KR20180096788A - 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드 및 이의 사용 방법 - Google Patents

조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드 및 이의 사용 방법 Download PDF

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KR20180096788A
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존 더블유. 톤턴
웬델 에이. 림
치아-영 우
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더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아
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Abstract

본 개시내용은 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드를 제공한다. 상기 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드는 이종이량체의 폴리펩티드의 이량체화를 유도하는 이량체화제의 존재 하에서 활성을 갖는다. 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드는 다양한 연구 및 치료 방법에서 유용하며, 이들 또한 제공된다.

Description

조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드 및 이의 사용 방법
교차 참조
본 출원은, 이의 전문이 본원에 참고로 포함된, 2016년 1월 8일자로 출원된 미국 가특허원 제62/276,725호에 대한 우선권을 청구한다.
연방 정부의 지원을 받은 연구에 관한 진술
본 발명은 국립 보건원에 의해 수여된 승인 번호 제R01 CA196277호, 제P50 GM081879호, 및 제R01 GM055040호 하에서 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 대한 특정 권리를 갖는다.
텍스트 파일로서 제공된 서열 목록의 참조로서 편입
서열 목록은 2017년 1월 6일자 작성되고, 그리고 2,005 KB의 크기를 갖는 텍스트 파일, “UCSF-524WO_seqlist_ST25.txt”로서 본원에서 제공된다. 텍스트 파일의 내용은 이의 전문이 참고로 포함된다.
도입
세포-기반 입양 면역요법에서, 환자로부터 단리된 면역 세포는 이들이 차후에 환자 내로 되돌려 이전된 후에, 이들 세포가 새로운 치료적 작용을 수행할 수 있게 하는 합성 단백질을 발현하도록 변형될 수 있다. 이러한 합성 단백질의 예는 키메라 항원 수용체(CARs) 및 가공된 T 세포 수용체(TCR)이다. 현재 이용되는 CAR의 실례는 세포외 인식 도메인 (예를 들어, 항원 결합 도메인), 막투과성 도메인, 그리고 하나 이상의 세포내 신호전달 도메인의 융합이다. 항원 포용 시에, CAR의 세포내 신호전달 부분은 면역 세포에서 활성화-관련된 반응, 예를 들면, 종양 세포 사멸을 유도하는 세포용해 분자의 방출 등을 개시할 수 있다. 하지만, 이런 CAR은 약리학적으로 조절될 수 없다. 이러한 CAR 및 가공된 TCR의 안전한 인간 시험 및 임상 용도는 이들 고도로 가공된 단백질 및 단백질 복합체의 강력한 자극 활성의 미세한 제어를 필요로 한다. 일부 경우에서, 제어는 수용체를 자극하는 설계인자로부터의 활성화를 원치 않거나, 바람직하지 않게 되거나 더 이상 필요하지 않은 경우 면역 세포 활성화를 억제하거나, 멈추거나 달리는 조절하기 위해 필요하다.
개요
본 개시내용은 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드를 제공한다. 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드는 이종이량체의 폴리펩티드의 이량체화를 유도하는 이량체화제의 존재 하에서 활성이다. 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드는 다양한 연구 및 치료 방법에서 유용하며, 이들 또한 제공된다.
본 개시내용은 하기를 포함하는 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드를 제공하며: a) 이량체화 쌍의 제1 구성원을 포함하는 제1 키메라 폴리펩티드 및 제1 이종 폴리펩티드; 및 b) 이량체화 쌍의 제2 구성원을 포함하는 제2 키메라 폴리펩티드 및 제2 이종 폴리펩티드; 여기서 상기 이량체화 쌍의 제1 구성원은 핵 호르몬 수용체의 리간드-결합 도메인 (LBD)를 포함하며, 그리고 상기 이량체화 쌍의 제2 구성원을 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자를 포함하며, 또는 상기 이량체화 쌍의 제1 구성원은 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자이며, 그리고 상기 이량체화 쌍의 제2 구성원은 핵 호르몬 수용체의 LBD를 포함하며; 그리고 상기 제1 키메라 폴리펩티드 및 상기 제2 키메라 폴리펩티드는, LBD의 보조-조절인자에 대한 결합을 유도하는, 이량체화제의 존재 하에서 이량체화된다. 일부 경우에서, a) 제1 이종 폴리펩티드는 T-세포 수용체 (TCR) 알파 쇄이며; 및 b) 제2 이종 폴리펩티드는 TCR 베타 쇄이다. 일부 경우에서: a) 제1 이종 폴리펩티드는 키메라 항원 수용체 (CAR) 이종이량체의 제1 폴리펩티드이며; 그리고 b) 제2 이종 폴리펩티드는 CAR 이종이량체의 제2 폴리펩티드이다. 일부 경우에서: a) 제1 이종 폴리펩티드는 RNA-유도된 엔도뉴클레아제의 N-말단 부분이며; 그리고 b) 제2 이종 폴리펩티드는 RNA-유도된 엔도뉴클레아제의 C-말단 부분이며, 여기서 상기 제1 키메라 폴리펩티드 및 상기 제2 키메라 폴리펩티드의 이량체화 (LBD의 보조-조절인자로의 결합을 유도하는 이량체화제에 의하여 매개됨)는 RNA-유도된 엔도뉴클레아제의 효소 작용을 복구시킨다. 일부 경우에서, RNA-유도된 엔도뉴클레아제는 부류 2 CRISPR/Cas 엔도뉴클레아제이다. 일부 경우에서, 상기 부류 2 CRISPR/Cas 엔도뉴클레아제는 유형 Ⅱ CRISPR/Cas 단백질, 유형 V CRISPR/Cas 단백질, 또는 유형 VI CRISPR/Cas 단백질이다. 일부 경우에서: a) 제1 이종 폴리펩티드는 효소의 N-말단 부분이며; 그리고 b) 제2 이종 폴리펩티드는 효소의 C-말단 부분이며, 여기서 상기 제1 키메라 폴리펩티드 및 상기 제2 키메라 폴리펩티드의 이량체화는 효소의 효소 활성을 복구시킨다. 일부 경우에서, 효소는 키나제, 프로테아제, 포스파타제, 또는 카스파제이다. 일부 경우에서, 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드는 이량체화제에 의해 매개된 이량체화시 근접하게 되는 경우에 활성을 나타내지만, 개별적으로는 활성을 나타내지 않는다. 일부 경우에서: a) 제1 이종 폴리펩티드는 항원 수용체의 N-말단 부분이며; 그리고 b) 제2 이종 폴리펩티드는 항원 수용체의 C-말단 부분이며, 여기서 상기 제1 키메라 폴리펩티드 및 상기 제2 키메라 폴리펩티드의 이량체화는 항원 수용체의 신호전달 활성을 복구시킨다. 일부 경우에서: a) 제1 이종 폴리펩티드는 수용체의 N-말단 부분이며; 그리고 b) 제2 이종 폴리펩티드는 항원 수용체의 C-말단 부분이며, 여기서 상기 제1 키메라 폴리펩티드 및 상기 제2 키메라 폴리펩티드의 이량체화 (이량체화제에 의하여 매개됨)는 수용체의 신호전달 활성을 복구시킨다. 일부 경우에서, 이량체화 쌍의 핵 호르몬 결합 구성원의 LBD는 에스트로겐 수용체, 엑디손 수용체, PPARγ 수용체, 당질코르티코이드 수용체, 안드로겐 수용체, 갑상선 호르몬 수용체, 염류코르티코이드 수용체, 프로게스테론 수용체, 비타민 D 수용체, PPARβ 수용체, PPARα 수용체, 프레그난 X 수용체, 간 X 수용체, 파르네소이드 X 수용체, 레티노이드 X 수용체, RAR-관련 고아 수용체, 및 레티노산 수용체로부터 선택된 핵 호르몬 수용체의 LBD이다. 일부 경우에서, 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자는 SRC1, GRIP1, AIB1, PGC1a, PGC1b, PRC, TRAP220, ASC2, CBP, P300, CIA, ARA70, TIF1, NSD1, SMAP, Tip60, ERAP140, Nix1, LCoR, N-CoR, SMRT, RIP140, 및 PRIC285 으로부터 선택된다. 일부 경우에서, 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자는 하기로부터 선택된다: a) SRC1: CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS (서열 번호 1); b) SRC1-2: SLTARHKILHRLLQEGSPSDI (서열 번호 2); c) SRC3-1: ESKGHKKLLQLLTCSSDDR (서열 번호 3); d) SRC3: PKKENNALLRYLLDRDDPSDV (서열 번호 4); e) PGC-1: AEEPSLLKKLLLAPANT (서열 번호 5); f) PGC1a: QEAEEPSLLKKLLLAPANTQL (서열 번호 6); g) TRAP220-1: SKVSQNPILTSLLQITGNGGS (서열 번호 7); h) NCoR (2051-2075): GHSFADPASNLGLEDⅡRKALMGSF (서열 번호 8); i) NR0B1: PRQGSILYSMLTSAKQT (서열 번호 9); j) NRIP1: AANNSLLLHLLKSQTIP (서열 번호 10); k) TIF2: PKKKENALLRYLLDKDDTKDI (서열 번호 11); l) CoRNR Box: DAFQLRQLILRGLQDD (서열 번호 12); m) αβV: SPGSREWFKDMLS (서열 번호 13); n) TRAP220-2: GNTKNHPMLMNLLKDNPAQDF (서열 번호 14); o) EA2: SSKGVLWRMLAEPVSR (서열 번호 15); p) TA1: SRTLQLDWGTLYWSR (서열 번호 16); q) EAB1: SSNHQSSRLIELLSR (서열 번호 17); r) SRC2: LKEKHKILHRLLQDSSSPV (서열 번호 18); s) SRC1-3: QAQQKSLLQQLLTE (서열 번호 19); t) SRC1-1: KYSQTSHKLVQLLTTTAEQQL (서열 번호 20); u) SRC1-2: SLTARHKILHRLLQEGSPSDI (서열 번호 21); v) SRC1-3: KESKDHQLLRYLLDKDEKDLR (서열 번호 22); w) SRC1-4a: PQAQQKSLLQQLLTE (서열 번호 23); x) SRC1-4b: PQAQQKSLRQQLLTE (서열 번호 24); y) GRIP1-1: HDSKGQTKLLQLLTTKSDQME (서열 번호 25); z) GRIP1-2: SLKEKHKILHRLLQDSSSPVD (서열 번호 26); aa) GRIP1-3: PKKKENALLRYLLDKDDTKDI (서열 번호 27); bb) AIB1-1: LESKGHKKLLQLLTCSSDDRG (서열 번호 28); cc) AIB1-2: LLQEKHRILHKLLQNGNSPAE (서열 번호 29); dd) AIB1-3: KKKENNALLRYLLDRDDPSDA (서열 번호 30); ee) PGC1a: QEAEEPSLLKKLLLAPANTQL (서열 번호 31); ff) PGC1b: PEVDELSLLQKLLLATSYPTS (서열 번호 32); gg) PRC: VSPREGSSLHKLLTLSRTPPE (서열 번호 33); hh) TRAP220-1: SKVSQNPILTSLLQITGNGGS (서열 번호 34); ⅱ) TRAP220-2: GNTKNHPMLMNLLKDNPAQDF (서열 번호 35); jj) ASC2-1: DVTLTSPLLVNLLQSDISAGH (서열 번호 36); kk) ASC2-2: AMREAPTSLSQLLDNSGAPNV (서열 번호 37); ll) CBP-1: DAASKHKQLSELLRGGSGSSI (서열 번호 38); mm) CBP-2: KRKLIQQQLVLLLHAHKCQRR (서열 번호 39); nn) P300: DAASKHKQLSELLRSGSSPNL (서열 번호 40); oo) CIA: GHPPAIQSLINLLADNRYLTA (서열 번호 41); pp) ARA70-1: TLQQQAQQLYSLLGQFNCLTH (서열 번호 42); qq) ARA70-2: GSRETSEKFKLLFQSYNVNDW (서열 번호 43); rr) TIF1: NANYPRSILTSLLLNSSQSST (서열 번호 44); ss) NSD1: IPIEPDYKFSTLLMMLKDMHD (서열 번호 45); tt) SMAP: ATPPPSPLLSELLKKGSLLPT (서열 번호 46); uu) Tip60: VDGHERAMLKRLLRIDSKCLH (서열 번호 47); vv) ERAP140: HEDLDKVKLIEYYLTKNKEGP (서열 번호 48); ww) Nix1: ESPEFCLGLQTLLSLKCCIDL (서열 번호 49); xx) LCoR: AATTQNPVLSKLLMADQDSPL (서열 번호 50); yy) CoRNR1 (N-CoR): MGQVPRTHRLITLADHICQⅡTQDFARNQV (서열 번호 51); zz) CoRNR2 (N-CoR): NLGLEDⅡRKALMG (서열 번호 52); aaa) CoRNR1 (SMRT): APGVKGHQRVVTLAQHISEVITQDTYRHHPQQLSAPLPAP (서열 번호 53); bbb) CoRNR2 (SMRT): NMGLEAⅡRKALMG (서열 번호 54); ccc) RIP140-C: RLTKTNPILYYMLQKGGNSVA (서열 번호 55); ddd) RIP140-1: QDSIVLTYLEGLLMHQAAGGS (서열 번호 56); eee) RIP140-2: KGKQDSTLLASLLQSFSSRLQ (서열 번호 57); fff) RIP140-3: CYGVASSHLKTLLKKSKVKDQ (서열 번호 58); ggg) RIP140-4: KPSVACSQLALLLSSEAHLQQ (서열 번호 59); hhh) RIP140-5: KQAANNSLLLHLLKSQTIPKP (서열 번호 60); ⅲ) RIP140-6: NSHQKVTLLQLLLGHKNEENV (서열 번호 61); jjj) RIP140-7: NLLERRTVLQLLLGNPTKGRV (서열 번호 62); kkk) RIP140-8: FSFSKNGLLSRLLRQNQDSYL (서열 번호 63); lll) RIP140-9: RESKSFNVLKQLLLSENCVRD (서열 번호 64); mmm) PRIC285-1: ELNADDAILRELLDESQKVMV (서열 번호 65); nnn) PRIC285-2: YENLPPAALRKLLRAEPERYR (서열 번호 66); ooo) PRIC285-3: MAFAGDEVLVQLLSGDKAPEG (서열 번호 67); ppp) PRIC285-4: SCCYLCIRLEGLLAPTASPRP (서열 번호 68); 및 qqq) PRIC285-5: PSNKSVDVLAGLLLRRMELKP (서열 번호 69).
본 개시내용은 하기를 포함하는, 이종이량체의 조건적 활성 수용체를 제공한다: a) 하기를 포함하는 제1 키메라 폴리펩티드: i) 특이적 결합 쌍의 제1 구성원; ⅱ) 제1 조절 도메인; ⅲ) 이량체화 쌍의 제1 구성원; 및 iv) 특이적 결합 쌍의 제1 구성원 및 제1 조절 도메인 사이에 개재된 막투과성 도메인; 및 b) 하기를 포함하는 제2 키메라 폴리펩티드: i) 막투과성 도메인; ⅱ) 제2 조절 도메인; ⅲ) 이량체화 쌍의 제2 구성원; 및 iv) 세포내 신호전달 도메인; 또는 a) 하기를 포함하는 제1 키메라 폴리펩티드: i) 특이적 결합 쌍의 제1 구성원; ⅱ) 조절 도메인; ⅲ) 이량체화 쌍의 제1 구성원; 및 iv) 특이적 결합 쌍의 제1 구성원 및 조절 도메인 사이에 개재된 막투과성 도메인; 및 b) 하기를 포함하는 제2 키메라 폴리펩티드: i) 이량체화 쌍의 제2 구성원; 및 ⅱ) 세포내 신호전달 도메인, 여기서 이량체화 쌍의 제1 구성원은 핵 호르몬 수용체의 리간드-결합 도메인 (LBD)을 포함하고, 그리고 이량체화 쌍의 제2 구성원은 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자를 포함하고, 또는 이량체화 쌍의 제1 구성원은 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자이고, 그리고 이량체화 쌍의 제2 구성원은 핵 호르몬 수용체의 LBD를 포함하고, 제1 키메라 폴리펩티드 및 제2 키메라 폴리펩티드는 LBD의 보조-조절인자로의 결합을 유도하는 이량체화제의 존재 하에서 이량체화된다. 일부 경우에서, 제1 폴리펩티드는 특이적 결합 쌍의 제1 구성원과 막투과성 도메인 사이에 개재된 힌지 영역을 포함한다. 일부 경우에서, 특이적 결합 쌍의 제1 구성원은 항체 또는 항체 단편, 리간드, 수용체, 또는 비-항체-기반 인식 스캐폴드이다. 일부 경우에서, 힌지 영역은 면역글로불린 IgG 힌지 영역 또는 CD8로부터 유래된 힌지이다. 일부 경우에서, 제1 및 제2 조절 도메인은 4-1BB (CD137), CD28, ICOS, BTLA, OX-40, CD27, CD30, GITR, HVEM, DAP10, DAP12, 그리고 CD28에서 선택되는 것을 특징으로 한다. 일부 경우에서, 세포내 신호전달 도메인은 ZAP70 및 CD3-제타로부터 선택된다. 일부 경우에서, 세포내 신호전달 도메인은 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프 (ITAM)를 포함한다. 일부 경우에서, 이량체화 쌍의 핵 호르몬 결합 구성원의 LBD는 에스트로겐 수용체, 엑디손 수용체, PPARγ 수용체, 당질코르티코이드 수용체, 안드로겐 수용체, 갑상선 호르몬 수용체, 염류코르티코이드 수용체, 프로게스테론 수용체, 비타민 D 수용체, PPARβ 수용체, PPARα 수용체, 프레그난 X 수용체, 간 X 수용체, 파르네소이드 X 수용체, 레티노이드 X 수용체, RAR-관련 고아 수용체, 및 레티노산 수용체로부터 선택된 핵 호르몬 수용체의 LBD이다. 일부 경우에서, 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자는 SRC1, GRIP1, AIB1, PGC1a, PGC1b, PRC, TRAP220, ASC2, CBP, P300, CIA, ARA70, TIF1, NSD1, SMAP, Tip60, ERAP140, Nix1, LCoR, N-CoR, SMRT, RIP140, 및 PRIC285 으로부터 선택된다. 일부 경우에서, 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자는 하기로부터 선택된 펩티드이다: a) SRC1: CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS (서열 번호 1); b) SRC1-2: SLTARHKILHRLLQEGSPSDI (서열 번호 2); c) SRC3-1: ESKGHKKLLQLLTCSSDDR (서열 번호 3); d) SRC3: PKKENNALLRYLLDRDDPSDV (서열 번호 4); e) PGC-1: AEEPSLLKKLLLAPANT (서열 번호 5); f) PGC1a: QEAEEPSLLKKLLLAPANTQL (서열 번호 6); g) TRAP220-1: SKVSQNPILTSLLQITGNGGS (서열 번호 7); h) NCoR (2051-2075): GHSFADPASNLGLEDⅡRKALMGSF (서열 번호 8); i) NR0B1: PRQGSILYSMLTSAKQT (서열 번호 9); j) NRIP1: AANNSLLLHLLKSQTIP (서열 번호 10); k) TIF2: PKKKENALLRYLLDKDDTKDI (서열 번호 11); l) CoRNR Box: DAFQLRQLILRGLQDD (서열 번호 12); m) αβV: SPGSREWFKDMLS (서열 번호 13); n) TRAP220-2: GNTKNHPMLMNLLKDNPAQDF (서열 번호 14); o) EA2: SSKGVLWRMLAEPVSR (서열 번호 15); p) TA1: SRTLQLDWGTLYWSR (서열 번호 16); q) EAB1: SSNHQSSRLIELLSR (서열 번호 17); r) SRC2: LKEKHKILHRLLQDSSSPV (서열 번호 18); s) SRC1-3: QAQQKSLLQQLLTE (서열 번호 19); t) SRC1-1: KYSQTSHKLVQLLTTTAEQQL (서열 번호 20); u) SRC1-2: SLTARHKILHRLLQEGSPSDI (서열 번호 21); v) SRC1-3: KESKDHQLLRYLLDKDEKDLR (서열 번호 22); w) SRC1-4a: PQAQQKSLLQQLLTE (서열 번호 23); x) SRC1-4b: PQAQQKSLRQQLLTE (서열 번호 24); y) GRIP1-1: HDSKGQTKLLQLLTTKSDQME (서열 번호 25); z) GRIP1-2: SLKEKHKILHRLLQDSSSPVD (서열 번호 26); aa) GRIP1-3: PKKKENALLRYLLDKDDTKDI (서열 번호 27); bb) AIB1-1: LESKGHKKLLQLLTCSSDDRG (서열 번호 28); cc) AIB1-2: LLQEKHRILHKLLQNGNSPAE (서열 번호 29); dd) AIB1-3: KKKENNALLRYLLDRDDPSDA (서열 번호 30); ee) PGC1a: QEAEEPSLLKKLLLAPANTQL (서열 번호 31); ff) PGC1b: PEVDELSLLQKLLLATSYPTS (서열 번호 32); gg) PRC: VSPREGSSLHKLLTLSRTPPE (서열 번호 33); hh) TRAP220-1: SKVSQNPILTSLLQITGNGGS (서열 번호 34); ⅱ) TRAP220-2: GNTKNHPMLMNLLKDNPAQDF (서열 번호 35); jj) ASC2-1: DVTLTSPLLVNLLQSDISAGH (서열 번호 36); kk) ASC2-2: AMREAPTSLSQLLDNSGAPNV (서열 번호 37); ll) CBP-1: DAASKHKQLSELLRGGSGSSI (서열 번호 38); mm) CBP-2: KRKLIQQQLVLLLHAHKCQRR (서열 번호 39); nn) P300: DAASKHKQLSELLRSGSSPNL (서열 번호 40); oo) CIA: GHPPAIQSLINLLADNRYLTA (서열 번호 41); pp) ARA70-1: TLQQQAQQLYSLLGQFNCLTH (서열 번호 42); qq) ARA70-2: GSRETSEKFKLLFQSYNVNDW (서열 번호 43); rr) TIF1: NANYPRSILTSLLLNSSQSST (서열 번호 44); ss) NSD1: IPIEPDYKFSTLLMMLKDMHD (서열 번호 45); tt) SMAP: ATPPPSPLLSELLKKGSLLPT (서열 번호 46); uu) Tip60: VDGHERAMLKRLLRIDSKCLH (서열 번호 47); vv) ERAP140: HEDLDKVKLIEYYLTKNKEGP (서열 번호 48); ww) Nix1: ESPEFCLGLQTLLSLKCCIDL (서열 번호 49); xx) LCoR: AATTQNPVLSKLLMADQDSPL (서열 번호 50); yy) CoRNR1 (N-CoR): MGQVPRTHRLITLADHICQⅡTQDFARNQV (서열 번호 51); zz) CoRNR2 (N-CoR): NLGLEDⅡRKALMG (서열 번호 52); aaa) CoRNR1 (SMRT): APGVKGHQRVVTLAQHISEVITQDTYRHHPQQLSAPLPAP (서열 번호 53); bbb) CoRNR2 (SMRT): NMGLEAⅡRKALMG (서열 번호 54); ccc) RIP140-C: RLTKTNPILYYMLQKGGNSVA (서열 번호 55); ddd) RIP140-1: QDSIVLTYLEGLLMHQAAGGS (서열 번호 56); eee) RIP140-2: KGKQDSTLLASLLQSFSSRLQ (서열 번호 57); fff) RIP140-3: CYGVASSHLKTLLKKSKVKDQ (서열 번호 58); ggg) RIP140-4: KPSVACSQLALLLSSEAHLQQ (서열 번호 59); hhh) RIP140-5: KQAANNSLLLHLLKSQTIPKP (서열 번호 60); ⅲ) RIP140-6: NSHQKVTLLQLLLGHKNEENV (서열 번호 61); jjj) RIP140-7: NLLERRTVLQLLLGNPTKGRV (서열 번호 62); kkk) RIP140-8: FSFSKNGLLSRLLRQNQDSYL (서열 번호 63); lll) RIP140-9: RESKSFNVLKQLLLSENCVRD (서열 번호 64); mmm) PRIC285-1: ELNADDAILRELLDESQKVMV (서열 번호 65); nnn) PRIC285-2: YENLPPAALRKLLRAEPERYR (서열 번호 66); ooo) PRIC285-3: MAFAGDEVLVQLLSGDKAPEG (서열 번호 67); ppp) PRIC285-4: SCCYLCIRLEGLLAPTASPRP (서열 번호 68); 및 qqq) PRIC285-5: PSNKSVDVLAGLLLRRMELKP (서열 번호 69). 일부 경우에: i) 제1 및 제2 조절 도메인은 4-1BB로부터 유래되고; ⅱ) 이량체화 쌍의 제1 및 제2 구성원은 PPARγ 및 SRC3이며; ⅱ) 신호전달 도메인은 ITAM을 포함한다. 일부 경우에서, 특이적 결합 쌍의 제1 구성원은 단일-쇄 Fv이다. 일부 경우에서, 특이적 결합 쌍의 제1 구성원은 세포, 단단한 표면, 또는 지질 이중층 위에 존재하는 에피토프에 결합한다. 일부 경우에서, 세포는 암 세포이다. 일부 경우에서, 세포내 신호전달 도메인은 세포내 억제성 도메인이다. 일부 경우에서, 세포내 억제성 도메인은 하기 군으로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질로부터 유래된다: PD-1, CTLA4, HPK1, SHP1, SHP2, Sts1, 및 Csk.
본 개시내용은 하기를 포함하는 이종이량체의 조건적 억제성 합성 면역 세포 수용체 (ICR)를 제공하며: 합성 자극성 ICR에 연결된 이량체화 쌍의 제1 구성원을 포함하는 합성 자극성 ICR; 및 세포내 억제성 도메인에 연결된 이량체화 쌍의 제2 구성원을 포함하는 합성 ICR 억제인자; 여기서 상기 이량체화 쌍의 제1 구성원은 핵 호르몬 수용체의 리간드-결합 도메인 (LBD)를 포함하며, 그리고 상기 이량체화 쌍의 제2 구성원을 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자를 포함하며, 또는 상기 이량체화 쌍의 제1 구성원은 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자이며, 그리고 상기 이량체화 쌍의 제2 구성원은 핵 호르몬 수용체의 LBD를 포함하며; 합성 자극성 ICR 및 합성 ICR 억제인자는 LBD의 보조-조절인자로의 결합을 유도하는 이량체화제의 존재 하에서 이량체화된다. 일부 경우에서, 합성 자극성 ICR은 세포내 공동-자극성 도메인을 포함한다. 일부 경우에서, 세포내 공동-자극성 도메인은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 4-1BB (CD137), CD28, ICOS, OX-40, BTLA, CD27, CD30, GITR, 및 HVEM. 일부 경우에서, 이량체화 쌍의 제1 구성원은 합성 자극성 ICR에 세포내로 연결되며, 그리고 이량체화 쌍의 제2 구성원은 세포내 억제성 도메인에 세포내로 연결된다. 일부 경우에서, 합성 ICR 억제인자는 막투과성 도메인을 추가로 포함한다. 일부 경우에서, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 막투과성 도메인에 세포내로 연결된다. 일부 경우에서, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 막투과성 도메인에 의해 세포내 억제성 도메인에 세포외로 연결된다. 일부 경우에서, 자극성 ICR은 가용성 항원에 결합한다. 일부 경우에서, 자극성 ICR은 세포 표면 항원에 결합한다. 일부 경우에서, 세포내 억제성 도메인은 하기 군으로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질로부터 유래된 억제성 도메인이다: PD-1, CTLA4, HPK1, SHP1, SHP2, Sts1 및 Csk. 일부 경우에서, 합성 자극성 ICR은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 세포내 신호전달 도메인을 포함한다: CD3-제타 신호전달 도메인, ZAP70 신호전달 도메인 및 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프 (ITAM). 일부 경우에서, 이량체화 쌍의 핵 호르몬 결합 구성원의 LBD는 에스트로겐 수용체, 엑디손 수용체, PPARγ 수용체, 당질코르티코이드 수용체, 안드로겐 수용체, 갑상선 호르몬 수용체, 염류코르티코이드 수용체, 프로게스테론 수용체, 비타민 D 수용체, PPARβ 수용체, PPARα 수용체, 프레그난 X 수용체, 간 X 수용체, 파르네소이드 X 수용체, 레티노이드 X 수용체, RAR-관련 고아 수용체, 및 레티노산 수용체로부터 선택된 핵 호르몬 수용체의 LBD이다. 일부 경우에서, 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자는 SRC1, GRIP1, AIB1, PGC1a, PGC1b, PRC, TRAP220, ASC2, CBP, P300, CIA, ARA70, TIF1, NSD1, SMAP, Tip60, ERAP140, Nix1, LCoR, N-CoR, SMRT, RIP140, 및 PRIC285 으로부터 선택된다. 일부 경우에서, 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자는 하기로부터 선택된다: a) SRC1: CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS (서열 번호 1); b) SRC1-2: SLTARHKILHRLLQEGSPSDI (서열 번호 2); c) SRC3-1: ESKGHKKLLQLLTCSSDDR (서열 번호 3); d) SRC3: PKKENNALLRYLLDRDDPSDV (서열 번호 4); e) PGC-1: AEEPSLLKKLLLAPANT (서열 번호 5); f) PGC1a: QEAEEPSLLKKLLLAPANTQL (서열 번호 6); g) TRAP220-1: SKVSQNPILTSLLQITGNGGS (서열 번호 7); h) NCoR (2051-2075): GHSFADPASNLGLEDⅡRKALMGSF (서열 번호 8); i) NR0B1: PRQGSILYSMLTSAKQT (서열 번호 9); j) NRIP1: AANNSLLLHLLKSQTIP (서열 번호 10); k) TIF2: PKKKENALLRYLLDKDDTKDI (서열 번호 11); l) CoRNR Box: DAFQLRQLILRGLQDD (서열 번호 12); m) αβV: SPGSREWFKDMLS (서열 번호 13); n) TRAP220-2: GNTKNHPMLMNLLKDNPAQDF (서열 번호 14); o) EA2: SSKGVLWRMLAEPVSR (서열 번호 15); p) TA1: SRTLQLDWGTLYWSR (서열 번호 16); q) EAB1: SSNHQSSRLIELLSR (서열 번호 17); r) SRC2: LKEKHKILHRLLQDSSSPV (서열 번호 18); s) SRC1-3: QAQQKSLLQQLLTE (서열 번호 19); t) SRC1-1: KYSQTSHKLVQLLTTTAEQQL (서열 번호 20); u) SRC1-2: SLTARHKILHRLLQEGSPSDI (서열 번호 21); v) SRC1-3: KESKDHQLLRYLLDKDEKDLR (서열 번호 22); w) SRC1-4a: PQAQQKSLLQQLLTE (서열 번호 23); x) SRC1-4b: PQAQQKSLRQQLLTE (서열 번호 24); y) GRIP1-1: HDSKGQTKLLQLLTTKSDQME (서열 번호 25); z) GRIP1-2: SLKEKHKILHRLLQDSSSPVD (서열 번호 26); aa) GRIP1-3: PKKKENALLRYLLDKDDTKDI (서열 번호 27); bb) AIB1-1: LESKGHKKLLQLLTCSSDDRG (서열 번호 28); cc) AIB1-2: LLQEKHRILHKLLQNGNSPAE (서열 번호 29); dd) AIB1-3: KKKENNALLRYLLDRDDPSDA (서열 번호 30); ee) PGC1a: QEAEEPSLLKKLLLAPANTQL (서열 번호 31); ff) PGC1b: PEVDELSLLQKLLLATSYPTS (서열 번호 32); gg) PRC: VSPREGSSLHKLLTLSRTPPE (서열 번호 33); hh) TRAP220-1: SKVSQNPILTSLLQITGNGGS (서열 번호 34); ⅱ) TRAP220-2: GNTKNHPMLMNLLKDNPAQDF (서열 번호 35); jj) ASC2-1: DVTLTSPLLVNLLQSDISAGH (서열 번호 36); kk) ASC2-2: AMREAPTSLSQLLDNSGAPNV (서열 번호 37); ll) CBP-1: DAASKHKQLSELLRGGSGSSI (서열 번호 38); mm) CBP-2: KRKLIQQQLVLLLHAHKCQRR (서열 번호 39); nn) P300: DAASKHKQLSELLRSGSSPNL (서열 번호 40); oo) CIA: GHPPAIQSLINLLADNRYLTA (서열 번호 41); pp) ARA70-1: TLQQQAQQLYSLLGQFNCLTH (서열 번호 42); qq) ARA70-2: GSRETSEKFKLLFQSYNVNDW (서열 번호 43); rr) TIF1: NANYPRSILTSLLLNSSQSST (서열 번호 44); ss) NSD1: IPIEPDYKFSTLLMMLKDMHD (서열 번호 45); tt) SMAP: ATPPPSPLLSELLKKGSLLPT (서열 번호 46); uu) Tip60: VDGHERAMLKRLLRIDSKCLH (서열 번호 47); vv) ERAP140: HEDLDKVKLIEYYLTKNKEGP (서열 번호 48); ww) Nix1: ESPEFCLGLQTLLSLKCCIDL (서열 번호 49); xx) LCoR: AATTQNPVLSKLLMADQDSPL (서열 번호 50); yy) CoRNR1 (N-CoR): MGQVPRTHRLITLADHICQⅡTQDFARNQV (서열 번호 51); zz) CoRNR2 (N-CoR): NLGLEDⅡRKALMG (서열 번호 52); aaa) CoRNR1 (SMRT): APGVKGHQRVVTLAQHISEVITQDTYRHHPQQLSAPLPAP (서열 번호 53); bbb) CoRNR2 (SMRT): NMGLEAⅡRKALMG (서열 번호 54); ccc) RIP140-C: RLTKTNPILYYMLQKGGNSVA (서열 번호 55); ddd) RIP140-1: QDSIVLTYLEGLLMHQAAGGS (서열 번호 56); eee) RIP140-2: KGKQDSTLLASLLQSFSSRLQ (서열 번호 57); fff) RIP140-3: CYGVASSHLKTLLKKSKVKDQ (서열 번호 58); ggg) RIP140-4: KPSVACSQLALLLSSEAHLQQ (서열 번호 59); hhh) RIP140-5: KQAANNSLLLHLLKSQTIPKP (서열 번호 60); ⅲ) RIP140-6: NSHQKVTLLQLLLGHKNEENV (서열 번호 61); jjj) RIP140-7: NLLERRTVLQLLLGNPTKGRV (서열 번호 62); kkk) RIP140-8: FSFSKNGLLSRLLRQNQDSYL (서열 번호 63); lll) RIP140-9: RESKSFNVLKQLLLSENCVRD (서열 번호 64); mmm) PRIC285-1: ELNADDAILRELLDESQKVMV (서열 번호 65); nnn) PRIC285-2: YENLPPAALRKLLRAEPERYR (서열 번호 66); ooo) PRIC285-3: MAFAGDEVLVQLLSGDKAPEG (서열 번호 67); ppp) PRIC285-4: SCCYLCIRLEGLLAPTASPRP (서열 번호 68); 및 qqq) PRIC285-5: PSNKSVDVLAGLLLRRMELKP (서열 번호 69). 일부 경우에서, 합성 자극성 ICR은 합성 키메라 항원 수용체 (CAR) 또는 이의 부분이다. 일부 경우에서, 합성 자극성 ICR은 합성 T 세포 수용체(TCR) 또는 이의 부분이다.
본 개시내용은 하기를 포함하는 이종이량체의 조건적 억제성 합성 키메라 항원 수용체 (CAR)를 제공하며: a) 하기를 포함하는 합성 자극성 CAR: i) 세포외 인식 도메인; ⅱ) 세포외 인식 도메인에 연결된 막투과성 도메인; ⅲ) 막투과성 도메인에 연결된 이량체화 쌍의 제1 구성원; 및 iv) 세포내 자극성 도메인; 및 b) 하기를 포함하는 합성 CAR 억제인자: i) 이량체화 쌍의 제2 구성원; 및 ⅱ) 이량체화 쌍의 제2 구성원에 연결된 세포내 억제성 도메인; 여기서 상기 이량체화 쌍의 제1 구성원은 핵 호르몬 수용체의 리간드-결합 도메인 (LBD)를 포함하며, 그리고 상기 이량체화 쌍의 제2 구성원을 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자를 포함하며, 또는 상기 이량체화 쌍의 제1 구성원은 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자이며, 그리고 상기 이량체화 쌍의 제2 구성원은 핵 호르몬 수용체의 LBD를 포함하며; 그리고 합성 자극성 CAR 및 합성 CAR 억제인자는 LBD의 보조-조절인자로의 결합을 유도하는 리간드의 존재 하에서 이량체화된다. 일부 경우에서, 합성 CAR 억제인자는 이량체화 쌍의 제2 구성원에 연결된 막투과성 도메인, 세포내 억제성 도메인 또는 둘 모두를 추가로 포함한다. 일부 경우에서, 이량체화 쌍의 핵 호르몬 결합 구성원의 LBD는 에스트로겐 수용체, 엑디손 수용체, PPARγ 수용체, 당질코르티코이드 수용체, 안드로겐 수용체, 갑상선 호르몬 수용체, 염류코르티코이드 수용체, 프로게스테론 수용체, 비타민 D 수용체, PPARβ 수용체, PPARα 수용체, 프레그난 X 수용체, 간 X 수용체, 파르네소이드 X 수용체, 레티노이드 X 수용체, RAR-관련 고아 수용체, 및 레티노산 수용체로부터 선택된 핵 호르몬 수용체의 LBD이다. 일부 경우에서, 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자는 SRC1, GRIP1, AIB1, PGC1a, PGC1b, PRC, TRAP220, ASC2, CBP, P300, CIA, ARA70, TIF1, NSD1, SMAP, Tip60, ERAP140, Nix1, LCoR, N-CoR, SMRT, RIP140, 및 PRIC285 으로부터 선택된다. 일부 경우에서, 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자는 하기로부터 선택된다: a) SRC1: CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS (서열 번호 1); b) SRC1-2: SLTARHKILHRLLQEGSPSDI (서열 번호 2); c) SRC3-1: ESKGHKKLLQLLTCSSDDR (서열 번호 3); d) SRC3: PKKENNALLRYLLDRDDPSDV (서열 번호 4); e) PGC-1: AEEPSLLKKLLLAPANT (서열 번호 5); f) PGC1a: QEAEEPSLLKKLLLAPANTQL (서열 번호 6); g) TRAP220-1: SKVSQNPILTSLLQITGNGGS (서열 번호 7); h) NCoR (2051-2075): GHSFADPASNLGLEDⅡRKALMGSF (서열 번호 8); i) NR0B1: PRQGSILYSMLTSAKQT (서열 번호 9); j) NRIP1: AANNSLLLHLLKSQTIP (서열 번호 10); k) TIF2: PKKKENALLRYLLDKDDTKDI (서열 번호 11); l) CoRNR Box: DAFQLRQLILRGLQDD (서열 번호 12); m) αβV: SPGSREWFKDMLS (서열 번호 13); n) TRAP220-2: GNTKNHPMLMNLLKDNPAQDF (서열 번호 14); o) EA2: SSKGVLWRMLAEPVSR (서열 번호 15); p) TA1: SRTLQLDWGTLYWSR (서열 번호 16); q) EAB1: SSNHQSSRLIELLSR (서열 번호 17); r) SRC2: LKEKHKILHRLLQDSSSPV (서열 번호 18); s) SRC1-3: QAQQKSLLQQLLTE (서열 번호 19); t) SRC1-1: KYSQTSHKLVQLLTTTAEQQL (서열 번호 20); u) SRC1-2: SLTARHKILHRLLQEGSPSDI (서열 번호 21); v) SRC1-3: KESKDHQLLRYLLDKDEKDLR (서열 번호 22); w) SRC1-4a: PQAQQKSLLQQLLTE (서열 번호 23); x) SRC1-4b: PQAQQKSLRQQLLTE (서열 번호 24); y) GRIP1-1: HDSKGQTKLLQLLTTKSDQME (서열 번호 25); z) GRIP1-2: SLKEKHKILHRLLQDSSSPVD (서열 번호 26); aa) GRIP1-3: PKKKENALLRYLLDKDDTKDI (서열 번호 27); bb) AIB1-1: LESKGHKKLLQLLTCSSDDRG (서열 번호 28); cc) AIB1-2: LLQEKHRILHKLLQNGNSPAE (서열 번호 29); dd) AIB1-3: KKKENNALLRYLLDRDDPSDA (서열 번호 30); ee) PGC1a: QEAEEPSLLKKLLLAPANTQL (서열 번호 31); ff) PGC1b: PEVDELSLLQKLLLATSYPTS (서열 번호 32); gg) PRC: VSPREGSSLHKLLTLSRTPPE (서열 번호 33); hh) TRAP220-1: SKVSQNPILTSLLQITGNGGS (서열 번호 34); ⅱ) TRAP220-2: GNTKNHPMLMNLLKDNPAQDF (서열 번호 35); jj) ASC2-1: DVTLTSPLLVNLLQSDISAGH (서열 번호 36); kk) ASC2-2: AMREAPTSLSQLLDNSGAPNV (서열 번호 37); ll) CBP-1: DAASKHKQLSELLRGGSGSSI (서열 번호 38); mm) CBP-2: KRKLIQQQLVLLLHAHKCQRR (서열 번호 39); nn) P300: DAASKHKQLSELLRSGSSPNL (서열 번호 40); oo) CIA: GHPPAIQSLINLLADNRYLTA (서열 번호 41); pp) ARA70-1: TLQQQAQQLYSLLGQFNCLTH (서열 번호 42); qq) ARA70-2: GSRETSEKFKLLFQSYNVNDW (서열 번호 43); rr) TIF1: NANYPRSILTSLLLNSSQSST (서열 번호 44); ss) NSD1: IPIEPDYKFSTLLMMLKDMHD (서열 번호 45); tt) SMAP: ATPPPSPLLSELLKKGSLLPT (서열 번호 46); uu) Tip60: VDGHERAMLKRLLRIDSKCLH (서열 번호 47); vv) ERAP140: HEDLDKVKLIEYYLTKNKEGP (서열 번호 48); ww) Nix1: ESPEFCLGLQTLLSLKCCIDL (서열 번호 49); xx) LCoR: AATTQNPVLSKLLMADQDSPL (서열 번호 50); yy) CoRNR1 (N-CoR): MGQVPRTHRLITLADHICQⅡTQDFARNQV (서열 번호 51); zz) CoRNR2 (N-CoR): NLGLEDⅡRKALMG (서열 번호 52); aaa) CoRNR1 (SMRT): APGVKGHQRVVTLAQHISEVITQDTYRHHPQQLSAPLPAP (서열 번호 53); bbb) CoRNR2 (SMRT): NMGLEAⅡRKALMG (서열 번호 54); ccc) RIP140-C: RLTKTNPILYYMLQKGGNSVA (서열 번호 55); ddd) RIP140-1: QDSIVLTYLEGLLMHQAAGGS (서열 번호 56); eee) RIP140-2: KGKQDSTLLASLLQSFSSRLQ (서열 번호 57); fff) RIP140-3: CYGVASSHLKTLLKKSKVKDQ (서열 번호 58); ggg) RIP140-4: KPSVACSQLALLLSSEAHLQQ (서열 번호 59); hhh) RIP140-5: KQAANNSLLLHLLKSQTIPKP (서열 번호 60); ⅲ) RIP140-6: NSHQKVTLLQLLLGHKNEENV (서열 번호 61); jjj) RIP140-7: NLLERRTVLQLLLGNPTKGRV (서열 번호 62); kkk) RIP140-8: FSFSKNGLLSRLLRQNQDSYL (서열 번호 63); lll) RIP140-9: RESKSFNVLKQLLLSENCVRD (서열 번호 64); mmm) PRIC285-1: ELNADDAILRELLDESQKVMV (서열 번호 65); nnn) PRIC285-2: YENLPPAALRKLLRAEPERYR (서열 번호 66); ooo) PRIC285-3: MAFAGDEVLVQLLSGDKAPEG (서열 번호 67); ppp) PRIC285-4: SCCYLCIRLEGLLAPTASPRP (서열 번호 68); 및 qqq) PRIC285-5: PSNKSVDVLAGLLLRRMELKP (서열 번호 69).
본 개시내용은 하기를 포함하는 이종이량체의 조건적 억제성 합성 T 세포 수용체 (TCR)를 제공하며: a) 하기를 포함하는 합성 자극성 TCR: i) 막투과성 도메인; ⅱ) 막투과성 도메인에 연결된 이량체화 쌍의 제1 구성원; ⅲ) 적어도 하나의 TCR 알파 또는 베타 쇄를 포함하는 가공된 TCR 폴리펩티드 (여기서 적어도 하나의 TCR 알파 또는 베타 쇄는 막투과성 도메인 또는 이량체화 쌍의 제1 구성원에 연결됨); 및 b) 하기를 포함하는 합성 TCR 억제인자: i) 이량체화 쌍의 제2 구성원; 및 ⅱ) 이량체화 쌍의 제2 구성원에 연결된 세포내 억제성 도메인; 여기서 상기 이량체화 쌍의 제1 구성원은 핵 호르몬 수용체의 리간드-결합 도메인 (LBD)를 포함하며, 그리고 상기 이량체화 쌍의 제2 구성원을 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자를 포함하며, 또는 상기 이량체화 쌍의 제1 구성원은 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자이며, 그리고 상기 이량체화 쌍의 제2 구성원은 핵 호르몬 수용체의 LBD를 포함하며; 그리고 합성 자극성 TCR 및 합성 TCR 억제인자는 LBD의 보조-조절인자로의 결합을 유도하는 이량체화제의 존재 하에서 이량체화된다. 일부 경우에서, 합성 TCR 억제인자는 이량체화 쌍의 제2 구성원에 연결된 막투과성 도메인, 세포내 억제성 도메인 또는 둘 모두를 추가로 포함한다. 일부 경우에서, 가공된 TCR 폴리펩티드는 TCR 감마 쇄를 추가로 포함한다. 일부 경우에서, 이량체화 쌍의 핵 호르몬 결합 구성원의 LBD는 에스트로겐 수용체, 엑디손 수용체, PPARγ 수용체, 당질코르티코이드 수용체, 안드로겐 수용체, 갑상선 호르몬 수용체, 염류코르티코이드 수용체, 프로게스테론 수용체, 비타민 D 수용체, PPARβ 수용체, PPARα 수용체, 프레그난 X 수용체, 간 X 수용체, 파르네소이드 X 수용체, 레티노이드 X 수용체, RAR-관련 고아 수용체, 및 레티노산 수용체로부터 선택된 핵 호르몬 수용체의 LBD이다. 일부 경우에서, 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자는 SRC1, GRIP1, AIB1, PGC1a, PGC1b, PRC, TRAP220, ASC2, CBP, P300, CIA, ARA70, TIF1, NSD1, SMAP, Tip60, ERAP140, Nix1, LCoR, N-CoR, SMRT, RIP140, 및 PRIC285 으로부터 선택된다. 일부 경우에서, 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자는 하기로부터 선택된다: a) SRC1: CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS (서열 번호 1); b) SRC1-2: SLTARHKILHRLLQEGSPSDI (서열 번호 2); c) SRC3-1: ESKGHKKLLQLLTCSSDDR (서열 번호 3); d) SRC3: PKKENNALLRYLLDRDDPSDV (서열 번호 4); e) PGC-1: AEEPSLLKKLLLAPANT (서열 번호 5); f) PGC1a: QEAEEPSLLKKLLLAPANTQL (서열 번호 6); g) TRAP220-1: SKVSQNPILTSLLQITGNGGS (서열 번호 7); h) NCoR (2051-2075): GHSFADPASNLGLEDⅡRKALMGSF (서열 번호 8); i) NR0B1: PRQGSILYSMLTSAKQT (서열 번호 9); j) NRIP1: AANNSLLLHLLKSQTIP (서열 번호 10); k) TIF2: PKKKENALLRYLLDKDDTKDI (서열 번호 11); l) CoRNR Box: DAFQLRQLILRGLQDD (서열 번호 12); m) αβV: SPGSREWFKDMLS (서열 번호 13); n) TRAP220-2: GNTKNHPMLMNLLKDNPAQDF (서열 번호 14); o) EA2: SSKGVLWRMLAEPVSR (서열 번호 15); p) TA1: SRTLQLDWGTLYWSR (서열 번호 16); q) EAB1: SSNHQSSRLIELLSR (서열 번호 17); r) SRC2: LKEKHKILHRLLQDSSSPV (서열 번호 18); s) SRC1-3: QAQQKSLLQQLLTE (서열 번호 19); t) SRC1-1: KYSQTSHKLVQLLTTTAEQQL (서열 번호 20); u) SRC1-2: SLTARHKILHRLLQEGSPSDI (서열 번호 21); v) SRC1-3: KESKDHQLLRYLLDKDEKDLR (서열 번호 22); w) SRC1-4a: PQAQQKSLLQQLLTE (서열 번호 23); x) SRC1-4b: PQAQQKSLRQQLLTE (서열 번호 24); y) GRIP1-1: HDSKGQTKLLQLLTTKSDQME (서열 번호 25); z) GRIP1-2: SLKEKHKILHRLLQDSSSPVD (서열 번호 26); aa) GRIP1-3: PKKKENALLRYLLDKDDTKDI (서열 번호 27); bb) AIB1-1: LESKGHKKLLQLLTCSSDDRG (서열 번호 28); cc) AIB1-2: LLQEKHRILHKLLQNGNSPAE (서열 번호 29); dd) AIB1-3: KKKENNALLRYLLDRDDPSDA (서열 번호 30); ee) PGC1a: QEAEEPSLLKKLLLAPANTQL (서열 번호 31); ff) PGC1b: PEVDELSLLQKLLLATSYPTS (서열 번호 32); gg) PRC: VSPREGSSLHKLLTLSRTPPE (서열 번호 33); hh) TRAP220-1: SKVSQNPILTSLLQITGNGGS (서열 번호 34); ⅱ) TRAP220-2: GNTKNHPMLMNLLKDNPAQDF (서열 번호 35); jj) ASC2-1: DVTLTSPLLVNLLQSDISAGH (서열 번호 36); kk) ASC2-2: AMREAPTSLSQLLDNSGAPNV (서열 번호 37); ll) CBP-1: DAASKHKQLSELLRGGSGSSI (서열 번호 38); mm) CBP-2: KRKLIQQQLVLLLHAHKCQRR (서열 번호 39); nn) P300: DAASKHKQLSELLRSGSSPNL (서열 번호 40); oo) CIA: GHPPAIQSLINLLADNRYLTA (서열 번호 41); pp) ARA70-1: TLQQQAQQLYSLLGQFNCLTH (서열 번호 42); qq) ARA70-2: GSRETSEKFKLLFQSYNVNDW (서열 번호 43); rr) TIF1: NANYPRSILTSLLLNSSQSST (서열 번호 44); ss) NSD1: IPIEPDYKFSTLLMMLKDMHD (서열 번호 45); tt) SMAP: ATPPPSPLLSELLKKGSLLPT (서열 번호 46); uu) Tip60: VDGHERAMLKRLLRIDSKCLH (서열 번호 47); vv) ERAP140: HEDLDKVKLIEYYLTKNKEGP (서열 번호 48); ww) Nix1: ESPEFCLGLQTLLSLKCCIDL (서열 번호 49); xx) LCoR: AATTQNPVLSKLLMADQDSPL (서열 번호 50); yy) CoRNR1 (N-CoR): MGQVPRTHRLITLADHICQⅡTQDFARNQV (서열 번호 51); zz) CoRNR2 (N-CoR): NLGLEDⅡRKALMG (서열 번호 52); aaa) CoRNR1 (SMRT): APGVKGHQRVVTLAQHISEVITQDTYRHHPQQLSAPLPAP (서열 번호 53); bbb) CoRNR2 (SMRT): NMGLEAⅡRKALMG (서열 번호 54); ccc) RIP140-C: RLTKTNPILYYMLQKGGNSVA (서열 번호 55); ddd) RIP140-1: QDSIVLTYLEGLLMHQAAGGS (서열 번호 56); eee) RIP140-2: KGKQDSTLLASLLQSFSSRLQ (서열 번호 57); fff) RIP140-3: CYGVASSHLKTLLKKSKVKDQ (서열 번호 58); ggg) RIP140-4: KPSVACSQLALLLSSEAHLQQ (서열 번호 59); hhh) RIP140-5: KQAANNSLLLHLLKSQTIPKP (서열 번호 60); ⅲ) RIP140-6: NSHQKVTLLQLLLGHKNEENV (서열 번호 61); jjj) RIP140-7: NLLERRTVLQLLLGNPTKGRV (서열 번호 62); kkk) RIP140-8: FSFSKNGLLSRLLRQNQDSYL (서열 번호 63); lll) RIP140-9: RESKSFNVLKQLLLSENCVRD (서열 번호 64); mmm) PRIC285-1: ELNADDAILRELLDESQKVMV (서열 번호 65); nnn) PRIC285-2: YENLPPAALRKLLRAEPERYR (서열 번호 66); ooo) PRIC285-3: MAFAGDEVLVQLLSGDKAPEG (서열 번호 67); ppp) PRIC285-4: SCCYLCIRLEGLLAPTASPRP (서열 번호 68); 및 qqq) PRIC285-5: PSNKSVDVLAGLLLRRMELKP (서열 번호 69).
