガンドと接触させる工程とを含む、前記方法。 - Tリンパ球の活性を調節する方法であって、前記Tリンパ球を二量体化物質及び特異的結合対の第2のメンバーと接触させる工程を含み、前記Tリンパ球は、請求項15〜65のいずれか一項に記載のヘテロ二量体条件付活性受容体を産生するように遺伝子改変され、前記ヘテロ二量体条件付活性受容体は、前記二量体化物質及び前記特異的結合対の第2のメンバーの存在下で二量体化して、前記Tリンパ球の活性を調節し、これにより、調節されたTリンパ球が生じる、前記方法。
- 前記特異的結合対の第2のメンバーが抗原である、請求項77に記載の方法。
- 前記接触させる工程が、in vivoで生じる、請求項77に記載の方法。
- 前記Tリンパ球が活性化され、これにより、活性化されたTリンパ球が生じる、請求項77に記載の方法。
- 前記活性化されたTリンパ球が、標的細胞の殺傷を媒介する、請求項80に記載の方法。
- 前記活性化されたTリンパ球が、IL−2及び/またはIFN−γを産生する、請求項80に記載の方法。
- 前記標的細胞ががん細胞である、請求項81に記載の方法。
- 請求項66〜68のいずれか一項に記載の細胞を作製する方法であって、請求項1〜65のいずれか一項に記載のヘテロ二量体条件付活性受容体もしくはポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む発現ベクターを用いて哺乳動物細胞を遺伝子改変する工程、または請求項1〜65のいずれか一項に記載のヘテロ二量体条件付活性受容体もしくはポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むRNAを用いて哺乳動物細胞を遺伝子改変する工程を含む、前記方法。
- 前記遺伝子改変が、ex vivoで実施される、請求項84に記載の方法。
- 前記細胞が、Tリンパ球、幹細胞、NK細胞、前駆細胞、幹細胞に由来する細胞、または前駆細胞に由来する細胞である、請求項84に記載の方法。
- 個体のがんを治療する方法であって、
i)請求項49〜65のいずれか一項に記載のヘテロ二量体条件付活性キメラ抗原受容体(CAR)をコードするヌクレオチド配列を含む発現ベクターを用いて、前記個体から得たTリンパ球を遺伝子改変する工程であって、前記ヘテロ二量体条件付活性CARの抗原結合ドメインは、前記個体のがん細胞上のエピトープに対して特異的であり、前記遺伝子改変は、ex vivoで実施される、前記遺伝子改変する工程と、
ii)前記遺伝子改変されたTリンパ球を前記個体に導入する工程と、
iii)有効量の二量体化物質を前記個体に投与する工程と
を含み、
前記二量体化物質は、前記ヘテロ二量体条件付活性受容体の二量体化を誘導し、前記二量体化は、前記遺伝子改変されたTリンパ球の活性化及び前記がん細胞の殺傷をもたらし、これにより、前記がんを治療する、前記方法。 - 前記二量体化物質が、前記核内ホルモン受容体の前記LBDと前記コレギュレーターを結合させる核内ホルモンである、請求項87に記載の方法。
- 宿主細胞の活性を調節する方法であって、前記宿主細胞を二量体化物質及び特異的結合対の第2のメンバーと接触させる工程を含み、前記Tリンパ球は、請求項49〜65のいずれか一項に記載のヘテロ二量体条件付活性受容体を産生するように遺伝子改変され、前記ヘテロ二量体条件付活性受容体は、前記二量体化物質及び前記特異的結合対の第2のメンバーの存在下で二量体化して、前記宿主細胞の少なくとも1つの活性を調節する、前記方法。
- 前記活性が、増殖、細胞生存、アポトーシス、遺伝子発現または免疫活性化である、請求項89に記載の方法。
- 前記特異的結合対の第2のメンバーが抗原である、請求項89に記載の方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2022010988A JP2022064949A (ja) | 2016-01-08 | 2022-01-27 | 条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチド及びその使用方法 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662276725P | 2016-01-08 | 2016-01-08 | |
US62/276,725 | 2016-01-08 | ||
PCT/US2017/012634 WO2017120546A1 (en) | 2016-01-08 | 2017-01-06 | Conditionally active heterodimeric polypeptides and methods of use thereof |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022010988A Division JP2022064949A (ja) | 2016-01-08 | 2022-01-27 | 条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチド及びその使用方法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019507586A true JP2019507586A (ja) | 2019-03-22 |
JP2019507586A5 JP2019507586A5 (ja) | 2020-02-06 |
JP7068169B2 JP7068169B2 (ja) | 2022-05-16 |
Family
ID=59274053
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018531376A Active JP7068169B2 (ja) | 2016-01-08 | 2017-01-06 | 条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチド及びその使用方法 |
JP2022010988A Pending JP2022064949A (ja) | 2016-01-08 | 2022-01-27 | 条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチド及びその使用方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022010988A Pending JP2022064949A (ja) | 2016-01-08 | 2022-01-27 | 条件付活性ヘテロ二量体ポリペプチド及びその使用方法 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11136562B2 (ja) |
EP (1) | EP3399991A4 (ja) |
JP (2) | JP7068169B2 (ja) |
KR (1) | KR20180096788A (ja) |
CN (2) | CN116334113A (ja) |
AU (3) | AU2017205197B2 (ja) |
BR (1) | BR112018013914A2 (ja) |
CA (1) | CA3004491A1 (ja) |
EA (1) | EA201891589A1 (ja) |
IL (2) | IL299616A (ja) |
MX (1) | MX2018008416A (ja) |
SG (2) | SG11201804038VA (ja) |