본 개시내용은 하기를 포함하는, 이종이량체의 조건적 활성 키메라 항원 수용체 (CAR)를 제공한다: a) 하기를 포함하는 제1 폴리펩티드: i) 특이적 결합 쌍의 제1 구성원; ⅱ) 제1 조절 도메인; ⅲ) 이량체화 쌍의 제1 구성원; 및 iv) 특이적 결합 쌍의 제1 구성원 및 제1 조절 도메인 사이에 개재된 막투과성 도메인; 및 b) 하기를 포함하는 제2 폴리펩티드: i) 막투과성 도메인; ⅱ) 제2 조절 도메인; ⅲ) 이량체화 쌍의 제2 구성원; 및 iv) 세포내 신호전달 도메인; 또는 a) 하기를 포함하는 제1 폴리펩티드: i) 특이적 결합 쌍의 제1 구성원; ⅱ) 조절 도메인; ⅲ) 이량체화 쌍의 제1 구성원; 및 iv) 특이적 결합 쌍의 제1 구성원 및 조절 도메인 사이에 개재된 막투과성 도메인; 및 b) 하기를 포함하는 제2 폴리펩티드: i) 이량체화 쌍의 제2 구성원; 및 ⅱ) 세포내 신호전달 도메인, 여기서 이량체화 쌍의 제1 구성원은 핵 호르몬 수용체의 리간드-결합 도메인 (LBD)을 포함하고, 그리고 이량체화 쌍의 제2 구성원은 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자를 포함하고, 또는 이량체화 쌍의 제1 구성원은 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자이고, 그리고 이량체화 쌍의 제2 구성원은 핵 호르몬 수용체의 LBD를 포함하고, 그리고 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드는 LBD의 보조-조절인자로의 결합을 유도하는 이량체화제의 존재 하에서 이량체화된다. 일부 경우에서, 제1 폴리펩티드는 특이적 결합 쌍의 제1 구성원과 막투과성 도메인 사이에 개재된 힌지 영역을 포함한다. 일부 경우에서, 특이적 결합 쌍의 제1 구성원은 항체 또는 항체 단편, 리간드, 또는 수용체이다. 일부 경우에서, 힌지 영역은 면역글로불린 IgG 힌지 영역 또는 CD8로부터 유래된 힌지이다. 일부 경우에서, 제1 및 제2 조절 도메인은 4-1BB (CD137), CD28, ICOS, BTLA, OX-40, CD27, CD30, GITR, HVEM, DAP10, DAP12, 그리고 CD28에서 선택되는 것을 특징으로 한다. 일부 경우에서, 세포내 신호전달 도메인은 ZAP70 및 CD3-제타로부터 선택된다. 일부 경우에서, 세포내 신호전달 도메인은 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프 (ITAM)를 포함한다. 일부 경우에서, 이량체화 쌍의 핵 호르몬 결합 구성원의 LBD는 에스트로겐 수용체, 엑디손 수용체, PPARγ 수용체, 당질코르티코이드 수용체, 안드로겐 수용체, 갑상선 호르몬 수용체, 염류코르티코이드 수용체, 프로게스테론 수용체, 비타민 D 수용체, PPARβ 수용체, PPARα 수용체, 프레그난 X 수용체, 간 X 수용체, 파르네소이드 X 수용체, 레티노이드 X 수용체, RAR-관련 고아 수용체, 및 레티노산 수용체로부터 선택된 핵 호르몬 수용체의 LBD이다. 일부 경우에서, 이량체화 쌍의 핵 호르몬 결합 구성원의 LBD는 에스트로겐 수용체, 엑디손 수용체, PPARγ 수용체, 당질코르티코이드 수용체, 안드로겐 수용체, 갑상선 호르몬 수용체, 염류코르티코이드 수용체, 프로게스테론 수용체, 비타민 D 수용체, PPARβ 수용체, PPARα 수용체, 프레그난 X 수용체, 간 X 수용체, 파르네소이드 X 수용체, 레티노이드 X 수용체, RAR-관련 고아 수용체, 및 레티노산 수용체로부터 선택된 핵 호르몬 수용체의 LBD이다. 일부 경우에서, 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자는 SRC1, GRIP1, AIB1, PGC1a, PGC1b, PRC, TRAP220, ASC2, CBP, P300, CIA, ARA70, TIF1, NSD1, SMAP, Tip60, ERAP140, Nix1, LCoR, N-CoR, SMRT, RIP140, 및 PRIC285 으로부터 선택된다. 일부 경우에서, 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자는 하기로부터 선택된다: a) SRC1: CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS (서열 번호 1); b) SRC1-2: SLTARHKILHRLLQEGSPSDI (서열 번호 2); c) SRC3-1: ESKGHKKLLQLLTCSSDDR (서열 번호 3); d) SRC3: PKKENNALLRYLLDRDDPSDV (서열 번호 4); e) PGC-1: AEEPSLLKKLLLAPANT (서열 번호 5); f) PGC1a: QEAEEPSLLKKLLLAPANTQL (서열 번호 6); g) TRAP220-1: SKVSQNPILTSLLQITGNGGS (서열 번호 7); h) NCoR (2051-2075): GHSFADPASNLGLEDⅡRKALMGSF (서열 번호 8); i) NR0B1: PRQGSILYSMLTSAKQT (서열 번호 9); j) NRIP1: AANNSLLLHLLKSQTIP (서열 번호 10); k) TIF2: PKKKENALLRYLLDKDDTKDI (서열 번호 11); l) CoRNR Box: DAFQLRQLILRGLQDD (서열 번호 12); m) αβV: SPGSREWFKDMLS (서열 번호 13); n) TRAP220-2: GNTKNHPMLMNLLKDNPAQDF (서열 번호 14); o) EA2: SSKGVLWRMLAEPVSR (서열 번호 15); p) TA1: SRTLQLDWGTLYWSR (서열 번호 16); q) EAB1: SSNHQSSRLIELLSR (서열 번호 17); r) SRC2: LKEKHKILHRLLQDSSSPV (서열 번호 18); s) SRC1-3: QAQQKSLLQQLLTE (서열 번호 19); t) SRC1-1: KYSQTSHKLVQLLTTTAEQQL (서열 번호 20); u) SRC1-2: SLTARHKILHRLLQEGSPSDI (서열 번호 21); v) SRC1-3: KESKDHQLLRYLLDKDEKDLR (서열 번호 22); w) SRC1-4a: PQAQQKSLLQQLLTE (서열 번호 23); x) SRC1-4b: PQAQQKSLRQQLLTE (서열 번호 24); y) GRIP1-1: HDSKGQTKLLQLLTTKSDQME (서열 번호 25); z) GRIP1-2: SLKEKHKILHRLLQDSSSPVD (서열 번호 26); aa) GRIP1-3: PKKKENALLRYLLDKDDTKDI (서열 번호 27); bb) AIB1-1: LESKGHKKLLQLLTCSSDDRG (서열 번호 28); cc) AIB1-2: LLQEKHRILHKLLQNGNSPAE (서열 번호 29); dd) AIB1-3: KKKENNALLRYLLDRDDPSDA (서열 번호 30); ee) PGC1a: QEAEEPSLLKKLLLAPANTQL (서열 번호 31); ff) PGC1b: PEVDELSLLQKLLLATSYPTS (서열 번호 32); gg) PRC: VSPREGSSLHKLLTLSRTPPE (서열 번호 33); hh) TRAP220-1: SKVSQNPILTSLLQITGNGGS (서열 번호 34); ⅱ) TRAP220-2: GNTKNHPMLMNLLKDNPAQDF (서열 번호 35); jj) ASC2-1: DVTLTSPLLVNLLQSDISAGH (서열 번호 36); kk) ASC2-2: AMREAPTSLSQLLDNSGAPNV (서열 번호 37); ll) CBP-1: DAASKHKQLSELLRGGSGSSI (서열 번호 38); mm) CBP-2: KRKLIQQQLVLLLHAHKCQRR (서열 번호 39); nn) P300: DAASKHKQLSELLRSGSSPNL (서열 번호 40); oo) CIA: GHPPAIQSLINLLADNRYLTA (서열 번호 41); pp) ARA70-1: TLQQQAQQLYSLLGQFNCLTH (서열 번호 42); qq) ARA70-2: GSRETSEKFKLLFQSYNVNDW (서열 번호 43); rr) TIF1: NANYPRSILTSLLLNSSQSST (서열 번호 44); ss) NSD1: IPIEPDYKFSTLLMMLKDMHD (서열 번호 45); tt) SMAP: ATPPPSPLLSELLKKGSLLPT (서열 번호 46); uu) Tip60: VDGHERAMLKRLLRIDSKCLH (서열 번호 47); vv) ERAP140: HEDLDKVKLIEYYLTKNKEGP (서열 번호 48); ww) Nix1: ESPEFCLGLQTLLSLKCCIDL (서열 번호 49); xx) LCoR: AATTQNPVLSKLLMADQDSPL (서열 번호 50); yy) CoRNR1 (N-CoR): MGQVPRTHRLITLADHICQⅡTQDFARNQV (서열 번호 51); zz) CoRNR2 (N-CoR): NLGLEDⅡRKALMG (서열 번호 52); aaa) CoRNR1 (SMRT): APGVKGHQRVVTLAQHISEVITQDTYRHHPQQLSAPLPAP (서열 번호 53); bbb) CoRNR2 (SMRT): NMGLEAⅡRKALMG (서열 번호 54); ccc) RIP140-C: RLTKTNPILYYMLQKGGNSVA (서열 번호 55); ddd) RIP140-1: QDSIVLTYLEGLLMHQAAGGS (서열 번호 56); eee) RIP140-2: KGKQDSTLLASLLQSFSSRLQ (서열 번호 57); fff) RIP140-3: CYGVASSHLKTLLKKSKVKDQ (서열 번호 58); ggg) RIP140-4: KPSVACSQLALLLSSEAHLQQ (서열 번호 59); hhh) RIP140-5: KQAANNSLLLHLLKSQTIPKP (서열 번호 60); ⅲ) RIP140-6: NSHQKVTLLQLLLGHKNEENV (서열 번호 61); jjj) RIP140-7: NLLERRTVLQLLLGNPTKGRV (서열 번호 62); kkk) RIP140-8: FSFSKNGLLSRLLRQNQDSYL (서열 번호 63); lll) RIP140-9: RESKSFNVLKQLLLSENCVRD (서열 번호 64); mmm) PRIC285-1: ELNADDAILRELLDESQKVMV (서열 번호 65); nnn) PRIC285-2: YENLPPAALRKLLRAEPERYR (서열 번호 66); ooo) PRIC285-3: MAFAGDEVLVQLLSGDKAPEG (서열 번호 67); ppp) PRIC285-4: SCCYLCIRLEGLLAPTASPRP (서열 번호 68); 및 qqq) PRIC285-5: PSNKSVDVLAGLLLRRMELKP (서열 번호 69). 일부 경우에서, 특이적 결합 쌍의 제1 구성원은 단일-쇄 Fv이다. 일부 경우에서, 특이적 결합 쌍의 제1 구성원은 세포, 단단한 표면, 또는 지질 이중층 위에 존재하는 에피토프에 결합한다. 일부 경우에서, 세포는 암 세포이다.
본 개시내용은 상기에 또는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드 또는 수용체를 생산하기 위해 유전적 변형된 포유동물 세포를 제공한다. 일부 경우에서, 세포는 줄기 세포, 전구 세포, 또는 줄기 세포 또는 전구 세포로부터 유래된 세포인 것을 특징한다. 일부 경우에서, 세포는 T 림프구 또는 NK 세포이다.
본 개시내용은 상기에 또는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같이 이종이량체의 조건적 활성 수용체 또는 폴리펩티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 제공한다. 일부 경우에서, 뉴클레오티드 서열은 프로모터에 작동가능하게 연결된다. 일부 경우에서, 프로모터는 유도성 프로모터이다. 일부 경우에서, 프로모터는 세포 유형-특이적 또는 조직-특이적 프로모터이다. 일부 경우에서, 프로모터는 T 림프구-특이적 프로모터 또는 NK 세포 특이적 프로모터이다. 일부 경우에서, 핵산은 시험관내 전사된 RNA이다. 본 발명은 핵산을 포함하는 재조합 발현 벡터를 제공한다. 일부 경우에서, 재조합 발현 벡터는 바이러스 벡터, 예를 들면, 렌티 바이러스 벡터, 레트로바이러스 벡터, 또는 아데노-관련된 바이러스 벡터이다.
본 개시내용은 진핵 세포의 활성을 조절하는 방법을 제공하며, 상기 방법은: a) 상기에 또는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드 또는 수용체를 진핵 세포 내에서 발현시키는 단계; 및 b) 상기 세포를 리간드와 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 개시내용은 T 림프구의 활성을 조절하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 T 림프구를 이량체화제 및 특이적 결합 쌍의 제2 구성원과 접촉시키는 단계를 포함하고, 여기서 T 림프구는 상기 또는 본원에서 다른 곳에 기술된 이종이량체의 조건적 활성 수용체를 생산하도록 유전적으로 변형되고, 그리고 이량체화제 및 특이적 결합 쌍의 제2 구성원의 존재 하에서, 이종이량체의 조건적 활성 수용체는 T 림프구를 이량체화하고 이의 활성을 조절하여, 이로써 조절된 T 림프구를 생산한다. 일부 경우에서, 특이적 결합 쌍의 제2 구성원은 항원이다. 일부 경우에서, 접촉은 생체내에서 발생한다. 일부 경우에서, T 림프구는 활성화됨으로써, 활성화된 T 림프구를 생산한다. 일부 경우에서, 활성화된 T 림프구는 표적 세포의 사멸을 매개한다. 일부 경우에서, 활성화된 T 림프구는 IL-2 및/또는 IFN-γ를 생산한다. 일부 경우에서, 표적 세포는 암 세포이다.
본 개시내용은 청구항 66-68 중 어느 한 항의의 세포를 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 포유동물 세포를 상기 또는 본원에서 다른 곳에 기술된 이종이량체의 조건적 활성 수용체 또는 폴리펩티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 발현 벡터로 유전적으로 변형시키는 단계, 또는 포유동물 세포를 상기 또는 본원에서 다른 곳에 기술된 이종이량체의 조건적 활성 수용체 또는 폴리펩티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 RNA로 유전적으로 변형시키는 단계를 포함한다. 일부 경우에서, 유전적 변형은 생체외에서 수행된다. 일부 경우에서, 세포는 T 림프구, 줄기 세포, NK 세포, 전구 세포, 줄기 세포로부터 유래된 세포, 또는 전구 세포로부터 유래된 세포이다.
본 발명은 피험체에서 암을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 하기를 포함한다: i) 피험체로부터 획득된 T 림프구를 상기 또는 본원에서 다른 곳에 기술된 이종이량체의 조건적 활성 키메라 항원 수용체 (CAR)를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 발현 벡터로 유전적으로 변형하고, 여기서 이종이량체의 조건적 활성 CAR의 항원 결합 도메인은 피험체 내에 암 세포 상에 에피토프에 특이적이고, 그리고 여기서 상기 유전적 변형은 생체외에서 수행되고; ⅱ) 유전적으로 변형된 T 림프구를 피험체 내로 도입하고; 그리고 ⅲ) 이량체화제의 유효량을 피험체에 투여하고, 여기서 이량체화제는 이종이량체의 조건적 활성 수용체의 이량체화를 유도하고, 여기서 상기 이량체화는 유전적으로 변형된 T 림프구의 활성화 및 암 세포의 사멸을 제공하고, 따라서 암을 치료한다. 일부 경우에서, 이량체화제는 핵 호르몬 수용체 및 보조-조절인자의 LBD에 결합하는 핵 호르몬이다.
본 개시내용은 숙주 세포의 활성을 조절하는 방법에 있어서, 상기 방법은 숙주 세포를 이량체화제 및 특이적 결합 쌍의 제2 구성원과 접촉시키는 단계를 포함하고, 여기서 T 림프구는 상기 또는 본원에서 다른 곳에 기술된 이종이량체의 조건적 활성 수용체를 생산하도록 유전적으로 변형되고, 그리고 이량체화제 및 특이적 결합 쌍의 제2 구성원의 존재 하에서, 이종이량체의 조건적 활성 수용체는 이량체화하고 숙주 세포의 적어도 하나의 활성을 조절한다. 일부 경우에서, 활성은 증식, 세포 생존, 세포자멸사, 유전자 발현, 또는 면역 활성화이다. 일부 경우에서, 특이적 결합 쌍의 제2 구성원은 항원이다.
도 1a 내지 도 1f는 염류코르티코이드 수용체(MR)의 아미노산 서열을 도시한다. 도 1a: 전장 MR 아미노산 서열; 도 1b 내지 도 1e: MR의 리간드-결합 도메인(LBD)의 아미노산 서열; 도 1f: 다양한 종의 MR의 LBD의 다중 서열 정렬. (서열 번호 70-84).
도 2a 내지 도 2i는 안드로겐 수용체(AR)의 아미노산 서열을 도시한다. 도 2a: 전장 AR 아미노산 서열; 도 2b 내지 도 2i: AR의 LBD의 아미노산 서열. (서열 번호 85-93).
도 3a 내지 도 3d는 프로게스테론 수용체(PR)의 아미노산 서열을 도시한다. 도 3a: 전장 PR 아미노산 서열; 도 3b 내지 3c: PR의 LBD의 아미노산 서열; 도 3d: 다양한 종의 PR의 LBD의 다중 서열 정렬. (서열 번호 94-103).
도 4a 내지 도 4d는 갑상선 호르몬 수용체-베타(TRβ)의 아미노산 서열을 도시한다. 도 3a: 전장 PR 아미노산 서열; 도 3b 내지 3c: TRβ의 LBD의 아미노산 서열; 도 3d; 다양한 종의 TRβ의 LBD의 다중 서열 정렬. (서열 번호 104-118).
도 5a 내지 도 5h는 에스트로겐 수용체-알파(ERα)의 아미노산 서열을 도시한다. 도 5a: 전장 ERα 아미노산 서열; 도 5b 내지 5g: ERα의 LBD의 아미노산 서열; 도 5h; 다양한 종의 ERα의 LBD의 다중 서열 정렬. (서열 번호 119-133).
도 6a 내지 도 6c는 에스트로겐 수용체-베타(ERβ)의 아미노산 서열을 도시한다. 도 6a: 전장 ERβ 아미노산 서열; 도 6b: ERβ의 LBD의 아미노산 서열; 도 6c; 다양한 종의 ERβ의 LBD의 다중 서열 정렬. (서열 번호 134-143).
도 7a 내지 도 7e는 페록시좀 증식체-활성화된 수용체-감마(PPAR-γ)의 아미노산 서열을 도시한다. 도 7a: 전장 PPAR-γ 아미노산 서열; 도 7b 내지 7d: PPAR-γ의 LBD의 아미노산 서열; 도 7e: 다양한 종의 PPAR-γ의 LBD의 다중 서열 정렬. (서열 번호 144-157).
도 8a 내지 도 8c는 당질코르티코이드 수용체(GR)의 아미노산 서열을 도시한다. 도 8a: 전장 GR 아미노산 서열; 도 8b: GR의 LBD의 아미노산 서열; 도 8c; 다양한 종의 GR의 LBD의 다중 서열 정렬. (서열 번호 158-166).
도 9a 내지 도 9c는 비타민 D 수용체(VDR)의 아미노산 서열을 도시한다. 도 9a: 전장 VDR 아미노산 서열; 도 9b: VDR의 LBD의 아미노산 서열; 도 9c; 다양한 종의 VDR의 LBD의 다중 서열 정렬. (서열 번호 167-172).
도 10a 내지 도 10c는 갑상선 호르몬 수용체-알파(TRα)의 아미노산 서열을 도시한다. 도 10a: 전장 TRα 아미노산 서열; 도 10b: TRα의 LBD의 아미노산 서열; 도 10c; 다양한 종의 TRα의 LBD의 다중 서열 정렬. (서열 번호 173-185).
도 11a 내지 도 11c는 레티노산 수용체-베타(RARβ)의 아미노산 서열을 도시한다. 도 11a: 전장 RARβ 아미노산 서열; 도 11b: RARβ의 LBD의 아미노산 서열; 도 11c; 다양한 종의 RARβ의 LBD의 다중 서열 정렬. (서열 번호 186-196).
도 12는 핵 호르몬 수용체, 보조-조절인자 펩티드, 및 3원 헤테로-이량체화 모듈로서의 소분자의 리간드 결합 도메인(LBD)을 특징으로 하는 온(ON)-스위치 CAR의 개략도이다.
도 13은 PPARγ-기반 온(ON)-스위치 CAR 작제물의 개략도이다.
도 14는 로시글리타존 이량체화제(10 마이크로몰)의 존재 또는 부재하에, K562 표적 세포(+/- CD19 Ag, 나타낸 바와 같음)와 18시간의 공동-배양 후 온(ON)-스위치 CAR+ 주카트 세포(나타낸 렌티바이러스 작제물로 형질도입됨)에 의한 IL-2 사이토카인 생산을 도시한다.
도 15는 에스트로겐 수용체 베타-기반 온-스위치 CAR 작제물의 개략도이다.
도 16a 내지 도 16b는 소분자 이량체화제(4-하이드록시타목시펜 또는 라파로그 AP21967)의 존재 또는 부재하에, CD19 또는 무관한 항원("메소(meso)")을 발현하는 K562 표적 세포와 함께 24시간의 공동-배양 후 ER CAR+ 주카트 세포에 의한 CD69 상향조절을 도시한다. ER CAR+ 주카트 세포 내에서 CD69 발현은 CD19를 발현하는 K562 세포의 존재 하에서만 4-하이드록시타목시펜(EC50 ~100 nM)에 의해 강하게 유도된다. 라파마이신 CAR 및 죽은 라파마이신 CAR은 각각 양성 및 음성 대조군으로 시험되었다. 죽은 라파마이신 CAR은 ITAM 도메인 중 돌연변이를 포함함으로써 신호를 제공하지 않는다. 다음에 나타낸 데이터 시리즈: 도 16b(뒤에서 앞으로)은 CD19 항원 + 4-하이드록시타목시펜 10 μM, 1 μM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, 0 nM, 메소 항원 + 10 μM 라파로그, 및 메소 항원 + 0 μM 라파로그이다.
도 17은 에스트로겐 수용체 베타-기반 온-스위치 CAR 작제물의 개략도를 제공한다.
도 18a 내지 도 18b는, 소-분자 이량체화제 (4- 하이드록시타목시펜 또는 라파로그)의 존재 또는 부재 하에서의, CD19 또는 무관한 항원("메소")을 발현하는 K562 표적 세포와 24시간 공동-배양 후 측정된 ER-베타/CoRNR-기반 온-스위치 CAR를 발현하는 1차 인간 T 세포에 의한 CD69 상향조절을 도시한다. CD69 발현은 이량체화제 용량 의존 방식으로 유도된다. 다음에 나타낸 데이터 시리즈: 도 18b(뒤에서 앞으로)은 CD19 항원 + 4-하이드록시타목시펜 10 μM, 1 μM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, 0 nM, 메소 항원 + 10 μM 라파로그, 및 메소 항원 + 0 μM 라파로그이다.
도 19는 LBD, 보조-조절인자, 및 이량체화제의 다양한 가능한 조합을 나타내는 표를 제공한다.
도 20a 내지 도 20c는 하기의 아미노산 서열을 도시한다: Lyn 키나제(도 20a), Lyn 키나제의 N-말단부(도 20b), 및 Lyn 키나제의 C-말단부(도 20c). (서열 번호 197-199).
도 21은 Fak 키나제의 아미노산 서열을 제공한다. (서열 번호 200)
도 22a 내지 도 22b는 하기의 아미노산 서열을 도시한다: FXR (도 22a) 및 FXR의 LBD(도 22b). (서열 번호 201-202).
도 23a 내지 도 23b는 하기의 아미노산 서열을 도시한다: LXRα (도 23a) 및 LXRα의 LBD(도 23b). (서열 번호 203-204).
도 24a 내지 도 24b는 하기의 아미노산 서열을 도시한다: RORγ (도 24a) 및 RORγ의 LBD(도 24b). (서열 번호 205-206).
도 25a 내지 도 25b는 하기의 아미노산 서열을 도시한다: RXRα (도 25a) 및 RXRα의 LBD(도 25b). (서열 번호 207-208).
도 26a 내지 도 26b는 하기의 아미노산 서열을 도시한다: PXR(도 26a) 및 PXR의 LBD(도 26b). (서열 번호 209-210).
도 27은 표 1(서열 번호 211-278)을 제공한다.
도 28은 에스. 파이오제네스 Cas9의 아미노산 서열(서열 번호 279)을 제공한다.
도 29 내지 도 51b는 다양한 보조-조절인자 폴리펩티드의 아미노산 서열(서열 번호 280-302)을 제공한다.
도 52는 CD19 특정 ER-베타/CoRNR 온(ON)-스위치 CAR를 발현하는 1차 인간 CD8+ T 세포에 의한 표적 세포 사멸을 도시한다.
도 53은 예시적인 IL-2 패밀리 수용체의 아미노산 서열(서열 번호 303-313)을 제공한다.
도 54은 예시적인 IL-3 패밀리 수용체의 아미노산 서열(서열 번호 314-317)을 제공한다.
도 55은 예시적인 IL-6 패밀리 수용체의 아미노산 서열(서열 번호 318-326)을 제공한다.
도 56은 예시적인 IL-12 패밀리 수용체의 아미노산 서열(서열 번호 327-329)을 제공한다.
도 57은 예시적인 프로락틴 패밀리 수용체의 아미노산 서열(서열 번호 330-334)을 제공한다.
도 58은 예시적인 인터페론 패밀리 수용체의 아미노산 서열(서열 번호 335-338)을 제공한다.
도 59은 예시적인 IL-10 패밀리 수용체의 아미노산 서열(서열 번호 339-345)을 제공한다.
도 60은 예시적인 IL-17 패밀리 수용체의 아미노산 서열(서열 번호 346-350)을 제공한다.
도 61은 예시적인 면역글로불린-유사 슈퍼패밀리 수용체의 아미노산 서열(서열 번호 351-361)을 제공한다.
도 62는 예시적인 종양 괴사 인자 패밀리 수용체의 아미노산 서열(서열 번호 362-392)을 제공한다.
도 63은 예시적인 케모카인 수용체의 아미노산 서열(서열 번호 393-409)을 제공한다.
도 64는 예시적인 TGF-베타 패밀리 수용체의 아미노산 서열(서열 번호 410-412)을 제공한다.
도 65는 예시적인 수용체 티로신 키나제 (RTK)의 아미노산 서열(서열 번호 413-469)을 제공한다.
정의
본원에서 교체가능하게 이용된 용어 “폴리뉴클레오티드”와 “핵산”은 임의의 길이의 뉴클레오티드 (리보뉴클레오티드 또는 데옥시리보뉴클레오티드)의 중합성 형태를 지칭한다. 따라서, 이러한 용어에는 단일-, 이중-, 또는 복수 가닥 DNA 또는 RNA, 유전체 DNA, cDNA, DNA-RNA 하이브리드, 또는 퓨린과 피리미딘 염기 또는 다른 천연의, 화학적으로 또는 생화학적으로 변형된, 비-천연, 또는 유도체화된 뉴클레오티드 염기를 포함하는 중합체가 포함되지만 이들에 한정되지 않는다.
"작동가능하게 연결된"은, 병치를 지칭하며, 기술된 상기 성분은 그것들이 그들의 의도된 방식으로 작용하도록 하는 관계에 있다. 예를 들면, 프로모터는, 프로모터가 이의 전사 또는 발현에 영향을 미칠 경우, 암호화 서열에 작동가능하게 연결될 수 있다.
"벡터" 또는 "발현 벡터”는, 세포내 부착된 분절의 복제를 발생시키도록, 또 다른 DNA 분절, 즉, “삽입체”가 부착될 수 있는 레플리콘, 예컨대 플라스미드, 파지, 바이러스이 또는 코스미드이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 이종성”은, 천연 (예를 들면, 천연 발생) 핵산 또는 단백질에서 발견되지 않은 뉴클레오티드 또는 폴리펩티드 서열 각각을 의미한다.
용어들 "항체" 및 “면역글로불린”은 임의의 이소형의 항체 또는 면역글로불린, 비제한적으로, Fab, Fv, scFv, 및 Fd 단편, 키메라성 항체, 인간화된 항체, 단일-쇄 항체 (scAb), 단일 도메인 항체 (dAb), 단일 도메인 중쇄 항체, 단일 도메인 경쇄 항체, 이중특이적 항체, 다중-특이적 항체, 및 항체 및 비-항체 단백질의 항원-결합 (또한 본 명세서에서 일명 항원 결합) 부분을 포함하는 융합 단백질을 포함하는 항원에 대해 특이적 결합을 보유하는 항체의 단편을 포함한다. 항체는 예를 들면, 방사성 동위원소, 검출가능한 생성물, 형광 단백질, 및 기타 동종의 것을 생성하는 효소로 검출가능하게 표지될 수 있다. 항체는 다른 모이어티, 예컨대, 특이적 결합 쌍의 구성원, 예를 들면, 비오틴(비오틴-아비딘 특이적 결합 쌍의 구성원), 및 기타 동종의 것에 추가로 접합될 수 있다. 항체는 또한 비제한적으로, 폴리스티렌 플레이트 또는 비드, 및 기타 동종의 것을 포함하는 고형 지지체에 결합될 수 있다. 또한 상기 용어에 항원에 대해 특이적 결합을 보유하는 Fab’, Fv, F(ab’)2, 및 또는 다른 항체 단편, 및 단클론성 항체가 포함된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단클론성 항체는 동일한 세포의 그룹에 의해 생산된 항체이며, 이들 모두는 반복적인 세포 복제에 의해 단일 세포로부터 생산되었다. 즉, 세포의 클론은 단일 항체 종만을 생산한다. 단클론성 항체는 하이브리도마 생산 기술을 사용하여 생산될 수 있지만, 당해 분야의 숙련가에게 공지된 다른 생산 방법 또한 사용될 수 있다(예를 들면, 항체 파아지 디스플레이 라이브러리로부터 유래된 항체). 항체는 1가 또는 2가일 수 있다. 항체는 Ig 모노머일 수 있으며, 이는 4개의 폴리펩티드 쇄: 디설파이드 결합으로 연결된 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄로 이루어진 “Y-형상화된” 분자이다.
용어 본 명세서에서 사용된 바와 같은 "인간화된 면역글로불린"은 상기한 기원의 면역글로불린의 부분을 포함하는 면역글로불린을 지칭하며, 여기서 적어도 하나의 부분은 인간 기원의 아미노산 서열을 포함한다. 예를 들면, 인간화된 항체는 종래의 기술(예를 들면, 합성)에 의해 화학적으로 함께 연결되거나 유전적 가공 기술(예를 들면, 키메라성 항체의 단백질 부위를 암호화하는 DNA를 발현시켜 인접 폴리펩티드 쇄를 생산할 수 있다)을 사용하여 인접 폴리펩티드로서 제조된, 필수 특이성을 지닌 비인간 기원, 예컨대, 마우스의 면역글로불린으로부터, 및 인간 기원 (예를 들면, 키메라성 면역글로불린)의 면역글로불린 서열로부터 유래된 부위를 포함할 수 있다. 인간화된 면역글로불린의 또 다른 예는 비인간 기원의 항체로부터 유래된 CDR 및 인간 기원(예를 들면, 프레임워크 변화가 있거나 없는 CDR-그라프팅된 항체)의 경쇄 및/또는 중쇄로부터 유래된 프레임워크 영역을 포함하는 하나 이상의 면역글로불린 쇄를 함유하는 면역글로불린이다. 키메라성 또는 CDR-그라프팅된 단일 쇄 항체는 또한 용어 인간화된 면역글로불린에 포함된다. 다음을 참고한다: 예를 들면, Cabilly 등, U.S. 특허 번호 4,816,567; Cabilly 등, 유럽 특허 번호 0,125,023 B1; Boss 등, U.S. 특허 No. 4,816,397; Boss 등, 유럽 특허 번호 0,120,694 B1; Neuberger, M. S. 등, WO 86/01533; Neuberger, M. S et al. 유럽 특허 번호 0,194,276 B1; Winter, 미국 특허번호 5,225,539; Winter, 유럽 특허 번호 0,239,400 B1; Padlan, E. A. 등, 유럽 특허 출원 번호 0,519,596 A1. 또한, 단일 쇄 항체에 관한, Ladner et al., 미국 특허 번호 4,946,778; Huston, 미국 특허 No. 5,476,786; 및 Bird, R. E. 등, Science, 242: 423-426 (1988)를 참조하라.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "나노바디" (Nb)는 천연 발생 중쇄 항체로부터 유래된 최소 항원 결합 단편 또는 단일 가변 도메인(VHH)을 지칭하며 당해 기술의 숙련가에게 공지되어 있다. 이들은, 낙타과에서 보이는, 중쇄 단독 항체로부터 유래된다 (Hamers-Casterman et al., 1993; Desmyter et al., 1996). "낙타과"의 패밀리에서 폴리펩티드 경쇄가 결여된 면역글로불린이 발견된다. "낙타과"는 구대륙 낙타과 (쌍봉 낙타 및 단봉 낙타) 및 신대륙 낙타과 (예를 들어 라마 파코스(paccos), 라마 글라마(glama), 라마 구아니코애(guanicoe) 및 라마 비쿠그나(vicugna))를 포함한다. 단일 가변 도메인 중쇄 항체는 본 명세서에서 일명 나노바디 또는 VHH 항체로 지칭된다.
"항체 단편"은 무손상 항체의 부분, 예를 들면, 무손상 항체의 항원 결합 또는 가변 영역을 포함한다. 항체 단편의 예는 하기를 포함한다: Fab, Fab', F(ab')2, 및 Fv 단편; 디아바디; 선형 항체; 미니바디 (Zapata et al., Protein Eng. 8(10): 1057-1062 (1995)); 도메인 항체 (dAb; Holt et al. (2003) Trends Biotechnol. 21:484); 항체 단편으로부터 형성된 단일-쇄 항체 분자 및 다중특이적 항체. 항체의 파파인 소화는 "Fab" 단편으로 불리는 2개의 동일한 항원 결합 단편을 생산하고, 이들은 각각 단일 항원 결합 부위를 갖고, 그리고 쉽게 결정화하는 능력을 반영하는 명칭인 잔여 "Fc" 단편을 생산한다. 펩신 처리는 F(ab')2 단편을 산출하는데, 이것은 2개의 항원 결합 부위를 갖고 항원을 여전히 가교결합할 수 있다.
"Fv"는 완전한 항원-인식 및 결합 부위를 함유하는 최소 항체 단편이다. 이 영역은 단단하고 비-공유 회합으로 하나의 중쇄 및 하나의 경쇄 가변 도메인의 이량체로 구성된다. VH-VL 이량체의 표면에 항원-결합 부위를 정의하기 위해 각 가변 도메인의 3개의 CDR이 상호 작용하는 것이 이 입체배치에 있다. 총괄적으로, 6 개의 CDR은 항체에 대한 항원-결합 특이성을 부여한다. 그러나, 전체 결합 부위에 비해 더 낮은 친화도에서지만, 단일 가변 도메인(또는 항원에 대해 특이적인 3 개의 CDR만을 포함하는 Fv의 절반)도 항원을 인식하고 결합하는 능력을 갖는다.
"Fab" 단편은 또한 경쇄의 불변 도메인 및 중쇄의 제1 불변 도메인 (CH1)을 함유한다. Fab' 단편은 항체 힌지 영역으로부터 하나 이상의 시스테인을 포함하는 중쇄 CH1 도메인의 카르복실 말단에서 몇 개의 잔기를 첨가함으로써 Fab 단편과 상이하다. Fab'-SH는 불변 도메인의 시스테인 잔기(들)가 유리 티올 그룹을 갖는 Fab'에 대한 본원에서의 명칭이다. F(ab')2 항체 단편은 본래 이들 사이에 힌지 시스테인을 갖는 Fab' 단편의 쌍으로서 생산되었다. 항체 단편의 다른 화학적 커플링이 또한 공지되어 있다.
임의의 척추동물 종으로부터의 항체(면역글로불린) "경쇄"는 이의 불변 도메인의 아미노산 서열에 기반하여, 카파 및 람다로 불리는 2개의 명확히 구별되는 유형 중 하나에 배정될 수 있다. 이의 중쇄의 불변 도메인의 아미노산 서열에 따라, 면역글로불린이 상이한 "부류"에 배정될 수 있다. 하기인 면역글로불린의 5개의 주요 부류가 있다: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM (이들 부류 중 몇몇은 하위부류(이소형), 예를 들면 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, 및 IgA2 로 추가 구분될 수 있음). 하위부류는 유형, 예를 들면, IgG2a 및 IgG2b로 추가로 분할될 수 있다.
"단일 쇄 Fv" 또는 "sFv" 또는 “scFv” 항체 단편은 항체의 VH 및 VL 도메인을 포함하고, 여기서 이들 도메인은 단일 폴리펩티드 쇄에 존재한다. 일부 구현예에서, Fv 폴리펩티드는 VH 및 VL 도메인 사이에 폴리펩티드 링커를 더욱 포함하는데, 이것은 sFv가 항원 결합을 위한 원하는 구조를 형성할 수 있게 한다. sFv의 재고를 위해, 하기를 참고한다: Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994).
용어 "디아바디"는 2 개의 항원-결합 부위를 갖는 작은 항체 단편을 나타내며, 이 단편은 동일한 폴리펩티드 쇄(VH-VL)에서 경쇄 가변 도메인(VL)에 연결된 중쇄 가변 도메인(VH)을 포함한다. 동일한 쇄 상에서 2 개의 도메인 간 쌍형성을 허용하기에는 너무 짧은 링커를 이용함으로써, 도메인은 또 하나의 쇄의 상보적 도메인과 쌍을 이루고 2 개의 항원-결합 부위를 생성하도록 유래된다. 디아바디는 하기에 더욱 충분히 기술된다: 예를 들면, EP 404,097; WO 93/11161; 및 Hollinger et al., (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 “힌지 영역”은 구조적 가요성 및 측면에 접하는 폴리펩티드 영역에 이격을 제공하는 유연한 폴리펩티드 연결기 영역 (또한, 본원에서 “힌지” 또는 “스페이서”로서 지칭됨)을 지칭하고, 그리고 자연 또는 합성 폴리펩티드로 구성될 수 있다. 면역글로불린 (예를 들어, IgG1)으로부터 유래된 "힌지 영역"은 일반적으로, 인간 IgG1의 Glu216에서부터 Pro230까지 뻗어있는 것으로 규정된다 (Burton (1985) Molec. Immunol., 22:161-206). 다른 IgG 이소형의 힌지 영역이 중쇄간 이황화 (S-S) 결합을 형성하는 제1와 마지막 시스테인 잔기를 동일한 위치 내에 배치함으로써 IgG1 서열과 함께 정렬될 수 있다. 힌지 영역은 하기에 기술된 바와 같이 개조된 힌지 영역이 포함되지만 이에 한정되지 않는, 천연 발생 또는 비천연 발생 힌지 영역일 수 있다: 미국 특허 번호 5,677,425. 힌지 영역은 CH1 도메인의 것과 상이한 부류 또는 하위부류의 항체로부터 유래된 완전한 힌지 영역을 포함할 수 있다. 용어 “힌지 영역”은 또한, 가요성 및 측면 영역에 이격을 제공하는데 있어서 유사한 작용을 제공하는 CD8 및 다른 수용체로부터 유래된 영역을 포함할 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "친화성"은 2가지 작용제 (예컨대, 항체 및 항원)의 가역성 결합에 대한 평형 상수를 지칭하고 해리 상수 (KD)로서 표시된다. 친화성은 관련 없는 아미노산 서열에 대한 항체의 친화성보다 적어도 1-배 크거나, 적어도 2-배 크거나, 적어도 3-배 크거나, 적어도 4-배 크거나, 적어도 5-배 크거나, 적어도 6-배 크거나, 적어도 7-배 크거나, 적어도 8-배 크거나, 적어도 9-배 크거나, 적어도 10-배 크거나, 적어도 20-배 크거나, 적어도 30-배 크거나, 적어도 40-배 크거나, 적어도 50-배 크거나, 적어도 60-배 크거나, 적어도 70-배 크거나, 적어도 80-배 크거나, 적어도 90-배 크거나, 적어도 100-배 크거나, 또는 적어도 1,000-배 크거나, 또는 그 이상이다. 표적 단백질에 대한 항체의 친화성은 예로서, 약 100 나노몰 (nM) 내지 약 0.1 nM, 약 100 nM 내지 약 1 피코몰 (pM), 또는 약 100 nM 내지 약 1 펨토몰 (fM) 또는 그 이상일 수 있다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 “항원항체결합력(avidity)”은 희석 후에 해리에 대한 2개 또는 그 이상의 작용제의 복합체의 내성을 지칭한다. 용어 “면역반응성” 및 “우선적으로 결합한다”는 항체 및/또는 항원 결합 단편에 대하여 본원에서 교체가능하게 이용된다.
용어 “결합하는”은 예로서, 염 가교와 수분 가교와 같은 상호작용을 비롯하여, 공유, 정전, 소수성, 그리고 이온성 및/또는 수소-결합 상호작용으로 인해 두 분자 사이에 직접적인 연관을 지칭한다. 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 세포외 도메인 내에 존재하는 특이적 결합 쌍의 제1 구성원은 특이적 결합 쌍의 제2 구성원에 특이적으로 결합한다. “특이적 결합”은 적어도 약 10-7 M 또는 더 큰, 예를 들면, 5x 10-7 M, 10-8 M, 5 x 10-8 M, 및 더 큰 친화성으로 결합함을 지칭한다. 비특이적 결합은 약 10-7 M보다 적은 친화성으로 결합, 예를 들면, 10-6 M, 10-5 M, 10-4 M 등의 친화성으로 결합을 지칭한다.
본원에 상호교환적으로 사용된 용어 “폴리펩티드”, “펩티드” 및 “단백질”은 유적적으로 암호화된 및 비유전적으로 암호화된 아미노산, 화학적으로 또는 비화학적으로 변형되거나 유도체화된 아미노산을 포함할 수 있는 임의의 길이의 아미노산의 중합체 형태 및 변형된 펩티드 골격을 갖는 폴리펩티드를 지칭한다. 상기 용어는 이종 아미노산 서열을 융합 단백질, N-말단 메티오닌 잔기를 포함하거나 포함하지 않는, 이종 및 상동 리더 서열을 갖는 융합체; 면역학적으로 태깅된 단백질 등을 포함한다.
"단리된" 폴리펩티드는 자연 환경의 성분으로부터 확인되고 분리되고 및/또는 회수된 것이다. 자연 환경의 오염체 성분은 상기 폴리펩티드에 대한 진단적 또는 치료적 이용을 간섭하는 물질이고, 그리고 효소, 호르몬, 그리고 다른 단백질성 또는 비단백질성 용질을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 폴리펩티드는 (1) 로리법에 의해 측정 시 항체의 중량으로 90%보다 크게, 95%보다 크게, 또는 98%보다 크게, 예를 들면, 중량으로 99%보다 크게, (2) 회전 컵 배열결정장치의 이용에 의해 N 말단 또는 내부 아미노산 서열의 적어도 15개 잔기를 획득하는데 충분한 정도까지, 또는 (3) 쿠마시 블루 또는 은 염색을 이용하여 환원 또는 비환원 조건 하에 황산도데실나트륨-폴리아크릴아미드 겔 전기영동 (SDS-PAGE)에 의해 균질성까지 정제될 것이다. 단리된 폴리펩티드는 재조합 세포 내에서 원지에서 폴리펩티드를 포함하는데, 그 이유는 폴리펩티드의 자연 환경의 적어도 하나의 성분이 존재하지 않을 것이기 때문이다. 일부 경우에서, 단리된 폴리펩티드는 적어도 하나의 정제 단계에 의해 제조될 것이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 “모듈”은 일부 작용, 특히 생물학적 작용과 관련된 인접 폴리펩티드 서열, 또는 이의 단편을 지칭한다.
본원에서 상호교환적으로 사용된, 용어들 “도메인” 및 “모티프”는 하나 이상의 특정한 작용을 갖는 구조화된 도메인 및 체계 없는, 하나 이상의 특정한 작용을 보유하는 폴리펩티드의 체계 없는 분절 둘 다를 지칭한다. 예를 들면, 구조화된 도메인은 비제한적으로 폴리펩티드의 특정한 작용에 기여하는 3차원 구조를 포함하는 접힌 폴리펩티드내 연속 또는 불연속 복수의 아미노산, 또는 그것의 일부를 포함할 수 있다. 기타 경우에서, 도메인은 접히지 않은 또는 무질서한 폴리펩티드의 특정한 작용을 유지하는, 복수의 2종 이상의 아미노산, 또는 그것의 일부를 포함하는 폴리펩티드의 체계 없는 분절을 포함할 수 있다. 또한 당해 정의 내에 무질서하거나 체계 없을 수 있지만 표적 또는 결합 상대와 회합시 구조화되거나 정렬될 수 있는 도메인이 포함된다. 본질적으로 체계 없는 도메인 및 본질적으로 체계 없는 단백질의 도메인의 비-제한적인 예는, 예를 들면, 다음에 기재된다: Dyson & Wright. Nature Reviews Molecular Cell Biology 6:197-208.
본원에서 상호교환적으로 사용된, 용어들 “키메라 항원 수용체” 및 “CAR”은 일반적으로 비배타적으로 세포외 도메인(예를 들면, 리간드/항원 결합 도메인), 막투과성 도메인 및 하나 이상의 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 면역 세포의 활성화를 개시하거나 억제할 수 있는 인공 다중-모듈 분자를 지칭한다. 용어 “CAR”은 CAR 분자에 구체적으로 제한되지 않으며 CAR 변이체도 또한 포함한다. CAR 변이체는 분할(split) CAR을 포함하며, 여기서 CAR의 상기 세포외 부분(예를 들면, 리간드 결합부) 및 세포내 부분(예를 들면, 세포내 신호전달 부분)은 2개의 별도의 분자 위에 존재한다. CAR 변이체는 또한 예를 들면, 분할 CAR을 포함하는 조건적 활성화된 CAR인 온(ON)-스위치 CAR을 포함하며, 여기서 상기 분할 CAR의 2개 부위의 조건적 이종-이량체화는 약리적으로 조절된다. CAR 변이체는 또한 이중특이적 CAR을 포함하며, 이는 1차 CAR의 활성을 증폭시키거나 억제할 수 있는 2차 CAR 결합 도메인을 포함한다. CAR 변이체는 또한 억제성 키메라 항원 수용체(iCAR)를 포함하며, 이는 예를 들면, 이중특이적 CAR 시스템의 성분으로서 사용될 수 있고, 여기서 2차 CAR 결합 도메인의 결합은 1차 CAR 활성의 억제를 초래한다. CAR 분자 및 이의 유도체 (즉, CAR 변이체)는 하기에 기술된다: 예컨대, PCT 출원 번호 US2014/016527; Fedorov et al. Sci Transl Med (2013) ;5(215):215ra172; Glienke et al. Front Pharmacol (2015) 6:21; Kakarla & Gottschalk 52 Cancer J (2014) 20(2):151-5; Riddell et al. Cancer J (2014) 20(2):141-4; Pegram et al. Cancer J (2014) 20(2):127-33; Cheadle et al. Immunol Rev (2014) 257(1):91-106; Barrett et al. Annu Rev Med (2014) 65:333-47; Sadelain et al. Cancer Discov (2013) 3(4):388-98; Cartellieri et al., J Biomed Biotechnol (2010) 956304 (이의 개시내용은 그 전체 내용이 참조로 편입됨).
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 “면역 세포”는 일반적으로, 골수 내에서 생산된 조혈 줄기 세포 (HSC)로부터 유래되는 백혈구 (백혈구)를 포함한다. “면역 세포”는 예로서, 림프구 (T 세포, B 세포, 자연 살해 (NK) 세포) 및 골수성-유래된 세포 (호중구, 호산구, 호염기구, 단핵구, 대식세포, 수지상 세포)를 포함한다.
“T 세포”는 T-헬퍼 세포 (CD4+ 세포), 세포독성 T-세포 (CD8+ 세포), T-조절 세포 (Treg) 및 감마-델타 T 세포를 비롯하여, CD3을 발현하는 모든 유형의 면역 세포를 포함한다.
“세포독성 세포”는 CD8+ T 세포, 자연-살해 (NK) 세포, 그리고 호중구를 포함하고, 이들 세포는 세포독성 반응을 매개할 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 “줄기 세포”는 일반적으로, 만능성 또는 다능성 줄기 세포를 포함한다. “줄기 세포”는 예로서, 배아 줄기 세포 (ES); 중간엽 줄기 세포 (MSC); 유도된-만능성 줄기 세포 (iPS); 그리고 수임된 전구 세포 (조혈 줄기 세포 (HSC); 골수 유래 세포, 신경 전구 세포 등)를 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "치료", "치료하는", "치료하다" 등은 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 획득하는 것을 지칭한다. 효과는 질환 또는 이의 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방하는 관점에서 예방적일 수 있고/있거나 질환 및/또는 질환에 기인하는 부작용에 대한 부분적 또는 완전한 치료 관점에서 치료적일 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은, "치료"는 포유동물, 특히 인간에서 질환의 임의의 치료를 포괄하며, 하기를 포함한다: (a) 질환에 대해 취약할 수 있지만 여전히 이를 가진 것으로 진단되지 않은 대상체에서 발생하는 것으로부터 질환을 예방하고; (b) 질환을 억제, 즉, 이의 진행을 정지시키고; (c) 질환을 완화, 즉, 질환의 퇴행을 유발한다.
본원에서 교체가능하게 이용된 용어 “개인”, “피험체”, “숙주”와 “환자”는 뮤린 (랫트, 마우스), 비-인간 영장류, 인간, 개, 고양이, 유제류 (예컨대, 말, 소, 양, 돼지, 염소) , 토끼류 등이 포함되지만 이들에 한정되지 않는 포유동물을 지칭한다. 일부 경우에서, 피험체는 인간이다. 일부 경우에서, 피험체는 비-인간 영장류이다. 일부 경우에서, 피험체는 설치류, 예를 들면, 랫트 또는 마우스이다. 일부 경우에서, 피험체는 토끼류, 예를 들면, 토끼이다.
“치료 유효량” 또는 “유효한 양”은 질환을 치료하기 위해 포유동물 또는 다른 피험체에 투여될 때, 상기 질환에 대한 이런 치료를 달성하는데 충분한 작용제의 양, 또는 2가지 작용제의 합동된 양을 지칭한다. “치료 유효량”은 작용제(들), 질환과 이의 심각도, 그리고 치료되는 피험체의 연령, 체중 등에 따라 변할 것이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 “헤테로머”는 하부단위의 1개를 초과하는 종류를 함유하는 폴리펩티드 또는 단백질을 지칭한다. 이러한 이종량체성 폴리펩티드는 일부 경우에서, “헤테로머”로 지칭될 수 있다. 이종량체성 폴리펩티드는 2종 이상의 상이한 폴리펩티드를 함유할 수 있으며, 여기서 상이한 폴리펩티드는 적어도 동일하지 않은 2개의 폴리펩티드로서 정의되지만, 이러한 상이한 폴리펩티드는 유사한 및/또는 동일한 아미노산 서열의 하나 이상의 부위를 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있다. 일부 경우에서, 헤테로머의 2종 이상의 폴리펩티드는 동일한 아미노산 서열을 공유하지 않거나 동일한 도메인을 공유하지 않는다. 헤테로머는, 일부 경우에서, 2개의 상이한 폴리펩티드 또는 폴리펩티드의 2개의 상이한 유형으로 이루어지며 이종이량체로 지칭될 수 있다. 일부 경우에서, 헤테로머는 3개의 상이한 폴리펩티드 또는 폴리펩티드의 3개의 상이한 유형으로 이루어질 수 있고 헤테로트리머로 지칭될 수 있다. 일부 경우에서, 헤테로머는, 비제한적으로, 예를 들면, 3개 이상의 상이한 폴리펩티드, 4개 이상의 상이한 폴리펩티드, 5개 이상의 상이한 폴리펩티드, 6개 이상의 상이한 폴리펩티드, 7개 이상의 상이한 폴리펩티드, 8개 이상의 상이한 폴리펩티드 등을 포함하는, 2종 이상의 상이한 폴리펩티드 또는 폴리펩티드의 2종 이상의 상이한 유형으로 이루어질 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 “합성”은 인공적으로 유래된 폴리펩티드 또는 천연 발생이 아닌 핵산을 암호화하는 폴리펩티드를 일반적으로 지칭한다. 이러한 합성 폴리펩티드 및/또는 핵산은 예를 들면, 단일 아미노산, 단일 뉴클레오티드 등을 포함하는 기본 하부단위로부터 드 노보(de novo) 조립될 수 있거나, 또는 천연적으로 또는 예를 들면, 재조합 방법을 통해서와 같이 인공적으로 유래된 것에 상관없이, 기존의 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드로부터 유래될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "재조합"은, 핵산 분자, 예를 들어, 이의 기원 또는 가공에 의해 그것이 특성상 관련되는 폴리뉴클레오티드 서열의 모두 또는 일부와 관련되지 않는 게놈, cDNA, 바이러스, 반합성 그리고/또는 합성 기원의 폴리뉴클레오티드를 기술한다. 단백질 또는 폴리펩티드와 관련하여 사용된 용어 "재조합"은 재조합 폴리뉴클레오티드로부터의 발현으로 생성된 폴리펩티드를 의미한다. 숙주세포 또는 바이러스와 관련하여 사용된 것으로서 용어 재조합은 재조합 폴리뉴클레오티드가 도입된 숙주세포 또는 바이러스를 의미한다. 재조합은 또한 물질(예를 들면, 세포, 핵산, 단백질, 또는 벡터)과 관련하여, 당해 물질이 이종성 물질 (예를 들면, 세포, 핵산, 단백질, 또는 벡터)의 도입에 의해 변형됨을 지칭한다.
“생물학적 샘플”은 피험체 또는 피험체의 집단으로부터 수득된 다양한 샘플 유형을 포함하며 진단, 모니터링 또는 선별 검정시 사용될 수 있다. 상기 정의는 혈액 및 생물학적 기원의 다른 액체 샘플, 고체 조직 샘플, 예컨대, 생검 시료 또는 조직 배양 또는 이로부터 유래된 세포 및 이의 자손을 포함한다. 상기 정의는 또한 그것의 입수, 예컨대 개별 샘플의 혼합 또는 혼주(pooling), 시약을 사용한 처리, 가용화, 또는 특정 성분, 예컨대 세포, 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드 등에 대한 농축에 의한 그것의 입수 후 어떤 식으로든 가공되어진 샘플을 포함한다. 용어 “생물학적 샘플”은 임상 샘플을 포함하며, 또한 배양물, 세포 상청액, 세포 용해물, 혈청, 혈장, 생체액, 및 조직 샘플 속의 세포를 포함한다. 용어 “생물학적 샘플”은 소변, 타액, 뇌척수액, 간질액, 안구 유체, 활막 유체, 혈액 분획, 예컨대 혈장 및 혈청, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 용어 “생물학적 샘플”은 또한 고체 조직 샘플, 조직 배양 샘플, 및 세포 샘플을 포함한다.
본 발명을 추가로 기술하기 전에, 본 발명은 기재된 특정 구현예로 제한되지 않으며 그 자체가 물론 변할 수 있음이 이해되어야 한다. 본 명세서에서 사용된 용어는 특정 구현예만을 설명하기 위한 것이며, 이에 국한시키려는 의도는 없으며, 그 이유는 본 발명의 범위는 첨부된 청구 범위에 의해서만 제한되기 때문이라는 것 또한 인지해야 한다.
값의 범위가 제공되는 경우, 맥락이 명확히 달리 지시하지 않는 한 하한의 단위의 십분의 일까지, 그 범위 및 임의의 다른 언급된 범위의 상한과 하한 사이 각 개입 값 및 그 언급된 범위에서 개입 값이 본 발명 내에 포함되는 것이 이해된다. 이들 더 작은 범위의 상한과 하한은 독립적으로 더 작은 범위 내에 포함될 수 있으며 또한 본 발명의 범위 내에 포괄되어, 언급된 범위에서 임의의 구체적으로 배제된 범위로 제한될 수 있다. 상기 진술된 값이 제한치 중 하나 또는 둘다를 포함하는 경우, 이들 포함된 제한의 둘다를 배제하는 범위가 또한 본 발명에 포함된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자 중 일인에게 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 가진다. 비록 본 명세서에서 기재된 것과 유사한 또는 동등한 임의의 방법 및 물질이 또한 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질이 이제 기술된다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물은 간행물이 인용된 것과 연관하여 방법 및/또는 물질을 개시하고 기재하기 위해 본 명세서에 참고로 편입된다.
본원에 그리고 첨부된 청구항에 사용된 바와 같이, 단수형 “a,” “an,” 및 “the”는 문맥에 명확히 달리 나타내지 않는 한 복수의 대상을 포함함을 주목해야 한다. 따라서, 예로서, “이량체화제”에 대한 언급은 복수의 상기 이량체화제를 포함하고, 그리고 “항원-결합 도메인”에 대한 언급은 하나 이상의 항원-결합 도메인 및 당업자에게 공지된 이의 등가물에 대한 언급 등을 포함한다. 청구범위가 임의의 선택적인 구성요소를 배제하도록 작성될 수 있다는 것이 추가로 주목된다. 이와 같이, 이러한 언급은 청구항 요소의 언급 또는 “부정적인” 제한의 사용과 관련하여 “단독으로,” “유일한”으로서 이러한 배타적인 용어의 사용을 위한 선행 기초로서 작용할 것이다.
명확화를 위해, 별개의 구현예의 맥락에서 설명되는 본 발명의 소정의 피쳐는 단일의 실시형태에서 조합하여 제공될 수도 있다는 것을 알 수 있다. 반대로, 간결함을 위해 단일 구현예의 맥락에 기재된 본 발명의 다양한 특성은 또한 개별적으로 또는 임의의 적합한 하위-조합으로 제공될 수 있다. 본 발명에 관계하는 이들 구현예의 모든 조합은 본 발명에 의해 특이적으로 포섭되고, 그리고 마치 각각의 모든 조합이 개별적으로 및 명시적으로 개시되는 것처럼 본원에서 개시된다. 이에 더하여, 다양한 구현예 및 이들의 원소의 모든 하위조합 역시 본 발명에 의해 특이적으로 포섭되고, 그리고 마치 각각의 모든 이런 하위조합이 본원에서 개별적으로 및 명시적으로 개시되는 것처럼 본원에서 개시된다.
본원에서 논의된 공보는 본원의 출원일 전에 이들의 기재에 대해 단독으로 제공된다. 본원에서 어떠한 것도 본 발명이 선행 발명에 의해 상기 공보를 보다 선행할 자격이 없음을 인정하는 것으로 해석되지 말아야 한다. 추가로, 제공된 공보의 날짜는 실제 공보 날짜와 상이할 수 있고 이는 독립적으로 확인될 필요가 있을 수 있다.
본 개시내용은 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드를 제공한다. 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드는 이종이량체의 폴리펩티드의 이량체화를 유도하는 이량체화제의 존재 하에서 활성이다. 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드는 다양한 연구 및 치료 방법에서 유용하며, 이들 또한 제공된다.
조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드
본 개시내용은 하기를 포함하는 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드를 제공한다: a) 이량체화 쌍의 제1 구성원을 포함하는 제1 키메라 폴리펩티드 및 제1 이종 폴리펩티드; 및 b) 이량체화 쌍의 제2 구성원을 포함하는 제2 키메라 폴리펩티드 및 제2 이종 폴리펩티드. 일부 경우에서, 이량체화 쌍의 제1 구성원은 핵 호르몬 수용체의 리간드-결합 도메인 (LBD)을 포함하고, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자를 포함한다. 기타 경우에서 이량체화 쌍의 제1 구성원은 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자이며, 그리고 이량체화 쌍의 제2 구성원은 핵 호르몬 수용체의 LBD를 포함한다. 제1 키메라 폴리펩티드 및 제2 키메라 폴리펩티드는 보조-조절인자에 대한 LBD의 결합을 유도하는 이량체화제의 존재 하에서 이량체화된다.
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 작용은 LBD가 유래되는 핵 호르몬 수용체의 DNA-결합 작용 또는 전사 활성화 작용을 이용하지 않는다. 바꿔 말해서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 작용은 LBD가 유래된 핵 호르몬 수용체의 임의의 DNA-결합 작용과는 독립적일 수 있다. 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 활성은 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 LBD가 유래된 핵 호르몬 수용체의 도메인 (예컨대, DNA-결합 도메인)에 기인하는 전사 활성화 작용을 유발하지 않는다. 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드는 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 LBD가 유래된 핵 호르몬 수용체의 DNA-결합 도메인을 포함하는, 핵 호르몬 수용체의 DNA-결합 도메인을 함유하지 않는다.
본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드는, 일부 경우에서, 활성화될 수 있다. 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드는, 일부 경우에서, 억제인자 활성을 갖는다. 예를 들면, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드가 세포의 막 중 존재하고, 세포가 보조-조절인자에 대한 LBD의 결합을 유도하는 이량체화제와 접촉되는 경우, 일부 경우에서, 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드는 세포를 활성화시킨다. 예를 들면, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드가 세포의 막 중 존재하고, 세포가 보조-조절인자에 대한 LBD의 결합을 유도하는 이량체화제와 접촉되는 경우, 일부 경우에서, 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드는 세포 내에서의, 또는 세포에 의한 활성을 억제시킨다. 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 활성화는 이량체화제의 존재에 좌우된다. 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 활성화는 이량체화제 및 제2 제제 (예컨대, 항원)의 존재에 의존한다. 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 특성에 따라 및/또는 이량체화제의 특성에 따라, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 활성은 하기를 유발한다: 세포의 활성의 활성화 (여기서 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드는 세포 내 존재함), 또는 세포의 활성의 억제 (여기서 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드는 세포 내 존재함). 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 특성에 따라 및/또는 이량체화제의 특성에 따라, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 활성화는 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드 중 존재하는 이종 폴리펩티드의 활성의 활성화를 초래할 수 있거나, 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드 중 존재하는 이종 폴리펩티드의 활성의 억제를 초래할 수 있다.
“조건적 활성”은 관련된 이종이량체성 폴리펩티드에 기여가능한 활성이 조건, 예컨대 예를 들면, 폴리펩티드의 이종이량체성 부분의 이량체화에 의존적임을 의미한다. 예를 들면, 본 개시내용의 이종이량체성 폴리펩티드의 활성은 이량체화제의 존재에 조건적으로 의존적일 수 있다. 그와 같은 사례에서, 이량체화제의 존재시, 이종이량체성 폴리펩티드는 “활성화”되는데, 즉, 활성화될 수 있다(예를 들면, 폴리펩티드, 예컨대 항원의 특이적 결합 쌍의 제2 구성원의 결합을 통해). 조건적 활성화 폴리펩티드는 이량체화제의 부재하에서는 일반적으로 활성화되지 않을 것인데, 즉, 관련된 폴리펩티드는 작용을 위한 일부 추가의 조건이 충족하는지의 여부, 예를 들면, 폴리펩티드 (예컨대, 항원)의 특이적 결합 쌍의 제2 구성원이 존재하고/하거나 결합되어 있는지의 여부와 무관하게 이량체화제의 부재하에서 활성화될 수 없다.
예를 들면, 관련된 이량체화제의 존재에 조건적으로 의존적일 수 있는 관련된 폴리펩티드에 기여가능한 활성은 변할 수 있으며, 전술한 바와 같이 및 하기에 더 상세히 기재된 바와 같이 일반적으로 활성화 활성 및 억제성 활성 둘 모두를 포함하는 임의의 활성을 포함할 것이다. 예로서, 이하에 더 상세히 기재된 바와 같은, 조건적 활성 온-스위치 키메라 항원 수용체 (CAR)는 관련된 이량체화제의 존재 하에서 활성화됨으로써, 이량체화제 및 폴리펩티드가 결합하는 특이적 결합 쌍의 관련된 구성원 둘 다의 존재 하에서, 온-스위치 CAR로부터 생성된 신호 형질도입은 온-스위치 CAR가 거주하는 세포(예를 들면, 면역 세포)를 활성화시킬 수 있다. 반대의 경우로, 관련된 이량체화제의 부재시, 온-스위치 CAR를 발현하는 세포의 활성화로 이어질 수 있는 신호 형질도입은 온-스위치 CAR가 결합하는 특이적 결합 쌍의 관련된 구성원의 존재와 무관하게 발생하지 않는다. 또 다른 예로서, 조건적 활성 오프-스위치 CAR에 기여하는 억압은, 이하에 더 상세히 기재된 바와 같이, 관련된 이량체화제의 존재시 활성화됨으로써, 이량체화제 및 폴리펩티드가 결합하는 특이적 결합 쌍의 관련된 구성원 둘 다의 존재시, 오프-스위치 CAR는 오프-스위치 CAR가 거주하는 세포 (예를 들면, 면역 세포) 의 활성화를 억제할 수 있도록 할 수 있다. 반대의 경우로, 관련 이량체화제의 부재 하에서, 오프-스위치 CAR을 발현하는 세포의 활성화의 억제를 야기하는, 오프-스위치 CAR의 활성화는 온-스위치 CAR이 결합하는 특이적 결합 쌍의 관련된 구성원의 존재와 무관하게 발생하지 않는다.
상호작용 폴리펩티드
상기 대상의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 제1 이종 폴리펩티드 및 제2 이종 폴리펩티드는 서로 근접하는 경우, 예를 들면, 제1 키메라 폴리펩티드 및 제2 키메라 폴리펩티드가 보조-조절인자에 대한 LBD의 결합을 유도하는 이량체화제에 의해 이량체화되는 경우 활성을 나타내는 임의의 폴리펩티드일 수 있다. 제1 및 제2 이종 폴리펩티드는 예를 들면, 서로 근접하지 않는 경우, 개별적으로 이러한 활성을 나타내지 않는다. 환언하면, 제1 이종 폴리펩티드 및 제2 이종 폴리펩티드의 활성은 2개의 폴리펩티드의 어셈블리에 의존적이다. 예를 들면, 일부 경우에서, 제1 이종 폴리펩티드은 수용체이고 제2 이종 폴리펩티드는 공동-수용체이다. 일부 경우에서, 제1 이종 폴리펩티드는 T-세포 수용체 (TCR) 알파 쇄이며; 및 제2 이종 폴리펩티드는 TCR 베타 쇄이다. 일부 경우에서: 제1 이종 폴리펩티드는 키메라 항원 수용체 (CAR) 이종이량체의 제1 폴리펩티드이며; 그리고 제2 이종 폴리펩티드는 CAR 이종이량체의 제2 폴리펩티드이다. 일부 경우에서, 제1 이종 폴리펩티드 및 제2 이종 폴리펩티드는 카스파제이다. 일부 경우에서, 제1 이종 폴리펩티드는 폴리펩티드의 제1 하부단위이고; 제2 이종 폴리펩티드는 폴리펩티드의 제2 하부단위이다. 일부 경우에서, 제1 이종 폴리펩티드는 효소이고; 제2 이종 폴리펩티드는 효소의 폴리펩티드 기질이다. 일부 경우에서, 제1 이종 폴리펩티드는 스캐폴드 폴리펩티드(예를 들면, LAT; SLP76; 등)이고; 및 제2 이종 폴리펩티드는 스캐폴드 폴리펩티드에 조건적으로 결합하는 폴리펩티드이다. 일부 경우에서, 제1 이종 폴리펩티드는 신호 형질도입 어댑터 단백질(예를 들면, MyD88; Grb2; SHC1)이고; 제2 이종 폴리펩티드는 형질도입 어댑터 단백질에 조건적으로 결합하는 폴리펩티드이다. 일부 경우에서, 제1 및 제2 이종 폴리펩티드는 이량체화-의존적 세포-표면 수용체 (예를 들면, 사이토카인 수용체, 수용체 티로신 키나제 (RTK), 및 기타 동종의 것) 또는 이의 부분이다. 일부 경우에서, 제1 및 제2 이종 폴리펩티드는 동일한 이량체화-의존적 세포-표면 수용체 (예를 들면, 동일한 사이토카인 수용체, 동일한 RTK 등) 또는 이량체화-의존적 세포-표면 수용체의 동일한 부위이다.
일부 경우에서, 제1 이종 폴리펩티드 및 제2 이종 폴리펩티드는 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 일부 경우에서, 제1 이종 폴리펩티드 및 제2 이종 폴리펩티드는 상이한 아미노산 서열을 갖는다.
분할 생성물
일부 경우에서, 제1 이종 폴리펩티드 및 제2 이종 폴리펩티드는 서로 근접하는 경우, 예를 들면, 제1 키메라 폴리펩티드 및 제2 키메라 폴리펩티드가 보조-조절인자의 LBD의 결합을 유도하는 이량체화제에 의해 이량체화되는 경우, 친계 폴리펩티드의 활성을 나타내는 단일 친계 폴리펩티드의 분할 생성물이다. 예를 들어, 일부 경우에서, 제1 이종 폴리펩티드는 친계 폴리펩티드의 N-말단 부분이며; 그리고 제2 이종 폴리펩티드는 친계 폴리펩티드의 C-말단 부분이다. 모 폴리펩티드의 N-말단부 및 C-말단부는, 이들이 서로 근접하지 않도록 분할되는 경우, 개별적으로 모 폴리펩티드의 활성을 나타내지 않는다. 예를 들면, 일부 경우에서, 제1 이종 폴리펩티드 및 제2 이종 폴리펩티드는 키나제의 분할 생성물이다. 또 다른 예로서, 일부 경우에서, 제1 이종 폴리펩티드 및 제2 이종 폴리펩티드는 프로테아제의 분할 생성물이다. 또 다른 예로서, 일부 경우에서, 제1 이종 폴리펩티드 및 제2 이종 폴리펩티드는 형광 단백질의 분할 생성물이며; 하기를 참고한다: 예를 들어, Ghosh et al. (2000) J. Am. Chem. Soc.122:5658. 또 다른 예로서, 일부 경우에서, 제1 이종 폴리펩티드 및 제2 이종 폴리펩티드는 유비퀴틴의 분할 생성물이며; 하기를 참고한다: 예를 들어, Johnsson and Varshavsky (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:10340. 또 다른 예로서, 일부 경우에서, 제1 이종 폴리펩티드 및 제2 이종 폴리펩티드는 락타마제 폴리펩티드의 분할 생성물이며; 하기를 참고한다: 예를 들어, Galarneau et al. (2002) Nat. Biotechnol. 20:619. 또 다른 예로서, 일부 경우에서, 제1 이종 폴리펩티드 및 제2 이종 폴리펩티드는 루시퍼라제의 분할 생성물이며; 하기를 참고한다: 예를 들어, Luker et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101:12288; Remy and Michnick (2006) Nat. Methods 3:977; 및 Paulmurugan and Gambhir (2003) Anal. Chem. 75:1584. 또 다른 예로서, 일부 경우에서, 제1 이종 폴리펩티드 및 제2 이종 폴리펩티드는 카스파제의 분할 생성물이다. 또 다른 예로서, 일부 경우에서, 제1 이종 폴리펩티드 및 제2 이종 폴리펩티드는 포스파타제의 분할 생성물이다. 또 다른 예로서, 일부 경우에서, 제1 이종 폴리펩티드 및 제2 이종 폴리펩티드는 엔도뉴클레아제의 분할 생성물이다. 또 다른 예로서, 일부 경우에서, 제1 이종 폴리펩티드 및 제2 이종 폴리펩티드는 RNA-유도된 엔도뉴클레아제의 분할 생성물이다. 또 다른 예로서, 일부 경우에서, 제1 이종 폴리펩티드 및 제2 이종 폴리펩티드는 타바코 에치(Tobacco etch) 바이러스 (TEV) 프로테아제의 분할 생성물이며; 하기를 참고한다: 예를 들어, Gray et al. (2010) Cell 142:637. 또 다른 예로서, 일부 경우에서, 제1 이종 폴리펩티드 및 제2 이종 폴리펩티드는 티로신 포스파타제의 분할 생성물이며; 하기를 참고한다: 예를 들어, Camacho-Soto et al. (2014) J. Am. Chem. Soc. 136:17078. 또 다른 예로서, 일부 경우에서, 제1 이종 폴리펩티드 및 제2 이종 폴리펩티드는 Cas9 폴리펩티드의 분할 생성물이며; 하기를 참고한다: 예를 들어, Zetche et al. (2015) Nat. Biotechnol. 33:139.
상기 주지된 바와 같이, 일부 경우에서, 제1 이종 폴리펩티드 및 제2 이종 폴리펩티드는 키나제의 분할 생성물이다. 비제한적 예시로서, 티로신 키나제는 친계 폴리펩티드일 수 있으며; 그리고 친계 폴리펩티드의 분할 생성물은 제1 이종 폴리펩티드 및 제2 이종 폴리펩티드일 수 있다. 예를 들면, 티로신 키나제는 도 20a에 도시된 아미노산 서열의 아미노산 E393과 D394 사이에서 분할될 수 있으며, 상이한 티로신 키나제내 상응하는 부위에서 분할될 수 있으며, 이로써 제1 이종 폴리펩티드는 E393으로 종결되는 티로신 키나제의 N-말단부가 되고, 제2 이종 폴리펩티드는 D394로 시작하는 티로신 키나제의 C-말단부가 되도록 한다. 예로서, 제1 이종 폴리펩티드는 다음에 도시된 아미노산 서열을 포함할 수 있고: 도 20b; 제2 이종 폴리펩티드는 도 20c에 도시된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 또 다른 예로서, 티로신 키나제는 다음에 도시된 아미노산 서열의 아미노산 E572와 D573 사이에서 분할되거나: 도 21, 상이한 티로신 키나제내 상응하는 부위에서 분할될 수 있음으로써, 제1 이종 폴리펩티드는 E572로 종결되는 티로신 키나제의 N-말단부가 되고, 제2 이종 폴리펩티드는 D573으로 시작하는 티로신 키나제의 C-말단부가 된다. 참고: 예를 들면, Camacho-Soto et al. (2014) J. Am. Chem. Soc. 136:3995. 티로신 키나제는 예를 들면, Lyn, Fak, Src, 및 PKA를 포함한다. 티로신 키나제는 예를 들어, 하기를 포함한다: ABL1, ABL1 (T315I), ACVR1, AKT1, ALK, AURKA, AXL, BTK, CAMK2D, CDK1B, CDK2A, CDK4D1, CSK, CSNK1G3, EGFR, EPHA4, EPHB4, ERBB4, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR3 (K650E), FGFR4, FLT3 (D835Y), IGF1R, GSK3B, INSR, IRAK4, JAK1, JAK2, JAK3, KDR, KIT, LCK, LYN, MAP3K8, MAPK1, MAPK10, MAPK14, MAPKAPK2, MAPKAPK5, MET, MKNK1, MKNK2, PAK2, PDGFRa, PDPK1, PIM2, PKN1, PKN2, PLK1, PRKACA, PRKCA, PRKCQ, RET, ROCK2, RPS6 KB1, SRC, SYK, TYK2, WNK1, ZAP70, PIKSCD, PIK3CG, MTOR, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB 및 PIK4CB. 적합한 티로신 키나제는 하기를 포함한다: SYK, LCK, IRK (=INSR=인슐린 수용체), IGF-1 수용체, MK2, ZAP-70, 오로라(Aurora)-2, PRAK, ROCK, CAK, cMET, IRAK1, IRAK2, BLK, BMX, BTK, FRK, FGR, FYN, HCK, ITK, LYN, TEC, TXK, YES, ABL, SRC, EGF-R (=ErbB-1), ErbB-2 (=NEU=HER 2), ErbB-3, ErbB-4, FAK, FGF1R (=FGR-1), FGF2R (=FGR-2), IKK-1 (=IKK-α=CHUK), IKK-2 (=IKKβ), MET (=c-Met), NIK, PGDF 수용체 α, PDGF 수용체 β, TIE1, TIE2 (=TEK), VEGFR 1 (=FLT-1), VEGFR 2 (=KDR), FLT-3, FLT-4, KIT, CSK, JAK1, JAK2, JAK3, TYK2, RIP, RIP-2, LOK, TAKI, RET, ALK, MLK3, COT, TRKA, PYK2, EPHB4, RON, GSK3, UL13, ORF47, ATM, CDK (모든 하위유형 포함), PKA, PKB (모든 PKB 하위유형 포함) (=AKT-1, AKT-2, AKT-3), PKC (모든 PKC 하위유형 포함), REDK, SAPK, PIM, PDK, PIM, ERK 및 BARK, 및 상기 키나제의 모든 하위유형.
전술한 바와 같이, 일부 경우에서, 제1 이종 폴리펩티드 및 제2 이종 폴리펩티드는 카스파제의 분할 생성물이다. Chelur and Chalfie (2007) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104:2283. 일부 경우에서, 카스파제는 세포자멸적 카스파제이다.
상기 주지된 바와 같이, 일부 경우에서, 제1 이종 폴리펩티드 및 제2 이종 폴리펩티드는 Cas9 폴리펩티드의 분할 생성물이다. Cas9 폴리펩티드는 도 28에 도시된 아미노산 서열에 대해 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 일부 경우에서, Cas9는 촉매적으로 불활성인 Cas9 (“dCas9”)인데; 예를 들면, 여기서 dCas9는 다음에 도시된 아미노산 서열에 대해 D10A 및 H840A 치환을 포함하거나: 도 28, 또 다른 Cas9 폴리펩티드의 상응하는 아미노산을 포함한다.
특이적 결합 쌍 및 세포외 인식 도메인
본 개시내용은 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드를 제공한다. 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드는, 세포의 원형질막에서 발현되는 경우, 하기의 존재 하에서 활성이다: 1) 세포외 도메인과 상호작용하는 항원 또는 다른 모이어티; 및 2) 이종이량체의 폴리펩티드의 이량체화를 유도하는 이량체화제.
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드는 하기를 포함한다: a) 하기를 포함하는 제1 폴리펩티드: i) 특이적 결합 쌍의 제1 구성원; ⅱ) 제1 조절 도메인; ⅲ) 이량체화 쌍의 제1 구성원; 및 iv) 특이적 결합 쌍의 제1 구성원 및 제1 조절 도메인 사이에 개재된 막투과성 도메인; 및 b) 하기를 포함하는 제2 폴리펩티드: i) 막투과성 도메인; ⅱ) 제2 조절 도메인; ⅲ) 이량체화 쌍의 제2 구성원; 및 iv) 세포내 신호전달 도메인. 일부 경우에서, 이량체화 쌍의 제1 구성원은 핵 호르몬 수용체의 리간드-결합 도메인 (LBD)을 포함하고, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자를 포함한다. 일부 경우에서, 이량체화 쌍의 제1 구성원은 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자를 포함하며, 그리고 이량체화 쌍의 제2 구성원은 핵 호르몬 수용체의 LBD를 포함한다.
따라서, 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드는 하기를 포함한다: a) 하기를 포함하는 제1 폴리펩티드: i) 특이적 결합 쌍의 제1 구성원; ⅱ) 제1 조절 도메인; ⅲ) 이량체화 쌍의 제1 구성원 (여기서 이량체화 쌍의 제1 구성원은 핵 호르몬 수용체의 LBD를 포함함); 및 iv) 특이적 결합 쌍의 제1 구성원 및 제1 조절 도메인 사이에 개재된 막투과성 도메인; 및 b) 하기를 포함하는 제2 폴리펩티드: i) 막투과성 도메인; ⅱ) 제2 조절 도메인; ⅲ) 이량체화 쌍의 제2 구성원 (여기서 이량체화 쌍의 제2 구성원은 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자를 포함함); 및 iv) 세포내 신호전달 도메인. 기타 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드는 하기를 포함한다: a) 하기를 포함하는 제1 폴리펩티드: i) 특이적 결합 쌍의 제1 구성원; ⅱ) 제1 조절 도메인; ⅲ) 이량체화 쌍의 제1 구성원 (여기서 이량체화 쌍의 제1 구성원은 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자를 포함함); 및 iv) 특이적 결합 쌍의 제1 구성원 및 제1 조절 도메인 사이에 개재된 막투과성 도메인; 및 b) 하기를 포함하는 제2 폴리펩티드: i) 막투과성 도메인; ⅱ) 제2 조절 도메인; ⅲ) 이량체화 쌍의 제2 구성원 (여기서 이량체화 쌍의 제2 구성원은 핵 호르몬 수용체의 LBD를 포함함); 및 iv) 세포내 신호전달 도메인.
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드는 하기를 포함한다: a) 하기를 포함하는 제1 폴리펩티드: i) 특이적 결합 쌍의 제1 구성원; ⅱ) 조절 도메인; ⅲ) 이량체화 쌍의 제1 구성원; 및 iv) 특이적 결합 쌍의 제1 구성원 및 조절 도메인 사이에 개재된 막투과성 도메인; 및 b) 하기를 포함하는 제2 폴리펩티드: i) 이량체화 쌍의 제2 구성원; 및 ⅱ) 세포내 신호전달 도메인. 일부 경우에서, 이량체화 쌍의 제1 구성원은 핵 호르몬 수용체의 LBD를 포함하고, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자이다. 일부 경우에서, 이량체화 쌍의 제1 구성원은 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자이며, 그리고 이량체화 쌍의 제2 구성원은 핵 호르몬 수용체의 LBD를 포함한다.
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드는 조건적 활성 온-스위치 키메라 항원 수용체 (CAR)이다. 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드는 조건적 활성 오프-스위치 CAR이다. 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드는 조건적 활성 T-세포 수용체 (TCR)이다.
본 개시내용은 하기를 포함하는 이종이량체의 조건적 억제성 합성 면역 세포 수용체 (ICR)를 제공하며: 합성 자극성 ICR에 연결된 이량체화 쌍의 제1 구성원을 포함하는 합성 자극성 ICR; 및 세포내 억제성 도메인에 연결된 이량체화 쌍의 제2 구성원을 포함하는 합성 ICR 억제인자; 여기서 상기 이량체화 쌍의 제1 구성원은 핵 호르몬 수용체의 LBD를 포함하며, 그리고 상기 이량체화 쌍의 제2 구성원을 핵 호르몬 수용체의 보조-활성인자를 포함하며, 또는 상기 이량체화 쌍의 제1 구성원은 핵 호르몬 수용체의 보조-활성인자이며, 그리고 상기 이량체화 쌍의 제2 구성원은 핵 호르몬 수용체의 LBD를 포함한다. 합성 자극성 ICR 및 합성 ICR 억제인자는 보조-조절인자에 대한 LBD의 결합을 유도하는 리간드 (이량체화제)의 존재하에 이량체화된다.
본 개시내용은 a) i) 세포외 인식 도메인; ⅱ) 세포외 인식 도메인에 연결된 막투과성 도메인; ⅲ) 막투과성 도메인에 연결된 이량체화 쌍의 제1 구성원; 및 iv) 세포내 자극성 도메인을 포함하는 합성 자극성 CAR; 및 b) i) 이량체화 쌍의 제2 구성원; 및 ⅱ) 이량체화 쌍의 제2 구성원에 연결된 세포내 억제성 도메인을 포함하는 합성 CAR 억제인자를 포함하는 이종이량체의 조건적 억제성 합성 키메라 항원 수용체 (CAR)를 제공한다. 이량체화 쌍의 제1 구성원은 핵 호르몬 수용체의 LBD를 포함하고, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 핵 호르몬 수용체의 보조활성제를 포함하거나; 이량체화 쌍의 제1 구성원은 핵 호르몬 수용체의 보조활성제이고, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 핵 호르몬 수용체의 LBD를 포함한다. 합성 자극성 CAR 및 합성 CAR 억제인자는 보조-조절인자에 대한 LBD의 결합을 유도하는 이량체화제의 존재 하에서 이량체화된다.
본 개시내용은 하기를 포함하는 이종이량체의조건적 억제성 합성 T 세포 수용체 (TCR)를 제공하며: a) 하기를 포함하는 합성 자극성 TCR: i) 막투과성 도메인; ⅱ) 막투과성 도메인에 연결된 이량체화 쌍의 제1 구성원; ⅲ) 적어도 하나의 TCR 알파 또는 베타 쇄를 포함하는 가공된 TCR 폴리펩티드 (여기서 적어도 하나의 TCR 알파 또는 베타 쇄는 막투과성 도메인 또는 이량체화 쌍의 제1 구성원에 연결됨); b) 하기를 포함하는 합성 TCR 억제인자: i) 이량체화 쌍의 제2 구성원; 및 ⅱ) 이량체화 쌍의 제2 구성원과 연결된 세포내 억제성 도메인. 이량체화 쌍의 제1 구성원은 핵 호르몬 수용체의 LBD를 포함하고, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 핵 호르몬 수용체의 보조활성제를 포함하거나; 이량체화 쌍의 제1 구성원은 핵 호르몬 수용체의 보조활성제이고, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 핵 호르몬 수용체의 LBD를 포함한다. 합성 자극성 TCR 및 합성 TCR 억제인자는 보조-조절인자에 대한 LBD의 결합을 유도하는 이량체화제의 존재 하에서 이량체화된다.
본 개시내용은 하기를 포함하는 이종이량체의조건적 활성키메라 항원 수용체 (CAR)를 제공한다: I) a) i) 특이적 결합 쌍의 제1 구성원; ⅱ) 제1 조절 도메인; ⅲ) 이량체화 쌍의 제1 구성원; 및 iv) 특이적 결합 쌍의 제1 구성원과 제1 조절 도메인 사이에 개재된 막투과성 도메인을 포함하는 제1 폴리펩티드; 및 b) i) 막투과성 도메인; ⅱ) 제2 조절 도메인; ⅲ) 이량체화 쌍의 제2 구성원; 및 iv) 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 제2 폴리펩티드; 또는 ⅱ) a) i) 특이적 결합 쌍의 제1 구성원; ⅱ) 조절 도메인; ⅲ) 이량체화 쌍의 제1 구성원; 및 iv) 특이적 결합 쌍의 제1 구성원과 조절 도메인 사이에 개재된 막투과성 도메인을 포함하는 제1 폴리펩티드; 및 b) i) 이량체화 쌍의 제2 구성원; 및 ⅱ) 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 제2 폴리펩티드. 이량체화 쌍의 제1 구성원은 핵 호르몬 수용체의 LBD를 포함하고, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 핵 호르몬 수용체의 보조활성제를 포함하거나; 이량체화 쌍의 제1 구성원은 핵 호르몬 수용체의 보조활성제이고, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 핵 호르몬 수용체의 LBD를 포함한다. 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드는 보조-조절인자에 대한 LBD의 결합을 유도하는 이량체화제의 존재 하에서 이량체화된다.
조건적 활성 온-스위치 CAR
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드는 조건적 활성 온-스위치 키메라 항원 수용체 (CAR)이다.
특이적 결합 쌍의 구성원
전술한 바와 같이, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드는 특이적 결합 쌍의 제1 구성원을 포함하는 제1 폴리펩티드를 포함한다. 특이적 결합 쌍의 제2 구성원은 세포 표면 상에 존재할 수 있다. 특이적 결합 쌍의 제2 구성원은 세포 (예컨대, 표적 세포, 비표적 세포, 등) 등의 표면 상에 발현된, 불용성 지지체 상에 고정화될 수 있다. 특이적 결합 쌍의 제2 구성원은 가용성일 수 있다. 특이적 결합 쌍의 제2 구성원은 세포외 환경 (예컨대, 세포외 매트릭스) 내 존재할 수 있다. 특이적 결합 쌍의 제2 구성원은 인공 매트릭스 내 존재할 수 있다. 특이적 결합 쌍의 제2 구성원은 무세포 환경 내 존재할 수 있다.
특이적 결합 쌍의 적합한 제1 구성원은, 비제한적으로, 항체-기반 인식 스캐폴드; 항체(즉, 항원-결합 항체 단편을 포함하는 항체-기반 인식 스캐폴드); 비-항체-기반 인식 스캐폴드; 항원(예를 들면, 내인성 항원; 외인성 항원; 등); 수용체에 대한 리간드; 수용체; 비-항체-기반 인식 스캐폴드의 표적; Fc 수용체(예를 들면, FcγRⅢa; FcγRⅢb; 등); 세포외 기질 성분; 등을 포함한다.
특이적 결합 쌍은, 예를 들면, 항원-항체 특이적 결합 쌍(여기서 제1 구성원은 항원인 제2 구성원에 특이적으로 결합하는 항체(또는 항체-기반 인식 스캐폴드)이거나, 여기서 제1 구성원은 항원이고 제2 구성원은 항원에 특이적으로 결합하는 항체(또는 항체-기반 인식 스캐폴드)이다); 리간드-수용체 특이적 결합 쌍(여기서 제1 구성원은 리간드이고 제2 구성원은 리간드가 결합하는 수용체이거나, 여기서 제1 구성원은 수용체이고, 제2 구성원은 수용체에 결합하는 리간드이다); 비-항체-기반 인식 스캐폴드-표적 특이적 결합 쌍(여기서 제1 구성원은 비-항체-기반 인식 스캐폴드이고 제2 구성원은 비-항체-기반 인식 스캐폴드에 결합하는 표적이거나, 여기서 제1 구성원는 표적이고 제2 구성원은 표적에 결합하는 비-항체-기반 인식 스캐폴드이다); 부착 분자-세포외 기질 결합 쌍; Fc 수용체-Fc 결합 쌍(여기서 제1 구성원은 Fc 수용체인 제2 구성원에 결합하는 면역글로불린 Fc를 포함하거나, 여기서 제1 구성원은 면역글로불린 Fc를 포함하는 제2 구성원에 결합하는 Fc 수용체이다); 및 수용체-공동-수용체 결합 쌍(여기서 제1 구성원은 공동-수용체인 제2 구성원에 특이적으로 결합하는 수용체이거나, 여기서 제1 구성원은 수용체인 제2 구성원에 특이적으로 결합하는 공동-수용체이다.)을 포함한다.
항원 결합 도메인
본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드에 사용하기에 적합한 항원 결합 도메인은 임의의 항원 결합 폴리펩티드일 수 있고, 매우 다양한 것들이 당분야에서 공지된다. 일부 경우에서, 항원 결합 도메인은 단일 쇄 Fv (scFv)이다. 다른 항체 기초된 인식 도메인 (cAb VHH (낙타과 항체 가변 도메인)과 인간화 이형, IgNAR VH (상어 항체 가변 도메인)와 인간화 이형, sdAb VH (단일 도메인 항체 가변 도메인) 및 “카멜화(carmelized)” 항체 가변 도메인이 이용에 적합하다. 일부 경우에서, T 세포 수용체 (TCR) 기초된 인식 도메인, 예를 들면, 단일 쇄 TCR (scTv, 단일 쇄 2개-도메인 TCR 내포 VαVβ) 또한 이용에 적합하다.
본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드 중 사용하기에 적합한 항원-결합 도메인은 다양한 항원-결합 특이성을 가질 수 있다. 일부 경우에서, 항원 결합 도메인은 암 세포에 의해 발현되는 (합성되는) 항원, 다시 말하면, 암 세포 연관된 항원에서 존재하는 에피토프에 특이적이다. 암 세포 연관된 항원은 예로서, 유방암 세포, B 세포 림프종, 호지킨 림프종 세포, 난소암 세포, 전립선암 세포, 중피종, 폐암 세포 (예를 들어, 소세포 폐암 세포), 비호지킨 B-세포 림프종 (B-NHL) 세포, 난소암 세포, 전립선암 세포, 중피종 세포, 폐암 세포 (예를 들어, 소세포 폐암 세포), 흑색종 세포, 만성 림프성 백혈병 세포, 급성 림프구 백혈병 세포, 신경모세포종 세포, 신경교종, 교모세포종, 수모세포종, 결장직장 암 세포 등과 연관된 항원일 수 있다. 암 세포 연관된 항원은 또한, 비암성 세포에 의해 발현될 수 있다.
본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 항원-결합 도메인이 결합될 수 있는 항원의 비제한적 예시는 하기를 포함한다: 예를 들어, CD19, CD20, CD38, CD30, Her2/neu/ERBB2, CA125, MUC-1, 전립선-특이적 막 항원 (PSMA), CD44 표면 부착 분자, 메소텔린, 암배아 항원 (CEA), 표피 성장 인자 수용체 (EGFR), EGFRvⅢ, 혈관 내피 성장 인자 수용체-2 (VEGFR2), 고분자량-흑색종 연관된 항원 (HMW-MAA), MAGE-A1, IL-13R-a2, GD2 등.
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 항원-결합 도메인은 암-관련된 항원을 표적할 수 있다. 일부 경우에서, 본 개시내용의 항원-결합 도메인은 암 관련된 항원에 대해 특이적인 항체 또는 이의 부분을 포함할 수 있다. 암 관련 항원의 비제한적 예시는, 예를 들어, CD19, CD20, CD38, CD30, Her2/neu, ERBB2, CA125, MUC-1, 전립선-특이적 막 항원 (PSMA), CD44 표면 부착 분자, 메소텔린, 암배아 항원 (CEA), 표피 성장 인자 수용체 (EGFR), EGFRvⅢ, 혈관 내피 성장 인자 수용체-2 (VEGFR2), 고분자량-흑색종 연관된 항원 (HMW-MAA), MAGE-A1, IL-13R-a2, GD2 등을 포함한다. 암-관련된 항원은 또한 예를 들면, 4-1BB, 5T4, 선암종 항원, 알파-태아단백, BAFF, B-림프종 세포, C242 항원, CA-125, 탄산탈수소효소 9 (CA-IX), C-MET, CCR4, CD152, CD19, CD20, CD200, CD22, CD221, CD23 (IgE 수용체), CD28, CD30 (TNFRSF8), CD33, CD4, CD40, CD44 v6, CD51, CD52, CD56, CD74, CD80, CEA, CNTO888, CTLA-4, DRS, EGFR, EpCAM, CD3, FAP, 피브로넥틴 추가의 도메인-B, 엽산 수용체 1, GD2, GD3 강글리오사이드, 당단백질 75, GPNMB, HER2/neu, HGF, 인간 스캐터(scatter) 인자 수용체 키나제, IGF-1 수용체, IGF-I, IgG1, L1-CAM, IL-13, IL-6, 인슐린-유사 성장 인자 I 수용체, 인테그린 α5β1, 인테그린 αvβ3, MORAb-009, MS4A1, MUC1, 뮤신 CanAg, N-글라이콜릴뉴라민산, NPC-1C, PDGF-R α, PDL192, 포스파티딜세린, 전립선 암종 세포, RANKL, RON, ROR1, SCH 900105, SDC1, SLAMF7, TAG-72, 테나신 C, TGF 베타 2, TGF-β, TRAIL-R1, TRAIL-R2, 종양 항원 CTAA16.88, VEGF-A, VEGFR-1, VEGFR2, 및 비멘틴을 포함한다.
일부 경우에서, 항원-결합 도메인은 주조직 적합성 복합체 (MHC) 분자와 함께 단백질의 단편 (예를 들면, 펩티드)을 포함하는 표적에 특이적으로 결합할 수 있다. MHC 분자는 세포내에서 발현된 및 세포외로 발현된 단백질 둘 다의 펩티드 단편을 제공하기 때문에, MHC-펩티드 복합체에 대해 지향된 특이적 결합 구성원은 세포내 항원뿐만 아니라 세포외로 발현된 항원의 표적화도 허용한다.
세포내에서 발현된 표적 단백질 (예를 들면, 세포질적으로 발현된 (즉, 세포질 단백질), 핵적으로 발현된 (즉, 핵 단백질) 등)은 세포내 항원 (예를 들면, 세포질 항원, 핵 항원 등)으로 지칭될 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 항원-결합 도메인은, 일부 경우에서, MHC와 복합체화된 세포내 항원 단편, 예를 들면, 또한, 일부 경우에서, 인간 백혈구 항원 (HLA)-펩티드 복합체로서 기재된 펩티드-MHC 복합체에 대해 특이적일 수 있다.
펩티드-MHC 복합체를 표적화하는 항원-결합 도메인이 지시될 수 있는 예시적인 단백질 표적 및 각각의 단백질 표적에 대한 MHC의 문맥에서 예시적인 펩티드는 하기 표 2에 제공된다.
[표 2: 항-펩티드-MHC 표적]
Figure pct00001
Figure pct00002
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 항원-결합 도메인은 표 2의 세포내 암 항원 펩티드를 갖는 펩티드-MHC에 특이적으로 결합하는 항체의 부분(예를 들면, scFv)이거나 이를 포함한다.
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 항원-결합 도메인은 다음에 기재된 펩티드-MHC에 특이적으로 결합하는 항체(예를 들면, scFv)의 부분이거나 이를 포함한다: Dhanik et al. BMC Bioinformatics (2016) 17:286, 그것의 개시내용은 본 명세서에 참고로 그 전문이 포함되며, 비제한적으로 하기를 포함한다: 예를 들면, NLRP4 펩티드 (예를 들면, HLSPIDCEV (서열 번호 496))-MHC 복합체, UMODL1 펩티드 (예를 들면, LTSMWSPAV (서열 번호 497))-MHC 복합체, NLRP4 펩티드 (예를 들면, HLDHPHPAV (서열 번호 498))-MHC 복합체, MAGEC2 펩티드 (예를 들면, SLSVMSSNV (서열 번호 499))-MHC 복합체, NLRP4 펩티드 (예를 들면, MMAWSDNKI (서열 번호 500))-MHC 복합체, COX7B2 펩티드 (예를 들면, TQIGIEWNL (서열 번호 501))-MHC 복합체, NLRP4 펩티드 (예를 들면, CLFEMQDPA (서열 번호 502))-MHC 복합체, UMODL1 펩티드 (예를 들면, YLSHPSCNV (서열 번호 503))-MHC 복합체, COX7B2 펩티드 (예를 들면, GIEWNLSPV (서열 번호 504))-MHC 복합체, MAGEA11 펩티드 (예를 들면, GLGCSPASI (서열 번호 505))-MHC 복합체, RPE65 펩티드 (예를 들면, RQAFEFPQI (서열 번호 506))-MHC 복합체, RPE65 펩티드 (예를 들면, RQAFEFPQI (서열 번호 507))-MHC 복합체, NLRP4 펩티드 (예를 들면, GMWTDTFEF (서열 번호 508))-MHC 복합체, TRIM51 펩티드 (예를 들면, YLNWQDTAV (서열 번호 509))-MHC 복합체, MAGEA11 펩티드 (예를 들면, VLWGPITQI (서열 번호 510))-MHC 복합체, NLRP4 펩티드 (예를 들면, TLDHTGVVV (서열 번호 511))-MHC 복합체, RPE65 펩티드 (예를 들면, TMGVWLHIA (서열 번호 512))-MHC 복합체, RPE65 펩티드 (예를 들면, TMGVWLHIA (서열 번호 513))-MHC 복합체, MAGEC2 펩티드 (예를 들면, KVWVQGHYL (서열 번호 514))-MHC 복합체, UMODL1 펩티드 (예를 들면, KINCNNFRL (서열 번호 515))-MHC 복합체 등
리간드
일부 경우에서, 본 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드 사용에 적합한 특이적 결합 쌍의 구성원은 수용체에 대한 리간드이다. 리간드에는 사이토카인 (예를 들어, IL-13 등); 성장 인자 (예를 들어, 헤레굴린; 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 등); 인테그린-결합 펩티드 (예를 들어, 서열 Arg-Gly-Asp를 포함하는 펩티드) 등이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다.
본 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드에서의 특이적 결합 쌍의 구성원이 리간드인 경우에, 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드는 이량체화제 작용제 및 특이적 결합 쌍의 제2 구성원 둘 모두의 존재에서 활성화될 수 있는데, 여기서 특이적 결합 쌍의 제2 구성원은 리간드에 대한 수용체이다. 예를 들어, 리간드가 VEGF인 경우에, 특이적 결합 쌍의 제2 구성원은 가용성 VEGF 수용체를 비롯한 VEGF 수용체일 수 있다. 또 다른 예시로서, 리간드가 헤레굴린인 경우에, 특이적 결합 쌍의 제2 구성원은 Her2일 수 있다.
수용체
전술한 바와 같이, 일부 경우에서, 본 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드에 포함된 특이적 결합 쌍의 구성원은 수용체, 예를 들면, 리간드에 대한 수용체, 공동-수용체 등이다. 수용체는 수용체의 리간드-결합 단편일 수 있다. 적합한 수용체에는 성장 인자 수용체 (예를 들어, VEGF 수용체); 킬러 세포 렉틴-유사 수용체 아과 K, 구성원 1 (NKG2D) 폴리펩티드 (MICA, MICB와 ULB6에 대한 수용체); 사이토카인 수용체 (예를 들어, IL-13 수용체; IL-2 수용체; 등); Her2; CD27; 자연 세포독성 수용체 (NCR) (예를 들어, NKP30 (NCR3/CD337) 폴리펩티드 (HLA-B-관련 전사체 3 (BAT3)과 B7-H6에 대한 수용체) 등이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다.
항체-기반 인식 스캐폴드
일부 경우에서, 특이적 결합 쌍의 제1 구성원은 항체이다. 항체는 임의의 항원-결합 항체-기반 폴리펩티드일 수 있으며, 이의, 광범위한 다양성은 당해 기술에 공지되어 있다. 일부 경우에서, 항원 결합 도메인은 단일 쇄 Fv (scFv)이다. 다른 항체 기초된 인식 도메인 (cAb VHH (낙타과 항체 가변 도메인)과 인간화 이형, IgNAR VH (상어 항체 가변 도메인)와 인간화 이형, sdAb VH (단일 도메인 항체 가변 도메인) 및 “카멜화” 항체 가변 도메인이 이용에 적합하다. 일부 경우에서, T 세포 수용체 (TCR) 기초된 인식 도메인, 예를 들면, 단일 쇄 TCR (scTv, 단일 쇄 2개-도메인 TCR 내포 VαVβ) 또한 이용에 적합하다.
본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드 내 특이적 결합 쌍의 구성원이 항체-기반 인식 스캐폴드인 경우, 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드는 특이적 결합 쌍의 제2 구성원의 존재 하에서 활성화될 수 있으며, 여기서 특이적 결합 쌍의 제2 구성원은 항체-기반 인식 스캐폴드에 결합하는 항원이다.
본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드 중 봉입하기에 적합한 항체는 다양한 항원-결합 특이성을 가질 수 있다.
일부 경우에서, 항원 결합 도메인은 암 세포에 의해 발현되는 (합성되는) 항원, 다시 말하면, 암 세포 연관된 항원에서 존재하는 에피토프에 특이적이다. 암 세포 연관된 항원은 예로서, 유방암 세포, B 세포 림프종, 췌장암, 호지킨 림프종 세포, 난소암 세포, 전립선암 세포, 중피종, 폐암 세포 (예를 들어, 소세포 폐암 세포), 비호지킨 B-세포 림프종 (B-NHL) 세포, 난소암 세포, 전립선암 세포, 중피종 세포, 폐암 세포 (예를 들어, 소세포 폐암 세포), 흑색종 세포, 만성 림프성 백혈병 세포, 급성 림프구 백혈병 세포, 신경모세포종 세포, 신경교종, 교모세포종, 수모세포종, 결장직장암 세포 등과 연관된 항원일 수 있다. 암 세포 연관된 항원은 또한, 비암성 세포에 의해 발현될 수 있다.
일부 경우에서, 항원-결합 도메인은 예를 들면, 본원에 기재된 항원을 포함하는, 조직-특이적 항원 중 존재하는 에피토프에 대해 특이적이다. 일부 경우에서, 항원-결합 도메인은 예를 들면, 본원에 기재된 항원을 포함하는, 질환-관련 항원 중 존재하는 에피토프에 대해 특이적이다.
본 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 항원-결합 도메인이 결합될 수 있는 항원의 비제한적 예시는 하기를 포함한다: 예를 들어, CD19, CD20, CD38, CD30, Her2/neu/ERBB2, CA125, MUC-1, 전립선-특이적 막 항원 (PSMA), CD44 표면 부착 분자, 메소텔린, 암배아 항원 (CEA), 표피 성장 인자 수용체 (EGFR), EGFRvⅢ, 혈관 내피 성장 인자 수용체-2 (VEGFR2), 고분자량-흑색종 연관된 항원 (HMW-MAA), MAGE-A1, IL-13R-a2, GD2 등.
본 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 항원-결합 도메인이 결합할 수 있는 항원의 비-제한적 예는 예를 들면, 카드헤린 (CDH1-20), 인테그린 (알파 및 베타 동형체), 에프린, NCAMs, 코넥신, CD44, 신데칸, CD47, DG알파/베타, SV2, 프로토카드헤린, Fas, 덱틴-1, CD7, CD40, 뉴레굴린, KIR, BTLA, Tim-2, Lag-3, CD19, CTLA4, CD28, TIGIT, 및 ICOS를 포함한다.
일부 경우에서, 항체는 사이토카인에 대해 특이적이다. 일부 경우에서, 항체는 사이토카인 수용체에 대해 특이적이다. 일부 경우에서, 항체는 성장 인자에 대해 특이적이다. 일부 경우에서, 항체는 성장 인자 수용체에 대해 특이적이다. 일부 경우에서, 항체는 세포-표면 수용체에 대해 특이적이다.
일부 경우에서, 항체는 세포 표면 표적에 대해 특이적이며, 여기서 세포 표면 표적의 비-제한적인 예는 CD19, CD30, Her2, CD22, ENPP3, EGFR, CD20, CD52, CD 11a, 및 알파-인테그린을 포함한다.
일부 경우에서, 항체-기반 스캐폴드에 의해 결합된 항원 (특이적 결합 쌍의 제2 구성원)은 가용성이다. 일부 경우에서, 항원은 막-결합되어 있으며, 예를 들면, 일부 경우에서, 항원은 세포의 표면에 존재한다. 일부 경우에서, 항원은 불용성 지지체에 고정되어 있으며, 여기서 불용성 지지체는 임의의 다양한 물질 (예를 들면, 폴리에틸렌, 폴리스티렌, 폴리비닐피롤리돈, 폴리카보네이트, 니트로셀룰로오스, 및 기타 동종의 것)을 포함할 수 있고; 여기서 불용성 지지체는 다양한 형태, 예를 들면, 플레이트, 조직 배양 접시, 칼럼, 및 기타 동종의 것을 취할 수 있다. 일부 경우에서, 항원은 세포외 매트릭스 (ECM) 내 존재한다 (예컨대, 항원은 ECM 성분이다). 일부 경우에서, 항원은 인공 매트릭스 중 존재한다. 일부 경우에서, 항원은 무세포성 환경 중 존재한다.
비-항체-기반 인식 스캐폴드
일부 경우에서, 특이적 결합 쌍의 제1 구성원은 비-항체-기반 인식 스캐폴드이다. 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드 내 특이적 결합 쌍의 구성원이 비-항체-기반 인식 스캐폴드인 경우, 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드는 특이적 결합 쌍의 제2 구성원의 존재 하에서 활성화될 수 있으며, 여기서 특이적 결합 쌍의 제2 구성원은 비-항체-기반 인식 스캐폴드에 결합하는 표적이다.
비-항체-기반 인식 스캐폴드는, 예를 들면, 애피바디(affibody); 가공된 쿠니츠 도메인; 모노바디 (아드넥틴); 안티칼린; 설계된 안키린 반복 도메인 (DARPins); 시스테인-풍부 폴리펩티드 (예를 들면, 시스테인-풍부 노틴(knottin) 펩티드)의 결합 부위; 아비머; 아플린(afflin); 등을 포함한다. 참고: 예컨대, Gebauer and Skerra (2009) Curr. Opin. Chem. Biol. 13:245.
비-항체-기반 스캐폴드 (또한 본 명세서에서 일명 “항체 모의(mimic) 분자”)는 인공적으로 다양해진 결합 부위를 갖는 결합 분자의 라이브러리로부터 표적 결합 변이체의 선택 또는 단리에 의해 확인될 수 있다. 다양해진 라이브러리는 완전히 랜덤 접근법 (예를 들면, 오류 유발 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR), 엑손 셔플링, 또는 지향된 진화)을 사용하여 생성할 수 있거나 기술적으로 인식된 디자인 전략에 의해 보조할 수 있다. 예를 들면, 결합 부위가 그것의 동족 표적 분자와 상호작용하는 경우 일반적으로 관여된 아미노산 위치는 결합 부위를 암호화하는 핵산 내 상응하는 위치에서 생성 코돈, 트리뉴클레오티드, 랜덤 펩티드, 또는 전체 루프를 삽입시켜 무작위처리할 수 있다 (참고: 예를 들어, 미국 공보 번호 20040132028). 아미노산 위치의 위치는 표적 분자를 사용하여 단백질 독립체내 결합 부위의 결정 구조를 조사함으로써 확인할 수 있다. 무작위화를 위한 후보 위치는 루프, 평평한 표면, 나선, 및 결합 부위의 결합 공동(binding cavity)을 포함한다. 특정 구현예에서, 다양성에 대해 유사 후보인 결합 부위내 아미노산은 면역글로불린 폴드(fold)를 사용하여 그것의 상동성으로 확인할 수 있다. 예를 들면, 피브로넥틴의 CDR-유사 루프내 잔기는 무작위화되어 피브로넥틴 결합 분자의 라이브러리를 생성할 수 있다 (참조: 예를 들면, Koide 등, J. Biol., 284: 1141-1151 (1998)). Mol. 무작위화될 수 있는 결합 부위의 다른 부위는 평평한 표면을 포함한다. 무작위화 후, 다양해진 라이브러리를 이후에 선택 또는 스크리닝 절차를 거쳐 요망된 결합 특징을 지닌 결합 분자를 수득할 수 있다. 예를 들면, 선택은 기술적으로 인식된 방법, 예컨대 파아지 디스플레이, 효모 디스플레이, 또는 리보솜 디스플레이로 달성할 수 있다.
예를 들면, 일부 경우에서, 비-항체-기반 스캐폴드는 피브로넥틴 결합 분자로부터의 결합 부위를 포함한다. 피브로넥틴 결합 분자(예를 들면, 피브로넥틴 I, Ⅱ, 또는 Ⅲ 도메인을 포함하는 분자)는 면역글로불린과는 대조적으로, 쇄-내 디설파이드 결합에 의존하지 않는 CDR-유사 루프를 나타낸다. FnⅢ 루프는 랜덤 돌연변이 및 반복적인 라운드의 표적 결합, 선택, 및 추가의 돌연변이의 지향된 진화론적 반응식에 적용시켜 유용한 치료 도구를 개발할 수 있는 영역을 포함한다. 피브로넥틴-기반 "다룰 수 있는" 치료 결합 분자("FATBIM")는 표적 항원 또는 에피토프에 특이적으로 결합하도록 개발될 수 있다. 피브로넥틴 결합 폴리펩티드를 제조하는 방법은 예를 들면, 하기에 기재되어 있다: WO 01/64942 및 미국 특허 제6,673,901호, 제6,703,199호, 제7,078,490호, 및 제7,119,171호.
또 다른 예로서, 일부 경우에서, 비-항체-기반 스캐폴드는 애피바디 유래의 결합 부위를 포함한다. 애피바디는 포도상구균 단백질 A (SPA)의 면역글로불린 결합 도메인으로부터 유래된다 (참고: 예컨대, Nord et al., Nat. Biotechnol., 15: 772-777 (1997)). 애피바디는 특정 표적에 결합하는 특유의 결합 부위를 지닌 항체 모방체다. 애피바디는 작고(예를 들면, 58개 아미노산을 지니고 몰 질량이 약 6 kDa인 3개의 알파 나선으로 이루어짐), 불활성 양식 (Fc 작용 없음)을 가질 수 있으며, 표적화 모이어티로서 인간에서 성공적으로 시험되었다. 애피바디 결합 부위는 SPA의 도메인 (예를 들면, 도메인 B)로부터 유래된 SPA-관련된 단백질 (예를 들면, 단백질 Z)을 돌연변이형성시키고 표적 항원 또는 에피토프에 대해 결합 친화성을 가진 돌연변이체 SPA-관련된 폴리펩티드에 대해 선택함으로써 합성할 수 있다. 애피바디 결합 부위를 제조하기 위한 기타 방법은 하기에 기술된다: 미국 특허 제6,740,734호 및 제6,602,977호 및 WO 00/63243.
또 다른 예로서, 일부 경우에서, 비-항체-기반 스캐폴드는 안티칼린 유래의 결합 부위를 포함한다. 안티칼린은 인간 리포칼린으로부터 유래된 항체 작용성 모방체이다. 리포칼린은 작은 소수성 분자, 예컨대 스테로이드, 빌린, 레티노이드, 및 지질에 결합하여 수송하는 천연 발생 결합 단백질의 패밀리이다. 안티칼린의 주요 구조는 야생형 리포칼린과 유사하다. 이러한 단백질 구조의 중심 성분은 8개의 역평행 가닥의 베타-배럴 구조이며, 이는 그것의 개방 말단에서 4개의 루프를 지지한다. 이들 루프는 리포칼린의 천연 결합 부위를 형성하며 광범위한 아미노산 대체에 의해 시험관내에서 재형상화됨으로써 신규한 결합 특이성을 생성한다. 안티칼린은 그들의 리간드에 대해 고친화도 및 특이성뿐만 아니라 빠른 결합 동력학을 지님으로써, 그것의 작용성 특성은 항체의 것과 유사하다. 안티칼린은 예를 들면, 다음에 기재되어 있다: 미국 특허 번호 7,723,476.