WO (1) | WO2017120546A1 (ja) |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HUE047487T2 (hu) | 2013-02-15 | 2020-04-28 | Univ California | Kiméra antigénreceptor és eljárások alkalmazására |
US20210206826A1 (en) * | 2015-11-19 | 2021-07-08 | The Regents Of The University Of California | Conditionally repressible immune cell receptors and methods of use thereof |
EP3399991A4 (en) | 2016-01-08 | 2019-08-07 | The Regents of The University of California | REQUIRES ACTIVE HETERODIMER POLYPEPTIDES AND METHOD FOR USE THEREOF |
JP7267013B2 (ja) * | 2016-06-17 | 2023-05-01 | ザ・ブロード・インスティテュート・インコーポレイテッド | Vi型crisprオルソログ及び系 |
US11078481B1 (en) | 2016-08-03 | 2021-08-03 | KSQ Therapeutics, Inc. | Methods for screening for cancer targets |
US11078483B1 (en) | 2016-09-02 | 2021-08-03 | KSQ Therapeutics, Inc. | Methods for measuring and improving CRISPR reagent function |
CN110612119A (zh) | 2017-02-07 | 2019-12-24 | 西雅图儿童医院(Dba西雅图儿童研究所) | 磷脂醚(ple)car t细胞肿瘤靶向(ctct)剂 |
US11850262B2 (en) | 2017-02-28 | 2023-12-26 | Purdue Research Foundation | Compositions and methods for CAR T cell therapy |
JOP20180027A1 (ar) * | 2017-03-28 | 2019-01-30 | Cell Design Labs Inc | بوليبيبتيدات مخلطة و طرق لتغيير موضع الغشاء فيها |
US11965021B2 (en) | 2017-04-26 | 2024-04-23 | Eureka Therapeutics, Inc. | Cells expressing chimeric activating receptors and chimeric stimulating receptors and uses thereof |
CN109517820B (zh) * | 2017-09-20 | 2021-09-24 | 北京宇繁生物科技有限公司 | 一种靶向HPK1的gRNA以及HPK1基因编辑方法 |
JP2021512147A (ja) | 2018-01-22 | 2021-05-13 | エンドサイト・インコーポレイテッドEndocyte, Inc. | Car t細胞の使用方法 |
WO2019173832A2 (en) * | 2018-03-09 | 2019-09-12 | AskGene Pharma, Inc. | Novel cytokine prodrugs |
EP3806888B1 (en) | 2018-06-12 | 2024-01-31 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Pde5 derived regulatory constructs and methods of use in immunotherapy |
CN113286608A (zh) | 2018-10-05 | 2021-08-20 | 圣安娜儿童癌症研究中心 | 嵌合抗原受体(car)组 |
CA3109747A1 (en) | 2018-10-05 | 2020-04-09 | St. Anna Kinderkrebsforschung | A group of chimeric antigen receptors (cars) |
EP3632461A1 (en) | 2018-10-05 | 2020-04-08 | St. Anna Kinderkrebsforschung | A group of chimeric antigen receptors (cars) |
EP3632460A1 (en) | 2018-10-05 | 2020-04-08 | St. Anna Kinderkrebsforschung | A group of chimeric antigen receptors (cars) |
GB201816839D0 (en) * | 2018-10-16 | 2018-11-28 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel control switch |
US20210386788A1 (en) | 2018-10-24 | 2021-12-16 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Er tunable protein regulation |
CA3116347A1 (en) | 2018-10-31 | 2020-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity |
TWI721623B (zh) | 2018-10-31 | 2021-03-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 經取代之6-氮雜苯并咪唑化合物 |
EP3972695A1 (en) | 2019-05-23 | 2022-03-30 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors |
WO2020254591A1 (en) * | 2019-06-19 | 2020-12-24 | Julius-Maximilians-Universität Würzburg | Ultramodular igg3-based spacer domain and multi-function site for implementation in chimeric antigen receptor design |
WO2021040736A1 (en) | 2019-08-30 | 2021-03-04 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Tandem cd19 car-based compositions and methods for immunotherapy |
CN111499767B (zh) * | 2020-06-15 | 2020-09-29 | 华夏英泰(北京)生物技术有限公司 | 一种合成t细胞受体抗原受体复合物及其应用 |
TW202227070A (zh) * | 2020-09-11 | 2022-07-16 | 美商拓臻製藥公司 | Fxr促效劑之固態分散體調配物 |