또 다른 예시로서, 일부 경우에서, 비-항체-기반 스캐폴드는 시스테인-풍부 폴리펩티드로부터의 결합 부위를 포함한다. 시스테인-풍부 도메인은 일부 경우에 알파-나선(나선), 베타-시트, 또는 베타-배럴 구조를 형성하지 않는다. 일부 경우에서, 디설파이드 결합은 도메인의 3차원 구조로의 폴딩을 촉진한다. 일부 경우에서, 시스테인-풍부 도메인은 적어도 2종의 디설파이드 결합, 예를 들면, 적어도 3종의 디설파이드 결합을 갖는다. 예시적인 시스테인-풍부 폴리펩티드는 A 도메인 단백질이다. A-도메인(때때로 "보체-유형 반복체"로 불림)은 약 30-50 또는 30-65개 아미노산을 포함한다. 일부 경우에서, 도메인은 약 35-45개 아미노산 및 일부 경우에 약 40개 아미노산을 함유한다. 30-50개 아미노산 내에는, 약 6개의 시스테인 잔기가 존재한다. 6개의 시스테인 중, 디설파이드 결합은 전형적으로 다음과 같은 시스테인 사이에서 발견된다: C1과 C3, C2와 C5, C4와 C6. A 도메인은 리간드 결합 모이어티를 구성한다. 도메인의 시스테인 잔기는 디설파이드 연결되어 압축된, 무변성, 작용적으로 독립적인 모이어티를 형성한다. 이들 반복체의 클러스터는 리간드 결합 도메인을 구성하고, 차별적인 클러스터링은 리간드 결합과 관련하여 특이성을 부여할 수 있다. A-도메인을 함유하는 예시적인 단백질은, 예를 들면, 보체 성분 (예를 들면, C6, C7, C8, C9, 및 인자 I), 세린 프로테아제 (예를 들면, 엔테로펩티다아제, 마트립타제, 및 코린), 막투과성 단백질 (예를 들면, ST7, LRP3, LRP5 및 LRP6) 및 세포내이입 수용체 (예를 들면, 소르틸린-관련된 수용체, LDL-수용체, VLDLR, LRP1, LRP2, 및 ApoER2)를 포함한다. 요망된 결합 특이성의 A-도메인 단백질을 제조하는 방법은 예를 들면, WO 02/088171 및 WO 04/044011에 개시되어 있다.
또 다른 예로서, 일부 경우에서, 비-항체-기반 스캐폴드는 반복체 단백질 유래의 결합 부위를 포함한다. 반복체 단백질은 함께 스택(stack)되어 인접 도메인을 형성하는 작은 (예를 들면, 약 20 내지 약 40개의 아미노산 잔기) 구조 단위 또는 반복체의 연속 사본을 함유하는 단백질이다. 반복체 단백질은 단백질내 반복체의 수를 조절함으로써 특정한 표적 결합 부위에 맞도록 변형될 수 있다. 예시적 반복체 단백질은 하기를 포함한다: 설계된 안키린 반복체 단백질 (즉, DARPins) (참고: 예컨대, Binz et al., Nat. Biotechnol., 22: 575-582 (2004)) 또는 류신-풍부 반복체 단백질 (즉, LRRPs) (참고: 예컨대, Pancer et al., Nature, 430: 174-180 (2004)). 또 다른 예로서, 일부 경우에서, 비-항체-기반 스캐폴드는 DARPin를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "DARPin"은 고도로 특정 및 고-친화성 표적 단백질 결합을 전형적으로 나타내는 유전자적으로 가공된 항체 모방체 단백질을 지칭한다. DARPin은 천연 안키린 단백질로부터 처음 유래되었다. 일부 경우에서, DARPin은 안키린 단백질의 3, 4 또는 5개의 반복체 모티프를 포함한다. 일부 경우에서, 안키린 반복체의 단위는 30-34개 아미노산 잔기로 이루어지고 단백질-단백질 상호작용을 매개하기 위해 작용한다. 일부 경우에서, 각각의 안키린 반복체는 나선-턴-나선 형태를 나타내고, 이러한 연쇄 반복의 끈(string)은 거의 선형 어레이로 팩(pack)되어 상대적으로 가용성 루프에 의해 연결된 나선-턴-나선 다발을 형성한다. 일부 경우에서, 안키린 반복체 단백질의 전반적인 구조는 반복체-내 및 반복체-간 소수성 및 수소 결합 상호작용에 의해 안정화된다. 안키린 반복체의 반복적인 및 신장된 특성은 단백질 안정성, 폴딩 및 비폴딩, 및 결합 특이성에 있어서 안키린 반복체 단백질의 특유의 특징에 대한 분자 염기를 제공한다. DARPin 도메인의 분자량은 4- 또는 5개- 반복체 DARPin 각각에 대해 약 14 또는 18 kDa일 수 있다. DARPins 는 예를 들면, 하기에 기술되어 있다: 미국 특허 번호 7,417,130. 일부 경우에서, 안키린 반복 단위의 3차 구조는 베타-헤어핀에 이어서 2개의 역평행 알파-나선 및 반복 단위를 다음 것과 연결하는 루프를 사용한 말단으로 구성된 특징을 공유한다. 안키린 반복 단위의 도메인 빌트(built)는 반복 단위를 연장된 및 만곡된 구조로 스택킹함으로써 형성시킬 수 있다. 바다 칠성장어 및 다른 무악류(jawless fish)의 적응성 면역계의 일부로부터의 LRRP 결합 부위는 이들이 림프구 성숙 동안 연속된 류신-풍부 반복체 유전자의 재조합에 의해 형성된다는 점에서 항체와 유사하다. DARpin 또는 LRRP 결합 부위를 제조하는 방법은 WO 02/20565 및 WO 06/083275에 기재되어 있다.
또 다른 예시로서, 일부 경우에서, 비-항체-기반 스캐폴드는 Src 상동 도메인 (예컨대 SH2 또는 SH3 도메인), PDZ 도메인, 베타-락타마제, 높은 친화도 프로테아제 억제제, 또는 소형 이황화 결합 단백질 스캐폴드 예컨대 스콜피온(scorpion) 독소로부터 유래된 결합 부위를 포함한다. 이들 분자로부터 유래된 결합 부위를 제조하기 위한 방법은 본 분야에 기술되었으며, 예를 들어, 하기를 참고한다: Panni et al., J. Biol. Chem., 277: 21666-21674 (2002), Schneider et al., Nat. Biotechnol., 17: 170-175 (1999); Legendre et al., Protein Sci., 11:1506-1518 (2002); Stoop et al., Nat. Biotechnol., 21: 1063-1068 (2003); 및 Vita et al., PNAS, 92: 6404-6408 (1995). 여전히 다른 결합 부위는 EGF-유사 도메인, 크링글(Kringle)-도메인, 팬(PAN) 도메인, Gla 도메인, SRCR 도메인, 쿠니츠(Kunitz)/소 췌장 트립신 억제제 도메인, 카잘(Kazal)-유형 세린 프로테아제 억제제 도메인, 트레호일(Trefoil)(P-형) 도메인, 폰빌레브란트 인자 유형 C 도메인, 아나필라톡신-유사 도메인, CUB 도메인, Ⅱ Ⅰ형 반복체, LDL-수용체 부류 A 도메인, 스시(Sushi) 도메인, 연결(Link) 도메인, 트롬보스폰딘 Ⅰ형 도메인, 면역글로불린-유사 도메인, C-유형 렉틴 도메인, MAM 도메인, 폰빌레브란트 인자 유형 A 도메인, 소마토메딘 B 도메인, WAP-형 4개의 디설파이드 코어 도메인, F5/8 유형 C 도메인, 호모펙신 도메인, 라미닌-형 EGF-유사 도메인, C2 도메인, 그것의 단량체 또는 삼량체 형태의 테트라넥틴으로부터 유래된 결합 도메인, 및 당해 분야의 숙련가에게 공지된 다른 이러한 도메인, 뿐만 아니라 이의 유도체 및/또는 변이체로 이루어진 군으로부터 선택된 결합 도메인으로부터 선택될 수 있다. 예시적 비-항체-기반 스캐폴드, 및 이를 제조하는 방법은 하기에서 발견될 수 있다: Stemmer et al., "Protein scaffolds and uses thereof", 미국 특허 공보 번호 20060234299 (2006년 10월 19일) 및 Hey, et al., Artificial, Non-Antibody Binding Proteins for Pharmaceutical and Industrial Applications, TRENDS in Biotechnology, vol. 23, No. 10, 표 2 및 pp. 514-522 (2005년 10월).
또 다른 예로서, 일부 경우에서, 비-항체-기반 스캐폴드는 쿠니츠(Kunitz) 도메인을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "쿠니츠 도메인"은 특정 프로테아제, 예를 들면, 세린 프로테아제를 억제하는 보존된 단백질 도메인을 지칭한다. 쿠니츠 도메인은 비교적 작으며, 전형적으로 약 50 내지 60개 아미노산 길이이고 분자량이 약 6 kDa이다. 쿠니츠 도메인은 전형적으로 염기성 전하를 수반하며 접혀진 펩티드의 조밀하고 무변성 특성에 기여하는 디설파이드 연결기를 형성하는 2, 4, 6 또는 8개 이상의 배치를 특징으로 한다. 예를 들면, 많은 쿠니츠 도메인은 3개의 디설파이드 연결기를 형성하는 6개의 보존된 시스테인 잔기를 갖는다. 쿠니츠 도메인의 디설파이드-풍부 α/β 폴드는 2, 3(전형적으로), 또는 4개 이상의 디설파이드 결합을 포함할 수 있다.
쿠니츠 도메인은 예를 들면, 3개의 디설파이드 결합을 안정화시키고, 엄격한 확인으로 주요한 결정인자 P1 잔기를 특징화하는 반응성 부위 영역을 함유하는 배(pear) 형상 구조를 갖는다. 이들 억제제는 P1 잔기의 활성 부위 틈내로의 삽입을 통해 그것의 생리적으로 관련된 거대 분자 기질에 대한 표적 단백질 (예를 들면, 세린 프로테아제)의 접근을 경쟁적으로 방지한다. 프로테이나제-억제성 루프 내 P1 잔기는 1차 특이성 결정인자를 제공하고 특정한 쿠니츠 단백질이 표적화된 프로테이나제에 대해 갖는 많은 억제 활성을 지시한다. 일반적으로, 반응성 부위 (P)의 N-말단측은 P' C-말단측보다 정력적으로 더 중요하다. 대개의 경우, 라이신 또는 아르기닌은 P1 위치를 점유하여 단백질 기질의 이들 잔기에 인접하여 절단하는 프로테이나제를 억제한다. 특히 억제제내 루프 영역내의, 다른 잔기는 결합의 강도에 기여한다. 일반적으로, 표적 단백질 내 약 10-12개 아미노산 잔기 및 프로테이나제 내 20-25개 잔기는 무변성 프로테이나제-억제제 단백질 독립체의 형성시 직접 접촉하여 약 600 내지 900 A의 묻힌 부위를 제공한다. P 부위내 잔기 및 주위 잔기를 변형시킴으로써 쿠니츠 도메인은 선택한 단백질을 표적화하도록 설계될 수 있다. 쿠니츠 도메인은 예를 들면, 다음에 기재되어 있다: 미국 특허 번호 6,057,287.
또 다른 예로서, 일부 경우에서, 비-항체-기반 스캐폴드는 아필린이다. 아필린은 단백질 및 작은 화합물을 향한 특정 친화성을 위해 설계된 작은 항체-모사 단백질이다. 신규한 아필린은 2개의 라이브러리로부터 매우 빠르게 선택될 수 있으며, 이들 각각은 상이한 인간 유래된 스캐폴드 단백질에 기반한다. 아필린은 면역글로불린 단백질에 대해 임의의 구조적 상동성을 나타내지 않는다. 2개의 통상적으로-사용된 아필린 스캐폴드가 존재하며, 이들 중 하나는 감마 결정성, 인간 구조적 눈 렌즈 단백질이고 다른 것은 "유비퀴틴" 슈퍼패밀리 단백질이다. 인간 스캐폴드 둘 다는 매우 작고, 고온 안정성을 나타내며 pH 변화 및 변성제에 대해 거의 저항성이다. 이러한 고 안정성은 주로 단백질의 증식된 베타 시트 구조에 기인한다. 감마 결정성 유래된 단백질의 예는 WO200104144에 기재되어 있고 "유비퀴틴-유사" 단백질의 예는 WO2004106368에 기재되어 있다.
또 다른 예로서, 일부 경우에서, 비-항체-기반 스캐폴드는 아비머(avimer)이다. 아비머는 시험관내 엑손 셔플링 및 파아지 디스플레이에 의해 인간 세포외 수용체 도메인의 큰 패밀리로부터 방출되어, 결합 및 억제성 특성을 갖는 다중도메인 단백질을 생성한다. 다중 독립적인 결합 도메인의 연결은 결합능을 생성하고 종래의 단일-에피토프 결합 단백질과 비교하여 개선된 친화성 및 특이성을 초래함이 밝혀졌다. 특정 구현예에서, 아비머는 스페이서 영역 펩티드에 의해 연결된, 30 내지 35개 아미노산 각각 2종 이상의 펩티드 서열로 이루어진다. 개별 서열은 다양한 막 수용체의 A 도메인으로부터 유래되며 다설파이드 결합 및 칼슘에 의해 안정화된 강성 구조를 갖는다. 각각의 A 도메인은 표적 단백질의 특정 에피토프에 결합할 수 있다. 동일한 단백질의 상이한 에피토프에 결합하는 도메인의 조합은 결합능(따라서 명칭)으로 공지된 효과인, 당해 단백질에 대한 친화성을 증가시킨다. 하위-나노몰 친화성을 지닌 아비머는 다양한 표적에 대해 수득되었다. 대안적으로, 도메인은 상이한 표적 단백질 상의 에피토프에 대해 지향될 수 있다. 아비머에 대한 추가의 정보는 아래에서 발견될 수 있다: 미국 특허 출원 공개 번호 2006/0286603, 2006/0234299, 2006/0223114, 2006/0177831, 2006/0008844, 2005/0221384, 2005/0164301, 2005/0089932, 2005/0053973, 2005/0048512, 2004/0175756.
비-항체-기반 스캐폴드의 적합한 표적은 항체-기반 스캐폴드가 결합할 수 있는 임의의상기-언급된 항원을 포함한다.
일부 경우에서, 비-항체-기반 스캐폴드에 의해 결합된 상기 표적 (특이적 결합 쌍의 제2 구성원)은 가용성이다. 일부 경우에서, 표적은 막-결합되어 있으며, 예를 들면, 일부 경우에서, 표적은 세포의 표면에 존재한다. 일부 경우에서, 표적은 불용성 지지체에 고정되어 있으며, 여기서 불용성 지지체는 임의의 다양한 물질 (예를 들면, 폴리에틸렌, 폴리스티렌, 폴리비닐피롤리돈, 폴리카보네이트, 니트로셀룰로오스, 및 기타 동종의 것)을 포함할 수 있고; 여기서 불용성 지지체는 다양한 형태, 예를 들면, 플레이트, 조직 배양 접시, 칼럼, 및 기타 동종의 것을 취할 수 있다. 일부 경우에서, 표적은 세포외 매트릭스 (ECM) 내 존재한다 (예컨대, 항원은 ECM 성분이다). 일부 경우에서, 표적은 인공 매트릭스 내 존재한다. 일부 경우에서, 상기 표적은 무세포성 환경 속에서 존재한다.
세포 부착 분자
일부 경우에서, 특이적 결합 쌍의 제1 구성원은, 세포 부착 분자 (CAM), 즉, 세포외 매트릭스 (ECM)의 성분에 결합하거나, 또는 세포 표면 분자에 결합하는 폴리펩티드이다. 예를 들면, 일부 경우에서, 특이적 결합 쌍의 제1 구성원은 CAM의 세포외 영역이다. 일부 경우에서, CAM은 칼슘-독립적인 부착 분자이고; 예를 들면, 일부 경우에서, CAM은 면역글로불린 슈퍼패밀리 CAM이다. 일부 경우에서, CAM은 칼슘-의존적 부착 분자이고; 예를 들면, CAM은 인테그린, 카드헤린, 또는 셀렉틴이다. 일부 경우에서, 특이적 결합 쌍의 제1 구성원은 인테그린이다. 일부 경우에서, 특이적 결합 쌍의 제1 구성원은 카드헤린, 예컨대, E-카드헤린, P-카드헤린, N-카드헤린, R-카드헤린, M-카드헤린 등이다. 일부 경우에서, 특이적 결합 쌍의 제1 구성원은 셀렉틴, 예컨대, E-셀렉틴, L-셀렉틴, 또는 P-셀렉틴이다. CAM의 결합 단편은 특이적 결합 쌍의 제1 구성원으로서 사용될 수 있다.
특이적 결합 쌍의 제1 구성원이 CAM인 경우, 특이적 결합 쌍의 제2 구성원은 ECM의 성분 또는 CAM에 결합하는 세포 표면 분자이다. 예를 들면, 특이적 결합 쌍의 제1 구성원이 인테그린인 경우, 특이적 결합 쌍의 제2 구성원은 콜라겐, 피브리노겐, 피브로넥틴, 또는 빈트로넥틴의 성분이다. 또 다른 예로서, 특이적 결합 쌍의 제1 구성원이 카드헤린인 경우, 특이적 결합 쌍의 제2 구성원은 카드헤린에 의해 결합된 세포 표면 항원이다. 또 다른 예로서, 특이적 결합 쌍의 제1 구성원이 셀렉틴인 경우, 특이적 결합 쌍의 제2 구성원은 푸코실화된 탄수화물이다.
리간드
일부 경우에서, 특이적 결합 쌍의 제1 구성원은 수용체에 대한 리간드이다. 리간드는 폴리펩티드, 핵산, 당단백질, 소분자, 탄수화물, 지질, 당지질, 지질단백질, 리포폴리사카라이드 등을 포함한다. 일부 경우에서, 리간드는 가용성이다.
리간드에는 사이토카인 (예컨대, IL-13 등); 성장 인자 (예컨대, 헤레굴린; 혈관 내피 성장 인자 (VEGF); 등); 펩티드 호르몬; 인테그린-결합 펩티드 (예컨대, 서열 Arg-Gly-Asp를 포함하는 펩티드); N-글리칸; 등이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다.
본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드 내 특이적 결합 쌍의 구성원이 리간드인 경우, 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드는 특이적 결합 쌍의 제2 구성원의 존재 하에서 활성화될 수 있으며, 여기서 특이적 결합 쌍의 제2 구성원은 리간드에 대한 수용체이다. 예를 들어, 리간드가 VEGF인 경우에, 특이적 결합 쌍의 제2 구성원은 가용성 VEGF 수용체를 비롯한 VEGF 수용체일 수 있다. 대안적으로, 특이적 결합 쌍의 제1 구성원은 VEGF 수용체일 수 있고; 특이적 결합 쌍의 제1 구성원은 VEGF일 수 있다. 또 다른 예시로서, 리간드가 헤레굴린인 경우에, 특이적 결합 쌍의 제2 구성원은 Her2일 수 있다.
특이적 결합 쌍의 제1 구성원이 리간드인 경우, 특이적 결합 쌍의 제2 구성원은 리간드에 결합하는 분자인데, 예를 들면, 특이적 결합 쌍의 제2 구성원은 리간드, 리간드에 대한 수용체 등에 특이적으로 결합하는 항체이다.
특이적 결합 쌍의 제1 구성원이 리간드일 경우, 일부 경우에서, 특이적 결합 쌍의 제2 구성원 (리간드에 결합하는 분자)은 가용성이다. 일부 경우에서, 특이적 결합 쌍의 제2 구성원이 막-결합된 것일 경우, 예를 들어, 일부 경우에서, 특이적 결합 쌍의 제2 구성원은 세포의 표면 상에 존재한다. 일부 경우에서, 특이적 결합 쌍의 제2 구성원은 불용성 지지체에 고정되어 있으며, 여기서 불용성 지지체는 임의의 다양한 물질 (예를 들면, 폴리에틸렌, 폴리스티렌, 폴리비닐피롤리돈, 폴리카보네이트, 니트로셀룰로오스, 및 기타 동종의 것)을 포함할 수 있고; 여기서 불용성 지지체는 다양한 형태, 예를 들면, 플레이트, 조직 배양 접시, 칼럼, 및 기타 동종의 것을 취할 수 있다. 일부 경우에서, 특이적 결합 쌍의 제2 구성원은 무세포 환경 중 존재한다.
항원
일부 경우에서, 특이적 결합 쌍의 제1 구성원은 항체가 특이적으로 결합하는 항원이다. 항원은 임의의 항원, 예를 들면, 천연 발생 (내인성) 항원; 합성 (예를 들면, 천연 발생 항원과는 더 이상 동일하지 않은 방식으로 변형된; 그것의 천연 상태로부터 변형된; 등) 항원 등일 수 있다.
본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드 내 특이적 결합 쌍의 구성원이 항원인 경우, 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드는 특이적 결합 쌍의 제2 구성원의 존재 하에서 활성화될 수 있으며, 여기서 특이적 결합 쌍의 제2 구성원은 항원에 결합하는 항체 (항체-기반 인식 스캐폴드)이다.
일부 경우에서, 항원은 질환-관련된 항원, 예를 들면, 암-관련된 항원, 자가면역 질환-관련된 항원, 병원체-관련된 항원, 염증-관련된 항원등이다.
예를 들면, 특이적 결합 쌍의 제2 구성원이 암-관련된 항원에 대해 특이적인 항체인 경우, 항원은 암-관련된 항원일 수 있으며, 여기서 암-관련된 항원은 예를 들면, CD19, CD20, CD38, CD30, Her2/neu/ERBB2, CA125, MUC-1, 전립선-특이적 막 항원 (PSMA), CD44 표면 부착 분자, 메소텔린, 암종배아 항원 (CEA), 표피 성장 인자 수용체 (EGFR), EGFRvⅢ, 혈관 내피 성장 인자 수용체-2 (VEGFR2), 고분자량-흑색종 관련된 항원 (HMW-MAA), MAGE-A1, IL-13R-a2, GD2, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 암-관련된 항원은 또한 예를 들면, 4-1BB, 5T4, 선암종 항원, 알파-태아단백, BAFF, B-림프종 세포, C242 항원, CA-125, 탄산탈수소효소 9 (CA-IX), C-MET, CCR4, CD152, CD19, CD20, CD200, CD22, CD221, CD23 (IgE 수용체), CD28, CD30 (TNFRSF8), CD33, CD4, CD40, CD44 v6, CD51, CD52, CD56, CD74, CD80, CEA, CNTO888, CTLA-4, DRS, EGFR, EpCAM, CD3, FAP, 피브로넥틴 추가의 도메인-B, 엽산 수용체 1, GD2, GD3 강글리오사이드, 당단백질 75, GPNMB, HER2/neu, HGF, 인간 스캐터 인자 수용체 키나제, IGF-1 수용체, IGF-I, IgG1, L1-CAM, IL-13, IL-6, 인슐린-유사 성장 인자 I 수용체, 인테그린 α5β1, 인테그린 αvβ3, MORAb-009, MS4A1, MUC1, 뮤신 CanAg, N-글라이콜릴뉴라민산, NPC-1C, PDGF-R α, PDL192, 포스파티딜세린, 전립선 암종 세포, RANKL, RON, ROR1, SCH 900105, SDC1, SLAMF7, TAG-72, 테나신 C, TGF 베타 2, TGF-β, TRAIL-R1, TRAIL-R2, 종양 항원 CTAA16.88, VEGF-A, VEGFR-1, VEGFR2, 및 비멘틴을 포함한다.
항원은 염증성 질환과 관련될 수 있다. 염증성 질환과 관련된 항원의 비-제한적인 예는 예를 들면, AOC3 (VAP-1), CAM-3001, CCL11 (에오탁신-1), CD125, CD147 (바시긴), CD154 (CD40L), CD2, CD20, CD23 (IgE 수용체), CD25 (IL-2 수용체의 α 쇄), CD3, CD4, CD5, IFN-α, IFN-γ, IgE, IgE Fc 영역, IL-1, IL-12, IL-23, IL-13, IL-17, IL-17A, IL-22, IL-4, IL-5, IL-5, IL-6, IL-6 수용체, 인테그린 α4, 인테그린 α4β7, LFA-1 (CD11a), 마이오스타틴, OX-40, 스클레로스킨, SOST, TGF 베타 1, TNF-α, 및 VEGF-A를 포함한다.
특이적 결합 쌍의 제1 구성원이 항원인 경우, 특이적 결합 쌍의 제2 구성원은 항체-기반 스캐폴드 (예를 들면, 항체) 또는 비-항체-기반 스캐폴드일 수 있다. 일부 경우에서, 특이적 결합 쌍의 제2 구성원은 세포 표면 상에 존재한다. 일부 경우에서, 특이적 결합 쌍의 제2 구성원은 불용성 지지체 상에 고정화된다. 일부 경우에서, 특이적 결합 쌍의 제2 구성원은 가용성이다. 일부 경우에서, 특이적 결합 쌍의 제2 구성원은 세포외 환경 (예를 들어, 세포외 매트릭스) 중 존재한다. 일부 경우에서, 특이적 결합 쌍의 제2 구성원은 인공 매트릭스 중 존재한다. 일부 경우에서, 특이적 결합 쌍의 제2 구성원은 무세포 환경 중 존재한다.
비-항체-기반 인식 스캐폴의 표적
일부 경우에서, 특이적 결합 쌍의 제1 구성원은 비-항체-기반 스캐폴드의 표적이다. 표적은, 예를 들어, 폴리펩티드, 핵산, 당단백질, 소분자, 탄수화물, 지질, 당지질, 지질단백질, 리포폴리사카라이드 등을 포함한다.
특이적 결합 쌍의 제1 구성원이 비-항체-기반 스캐폴드의 표적인 경우, 특이적 결합 쌍의 제2 구성원은 비-항체-기반 스캐폴드이다.
수용체
일부 경우에서, 특이적 결합 쌍의 제1 구성원은 수용체이다. 일부 경우에서, 수용체는 성장 인자 수용체이다. 일부 경우에서, 수용체는 사이토카인 수용체이다. 일부 경우에서, 수용체는 세포에서 공동-수용체에 결합하는 세포 표면 수용체이다. 일부 경우에서, 수용체는 신경전달물질 수용체이다. 일부 경우에서, 수용체는 세포외 기질 성분에 결합한다. 일부 경우에서, 수용체는 면역글로불린 Fc 수용체이다.
적합한 수용체는 비제한적으로, 성장 인자 수용체 (예를 들면, VEGF 수용체); 살해 세포 렉틴-유사 수용체 서브패밀리 K, 구성원 1 (NKG2D) 폴리펩티드 MICA, MICB, 및 ULB6에 대한 수용체); 사이토카인 수용체 (예를 들면, IL-13 수용체; IL-2 수용체; 등); 표피 성장 인자 (EGF) 수용체; Her2; CD27; 천연 세포독성 수용체 (NCR) (예를 들면, NKP30 (NCR3/CD337) 폴리펩티드 (HLA-B-관련된 전사체 3 (BAT3) 및 B7-H6에 대한 수용체); 등); T 세포 항원 수용체; 디하이드로엽산 수용체; 키메라성 사이토카인 수용체; Fc 수용체; 세포외 기질 수용체 (예를 들면, 인테그린); 세포 유착 수용체 (예를 들면, 카드헤린); 양성 공동-수용체 (예를 들면 CD28) 및 음성 (면역억제성) 공동-수용체 (예를 들면, PD1) 둘 다를 포함하는 면역조절 수용체; 사이토카인 수용체; 및 면역조절 분자 (예를 들면 TGFβ)에 대한 수용체 등을 포함한다. 일부 경우에서, 수용체는 야생형 수용체와 비교하여, 절단된 것이다.
특이적 결합 쌍의 제1 구성원이 수용체인 경우, 특이적 결합 쌍의 제2 구성원은 수용체 상의 표적이며, 여기서 상기 표적은 수용체, 또는 공동-수용체에 대한 리간드일 수 있다. 일부 경우에서, 특이적 결합 쌍의 제2 구성원은 세포 표면 상에 존재한다. 일부 경우에서, 특이적 결합 쌍의 제2 구성원은 불용성 지지체 상에 고정화된다. 일부 경우에서, 특이적 결합 쌍의 제2 구성원은 가용성이다. 일부 경우에서, 특이적 결합 쌍의 제2 구성원은 세포외 환경 (예를 들어, 세포외 매트릭스) 중 존재한다. 일부 경우에서, 특이적 결합 쌍의 제2 구성원은 인공 매트릭스 중 존재한다. 일부 경우에서, 특이적 결합 쌍의 제2 구성원은 무세포 환경 중 존재한다.
힌지 영역
일부 경우에서, 본 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 제1 폴리펩티드는 힌지 영역 (또한, “스페이서”로서 본원에서 지칭됨)을 포함하는데, 여기서 힌지 영역은 항원 결합 도메인 및 막투과성 도메인 사이에 개재된다. 일부 경우에서, 힌지 영역은 면역글로불린 중쇄 힌지 영역이다. 일부 경우에서, 힌지 영역은 수용체로부터 유래된 힌지 영역 폴리펩티드 (예를 들어, CD8-유래된 힌지 영역)이다.
힌지 영역은 약 4개 아미노산 내지 약 50개 아미노산, 예를 들면, 약 4개 aa 내지 약 10개 aa, 약 10개 aa 내지 약 15개 aa, 약 15개 aa 내지 약 20개 aa, 약 20개 aa 내지 약 25개 aa, 약 25개 aa 내지 약 30개 aa, 약 30개 aa 내지 약 40개 aa, 또는 약 40 aa개 내지 약 50개 aa의 길이를 가질 수 있다.
적합한 스페이서는 쉽게 선별될 수 있고, 그리고 4개 아미노산 내지 10개 아미노산, 5개 아미노산 내지 9개 아미노산, 6개 아미노산 내지 8개 아미노산, 또는 7개 아미노산 내지 8개 아미노산을 비롯한 다수의 적합한 길이, 예를 들면, 1개 아미노산 (예를 들어, Gly) 내지 20개 아미노산, 2개 아미노산 내지 15개 아미노산, 3개 아미노산 내지 12개 아미노산 중에서 한 가지를 가질 수 있고, 그리고 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개 아미노산일 수 있다.
예시적인 스페이서는 글라이신 중합체 (G)n, 글라이신-세린 중합체 (예를 들어, (GS)n, (GSGGS)n (서열 번호 516) 및 (GGGS)n (서열 번호 517) 포함, 여기서 n은 적어도 1의 정수이다), 글라이신-알라닌 중합체, 알라닌-세린 중합체, 그리고 당분야에서 공지된 다른 유연한 링커를 포함한다. 글라이신과 글라이신-세린 중합체가 이용될 수 있다; Gly와 Ser 둘 모두 상대적으로 비구조화되고, 그리고 이런 이유로, 성분 사이에 중성 연결기로서 역할할 수 있다. 글라이신 중합체가 이용될 수 있다; 글라이신은 알라닌보다 훨씬 많이 파이-프사이 (phi-psi) 공간에 접근하고, 그리고 더욱 긴 측쇄를 갖는 잔기보다 훨씬 적게 한정된다 (참고: Scheraga, Rev. Computational Chem. 11173-142 (1992)). 예시적 스페이서는 비제한적으로 하기를 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다: GGSG (서열 번호 518), GGSGG (서열 번호 519), GSGSG (서열 번호 520), GSGGG (서열 번호 521), GGGSG (서열 번호 522), 및 GSSSG (서열 번호 523) 등을 포함한다.
일부 경우에서, 본 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 제1 폴리펩티드에서 힌지 영역은 적어도 하나의 시스테인을 포함한다. 예를 들어, 일부 경우에서, 힌지 영역은 서열 Cys-Pro-Pro-Cys를 포함할 수 있다. 존재하면, 제1 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 힌지 영역에서의 시스테인은 제2 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드에서의 힌지 영역과 이황화 결합을 형성하는데 가용할 수 있다.
면역글로불린 힌지 영역 아미노산 서열은 당해 기술에 공지되어 있다; 예를 들면, Tan 등 참고. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:162; 및 Huck et al. (1986) Nucl. Acids Res. 14:1779. 비-제한적인 예로서, 면역글로불린 힌지 영역은 다음과 같은 아미노산 서열 중 하나를 포함할 수 있다: DKTHT (서열 번호 524); CPPC (서열 번호 525); CPEPKSCDTPPPCPR (서열 번호 526) (참고: 예컨대, Glaser et al. (2005) J. Biol. Chem. 280:41494를 참조한다); ELKTPLGDTTHT (서열 번호 527); KSCDKTHTCP (서열 번호 528); KCCVDCP (서열 번호 529); KYGPPCP (서열 번호 530); EPKSCDKTHTCPPCP (서열 번호 531) (인간 IgG1 힌지); ERKCCVECPPCP (서열 번호 532) (인간 IgG2 힌지); ELKTPLGDTTHTCPRCP (서열 번호 533) (인간 IgG3 힌지); SPNMVPHAHHAQ (서열 번호 534) (인간 IgG4 힌지) 등.
힌지 영역은 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4, 힌지 영역의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 힌지 영역은 야생형 (자연발생) 힌지 영역과 비교하여, 하나 이상의 아미노산 치환 및/또는 삽입 및/또는 결실을 포함할 수 있다. 예를 들어, 인간 IgG1 힌지의 His229 는 Tyr로 치환될 수 있고, 따라서 힌지 영역은 서열 EPKSCDKTYTCPPCP (서열 번호 535)를 포함하며; 예를 들어, 하기를 참고한다: Yan et al. (2012) J. Biol. Chem. 287:5891.
힌지 영역은 인간 CD8로부터 유래된 아미노산 서열을 포함할 수 있다; 예를 들어, 힌지 영역은 아미노산 서열: TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD (서열 번호 536), 또는 이의 변이체를 포함할 수 있다.
막투과성 도메인
본 발명의 CAR의 제1 및 제2 폴리펩티드는 진핵 세포 막 내로 삽입을 위한 막투과성 도메인을 포함한다. 제1 폴리펩티드의 막투과성 도메인은 항원 결합 도메인 및 공동-자극성 도메인 사이에 개재된다. 제1 폴리펩티드가 힌지 영역을 포함하는 경우에, 막투과성 도메인은 제1 폴리펩티드가 아미노 말단 (N 말단)에서 카르복실 말단 (C 말단)으로 하기의 순서를 포함하도록, 힌지 영역 및 공동-자극성 도메인 사이에 개재된다: 항원 결합 도메인; 힌지 영역; 막투과성 도메인; 제1 공동-자극성 도메인; 그리고 이량체화제-결합 쌍의 제1 구성원.
제2 폴리펩티드의 막투과성 도메인은 제2 폴리펩티드가 N 말단에서 C 말단으로 하기의 순서를 포함하도록, 폴리펩티드의 N 말단에 있거나 또는 이와 가깝게 있다: 막투과성 도메인; 제2 공동-자극성 도메인; 이량체화제-결합 쌍의 제2 구성원; 그리고 세포내 신호전달 도메인.
진핵 (예를 들어, 포유동물) 세포의 세포막 내로 폴리펩티드의 삽입을 제공하는 임의의 막투과성 (TM) 도메인이 이용에 적합하다. 한 가지 무제한적 실례로서, TM 서열 IYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYC (서열 번호 537)이 이용될 수 있다. 적합한 TM 서열의 추가의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다:
a) CD8 베타 유래의: LGLLVAGVLVLLVSLGVAIHLCC (서열 번호 538);
b) CD4 유래의: ALIVLGGVAGLLLFIGLGIFFCVRC (서열 번호 539);
c) CD3 제타 유래의: LCYLLDGILFIYGVILTALFLRV (서열 번호 540);
d) CD28 유래의: WVLVVVGGVLACYSLLVTVAFⅡFWV (서열 번호 541);
e) CD134 (OX40) 유래의: VAAILGLGLVLGLLGPLAILLALYLL (서열 번호 542); 및
f) CD7 유래의: ALPAALAVISFLLGLGLGVACVLA (서열 번호 543).
링커
일부 경우에서, 본 CAR의 제1 폴리펩티드는 임의의 2개의 인접한 도메인 사이에 링커를 포함한다. 예를 들어, 링커는 막투과성 도메인 및 제1 폴리펩티드의 제1 공동-자극성 도메인 사이에 배치될 수 있다. 또 다른 예시로서, 링커는 제1 공동-자극성 도메인 및 제1 폴리펩티드의 이량체화제-결합 쌍의 제1 구성원 사이에 배치될 수 있다. 또 다른 예시로서, 링커는 막투과성 도메인 및 제2 폴리펩티드의 제2 공동-자극성 도메인 사이에 배치될 수 있다. 또 다른 예시로서, 링커는 제2 공동-자극성 도메인 및 제2 폴리펩티드의 이량체화제-결합 쌍의 제2 구성원 사이에 배치될 수 있다. 또 다른 예시로서, 링커는 이량체화제-결합 쌍의 제2 구성원 및 제2 폴리펩티드의 세포내 신호전달 도메인 사이에 배치될 수 있다 .
링커 펩티드는 다양한 아미노산 서열 중에서 한 가지를 가질 수 있다. 단백질은 비록 다른 화학적 연쇄가 배제되지 않지만, 스페이서 펩티드, 일반적으로 유연한 성격의 스페이서 펩티드에 의해 결합될 수 있다. 링커는 길이에서 약 6개와 약 40개 아미노산 사이에, 또는 길이에서 약 6개와 약 25개 아미노산 사이에 펩티드일 수 있다. 이들 링커는 단백질을 연계하는 합성, 링커-암호화 올리고뉴클레오티드를 이용함으로써 생산될 수 있다. 어느 정도의 가요성을 갖는 펩티드 링커가 이용될 수 있다. 연결하는 펩티드는 적합한 링커가 전반적으로 유연한 펩티드를 유발하는 서열을 가질 것이라는 점을 유념하면, 사실상 임의의 아미노산 서열을 가질 수 있다. 작은 아미노산, 예를 들면, 글라이신과 알라닌의 이용은 유연한 펩티드를 창출하는데 유용하다. 이런 서열의 창출은 당업자에게 일과적이다.
적합한 링커는 쉽게 선별될 수 있고, 4개 아미노산 내지 10개 아미노산, 5개 아미노산 내지 9개 아미노산, 6개 아미노산 내지 8개 아미노산, 또는 7개 아미노산 내지 8개 아미노산을 비롯한 적합한 상이한 길이, 예를 들면, 1개 아미노산 (예를 들어, Gly) 내지 20개 아미노산, 2개 아미노산 내지 15개 아미노산, 3개 아미노산 내지 12개 아미노산 중에서 한 가지일 수 있고, 그리고 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개 아미노산일 수 있다.
예시적인 가요성 링커는 글라이신 중합체 (G)n, 글라이신-세린 중합체 (예를 들어, (GS)n, (GSGGS)n (서열 번호 516) 및 GGGSn (서열 번호 517) 포함, 여기서 n은 적어도 1의 정수이다), 글라이신-알라닌 중합체, 알라닌-세린 중합체, 그리고 당분야에서 공지된 다른 유연한 링커를 포함한다. 글라이신과 글라이신-세린 중합체가 관심되는데, 그 이유는 이들 아미노산 둘 모두 상대적으로 비구조화되고, 그리고 이런 이유로, 성분 사이에 중성 연결기로서 작용할 수 있기 때문이다. 글라이신 중합체가 특히 관심되는데, 그 이유는 글라이신이 알라닌보다 훨씬 많이 파이-프사이 (phi-psi) 공간에 접근하고, 그리고 더욱 긴 측쇄를 갖는 잔기보다 훨씬 적게 한정되기 때문이다 (참고: Scheraga, Rev. Computational Chem. 11173-142 (1992)). 예시적인 가요성 링커는 GGSG(서열 번호 518), GGSGG(서열 번호 519), GSGSG (서열 번호 520), GSGGG(서열 번호 521), GGGSG(서열 번호 522), GSSSG(서열 번호 523) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 당업자는 앞서 설명된 임의의 원소에 접합된 펩티드의 설계가 링커가 유연한 링커뿐만 아니라 덜 유연한 구조를 부여하는 하나 이상의 부분을 포함할 수 있도록, 완전히 또는 부분적으로 유연한 링커를 포함할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
조절 도메인
본 발명의 CAR에 사용하기에 적합한 조절 도메인은 공동-자극성 도메인을 포함한다. 조절 도메인은 본 개시내용의 본 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드 속에서 존재하거나 부재할 수 있다. 이와 같이, 본 개시내용의 특정한 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드 (또는 본 개시내용의 다중체인 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 하나 이상의 폴리펩티드 쇄)는 어디든지 0 내지 6개 이상의 조절 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 폴리펩티드 쇄는 집합적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6개 이상의 조절 도메인을 포함할 수 있다. 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 폴리펩티드 쇄는 개별적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 이상의 조절 도메인을 개별적으로 포함할 수 있다. 특정한 조절 도메인은 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 하나의 폴리펩티드 쇄 중 존재할 수 있지만 다른 것에서는 부재한다. 일부 경우에서, 특정한 조절 도메인은 2개의 쇄 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 쇄 둘 다에 존재할 수 있다. 더욱이, 폴리펩티드 상 또는 내의 조절 도메인의 위치는 특정한 조절 도메인이 폴리펩티드의 단부(예를 들면, N-말단 또는 C-말단) 또는 폴리펩티드내 본질적으로 임의의 적절한 위치, 예를 들면, 막투과성 도메인에 대해 인접하게, 세포내 신호전달 도메인에 대해 인접하게, 하나 이상의 다른 조절 도메인에 대해 인접하게 등으로 배치될 수 있으므로, 크게 변할 수 있다.
일부 경우에서, 본 CAR의 제1 폴리펩티드에서 조절 도메인은 CAR의 제2 폴리펩티드에서 조절 도메인과 실제적으로 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 예를 들어, 일부 경우에서, CAR의 제1 폴리펩티드에서 조절 도메인은 CAR의 제2 폴리펩티드에서 조절 도메인의 아미노산 서열과 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 본 CAR의 제1 폴리펩티드의 조절 도메인은 본 CAR의 제2 폴리펩티드의 조절 도메인과 실제적으로 동일한 길이를 가질 수 있다; 예를 들어, 제1 및 제2 조절 도메인은 길이에서 10개 아미노산보다 적게, 또는 5개 아미노산보다 적게 서로로부터 상이할 수 있다. 일부 경우에서, 제1 및 제2 조절 도메인은 동일한 길이를 갖는다.
본 CAR의 제1 및 제2 폴리펩티드에서 포함에 적합한 조절 도메인은 약 30개 아미노산 내지 약 70개 아미노산 (aa)의 길이를 가질 수 있다, 예를 들면, 조절 도메인은 약 30개 aa 내지 약 35개 aa, 약 35개 aa 내지 약 40개 aa, 약 40개 aa 내지 약 45개 aa, 약 45개 aa 내지 약 50개 aa, 약 50개 aa 내지 약 55개 aa, 약 55개 aa 내지 약 60개 aa, 약 60개 aa 내지 약 65개 aa, 또는 약 65개 aa 내지 약 70개 aa의 길이를 가질 수 있다. 다른 경우에, 조절 도메인은 약 70개 aa 내지 약 100개 aa, 약 100개 aa 내지 약 200개 aa, 또는 200개 aa보다 큰 길이를 가질 수 있다.
본 발명의 CAR에 사용하기에 적합한 공동-자극성 도메인은 일반적으로, 수용체로부터 유래된 폴리펩티드이다. 일부 구현예에서, 공동-자극성 도메인은 동종이량체화한다. 본 공동-자극성 도메인은 막투과성 단백질의 세포내 부분일 수 있다 (즉, 공동-자극성 도메인은 막투과성 단백질로부터 유래될 수 있다). 적합한 공-자극성 폴리펩티드의 무제한적 실례에는 4-1BB (CD137), CD28, ICOS, OX-40, BTLA, CD27, CD30, GITR, 그리고 HVEM이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다.
일부 경우에서, 본 CAR의 제1 폴리펩티드에서 공동-자극성 도메인은 CAR의 제2 폴리펩티드에서 공동-자극성 도메인과 실제적으로 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 예를 들어, 일부 경우에서, CAR의 제1 폴리펩티드에서 공동-자극성 도메인은 CAR의 제2 폴리펩티드에서 공동-자극성 도메인의 아미노산 서열과 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 본 CAR의 제1 폴리펩티드의 공동-자극성 도메인은 본 CAR의 제2 폴리펩티드의 공동-자극성 도메인과 실제적으로 동일한 길이를 가질 수 있다; 예를 들어, 제1 및 제2 공동-자극성 도메인은 길이에서 10개 아미노산보다 적게, 또는 5개 아미노산보다 적게 서로로부터 상이할 수 있다. 일부 경우에서, 제1 및 제2 공동-자극성 도메인은 동일한 길이를 갖는다.
본 CAR의 제1 및 제2 폴리펩티드에서 포함에 적합한 공동-자극성 도메인은 약 30개 아미노산 내지 약 70개 아미노산 (aa)의 길이를 가질 수 있다, 예를 들면, 공동-자극성 도메인은 약 30개 aa 내지 약 35개 aa, 약 35개 aa 내지 약 40개 aa, 약 40개 aa 내지 약 45개 aa, 약 45개 aa 내지 약 50개 aa, 약 50개 aa 내지 약 55개 aa, 약 55개 aa 내지 약 60개 aa, 약 60개 aa 내지 약 65개 aa, 또는 약 65개 aa 내지 약 70개 aa의 길이를 가질 수 있다. 다른 경우에, 공동-자극성 도메인은 약 70개 aa 내지 약 100개 aa, 약 100개 aa 내지 약 200개 aa, 또는 200개 aa보다 큰 길이를 가질 수 있다.
일부 경우에서, 공동-자극성 도메인은 막투과성 단백질 4-1BB (또한, TNFRSF9; CD137; 4-1BB; CDw137; ILA; 등으로서 알려져 있음)의 세포내 부분으로부터 유래된다. 예를 들어, 적합한 공동-자극성 도메인은 하기의 아미노산 서열에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다: KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL (서열 번호 544). 이들 구현예 중에서 일부에서, 제1 및 제2 폴리펩티드 둘 모두의 공동-자극성 도메인은 약 30개 aa 내지 약 35개 aa, 약 35개 aa 내지 약 40개 aa, 약 40개 aa 내지 약 45개 aa, 약 45개 aa 내지 약 50개 aa, 약 50개 aa 내지 약 55개 aa, 약 55개 aa 내지 약 60개 aa, 약 60개 aa 내지 약 65개 aa, 또는 약 65개 aa 내지 약 70개 aa의 길이를 갖는다.
일부 경우에서, 공동-자극성 도메인은 막투과성 단백질 CD28 (또한, Tp44로서 알려져 있음)의 세포내 부분으로부터 유래된다. 예를 들어, 적합한 공동-자극성 도메인은 하기의 아미노산 서열에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다: FWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS (서열 번호 545). 이들 구현예 중에서 일부에서, 제1 및 제2 폴리펩티드 둘 모두의 공동-자극성 도메인은 약 30개 aa 내지 약 35개 aa, 약 35개 aa 내지 약 40개 aa, 약 40개 aa 내지 약 45개 aa, 약 45개 aa 내지 약 50개 aa, 약 50개 aa 내지 약 55개 aa, 약 55개 aa 내지 약 60개 aa, 약 60개 aa 내지 약 65개 aa, 또는 약 65개 aa 내지 약 70개 aa의 길이를 갖는다.
일부 경우에서, 공동-자극성 도메인은 막투과성 단백질 ICOS (또한, AILIM, CD278, 그리고 CVID1로서 알려져 있음)의 세포내 부분으로부터 유래된다. 예를 들어, 적합한 공동-자극성 도메인은 하기의 아미노산 서열에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
TKKKYSSSVHDPNGEYMFMRAVNTAKKSRLTDVTL (서열 번호 546). 이들 구현예 중에서 일부에서, 제1 및 제2 폴리펩티드 둘 모두의 공동-자극성 도메인은 약 30개 aa 내지 약 35개 aa, 약 35개 aa 내지 약 40개 aa, 약 40개 aa 내지 약 45개 aa, 약 45개 aa 내지 약 50개 aa, 약 50개 aa 내지 약 55개 aa, 약 55개 aa 내지 약 60개 aa, 약 60개 aa 내지 약 65개 aa, 또는 약 65개 aa 내지 약 70개 aa의 길이를 갖는다.
일부 경우에서, 공동-자극성 도메인은 막투과성 단백질 OX-40 (또한, TNFRSF4, RP5-902P8.3, ACT35, CD134, OX40, TXGP1L로서 알려져 있음)의 세포내 부분으로부터 유래된다. 예를 들어, 적합한 공동-자극성 도메인은 하기의 아미노산 서열에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
RRDQRLPPDAHKPPGGGSFRTPIQEEQADAHSTLAKI (서열 번호 547). 이들 구현예 중에서 일부에서, 제1 및 제2 폴리펩티드 둘 모두의 공동-자극성 도메인은 약 30개 aa 내지 약 35개 aa, 약 35개 aa 내지 약 40개 aa, 약 40개 aa 내지 약 45개 aa, 약 45개 aa 내지 약 50개 aa, 약 50개 aa 내지 약 55개 aa, 약 55개 aa 내지 약 60개 aa, 약 60개 aa 내지 약 65개 aa, 또는 약 65개 aa 내지 약 70개 aa의 길이를 갖는다.
일부 경우에서, 공동-자극성 도메인은 막투과성 단백질 BTLA (또한, BTLA1과 CD272로서 알려져 있음)의 세포내 부분으로부터 유래된다. 예를 들어, 적합한 공동-자극성 도메인은 하기의 아미노산 서열에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
CCLRRHQGKQNELSDTAGREINLVDAHLKSEQTEASTRQNSQVLLSETGIYDNDPDLCFRMQEGSEVYSNPCLEENKPGIVYASLNHSVIGPNSRLARNVKEAPTEYASICVRS (서열 번호 548).
일부 경우에서, 공동-자극성 도메인은 막투과성 단백질 CD27 (또한, S152, T14, TNFRSF7, 그리고 Tp55로서 알려져 있음)의 세포내 부분으로부터 유래된다. 예를 들어, 적합한 공동-자극성 도메인은 하기의 아미노산 서열에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
HQRRKYRSNKGESPVEPAEPCRYSCPREEEGSTIPIQEDYRKPEPACSP (서열 번호 549). 이들 구현예 중에서 일부에서, 제1 및 제2 폴리펩티드 둘 모두의 공동-자극성 도메인은 약 30개 aa 내지 약 35개 aa, 약 35개 aa 내지 약 40개 aa, 약 40개 aa 내지 약 45개 aa, 약 45개 aa 내지 약 50개 aa, 약 50개 aa 내지 약 55개 aa, 약 55개 aa 내지 약 60개 aa, 약 60개 aa 내지 약 65개 aa, 또는 약 65개 aa 내지 약 70개 aa의 길이를 갖는다.
일부 경우에서, 공동-자극성 도메인은 막투과성 단백질 CD30 (또한, TNFRSF8, D1S166E, 그리고 Ki-1로서 알려져 있음)의 세포내 부분으로부터 유래된다. 예를 들어, 적합한 공동-자극성 도메인은 하기 아미노산 서열의 약 100개 아미노산 내지 약 110개 아미노산 (aa), 약 110개 aa 내지 약 115개 aa, 약 115개 aa 내지 약 120개 aa, 약 120개 aa 내지 약 130개 aa, 약 130개 aa 내지 약 140개 aa, 약 140개 aa 내지 약 150개 aa, 약 150개 aa 내지 약 160개 aa, 또는 약 160개 aa 내지 약 185개 aa의 인접한 연신부에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
RRACRKRIRQKLHLCYPVQTSQPKLELVDSRPRRSSTQLRSGASVTEPVAEERGLMSQPLMETCHSVGAAYLESLPLQDASPAGGPSSPRDLPEPRVSTEHTNNKIEKIYIMKADTVIVGTVKAELPEGRGLAGPAEPELEEELEADHTPHYPEQETEPPLGSCSDVMLSVEEEGKEDPLPTAASGK (서열 번호 550).
일부 경우에서, 공동-자극성 도메인은 막투과성 단백질 GITR (또한, TNFRSF18, RP5-902P8.2, AITR, CD357, 그리고 GITR-D로서 알려져 있음)의 세포내 부분으로부터 유래된다. 예를 들어, 적합한 공동-자극성 도메인은 하기의 아미노산 서열에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
HIWQLRSQCMWPRETQLLLEVPPSTEDARSCQFPEEERGERSAEEKGRLGDLWV (서열 번호 551). 이들 구현예 중에서 일부에서, 제1 및 제2 폴리펩티드 둘 모두의 공동-자극성 도메인은 약 30개 aa 내지 약 35개 aa, 약 35개 aa 내지 약 40개 aa, 약 40개 aa 내지 약 45개 aa, 약 45개 aa 내지 약 50개 aa, 약 50개 aa 내지 약 55개 aa, 약 55개 aa 내지 약 60개 aa, 약 60개 aa 내지 약 65개 aa, 또는 약 65개 aa 내지 약 70개 aa의 길이를 갖는다.
일부 경우에서, 공동-자극성 도메인은 막투과성 단백질 HVEM (또한, TNFRSF14, RP3-395M20.6, ATAR, CD270, HVEA, HVEM, LIGHTR, 그리고 TR2로서 알려져 있음)의 세포내 부분으로부터 유래된다. 예를 들어, 적합한 공동-자극성 도메인은 하기의 아미노산 서열에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다: CVKRRKPRGDVVKVIVSVQRKRQEAEGEATVIEALQAPPDVTTVAVEETIPSFTGRSPNH (서열 번호 552). 이들 구현예 중에서 일부에서, 제1 및 제2 폴리펩티드 둘 모두의 공동-자극성 도메인은 약 30개 aa 내지 약 35개 aa, 약 35개 aa 내지 약 40개 aa, 약 40개 aa 내지 약 45개 aa, 약 45개 aa 내지 약 50개 aa, 약 50개 aa 내지 약 55개 aa, 약 55개 aa 내지 약 60개 aa, 약 60개 aa 내지 약 65개 aa, 또는 약 65개 aa 내지 약 70개 aa의 길이를 갖는다.
이량체화 쌍
전술한 바와 같이, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드는 2개의 폴리펩티드 쇄를 포함하며, 이중 하나는 이량체화 쌍의 제1 구성원을 포함하고, 이중 두번째 것은 이량체화 쌍의 제2 구성원을 포함한다. 이량체화 쌍의 구성원 중 하나는 핵 호르몬 수용체의 리간드-결합 도메인 (LBD)을 포함할 것이고; 이량체화 쌍의 다른 구성원은 동일한 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자 펩티드를 포함할 것이다. 이량체화제 (예를 들면, 핵 호르몬, 또는 핵 호르몬의 작용성 유도체 또는 유사체; 또는 “이량체화제”로 지칭됨)의 존재 하에서, 이량체화 쌍의 제1 및 제2 구성원은 서로 결합하며, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 2개의 폴리펩티드 쇄의 이량체화를 수행할 것이다. 이량체화 쌍의 제1 구성원, 또는 이량체화 쌍의 제2 구성원은 또한 “이량체화 도메인”으로 지칭될 수 있다.
리간드-결합 도메인 (LBD)
핵 호르몬 수용체의 리간드-결합 도메인은 비제한적으로, ERα, ERβ, PR, AR, GR, MR, RARα, RARβ, RARγ, TRα, TRβ, VDR, EcR, RXRα, RXRβ, RXRγ, PPARα, PPARβ, PPARγ, LXRα, LXRβ, FXR, PXR, SXR, CAR, SF-1, LRH-1, DAX-1, SHP, TLX, PNR, NGF1-Bα, NGF1-Bβ, NGF1-Bγ, RORα, RORβ, RORγ, ERRα, ERRβ, ERRγ, GCNF, TR2/4, HNF-4, COUP-TFα, COUP-TFβ 및 COUP-TFγ을 포함하는 임의의 다양한 핵 호르몬 수용체로부터 유래할 수 있다.
핵 호르몬 수용체에 대한 약어는 아래와 같다. ER: 에스트로겐 수용체; PR: 프로게스테론 수용체; AR: 안드로겐 수용체; GR: 당질코르티코이드 수용체; MR: 염류코르티코이드 수용체; RAR: 레티노산 수용체; TRα, β: 갑상선 수용체; VDR: 비타민 D3 수용체; EcR: 엑디손 수용체; RXR: 레티노산 X 수용체; PPAR: 페록시좀 증식체 활성화된 수용체; LXR: 간 X 수용체; FXR: 파르네소이드 X 수용체; PXR/SXR: 프레그난 X 수용체/스테로이드 및 생체이물질 수용체; CAR: 구성적 안드로스트란 수용체; SF-1: 스테로이드생산 인자 1; DAX-1: X 염색체 상의 투여량 민감성 성 역전-부신 형성저하증 선천성 임계 영역, 유전자 1; LRH-1: 간 수용체 동족체 1; SHP: 작은 이종이량체 파트너; TLX: 테일이 없는(Tail-less) 유전자; PNR: 광수용체-특이적 핵 수용체; NGF1-B: 신경 성장 인자; ROR: RAR 관련된 고아 수용체; ERR: 에스트로겐 관련된 수용체; GCNF: 생식세포 핵 인자; TR2/4: 고환 수용체; HNF-4: 간세포 핵 인자; COUP-TF: 닭 난백알부민 업스트림 프로모터, 전사 인자.
일부 경우에서, 본 개시내용의 이종이량체성 폴리펩티드의 폴리펩티드 쇄는 핵 호르몬 수용체의 단일 LBD를 포함한다. 일부 경우에서, 본 개시내용의 이종이량체성 폴리펩티드의 폴리펩티드 쇄는 핵 호르몬 수용체의 다중 (2 이상의) LBD를 포함한다. 일부 경우에서, 본 개시내용의 이종이량체성 폴리펩티드의 폴리펩티드 쇄는 핵 호르몬 수용체의 2개 LBD를 포함한다. 일부 경우에서, 본 개시내용의 이종이량체성 폴리펩티드의 폴리펩티드 쇄는 핵 호르몬 수용체의 3개 LBD를 포함한다. 본 개시내용의 이종이량체성 폴리펩티드의 폴리펩티드 쇄는 핵 호르몬 수용체의 다중 (2 이상의) LBD를 포함할 경우, 일부 경우에서, 다중 LBD는 동일 아미노산 서열을 포함한다. 일부 경우에서, 2종 이상의 LBD는 직접적으로 나란히 존재하거나 링커에 의해 분리되어 있다.
염류코르티코이드 수용체
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 구성원으로서 봉입에 적합한 LBD는 염류코르티코이드 수용체 (MR)의 LBD이다. 예를 들어, 일부 경우에서, LBD는 도 1a에 도시된 아미노산 서열을 갖는 MR의 LBD에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 비제한적 예시로서, MR의 LBD는 도 1f에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 200개 아미노산 내지 250개 아미노산의 길이 (예컨대, 200개 아미노산 내지 225개 아미노산의 길이, 또는 225개 아미노산 내지 250개 아미노산의 길이; 예컨대, 248개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, MR의 LBD는 도 1b에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 250개 아미노산 내지 299개 아미노산의 길이 (예컨대, 250개 아미노산 내지 275개 아미노산의 길이, 또는 275개 아미노산 내지 299개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, MR의 LBD는 도 1c에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 200개 아미노산 내지 250개 아미노산의 길이 (예컨대, 200개 아미노산 내지 225개 아미노산의 길이, 또는 225개 아미노산 내지 250개 아미노산의 길이; 예컨대, 248개 아미노산의 길이)를 갖는다.
또 다른 비제한적 예시로서, MR의 LBD는 도 1d에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며, 그리고 S810L 치환을 가지며 (여기서 아미노산 넘버링은 도 1a에 도시된 아미노산 서열을 기준으로 함); 그리고 이는 약 250개 아미노산 내지 299개 아미노산의 길이 (예컨대, 250개 아미노산 내지 275개 아미노산의 길이, 또는 275개 아미노산 내지 299개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, MR의 LBD는 도 1c에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며, 그리고 S810L 치환을 가지며 (여기서 아미노산 넘버링은 도 1a에 도시된 아미노산 서열을 기준으로 함); 그리고 이는 약 200개 아미노산 내지 250개 아미노산의 길이 (예컨대, 200개 아미노산 내지 225개 아미노산의 길이, 또는 225개 아미노산 내지 250개 아미노산의 길이; 예컨대, 248개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제1 구성원은 MR의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 아미노산 서열 SLTARHKILHRLLQEGSPSDI (서열 번호 2)을 포함하는 보조-조절인자 펩티드이며, 여기서 보조-조절인자 펩티드는 약 21개 아미노산 내지 약 50개 아미노산의 길이를 갖는다 (예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 21개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 갖는다). 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제2 구성원은 MR의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제1 구성원은 아미노산 서열 SLTARHKILHRLLQEGSPSDI (서열 번호 2)을 포함하는 보조-조절인자 펩티드이며, 여기서 보조-조절인자 펩티드는 약 21개 아미노산 내지 약 50개 아미노산의 길이를 갖는다 (예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 21개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 갖는다).
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제1 구성원은 MR의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 아미노산 서열 QEAEEPSLLKKLLLAPANTQL (서열 번호 6)을 포함하는 보조-조절인자 펩티드이며, 여기서 보조-조절인자 펩티드는 약 21개 아미노산 내지 약 50개 아미노산의 길이를 갖는다 (예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 21개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 갖는다). 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제2 구성원은 MR의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제1 구성원은 아미노산 서열 QEAEEPSLLKKLLLAPANTQL (서열 번호 6)을 포함하는 보조-조절인자 펩티드이며, 여기서 보조-조절인자 펩티드는 약 21개 아미노산 내지 약 50개 아미노산의 길이를 갖는다 (예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 21개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 갖는다).
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제1 구성원은 MR의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 아미노산 서열 SKVSQNPILTSLLQITGNGGS (서열 번호 7)을 포함하는 보조-조절인자 펩티드이며, 여기서 보조-조절인자 펩티드는 약 21개 아미노산 내지 약 50개 아미노산의 길이를 갖는다 (예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 21개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 갖는다). 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제2 구성원은 MR의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제1 구성원은 아미노산 서열 SKVSQNPILTSLLQITGNGGS (서열 번호 7)을 포함하는 보조-조절인자 펩티드이며, 여기서 보조-조절인자 펩티드는 약 21개 아미노산 내지 약 50개 아미노산의 길이를 갖는다 (예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 21개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 갖는다).
안드로겐 수용체
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 구성원으로서 봉입에 적합한 LBD는 안드로겐 수용체 (AR)의 LBD이다. 예를 들어, 일부 경우에서, LBD는 도 2a에 도시된 아미노산 서열을 갖는 AR의 LBD에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 비제한적 예시로서, AR의 LBD는 도 2b에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 250개 아미노산 내지 301개 아미노산의 길이 (예컨대, 250개 아미노산 내지 275개 아미노산의 길이, 또는 275개 아미노산 내지 301개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, AR의 LBD는 도 2c에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 190개 아미노산 내지 230개 아미노산의 길이 (예컨대, 190개 아미노산 내지 210개 아미노산의 길이, 또는 210개 아미노산 내지 230개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, AR의 LBD는 도 2b에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며, 그리고 T877A 치환을 가지며 (여기서 아미노산 넘버링은 도 2a에 도시된 아미노산 서열을 기준으로 함); 그리고 이는 약 250개 아미노산 내지 301개 아미노산의 길이 (예컨대, 250개 아미노산 내지 275개 아미노산의 길이, 또는 275개 아미노산 내지 301개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, AR의 LBD는 도 2c에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며, 그리고 T877A 치환을 가지며 (여기서 아미노산 넘버링은 도 2a에 도시된 아미노산 서열을 기준으로 함); 그리고 이는 약 190개 아미노산 내지 230개 아미노산의 길이 (예컨대, 190개 아미노산 내지 210개 아미노산의 길이, 또는 210개 아미노산 내지 230개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, AR의 LBD는 도 2b에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며, 그리고 F876L 치환을 가지며 (여기서 아미노산 넘버링은 도 2a에 도시된 아미노산 서열을 기준으로 함); 그리고 이는 약 250개 아미노산 내지 301개 아미노산의 길이 (예컨대, 250개 아미노산 내지 275개 아미노산의 길이, 또는 275개 아미노산 내지 301개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, AR의 LBD는 도 2c에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며, 그리고 F876L 치환을 가지며 (여기서 아미노산 넘버링은 도 2a에 도시된 아미노산 서열을 기준으로 함); 그리고 이는 약 190개 아미노산 내지 230개 아미노산의 길이 (예컨대, 190개 아미노산 내지 210개 아미노산의 길이, 또는 210개 아미노산 내지 230개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, AR의 LBD는 도 2b에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며, 그리고 T877A 및 F876L 치환을 가지며 (여기서 아미노산 넘버링은 도 2a에 도시된 아미노산 서열을 기준으로 함); 그리고 이는 약 250개 아미노산 내지 301개 아미노산의 길이 (예컨대, 250개 아미노산 내지 275개 아미노산의 길이, 또는 275개 아미노산 내지 301개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, AR의 LBD는 도 2c에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며, 그리고 T877A 및 F876L 치환을 가지며 (여기서 아미노산 넘버링은 도 2a에 도시된 아미노산 서열을 기준으로 함); 그리고 이는 약 190개 아미노산 내지 230개 아미노산의 길이 (예컨대, 190개 아미노산 내지 210개 아미노산의 길이, 또는 210개 아미노산 내지 230개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제1 구성원은 AR의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 아미노산 서열 ESKGHKKLLQLLTCSSDDR (서열 번호 3)을 포함하는 보조-조절인자 펩티드이며, 여기서 보조-조절인자 펩티드는 약 19개 아미노산 내지 약 50개 아미노산의 길이를 갖는다 (예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 19개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 갖는다). 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제2 구성원은 AR의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제1 구성원은 아미노산 서열 ESKGHKKLLQLLTCSSDDR (서열 번호 3)을 포함하는 보조-조절인자 펩티드이며, 여기서 보조-조절인자 펩티드는 약 19개 아미노산 내지 약 50개 아미노산의 길이를 갖는다 (예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 19개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 갖는다).
프로게스테론 수용체
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 구성원으로서 봉입에 적합한 LBD는 프로게스테론 수용체 (PR)의 LBD이다. 예를 들어, 일부 경우에서, LBD는 도 3a에 도시된 아미노산 서열을 갖는 PR의 LBD에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 비제한적 예시로서, PR의 LBD는 도 3d에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 200개 아미노산 내지 250개 아미노산의 길이 (예컨대, 200개 아미노산 내지 225개 아미노산의 길이, 또는 225개 아미노산 내지 250개 아미노산의 길이; 예컨대, 248개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, PR의 LBD는 도 3b에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 200개 아미노산 내지 256개 아미노산의 길이 (예컨대, 200개 아미노산 내지 225개 아미노산의 길이, 또는 225개 아미노산 내지 256개 아미노산의 길이; 예컨대, 256개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, PR의 LBD는 도 3c에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 200개 아미노산 내지 250개 아미노산의 길이 (예컨대, 200개 아미노산 내지 225개 아미노산의 길이, 또는 225개 아미노산 내지 250개 아미노산의 길이; 예컨대, 248개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제1 구성원은 PR의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 아미노산 서열 GHSFADPASNLGLEDⅡRKALMGSF (서열 번호 8)을 포함하는 보조-조절인자 펩티드이며, 여기서 보조-조절인자 펩티드는 약 25개 아미노산 내지 약 50개 아미노산의 길이를 갖는다 (예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 갖는다). 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제2 구성원은 PR의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제1 구성원은 아미노산 서열 GHSFADPASNLGLEDⅡRKALMGSF (서열 번호 8)을 포함하는 보조-조절인자 펩티드이며, 여기서 보조-조절인자 펩티드는 약 25개 아미노산 내지 약 50개 아미노산의 길이를 갖는다 (예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 갖는다).
갑상선 호르몬 수용체-β
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 구성원으로서 봉입에 적합한 LBD는 갑상선 호르몬 수용체-베타 (TRβ)의 LBD이다. 예를 들어, 일부 경우에서, LBD는 도 4a에 도시된 아미노산 서열을 갖는 TRβ의 LBD에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 비제한적 예시로서, TRβ의 LBD는 도 4d에 도시된 아미노산 서열 중 하나에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 200개 아미노산 내지 250개 아미노산의 길이 (예컨대, 200개 아미노산 내지 225개 아미노산, 225개 아미노산 내지 230개 아미노산, 230개 아미노산 내지 240개 아미노산, 또는 240개 아미노산 내지 250개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, TRβ의 LBD는 도 4b에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 200개 아미노산 내지 260개 아미노산의 길이 (예컨대, 200개 아미노산 내지 225개 아미노산의 길이, 또는 225개 아미노산 내지 260개 아미노산의 길이; 예컨대, 260개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, TRβ의 LBD는 도 4b에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 200개 아미노산 내지 246개 아미노산의 길이 (예컨대, 200개 아미노산 내지 225개 아미노산의 길이, 또는 225개 아미노산 내지 246개 아미노산의 길이; 예컨대, 246개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제1 구성원은 TRβ의 LBD이고, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 NCOA3/SRC3 폴리펩티드이다. 예를 들어, 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제1 구성원은 TRβ의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 하기를 포함하는 보조-조절인자 펩티드이다: 아미노산 서열 CSSDDRGHSSLTNSPLDSSCKESSVSVTSPSGVSSSTSGGVSSTSNMHGSLLQEKHRILHKLLQNGNSPAEVAKITAEATGKDTSSITSCGDGNVVKQEQLSPKKKENNALLRYLLDRDDPSDALSKELQPQVEGVDNKMSQCTSSTIPSSSQEKDPKIKTETSEEGSGDLDNLDAILGDLTSSDFYNNSISSNGSHLGTKQQ (서열 번호 553). 기타 경우에, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제2 구성원은 TRβ의 LBD이고, 이량체화 쌍의 제1 구성원은 NCOA3/SRC3 폴리펩티드이다. 일부 경우에서, 보조-조절인자 펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: MHGSLLQEKHRILHKLLQNGNSPAEVAKITAEATGKDTSSITSCGDGNVVKQEQLSPKKKENNALLRYLLDRDDPSDA (서열 번호 554).
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제1 구성원은 TRβ의 LBD이고, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 NCOA2/SRC2 폴리펩티드이다. 예를 들어, 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제1 구성원은 TRβ의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 하기를 포함하는 보조-조절인자 펩티드이다: 아미노산 서열 STAPGSEVTIKQEPVSPKKKENALLRYLLDKDDTKDIGLPEITPKLERLDSKTDPASNTKLIAMKTEKEEMSFEPGDQPGSELDNLEEILDDLQNSQLPQLFPDTRPGAPAGSVDKQAⅡNDLMQLTAENSPVTPVGAQKTALRISQSTFNNPRPGQLGRLLPNQNLPLDITLQSPTGAGPFPPIRNSSPYSVIPQPGMMGNQGMIGNQGNLGNSSTGMIGNSASRPTMPSGEWAPQSSAVRVTCAATTSAMNRPVQGGMIRNPAASIPMRPSSQPGQRQTLQSQVMNIGPSELEMNMGGP (서열 번호 555). 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제2 구성원은 TRβ의 LBD이고, 이량체화 쌍의 제1 구성원은 NCOA2/SRC2 폴리펩티드이다.
에스트로겐 수용체-알파
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 구성원으로서 봉입에 적합한 LBD는 에스트로겐 수용체-알파 (ERα)의 LBD이다. 예를 들어, 일부 경우에서, LBD는 도 5a에 도시된 아미노산 서열을 갖는 ERα의 LBD에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 비제한적 예시로서, ERα의 LBD는 도 5h에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 200개 아미노산 내지 240개 아미노산의 길이 (예컨대, 200개 아미노산 내지 225개 아미노산, 225개 아미노산 내지 230개 아미노산, 230개 아미노산 내지 235개 아미노산, 또는 235개 아미노산 내지 240개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, ERα의 LBD는 도 5b에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 180개 아미노산 내지 229개 아미노산의 길이 (예컨대, 180개 아미노산 내지 200개 아미노산의 길이, 또는 200개 아미노산 내지 229개 아미노산의 길이; 예컨대, 229개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, ERα의 LBD는 도 5c에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 250개 아미노산 내지 314개 아미노산의 길이 (예컨대, 250개 아미노산 내지 275개 아미노산, 275개 아미노산 내지 300개 아미노산, 또는 300개 아미노산 내지 314개 아미노산의 길이, 예컨대, 314개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, ERα의 LBD는 도 5d에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 190개 아미노산 내지 238개 아미노산의 길이 (예컨대, 190개 아미노산 내지 220개 아미노산의 길이, 또는 220개 아미노산 내지 238개 아미노산의 길이; 예컨대, 238개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, ERα의 LBD는 도 5e에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며, 그리고 D351Y 치환을 가지며 (여기서 아미노산 넘버링은 도 5a에 도시된 아미노산 서열을 기준으로 함); 그리고 이는 약 180개 아미노산 내지 229개 아미노산의 길이 (예컨대, 180개 아미노산 내지 200개 아미노산의 길이, 또는 200개 아미노산 내지 229개 아미노산의 길이; 예컨대, 229개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, ERα의 LBD는 도 5f에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며, 그리고 D351Y 치환을 가지며 (여기서 아미노산 넘버링은 도 5a에 도시된 아미노산 서열을 기준으로 함); 그리고 이는 약 250개 아미노산 내지 314개 아미노산의 길이 (예컨대, 250개 아미노산 내지 275개 아미노산, 275개 아미노산 내지 300개 아미노산, 또는 300개 아미노산 내지 314개 아미노산의 길이, 예컨대, 314개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, ERα의 LBD는 도 5g에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며, 그리고 D351Y 치환을 가지며 (여기서 아미노산 넘버링은 도 5a에 도시된 아미노산 서열을 기준으로 함); 그리고 이는 약 190개 아미노산 내지 238개 아미노산의 길이 (예컨대, 190개 아미노산 내지 220개 아미노산의 길이, 또는 220개 아미노산 내지 238개 아미노산의 길이; 예컨대, 238개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제1 구성원은 ERα의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 아미노산 서열 DAFQLRQLILRGLQDD (서열 번호 12)을 포함하는 보조-조절인자 펩티드이며, 여기서 보조-조절인자 펩티드는 약 16개 아미노산 내지 약 50개 아미노산의 길이를 갖는다 (예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 16개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 갖는다). 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제2 구성원은 ERα의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제1 구성원은 아미노산 서열 DAFQLRQLILRGLQDD (서열 번호 12)을 포함하는 보조-조절인자 펩티드이며, 여기서 보조-조절인자 펩티드는 약 16개 아미노산 내지 약 50개 아미노산의 길이를 갖는다 (예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 16개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 갖는다).
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제1 구성원은 ERα의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 아미노산 서열 SPGSREWFKDMLS (서열 번호 13)을 포함하는 보조-조절인자 펩티드이며, 여기서 보조-조절인자 펩티드는 약 13개 아미노산 내지 약 50개 아미노산의 길이를 갖는다 (예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 13개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 갖는다). 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제2 구성원은 ERα의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제1 구성원은 아미노산 서열 SPGSREWFKDMLS (서열 번호 13)을 포함하는 보조-조절인자 펩티드이며, 여기서 보조-조절인자 펩티드는 약 13개 아미노산 내지 약 50개 아미노산의 길이를 갖는다 (예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 13개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 갖는다).
에스트로겐 수용체-베타 (ERβ)
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 구성원으로서 봉입에 적합한 LBD는 에스트로겐 수용체-알파 (ERβ)의 LBD이다. 예를 들어, 일부 경우에서, LBD는 도 6a에 도시된 아미노산 서열을 갖는 ERβ의 LBD에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 비제한적 예시로서, ERβ의 LBD는 도 6c에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 200개 아미노산 내지 243개 아미노산의 길이 (예컨대, 200개 아미노산 내지 225개 아미노산, 225개 아미노산 내지 230개 아미노산, 230개 아미노산 내지 235개 아미노산, 또는 235개 아미노산 내지 243개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, ERβ의 LBD는 도 6b에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 200개 아미노산 내지 243개 아미노산의 길이 (예컨대, 200개 아미노산 내지 225개 아미노산, 225개 아미노산 내지 230개 아미노산, 230개 아미노산 내지 235개 아미노산, 또는 235개 아미노산 내지 243개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제1 구성원은 ERβ의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 아미노산 서열 PRQGSILYSMLTSAKQT (서열 번호 9)을 포함하는 보조-조절인자 펩티드이며, 여기서 보조-조절인자 펩티드는 약 17개 아미노산 내지 약 50개 아미노산의 길이를 갖는다 (예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 17개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 갖는다). 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제2 구성원은 ERβ의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제1 구성원은 아미노산 서열 PRQGSILYSMLTSAKQT (서열 번호 9)을 포함하는 보조-조절인자 펩티드이며, 여기서 보조-조절인자 펩티드는 약 17개 아미노산 내지 약 50개 아미노산의 길이를 갖는다 (예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 17개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 갖는다).
페록시좀 증식체-활성화된 수용체-감마
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 구성원으로서 봉입에 적합한 LBD는 페록시좀 증식체-활성화된 수용체-감마 (PPAR-γ)의 LBD이다. 예를 들어, 일부 경우에서, LBD는 도 7a에 도시된 아미노산 서열을 갖는 PPAR-γ의 LBD에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 비제한적 예시로서, PPAR-γ의 LBD는 도 7e에 도시된 아미노산 서열 중 하나에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 200개 아미노산 내지 269개 아미노산의 길이 (예컨대, 200개 아미노산 내지 225개 아미노산, 225개 아미노산 내지 250개 아미노산, 또는 250개 아미노산 내지 269개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, PPAR-γ의 LBD는 도 7b에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 150개 아미노산 내지 202개 아미노산의 길이 (예컨대, 150개 아미노산 내지 160개 아미노산, 160개 아미노산 내지 170개 아미노산, 170개 아미노산 내지 190개 아미노산, 또는 190개 아미노산 내지 202개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, PPAR-γ의 LBD는 도 7c에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 200개 아미노산 내지 269개 아미노산의 길이 (예컨대, 200개 아미노산 내지 225개 아미노산, 225개 아미노산 내지 250개 아미노산, 또는 250개 아미노산 내지 269개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, PPAR-γ의 LBD는 도 7d에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 200개 아미노산 내지 269개 아미노산의 길이 (예컨대, 200개 아미노산 내지 225개 아미노산, 225개 아미노산 내지 250개 아미노산, 또는 250개 아미노산 내지 271개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제1 구성원은 PPAR-γ의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 아미노산 서열 CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS (서열 번호 1)을 포함하는 보조-조절인자 펩티드이며, 여기서 보조-조절인자 펩티드는 약 25개 아미노산 내지 약 50개 아미노산의 길이를 갖는다 (예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 25개 아미노산 내지 28개 아미노산, 28개 아미노산 내지 29개 아미노산, 29개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 갖는다). 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제2 구성원은 PPAR-γ의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제1 구성원은 아미노산 서열 CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS (서열 번호 1)을 포함하는 보조-조절인자 펩티드이며, 여기서 보조-조절인자 펩티드는 약 17개 아미노산 내지 약 50개 아미노산을 갖는다 (예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 약 25개 아미노산 내지 약 50개 아미노산의 길이를 갖는다 (예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 25개 아미노산 내지 28개 아미노산, 28개 아미노산 내지 29개 아미노산, 29개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 갖는다)).
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제1 구성원은 PPAR-γ의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 아미노산 서열 PKKENNALLRYLLDRDDPSDV (서열 번호 4)을 포함하는 보조-조절인자 펩티드이며, 여기서 보조-조절인자 펩티드는 약 21개 아미노산 내지 약 50개 아미노산의 길이를 갖는다 (예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 21개 아미노산 내지 23개 아미노산, 23개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 갖는다). 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제2 구성원은 PPAR-γ의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제1 구성원은 아미노산 서열 PKKENNALLRYLLDRDDPSDV (서열 번호 4)을 포함하는 보조-조절인자 펩티드이며, 여기서 보조-조절인자 펩티드는 약 17개 아미노산 내지 약 50개 아미노산을 갖는다 (예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 약 21개 아미노산 내지 약 50개 아미노산의 길이를 갖는다 (예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 21개 아미노산 내지 23개 아미노산, 23개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 갖는다)).
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제1 구성원은 PPAR-γ의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 아미노산 서열 PKKKENALLRYLLDKDDTKDI (서열 번호 11)을 포함하는 보조-조절인자 펩티드이며, 여기서 보조-조절인자 펩티드는 약 21개 아미노산 내지 약 50개 아미노산의 길이를 갖는다 (예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 21개 아미노산 내지 23개 아미노산, 23개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 갖는다). 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제2 구성원은 PPAR-γ의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제1 구성원은 아미노산 서열 PKKKENALLRYLLDKDDTKDI (서열 번호 11)을 포함하는 보조-조절인자 펩티드이며, 여기서 보조-조절인자 펩티드는 약 21개 아미노산 내지 약 50개 아미노산을 갖는다 [예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 약 21개 아미노산 내지 약 50개 아미노산의 길이를 갖는데, (예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 21개 아미노산 내지 23개 아미노산, 23개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 갖는다)].
당질코르티코이드 수용체
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 구성원으로서 봉입에 적합한 LBD는 당질코르티코이드 수용체 (GR)의 LBD이다. 예를 들어, 일부 경우에서, LBD는 도 8a에 도시된 아미노산 서열을 갖는 GR의 LBD에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 비제한적 예시로서, GR의 LBD는 도 8c에 도시된 아미노산 서열 중 하나에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 200개 아미노산 내지 247개 아미노산의 길이 (예컨대, 200개 아미노산 내지 225개 아미노산, 225개 아미노산 내지 230개 아미노산, 230개 아미노산 내지 240개 아미노산, 또는 240개 아미노산 내지 247개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, GR의 LBD는 도 8b에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 200개 아미노산 내지 247개 아미노산의 길이 (예컨대, 200개 아미노산 내지 225개 아미노산의 길이, 또는 225개 아미노산 내지 247개 아미노산의 길이; 예컨대, 247개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제1 구성원은 GR의 LBD이고, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 NCOA1/SRC1 폴리펩티드이다. 예를 들어, 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제1 구성원은 GR의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 하기를 포함하는 NCOA1/SRC1 폴리펩티드이다: 아미노산 서열 NYGTNPGTPPASTSPFSQLAANPEASLANRNSMVSRGMTGNIGGQFGTGINPQMQQNVFQYPGAGMVPQGEANFAPSLSPGSSMVPMPIPPPQSSLLQQTPPASGYQSPDMKAWQQGAIGNNNVFSQAVQNQPTPAQPGVYNNMSITVSMAGGNTNVQNMNPMMAQMQMSSLQMPGMNTVCPEQINDPALRHTGLYCNQLSSTDLLKTEADGTQQVQQVQVFADVQCTVNLVGGDPYLNQPGPLGTQKPTSGPQTPQAQQKSLLQQLLTE (서열 번호 556) 또는 이의 단편. 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제2 구성원은 GR의 LBD이고, 이량체화 쌍의 제1 구성원은 NCOA1/SRC1 폴리펩티드이다.
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제1 구성원은 GR의 LBD이고, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 NCOA2/SRC2 폴리펩티드이다. 예를 들어, 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제1 구성원은 GR의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 하기를 포함하는 NCOA2/SRC2 폴리펩티드이다: 아미노산 서열 KRHHHEVLRQGLAFSQIYRFSLSDGTLVAAQTKSKLIRSQTTNEPQLVISLHMLHREQNVCVMNPDLTGQTMGKPLNPISSNSPAHQALCSGNPGQDMTLSSNINFPINGPKEQMGMPMGRFGGSGGMNHVSGMQATTPQGSNYALKMNSPSQSSPGMNPGQPTSMLSPRHRMSPGVAGSPRIPPSQFSPAGSLHSPVGVCSSTGNSHSYTNSSLNALQALSEGHGVSLGSSLASPDLKMGNLQNSPVNMNPPPLSKMGSLDSKDCFGLYGEPSEGTTGQAESSCHPGEQKETNDPNLPPAVSSERADGQSRLHDSKGQTKLLQLLTTKSDQMEPSPLASSLSDTNKDSTGSLPGSGSTHGTSLKEKHKILHRLLQDSSSPVDLAKLTAEATGKDLSQESSSTAPGSEVTIKQEPVSPKKKENALLRYLLDKDDTKDIGLPEITPKLERLDSKTDPASNTKLIAMKTEKEEMSFEPGDQPGSELDNLEEILDDLQNSQLPQLFPDTRPGAPAGSVDKQAⅡNDLMQLTAENSPVTPVGAQKTALRISQSTFNNPRPGQLGRLLPNQNLPLDITLQSPTGAGPFPPIRNSSPYSVIPQPGMMGNQGMIGNQGNLGNSSTGMIGNSASRPTMPSGEWAPQSSAVRVTCAATTSAMNRPVQGGMIRNPAASIPMRPSSQPGQRQTLQSQVMNIGPSELEMNMGGP (서열 번호 557) 또는 이의 단편. 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제2 구성원은 GR의 LBD이고, 이량체화 쌍의 제1 구성원은 NCOA2/SRC2 폴리펩티드이다.
비타민 D 수용체
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 구성원으로서 봉입에 적합한 LBD는 비타민 D 수용체 (VDR)의 LBD이다. 예를 들어, 일부 경우에서, LBD는 도 9a에 도시된 아미노산 서열을 갖는 VDR의 LBD에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 비제한적 예시로서, VDR의 LBD는 도 9c에 도시된 아미노산 서열 중 하나에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 250개 아미노산 내지 310개 아미노산의 길이 (예컨대, 250개 아미노산 내지 275개 아미노산, 275개 아미노산 내지 300개 아미노산, 또는 300개 아미노산 내지 310개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, VDR의 LBD는 도 9b에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 250개 아미노산 내지 303개 아미노산의 길이 (예컨대, 250개 아미노산 내지 275개 아미노산, 275개 아미노산 내지 300개 아미노산, 또는 300개 아미노산 내지 303개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제1 구성원은 VDR의 LBD이고, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 NCOA1/SRC1 폴리펩티드이다. 예를 들어, 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제1 구성원은 VDR의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 하기를 포함하는 NCOA1/SRC1 폴리펩티드이다: 아미노산 서열 NYGTNPGTPPASTSPFSQLAANPEASLANRNSMVSRGMTGNIGGQFGTGINPQMQQNVFQYPGAGMVPQGEANFAPSLSPGSSMVPMPIPPPQSSLLQQTPPASGYQSPDMKAWQQGAIGNNNVFSQAVQNQPTPAQPGVYNNMSITVSMAGGNTNVQNMNPMMAQMQMSSLQMPGMNTVCPEQINDPALRHTGLYCNQLSSTDLLKTEADGTQQVQQVQVFADVQCTVNLVGGDPYLNQPGPLGTQKPTSGPQTPQAQQKSLLQQLLTE (서열 번호 558) 또는 이의 단편. 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제2 구성원은 VDR의 LBD이고, 이량체화 쌍의 제1 구성원은 NCOA1/SRC1 폴리펩티드이다.
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제1 구성원은 VDR의 LBD이고, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 NCOA2/SRC2 폴리펩티드이다. 예를 들어, 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제1 구성원은 VDR의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 하기를 포함하는 NCOA2/SRC2 폴리펩티드이다: 아미노산 서열 KRHHHEVLRQGLAFSQIYRFSLSDGTLVAAQTKSKLIRSQTTNEPQLVISLHMLHREQNVCVMNPDLTGQTMGKPLNPISSNSPAHQALCSGNPGQDMTLSSNINFPINGPKEQMGMPMGRFGGSGGMNHVSGMQATTPQGSNYALKMNSPSQSSPGMNPGQPTSMLSPRHRMSPGVAGSPRIPPSQFSPAGSLHSPVGVCSSTGNSHSYTNSSLNALQALSEGHGVSLGSSLASPDLKMGNLQNSPVNMNPPPLSKMGSLDSKDCFGLYGEPSEGTTGQAESSCHPGEQKETNDPNLPPAVSSERADGQSRLHDSKGQTKLLQLLTTKSDQMEPSPLASSLSDTNKDSTGSLPGSGSTHGTSLKEKHKILHRLLQDSSSPVDLAKLTAEATGKDLSQESSSTAPGSEVTIKQEPVSPKKKENALLRYLLDKDDTKDIGLPEITPKLERLDSKTDPASNTKLIAMKTEKEEMSFEPGDQPGSELDNLEEILDDLQNSQLPQLFPDTRPGAPAGSVDKQAⅡNDLMQLTAENSPVTPVGAQKTALRISQSTFNNPRPGQLGRLLPNQNLPLDITLQSPTGAGPFPPIRNSSPYSVIPQPGMMGNQGMIGNQGNLGNSSTGMIGNSASRPTMPSGEWAPQSSAVRVTCAATTSAMNRPVQGGMIRNPAASIPMRPSSQPGQRQTLQSQVMNIGPSELEMNMGGP (서열 번호 559) 또는 이의 단편. 예를 들어, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제1 구성원은 VDR의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 아미노산 서열 LLRYLLDK (서열 번호 560)을 포함하는 NCOA2/SRC2 폴리펩티드이며, 여기서 보조-조절인자 펩티드는 약 8개 아미노산 내지 약 50개 아미노산을 갖는다 (예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 약 8개 아미노산 내지 약 10개 아미노산의 길이를 갖는다 (예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 약 8개 아미노산 내지 10개 아미노산, 10개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 23개 아미노산, 23개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 갖는다)). 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제2 구성원은 VDR의 LBD이고, 이량체화 쌍의 제1 구성원은 NCOA2/SRC2 폴리펩티드이다.
갑상선 호르몬 수용체-알파
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 구성원으로서 봉입에 적합한 LBD는 갑상선 호르몬 수용체-알파 (TRα)의 LBD이다. 예를 들어, 일부 경우에서, LBD는 도 10a에 도시된 아미노산 서열을 갖는 TRα의 LBD에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 비제한적 예시로서, TRα의 LBD는 도 10c에 도시된 아미노산 서열 중 하나에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 190개 아미노산 내지 약 245개 아미노산의 길이 (예컨대, 190개 아미노산 내지 210개 아미노산, 210개 아미노산 내지 230개 아미노산, 또는 230개 아미노산 내지 245개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, TRα의 LBD는 도 10b에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 190개 아미노산 내지 약 243개 아미노산의 길이 (예컨대, 190개 아미노산 내지 210개 아미노산, 210개 아미노산 내지 230개 아미노산, 또는 230개 아미노산 내지 243개 아미노산의 길이)를 갖는다.
TRα에 대한 적합한 보조-조절인자 펩티드는 SRC1 폴리펩티드, 또는 이의 단편 (예컨대, SRC1 폴리펩티드로부터 유래된, 8개 아미노산 내지 50개 아미노산 길이의 펩티드)이다.
레티노산 수용체-베타
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 구성원으로서 봉입에 적합한 LBD는 레티노산 수용체-베타 (RARβ)의 LBD이다. 예를 들어, 일부 경우에서, LBD는 도 11a에 도시된 아미노산 서열을 갖는 RARβ의 LBD에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 비제한적 예시로서, RARβ의 LBD는 도 11c에 도시된 아미노산 서열 중 하나에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 180개 아미노산 내지 약 235개 아미노산의 길이 (예컨대, 180개 아미노산 내지 200개 아미노산, 200개 아미노산 내지 220개 아미노산, 또는 220개 아미노산 내지 235개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, RARβ의 LBD는 도 11b에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 180개 아미노산 내지 약 231개 아미노산의 길이 (예컨대, 180개 아미노산 내지 200개 아미노산, 200개 아미노산 내지 220개 아미노산, 또는 220개 아미노산 내지 231개 아미노산의 길이)를 갖는다.
RARβ에 대한 적합한 보조-조절인자 펩티드는 SRC1 폴리펩티드, 또는 이의 단편 (예컨대, SRC1 폴리펩티드로부터 유래된, 8개 아미노산 내지 50개 아미노산 길이의 펩티드)이다.
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제1 구성원은 RARβ의 LBD이고, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 NCOA1/SRC1 폴리펩티드이다. 예를 들어, 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제1 구성원은 RARβ의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 하기를 포함하는 NCOA1/SRC1 폴리펩티드이다: 아미노산 서열 NYGTNPGTPPASTSPFSQLAANPEASLANRNSMVSRGMTGNIGGQFGTGINPQMQQNVFQYPGAGMVPQGEANFAPSLSPGSSMVPMPIPPPQSSLLQQTPPASGYQSPDMKAWQQGAIGNNNVFSQAVQNQPTPAQPGVYNNMSITVSMAGGNTNVQNMNPMMAQMQMSSLQMPGMNTVCPEQINDPALRHTGLYCNQLSSTDLLKTEADGTQQVQQVQVFADVQCTVNLVGGDPYLNQPGPLGTQKPTSGPQTPQAQQKSLLQQLLTE (서열 번호 561) 또는 이의 단편. 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제2 구성원은 RARβ의 LBD이고, 이량체화 쌍의 제1 구성원은 NCOA1/SRC1 폴리펩티드이다.
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제1 구성원은 RARβ의 LBD이고, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 NCOA2/SRC2 폴리펩티드이다. 예를 들어, 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제1 구성원은 RARβ의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 하기를 포함하는 NCOA2/SRC2 폴리펩티드이다: 아미노산 서열 KRHHHEVLRQGLAFSQIYRFSLSDGTLVAAQTKSKLIRSQTTNEPQLVISLHMLHREQNVCVMNPDLTGQTMGKPLNPISSNSPAHQALCSGNPGQDMTLSSNINFPINGPKEQMGMPMGRFGGSGGMNHVSGMQATTPQGSNYALKMNSPSQSSPGMNPGQPTSMLSPRHRMSPGVAGSPRIPPSQFSPAGSLHSPVGVCSSTGNSHSYTNSSLNALQALSEGHGVSLGSSLASPDLKMGNLQNSPVNMNPPPLSKMGSLDSKDCFGLYGEPSEGTTGQAESSCHPGEQKETNDPNLPPAVSSERADGQSRLHDSKGQTKLLQLLTTKSDQMEPSPLASSLSDTNKDSTGSLPGSGSTHGTSLKEKHKILHRLLQDSSSPVDLAKLTAEATGKDLSQESSSTAPGSEVTIKQEPVSPKKKENALLRYLLDKDDTKDIGLPEITPKLERLDSKTDPASNTKLIAMKTEKEEMSFEPGDQPGSELDNLEEILDDLQNSQLPQLFPDTRPGAPAGSVDKQAⅡNDLMQLTAENSPVTPVGAQKTALRISQSTFNNPRPGQLGRLLPNQNLPLDITLQSPTGAGPFPPIRNSSPYSVIPQPGMMGNQGMIGNQGNLGNSSTGMIGNSASRPTMPSGEWAPQSSAVRVTCAATTSAMNRPVQGGMIRNPAASIPMRPSSQPGQRQTLQSQVMNIGPSELEMNMGGP (서열 번호 562) 또는 이의 단편. 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제2 구성원은 RARβ의 LBD이고, 이량체화 쌍의 제1 구성원은 NCOA2/SRC2 폴리펩티드이다.
파르네소이드 X 수용체
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 구성원으로서 봉입에 적합한 LBD는 파르네소이드 X 수용체 (FXR)의 LBD이다. 예를 들어, 일부 경우에서, LBD는 도 22a에 도시된 아미노산 서열을 갖는 FXR의 LBD에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 비제한적 예시로서, FXR의 LBD는 도 22b에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 100개 아미노산 내지 약 136개 아미노산의 길이 (예컨대, 100개 아미노산 내지 110개 아미노산, 110개 아미노산 내지 120개 아미노산, 또는 120개 아미노산 내지 136개 아미노산의 길이)를 갖는다.
FXR에 대한 적합한 보조-조절인자 펩티드는 SRC1 폴리펩티드, 또는 이의 단편 (예컨대, SRC1 폴리펩티드로부터 유래된, 8개 아미노산 내지 50개 아미노산 길이의 펩티드)이다.
LXR-알파
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 구성원으로서 봉입에 적합한 LBD는 간 X 수용체-알파 (LRXα)의 LBD이다. 예를 들어, 일부 경우에서, LBD는 도 23a에 도시된 아미노산 서열을 갖는 LRXα의 LBD에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 비제한적 예시로서, LRXα의 LBD는 도 23b에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 200개 아미노산 내지 약 266개 아미노산의 길이 (예컨대, 200개 아미노산 내지 220개 아미노산, 220개 아미노산 내지 240개 아미노산, 또는 240개 아미노산 내지 266개 아미노산의 길이)를 갖는다.
LRXα에 대한 적합한 보조-조절인자 펩티드는 SRC1 폴리펩티드, 또는 이의 단편 (예컨대, SRC1 폴리펩티드로부터 유래된, 8개 아미노산 내지 50개 아미노산 길이의 펩티드)이다.
ROR감마
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 구성원으로서 봉입에 적합한 LBD는 레티노이드-관련 고아(orphan) 수용체 감마 (RORγ)의 LBD이다. 예를 들어, 일부 경우에서, LBD는 도 24a에 도시된 아미노산 서열을 갖는 RORγ의 LBD에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 비제한적 예시로서, RORγ의 LBD는 도 24b에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 200개 아미노산 내지 약 261개 아미노산의 길이 (예컨대, 200개 아미노산 내지 220개 아미노산, 220개 아미노산 내지 240개 아미노산, 또는 240개 아미노산 내지 261개 아미노산의 길이)를 갖는다.
RORγ 에 대한 적합한 보조-조절인자는 NCORNR 펩티드 (CDPASNLGLEDⅡRKALMGSFDDK, 서열 번호 563)이다.
RORγ에 대한 적합한 보조-조절인자 펩티드는 SRC1 폴리펩티드, 또는 이의 단편 (예컨대, SRC1 폴리펩티드로부터 유래된, 8개 아미노산 내지 50개 아미노산 길이의 펩티드)이다.
RXR-알파
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 구성원으로서 봉입에 적합한 LBD는 레티노이드-X 수용체-알파 (RXRα)의 LBD이다. 예를 들어, 일부 경우에서, LBD는 도 25a에 도시된 아미노산 서열을 갖는 RXRα의 LBD에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 비제한적 예시로서, RORγ의 LBD는 도 25b에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 190개 아미노산 내지 약 238개 아미노산의 길이 (예컨대, 190개 아미노산 내지 200개 아미노산, 200개 아미노산 내지 210개 아미노산, 또는 210개 아미노산 내지 238개 아미노산의 길이)를 갖는다.
RXRα에 대한 적합한 보조-조절인자 펩티드는 SRC1 폴리펩티드, 또는 이의 단편 (예컨대, SRC1 폴리펩티드로부터 유래된, 8개 아미노산 내지 50개 아미노산 길이의 펩티드)이다.
PXR
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 구성원으로서 봉입에 적합한 LBD는 프레그난 X 수용체 (PXR)의 LBD이다. 예를 들어, 일부 경우에서, LBD는 도 26a에 도시된 아미노산 서열을 갖는 PXR의 LBD에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 예를 들어, 일부 경우에서, LBD는 도 26a에 도시된 아미노산 서열의 아미노산 143-428에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 예를 들어, 일부 경우에서, LBD는 도 26a에 도시된 아미노산 서열의 아미노산 205-434에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 비제한적 예시로서, PXR의 LBD는 도 26b에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 250개 아미노산 내지 약 302개 아미노산의 길이 (예컨대, 250개 아미노산 내지 275개 아미노산, 275개 아미노산 내지 290개 아미노산, 또는 290개 아미노산 내지 302개 아미노산의 길이)를 갖는다.
PXR에 대한 적합한 보조-조절인자 펩티드는 SRC1 폴리펩티드, 또는 이의 단편 (예컨대, SRC1 폴리펩티드로부터 유래된, 8개 아미노산 내지 50개 아미노산 길이의 펩티드)이다.
보조-조절인자 폴리펩티드
적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는 전장 천연 발생 핵 호르몬 보조-조절인자 폴리펩티드를 포함한다. 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는 천연 발생 핵 호르몬 보조-조절인자 폴리펩티드의 단편을 포함한다. 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는 합성 또는 재조합 핵 호르몬 보조-조절인자 폴리펩티드를 포함한다.
적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는 8개 아미노산 내지 2000개 아미노산의 길이를 가질 수 있다. 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는 8개 아미노산 내지 50개 아미노산, 예를 들면, 8개 아미노산 내지 10개 아미노산, 10개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50 아미노산의 길이를 가질 수 있다. 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는 50개 아미노산 내지 100개 아미노산, 예컨대, 50개 아미노산 내지 60개 아미노산, 60개 아미노산 내지 70개 아미노산, 70개 아미노산 내지 80개 아미노산, 80개 아미노산 내지 90개 아미노산, 또는 90개 아미노산 내지 100개 아미노산의 길이를 가질 수 있다. 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는 100개 아미노산 내지 200개 아미노산, 200개 아미노산 내지 300개 아미노산, 300개 아미노산 내지 400개 아미노산, 400개 아미노산 내지 500개 아미노산, 500개 아미노산 내지 600개 아미노산, 600개 아미노산 내지 700개 아미노산, 700개 아미노산 내지 800개 아미노산, 800개 아미노산 내지 900개 아미노산, 또는 900개 아미노산 내지 1000 아미노산의 길이를 가질 수 있다. 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는 1000개 아미노산 내지 2000개 아미노산의 길이를 가질 수 있다.
적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는 비제한적으로, SRC1, GRIP1, AIB1, PGC1a, PGC1b, PRC, TRAP220, ASC2, CBP, P300, CIA, ARA70, TIF1, NSD1, SMAP, Tip60, ERAP140, Nix1, LCoR, N-CoR, SMRT, RIP140, 및 PRIC285를 포함한다.
이러한 보조-조절인자에 대한 생명공학 정보 국립 센터(NCBI) 수탁 번호는 하기를 포함한다: SRC1 (NP_003734), GRIP1 (NP_006531), AIB1 (NP_006525), PGC1a (NP_037393), PGC1b (NP_573570), PRC (NP_055877), TRAP220 (NP_004765), ASC2 (NP_054790), CBP (NP_004371), P300 (NP_001420), CIA (NP_066018), ARA70 (NP_005428), TIF1 (NP_003843), NSD1 (NP_071900), SMAP (NP_006687), Tip60 (NP_006379), ERAP140 (NP_861447), Nix1 (NP_113662), LCoR (NP_115816), N-CoR (NP_006302), SMRT (NP_006303), RIP140 (NP_003480) 및 PRIC285 (NP_208384).
적합한 보조-조절인자 폴리펩티드의 예는 도 29 내지 도 51b에 제공된다.
일부 경우에서, 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는, 8개 아미노산 내지 10개 아미노산, 10개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 가지며, 그리고 도 29에 도시된 아미노산 서열의 8 내지 50개 인접 아미노산의 연신부에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
일부 경우에서, 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는, 8개 아미노산 내지 10개 아미노산, 10개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 가지며, 그리고 도 30에 도시된 아미노산 서열의 8 내지 50개 인접 아미노산의 연신부에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
일부 경우에서, 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는, 8개 아미노산 내지 10개 아미노산, 10개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 가지며, 그리고 도 31에 도시된 아미노산 서열의 8 내지 50개 인접 아미노산의 연신부에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
일부 경우에서, 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는, 8개 아미노산 내지 10개 아미노산, 10개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 가지며, 그리고 도 32에 도시된 아미노산 서열의 8 내지 50개 인접 아미노산의 연신부에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
일부 경우에서, 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는, 8개 아미노산 내지 10개 아미노산, 10개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 가지며, 그리고 도 33에 도시된 아미노산 서열의 8 내지 50개 인접 아미노산의 연신부에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
일부 경우에서, 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는, 8개 아미노산 내지 10개 아미노산, 10개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 가지며, 그리고 도 34에 도시된 아미노산 서열의 8 내지 50개 인접 아미노산의 연신부에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
일부 경우에서, 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는, 8개 아미노산 내지 10개 아미노산, 10개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 가지며, 그리고 도 35에 도시된 아미노산 서열의 8 내지 50개 인접 아미노산의 연신부에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
일부 경우에서, 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는, 8개 아미노산 내지 10개 아미노산, 10개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 가지며, 그리고 도 36a-36b에 도시된 아미노산 서열의 8 내지 50개 인접 아미노산의 연신부에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
일부 경우에서, 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는, 8개 아미노산 내지 10개 아미노산, 10개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 가지며, 그리고 도 37a-37b에 도시된 아미노산 서열의 8 내지 50개 인접 아미노산의 연신부에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
일부 경우에서, 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는, 8개 아미노산 내지 10개 아미노산, 10개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 가지며, 그리고 도 36a-36b에 도시된 아미노산 서열의 8 내지 50개 인접 아미노산의 연신부에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
일부 경우에서, 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는, 8개 아미노산 내지 10개 아미노산, 10개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 가지며, 그리고 도 39에 도시된 아미노산 서열의 8 내지 50개 인접 아미노산의 연신부에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
일부 경우에서, 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는, 8개 아미노산 내지 10개 아미노산, 10개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 가지며, 그리고 도 40에 도시된 아미노산 서열의 8 내지 50개 인접 아미노산의 연신부에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
일부 경우에서, 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는, 8개 아미노산 내지 10개 아미노산, 10개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 가지며, 그리고 도 41에 도시된 아미노산 서열의 8 내지 50개 인접 아미노산의 연신부에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
일부 경우에서, 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는, 8개 아미노산 내지 10개 아미노산, 10개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 가지며, 그리고 도 42a-42b에 도시된 아미노산 서열의 8 내지 50개 인접 아미노산의 연신부에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
일부 경우에서, 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는, 8개 아미노산 내지 10개 아미노산, 10개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 가지며, 그리고 도 43에 도시된 아미노산 서열의 8 내지 50개 인접 아미노산의 연신부에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
일부 경우에서, 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는, 8개 아미노산 내지 10개 아미노산, 10개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 가지며, 그리고 도 44에 도시된 아미노산 서열의 8 내지 50개 인접 아미노산의 연신부에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
일부 경우에서, 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는, 8개 아미노산 내지 10개 아미노산, 10개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 가지며, 그리고 도 45에 도시된 아미노산 서열의 8 내지 50개 인접 아미노산의 연신부에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
일부 경우에서, 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는, 8개 아미노산 내지 10개 아미노산, 10개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 가지며, 그리고 도 46에 도시된 아미노산 서열의 8 내지 50개 인접 아미노산의 연신부에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
일부 경우에서, 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는, 8개 아미노산 내지 10개 아미노산, 10개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 가지며, 그리고 도 47에 도시된 아미노산 서열의 8 내지 50개 인접 아미노산의 연신부에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
일부 경우에서, 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는, 8개 아미노산 내지 10개 아미노산, 10개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 가지며, 그리고 도 48a-48b에 도시된 아미노산 서열의 8 내지 50개 인접 아미노산의 연신부에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
일부 경우에서, 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는, 8개 아미노산 내지 10개 아미노산, 10개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 가지며, 그리고 도 49a-49b에 도시된 아미노산 서열의 8 내지 50개 인접 아미노산의 연신부에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
일부 경우에서, 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는, 8개 아미노산 내지 10개 아미노산, 10개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 가지며, 그리고 도 50에 도시된 아미노산 서열의 8 내지 50개 인접 아미노산의 연신부에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
일부 경우에서, 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는, 8개 아미노산 내지 10개 아미노산, 10개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 가지며, 그리고 도 51a-51b에 도시된 아미노산 서열의 8 내지 50개 인접 아미노산의 연신부에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
적합한 보조-조절인자 펩티드는, 비제한적으로, 스테로이드 수용체 보조-활성인자 (SRC)-1, SRC-2, SRC-3, TRAP220-1, TRAP220-2, NR0B1, NRIP1, CoRNR 박스, αβV, TIF1, TIF2, EA2, TA1, EAB1, SRC1-1, SRC1-2, SRC1-3, SRC1-4a, SRC1-4b, GRIP1-1, GRIP1-2, GRIP1-3, AIB1-1, AIB1-2, AIB1-3, PGC1a, PGC1b, PRC, ASC2-1, ASC2-2, CBP-1, CBP-2, P300, CIA, ARA70-1, ARA70-2, NSD1, SMAP, Tip60, ERAP140, Nix1, LCoR, CoRNR1 (N-CoR), CoRNR2, SMRT, RIP140-C, RIP140-1, RIP140-2, RIP140-3, RIP140-4, RIP140-5, RIP140-6, RIP140-7, RIP140-8, RIP140-9, PRIC285-1, PRIC285-2, PRIC285-3, PRIC285-4, 및 PRIC285-5를 포함한다.
일부 경우에서, 적합한 보조-조절인자 펩티드는 LXXLL 모티프를 포함하며, 여기서 X는 임의의 아미노산이며; 여기서 상기 보조-조절인자 펩티드는 8개 아미노산 내지 50개 아미노산, 예컨대, 8개 아미노산 내지 10개 아미노산, 10개 아미노산 내지 12개 아미노산, 12개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 갖는다.