MX2023004899A (es) | 2020-10-28 | 2023-07-18 | Baylor College Medicine | Direccionamiento de src-3 en celulas inmunitarias como un inmunomodulador terapeutico para el tratamiento de cancer. |
WO2022173703A1 (en) * | 2021-02-10 | 2022-08-18 | The Regents Of The University Of California | Immune receptors with synthetic co-stimulatory domains |
EP4291571A2 (en) * | 2021-02-12 | 2023-12-20 | Seattle Children's Hospital d/b/a Seattle Children's Research Institute | Activity-inducible fusion proteins having a heat shock protein 90 binding domain |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014127261A1 (en) * | 2013-02-15 | 2014-08-21 | The Regents Of The University Of California | Chimeric antigen receptor and methods of use thereof |
Family Cites Families (57)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5906936A (en) | 1988-05-04 | 1999-05-25 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Endowing lymphocytes with antibody specificity |
US5585362A (en) | 1989-08-22 | 1996-12-17 | The Regents Of The University Of Michigan | Adenovirus vectors for gene therapy |
CA2052928A1 (en) | 1990-10-15 | 1992-04-16 | John J. Siekierka | Genes encoding the human fk-506 binding protein and a.s. cerevisiae homolog, fkb1 and their expression |
EP0732402A3 (en) | 1990-12-14 | 1997-05-21 | Cell Genesys Inc | Chimeric chains for transduction of receptor-linked signaling pathways |
ES2197145T3 (es) | 1991-08-20 | 2004-01-01 | The Government Of The Usa As Represented By The Secretary Of The Deptm. Of Health And Human Services | Transferencia de genes mediada por adenovirus al gastrointestinal. |
US5252479A (en) | 1991-11-08 | 1993-10-12 | Research Corporation Technologies, Inc. | Safe vector for gene therapy |
FR2688514A1 (fr) | 1992-03-16 | 1993-09-17 | Centre Nat Rech Scient | Adenovirus recombinants defectifs exprimant des cytokines et medicaments antitumoraux les contenant. |
IL104570A0 (en) | 1992-03-18 | 1993-05-13 | Yeda Res & Dev | Chimeric genes and cells transformed therewith |
AU680459B2 (en) | 1992-12-03 | 1997-07-31 | Genzyme Corporation | Gene therapy for cystic fibrosis |
US5869337A (en) | 1993-02-12 | 1999-02-09 | President And Fellows Of Harvard College | Regulated transcription of targeted genes and other biological events |
US5830462A (en) | 1993-02-12 | 1998-11-03 | President & Fellows Of Harvard College | Regulated transcription of targeted genes and other biological events |
US5834266A (en) | 1993-02-12 | 1998-11-10 | President & Fellows Of Harvard College | Regulated apoptosis |
EP0804561B1 (en) | 1993-02-12 | 2009-12-30 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Regulated transcription of targeted genes and other biological events |
JP3532566B2 (ja) | 1993-06-24 | 2004-05-31 | エル. グラハム,フランク | 遺伝子治療のためのアデノウイルスベクター |
ES2328585T3 (es) | 1993-10-25 | 2009-11-16 | Canji, Inc. | Vector de adenovirus recombinante y metodo de utilizacion. |
US6150527A (en) | 1994-08-18 | 2000-11-21 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Synthetic multimerizing agents |
US20030036654A1 (en) | 1994-08-18 | 2003-02-20 | Holt Dennis A. | Synthetic multimerizing agents |
US6133456A (en) | 1994-08-18 | 2000-10-17 | Ariad Gene Therapeutics, Inc. | Synthetic multimerizing agents |
US5712149A (en) | 1995-02-03 | 1998-01-27 | Cell Genesys, Inc. | Chimeric receptor molecules for delivery of co-stimulatory signals |