적합한 보조-조절인자 펩티드의 비-제한적인 예는 아래와 같다:
SRC1: CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS (서열 번호 1);
SRC1-2: SLTARHKILHRLLQEGSPSDI (서열 번호 2);
SRC3-1: ESKGHKKLLQLLTCSSDDR (서열 번호 3);
SRC3: PKKENNALLRYLLDRDDPSDV (서열 번호 4);
PGC-1: AEEPSLLKKLLLAPANT (서열 번호 5);
PGC1a: QEAEEPSLLKKLLLAPANTQL (서열 번호 6);
TRAP220-1: SKVSQNPILTSLLQITGNGGS (서열 번호 7);
NCoR (2051-2075): GHSFADPASNLGLEDⅡRKALMGSF (서열 번호 8);
NR0B1: PRQGSILYSMLTSAKQT (서열 번호 9);
NRIP1: AANNSLLLHLLKSQTIP (서열 번호 10);
TIF2: PKKKENALLRYLLDKDDTKDI (서열 번호 11);
CoRNR 박스(Box): DAFQLRQLILRGLQDD (서열 번호 12);
abV: SPGSREWFKDMLS (서열 번호 13);
TRAP220-2: GNTKNHPMLMNLLKDNPAQDF (서열 번호 14);
EA2: SSKGVLWRMLAEPVSR (서열 번호 15);
TA1: SRTLQLDWGTLYWSR (서열 번호 16);
EAB1: SSNHQSSRLIELLSR (서열 번호 17);
SRC2: LKEKHKILHRLLQDSSSPV (서열 번호 18);
SRC1-3: QAQQKSLLQQLLTE (서열 번호 19);
SRC1-1: KYSQTSHKLVQLLTTTAEQQL (서열 번호 20);
SRC1-2: SLTARHKILHRLLQEGSPSDI (서열 번호 21);
SRC1-3: KESKDHQLLRYLLDKDEKDLR (서열 번호 22);
SRC1-4a: PQAQQKSLLQQLLTE (서열 번호 23);
SRC1-4b: PQAQQKSLRQQLLTE (서열 번호 24);
GRIP1-1: HDSKGQTKLLQLLTTKSDQME (서열 번호 25);
GRIP1-2: SLKEKHKILHRLLQDSSSPVD (서열 번호 26);
GRIP1-3: PKKKENALLRYLLDKDDTKDI (서열 번호 27);
AIB1-1: LESKGHKKLLQLLTCSSDDRG (서열 번호 28);
AIB1-2: LLQEKHRILHKLLQNGNSPAE (서열 번호 29);
AIB1-3: KKKENNALLRYLLDRDDPSDA (서열 번호 30);
PGC1a: QEAEEPSLLKKLLLAPANTQL (서열 번호 31);
PGC1b: PEVDELSLLQKLLLATSYPTS (서열 번호 32);
PRC: VSPREGSSLHKLLTLSRTPPE (서열 번호 33);
TRAP220-1: SKVSQNPILTSLLQITGNGGS (서열 번호 34);
TRAP220-2: GNTKNHPMLMNLLKDNPAQDF (서열 번호 35);
ASC2-1: DVTLTSPLLVNLLQSDISAGH (서열 번호 36);
ASC2-2: AMREAPTSLSQLLDNSGAPNV (서열 번호 37);
CBP-1: DAASKHKQLSELLRGGSGSSI (서열 번호 38);
CBP-2: KRKLIQQQLVLLLHAHKCQRR (서열 번호 39);
P300: DAASKHKQLSELLRSGSSPNL (서열 번호 40);
CIA: GHPPAIQSLINLLADNRYLTA (서열 번호 41);
ARA70-1: TLQQQAQQLYSLLGQFNCLTH (서열 번호 42);
ARA70-2: GSRETSEKFKLLFQSYNVNDW (서열 번호 43);
TIF1: NANYPRSILTSLLLNSSQSST (서열 번호 44);
NSD1: IPIEPDYKFSTLLMMLKDMHD (서열 번호 45);
SMAP: ATPPPSPLLSELLKKGSLLPT (서열 번호 46);
Tip60: VDGHERAMLKRLLRIDSKCLH (서열 번호 47);
ERAP140: HEDLDKVKLIEYYLTKNKEGP (서열 번호 48);
Nix1: ESPEFCLGLQTLLSLKCCIDL (서열 번호 49);
LCoR: AATTQNPVLSKLLMADQDSPL (서열 번호 50);
CoRNR1 (N-CoR): MGQVPRTHRLITLADHICQⅡTQDFARNQV (서열 번호 51);
CoRNR2 (N-CoR): NLGLEDⅡRKALMG (서열 번호 52);
CoRNR1 (SMRT): APGVKGHQRVVTLAQHISEVITQDTYRHHPQQLSAPLPAP (서열 번호 53);
CoRNR2 (SMRT): NMGLEAⅡRKALMG (서열 번호 54);
RIP140-C: RLTKTNPILYYMLQKGGNSVA (서열 번호 55);
RIP140-1: QDSIVLTYLEGLLMHQAAGGS (서열 번호 56);
RIP140-2: KGKQDSTLLASLLQSFSSRLQ (서열 번호 57);
RIP140-3: CYGVASSHLKTLLKKSKVKDQ (서열 번호 58);
RIP140-4: KPSVACSQLALLLSSEAHLQQ (서열 번호 59);
RIP140-5: KQAANNSLLLHLLKSQTIPKP (서열 번호 60);
RIP140-6: NSHQKVTLLQLLLGHKNEENV (서열 번호 61);
RIP140-7: NLLERRTVLQLLLGNPTKGRV (서열 번호 62);
RIP140-8: FSFSKNGLLSRLLRQNQDSYL (서열 번호 63);
RIP140-9: RESKSFNVLKQLLLSENCVRD (서열 번호 64);
PRIC285-1: ELNADDAILRELLDESQKVMV (서열 번호 65);
PRIC285-2: YENLPPAALRKLLRAEPERYR (서열 번호 66);
PRIC285-3: MAFAGDEVLVQLLSGDKAPEG (서열 번호 67);
PRIC285-4: SCCYLCIRLEGLLAPTASPRP (서열 번호 68); 및
PRIC285-5: PSNKSVDVLAGLLLRRMELKP (서열 번호 69).
추가의 예는 실시예 1, 실시예 2 및 실시예 3에서 제공된다.
일부 경우에서, 제공된 LBD은 2종 이상의 상이한 보조-조절인자 폴리펩티드와 쌍을 이룰 수 있다. 예를 들면, 도 19에 도시된 바와 같이, PPARγ는 SRC1, SRC2, SRC3, 또는 TRAP220와 쌍을 이룰 수 있다. 또 다른 예로서, ERα는 CoRNR, αβV, 또는 TA1과 쌍을 이룰 수 있다. 또 다른 예로서, ERβ는 CoRNR, αβV, 또는 TA1과 쌍을 이룰 수 있다. 또 다른 예시로서, AR은 SRC1, SRC2, SRC3, 또는 TRAP220과 쌍을 이룰 수 있다. 또 다른 예시로서, PR은 SRC1, SRC2, SRC3, TRAP220, NR0B1, PGC1B, NRIP1, EA2, 또는 EAB1과 쌍을 이룰 수 있다. 또 다른 예시로서, TRβ은 SRC1, SRC2, SRC3, 또는 TRAP220과 쌍을 이룰 수 있다.
일부 경우에서, 본 개시내용의 이종이량체성 폴리펩티드는 다중 (2종 이상의) 보조-조절인자 펩티드를 포함하는 폴리펩티드 쇄를 포함한다. 본 개시내용의 이종이량체성 폴리펩티드가 다중 (2종 이상의) 보조-조절인자 펩티드를 포함하는 경우, 다중 보조-조절인자 펩티드는 직접적으로 나란히 존재할 수 있거나, 링커에 의해 분리될 수 있다. 일부 경우에서, 폴리펩티드 쇄 중 존재하는 2종 이상의 보조-조절인자 펩티드는 아미노산 서열 내에서 서로 동일하다. 일부 경우에서, 본 개시내용의 이종이량체성 폴리펩티드가 다중 (2종 이상의) 보조-조절인자 펩티드를 포함하는 폴리펩티드 쇄를 포함할 경우, 폴리펩티드 쇄는 2개 보조-조절인자 펩티드를 포함한다. 일부 경우에서, 본 개시내용의 이종이량체성 폴리펩티드가 다중 (2종 이상의) 보조-조절인자 펩티드를 포함하는 폴리펩티드 쇄를 포함할 경우, 폴리펩티드 쇄는 3개 보조-조절인자 펩티드를 포함한다. 그와 같은 경우에, 제2 폴리펩티드 쇄는 핵 호르몬 수용체의 다중 (2종 이상의) LBD를 포함할 수 있다. 예를 들면, 제2 폴리펩티드 쇄이 핵 호르몬 수용체의 2개의 LBD를 포함하는 경우, 2개의 LBD는 아미노산 서열 내에서 서로 동일할 수 있다.
세포내 신호전달 도메인
본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드에서 사용하기에 적합한 세포내 신호전달 도메인은 조건적 활성이종이량체성 폴리펩티드(즉, 항원 및 이량체화제에 의해 활성화됨)의 활성화에 대한 반응시 구별되는 및 검출가능한 신호 (예를 들면, 세포에 의한 하나 이상의 사이토카인의 증가된 생산; 표적 유전자의 전사에 있어서의 변화; 단백질의 활성에 있어서의 변화; 세포 행동, 예를 들면, 세포사에 있어서의 변화; 세포 증식; 세포 분화; 세포 생존; 세포 신호전달 반응의 조절; 등)를 제공하는 임의의 요망된 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 세포내 신호전달 도메인(들)은 호라성화된 경우 신호 형질도입 작용을 제공하며 따라서, 일부 경우에서, 형질도입 도메인으로 지칭될 수 있다. 일부 구현예에서, 세포내 신호전달 도메인은 아래에 기재된 바와 같이 적어도 하나의 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6종 등) ITAM 모티프를 포함한다. 일부 구현예에서, 세포내 신호전달 도메인은 DAP10/CD28 유형 신호전달 쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 세포내 신호전달 도메인은 막 결합된 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드에 공유 부착되지 않고, 그 대신에 세포질 내에 확산된다.
ITAM
본 발명의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드에 사용하기에 적합한 세포내 신호전달 도메인은 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프 (ITAM)-함유 세포내 신호전달 폴리펩티드를 포함한다. ITAM 모티프는 YX1X2L/I 이며, 여기서 X1 및 X2 는 독립적으로 임의의 아미노산 (서열 번호 564)이다. 일부 경우에서, 본 CAR의 세포내 신호전달 도메인은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 ITAM 모티프를 포함한다. 일부 경우에서, ITAM 모티프는 세포내 신호전달 도메인에서 2회 반복되고, 여기서 ITAM 모티프의 제1 및 제2 사례는 6 내지 8개 아미노산, 예를 들면, (YX1X2L/I)(X3)n(YX1X2L/I) 에 의해 서로로부터 분리되고, 여기서 n은 6 내지 8의 정수이고, 그리고 각각의 6-8 X3 은 임의의 아미노산 (서열 번호 565)일 수 있다. 일부 경우에서, 본 CAR의 세포내 신호전달 도메인은 3개의 ITAM 모티프를 포함한다.
적합한 세포내 신호전달 도메인은 ITAM 모티프를 내포하는 폴리펩티드로부터 유래되는 ITAM 모티프-함유 부분일 수 있다. 예를 들어, 적합한 세포내 신호전달 도메인은 임의의 ITAM 모티프-함유 단백질로부터 ITAM 모티프-함유 도메인일 수 있다. 따라서, 적합한 세포내 신호전달 도메인은 자신이 유래되는 전체 단백질의 전체 서열을 내포할 필요가 없다. 적합한 ITAM 모티프-함유 폴리펩티드의 예는, 비제한적으로 하기를 포함한다: DAP12; FCER1G (Fc 엡실론 수용체 I 감마 쇄); CD3D (CD3 델타); CD3E (CD3 엡실론); CD3G (CD3 감마); CD3Z (CD3 제타); 그리고 CD79A (항원 수용체 복합체-관련 단백질 알파 쇄).
일부 경우에서, 세포내 신호전달 도메인은 DAP12 (또한, TYROBP; TYRO 단백질 티로신 키나아제 결합 단백질; KARAP; PLOSL; DNAX-활성화 단백질 12; KAR-관련 단백질; TYRO 단백질 티로신 키나아제-결합 단백질; 킬러 활성화 수용체 연관된 단백질; 킬러-활성화 수용체-관련 단백질 등으로서 알려져 있음)로부터 유래된다. 예를 들어, 적합한 세포내 신호전달 도메인 폴리펩티드는 하기의 아미노산 서열 (4가지 동형체) 중에서 한 가지에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다: MGGLEPCSRLLLLPLLLAVSGLRPVQAQAQSDCSCSTVSPGVLAGIVMGDLVLTVLIALAVYFLGRLVPRGRGAAEAATRKQRITETESP YQEL QGQRSDV YSDL NTQRPYYK (서열 번호 566);
MGGLEPCSRLLLLPLLLAVSGLRPVQAQAQSDCSCSTVSPGVLAGIVMGDLVLTVLIALAVYFLGRLVPRGRGAAEATRKQRITETESP YQEL QGQRSDV YSDL NTQRPYYK (서열 번호 567);
MGGLEPCSRLLLLPLLLAVSDCSCSTVSPGVLAGIVMGDLVLTVLIALAVYFLGRLVPRGRGAAEAATRKQRITETESP YQEL QGQRSDV YSDL NTQRPYYK (서열 번호 568); 또는
MGGLEPCSRLLLLPLLLAVSDCSCSTVSPGVLAGIVMGDLVLTVLIALAVYFLGRLVPRGRGAAEATRKQRITETESP YQEL QGQRSDV YSDL NTQRPYYK (서열 번호 569) (여기서 ITAM 모티프는 볼드체이며 밑줄로 표시됨).
유사하게, 적합한 세포내 신호전달 도메인 폴리펩티드는 전장 DAP12 아미노산 서열의 ITAM 모티프-함유 부분을 포함할 수 있다. 따라서, 적합한 세포내 신호전달 도메인 폴리펩티드는 하기의 아미노산 서열에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
ESP YQEL QGQRSDV YSDL NTQ (서열 번호 570) (여기서 ITAM 모티프는 볼드체이며 밑줄로 표시됨).
일부 경우에서, 세포내 신호전달 도메인은 FCER1G (또한, FCRG; Fc 엡실론 수용체 I 감마 쇄; Fc 수용체 감마-쇄; fc-엡실론 RI-감마; fc감마; fceRI 감마; 높은 친화성 면역글로불린 엡실론 수용체 하부단위 감마; 면역글로불린 E 수용체, 높은 친화성, 감마 쇄 등으로서 알려져 있음)로부터 유래된다. 예를 들어, 적합한 세포내 신호전달 도메인 폴리펩티드는 하기의 아미노산 서열에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
MIPAVVLLLLLLVEQAAALGEPQLCYILDAILFLYGIVLTLLYCRLKIQVRKAAITSYEKSDGV YTGL STRNQET YETL KHEKPPQ (서열 번호 571) (여기서 ITAM 모티프는 볼드체이며 밑줄로 표시됨).
유사하게, 적합한 세포내 신호전달 도메인 폴리펩티드는 전장 FCER1G 아미노산 서열의 ITAM 모티프-함유 부분을 포함할 수 있다. 따라서, 적합한 세포내 신호전달 도메인 폴리펩티드는 하기의 아미노산 서열에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
DGV YTGL STRNQET YETL KHE (서열 번호 572) (여기서 ITAM 모티프는 볼드체이며 밑줄로 표시됨).
일부 경우에서, 세포내 신호전달 도메인은 T-세포 표면 당단백질 CD3 델타 쇄 (또한, CD3D; CD3-델타; T3D; CD3 항원, 델타 하부단위; CD3 델타; CD3d 항원, 델타 폴리펩티드 (TiT3 복합체); OKT3, 델타 쇄; T 세포 수용체 T3 델타 쇄; T-세포 표면 당단백질 CD3 델타 쇄 등으로서 알려져 있음)로부터 유래된다. 예를 들어, 적합한 세포내 신호전달 도메인 폴리펩티드는 하기의 아미노산 서열 (2개의 동형체) 중에서 어느 한쪽의 약 100개 아미노산 내지 약 110개 아미노산 (aa), 약 110개 aa 내지 약 115개 aa, 약 115개 aa 내지 약 120개 aa, 약 120개 aa 내지 약 130개 aa, 약 130개 aa 내지 약 140개 aa, 약 140개 aa 내지 약 150개 aa, 또는 약 150개 aa 내지 약 170개 aa의 인접한 연신부에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
MEHSTFLSGLVLATLLSQVSPFKIPIEELEDRVFVNCNTSITWVEGTVGTLLSDITRLDLGKRILDPRGIYRCNGTDIYKDKESTVQVHYRMCQSCVELDPATVAGⅡVTDVIATLLLALGVFCFAGHETGRLSGAADTQALLRNDQV YQPL RDRDDAQ YSHL GGNWARNK (서열 번호 573) 또는 MEHSTFLSGLVLATLLSQVSPFKIPIEELEDRVFVNCNTSITWVEGTVGTLLSDITRLDLGKRILDPRGIYRCNGTDIYKDKESTVQVHYRTADTQALLRNDQV YQPL RDRDDAQ YSHL GGNWARNK (서열 번호 574) (여기서 ITAM 모티프는 볼드체이며 밑줄로 표시됨).
유사하게, 적합한 세포내 신호전달 도메인 폴리펩티드는 전장 CD3 델타 아미노산 서열의 ITAM 모티프-함유 부분을 포함할 수 있다. 따라서, 적합한 세포내 신호전달 도메인 폴리펩티드는 하기의 아미노산 서열에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
DQV YQPL RDRDDAQ YSHL GGN (서열 번호 575) (여기서 ITAM 모티프는 볼드체이며 밑줄로 표시됨).
일부 경우에서, 세포내 신호전달 도메인은 T-세포 표면 당단백질 CD3 엡실론 쇄 (또한, CD3e, T-세포 표면 항원 T3/Leu-4 엡실론 쇄, T-세포 표면 당단백질 CD3 엡실론 쇄, AI504783, CD3, CD3엡실론, T3e 등으로서 알려져 있음)로부터 유래된다. 예를 들어, 적합한 세포내 신호전달 도메인 폴리펩티드는 하기의 아미노산 서열 중에서 어느 한쪽의 약 100개 아미노산 내지 약 110개 아미노산 (aa), 약 110개 aa 내지 약 115개 aa, 약 115개 aa 내지 약 120개 aa, 약 120개 aa 내지 약 130개 aa, 약 130개 aa 내지 약 140개 aa, 약 140개 aa 내지 약 150개 aa, 또는 약 150개 aa 내지 약 205개 aa의 인접한 연신부에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
MQSGTHWRVLGLCLLSVGVWGQDGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMDVMSVATIVIVDICITGGLLLLVYYWSKNRKAKAKPVTRGAGAGGRQRGQNKERPPPVPNPD YEPI RKGQRDL YSGL NQRRI (서열 번호 576) (여기서 ITAM 모티프는 볼드체이며 밑줄로 표시됨).
유사하게, 적합한 세포내 신호전달 도메인 폴리펩티드는 전장 CD3 엡실론 아미노산 서열의 ITAM 모티프-함유 부분을 포함할 수 있다. 따라서, 적합한 세포내 신호전달 도메인 폴리펩티드는 하기의 아미노산 서열에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
NPD YEPI RKGQRDL YSGL NQR (서열 번호 577) (여기서 ITAM 모티프는 볼드체이며 밑줄로 표시됨).
일부 경우에서, 세포내 신호전달 도메인은 T-세포 표면 당단백질 CD3 감마 쇄 (또한, CD3G, T 세포 수용체 T3 감마 쇄, CD3-감마, T3G, 감마 폴리펩티드 (TiT3 복합체) 등으로서 알려져 있음)로부터 유래된다. 예를 들어, 적합한 세포내 신호전달 도메인 폴리펩티드는 하기의 아미노산 서열 중에서 어느 한쪽의 약 100개 아미노산 내지 약 110개 아미노산 (aa), 약 110개 aa 내지 약 115개 aa, 약 115개 aa 내지 약 120개 aa, 약 120개 aa 내지 약 130개 aa, 약 130개 aa 내지 약 140개 aa, 약 140개 aa 내지 약 150개 aa, 또는 약 150개 aa 내지 약 180개 aa의 인접한 연신부에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
MEQGKGLAVLILAⅡLLQGTLAQSIKGNHLVKVYDYQEDGSVLLTCDAEAKNITWFKDGKMIGFLTEDKKKWNLGSNAKDPRGMYQCKGSQNKSKPLQVYYRMCQNCIELNAATISGFLFAEIVSIFVLAVGVYFIAGQDGVRQSRASDKQTLLPNDQL YQPL KDREDDQ YSHL QGNQLRRN (서열 번호 578) (여기서 ITAM 모티프는 볼드체이며 밑줄로 표시됨).
유사하게, 적합한 세포내 신호전달 도메인 폴리펩티드는 전장 CD3 감마 아미노산 서열의 ITAM 모티프-함유 부분을 포함할 수 있다. 따라서, 적합한 세포내 신호전달 도메인 폴리펩티드는 하기의 아미노산 서열에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
DQL YQPL KDREDDQ YSHL QGN (서열 번호 579) (여기서 ITAM 모티프는 볼드체이며 밑줄로 표시됨).
일부 경우에서, 세포내 신호전달 도메인은 T-세포 표면 당단백질 CD3 제타 쇄 (또한, CD3Z, T 세포 수용체 T3 제타 쇄, CD247, CD3-제타, CD3H, CD3Q, T3Z, TCRZ 등으로서 알려져 있음)로부터 유래된다. 예를 들어, 적합한 세포내 신호전달 도메인 폴리펩티드는 하기의 아미노산 서열 (2개의 동형체) 중에서 어느 한쪽의 약 100개 아미노산 내지 약 110개 아미노산 (aa), 약 110개 aa 내지 약 115개 aa, 약 115개 aa 내지 약 120개 aa, 약 120개 aa 내지 약 130개 aa, 약 130개 aa 내지 약 140개 aa, 약 140개 aa 내지 약 150개 aa, 또는 약 150개 aa 내지 약 160개 aa의 인접한 연신부에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
MKWKALFTAAILQAQLPITEAQSFGLLDPKLCYLLDGILFIYGVILTALFLRVKFSRSADAPAYQQGQNQL YNEL NLGRREE YDVL DKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGL YNEL QKDKMAEA YSEI GMKGERRRGKGHDGL YQGL STATKDT YDAL HMQALPPR (서열 번호 580); 또는
MKWKALFTAAILQAQLPITEAQSFGLLDPKLCYLLDGILFIYGVILTALFLRVKFSRSADAPAYQQGQNQL YNEL NLGRREE YDVL DKRRGRDPEMGGKPQRRKNPQEGL YNEL QKDKMAEA YSEI GMKGERRRGKGHDGL YQGL STATKDT YDAL HMQALPPR(서열 번호 581) (여기서 ITAM 모티프는 볼드체이며 밑줄로 표시됨).
유사하게, 적합한 세포내 신호전달 도메인 폴리펩티드는 전장 CD3 제타 아미노산 서열의 ITAM 모티프-함유 부분을 포함할 수 있다. 따라서, 적합한 세포내 신호전달 도메인 폴리펩티드는 하기의 아미노산 서열 중 임의의 것에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다: RVKFSRSADAPAYQQGQNQL YNEL NLGRREE YDVL DKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGL YNEL QKDKMAEA YSEI GMKGERRRGKGHDGL YQGL STATKDT YDAL HMQALPPR (서열 번호 582); NQL YNEL NLGRREE YDVL DKR (서열 번호 583); EGL YNEL QKDKMAEA YSEI GMK (서열 번호 534); 또는 DGL YQGL STATKDT YDAL HMQ (서열 번호 585) (여기서 ITAM 모티프는 볼드체이며 밑줄로 표시됨).
일부 경우에서, 세포내 신호전달 도메인은 CD79A (또한, B-세포 항원 수용체 복합체-관련 단백질 알파 쇄; CD79a 항원 (면역글로불린-관련 알파); MB-1 막 당단백질; ig-알파; 막-결합된 면역글로불린-관련 단백질; 표면 IgM-관련 단백질 등으로서 알려져 있음)로부터 유래된다. 예를 들어, 적합한 세포내 신호전달 도메인 폴리펩티드는 하기의 아미노산 서열 (2개의 동형체) 중에서 어느 한쪽의 약 100개 아미노산 내지 약 110개 아미노산 (aa), 약 110개 aa 내지 약 115개 aa, 약 115개 aa 내지 약 120개 aa, 약 120개 aa 내지 약 130개 aa, 약 130개 aa 내지 약 150개 aa, 약 150개 aa 내지 약 200개 aa, 또는 약 200개 aa 내지 약 220개 aa의 인접한 연신부에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
MPGGPGVLQALPATIFLLFLLSAVYLGPGCQALWMHKVPASLMVSLGEDAHFQCPHNSSNNANVTWWRVLHGNYTWPPEFLGPGEDPNGTLⅡQNVNKSHGGIYVCRVQEGNESYQQSCGTYLRVRQPPPRPFLDMGEGTKNRⅡTAEGⅡLLFCAVVPGTLLLFRKRWQNEKLGLDAGDEYEDENL YEGL NLDDCSM YEDI SRGLQGTYQDVGSLNIGDVQLEKP (서열 번호 586); 또는
MPGGPGVLQALPATIFLLFLLSAVYLGPGCQALWMHKVPASLMVSLGEDAHFQCPHNSSNNANVTWWRVLHGNYTWPPEFLGPGEDPNEPPPRPFLDMGEGTKNRⅡTAEGⅡLLFCAVVPGTLLLFRKRWQNEKLGLDAGDEYEDENLYEGLNLDDCSMYEDISRGLQGTYQDVGSLNIGDVQLEKP (서열 번호 587) (여기서 ITAM 모티프는 볼드체이며 밑줄로 표시됨).
유사하게, 적합한 세포내 신호전달 도메인 폴리펩티드는 전장 CD79A 아미노산 서열의 ITAM 모티프-함유 부분을 포함할 수 있다. 따라서, 적합한 세포내 신호전달 도메인 폴리펩티드는 하기의 아미노산 서열에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다: ENL YEGL NLDDCSM YEDI SRG (서열 번호 588) (여기서 ITAM 모티프는 볼드체이며 밑줄로 표시됨).
DAP10/CD28
본 발명의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드에서 사용하기에 적합한 세포내 신호전달 도메인은 DAP10/CD28 유형 신호전달 쇄를 포함한다.
DAP10 신호전달 쇄의 실례는 하기의 아미노산 서열이다: RPRRSPAQDGKV YINM PGRG (서열 번호 589). 일부 구현예에서, 적합한 세포내 신호전달 도메인은 하기 아미노산 서열의 전장에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다: RPRRSPAQDGKV YINM PGRG (서열 번호 590).
CD28 신호전달 쇄의 실례는 아미노산 서열 FWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFⅡFWVRSKRSRLLHSD YMNM TPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS (서열 번호 591)이다. 일부 구현예에서, 적합한 세포내 신호전달 도메인은 하기 아미노산 서열의 전장에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다: FWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFⅡFWVRSKRSRLLHSD YMNM TPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS (서열 번호 592).
ZAP70
본 발명의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드에 사용하기에 적합한 세포내 신호전달 도메인은 ZAP70 폴리펩티드, 예를 들면, 하기의 아미노산 서열의 약 300개 아미노산 내지 약 400개 아미노산, 약 400개 아미노산 내지 약 500개 아미노산, 또는 약 500개 아미노산 내지 619개 아미노산의 인접한 연신부에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 포함한다:
MPDPAAHLPFFYGSISRAEAEEHLKLAGMADGLFLLRQCLRSLGGYVLSLVHDVRFHHFPIERQLNGTYAIAGGKAHCGPAELCEFYSRDPDGLPCNLRKPCNRPSGLEPQPGVFDCLRDAMVRDYVRQTWKLEGEALEQAⅡSQAPQVEKLIATTAHERMPWYHSSLTREEAERKLYSGAQTDGKFLLRPRKEQGTYALSLIYGKTVYHYLISQDKAGKYCIPEGTKFDTLWQLVEYLKLKADGLIYCLKEACPNSSASNASGAAAPTLPAHPSTLTHPQRRIDTLNSDGYTPEPARITSPDKPRPMPMDTSVYESPYSDPEELKDKKLFLKRDNLLIADIELGCGNFGSVRQGVYRMRKKQIDVAIKVLKQGTEKADTEEMMREAQIMHQLDNPYIVRLIGVCQAEALMLVMEMAGGGPLHKFLVGKREEIPVSNVAELLHQVSMGMKYLEEKNFVHRDLAARNVLLVNRHYAKISDFGLSKALGADDSYYTARSAGKWPLKWYAPECINFRKFSSRSDVWSYGVTMWEALSYGQKPYKKMKGPEVMAFIEQGKRMECPPECPPELYALMSDCWIYKWEDRPDFLTVEQRMRACYYSLASKVEGPPGSTQKAEAACA (서열 번호 593).
추가 서열
본 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 제1 및/또는 제2 폴리펩티드는 하나 이상의 추가 폴리펩티드 도메인을 더욱 포함할 수 있고, 여기서 이런 도메인에는 신호 서열; 에피토프 태그; 친화성 도메인; 그리고 검출가능한 신호를 생산하는 폴리펩티드가 포함되지만 이들에 한정되지 않는다.
신호 서열
본 CAR에서, 예를 들면, 본 CAR의 제1 폴리펩티드에 사용하기에 적합한 신호 서열은 자연발생 신호 서열, 합성 (예를 들어, 인공) 신호 서열 등을 비롯한 임의의 진핵 신호 서열을 포함한다.
에피토프 태그
적합한 에피토프 태그에는 적혈구응집소 (HA; 예를 들어, YPYDVPDYA (서열 번호 594); FLAG (예를 들어, DYKDDDDK (서열 번호 595); c-myc (예를 들어, EQKLISEEDL; 서열 번호 596) 등이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다.
친화성 도메인
친화성 도메인은 확인 또는 정제에 유용한 결합 상대, 예를 들면, 예로서 고체 지지체 위에 고정된 것과 상호작용할 수 있는 펩티드 서열을 포함한다. 발현된 단백질에 융합될 때, 복수 연속성 단일 아미노산, 예를 들면, 히스티딘을 암호화하는 DNA 서열은 수지 칼럼, 예를 들면, 니켈 세파로오스에 높은 친화성 결합에 의한 재조합 단백질의 일-단계 정제에 이용될 수 있다. 예시적인 친화성 도메인은 His5 (HHHHH) (서열 번호 597), HisX6 (HHHHHH) (서열 번호 598), C-myc (EQKLISEEDL) (서열 번호 599), Flag (DYKDDDDK) (서열 번호 600), StrepTag (WSHPQFEK) (서열 번호 601), 혈구응집소, 예를 들면, HA 태그 (YPYDVPDYA) (서열 번호 602), GST, 티오레독신, 셀룰로오스 결합 도메인, RYIRS (서열 번호 603), Phe-His-His-Thr (서열 번호 064), 키틴 결합 도메인, S-펩티드, T7 펩티드, SH2 도메인, C-단부 RNA 태그, WEAAAREACCRECCARA (서열 번호 605), 금속 결합 도메인, 예를 들면, 아연 결합 도메인 또는 칼슘 결합 도메인, 예를 들면, 칼슘-결합 단백질, 예를 들면, 칼모듈린, 트로포닌 C, 칼시뉴린 B, 미오신 경쇄, 리코베린, S-모듈린, 비시닌, VILIP, 뉴로칼신, 히포칼신, 프레쿠에닌, 칼트락틴, 칼페인 큰-하부단위, S100 단백질, 파브알부민, 칼빈딘 D9K, 칼빈딘 D28K와 칼레티닌으로부터 것들, 인테인, 비오틴, 스트렙타비딘, MyoD, Id, 류신 지퍼 서열, 그리고 말토오스 결합 단백질을 포함한다.
검출가능한 신호-생산 폴리펩티드
적합한 검출가능한 신호-생산 단백질은 예로서, 형광 단백질; 검출가능한 신호를 산물로서 산출하는 반응을 촉매작용하는 효소 등을 포함한다.
적합한 형광 단백질에는 녹색 형광 단백질 (GFP) 또는 이의 변이체, GFP의 청색 형광 변이체 (BFP), GFP의 시안색 형광 변이체 (CFP), GFP의 황색 형광 변이체 (YFP), 증강된 GFP (EGFP), 증강된 CFP (ECFP), 증강된 YFP (EYFP), GFPS65T, 에메랄드(Emerald), 토파즈(Topaz) (TYFP), 비너스(Venus), 시트린(Citrine), m시트린, GFPuv, 불안정화된 EGFP (dEGFP), 불안정화된 ECFP (dECFP), 불안정화된 EYFP (dEYFP), mCFPm, 세루리안, T-Sapphire, CyPet, YPet, mKO, HcRed, t-HcRed, DsRed, DsRed2, DsRed-단위체, J-레드, 이합체2, t-이합체2(12), mRFP1, 포실로포린, 레닐라 GFP, 몬스터 GFP, paGFP, 카에데 단백질과 점화현상 단백질, 피코빌리단백질, 그리고 B-피코에리트린, R-피코에리트린과 알로피코시아닌을 포함하는 피코빌리단백질 접합체가 포함되지만 이들에 한정되지 않는다. 형광 단백질의 다른 실례는 mHoneydew, mBanana, mOrange, dTomato, tdTomato, mTangerine, mStrawberry, mCherry, mGrape1, mRaspberry, mGrape2, mPlum (Shaner et al. (2005) Nat. Methods 2:905-909) 등을 포함한다. 예로서, 하기에서 기술된 바와 같은, 산호충류 (Anthozoan) 종으로부터 다양한 형광과 착색된 단백질 중에서 한 가지가 이용에 적합하다: Matz et al. (1999) Nature Biotechnol. 17:969-973.
적합한 효소에는 호스래디쉬 과산화효소 (HRP), 알칼리 인산분해효소 (AP), 베타-갈락토시다아제 (GAL), 글루코오스-6-인산탈수소효소, 베타-N-아세틸글루코사미니다아제, β-글루쿠론산분해효소, 전화효소(invertase), 크산틴 옥시다아제, 개똥벌레(firefly) 루시페라아제, 글루코오스 옥시다아제 (GO) 등이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다.
예시적인 조건적 활성이종이량체성 폴리펩티드
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드는 하기를 포함한다: a) 하기를 포함하는 제1 키메라 폴리펩티드: i) 특이적 결합 쌍의 제1 구성원; ⅱ) 제1 조절 도메인; ⅲ) 이량체화 쌍의 제1 구성원; 및 iv) 특이적 결합 쌍의 제1 구성원 및 제1 조절 도메인 사이에 개재된 막투과성 도메인; 및 b) 하기를 포함하는 제2 키메라 폴리펩티드: i) 막투과성 도메인; ⅱ) 제2 조절 도메인; ⅲ) 이량체화 쌍의 제2 구성원; 및 iv) 세포내 신호전달 도메인, 여기서 i) 제1 및 제2 조절 도메인은 4-1BB로부터 유래되며; ⅱ) 이량체화 쌍의 제1 및 제2 구성원은 SRC3 및 PPARγ LBD, 각각이며; 그리고 ⅲ) 신호전달 도메인은 ITAM이다. 일부 경우에서, 이량체화 쌍의 제1 구성원은 SRC3 보조-조절인자 펩티드의 1개 사본을 포함한다. 일부 경우에서, SRC3 보조-조절인자 펩티드는 20개 아미노산 내지 25개 아미노산의 길이를 갖는다. 일부 경우에서, SRC3 보조-조절인자 펩티드는 75개 아미노산 내지 80개 아미노산의 길이를 갖는다. 일부 경우에서, 제1 키메라 폴리펩티드는 단일 SRC3 보조-조절인자 펩티드를 포함한다. 일부 경우에서, 제1 키메라 폴리펩티드는 SRC3 보조-조절인자 펩티드의 2개 사본을 포함한다. 일부 경우에서, 제1 키메라 폴리펩티드는 SRC3 보조-조절인자 펩티드의 3개 사본을 포함한다. 일부 경우에서, SRC3 보조-조절인자 펩티드의 사본 각각은 20개 아미노산 내지 25개 아미노산의 길이를 갖는다.
예를 들면, 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드는 하기를 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄를 포함한다: i) 단일 쇄 Fv; ⅱ) 막투과성 폴리펩티드; 및 ⅲ) 하기 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드: KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL SRGSGSGSTSPKKENNALLRYLLDRDDPSDAGS* (서열 번호 606) (여기서 4-1BB 서열은 이탤릭체 및 볼드체이고, 보조-조절인자 펩티드는 밑줄 (단일 밑줄)로 표시됨). 일부 경우에서, 제2의 폴리펩티드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하며:
IYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCSLKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELGSGSGSGSGSGSGSTSESADLRALAKHLYDSYIKSFPLTKAKARAILTGKTTDKSPFVIYDMNSLMMGEDKIKFKHITPLQEQSKEVAIRIFQGCQFRSVEAVQEITEYAKSIPGFVNLDLNDQVTLLKYGVHEⅡYTMLASLMNKDGVLISEGQGFMTREFLKSLRKPFGDFMEPKFEFAVKFNALELDDSDLAIFIAVⅡLSGDRPGLLNVKPIEDIQDNLLQALELQLKLNHPESSQLFAKLLQKMTDLRQIVTEHVQLLQVIKKTETDMSLHPLLQEIYKDLYGSGSGSGSSL RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR (서열 번호 607) (PPARγ LBD는 밑줄 (단일 밑줄)로 표시되며; CD8α TM 도메인은 이중 밑줄로 표시되며; 4-1BB는 볼드체이고; 그리고 CD3 제타는 볼드체 및 이탤릭체임).
일부 경우에서, 특이적 결합 쌍의 제1 구성원은 CD19에 특이적인 scFv이며, 그리고 제1 폴리펩티드 쇄는 항-CD19 scFv 및 제1 조절 도메인 사이에서 막투과성 도메인을 포함하며, 여기서 상기 제1 조절 도메인은 4-1BB이다. 예를 들면, 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드는 다음과 같은 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄를 포함한다:
DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISKYLNWYQQKPDGTVKLLIYHTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPYTFGGGTKLEITGGGGSGGGGSGGGGSEVKLQESGPGLVAPSQSLSVTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPRKGLEWLGVIWGSETTYYNSALKSRLTⅡKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAIYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTSVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCSLKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELSRGSGSGSTSPKKENNALLRYLLDRDDPSDAGS* (서열 번호 608) (여기서 상기 항-CD19 서열은 볼드체이며, CD8α 막투과성 (TM) 도메인은 이중 밑줄로 표시되며, 상기 4-1BB 서열은 이탤릭체 및 볼드체이며, 그리고 보조-조절인자 펩티드는 밑줄 (단일 밑줄)로 표시됨). 일부 경우에서, 제2의 폴리펩티드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하며:
IYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCSLKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELGSGSGSGSGSGSGSTSESADLRALAKHLYDSYIKSFPLTKAKARAILTGKTTDKSPFVIYDMNSLMMGEDKIKFKHITPLQEQSKEVAIRIFQGCQFRSVEAVQEITEYAKSIPGFVNLDLNDQVTLLKYGVHEⅡYTMLASLMNKDGVLISEGQGFMTREFLKSLRKPFGDFMEPKFEFAVKFNALELDDSDLAIFIAVⅡLSGDRPGLLNVKPIEDIQDNLLQALELQLKLNHPESSQLFAKLLQKMTDLRQIVTEHVQLLQVIKKTETDMSLHPLLQEIYKDLYGSGSGSGSSL RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR (서열 번호 609) (LBD는 밑줄 (단일 밑줄)로 표시되며; CD8α TM 도메인은 이중 밑줄로 표시되며; 4-1BB는 볼드체이고; 그리고 CD3 제타는 볼드체 및 이탤릭체임).
또 다른 예시로서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드는 다음과 같은 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄를 포함한다: DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISKYLNWYQQKPDGTVKLLIYHTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPYTFGGGTKLEITGGGGSGGGGSGGGGSEVKLQESGPGLVAPSQSLSVTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPRKGLEWLGVIWGSETTYYNSALKSRLTⅡKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAIYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTSVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCSL KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL SRGSGSGSTSMHGSLLQEKHRILHKLLQNGNSPAEVAKITAEATGKDTSSITSCGDGNVVKQEQLSPKKKENNALLRYLLDRDDPSDAGS* (서열 번호 610) (여기서 상기 항-CD19 서열은 볼드체이며, CD8α 막투과성 (TM) 도메인은 이중 밑줄로 표시되며, 상기 4-1BB 서열은 이탤릭체 및 볼드체이며, 그리고 보조-조절인자 펩티드는 밑줄 (단일 밑줄)로 표시됨). 일부 경우에서, 제2의 폴리펩티드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하며:
IYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCSLKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELGSGSGSGSGSGSGSTSESADLRALAKHLYDSYIKSFPLTKAKARAILTGKTTDKSPFVIYDMNSLMMGEDKIKFKHITPLQEQSKEVAIRIFQGCQFRSVEAVQEITEYAKSIPGFVNLDLNDQVTLLKYGVHEⅡYTMLASLMNKDGVLISEGQGFMTREFLKSLRKPFGDFMEPKFEFAVKFNALELDDSDLAIFIAVⅡLSGDRPGLLNVKPIEDIQDNLLQALELQLKLNHPESSQLFAKLLQKMTDLRQIVTEHVQLLQVIKKTETDMSLHPLLQEIYKDLYGSGSGSGSSL RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR (서열 번호 611) (PPARγ LBD는 밑줄 (단일 밑줄)로 표시되며; CD8α TM 도메인은 이중 밑줄로 표시되며; 4-1BB는 볼드체이고; 그리고 CD3 제타는 볼드체 및 이탤릭체임).
또 다른 예시로서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드는 다음과 같은 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄를 포함한다: DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISKYLNWYQQKPDGTVKLLIYHTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPYTFGGGTKLEITGGGGSGGGGSGGGGSEVKLQESGPGLVAPSQSLSVTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPRKGLEWLGVIWGSETTYYNSALKSRLTⅡKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAIYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTSVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCSL KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL SRGSGSGSTSPKKENNALLRYLLDRDDPSDAGGGSGGGSPKKENNALLRYLLDRDDPSDAGGGSGGGSKKENNALLRYLLDRDDPSDAGS* (서열 번호 612) (여기서 상기 항-CD19 서열은 볼드체이며, CD8α 막투과성 (TM) 도메인은 이중 밑줄로 표시되며, 상기 4-1BB 서열은 이탤릭체 및 볼드체이며, 그리고 보조-조절인자 펩티드는 밑줄 (단일 밑줄)로 표시됨). 일부 경우에서, 제2의 폴리펩티드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하며:
IYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCSLKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELGSGSGSGSGSGSGSTSESADLRALAKHLYDSYIKSFPLTKAKARAILTGKTTDKSPFVIYDMNSLMMGEDKIKFKHITPLQEQSKEVAIRIFQGCQFRSVEAVQEITEYAKSIPGFVNLDLNDQVTLLKYGVHEⅡYTMLASLMNKDGVLISEGQGFMTREFLKSLRKPFGDFMEPKFEFAVKFNALELDDSDLAIFIAVⅡLSGDRPGLLNVKPIEDIQDNLLQALELQLKLNHPESSQLFAKLLQKMTDLRQIVTEHVQLLQVIKKTETDMSLHPLLQEIYKDLYGSGSGSGSSL RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR (서열 번호 613) (PPARγ LBD는 밑줄 (단일 밑줄)로 표시되며; CD8α TM 도메인은 이중 밑줄로 표시되며; 4-1BB는 볼드체이고; 그리고 CD3 제타는 볼드체 및 이탤릭체임).
또 다른 예시로서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드는 하기를 포함한다: a) 하기를 포함하는 제1 키메라 폴리펩티드: i) 특이적 결합 쌍의 제1 구성원; ⅱ) 제1 조절 도메인; ⅲ) 이량체화 쌍의 제1 구성원; 및 iv) 특이적 결합 쌍의 제1 구성원 및 제1 조절 도메인 사이에 개재된 막투과성 도메인; 및 b) 하기를 포함하는 제2 키메라 폴리펩티드: i) 막투과성 도메인; ⅱ) 제2 조절 도메인; ⅲ) 이량체화 쌍의 제2 구성원; 및 iv) 세포내 신호전달 도메인, 여기서 i) 제1 및 제2 조절 도메인은 4-1BB로부터 유래되며; ⅱ) 이량체화 쌍의 제1 및 제2 구성원은 CoRNR 및 ERα LBD, 각각이며; 그리고 ⅲ) 신호전달 도메인은 ITAM이다. 일부 경우에서, 이량체화 쌍의 제1 구성원은 CoRNR 보조-조절인자 펩티드의 1개 사본을 포함한다. 일부 경우에서, CoRNR 보조-조절인자 펩티드는 60개 아미노산 내지 70개 아미노산의 길이를 갖는다. 일부 경우에서, 제1 키메라 폴리펩티드는 단일 CoRNR 보조-조절인자 펩티드를 포함한다. 일부 경우에서, 제1 키메라 폴리펩티드는 CoRNR 보조-조절인자 펩티드의 2개 사본을 포함한다. 일부 경우에서, 제1 키메라 폴리펩티드는 CoRNR 보조-조절인자 펩티드의 3개 사본을 포함한다. 일부 경우에서, CoRNR 보조-조절인자 펩티드의 사본 각각은 15개 아미노산 내지 20개 아미노산의 길이를 갖는다.
예를 들면, 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드는 하기를 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄를 포함한다: i) 단일 쇄 Fv; ⅱ) 막투과성 폴리펩티드; 및 ⅲ) 하기 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드: KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL SRGSGSGSTSDAFQLRQLILRGLQDDGGGSGGGSDAFQLRQLILRGLQDDGGGSGGGSDAFQLRQLILRGLQDDG (서열 번호 614) (여기서 4-1BB 아미노산 서열은 볼드체 및 이탤릭체이고, 3x CoRNR 보조-조절인자 펩티드는 밑줄로 표시됨). 일부 경우에서, 제2의 폴리펩티드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하며: IYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCSL KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL GSGSGSGSGSGSGSTSDRRGGRMLKHKRQRDDGEGRGEVGSAGDMRAANLWPSPLMIKRSKKNSLALSLTADQMVSALLDAEPPILYSEYDPTRPFSEASMMGLLTNLADRELVHMINWAKRVPGFVDLTLHDQVHLLECAWLEILMIGLVWRSMEHPGKLLFAPNLLLDRNQGKCVEGMVEIFDMLLATSSRFRMMNLQGEEFVCLKSⅡLLNSGVYTFLSSTLKSLEEKDHIHRVLDKITDTLIHLMAKAGLTLQQQHQRLAQLLLILSHIRHMSNKGMEHLYSMKCKNVVPLYDLLLEMLDAHRLHAPTS (서열 번호 615) (여기서 TM 폴리펩티드는 이중 밑줄로 표시되며, 4-1BB 아미노산 서열은 볼드체 및 이탤릭체이며, 그리고 ER LBD는 밑줄 (단일 밑줄)로 표시됨).
일부 경우에서, 특이적 결합 쌍의 제1 구성원은 CD19에 특이적인 scFv이며, 그리고 제1 폴리펩티드 쇄는 항-CD19 scFv 및 제1 조절 도메인 사이에서 막투과성 도메인을 포함하며, 여기서 상기 제1 조절 도메인은 4-1BB이다. 예를 들면, 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드는 다음과 같은 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩티드 쇄를 포함한다:
DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISKYLNWYQQKPDGTVKLLIYHTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPYTFGGGTKLEITGGGGSGGGGSGGGGSEVKLQESGPGLVAPSQSLSVTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPRKGLEWLGVIWGSETTYYNSALKSRLTⅡKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAIYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTSVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCSLKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELSRGSGSGSTSDAFQLRQLILRGLQDDGGGSGGGSDAFQLRQLILRGLQDDGGGSGGGSDAFQLRQLILRGLQDDGS (서열 번호 616) (여기서 항-CD19 scFv는 볼드체이고, TM 영역은 이중 밑줄로 표시되며, 4-1BB 폴리펩티드는 볼드체 및 이탤릭체이고, 그리고 3x CoRNR 보조-조절인자 펩티드는 밑줄(단일 밑줄)로 표시됨). 일부 경우에서, 제2의 폴리펩티드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하며: MIHLGHILFLLLLPVAAAQTTPGERSSLPAFYPGTSGSCSGCGSLSLPIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCSLKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELGSGSGSGSGSGSGSTSDRRGGRMLKHKRQRDDGEGRGEVGSAGDMRAANLWPSPLMIKRSKKNSLALSLTADQMVSALLDAEPPILYSEYDPTRPFSEASMMGLLTNLADRELVHMINWAKRVPGFVDLTLHDQVHLLECAWLEILMIGLVWRSMEHPGKLLFAPNLLLDRNQGKCVEGMVEIFDMLLATSSRFRMMNLQGEEFVCLKSⅡLLNSGVYTFLSSTLKSLEEKDHIHRVLDKITDTLIHLMAKAGLTLQQQHQRLAQLLLILSHIRHMSNKGMEHLYSMKCKNVVPLYDLLLEMLDAHRLHAPTS (서열 번호 617) (여기서 TM 폴리펩티드는 이중 밑줄로 표시되며, 4-1BB 아미노산 서열은 볼드체 및 이탤릭체이며, 그리고 ER LBD는 밑줄 (단일 밑줄)로 표시됨).
이량체화제
적합한 이량체화제 (또한 일명 이량체화제; 이량체화제)는 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 제1 폴리펩티드 내 핵 호르몬 수용체의 LBD에 결합하고 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 제2 폴리펩티드내 보조-조절인자 펩티드에 결합한다. LBD에 대한 이량체화제의 결합 및 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 제1 및 제2 폴리펩티드를 이량체화하는 보조-조절인자 펩티드 작용.
적합한 이량체화제는 당해 기술에 공지되어 있고; 임의의 공지된 이량체화제를 사용될 수 있다.
이량체화제의 예는 코르티코스테론 (11베타,21-디하이드록시-4-프레그넨-3,20-디온); 데옥시코르티코스테론 (21-하이드록시-4-프레그넨-3,20-디온); 코르티솔 (11베타,17,21-트리하이드록시-4-프레그넨-3,20-디온); 11-데옥시코르티솔 (17,21-디하이드록시-4-프레그넨-3,20-디온); 코르티손 (17,21-디하이드록시-4-프레그넨-3,11,20-트리온); 18-하이드록시코르티코스테론 (11베타,18,21-트리하이드록시-4-프레그넨-3,20-디온); 1.알파.-하이드록시코르티코스테론 (1알파,11베타,21-트리하이드록시-4-프레그넨-3,20-디온); 11베타의 알도스테론 18,11-헤미아세탈, 21-디하이드록시-3,20-디옥소-4-프레그넨 -18-알, 안드로스테네디온 (4-안드로스텐 -3,17-디온); 4-하이드록시-안드로스테네디온; 11β-하이드록시안드로스테네디온 (11 베타-4-안드로스텐 -3,17-디온); 안드로스탄디올 (3-베타,17-베타-안드로스탄디올); 안드로스테론 (3알파-하이드록시-5알파-안드로스탄-17-온); 에피안드로스테론 (3베타-하이드록시-5알파-안드로스탄-17-온); 안드레노스테론 (4-안드로스텐-3,11,17-트리온); 데하이드로에피안드로스테론 (3베타-하이드록시-5-안드로스텐 -17-온); 데하이드로에피안드로스테론 설페이트 (3베타-설폭시-5-안드로스텐 -17-온); 테스토스테론 (17베타-하이드록시-4-안드로스텐-3-온); 에피테스토스테론 (17알파-하이드록시-4-안드로스텐-3-온); 5α-디하이드로테스토스테론 (17베타-하이드록시-5알파-안드로스탄-3-온 5β-디하이드로테스토스테론; 5-베타-디하이드록시 테스토스테론 (17베타-하이드록시-5베타-안드로스탄-3-온); 11β-하이드록시테스토스테론 (11베타,17베타-디하이드록시-4-안드로스텐-3-온); 11-케토 테스토스테론 (17베타-하이드록시-4-안드로스텐-3,17-디온), 에스트론 (3-하이드록시-1,3,5(10)-에스트라 트리엔-17-온); 에스트라디올 (1,3,5(10)-에스트라 트리엔-3,17베타-디올); 에스트리올 1,3,5(10)-에스트라 트리엔-3,16알파,17베타-트리올; 프레그네놀론 (3-베타-하이드록시-5-프레그넨 -20-온); 17-하이드록시프레그네놀론 (3-베타,17-디하이드록시-5-프레그넨 -20-온); 프로게스테론 (4-프레그넨-3,20-디온); 17-하이드록시프로게스테론 (17-하이드록시-4-프레그넨-3,20-디온); 프로게스테론 (프레근(pregn)-4-에네-3,20-디온); T3 및 T4를 포함한다.
본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드가 염류코르티코이드 수용체 (MR)의 LBD 및 상응하는 보조-조절인자 펩티드를 포함하는 경우, 적합한 이량체화제는 비제한적으로, 스피로노락톤, 및 에플레레논을 포함한다.
스피로노락톤은 하기 구조식을 갖는 화합물이다:
Figure pct00003
스피로노락톤은 10 내지 35 mg/1일, 예를 들면, 25 mg/1일의 용량으로 투여될 수 있다.
에플레레논은 하기 구조식을 갖는 화합물이다:
Figure pct00004
본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드가 안드로겐 수용체 (AR)의 LBD 및 상응하는 보조-조절인자 펩티드를 포함하는 경우, 적합한 이량체화제는, 비제한적으로, 사이프로테론 아세테이트, 하이드록시플루타미드, 엔잘루타마이드, ARN-509, 3,3'-디인돌릴메탄 (DIM), 벡슬로스테라이드, 바이칼루타마이드, N-부틸벤젠-설폰아미드 (NBBS), 두타스테라이드, 에프리스테라이드, 피나스테라이드, 플루타미드, 아이존스테라이드, 케토코나졸, N-부틸벤젠-설폰아미드, 닐루타마이드, 메게스트롤, 스테로이드 안티안드로겐, 및 투로스테라이드를 포함한다.
사이프로테론 아세테이트는 하기 식의 화합물이다:
Figure pct00005
플루타미드는 하기 화학식의 화합물이다:
Figure pct00006
하이드록시플루타미드는 하기 화학식의 화합물이다:
Figure pct00007
엔잘루타마이드는 하기 화학식의 화합물이다:
Figure pct00008
ARN-509는 하기 화학식의 화합물이다:
Figure pct00009
본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드가 프로게스테론 수용체 (PR)의 LBD 및 상응하는 보조-조절인자 펩티드를 포함하는 경우, 적합한 이량체화제는, 비제한적으로, 미페프리스톤 (RU-486; 11β-[4 N,N-디메틸아미노페닐]-17β -하이드록시-17-(1-프로피닐)-에스트라-4,9-디엔--3-온); 릴로프리스톤 (11β-(4 N,N-디메틸아미노페닐)-17β-하이드록시-17-((Z)-3-하이드록시프로페닐)에스트라-4,9-디엔-3-온); 오나프리스톤 (11β-(4 N,N-디메틸아미노페닐)-17α-하이드록시-17-(3-하이드록시프로필)-13α- 에스트라-4,9-디엔-3-온); 아소프리스닐 (벤즈알데하이드, 4-[(11β,17β)-17-메톡시-17-(메톡시메틸)-3-옥소에스트라-4,9-디엔- 11-일]-1-(E)-옥심; J867); J912 (4-[17β-하이드록시-17α-(메톡시메틸)-3-옥소에스트라-4,9-디엔-11β-일]벤잘데하이드-(1E)-옥심); 및 CDB-2914 (17α-아세톡시-11β-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온)을 포함한다. 다른 적합한 이량체화제는 예를 들면, JNJ-1250132, (6α,11β,17β)-11-(4-디메틸아미노페닐)-6-메틸-4',5'-디하이드로스피로[에스트라-4,9-디엔-17,2'(3'H)-푸란]-3-온 (ORG-31710); (11β,17α)-11-(4-아세틸페닐)-17,23-에폭시-19,24-디노르콜라 -4,9-,20-트리엔-3-온 (ORG-33628); (7β,11β,17β)-11-(4-디메틸아미노페닐-7-메틸]-4',5'-디하이드로스피로[에스트라-4,9-디엔-17,2'(3'H)-푸란]-3-온 (ORG-31806); ZK-112993; ORG-31376; ORG-33245; ORG-31167; ORG-31343; RU-2992; RU-1479; RU-25056; RU-49295; RU-46556; RU-26819; LG1127; LG120753; LG120830; LG1447; LG121046; CGP-19984A; RTI-3021-012; RTI-3021-022; RTI-3021-020; RWJ-25333; ZK-136796; ZK-114043; ZK-230211; ZK-136798; ZK-98229; ZK-98734; ZK-137316; 4-[17β-메톡시-17α-(메톡시메틸)-3-옥소에스트라-4,9-디엔-11β-일]벤즈알데하이드-1-(E)-옥심; 4-[17β-메톡시-17α-(메톡시메틸)-3-옥소에스트라-4,9-디엔-11β-일]벤즈알데하이드-1-(E)-[O-(에틸아미노)카보닐]옥심; 4-[17β-메톡시-17α-(메톡시메틸)-3-옥소에스트라-4,9-디엔-11β-일]벤즈알데하이드-1-(E)-[O-(에틸티오)카보닐]옥심; (Z)-6'-(4-시아노페닐)-9,11α-디하이드로-17β-하이드록시-17α-[4--(1-옥소-3-메틸부톡시)-1-부테닐]4'H-나프토[3',2',1';10,9,11]에스트르-4-엔-3-온; 11β-(4-아세틸페닐)-17β-하이드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타-플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온; 11β-(4-아세틸페닐)-19,24-디노르-17,23-에폭시-17알파-콜라 -4,9,20-트리에-n-3-온; (Z)-11베타,19-[4-(3-피리디닐)-o-페닐렌]-17베타-하이드록시-17α-[3-하이드록시-1-프로페닐]-4-안드로스텐-3-온; 11베타-[4-(1-메틸에테닐)페닐]-17α-하이드록시-17베타-β-하이드록시프로필)-13α-에스트라-4,9-디엔-3-온; 4',5'-디하이드로-11베타-[4-(디메틸아미노)페닐]-6베타-메틸스피로[에스트라-4,- 9-디엔-17베타,2'(3'H)-푸란]-3-온, 및 드로스피레논을 포함한다.
본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드가 갑상선 수용체-베타 (TRβ)의 LBD 및 상응하는 보조-조절인자 펩티드를 포함하는 경우, 적합한 이량체화제는 비제한적으로, T3 (3,5,3'-트리아이오도-L-티로닌); KB-141 (3,5-디클로로-4-(4-하이드록시-3-이소프로필페녹시)페닐아세트산); 소베티롬 (GC-1로도 공지됨) (3,5-디메틸-4-(4'-하이드록시-3'-이소프로필벤질)-페녹시 아세트산); GC-24 (3,5-디메틸-4-(4'-하이드록시-3'-벤질)벤질페녹시아세트산); 4-OH-PCB106 (4-OH-2',3,3',4',5'-펜타클로로바이페닐); 에프로티롬; MB07811 ((2R,4S)-4-(3-클로로페닐)-2-[(3,5-디메틸-4-(4′-하이드록시-3′-이소프로필벤질)페녹시)메틸]-2-옥시도-[1,3,2]-디옥사포스포난); QH2; 및 (3,5-디메틸-4-(4′-하이드록시-3′-이소프로필벤질)페녹시)메틸포스폰산 (MB07344)을 포함한다.
에프로티롬은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00010
QH2는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00011
본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드가 에스트로겐 수용체-알파 (ERα)의 LBD 및 상응하는 보조-조절인자 펩티드를 포함하는 경우, 적합한 이량체화제는 비제한적으로, 타목시펜, 4-OH-타목시펜, 랄록시펜, 라소폭시펜, 바제독시펜, 팔소덱스, 클로마이펜, 페마렐, 오르멜록시펜, 토레미피엔, 오스페미펜, 및 에티닐 에스트라디올을 포함한다.
본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드가 에스트로겐 수용체-베타 (ERβ)의 LBD 및 상응하는 보조-조절인자 펩티드를 포함하는 경우, 적합한 이량체화제는 비제한적으로, 에스트라디올 (E2; 또는 17-베타-에스트라디올), 및 에티닐 에스트라디올을 포함한다.
본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드가 PPARγ의 LBD 및 상응하는 보조-조절인자 펩티드를 포함하는 경우, 적합한 이량체화제는, 비제한적으로, 티오졸리딘디온 (예를 들면, 로시글리타존, 피오글리타존, 로베글리타존, 트로글리타존), 파르글리타자르, 알레글리타자르, 및 페노피브르산을 포함한다.
본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드가 GR의 LBD 및 상응하는 보조-조절인자 펩티드를 포함하는 경우, 적합한 이량체화제는 선택적 GR 효능제 (SEGRA) 또는 선택적 GR 모듈레이터 (SEGRM)일 수 있다. 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드가 GR의 LBD 및 상응하는 보조-조절인자 펩티드를 포함하는 경우, 적합한 이량체화제는 비제한적으로, 벤조피라노퀴놀린 A 276575, 마프라코라트, ZK 216348, 55D1E1, 덱사메타손, 프레드니솔론, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손-17-모노 프로피오네이트, 베타메타손, 리멕솔론, 파라메타손, 및 하이드로코르티손을 포함한다.
비-제한적인 예는 하기 나타낸다.
Figure pct00012
본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드가 VDR의 LBD 및 상응하는 보조-조절인자 펩티드를 포함하는 경우, 적합한 이량체화제는 1,25-디하이드록시비타민 D3 (칼시트리올), 파리칼리톨, 독세르칼시페롤, 25-하이드록시비타민 D3 (칼시페 디올), 콜레칼시페롤, 에르고칼시페롤, 타칼시올, 22-디하이드로에르고칼시페롤, (6Z)-타칼시올, 2-메틸렌-19-노르-20(S)-1α-하이드록시-비스호모프레그나칼시페롤, 19-노르-26,27-디메틸렌-20(S)-2-메틸렌-1α,25-디하이드록시비타민 D3, 2-메틸렌-1α,25-디하이드록시-(17E)-17(20)-데하이드로-19-노르-비타민 D3, 2-메틸렌-19-노르-(24R)-1α,25-디하이드록시비타민 D2, 2-메틸렌-(20R,25S)-19,26-di노르-1α,25-디하이드록시비타민 D3, 2-메틸렌-19-노르-1α-하이드록시-프레그나칼시페롤, 1α-하이드록시-2-메틸렌-19-노르-호모프레그나칼시페롤, (20R)-1α-하이드록시-2-메틸렌-19-노르-비스호모프레그나칼시페롤, 2-메틸렌-19-노르-(20S)-1α-하이드록시-트리스호모프레그나칼시페롤, 2-메틸렌-23,23-디플루오로-1α-하이드록시-19-노르-비스호모프레그나칼시페로- l, 2-메틸렌-(20S)-23,23-디플루오로-1α-하이드록시-19-노르-비스호모프레그난-칼시페롤, (2-(3' 하이드록시프로필-1',2'-이덴)-19,23,24-트리노르-(20S)-1α-하이드록시비타민 D3, 2-메틸렌-18,19-디노르-(20S)-1α,25-디하이드록시비타민 D3, 및 기타 동종의 것.을 포함한다.
본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드가 RARβ의 LBD 및 상응하는 보조-조절인자 펩티드를 포함하는 경우, 적합한 이량체화제는 레티노산, 올-트랜스-레티노산, 9-시스-레티노산, 타미바로텐, 13-시스-레티노산, (2E,4E,6Z,8E)-3,7-디메틸-9-(2,6,6-트리메틸-1-사이클로헥센일)노나-2,4,6,-8-테트라엔산, 9-(4-메톡시-2,3,6-트리메틸-페닐)-3,7-디메틸-노나 -2,4,6,8-테트라엔산, 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토 산, 4-[1-(3,5,5,8,8-펜타메틸-테트랄린-2-일)에테닐]벤조산, 레티노 벤조산, 에틸 6-[2-(4,4-디메틸티오크로만-6-일)에티닐]피리딘-3-카복실레이트, 레티노일 t-부티레이트, 레티노일 피나콜, 및 레티노일 콜레스테롤일 수 있다.
본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드가 FXR의 LBD 및 상응하는 보조-조절인자 펩티드를 포함하는 경우, 적합한 이량체화제는 비제한적으로, 오베티콜산, LY2562175 (6-(4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)이속사졸-4-일)메톡시)피페리딘-1-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카복실산), 및 GW4064 (3-[2-[2-클로로-4-[[3-(2,6-디클로로페닐)-5-(1-메틸에틸)-4-이속사졸릴]메톡시]페닐]에테닐]벤조산)을 포함한다.
본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드가 LXRα의 LBD 및 상응하는 보조-조절인자 펩티드를 포함하는 경우, 적합한 이량체화제는 비제한적으로, T0901317 (N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-N-[4-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-(트리플루오로메틸)에틸]페닐]벤젠설폰아미드), GW3965 (3-[3-[[[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸](2,2-디페닐에틸)아미노]프로폭시]벤젠아세트산 하이드로클로라이드), 및 LXR-623을 포함한다.
LXR-632는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00013
본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드가 RORγ의 LBD 및 상응하는 보조-조절인자 펩티드를 포함하는 경우, 적합한 이량체화제는 비제한적으로, GNE-3500 (27, 1-{4-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-디옥소-6-페닐-[1,2]티아지난-2-일메틸)-페닐]-피페라진-1-일}-에탄온)을 포함한다.
본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드가 RORγ의 LBD 및 상응하는 보조-조절인자 펩티드를 포함하는 경우, 적합한 이량체화제는 비제한적으로, 7β, 27-디하이드록시콜레스테롤, 및 7α, 27-디하이드록시콜레스테롤을 포함한다.
본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드가 RXRα의 LBD 및 상응하는 보조-조절인자 펩티드를 포함하는 경우, 적합한 이량체화제는 비제한적으로, 9-시스 레티노산, LGD100268, CD3254 (3-[4-하이드록시-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-3,5,5,8,8-펜타메틸-2-나프탈레닐)페닐]-2-프로펜산), 및 CD2915 (Sorensen et al. (1997) Skin Pharmacol. 10:144).
LGD100268은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00014
본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드가 PXR의 LBD 및 상응하는 보조-조절인자 펩티드를 포함하는 경우, 적합한 이량체화제는 리팜피신, 클로트리마졸, 및 로바스타틴일 수 있다.
조건적 활성 오프-스위치 CAR
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드는 조건적 활성 오프-스위치 CAR이다. 본 개시내용의 조건적 활성 오프-스위치 CAR은 또한 일명 이종량체의 조건적 억제성 합성 면역 세포 수용체 (ICR)이다. 본 개시내용의 조건적 활성 오프-스위치 CAR은 하기를 포함한다: 합성 자극성 ICR에 연결된 이량체화 쌍의 제1 구성원을 포함하는 합성 자극성 ICR; 및 세포내 억제성 도메인에 연결된 이량체화 쌍의 제2 구성원을 포함하는 합성 ICR 억제인자. 본 개시내용의 이종량체의 조건적 억제성 합성 ICR은 일반적으로 합성 자극성 ICR 및 구성된 합성 ICR 억제인자를 포함할 것이므로 이량체화제의 도입시 합성 ICR 억제인자는 합성 자극성 ICR과 이량체화되어 합성 자극성 ICR로 인해 활성화를 억제하게 된다. 이종이량체성 조건적 활성 오프-스위치 CAR 폴리펩티드의 예는 비제한적으로 예를 들면, PCT 국제 출원 번호 PCT/US2016/062612에 기재된 것들을 포함하며; 그것의 개시내용은 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입된다.
이종량체의 조건적 억제성 합성 ICR의 배치형태는 합성 자극성 ICR의 억압이 요망되는 특정한 문맥에 의존하여 변할 것이다. 일부 경우에서, 이종량체의 조건적 억제성 합성 ICR의 자극성 부분은 이종량체의 조건적 억제성 합성 ICR의 부분 1로 지칭될 수 있다. 일부 경우에서, 이종량체의 조건적 억제성 합성 ICR의 억제인자 부분은 이종량체의 조건적 억제성 합성 ICR의 부분 2로 지칭될 수 있다. 따라서, 이종량체의 조건적 억제성 합성 ICR은 다양한 모듈이 존재하거나 부재하거나 동일한 단백질 내에서 일부 지점에 존재하지 않는 것에 상관없이, 및 다양한 모듈이 동일하거나 상이한 핵산 작제물로부터 발현되는지의 여부에 상관없이, 자극성 부분 (예를 들면, 합성 자극성 ICR, 부분 1 등) 및 억제인자 부분 (예를 들면, 합성 ICR 억제인자, 부분 2 등)을 포함하는 다양한 모듈을 포함하는 다중-모듈러 단백질 또는 단백질 복합체를 집합적으로 지칭한다.
당해 분야의 숙련가는 본 개시내용으로부터 이량체화 쌍의 제1 및 제2 부분(예를들면, 자극성 및 억제성 부분)이 이량체화 쌍의 제1 및 제2 부분을 개별적으로 포함할 것이고 이량체화 쌍의 이러한 부분들이 이종량체의 조건적 억제성 합성 ICR의 제1 및 제2 부위 사이에서 상호교환가능할 수 있음을 용이하게 인식할 것이다. 당해 분야의 숙련가는 또한 본 개시내용으로부터 이종량체의 조건적 억제성 합성 ICR의 개별 도메인이 활성화 및 억제성 본 명세서에서 기재된 바와 같이 활성화 및 억제성의 작용을 유지하면서 많은 사례에서 순서 및/또는 배향으로 재배열될 수 있음을 용이하게 인식할 것이다. 이와 같이, 본원에 기재된 이종량체의 조건적 억제성 합성 ICR의 특정한 배치형태의 설명은 또한 여기서 이종량체의 조건적 억제성 합성 ICR의 상기 모듈이 이종량체의 조건적 억제성 합성 ICR의 1차 작용을 없애지 않고 재배열됨을 포함한다. 이러한 재배열 또한, 이종량체의 조건적 억제성 합성 ICR로부터 그것의 봉입체 또는 제외로 인하여 이종량체의 조건적 억제성 합성 ICR의 1차 작용의 페지를 초래하지 않는 특정한 선택적인 모듈(예를 들면, 링커, 리포터 등을 포함)의 봉입 또는 제외를 포함할 수 있다.
합성 자극성 ICR
본 명세서에서 기재된 바와 같이, 이종량체의 조건적 억제성 합성 ICR은 또한 본 명세서에서 일명 “자극성 ICR” 또는 “자극 일부”로 간단히 지칭된, 합성 자극성 ICR을 포함한다. 이러한 자극성 ICR은 작제물이 지향된 면역 세포 자극의 특정한 문맥에 따라 변할 것이며 및 일반적으로 자극성 ICR을 발현하는 면역 세포의 활성화를 매개하기 위해 작용할 것이다. 따라서, 자극성 ICR은 특정 신호 작용의 수용시 신호를 세포내로 변환시켜 자극성 ICR을 발현하는 면역 세포를 활성화시키는 세포외 도메인을 포함한다.
일부 경우에서, 자극성 ICR의 세포외 성분은 따라서 특이적 결합 쌍의 하나의 구성원을 함유하는, 아래에 더 상세히 기재된 세포외 인식 도메인을 포함할 수 있다. 특이적 결합 쌍에는 항원-항체 결합 쌍; 리간드-수용체 결합 쌍 등이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다. 따라서, 본 발명의 세포외 인식 도메인에서 사용하기에 적합한 특이적 결합 쌍의 구성원은 항원; 항체; 리간드; 그리고 리간드-결합 수용체를 포함한다. 자극성 ICR에 사용하기 위한 적합한 세포외 인식 도메인은 비제한적으로 예를 들면, 예를 들면, 조건적 활성 이종이량체성 온-스위치 CAR과 관련하여 상기 기술된 것들을 포함하는 특이적 결합 쌍의 구성원(예를 들면, 특이적 결합 쌍의 구성원을 함유하는 항원-결합 도메인)을 포함한다.
자극성 ICR는 추가로, 하나 이상의 세포외 도메인의 활성화시, 자극성 ICR을 발현하는 면역 세포의 활성화를 이끄는 세포내 신호전달을 매개하는 하나 이상의 세포내 자극성 도메인을 포함한다. 신호전달 도메인으로서 유용한 도메인은 예를 들면, 활성화될 특정한 세포 유형 및 요망된 활성화 도를 포함하는, 면역 세포 활성화의 특정한 문맥에 의존하여 변할 것이다. 하기에 더 상세히 기재된, 자극성 도메인의 예시적인 비-제한된 예는 비제한적으로 예를 들면, 공-자극성 분자, 면역 수용체 및 기타 동종의 것을 포함하는 면역 자극 분자로부터 유래된 도메인 및 이의 모티프를 포함한다. 자극성 ICR에서 사용하기에 적합한 세포내 자극성 도메인은 비제한적으로 예를 들면, 조건적 활성 이종이량체성 온-스위치 CAR와 관련하여 상기에 기재된 것들을 포함하는, 예를 들면, 조절 도메인 및 그것의 일부를 포함한다.
일부 경우에서, 자극성 ICR은 비제한적으로 예를 들면, 키메라 항원 수용체 (CARs) 및 유도체, 가공된 T 세포 수용체 (TCRs) 및 유도체 및 기타 동종의 것을 포함하는 치료 면역계 조절용으로 설계된 가공되거나 합성된 면역 조절 작제물일 수 있거나 이로부터 유래될 수 있다. 합성 ICR에 대한 기본으로서 유용한 가공된 CAR, TCR 및 그것의 유도체는 활성화될 수 있는, 예를 들면, CAR, TCR 또는 그것의 유도체에 대한 결합 상대의 결합시 활성화되고, 활성화시 신호를 세포내에서 변환시켜 CAR, TCR 또는 그것의 유도체를 발현하는 면역 세포를 활성화시키는 CAR, TCR 및 그것의 유도체를 포함한다. 일부 경우에서, 자극성 ICR은 조건적 활성화됨으로써 자극성 ICR에 대한 결합 상대의 결합시 활성화가 예를 들면, 자극성 ICR의 성분의 이량체화를 포함하는 활성화 신호의 형질도입을 위한 추가의 이벤트를 필요로 한다.
자극성 ICR은 추가로, 이하에 더 상세히 기재된 바와 같이, 이량체화 쌍의 도메인 (예를 들면, 제1 구성원 또는 제2 구성원)을 포함한다. 유용한 이량체화 쌍은 요망된 이량체화제 및 자극성 ICR내 이량체화 쌍의 구성원의 요망된 상대적 위치에 따라 변할 것이다. 일반적으로, 자극성 ICR내 이량체화 쌍의 제1 구성원의 존재는 이량체화제의 도입시 ICR 억제인자 중 존재하는 이량체화 쌍의 제2 구성원과의 이량체화를 매개함으로써 이량체화시 ICR 억제인자가 자극성 ICR로 인한 임의의 면역 세포 활성화를 억제하도록 한다.
일부 경우에서, 자극성 ICR은 추가로, 추가의 도메인을 포함할 수 있다. 이러한 추가의 도메인은 작용성, 예를 들면, 이들은 자극성 ICR의 면역 세포 활성화 작용에 직접적으로 기여하거나, 비-작용성, 예를 들면, 이들은 자극성 ICR의 활성화 작용에 직접적으로 기여하지 않는다. 비-작용성 추가의 도메인은 비제한적으로, 예를 들면, 구조적 작용, 링커 작용 등을 포함하는, 면역 세포 작용을 활성화시키는 자극성 ICR의 능력에 직접적으로 영향을 주지 않는 다양한 목적을 가진 도메인을 포함할 수 있다.
키메라 항원 수용체 (CAR)
일부 경우에서, 이종량체의 조건적 억제성 합성 ICR은 부분적으로 또는 전체적으로, CAR을 포함할 수 있거나 본질적으로 변형된 CAR이어서 변형에 의해 CAR이 조건적 억제성이도록 할 수 있다. 그와 같은 사례에서, 이종량체의 조건적 억제성 합성 ICR을 함유하는 CAR 은 이종이량체의조건적 억제성 합성 CAR 또는, 간단히, 억제성 CAR로 지칭된다. 면역 세포 활성화 작용을 지닌 임의의 CAR이 비제한적으로, 예를 들면, 본원에 기재된 CAR 변이체를 포함하는, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 이종량체의 조건적 억제성 합성 ICR에서 사용될 수 있다.
일부 경우에서, CAR은, 이량체화 도메인 (예컨대, 이량체화 쌍의 구성원)의 CAR로의 도입 또는 삽입을 통하여 이종이량체의조건적 억제성 합성 ICR의 성분으로서 사용하기 위하여 변형될 수 있으며, 그리고, 상기 경우에서, 변형 후, CAR은 CAR 또는 이량체화성 CAR을 함유하는 이량체화제-도메인으로서 지칭될 수 있다.
이량체화제 도메인은 예를 들면, 임의의 편리한 위치에서 이량체화제 도메인에 대한 암호화 서열을 CAR의 암호화 서열내로 도입시킴으로써 CAR 아미노산 서열 내로 삽입시킬 수 있으며 단, 삽입은 CAR의 1차 작용 도메인(예를 들면, 세포외 인식 도메인, 면역 활성화 도메인(들) 등을 포함)에 음성적으로 영향을 미치지 않고/않거나 이량체화제 도메인의 이량체화 작용에 음성적으로 영향을 미친다.
일부 경우에서, 이량체화제는 CAR의 세포외 부분 내에 삽입될 수 있다. 일부 경우에서, 이량체화제는 CAR의 세포내 부분 내에 삽입될 수 있다. 일부 경우에서, 이량체화제는 삽입되어 삽입후 이량체화제가 CAR의 세포외 인식 도메인에 연결될 수 있다. 일부 경우에서, 이량체화제는 삽입되어 삽입후 이량체화제가 CAR의 막투과성 도메인에 연결될 수 있다. 일부 경우에서, 이량체화제는 삽입되어 삽입후 이량체화제가 CAR의 막투과성 도메인의 세포외 측면에 연결될 수 있다. 일부 경우에서, 이량체화제는 삽입되어 삽입후 이량체화제가 CAR의 막투과성 도메인의 세포내 측면에 연결될 수 있다. 일부 경우에서, 이량체화제는 삽입되어 삽입후 이량체화제가 CAR의 면역 자극성 도메인에 연결될 수 있다. 일부 경우에서, 이량체화제는 삽입되어 삽입후 이량체화제가 CAR의 공동-자극성 도메인에 연결될 수 있다. 일부 경우에서, 이량체화제는 삽입되어 삽입 후 이량체화제가 CAR의 N-말단에 존재할 수 있다. 일부 경우에서, 이량체화제는 삽입되어 삽입 후 이량체화제가 CAR의 C-말단에 존재할 수 있다.
이종량체의 조건적 억제성 합성 ICR이 부분적으로 또는 전체적으로 포함하거나 이종량체의 조건적 억제성 합성 ICR이 본질적으로 변형된 CAR인 사례에서, CAR은 세포외 인식 도메인, 자극성 도메인 및 막투과성 도메인을 함유할 수 있다. 그와 같은 CAR은 선택적으로 링커 영역 및/또는 힌지 영역을 포함할 수 있다. 이종량체의 조건적 억제성 합성 ICR의 일부로서 CAR은 단일 폴리펩티드 내에 포함될 수 있거나 2 종 이상의 폴리펩티드에 걸쳐 “분할”될 수 있다.
세포외 인식 도메인
억제성 CAR은 특이적 결합 쌍의 구성원을 포함한다. 특이적 결합 쌍에는 항원-항체 결합 쌍; 리간드-수용체 결합 쌍 등이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다. 따라서, 본 발명의 억제성 CAR에 사용하기에 적합한 특이적 결합 쌍의 구성원은 항원; 항체; 리간드; 그리고 리간드-결합 수용체를 포함한다.
항원 결합 도메인
본 발명의 억제성 CAR에 사용하기에 적합한 항원 결합 도메인은 임의의 항원 결합 폴리펩티드일 수 있고, 매우 다양한 것들이 당분야에서 공지된다. 일부 경우에서, 항원 결합 도메인은 단일 쇄 Fv (scFv)이다. 다른 항체 기초된 인식 도메인 (cAb VHH (낙타과 항체 가변 도메인)과 인간화 이형, IgNAR VH (상어 항체 가변 도메인)와 인간화 이형, sdAb VH (단일 도메인 항체 가변 도메인) 및 “카멜화” 항체 가변 도메인이 이용에 적합하다. 일부 경우에서, T 세포 수용체 (TCR) 기초된 인식 도메인, 예를 들면, 단일 쇄 TCR (scTv, 단일 쇄 2개-도메인 TCR 내포 VαVβ) 또한 이용에 적합하다. 이러한 TCR 인식 도메인은 이하에 더 상세히 기재된 바와 같 억제성 CAR의 성분보다는 억제성 가공된 TCR로서 존재한다.
본 발명의 억제성 CAR에 사용하기에 적합한 항원 결합 도메인은 다양한 항원 결합 특이성을 가질 수 있다. 일부 경우에서, 항원 결합 도메인은 암 세포에 의해 발현되는 (합성되는) 항원, 다시 말하면, 암 세포 연관된 항원에서 존재하는 에피토프에 특이적이다. 암 세포 연관된 항원은 예로서, 유방암 세포, B 세포 림프종, 호지킨 림프종 세포, 난소암 세포, 전립선암 세포, 중피종, 폐암 세포 (예를 들어, 소세포 폐암 세포), 비호지킨 B-세포 림프종 (B-NHL) 세포, 난소암 세포, 전립선암 세포, 중피종 세포, 폐암 세포 (예를 들어, 소세포 폐암 세포), 흑색종 세포, 만성 림프성 백혈병 세포, 급성 림프구 백혈병 세포, 신경모세포종 세포, 신경교종, 교모세포종, 수모세포종, 결장직장 암 세포 등과 연관된 항원일 수 있다. 암 세포 연관된 항원은 또한, 비암성 세포에 의해 발현될 수 있다.
본 억제성 CAR의 항원 결합 도메인이 결합할 수 있는 항원의 무제한적 실례는 예로서, CD19, CD20, CD38, CD30, Her2/neu, ERBB2, CA125, MUC-1, 전립선-특이적 막 항원 (PSMA), CD44 표면 부착 분자, 메소텔린, 암배아 항원 (CEA), 표피 성장 인자 수용체 (EGFR), EGFRvⅢ, 혈관 내피 성장 인자 수용체-2 (VEGFR2), 고분자량-흑색종 연관된 항원 (HMW-MAA), MAGE-A1, IL-13R-a2, GD2 등을 포함한다. 대상체 억제성 CAR의 항원-결합 도메인이 결합할 수 있는 항원의 추가의 예는 비제한적으로 조건적 활성 온-스위치 CAR와 관련하여 상기에 기재된 것들을 포함할 수 있다.
리간드
일부 경우에서, 본 억제성 CAR에 사용하기에 적합한 특이적 결합 쌍의 구성원은 수용체에 대한 리간드이다. 리간드에는 사이토카인 (예를 들어, IL-13 등); 성장 인자 (예를 들어, 헤레굴린; 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 등); 인테그린-결합 펩티드 (예를 들어, 서열 Arg-Gly-Asp를 포함하는 펩티드) 등이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다.
본 억제성 CAR에서 특이적 결합 쌍의 구성원이 리간드인 경우에, 억제성 CAR은 이량체화제 작용제 및 특이적 결합 쌍의 제2 구성원 둘 모두의 존재에서 활성화될 수 있는데, 여기서 특이적 결합 쌍의 제2 구성원은 리간드에 대한 수용체이다. 예를 들어, 리간드가 VEGF인 경우에, 특이적 결합 쌍의 제2 구성원은 가용성 VEGF 수용체를 비롯한 VEGF 수용체일 수 있다. 또 다른 예시로서, 리간드가 헤레굴린인 경우에, 특이적 결합 쌍의 제2 구성원은 Her2일 수 있다.
수용체
전술한 바와 같이, 일부 경우에서, 본 억제성 CAR에 포함된 특이적 결합 쌍의 구성원은 수용체, 예를 들면, 리간드에 대한 수용체, 공동-수용체 등이다. 수용체는 수용체의 리간드-결합 단편일 수 있다. 적합한 수용체에는 성장 인자 수용체 (예를 들어, VEGF 수용체); 킬러 세포 렉틴-유사 수용체 아과 K, 구성원 1 (NKG2D) 폴리펩티드 (MICA, MICB와 ULB6에 대한 수용체); 사이토카인 수용체 (예를 들어, IL-13 수용체; IL-2 수용체; 등); Her2; CD27; 자연 세포독성 수용체 (NCR) (예를 들어, NKP30 (NCR3/CD337) 폴리펩티드 (HLA-B-관련 전사체 3 (BAT3)과 B7-H6에 대한 수용체) 등이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다.
자극성 도메인
대상체 억제성 ICR의 자극성 CAR에서 사용하기에 적합한 자극성 도메인은 3개 아미노산 선형 모티브와 같이 짭거나 전체 단백질과 같이 긴 폴리펩티드의 임의의 작용 단위일 수 있으며, 여기서 자극성 도메인의 크기는 도메인이 그것의 작용을 유지하기에 충분히 커야 하고 억제성 CAR의 다른 성분과 양립가능하도록 충분히 작아야 한다는 점에서만 제한되다. 따라서, 자극성 도메인은 크기가 3개 아미노산 길이 내지 1000개 이상의 아미노산의 범위이며, 일부 구현예에서, 약 30개 아미노산 내지 약 70개 아미노산 (aa)의 길이를 가질 수 있으며, 예컨대, 자극성 도메인은 약 30개 aa 내지 약 35개 aa, 약 35개 aa 내지 약 40개 aa, 약 40개 aa 내지 약 45개 aa, 약 45개 aa 내지 약 50개 aa, 약 50개 aa 내지 약 55개 aa, 약 55개 aa 내지 약 60개 aa, 약 60개 aa 내지 약 65개 aa, 또는 약 65개 aa 내지 약 70개 aa의 길이를 가질 수 있다. 다른 경우에, 자극성 도메인은 약 70개 aa 내지 약 100개 aa, 약 100개 aa 내지 약 200개 aa, 또는 200개 aa보다 큰 길이를 가질 수 있다.
일부 경우에서, “공동-자극성 도메인”은 본 개시내용의 억제성 CAR의 자극성 도메인으로서 사용된다. 공-자극은 일반적으로 이를 통해 1차 특정 자극이 번식되는 2차 비-특이적 활성화 기전을 지칭한다. 공-자극의 예는 항원 비특이적 T 세포 공-자극에 이은 T 세포 수용체를 통한 항원 특이적 신호전달 및 항원 비특이적 B 세포 공-자극에 이은 B 세포 수용체를 통한 신호전달을 포함한다. 공-자극, 예를 들면, T 세포 공-자극, 및 관여된 인자는 다음에 기재되어 있다: Chen & Flies. Nat Rev Immunol (2013) 13(4):227-42 (이의 개시내용은 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입됨). 공동-자극성 도메인은 일반적으로 수용체로부터 유래된 폴리펩티드이다. 일부 구현예에서, 공동-자극성 도메인은 동종이량체화한다. 본 공동-자극성 도메인은 막투과성 단백질의 세포내 부분일 수 있다 (즉, 공동-자극성 도메인은 막투과성 단백질로부터 유래될 수 있다). 적합한 공-자극성 폴리펩티드의 무제한적 실례에는 4-1BB (CD137), CD28, ICOS, OX-40, BTLA, CD27, CD30, GITR, 그리고 HVEM이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다. 일부 경우에서, 예를 들면, 본 개시내용의 억제성 CAR에서 사용된 것으로서, 공동-자극성 도메인은 표 1에 열거된 공동-자극성 도메인을 포함할 수 있다. 일부 경우에서, 억제성 CAR의 공동-자극성 도메인은 본 명세서에서 기재된 바와 같이 공동-자극성 도메인에 대해 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 경우에서, 자극성 CAR은 세포내 신호전달 도메인, 예를 들면, 표 1에 열거된 막투과성 단백질의 세포내 부분으로부터 유래된 공동-자극성 도메인을 함유할 수 있다. 예를 들어, 적합한 공동-자극성 도메인은 표 1에 열거된 아미노산 서열에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다: 이들 구현예들 중 일부에서, 공동-자극성 도메인은 약 30 aa 내지 약 35 aa, 약 35 aa 내지 약 40 aa, 약 40 aa 내지 약 45 aa, 약 45 aa 내지 약 50 aa, 약 50 aa 내지 약 55 aa, 약 55 aa 내지 약 60 aa, 약 60 aa 내지 약 65 aa, 또는 약 65 aa 내지 약 70 aa, 약 70 aa 내지 약 75 aa, 약 75 aa 내지 약 80 aa, 약 80 aa 내지 약 85 aa, 약 85 aa 내지 약 90 aa, 약 90 aa 내지 약 95 aa, 약 95 aa 내지 약 100 aa, 약 100 aa 내지 약 105 aa, 약 105 aa 내지 약 110 aa, 약 110 aa 내지 약 115 aa, 약 115 aa 내지 약 120 aa, 약 120 aa 내지 약 125 aa, 약 125 aa 내지 약 130 aa, 약 130 aa 내지 약 135 aa, 약 135 aa 내지 약 140 aa, 약 140 aa 내지 약 145 aa, 약 145 aa 내지 약 150 aa, 약 150 aa 내지 약 155 aa, 약 155 aa 내지 약 160 aa, 약 160 aa 내지 약 165, aa 약 165 aa 내지 약 170 aa, 약 170 aa 내지 약 175 aa, 약 175 aa 내지 약 180 aa, 약 180 aa 내지 약 185 aa, 또는 약 185 aa 내지 약 190 aa의 길이를 갖는다.
일부 경우에서, 억제성 CAR은 동일하거나 상이한 폴리펩티드 상에 존재하는 2개 이상의 자극성 도메인을 함유할 수 있다. 일부 경우에서, 억제성 CAR이 2개 이상의 자극성 도메인을 함유하는 경우, 자극성 도메인은 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 가질 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에서, 제1 자극성 도메인은 제2 자극성 도메인의 아미노산 서열과 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 경우에서, 억제성 CAR은 2개 이상의 자극성 도메인을 함유하고, 본 억제성 CAR의 자극성 도메인은 실질적으로 상동한 길이를 가질 수 있으며; 예컨대, 제1 및 제2 자극성 도메인은 서로로부터 10개 아미노산 미만, 또는 5개 아미노산 미만 만큼 상이할 수 있다. 일부 경우에서, 억제성 CAR이 2개 이상의 자극성 도메인을 함유하는 경우, 제1 및 제2 자극성 도메인은 동일한 길이를 갖는다. 일부 경우에서, 억제성 CAR이 2개 이상의 자극성 도메인을 함유하는 경우, 2개의 자극성 도메인은 동일하다.
일부 경우에서, 억제성 CAR은 세포내 신호전달 도메인, 예를 들면, 막투과성 단백질 4-1BB (TNFRSF9; CD137; 4-1BB; CDw137; ILA 등로도 공지됨)의 세포내 부위로부터 유래된, 공동-자극성 도메인을 함유할 수 있다. 예를 들어, 적합한 공동-자극성 도메인은 하기의 아미노산 서열에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다: KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL (서열 번호 618). 이들 구현예 중 일부에서, 공동-자극성 도메인은 약 30개 aa 내지 약 35개 aa, 약 35개 aa 내지 약 40개 aa, 약 40개 aa 내지 약 45개 aa, 약 45개 aa 내지 약 50개 aa, 약 50개 aa 내지 약 55개 aa, 약 55개 aa 내지 약 60개 aa, 약 60개 aa 내지 약 65개 aa, 또는 약 65개 aa 내지 약 70개 aa의 길이를 갖는다.
일부 경우에서, 억제성 CAR은 세포내 신호전달 도메인, 예를 들면, 막투과성 단백질 CD28 (Tp44로도 공지된다)의 세포내 부위로부터 유래된, 공동-자극성 도메인을 함유할 수 있다. 예를 들어, 적합한 공동-자극성 도메인은 하기의 아미노산 서열에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다: FWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS (서열 번호 619). 이들 구현예 중 일부에서, 공동-자극성 도메인은 약 30개 aa 내지 약 35개 aa, 약 35개 aa 내지 약 40개 aa, 약 40개 aa 내지 약 45개 aa, 약 45개 aa 내지 약 50개 aa, 약 50개 aa 내지 약 55개 aa, 약 55개 aa 내지 약 60개 aa, 약 60개 aa 내지 약 65개 aa, 또는 약 65개 aa 내지 약 70개 aa의 길이를 갖는다.
일부 경우에서, 억제성 CAR은 세포내 신호전달 도메인, 예를 들면, 막투과성 단백질 ICOS (AILIM, CD278, 및 CVID1로도 공지된다)의 세포내 부위로부터 유래된, 공동-자극성 도메인을 함유할 수 있다. 예를 들어, 적합한 공동-자극성 도메인은 하기의 아미노산 서열에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다: TKKKYSSSVHDPNGEYMFMRAVNTAKKSRLTDVTL (서열 번호 620). 이들 구현예 중 일부에서, 공동-자극성 도메인은 약 30개 aa 내지 약 35개 aa, 약 35개 aa 내지 약 40개 aa, 약 40개 aa 내지 약 45개 aa, 약 45개 aa 내지 약 50개 aa, 약 50개 aa 내지 약 55개 aa, 약 55개 aa 내지 약 60개 aa, 약 60개 aa 내지 약 65개 aa, 또는 약 65개 aa 내지 약 70개 aa의 길이를 갖는다.
일부 경우에서, 억제성 CAR은 세포내 신호전달 도메인, 예를 들면, 막투과성 단백질 OX-40 (TNFRSF4, RP5-902P8.3, ACT35, CD134, OX40, TXGP1L로도 공지됨)의 세포내 부위로부터 유래된, 공동-자극성 도메인을 함유할 수 있다. 예를 들어, 적합한 공동-자극성 도메인은 하기의 아미노산 서열에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다: RRDQRLPPDAHKPPGGGSFRTPIQEEQADAHSTLAKI (서열 번호 621). 이들 구현예 중 일부에서, 공동-자극성 도메인은 약 30개 aa 내지 약 35개 aa, 약 35개 aa 내지 약 40개 aa, 약 40개 aa 내지 약 45개 aa, 약 45개 aa 내지 약 50개 aa, 약 50개 aa 내지 약 55개 aa, 약 55개 aa 내지 약 60개 aa, 약 60개 aa 내지 약 65개 aa, 또는 약 65개 aa 내지 약 70개 aa의 길이를 갖는다.
일부 경우에서, 억제성 CAR은 세포내 신호전달 도메인, 예를 들면, 막투과성 단백질 BTLA (BTLA1 및 CD272로도 공지된다)의 세포내 부위로부터 유래된, 공동-자극성 도메인을 함유할 수 있다. 예를 들어, 적합한 공동-자극성 도메인은 하기의 아미노산 서열에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
CCLRRHQGKQNELSDTAGREINLVDAHLKSEQTEASTRQNSQVLLSETGIYDNDPDLCFRMQEGSEVYSNPCLEENKPGIVYASLNHSVIGPNSRLARNVKEAPTEYASICVRS (서열 번호 622).
일부 경우에서, 억제성 CAR은 세포내 신호전달 도메인, 예를 들면, 막투과성 단백질 CD27 (S152, T14, TNFRSF7, 및 Tp55로도 공지됨)의 세포내 부위로부터 유래된, 공동-자극성 도메인을 함유할 수 있다. 예를 들어, 적합한 공동-자극성 도메인은 하기의 아미노산 서열에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
HQRRKYRSNKGESPVEPAEPCRYSCPREEEGSTIPIQEDYRKPEPACSP (서열 번호 623). 이들 구현예 중 일부에서, 공동-자극성 도메인은 약 30개 aa 내지 약 35개 aa, 약 35개 aa 내지 약 40개 aa, 약 40개 aa 내지 약 45개 aa, 약 45개 aa 내지 약 50개 aa, 약 50개 aa 내지 약 55개 aa, 약 55개 aa 내지 약 60개 aa, 약 60개 aa 내지 약 65개 aa, 또는 약 65개 aa 내지 약 70개 aa의 길이를 갖는다.
일부 경우에서, 억제성 CAR은 세포내 신호전달 도메인, 예를 들면, 막투과성 단백질 CD30 (TNFRSF8, D1S166E, 및 Ki-1로도 공지됨)의 세포내 부위로부터 유래된, 공동-자극성 도메인을 함유할 수 있다. 예를 들어, 적합한 공동-자극성 도메인은 하기 아미노산 서열의 약 100개 아미노산 내지 약 110개 아미노산 (aa), 약 110개 aa 내지 약 115개 aa, 약 115개 aa 내지 약 120개 aa, 약 120개 aa 내지 약 130개 aa, 약 130개 aa 내지 약 140개 aa, 약 140개 aa 내지 약 150개 aa, 약 150개 aa 내지 약 160개 aa, 또는 약 160개 aa 내지 약 185개 aa의 인접한 연신부에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다: RRACRKRIRQKLHLCYPVQTSQPKLELVDSRPRRSSTQLRSGASVTEPVAEERGLMSQPLMETCHSVGAAYLESLPLQDASPAGGPSSPRDLPEPRVSTEHTNNKIEKIYIMKADTVIVGTVKAELPEGRGLAGPAEPELEEELEADHTPHYPEQETEPPLGSCSDVMLSVEEEGKEDPLPTAASGK (서열 번호 624).
일부 경우에서, 억제성 CAR은 세포내 신호전달 도메인, 예를 들면, 막투과성 단백질 GITR (TNFRSF18, RP5-902P8.2, AITR, CD357, 및 GITR-D로도 공지됨)의 세포내 부위로부터 유래된, 공동-자극성 도메인을 함유할 수 있다. 예를 들어, 적합한 공동-자극성 도메인은 하기의 아미노산 서열에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다: HIWQLRSQCMWPRETQLLLEVPPSTEDARSCQFPEEERGERSAEEKGRLGDLWV (서열 번호 625). 이들 구현예 중 일부에서, 공동-자극성 도메인은 약 30개 aa 내지 약 35개 aa, 약 35개 aa 내지 약 40개 aa, 약 40개 aa 내지 약 45개 aa, 약 45개 aa 내지 약 50개 aa, 약 50개 aa 내지 약 55개 aa, 약 55개 aa 내지 약 60개 aa, 약 60개 aa 내지 약 65개 aa, 또는 약 65개 aa 내지 약 70개 aa의 길이를 갖는다.
일부 경우에서, 억제성 CAR은 세포내 신호전달 도메인, 예를 들면, 막투과성 단백질 HVEM (TNFRSF14, RP3-395M20.6, ATAR, CD270, HVEA, HVEM, LIGHTR, 및 TR2로도 공지됨)의 세포내 부위로부터 유래된, 공동-자극성 도메인을 함유할 수 있다. 예를 들어, 적합한 공동-자극성 도메인은 하기의 아미노산 서열에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다: CVKRRKPRGDVVKVIVSVQRKRQEAEGEATVIEALQAPPDVTTVAVEETIPSFTGRSPNH (서열 번호 626). 이들 구현예 중 일부에서, 공동-자극성 도메인은 약 30개 aa 내지 약 35개 aa, 약 35개 aa 내지 약 40개 aa, 약 40개 aa 내지 약 45개 aa, 약 45개 aa 내지 약 50개 aa, 약 50개 aa 내지 약 55개 aa, 약 55개 aa 내지 약 60개 aa, 약 60개 aa 내지 약 65개 aa, 또는 약 65개 aa 내지 약 70개 aa의 길이를 갖는다.
일부 경우에서, 억제성 CAR은 적어도 하나의 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6개 등) 세포내 신호전달 모티프를 포함하는 세포내 신호전달 도메인를 함유할 수 있다. 일부 경우에서, 세포내 신호전달 모티프는 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프 (ITAM)일 수 있다. 일부 경우에서, 세포내 신호전달 모티프, 예를 들면, ITAM 모티프는 하나 이상의 ITAM 모티프를 함유하는 신호전달 분자로부터 유래된 세포내 신호전달 도메인 내에 있다. 기타 경우에서, ITAM은 유래된, 예를 들면, 아미노산 서열의 돌연변이를 통해, 아미노산 서열내에서 드 노보 합성으로 생산된다.
ITAM 모티프는 YX1X2L/I이며, 여기서 X1 및 X2는 독립적으로 임의의 아미노산 (서열 번호 564)이다. 일부 경우에서, 본 억제성 CAR의 세포내 신호전달 도메인은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 ITAM 모티프를 포함한다. 일부 경우에서, ITAM 모티프는 세포내 신호전달 도메인에서 2회 반복되고, 여기서 ITAM 모티프의 제1 및 제2 사례는 6 내지 8개 아미노산, 예를 들면, (YX1X2L/I)(X3)n(YX1X2L/I) 에 의해 서로로부터 분리되고, 여기서 n은 6 내지 8의 정수이고, 그리고 각각의 6-8개의 X3은 임의의 아미노산 (서열 번호 565)일 수 있다. 일부 경우에서, 본 억제성 CAR의 세포내 신호전달 도메인은 3개의 ITAM 모티프를 포함한다.
적합한 세포내 신호전달 도메인은 ITAM 모티프를 내포하는 폴리펩티드로부터 유래되는 ITAM 모티프-함유 부분일 수 있다. 예를 들어, 적합한 세포내 신호전달 도메인은 임의의 ITAM 모티프-함유 단백질로부터 ITAM 모티프-함유 도메인일 수 있다. 따라서, 적합한 세포내 신호전달 도메인은 자신이 유래되는 전체 단백질의 전체 서열을 내포할 필요가 없다. 적합한 ITAM 모티프-함유 폴리펩티드의 예는, 비제한적으로 하기를 포함한다: DAP12; FCER1G (Fc 엡실론 수용체 I 감마 쇄); CD3D (CD3 델타); CD3E (CD3 엡실론); CD3G (CD3 감마); CD3Z (CD3 제타); 그리고 CD79A (항원 수용체 복합체-관련 단백질 알파 쇄).
일부 경우에서, 세포내 신호전달 도메인은 DAP12 (또한, TYROBP; TYRO 단백질 티로신 키나아제 결합 단백질; KARAP; PLOSL; DNAX-활성화 단백질 12; KAR-관련 단백질; TYRO 단백질 티로신 키나아제-결합 단백질; 킬러 활성화 수용체 연관된 단백질; 킬러-활성화 수용체-관련 단백질 등으로서 알려져 있음)으로부터 유래된다. 예를 들어, 적합한 세포내 신호전달 도메인은 하기의 아미노산 서열 (4가지 동형체) 중에서 한 가지에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
MGGLEPCSRLLLLPLLLAVSGLRPVQAQAQSDCSCSTVSPGVLAGIVMGDLVLTVLIALAVYFLGRLVPRGRGAAEAATRKQRITETESP YQEL QGQRSDV YSDL NTQRPYYK (서열 번호 627);
MGGLEPCSRLLLLPLLLAVSGLRPVQAQAQSDCSCSTVSPGVLAGIVMGDLVLTVLIALAVYFLGRLVPRGRGAAEATRKQRITETESP YQEL QGQRSDV YSDL NTQRPYYK (서열 번호 628);
MGGLEPCSRLLLLPLLLAVSDCSCSTVSPGVLAGIVMGDLVLTVLIALAVYFLGRLVPRGRGAAEAATRKQRITETESP YQEL QGQRSDV YSDL NTQRPYYK (서열 번호 629); 또는
MGGLEPCSRLLLLPLLLAVSDCSCSTVSPGVLAGIVMGDLVLTVLIALAVYFLGRLVPRGRGAAEATRKQRITETESP YQEL QGQRSDV YSDL NTQRPYYK (서열 번호 630) (여기서 ITAM 모티프는 볼드체이고 밑줄로 표시됨).
유사하게, 적합한 세포내 신호전달 도메인은 전장 DAP12 아미노산 서열의 ITAM 모티프-함유 부분을 포함할 수 있다. 따라서, 적합한 세포내 신호전달 도메인은 하기의 아미노산 서열에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다: ESP YQEL QGQRSDV YSDL NTQ (서열 번호 631) (여기서 ITAM 모티프는 볼드체이며 밑줄로 표시됨).
일부 경우에서, 세포내 신호전달 도메인은 FCER1G (또한, FCRG; Fc 엡실론 수용체 I 감마 쇄; Fc 수용체 감마-쇄; fc-엡실론 RI-감마; fc감마; fceRI 감마; 높은 친화성 면역글로불린 엡실론 수용체 하부단위 감마; 면역글로불린 E 수용체, 높은 친화성, 감마 쇄 등으로서 알려져 있음)로부터 유래된다. 예를 들어, 적합한 세포내 신호전달 도메인은 하기의 아미노산 서열에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
MIPAVVLLLLLLVEQAAALGEPQLCYILDAILFLYGIVLTLLYCRLKIQVRKAAITSYEKSDGV YTGL STRNQET YETL KHEKPPQ (서열 번호 632) (여기서 ITAM 모티프는 볼드체이며 밑줄로 표시됨).
유사하게, 적합한 세포내 신호전달 도메인은 전장 FCER1G 아미노산 서열의 ITAM 모티프-함유 부분을 포함할 수 있다. 따라서, 적합한 세포내 신호전달 도메인은 하기의 아미노산 서열에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다: DGV YTGL STRNQET YETL KHE (서열 번호 633) (여기서 ITAM 모티프는 볼드체이며 밑줄로 표시됨).
일부 경우에서, 세포내 신호전달 도메인은 T-세포 표면 당단백질 CD3 델타 쇄 (또한, CD3D; CD3-델타; T3D; CD3 항원, 델타 하부단위; CD3 델타; CD3d 항원, 델타 폴리펩티드 (TiT3 복합체); OKT3, 델타 쇄; T 세포 수용체 T3 델타 쇄; T-세포 표면 당단백질 CD3 델타 쇄 등으로서 알려져 있음)로부터 유래된다. 예를 들어, 적합한 세포내 신호전달 도메인은 하기의 아미노산 서열 (2개의 동형체) 중에서 어느 한쪽의 약 100개 아미노산 내지 약 110개 아미노산 (aa), 약 110개 aa 내지 약 115개 aa, 약 115개 aa 내지 약 120개 aa, 약 120개 aa 내지 약 130개 aa, 약 130개 aa 내지 약 140개 aa, 약 140개 aa 내지 약 150개 aa, 또는 약 150개 aa 내지 약 170개 aa의 인접한 연신부에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
MEHSTFLSGLVLATLLSQVSPFKIPIEELEDRVFVNCNTSITWVEGTVGTLLSDITRLDLGKRILDPRGIYRCNGTDIYKDKESTVQVHYRMCQSCVELDPATVAGⅡVTDVIATLLLALGVFCFAGHETGRLSGAADTQALLRNDQV YQPL RDRDDAQ YSHL GGNWARNK (서열 번호 634);
또는
MEHSTFLSGLVLATLLSQVSPFKIPIEELEDRVFVNCNTSITWVEGTVGTLLSDITRLDLGKRILDPRGIYRCNGTDIYKDKESTVQVHYRTADTQALLRNDQV YQPL RDRDDAQ YSHL GGNWARNK (서열 번호 635) (여기서 ITAM 모티프는 볼드체이며 밑줄로 표시됨).
유사하게, 적합한 세포내 신호전달 도메인은 전장 CD3 델타 아미노산 서열의 ITAM 모티프-함유 부분을 포함할 수 있다. 따라서, 적합한 세포내 신호전달 도메인은 하기의 아미노산 서열에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다: DQV YQPL RDRDDAQ YSHL GGN (서열 번호 636) (여기서 ITAM 모티프는 볼드체이며 밑줄로 표시됨).
일부 경우에서, 세포내 신호전달 도메인은 T-세포 표면 당단백질 CD3 엡실론 쇄 (또한, CD3e, T-세포 표면 항원 T3/Leu-4 엡실론 쇄, T-세포 표면 당단백질 CD3 엡실론 쇄, AI504783, CD3, CD3엡실론, T3e 등으로서 알려져 있음)로부터 유래된다. 예를 들어, 적합한 세포내 신호전달 도메인은 하기의 아미노산 서열의 약 100개 아미노산 내지 약 110개 아미노산 (aa), 약 110개 aa 내지 약 115개 aa, 약 115개 aa 내지 약 120개 aa, 약 120개 aa 내지 약 130개 aa, 약 130개 aa 내지 약 140개 aa, 약 140개 aa 내지 약 150개 aa, 또는 약 150개 aa 내지 약 205개 aa의 인접한 연신부에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
MQSGTHWRVLGLCLLSVGVWGQDGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMDVMSVATIVIVDICITGGLLLLVYYWSKNRKAKAKPVTRGAGAGGRQRGQNKERPPPVPNPD YEPI RKGQRDL YSGL NQRRI (서열 번호 637) (여기서 ITAM 모티프는 볼드체이며 밑줄로 표시됨).
유사하게, 적합한 세포내 신호전달 도메인은 전장 CD3 엡실론 아미노산 서열의 ITAM 모티프-함유 부분을 포함할 수 있다. 따라서, 적합한 세포내 신호전달 도메인은 하기의 아미노산 서열에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다: NPD YEPI RKGQRDL YSGL NQR (서열 번호 638) (여기서 ITAM 모티프는 볼드체이며 밑줄로 표시됨).
일부 경우에서, 세포내 신호전달 도메인은 T-세포 표면 당단백질 CD3 감마 쇄 (또한, CD3G, T 세포 수용체 T3 감마 쇄, CD3-감마, T3G, 감마 폴리펩티드 (TiT3 복합체) 등으로서 알려져 있음)로부터 유래된다. 예를 들어, 적합한 세포내 신호전달 도메인은 하기의 아미노산 서열의 약 100개 아미노산 내지 약 110개 아미노산 (aa), 약 110개 aa 내지 약 115개 aa, 약 115개 aa 내지 약 120개 aa, 약 120개 aa 내지 약 130개 aa, 약 130개 aa 내지 약 140개 aa, 약 140개 aa 내지 약 150개 aa, 또는 약 150개 aa 내지 약 180개 aa의 인접한 연신부에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다: MEQGKGLAVLILAⅡLLQGTLAQSIKGNHLVKVYDYQEDGSVLLTCDAEAKNITWFKDGKMIGFLTEDKKKWNLGSNAKDPRGMYQCKGSQNKSKPLQVYYRMCQNCIELNAATISGFLFAEIVSIFVLAVGVYFIAGQDGVRQSRASDKQTLLPNDQL YQPL KDREDDQ YSHL QGNQLRRN (서열 번호 639) (여기서 ITAM 모티프는 볼드체이며 밑줄로 표시됨).
유사하게, 적합한 세포내 신호전달 도메인은 전장 CD3 감마 아미노산 서열의 ITAM 모티프-함유 부분을 포함할 수 있다. 따라서, 적합한 세포내 신호전달 도메인은 하기의 아미노산 서열에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다: DQL YQPL KDREDDQ YSHL QGN (서열 번호 640) (여기서 ITAM 모티프는 볼드체이며 밑줄로 표시됨).
일부 경우에서, 세포내 신호전달 도메인은 T-세포 표면 당단백질 CD3 제타 쇄 (또한, CD3Z, T 세포 수용체 T3 제타 쇄, CD247, CD3-제타, CD3H, CD3Q, T3Z, TCRZ 등으로서 알려져 있음)로부터 유래된다. 예를 들어, 적합한 세포내 신호전달 도메인은 하기의 아미노산 서열 (2개의 동형체) 중에서 어느 한쪽의 약 100개 아미노산 내지 약 110개 아미노산 (aa), 약 110개 aa 내지 약 115개 aa, 약 115개 aa 내지 약 120개 aa, 약 120개 aa 내지 약 130개 aa, 약 130개 aa 내지 약 140개 aa, 약 140개 aa 내지 약 150개 aa, 또는 약 150개 aa 내지 약 160개 aa의 인접한 연신부에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
MKWKALFTAAILQAQLPITEAQSFGLLDPKLCYLLDGILFIYGVILTALFLRVKFSRSADAPAYQQGQNQL YNEL NLGRREE YDVL DKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGL YNEL QKDKMAEA YSEI GMKGERRRGKGHDGL YQGL STATKDT YDAL HMQALPPR (서열 번호 641); 또는
MKWKALFTAAILQAQLPITEAQSFGLLDPKLCYLLDGILFIYGVILTALFLRVKFSRSADAPAYQQGQNQL YNEL NLGRREE YDVL DKRRGRDPEMGGKPQRRKNPQEGL YNEL QKDKMAEA YSEI GMKGERRRGKGHDGL YQGL STATKDT YDAL HMQALPPR(서열 번호 642) (여기서 ITAM 모티프는 볼드체이며 밑줄로 표시됨).