US6187757B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-02-13 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Regulation of biological events using novel compounds |
GB9526131D0 (en) | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Celltech Therapeutics Ltd | Recombinant chimeric receptors |
AU2472400A (en) | 1998-10-20 | 2000-05-08 | City Of Hope | CD20-specific redirected T cells and their use in cellular immunotherapy of CD20+ malignancies |
GB9925854D0 (en) | 1999-11-01 | 1999-12-29 | Celltech Therapeutics Ltd | Biological products |
US7514239B2 (en) * | 2000-03-28 | 2009-04-07 | Amgen Inc. | Nucleic acid molecules encoding beta-like glycoprotein hormone polypeptides and heterodimers thereof |
GB0025307D0 (en) | 2000-10-16 | 2000-11-29 | Celltech Chiroscience Ltd | Biological products |
US7446179B2 (en) | 2000-11-07 | 2008-11-04 | City Of Hope | CD19-specific chimeric T cell receptor |
GB0105402D0 (en) * | 2001-03-05 | 2001-04-18 | Inpharmatica Ltd | Novel proteins |
US20030003517A1 (en) * | 2001-03-22 | 2003-01-02 | Klein Elliott S. | Methods of detecting dissociated nuclear hormone receptor ligands |
US8492122B2 (en) * | 2002-03-11 | 2013-07-23 | The Johns Hopkins University | Molecular switches and methods for making and using the same |
US7446190B2 (en) | 2002-05-28 | 2008-11-04 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Nucleic acids encoding chimeric T cell receptors |
CA2516320C (en) | 2003-02-18 | 2015-05-26 | Kevin Slawin | Induced activation in dendritic cells |
US20050113564A1 (en) | 2003-11-05 | 2005-05-26 | St. Jude Children's Research Hospital | Chimeric receptors with 4-1BB stimulatory signaling domain |
US20130266551A1 (en) * | 2003-11-05 | 2013-10-10 | St. Jude Children's Research Hospital, Inc. | Chimeric receptors with 4-1bb stimulatory signaling domain |
US7435596B2 (en) | 2004-11-04 | 2008-10-14 | St. Jude Children's Research Hospital, Inc. | Modified cell line and method for expansion of NK cell |
WO2006036445A2 (en) | 2004-09-24 | 2006-04-06 | Trustees Of Dartmouth College | Chimeric nk receptor and methods for treating cancer |
AT503861B1 (de) | 2006-07-05 | 2008-06-15 | F Star Biotech Forsch & Entw | Verfahren zur manipulation von t-zell-rezeptoren |
WO2011053825A2 (en) | 2009-10-30 | 2011-05-05 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Compositions and methods for the treatment or prevention of mitochondrial diseases |
PT2519543T (pt) * | 2009-12-29 | 2016-10-07 | Emergent Product Dev Seattle | Proteínas de ligação de heterodímero e suas utilizações |
EP3284821B1 (en) | 2010-03-23 | 2022-01-05 | Precigen, Inc. | Vectors conditionally expressing therapeutic proteins, host cells comprising the vectors, and uses thereof |
US8802438B2 (en) | 2010-04-16 | 2014-08-12 | Children's Medical Center Corporation | Compositions, kits, and methods for making induced pluripotent stem cells using synthetic modified RNAs |
WO2011146862A1 (en) | 2010-05-21 | 2011-11-24 | Bellicum Pharmaceuticals, Inc. | Methods for inducing selective apoptosis |
CN103201293B (zh) * | 2010-09-08 | 2016-04-27 | 哈洛齐梅公司 | 评估和鉴定或发展条件活性治疗蛋白的方法 |
FR2968013A1 (fr) | 2010-11-29 | 2012-06-01 | Cis Bio Int | Methode de retention conditionnelle d'une proteine d'interet dans le reticulum endoplasmique |