유사하게, 적합한 세포내 신호전달 도메인은 전장 CD3 제타 아미노산 서열의 ITAM 모티프-함유 부분을 포함할 수 있다. 따라서, 적합한 세포내 신호전달 도메인은 하기의 아미노산 서열 중 임의의 것에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
RVKFSRSADAPAYQQGQNQL YNEL NLGRREE YDVL DKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGL YNEL QKDKMAEA YSEI GMKGERRRGKGHDGL YQGL STATKDT YDAL HMQALPPR (서열 번호 643); NQL YNEL NLGRREE YDVL DKR (서열 번호 644); EGL YNEL QKDKMAEA YSEI GMK (서열 번호 645); 또는 DGL YQGL STATKDT YDAL HMQ (서열 번호 646) (여기서 ITAM 모티프는 볼드체이며 밑줄로 표시됨).
일부 경우에서, 세포내 신호전달 도메인은 CD79A (또한, B-세포 항원 수용체 복합체-관련 단백질 알파 쇄; CD79a 항원 (면역글로불린-관련 알파); MB-1 막 당단백질; ig-알파; 막-결합된 면역글로불린-관련 단백질; 표면 IgM-관련 단백질 등으로서 알려져 있음)로부터 유래된다. 예를 들어, 적합한 세포내 신호전달 도메인은 하기의 아미노산 서열 (2개의 동형체) 중에서 어느 한쪽의 약 100개 아미노산 내지 약 110개 아미노산 (aa), 약 110개 aa 내지 약 115개 aa, 약 115개 aa 내지 약 120개 aa, 약 120개 aa 내지 약 130개 aa, 약 130개 aa 내지 약 150개 aa, 약 150개 aa 내지 약 200개 aa, 또는 약 200개 aa 내지 약 220개 aa의 인접한 연신부에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
MPGGPGVLQALPATIFLLFLLSAVYLGPGCQALWMHKVPASLMVSLGEDAHFQCPHNSSNNANVTWWRVLHGNYTWPPEFLGPGEDPNGTLⅡQNVNKSHGGIYVCRVQEGNESYQQSCGTYLRVRQPPPRPFLDMGEGTKNRⅡTAEGⅡLLFCAVVPGTLLLFRKRWQNEKLGLDAGDEYEDENL YEGL NLDDCSM YEDI SRGLQGTYQDVGSLNIGDVQLEKP (서열 번호 647); 또는
MPGGPGVLQALPATIFLLFLLSAVYLGPGCQALWMHKVPASLMVSLGEDAHFQCPHNSSNNANVTWWRVLHGNYTWPPEFLGPGEDPNEPPPRPFLDMGEGTKNRⅡTAEGⅡLLFCAVVPGTLLLFRKRWQNEKLGLDAGDEYEDENLYEGLNLDDCSMYEDISRGLQGTYQDVGSLNIGDVQLEKP (서열 번호 648) (여기서 ITAM 모티프는 볼드체이며 밑줄로 표시됨).
유사하게, 적합한 세포내 신호전달 도메인은 전장 CD79A 아미노산 서열의 ITAM 모티프-함유 부분을 포함할 수 있다. 따라서, 적합한 세포내 신호전달 도메인은 하기의 아미노산 서열에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다: ENL YEGL NLDDCSM YEDI SRG (서열 번호 649) (여기서 ITAM 모티프는 볼드체이며 밑줄로 표시됨).
일부 경우에서, 억제성 CAR은 DAP10/CD28 유형 신호전달 쇄로부터 유래된 세포내 신호전달 도메인을 함유할 수 있다. 본 발명의 억제성 CAR에 사용하기에 적합한 세포내 신호전달 도메인은 DAP10/CD28 유형 신호전달 쇄를 포함한다.
DAP10 신호전달 쇄의 실례는 하기의 아미노산 서열이다: RPRRSPAQDGKV YINM PGRG (서열 번호 650). 일부 구현예에서, 적합한 세포내 신호전달 도메인은 하기 아미노산 서열의 전장에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다: RPRRSPAQDGKV YINM PGRG (서열 번호 651).
CD28 신호전달 쇄의 실례는 아미노산 서열 FWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFⅡFWVRSKRSRLLHSD YMNM TPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS (서열 번호 652)이다. 일부 구현예에서, 적합한 세포내 신호전달 도메인은 하기 아미노산 서열의 전장에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다: FWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFⅡFWVRSKRSRLLHSD YMNM TPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS (서열 번호 653).
본 발명의 CAR에 사용하기에 적합한 세포내 신호전달 도메인은 ZAP70 폴리펩티드, 예를 들면, 하기의 아미노산 서열의 약 300개 아미노산 내지 약 400개 아미노산, 약 400개 아미노산 내지 약 500개 아미노산, 또는 약 500개 아미노산 내지 619개 아미노산의 인접한 연신부에 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 포함한다:
MPDPAAHLPFFYGSISRAEAEEHLKLAGMADGLFLLRQCLRSLGGYVLSLVHDVRFHHFPIERQLNGTYAIAGGKAHCGPAELCEFYSRDPDGLPCNLRKPCNRPSGLEPQPGVFDCLRDAMVRDYVRQTWKLEGEALEQAⅡSQAPQVEKLIATTAHERMPWYHSSLTREEAERKLYSGAQTDGKFLLRPRKEQGTYALSLIYGKTVYHYLISQDKAGKYCIPEGTKFDTLWQLVEYLKLKADGLIYCLKEACPNSSASNASGAAAPTLPAHPSTLTHPQRRIDTLNSDGYTPEPARITSPDKPRPMPMDTSVYESPYSDPEELKDKKLFLKRDNLLIADIELGCGNFGSVRQGVYRMRKKQIDVAIKVLKQGTEKADTEEMMREAQIMHQLDNPYIVRLIGVCQAEALMLVMEMAGGGPLHKFLVGKREEIPVSNVAELLHQVSMGMKYLEEKNFVHRDLAARNVLLVNRHYAKISDFGLSKALGADDSYYTARSAGKWPLKWYAPECINFRKFSSRSDVWSYGVTMWEALSYGQKPYKKMKGPEVMAFIEQGKRMECPPECPPELYALMSDCWIYKWEDRPDFLTVEQRMRACYYSLASKVEGPPGSTQKAEAACA (서열 번호 654).
막투과성 도메인
진핵 (예를 들어, 포유동물) 세포의 세포막 내로 폴리펩티드의 삽입을 제공하는 임의의 막투과성 (TM) 도메인이 이용에 적합하다. 한 가지 무제한적 실례로서, TM 서열 IYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYC (서열 번호 655)이 이용될 수 있다. 적합한 TM 서열의 추가의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다:
a) CD8 베타 유래된: LGLLVAGVLVLLVSLGVAIHLCC (서열 번호 656);
b) CD4 유래의: ALIVLGGVAGLLLFIGLGIFFCVRC (서열 번호 657);
c) CD3 제타 유래의: LCYLLDGILFIYGVILTALFLRV (서열 번호 658);
d) CD28 유래의: WVLVVVGGVLACYSLLVTVAFⅡFWV (서열 번호 659);
e) CD134 (OX40) 유래의: VAAILGLGLVLGLLGPLAILLALYLL (서열 번호 660); 및
f) CD7 유래의: ALPAALAVISFLLGLGLGVACVLA (서열 번호 661).
링커
일부 경우에서, 본 억제성 CAR은 임의의 2개의 인접한 도메인 사이에 링커를 포함한다. 예를 들면, 링커는, 막투과성 도메인과 제1 세포내 작용성 도메인, 예를 들면, 억제성 CAR의 공동-자극성 도메인 사이에 배치될 수 있다. 또 다른 예로서, 링커는 제1 세포내 작용성 도메인과 억제성 CAR의 이량체화 도메인의 구성원 사이에 배치될 수 있다. 또 다른 예로서, 링커는 이량체화 도메인의 구성원과 제2 세포내 작용성 도메인, 예를 들면, 면역 세포 활성화 도메인 사이에 배치될 수 있다. 또 다른 예로서, 링커는 억제성 CAR의 임의의 도메인 및 비제한적으로 예를 들면, 리포터 도메인, 태그 도메인 등을 포함하는 CAR의 1차 면역 활성화 작용에 관여하지 않은 도메인을 포함하는 임의의 추가의 도메인 사이에 배치될 수 있다.
링커는, 이들에서, 예를 들어, 세포외 결합 상에 활성화되도록 하는 억제성 CAR의 능력, ICR 억제인자의 이량체화 도메인에 결합하도록 하는 억제성 CAR의 이량체화 도메인의 능력을 포함하는, 억제성 CAR의 1차 능력이 폐지되지 않을 경우, 억제성 CAR 중 적합한 입체배치에서 이용될 수 있다.
링커 펩티드는 다양한 아미노산 서열 중 임의의 것을 가질 수 있다. 단백질은 비록 다른 화학적 연쇄가 배제되지 않지만, 스페이서 펩티드, 일반적으로 유연한 성격의 스페이서 펩티드에 의해 결합될 수 있다. 링커는 길이에서 약 6개와 약 40개 아미노산 사이에, 또는 길이에서 약 6개와 약 25개 아미노산 사이에 펩티드일 수 있다. 이들 링커는 단백질을 연계하는 합성, 링커-암호화 올리고뉴클레오티드를 이용함으로써 생산될 수 있다. 어느 정도의 가요성을 갖는 펩티드 링커가 이용될 수 있다. 연결하는 펩티드는 적합한 링커가 전반적으로 유연한 펩티드를 유발하는 서열을 가질 것이라는 점을 유념하면, 사실상 임의의 아미노산 서열을 가질 수 있다. 작은 아미노산, 예를 들면, 글라이신과 알라닌의 이용은 유연한 펩티드를 창출하는데 유용하다. 이런 서열의 창출은 당업자에게 일과적이다.
적합한 링커는 쉽게 선별될 수 있고, 4개 아미노산 내지 10개 아미노산, 5개 아미노산 내지 9개 아미노산, 6개 아미노산 내지 8개 아미노산, 또는 7개 아미노산 내지 8개 아미노산을 비롯한 적합한 상이한 길이, 예를 들면, 1개 아미노산 (예를 들어, Gly) 내지 20개 아미노산, 2개 아미노산 내지 15개 아미노산, 3개 아미노산 내지 12개 아미노산 중에서 한 가지일 수 있고, 그리고 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개 아미노산일 수 있다.
예시적인 가요성 링커는 글라이신 중합체 (G)n, 글라이신-세린 중합체 (예를 들어, (GS)n, (GSGGS)n (서열 번호 516) 및 GGGSn (서열 번호 517) 포함, 여기서 n은 적어도 1의 정수이다), 글라이신-알라닌 중합체, 알라닌-세린 중합체, 그리고 당분야에서 공지된 다른 유연한 링커를 포함한다. 글라이신과 글라이신-세린 중합체가 관심되는데, 그 이유는 이들 아미노산 둘 모두 상대적으로 비구조화되고, 그리고 이런 이유로, 성분 사이에 중성 연결기로서 작용할 수 있기 때문이다. 글라이신 중합체가 특히 관심되는데, 그 이유는 글라이신이 알라닌보다 훨씬 많이 파이-프사이 (phi-psi) 공간에 접근하고, 그리고 더욱 긴 측쇄를 갖는 잔기보다 훨씬 적게 한정되기 때문이다 (참고: Scheraga, Rev. Computational Chem. 11173-142 (1992)). 예시적인 가요성 링커는 GGSG(서열 번호 518), GGSGG(서열 번호 519), GSGSG (서열 번호 520), GSGGG(서열 번호 521), GGGSG(서열 번호 522), GSSSG(서열 번호 523) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 당업자는 앞서 설명된 임의의 원소에 접합된 펩티드의 설계가 링커가 유연한 링커뿐만 아니라 덜 유연한 구조를 부여하는 하나 이상의 부분을 포함할 수 있도록, 완전히 또는 부분적으로 유연한 링커를 포함할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
힌지 영역
일부 경우에서, 본 억제성 CAR의 제1 폴리펩티드는 힌지 영역 (또한, “스페이서”로서 본원에서 지칭됨)을 포함하는데, 여기서 힌지 영역은 항원 결합 도메인 및 막투과성 도메인 사이에 개재된다. 일부 경우에서, 힌지 영역은 면역글로불린 중쇄 힌지 영역이다. 일부 경우에서, 힌지 영역은 수용체로부터 유래된 힌지 영역 폴리펩티드 (예를 들어, CD8-유래된 힌지 영역)이다.
힌지 영역은 약 4개 아미노산 내지 약 50개 아미노산, 예를 들면, 약 4개 aa 내지 약 10개 aa, 약 10개 aa 내지 약 15개 aa, 약 15개 aa 내지 약 20개 aa, 약 20개 aa 내지 약 25개 aa, 약 25개 aa 내지 약 30개 aa, 약 30개 aa 내지 약 40개 aa, 또는 약 40 aa개 내지 약 50개 aa의 길이를 가질 수 있다.
적합한 스페이서는 쉽게 선별될 수 있고, 그리고 4개 아미노산 내지 10개 아미노산, 5개 아미노산 내지 9개 아미노산, 6개 아미노산 내지 8개 아미노산, 또는 7개 아미노산 내지 8개 아미노산을 비롯한 다수의 적합한 길이, 예를 들면, 1개 아미노산 (예를 들어, Gly) 내지 20개 아미노산, 2개 아미노산 내지 15개 아미노산, 3개 아미노산 내지 12개 아미노산 중에서 한 가지를 가질 수 있고, 그리고 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개 아미노산일 수 있다.
예시적인 스페이서는 글라이신 중합체 (G)n, 글라이신-세린 중합체 (예를 들어, (GS)n, (GSGGS)n (서열 번호 516) 및 (GGGS)n (서열 번호 517) 포함, 여기서 n은 적어도 1의 정수이다), 글라이신-알라닌 중합체, 알라닌-세린 중합체, 그리고 당분야에서 공지된 다른 유연한 링커를 포함한다. 글라이신과 글라이신-세린 중합체가 이용될 수 있다; Gly와 Ser 둘 모두 상대적으로 비구조화되고, 그리고 이런 이유로, 성분 사이에 중성 연결기로서 역할할 수 있다. 글라이신 중합체가 이용될 수 있다; 글라이신은 알라닌보다 훨씬 많이 파이-프사이 (phi-psi) 공간에 접근하고, 그리고 더욱 긴 측쇄를 갖는 잔기보다 훨씬 적게 한정된다 (참고: Scheraga, Rev. Computational Chem. 11173-142 (1992)). 예시적 스페이서는 비제한적으로 하기를 포함하는 아미노산 서열을 포함할 수 있다: GGSG (서열 번호 518), GGSGG (서열 번호 519), GSGSG (서열 번호 520), GSGGG (서열 번호 521), GGGSG (서열 번호 522), 및 GSSSG (서열 번호 523) 등을 포함한다.
일부 경우에서, 예를 들면, 억제성 CAR의 자극성 ICR 부분이 2종 이상의 폴리펩티드 사이에서 분할되는 경우, 억제성 CAR은 적어도 하나의 시스테인을 포함하는 힌지 영역을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에서, 힌지 영역은 서열 Cys-Pro-Pro-Cys를 포함할 수 있다. 존재한다면, 제1 폴리펩티드의 힌지 영역내 시스테인, 예를 들면, 억제성 CAR의 제1 부분은 제2 폴리펩티드의 힌지 영역, 예를 들면, 억제성 CAR의 제2 부분과 디설파이드 결합을 형성하기 위해 이용가능할 수 있다.
면역글로불린 힌지 영역 아미노산 서열은 당해 기술에 공지되어 있다; 예를 들면, Tan 등 참고. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:162; 및 Huck et al. (1986) Nucl. Acids Res. 14:1779. 비-제한적인 예로서, 면역글로불린 힌지 영역은 다음과 같은 아미노산 서열 중 하나를 포함할 수 있다: DKTHT (서열 번호 524); CPPC (서열 번호 525); CPEPKSCDTPPPCPR (서열 번호 526) (참고: 예컨대, Glaser et al. (2005) J. Biol. Chem. 280:41494를 참조한다); ELKTPLGDTTHT (서열 번호 527); KSCDKTHTCP (서열 번호 528); KCCVDCP (서열 번호 529); KYGPPCP (서열 번호 530); EPKSCDKTHTCPPCP (서열 번호 531) (인간 IgG1 힌지); ERKCCVECPPCP (서열 번호 532) (인간 IgG2 힌지); ELKTPLGDTTHTCPRCP (서열 번호 533) (인간 IgG3 힌지); SPNMVPHAHHAQ (서열 번호 534) (인간 IgG4 힌지) 등.
힌지 영역은 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4, 힌지 영역의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 힌지 영역은 야생형 (자연발생) 힌지 영역과 비교하여, 하나 이상의 아미노산 치환 및/또는 삽입 및/또는 결실을 포함할 수 있다. 예를 들어, 인간 IgG1 힌지의 His229 는 Tyr로 치환될 수 있고, 따라서 힌지 영역은 서열 EPKSCDKTYTCPPCP (서열 번호 535)를 포함하며; 예를 들어, 하기를 참고한다: Yan et al. (2012) J. Biol. Chem. 287:5891.
힌지 영역은 인간 CD8로부터 유래된 아미노산 서열을 포함할 수 있다; 예를 들어, 힌지 영역은 아미노산 서열:
TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD (서열 번호 536), 또는 이의 변이체를 포함할 수 있다.
이량체화 도메인
전술한 바와 같이, 본 개시내용의 이종이량체의 조건적 억제성 합성 면역 세포 수용체 (ICR)는 이량체화 쌍의 제1 구성원, 및 이량체화 쌍의 제2 구성원 을 포함한다. 이량체화 쌍의 구성원 중 하나는 핵 호르몬 수용체의 LBD를 포함할 것이고; 이량체화 쌍의 다른 구성원은 동일한 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자 펩티드를 포함할 것이다. 이량체화제 (예를 들면, 핵 호르몬, 또는 핵 호르몬의 작용성 유도체 또는 유사체)의 존재 하에서, 이량체화 쌍의 구성원은 서로 결합하며, 본 개시내용의 조건적 억제성 합성 ICR의 2개의 폴리펩티드 쇄의 이량체화를 수행할 것이다. 이량체화 쌍의 제1 구성원, 또는 이량체화 쌍의 제2 구성원은 또한 “이량체화 도메인”으로 지칭될 수 있다.
리간드-결합 도메인 (LBD)
핵 호르몬 수용체의 리간드-결합 도메인은 비제한적으로, ERα, ERβ, PR, AR, GR, MR, RARα, RARβ, RARγ, TRα, TRβ, VDR, EcR, RXRα, RXRβ, RXRγ, PPARα, PPARβ, PPARγ, LXRα, LXRβ, FXR, PXR, SXR, CAR, SF-1, LRH-1, DAX-1, SHP, TLX, PNR, NGF1-Bα, NGF1-Bβ, NGF1-Bγ, RORα, RORβ, RORγ, ERRα, ERRβ, ERRγ, GCNF, TR2/4, HNF-4, COUP-TFα, COUP-TFβ 및 COUP-TFγ을 포함하는 임의의 다양한 핵 호르몬 수용체로부터 유래할 수 있다.
핵 호르몬 수용체에 대한 약어는 아래와 같다. ER: 에스트로겐 수용체; PR: 프로게스테론 수용체; AR: 안드로겐 수용체; GR: 당질코르티코이드 수용체; MR: 염류코르티코이드 수용체; RAR: 레티노산 수용체; TRα, β: 갑상선 수용체; VDR: 비타민 D3 수용체; EcR: 엑디손 수용체; RXR: 레티노산 X 수용체; PPAR: 페록시좀 증식체 활성화된 수용체; LXR: 간 X 수용체; FXR: 파르네소이드 X 수용체; PXR/SXR: 프레그난 X 수용체/스테로이드 및 생체이물질 수용체; CAR: 구성적 안드로스트란 수용체; SF-1: 스테로이드생산 인자 1; DAX-1: X 염색체 상의 투여량 민감성 성 역전-부신 형성저하증 선천성 임계 영역, 유전자 1; LRH-1: 간 수용체 동족체 1; SHP: 작은 이종이량체 파트너; TLX: 테일이 없는(Tail-less) 유전자; PNR: 광수용체-특이적 핵 수용체; NGF1-B: 신경 성장 인자; ROR: RAR 관련된 고아 수용체; ERR: 에스트로겐 관련된 수용체; GCNF: 생식세포 핵 인자; TR2/4: 고환 수용체; HNF-4: 간세포 핵 인자; COUP-TF: 닭 난백알부민 업스트림 프로모터, 전사 인자.
일부 경우에서, 본 개시내용의 이종이량체성 폴리펩티드의 폴리펩티드 쇄는 핵 호르몬 수용체의 단일 LBD를 포함한다. 일부 경우에서, 본 개시내용의 이종이량체성 폴리펩티드의 폴리펩티드 쇄는 핵 호르몬 수용체의 다중 (2 이상의) LBD를 포함한다. 일부 경우에서, 본 개시내용의 이종이량체성 폴리펩티드의 폴리펩티드 쇄는 핵 호르몬 수용체의 2개 LBD를 포함한다. 일부 경우에서, 본 개시내용의 이종이량체성 폴리펩티드의 폴리펩티드 쇄는 핵 호르몬 수용체의 3개 LBD를 포함한다. 본 개시내용의 이종이량체성 폴리펩티드의 폴리펩티드 쇄는 핵 호르몬 수용체의 다중 (2 이상의) LBD를 포함할 경우, 일부 경우에서, 다중 LBD는 동일 아미노산 서열을 포함한다. 일부 경우에서, 2종 이상의 LBD는 직접적으로 나란히 존재하거나 링커에 의해 분리되어 있다.
염류코르티코이드 수용체
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 구성원으로서 봉입에 적합한 LBD는 염류코르티코이드 수용체 (MR)의 LBD이다. 예를 들어, 일부 경우에서, LBD는 도 1a에 도시된 아미노산 서열을 갖는 MR의 LBD에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 비제한적 예시로서, MR의 LBD는 도 1f에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 200개 아미노산 내지 250개 아미노산의 길이 (예컨대, 200개 아미노산 내지 225개 아미노산의 길이, 또는 225개 아미노산 내지 250개 아미노산의 길이; 예컨대, 248개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, MR의 LBD는 도 1b에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 250개 아미노산 내지 299개 아미노산의 길이 (예컨대, 250개 아미노산 내지 275개 아미노산의 길이, 또는 275개 아미노산 내지 299개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, MR의 LBD는 도 1c에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 200개 아미노산 내지 250개 아미노산의 길이 (예컨대, 200개 아미노산 내지 225개 아미노산의 길이, 또는 225개 아미노산 내지 250개 아미노산의 길이; 예컨대, 248개 아미노산의 길이)를 갖는다.
또 다른 비제한적 예시로서, MR의 LBD는 도 1d에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며, 그리고 S810L 치환을 가지며 (여기서 아미노산 넘버링은 도 1a에 도시된 아미노산 서열을 기준으로 함); 그리고 이는 약 250개 아미노산 내지 299개 아미노산의 길이 (예컨대, 250개 아미노산 내지 275개 아미노산의 길이, 또는 275개 아미노산 내지 299개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, MR의 LBD는 도 1c에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며, 그리고 S810L 치환을 가지며 (여기서 아미노산 넘버링은 도 1a에 도시된 아미노산 서열을 기준으로 함); 그리고 이는 약 200개 아미노산 내지 250개 아미노산의 길이 (예컨대, 200개 아미노산 내지 225개 아미노산의 길이, 또는 225개 아미노산 내지 250개 아미노산의 길이; 예컨대, 248개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제1 구성원은 MR의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 아미노산 서열 SLTARHKILHRLLQEGSPSDI (서열 번호 2)을 포함하는 보조-조절인자 펩티드이며, 여기서 보조-조절인자 펩티드는 약 21개 아미노산 내지 약 50개 아미노산의 길이를 갖는다 (예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 21개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 갖는다). 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제2 구성원은 MR의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제1 구성원은 아미노산 서열 SLTARHKILHRLLQEGSPSDI (서열 번호 2)을 포함하는 보조-조절인자 펩티드이며, 여기서 보조-조절인자 펩티드는 약 21개 아미노산 내지 약 50개 아미노산의 길이를 갖는다 (예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 21개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 갖는다).
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제1 구성원은 MR의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 아미노산 서열 QEAEEPSLLKKLLLAPANTQL (서열 번호 6)을 포함하는 보조-조절인자 펩티드이며, 여기서 보조-조절인자 펩티드는 약 21개 아미노산 내지 약 50개 아미노산의 길이를 갖는다 (예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 21개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 갖는다). 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제2 구성원은 MR의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제1 구성원은 아미노산 서열 QEAEEPSLLKKLLLAPANTQL (서열 번호 6)을 포함하는 보조-조절인자 펩티드이며, 여기서 보조-조절인자 펩티드는 약 21개 아미노산 내지 약 50개 아미노산의 길이를 갖는다 (예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 21개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 갖는다).
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제1 구성원은 MR의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 아미노산 서열 SKVSQNPILTSLLQITGNGGS (서열 번호 7)을 포함하는 보조-조절인자 펩티드이며, 여기서 보조-조절인자 펩티드는 약 21개 아미노산 내지 약 50개 아미노산의 길이를 갖는다 (예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 21개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 갖는다). 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제2 구성원은 MR의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제1 구성원은 아미노산 서열 SKVSQNPILTSLLQITGNGGS (서열 번호 7)을 포함하는 보조-조절인자 펩티드이며, 여기서 보조-조절인자 펩티드는 약 21개 아미노산 내지 약 50개 아미노산의 길이를 갖는다 (예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 21개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 갖는다).
안드로겐 수용체
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 구성원으로서 봉입에 적합한 LBD는 안드로겐 수용체 (AR)의 LBD이다. 예를 들어, 일부 경우에서, LBD는 도 2a에 도시된 아미노산 서열을 갖는 AR의 LBD에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 비제한적 예시로서, AR의 LBD는 도 2b에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 250개 아미노산 내지 301개 아미노산의 길이 (예컨대, 250개 아미노산 내지 275개 아미노산의 길이, 또는 275개 아미노산 내지 301개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, AR의 LBD는 도 2c에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 190개 아미노산 내지 230개 아미노산의 길이 (예컨대, 190개 아미노산 내지 210개 아미노산의 길이, 또는 210개 아미노산 내지 230개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, AR의 LBD는 도 2b에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며, 그리고 T877A 치환을 가지며 (여기서 아미노산 넘버링은 도 2a에 도시된 아미노산 서열을 기준으로 함); 그리고 이는 약 250개 아미노산 내지 301개 아미노산의 길이 (예컨대, 250개 아미노산 내지 275개 아미노산의 길이, 또는 275개 아미노산 내지 301개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, AR의 LBD는 도 2c에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며, 그리고 T877A 치환을 가지며 (여기서 아미노산 넘버링은 도 2a에 도시된 아미노산 서열을 기준으로 함); 그리고 이는 약 190개 아미노산 내지 230개 아미노산의 길이 (예컨대, 190개 아미노산 내지 210개 아미노산의 길이, 또는 210개 아미노산 내지 230개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, AR의 LBD는 도 2b에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며, 그리고 F876L 치환을 가지며 (여기서 아미노산 넘버링은 도 2a에 도시된 아미노산 서열을 기준으로 함); 그리고 이는 약 250개 아미노산 내지 301개 아미노산의 길이 (예컨대, 250개 아미노산 내지 275개 아미노산의 길이, 또는 275개 아미노산 내지 301개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, AR의 LBD는 도 2c에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며, 그리고 F876L 치환을 가지며 (여기서 아미노산 넘버링은 도 2a에 도시된 아미노산 서열을 기준으로 함); 그리고 이는 약 190개 아미노산 내지 230개 아미노산의 길이 (예컨대, 190개 아미노산 내지 210개 아미노산의 길이, 또는 210개 아미노산 내지 230개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, AR의 LBD는 도 2b에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며, 그리고 T877A 및 F876L 치환을 가지며 (여기서 아미노산 넘버링은 도 2a에 도시된 아미노산 서열을 기준으로 함); 그리고 이는 약 250개 아미노산 내지 301개 아미노산의 길이 (예컨대, 250개 아미노산 내지 275개 아미노산의 길이, 또는 275개 아미노산 내지 301개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, AR의 LBD는 도 2c에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며, 그리고 T877A 및 F876L 치환을 가지며 (여기서 아미노산 넘버링은 도 2a에 도시된 아미노산 서열을 기준으로 함); 그리고 이는 약 190개 아미노산 내지 230개 아미노산의 길이 (예컨대, 190개 아미노산 내지 210개 아미노산의 길이, 또는 210개 아미노산 내지 230개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제1 구성원은 AR의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 아미노산 서열 ESKGHKKLLQLLTCSSDDR (서열 번호 3)을 포함하는 보조-조절인자 펩티드이며, 여기서 보조-조절인자 펩티드는 약 19개 아미노산 내지 약 50개 아미노산의 길이를 갖는다 (예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 19개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 갖는다). 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제2 구성원은 AR의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제1 구성원은 아미노산 서열 ESKGHKKLLQLLTCSSDDR (서열 번호 3)을 포함하는 보조-조절인자 펩티드이며, 여기서 보조-조절인자 펩티드는 약 19개 아미노산 내지 약 50개 아미노산의 길이를 갖는다 (예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 19개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 갖는다).
프로게스테론 수용체
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 구성원으로서 봉입에 적합한 LBD는 프로게스테론 수용체 (PR)의 LBD이다. 예를 들어, 일부 경우에서, LBD는 도 3a에 도시된 아미노산 서열을 갖는 PR의 LBD에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 비제한적 예시로서, PR의 LBD는 도 3d에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 200개 아미노산 내지 250개 아미노산의 길이 (예컨대, 200개 아미노산 내지 225개 아미노산의 길이, 또는 225개 아미노산 내지 250개 아미노산의 길이; 예컨대, 248개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, PR의 LBD는 도 3b에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 200개 아미노산 내지 256개 아미노산의 길이 (예컨대, 200개 아미노산 내지 225개 아미노산의 길이, 또는 225개 아미노산 내지 256개 아미노산의 길이; 예컨대, 256개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, PR의 LBD는 도 3c에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 200개 아미노산 내지 250개 아미노산의 길이 (예컨대, 200개 아미노산 내지 225개 아미노산의 길이, 또는 225개 아미노산 내지 250개 아미노산의 길이; 예컨대, 248개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제1 구성원은 PR의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 아미노산 서열 GHSFADPASNLGLEDⅡRKALMGSF (서열 번호 8)을 포함하는 보조-조절인자 펩티드이며, 여기서 보조-조절인자 펩티드는 약 25개 아미노산 내지 약 50개 아미노산의 길이를 갖는다 (예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 갖는다). 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제2 구성원은 PR의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제1 구성원은 아미노산 서열 GHSFADPASNLGLEDⅡRKALMGSF (서열 번호 8)을 포함하는 보조-조절인자 펩티드이며, 여기서 보조-조절인자 펩티드는 약 25개 아미노산 내지 약 50개 아미노산의 길이를 갖는다 (예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 갖는다).
갑상선 호르몬 수용체-β
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 구성원으로서 봉입에 적합한 LBD는 갑상선 호르몬 수용체-베타 (TRβ)의 LBD이다. 예를 들어, 일부 경우에서, LBD는 도 4a에 도시된 아미노산 서열을 갖는 TRβ의 LBD에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 비제한적 예시로서, TRβ의 LBD는 도 4d에 도시된 아미노산 서열 중 하나에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 200개 아미노산 내지 250개 아미노산의 길이 (예컨대, 200개 아미노산 내지 225개 아미노산, 225개 아미노산 내지 230개 아미노산, 230개 아미노산 내지 240개 아미노산, 또는 240개 아미노산 내지 250개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, TRβ의 LBD는 도 4b에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 200개 아미노산 내지 260개 아미노산의 길이 (예컨대, 200개 아미노산 내지 225개 아미노산의 길이, 또는 225개 아미노산 내지 260개 아미노산의 길이; 예컨대, 260개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, TRβ의 LBD는 도 4b에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 200개 아미노산 내지 246개 아미노산의 길이 (예컨대, 200개 아미노산 내지 225개 아미노산의 길이, 또는 225개 아미노산 내지 246개 아미노산의 길이; 예컨대, 246개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제1 구성원은 TRβ의 LBD이고, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 NCOA3/SRC3 폴리펩티드이다. 예를 들어, 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제1 구성원은 TRβ의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 하기를 포함하는 보조-조절인자 펩티드이다: 아미노산 서열 CSSDDRGHSSLTNSPLDSSCKESSVSVTSPSGVSSSTSGGVSSTSNMHGSLLQEKHRILHKLLQNGNSPAEVAKITAEATGKDTSSITSCGDGNVVKQEQLSPKKKENNALLRYLLDRDDPSDALSKELQPQVEGVDNKMSQCTSSTIPSSSQEKDPKIKTETSEEGSGDLDNLDAILGDLTSSDFYNNSISSNGSHLGTKQQ (서열 번호 662). 기타 경우에, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제2 구성원은 TRβ의 LBD이고, 이량체화 쌍의 제1 구성원은 NCOA3/SRC3 폴리펩티드이다.
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제1 구성원은 TRβ의 LBD이고, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 NCOA2/SRC2 폴리펩티드이다. 예를 들어, 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제1 구성원은 TRβ의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 하기를 포함하는 보조-조절인자 펩티드이다: 아미노산 서열 STAPGSEVTIKQEPVSPKKKENALLRYLLDKDDTKDIGLPEITPKLERLDSKTDPASNTKLIAMKTEKEEMSFEPGDQPGSELDNLEEILDDLQNSQLPQLFPDTRPGAPAGSVDKQAⅡNDLMQLTAENSPVTPVGAQKTALRISQSTFNNPRPGQLGRLLPNQNLPLDITLQSPTGAGPFPPIRNSSPYSVIPQPGMMGNQGMIGNQGNLGNSSTGMIGNSASRPTMPSGEWAPQSSAVRVTCAATTSAMNRPVQGGMIRNPAASIPMRPSSQPGQRQTLQSQVMNIGPSELEMNMGGP (서열 번호 663). 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제2 구성원은 TRβ의 LBD이고, 이량체화 쌍의 제1 구성원은 NCOA2/SRC2 폴리펩티드이다.
에스트로겐 수용체-알파
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 구성원으로서 봉입에 적합한 LBD는 에스트로겐 수용체-알파 (ERα)의 LBD이다. 예를 들어, 일부 경우에서, LBD는 도 5a에 도시된 아미노산 서열을 갖는 ERα의 LBD에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 비제한적 예시로서, ERα의 LBD는 도 5h에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 200개 아미노산 내지 240개 아미노산의 길이 (예컨대, 200개 아미노산 내지 225개 아미노산, 225개 아미노산 내지 230개 아미노산, 230개 아미노산 내지 235개 아미노산, 또는 235개 아미노산 내지 240개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, ERα의 LBD는 도 5b에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 180개 아미노산 내지 229개 아미노산의 길이 (예컨대, 180개 아미노산 내지 200개 아미노산의 길이, 또는 200개 아미노산 내지 229개 아미노산의 길이; 예컨대, 229개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, ERα의 LBD는 도 5c에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 250개 아미노산 내지 314개 아미노산의 길이 (예컨대, 250개 아미노산 내지 275개 아미노산, 275개 아미노산 내지 300개 아미노산, 또는 300개 아미노산 내지 314개 아미노산의 길이, 예컨대, 314개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, ERα의 LBD는 도 5d에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 190개 아미노산 내지 238개 아미노산의 길이 (예컨대, 190개 아미노산 내지 220개 아미노산의 길이, 또는 220개 아미노산 내지 238개 아미노산의 길이; 예컨대, 238개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, ERα의 LBD는 도 5e에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며, 그리고 D351Y 치환을 가지며 (여기서 아미노산 넘버링은 도 5a에 도시된 아미노산 서열을 기준으로 함); 그리고 이는 약 180개 아미노산 내지 229개 아미노산의 길이 (예컨대, 180개 아미노산 내지 200개 아미노산의 길이, 또는 200개 아미노산 내지 229개 아미노산의 길이; 예컨대, 229개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, ERα의 LBD는 도 5f에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며, 그리고 D351Y 치환을 가지며 (여기서 아미노산 넘버링은 도 5a에 도시된 아미노산 서열을 기준으로 함); 그리고 이는 약 250개 아미노산 내지 314개 아미노산의 길이 (예컨대, 250개 아미노산 내지 275개 아미노산, 275개 아미노산 내지 300개 아미노산, 또는 300개 아미노산 내지 314개 아미노산의 길이, 예컨대, 314개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, ERα의 LBD는 도 5g에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며, 그리고 D351Y 치환을 가지며 (여기서 아미노산 넘버링은 도 5a에 도시된 아미노산 서열을 기준으로 함); 그리고 이는 약 190개 아미노산 내지 238개 아미노산의 길이 (예컨대, 190개 아미노산 내지 220개 아미노산의 길이, 또는 220개 아미노산 내지 238개 아미노산의 길이; 예컨대, 238개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제1 구성원은 ERα의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 아미노산 서열 DAFQLRQLILRGLQDD (서열 번호 12)을 포함하는 보조-조절인자 펩티드이며, 여기서 보조-조절인자 펩티드는 약 16개 아미노산 내지 약 50개 아미노산의 길이를 갖는다 (예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 16개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 갖는다). 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제2 구성원은 ERα의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제1 구성원은 아미노산 서열 DAFQLRQLILRGLQDD (서열 번호 12)을 포함하는 보조-조절인자 펩티드이며, 여기서 보조-조절인자 펩티드는 약 16개 아미노산 내지 약 50개 아미노산의 길이를 갖는다 (예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 16개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 갖는다).
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제1 구성원은 ERα의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 아미노산 서열 SPGSREWFKDMLS (서열 번호 13)을 포함하는 보조-조절인자 펩티드이며, 여기서 보조-조절인자 펩티드는 약 13개 아미노산 내지 약 50개 아미노산의 길이를 갖는다 (예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 13개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 갖는다). 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제2 구성원은 ERα의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제1 구성원은 아미노산 서열 SPGSREWFKDMLS (서열 번호 13)을 포함하는 보조-조절인자 펩티드이며, 여기서 보조-조절인자 펩티드는 약 13개 아미노산 내지 약 50개 아미노산의 길이를 갖는다 (예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 13개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 갖는다).
에스트로겐 수용체-베타 (ERβ)
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 구성원으로서 봉입에 적합한 LBD는 에스트로겐 수용체-알파 (ERβ)의 LBD이다. 예를 들어, 일부 경우에서, LBD는 도 6a에 도시된 아미노산 서열을 갖는 ERβ의 LBD에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 비제한적 예시로서, ERβ의 LBD는 도 6c에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 200개 아미노산 내지 243개 아미노산의 길이 (예컨대, 200개 아미노산 내지 225개 아미노산, 225개 아미노산 내지 230개 아미노산, 230개 아미노산 내지 235개 아미노산, 또는 235개 아미노산 내지 243개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, ERβ의 LBD는 도 6b에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 200개 아미노산 내지 243개 아미노산의 길이 (예컨대, 200개 아미노산 내지 225개 아미노산, 225개 아미노산 내지 230개 아미노산, 230개 아미노산 내지 235개 아미노산, 또는 235개 아미노산 내지 243개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제1 구성원은 ERβ의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 아미노산 서열 PRQGSILYSMLTSAKQT (서열 번호 9)을 포함하는 보조-조절인자 펩티드이며, 여기서 보조-조절인자 펩티드는 약 17개 아미노산 내지 약 50개 아미노산의 길이를 갖는다 (예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 17개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 갖는다). 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제2 구성원은 ERβ의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제1 구성원은 아미노산 서열 PRQGSILYSMLTSAKQT (서열 번호 9)을 포함하는 보조-조절인자 펩티드이며, 여기서 보조-조절인자 펩티드는 약 17개 아미노산 내지 약 50개 아미노산의 길이를 갖는다 (예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 17개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 갖는다).
페록시좀 증식체-활성화된 수용체-감마
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 구성원으로서 봉입에 적합한 LBD는 페록시좀 증식체-활성화된 수용체-감마 (PPAR-γ)의 LBD이다. 예를 들어, 일부 경우에서, LBD는 도 7a에 도시된 아미노산 서열을 갖는 PPAR-γ의 LBD에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 비제한적 예시로서, PPAR-γ의 LBD는 도 7e에 도시된 아미노산 서열 중 하나에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 200개 아미노산 내지 269개 아미노산의 길이 (예컨대, 200개 아미노산 내지 225개 아미노산, 225개 아미노산 내지 250개 아미노산, 또는 250개 아미노산 내지 269개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, PPAR-γ의 LBD는 도 7b에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 150개 아미노산 내지 202개 아미노산의 길이 (예컨대, 150개 아미노산 내지 160개 아미노산, 160개 아미노산 내지 170개 아미노산, 170개 아미노산 내지 190개 아미노산, 또는 190개 아미노산 내지 202개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, PPAR-γ의 LBD는 도 7c에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 200개 아미노산 내지 269개 아미노산의 길이 (예컨대, 200개 아미노산 내지 225개 아미노산, 225개 아미노산 내지 250개 아미노산, 또는 250개 아미노산 내지 269개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, PPAR-γ의 LBD는 도 7d에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 200개 아미노산 내지 269개 아미노산의 길이 (예컨대, 200개 아미노산 내지 225개 아미노산, 225개 아미노산 내지 250개 아미노산, 또는 250개 아미노산 내지 271개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제1 구성원은 PPAR-γ의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 아미노산 서열 CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS (서열 번호 1)을 포함하는 보조-조절인자 펩티드이며, 여기서 보조-조절인자 펩티드는 약 25개 아미노산 내지 약 50개 아미노산의 길이를 갖는다 (예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 25개 아미노산 내지 28개 아미노산, 28개 아미노산 내지 29개 아미노산, 29개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 갖는다). 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제2 구성원은 PPAR-γ의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제1 구성원은 아미노산 서열 CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS (서열 번호 1)을 포함하는 보조-조절인자 펩티드이며, 여기서 보조-조절인자 펩티드는 약 17개 아미노산 내지 약 50개 아미노산을 갖는다 (예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 약 25개 아미노산 내지 약 50개 아미노산의 길이를 갖는다 (예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 25개 아미노산 내지 28개 아미노산, 28개 아미노산 내지 29개 아미노산, 29개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 갖는다)).
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제1 구성원은 PPAR-γ의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 아미노산 서열 PKKENNALLRYLLDRDDPSDV (서열 번호 4)을 포함하는 보조-조절인자 펩티드이며, 여기서 보조-조절인자 펩티드는 약 21개 아미노산 내지 약 50개 아미노산의 길이를 갖는다 (예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 21개 아미노산 내지 23개 아미노산, 23개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 갖는다). 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제2 구성원은 PPAR-γ의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제1 구성원은 아미노산 서열 PKKENNALLRYLLDRDDPSDV (서열 번호 4)을 포함하는 보조-조절인자 펩티드이며, 여기서 보조-조절인자 펩티드는 약 17개 아미노산 내지 약 50개 아미노산을 갖는다 (예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 약 21개 아미노산 내지 약 50개 아미노산의 길이를 갖는다 (예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 21개 아미노산 내지 23개 아미노산, 23개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 갖는다)).
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제1 구성원은 PPAR-γ의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 아미노산 서열 PKKKENALLRYLLDKDDTKDI (서열 번호 11)을 포함하는 보조-조절인자 펩티드이며, 여기서 보조-조절인자 펩티드는 약 21개 아미노산 내지 약 50개 아미노산의 길이를 갖는다 (예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 21개 아미노산 내지 23개 아미노산, 23개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 갖는다). 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제2 구성원은 PPAR-γ의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제1 구성원은 아미노산 서열 PKKKENALLRYLLDKDDTKDI (서열 번호 11)을 포함하는 보조-조절인자 펩티드이며, 여기서 보조-조절인자 펩티드는 약 21개 아미노산 내지 약 50개 아미노산을 갖는다 (예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 약 21개 아미노산 내지 약 50개 아미노산의 길이를 갖는다 (예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 21개 아미노산 내지 23개 아미노산, 23개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 갖는다)).
당질코르티코이드 수용체
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 구성원으로서 봉입에 적합한 LBD는 당질코르티코이드 수용체 (GR)의 LBD이다. 예를 들어, 일부 경우에서, LBD는 도 8a에 도시된 아미노산 서열을 갖는 GR의 LBD에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 비제한적 예시로서, GR의 LBD는 도 8c에 도시된 아미노산 서열 중 하나에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 200개 아미노산 내지 247개 아미노산의 길이 (예컨대, 200개 아미노산 내지 225개 아미노산, 225개 아미노산 내지 230개 아미노산, 230개 아미노산 내지 240개 아미노산, 또는 240개 아미노산 내지 247개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, GR의 LBD는 도 8b에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 200개 아미노산 내지 247개 아미노산의 길이 (예컨대, 200개 아미노산 내지 225개 아미노산의 길이, 또는 225개 아미노산 내지 247개 아미노산의 길이; 예컨대, 247개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제1 구성원은 GR의 LBD이고, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 NCOA1/SRC1 폴리펩티드이다. 예를 들어, 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제1 구성원은 GR의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 하기를 포함하는 NCOA1/SRC1 폴리펩티드이다: 아미노산 서열 NYGTNPGTPPASTSPFSQLAANPEASLANRNSMVSRGMTGNIGGQFGTGINPQMQQNVFQYPGAGMVPQGEANFAPSLSPGSSMVPMPIPPPQSSLLQQTPPASGYQSPDMKAWQQGAIGNNNVFSQAVQNQPTPAQPGVYNNMSITVSMAGGNTNVQNMNPMMAQMQMSSLQMPGMNTVCPEQINDPALRHTGLYCNQLSSTDLLKTEADGTQQVQQVQVFADVQCTVNLVGGDPYLNQPGPLGTQKPTSGPQTPQAQQKSLLQQLLTE (서열 번호 664) 또는 이의 단편. 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제2 구성원은 GR의 LBD이고, 이량체화 쌍의 제1 구성원은 NCOA1/SRC1 폴리펩티드이다.
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제1 구성원은 GR의 LBD이고, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 NCOA2/SRC2 폴리펩티드이다. 예를 들어, 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제1 구성원은 GR의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 하기를 포함하는 NCOA2/SRC2 폴리펩티드이다: 아미노산 서열 KRHHHEVLRQGLAFSQIYRFSLSDGTLVAAQTKSKLIRSQTTNEPQLVISLHMLHREQNVCVMNPDLTGQTMGKPLNPISSNSPAHQALCSGNPGQDMTLSSNINFPINGPKEQMGMPMGRFGGSGGMNHVSGMQATTPQGSNYALKMNSPSQSSPGMNPGQPTSMLSPRHRMSPGVAGSPRIPPSQFSPAGSLHSPVGVCSSTGNSHSYTNSSLNALQALSEGHGVSLGSSLASPDLKMGNLQNSPVNMNPPPLSKMGSLDSKDCFGLYGEPSEGTTGQAESSCHPGEQKETNDPNLPPAVSSERADGQSRLHDSKGQTKLLQLLTTKSDQMEPSPLASSLSDTNKDSTGSLPGSGSTHGTSLKEKHKILHRLLQDSSSPVDLAKLTAEATGKDLSQESSSTAPGSEVTIKQEPVSPKKKENALLRYLLDKDDTKDIGLPEITPKLERLDSKTDPASNTKLIAMKTEKEEMSFEPGDQPGSELDNLEEILDDLQNSQLPQLFPDTRPGAPAGSVDKQAⅡNDLMQLTAENSPVTPVGAQKTALRISQSTFNNPRPGQLGRLLPNQNLPLDITLQSPTGAGPFPPIRNSSPYSVIPQPGMMGNQGMIGNQGNLGNSSTGMIGNSASRPTMPSGEWAPQSSAVRVTCAATTSAMNRPVQGGMIRNPAASIPMRPSSQPGQRQTLQSQVMNIGPSELEMNMGGP (서열 번호 665) 또는 이의 단편. 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제2 구성원은 GR의 LBD이고, 이량체화 쌍의 제1 구성원은 NCOA2/SRC2 폴리펩티드이다.
비타민 D 수용체
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 구성원으로서 봉입에 적합한 LBD는 비타민 D 수용체 (VDR)의 LBD이다. 예를 들어, 일부 경우에서, LBD는 도 9a에 도시된 아미노산 서열을 갖는 VDR의 LBD에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 비제한적 예시로서, VDR의 LBD는 도 9c에 도시된 아미노산 서열 중 하나에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 250개 아미노산 내지 310개 아미노산의 길이 (예컨대, 250개 아미노산 내지 275개 아미노산, 275개 아미노산 내지 300개 아미노산, 또는 300개 아미노산 내지 310개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, VDR의 LBD는 도 9b에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 250개 아미노산 내지 303개 아미노산의 길이 (예컨대, 250개 아미노산 내지 275개 아미노산, 275개 아미노산 내지 300개 아미노산, 또는 300개 아미노산 내지 303개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제1 구성원은 VDR의 LBD이고, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 NCOA1/SRC1 폴리펩티드이다. 예를 들어, 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제1 구성원은 VDR의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 하기를 포함하는 NCOA1/SRC1 폴리펩티드이다: 아미노산 서열 NYGTNPGTPPASTSPFSQLAANPEASLANRNSMVSRGMTGNIGGQFGTGINPQMQQNVFQYPGAGMVPQGEANFAPSLSPGSSMVPMPIPPPQSSLLQQTPPASGYQSPDMKAWQQGAIGNNNVFSQAVQNQPTPAQPGVYNNMSITVSMAGGNTNVQNMNPMMAQMQMSSLQMPGMNTVCPEQINDPALRHTGLYCNQLSSTDLLKTEADGTQQVQQVQVFADVQCTVNLVGGDPYLNQPGPLGTQKPTSGPQTPQAQQKSLLQQLLTE (서열 번호 666) 또는 이의 단편. 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제2 구성원은 VDR의 LBD이고, 이량체화 쌍의 제1 구성원은 NCOA1/SRC1 폴리펩티드이다.
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제1 구성원은 VDR의 LBD이고, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 NCOA2/SRC2 폴리펩티드이다. 예를 들어, 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제1 구성원은 VDR의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 하기를 포함하는 NCOA2/SRC2 폴리펩티드이다: 아미노산 서열 KRHHHEVLRQGLAFSQIYRFSLSDGTLVAAQTKSKLIRSQTTNEPQLVISLHMLHREQNVCVMNPDLTGQTMGKPLNPISSNSPAHQALCSGNPGQDMTLSSNINFPINGPKEQMGMPMGRFGGSGGMNHVSGMQATTPQGSNYALKMNSPSQSSPGMNPGQPTSMLSPRHRMSPGVAGSPRIPPSQFSPAGSLHSPVGVCSSTGNSHSYTNSSLNALQALSEGHGVSLGSSLASPDLKMGNLQNSPVNMNPPPLSKMGSLDSKDCFGLYGEPSEGTTGQAESSCHPGEQKETNDPNLPPAVSSERADGQSRLHDSKGQTKLLQLLTTKSDQMEPSPLASSLSDTNKDSTGSLPGSGSTHGTSLKEKHKILHRLLQDSSSPVDLAKLTAEATGKDLSQESSSTAPGSEVTIKQEPVSPKKKENALLRYLLDKDDTKDIGLPEITPKLERLDSKTDPASNTKLIAMKTEKEEMSFEPGDQPGSELDNLEEILDDLQNSQLPQLFPDTRPGAPAGSVDKQAⅡNDLMQLTAENSPVTPVGAQKTALRISQSTFNNPRPGQLGRLLPNQNLPLDITLQSPTGAGPFPPIRNSSPYSVIPQPGMMGNQGMIGNQGNLGNSSTGMIGNSASRPTMPSGEWAPQSSAVRVTCAATTSAMNRPVQGGMIRNPAASIPMRPSSQPGQRQTLQSQVMNIGPSELEMNMGGP (서열 번호 667) 또는 이의 단편. 예를 들어, 본 개시내용의 조건적 활성, 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제1 구성원은 VDR의 LBD이며, 이량체화 쌍의 제2 구성원은 아미노산 서열 LLRYLLDK (서열 번호 668)을 포함하는 NCOA2/SRC2 폴리펩티드이며, 여기서 보조-조절인자 펩티드는 약 8개 아미노산 내지 약 50개 아미노산을 갖는다 (예컨대, 보조-조절인자 펩티드는 약 8개 아미노산 내지 약 10개 아미노산, 10개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 23개 아미노산, 23개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 갖는다)). 일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 제2 구성원은 VDR의 LBD이고, 이량체화 쌍의 제1 구성원은 NCOA2/SRC2 폴리펩티드이다.
갑상선 호르몬 수용체-알파
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 구성원으로서 봉입에 적합한 LBD는 갑상선 호르몬 수용체-알파 (TRα)의 LBD이다. 예를 들어, 일부 경우에서, LBD는 도 10a에 도시된 아미노산 서열을 갖는 TRα의 LBD에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 비제한적 예시로서, TRα의 LBD는 도 10c에 도시된 아미노산 서열 중 하나에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 190개 아미노산 내지 약 245개 아미노산의 길이 (예컨대, 190개 아미노산 내지 210개 아미노산, 210개 아미노산 내지 230개 아미노산, 또는 230개 아미노산 내지 245개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, TRα의 LBD는 도 10b에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 190개 아미노산 내지 약 243개 아미노산의 길이 (예컨대, 190개 아미노산 내지 210개 아미노산, 210개 아미노산 내지 230개 아미노산, 또는 230개 아미노산 내지 243개 아미노산의 길이)를 갖는다.
레티노산 수용체-베타
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 구성원으로서 봉입에 적합한 LBD는 레티노산 수용체-베타 (RARβ)의 LBD이다. 예를 들어, 일부 경우에서, LBD는 도 11a에 도시된 아미노산 서열을 갖는 RARβ의 LBD에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 비제한적 예시로서, RARβ의 LBD는 도 11c에 도시된 아미노산 서열 중 하나에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 180개 아미노산 내지 약 235개 아미노산의 길이 (예컨대, 180개 아미노산 내지 200개 아미노산, 200개 아미노산 내지 220개 아미노산, 또는 220개 아미노산 내지 235개 아미노산의 길이)를 갖는다.
일 비제한적 예시로서, RARβ의 LBD는 도 11b에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 180개 아미노산 내지 약 231개 아미노산의 길이 (예컨대, 180개 아미노산 내지 200개 아미노산, 200개 아미노산 내지 220개 아미노산, 또는 220개 아미노산 내지 231개 아미노산의 길이)를 갖는다.
RARβ에 대한 적합한 보조-조절인자 펩티드는 SRC1 폴리펩티드, 또는 이의 단편 (예컨대, SRC1 폴리펩티드로부터 유래된, 8개 아미노산 내지 50개 아미노산 길이의 펩티드)이다.
파르네소이드 X 수용체
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 구성원으로서 봉입에 적합한 LBD는 파르네소이드 X 수용체 (FXR)의 LBD이다. 예를 들어, 일부 경우에서, LBD는 도 22a에 도시된 아미