SG10201510092QA (en) | 2010-12-09 | 2016-01-28 | Univ Pennsylvania | Use of chimeric antigen receptor-modified t cells to treat cancer |
MX2013008376A (es) | 2011-01-18 | 2013-08-12 | Univ Pennsylvania | Composiciones y metodos para el tratamiento de cancer. |
BR112014029417B1 (pt) | 2012-05-25 | 2023-03-07 | Cellectis | Método ex vivo para a preparação de células t para imunoterapia |
CA2883502C (en) | 2012-09-04 | 2021-05-04 | Cellectis | Multi-chain chimeric antigen receptor and uses thereof |
US10117896B2 (en) | 2012-10-05 | 2018-11-06 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Use of a trans-signaling approach in chimeric antigen receptors |
CA2905352A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Bellicum Pharmaceuticals, Inc. | Methods for controlling t cell proliferation |
US9745368B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-08-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy |
ES2741308T3 (es) | 2013-10-15 | 2020-02-10 | Scripps Research Inst | Interruptores de células T con receptores de antígenos quiméricos y usos de los mismos |
WO2015090229A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Novartis Ag | Regulatable chimeric antigen receptor |
AU2015218396A1 (en) | 2014-02-14 | 2016-08-11 | Bellicum Pharmaceuticals, Inc. | Methods for activating T cells using an inducible chimeric polypeptide |
US20170081411A1 (en) | 2014-03-15 | 2017-03-23 | Novartis Ag | Regulatable chimeric antigen receptor |
GB201405845D0 (en) | 2014-04-01 | 2014-05-14 | Ucl Business Plc | Signalling system |
EP3204491A1 (en) * | 2014-10-07 | 2017-08-16 | Cellectis | Method for modulating car-induced immune cells activity |
EP3399991A4 (en) | 2016-01-08 | 2019-08-07 | The Regents of The University of California | REQUIRES ACTIVE HETERODIMER POLYPEPTIDES AND METHOD FOR USE THEREOF |
-
2017
- 2017-01-06 EP EP17736484.1A patent/EP3399991A4/en active Pending
- 2017-01-06 JP JP2018531376A patent/JP7068169B2/ja active Active
- 2017-01-06 SG SG11201804038VA patent/SG11201804038VA/en unknown
- 2017-01-06 SG SG10201913805RA patent/SG10201913805RA/en unknown
- 2017-01-06 AU AU2017205197A patent/AU2017205197B2/en active Active
- 2017-01-06 KR KR1020187022328A patent/KR20180096788A/ko not_active Application Discontinuation
- 2017-01-06 EA EA201891589A patent/EA201891589A1/ru unknown
- 2017-01-06 CN CN202211087342.2A patent/CN116334113A/zh active Pending
- 2017-01-06 IL IL299616A patent/IL299616A/en unknown
- 2017-01-06 CN CN201780010561.1A patent/CN109310727B/zh active Active
- 2017-01-06 CA CA3004491A patent/CA3004491A1/en active Pending
- 2017-01-06 MX MX2018008416A patent/MX2018008416A/es unknown
- 2017-01-06 WO PCT/US2017/012634 patent/WO2017120546A1/en active Application Filing
- 2017-01-06 BR BR112018013914A patent/BR112018013914A2/pt unknown
- 2017-06-21 US US15/629,235 patent/US11136562B2/en active Active
-
2018
- 2018-05-22 IL IL259514A patent/IL259514B2/en unknown
-
2021
- 2021-08-13 AU AU2021215287A patent/AU2021215287B2/en active Active
- 2021-08-25 US US17/412,047 patent/US20220213452A1/en active Pending
-
2022
- 2022-01-27 JP JP2022010988A patent/JP2022064949A/ja active Pending
-
2023
- 2023-11-28 AU AU2023274097A patent/AU2023274097A1/en active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014127261A1 (en) * | 2013-02-15 | 2014-08-21 | The Regents Of The University Of California | Chimeric antigen receptor and methods of use thereof |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
NAT. BIOTECHNOL., 2015, VOL. 33, PP. 139-142, JPN6021003579, ISSN: 0004439979 * |
TRENDS BIOCHEM. SCI., 2004, VOL. 29, NO. 6, PP. 317-324, JPN6021003582, ISSN: 0004439980 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SG11201804038VA (en) | 2018-06-28 |
AU2017205197B2 (en) | 2021-05-20 |
EA201891589A1 (ru) | 2019-01-31 |
US20220213452A1 (en) | 2022-07-07 |
CN109310727B (zh) | 2022-09-27 |
US11136562B2 (en) | 2021-10-05 |
US20170306303A1 (en) | 2017-10-26 |
IL299616A (en) | 2023-03-01 |
EP3399991A1 (en) | 2018-11-14 |
EP3399991A4 (en) | 2019-08-07 |
SG10201913805RA (en) | 2020-03-30 |
JP2022064949A (ja) | 2022-04-26 |
AU2021215287A1 (en) | 2021-09-09 |
AU2023274097A1 (en) | 2023-12-21 |
BR112018013914A2 (pt) | 2018-12-11 |
KR20180096788A (ko) | 2018-08-29 |
JP7068169B2 (ja) | 2022-05-16 |
WO2017120546A1 (en) | 2017-07-13 |
AU2021215287B2 (en) | 2023-08-31 |
CN109310727A (zh) | 2019-02-05 |
CA3004491A1 (en) | 2017-07-13 |
AU2017205197A1 (en) | 2018-06-07 |
CN116334113A (zh) | 2023-06-27 |
IL259514B2 (en) | 2023-06-01 |
MX2018008416A (es) | 2019-11-11 |
IL259514A (en) | 2018-07-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2021215287B2 (en) | Conditionally active heterodimeric polypeptides and methods of use thereof | |
US20210206826A1 (en) | Conditionally repressible immune cell receptors and methods of use thereof | |
JP6450690B2 (ja) | キメラ抗原受容体及びその使用方法 | |
Khan et al. | Cloning, expression, and functional characterization of TL1A-Ig | |
CA3109747A1 (en) | A group of chimeric antigen receptors (cars) | |
JP2024040410A (ja) | 結合ドメイン | |
TW202112804A (zh) | 多特異性蛋白質 | |
BR112020007319A2 (pt) | célula | |
US20210395386A1 (en) | Chimeric polypeptides and methods of altering the membrane localization of the same | |
US20220041687A1 (en) | A group of chimeric antigen receptors (cars) | |
EP3632461A1 (en) | A group of chimeric antigen receptors (cars) | |
JP2020536552A5 (ja) | ||
US20210317408A1 (en) | Methods and compositions for genetically modifying lymphocytes in blood or in enriched pbmcs | |
WO2023046093A1 (zh) | 一种双特异性多肽复合物 | |
CN115397845A (zh) | 抑制性嵌合受体架构 | |
WO2023133398A2 (en) | Chimeric cd40 polypeptides and methods of use in immunotherapy | |
TW202409071A (zh) | 嵌合多肽及改變其膜定位之方法 | |
CN114391021A (zh) | TGF-β受体和使用方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181026 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20191218 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20191218 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210204 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210422 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20210423 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20210617 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20211004 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220127 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20220127 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20220203 |
|
C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20220207 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220331 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220428 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7068169 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |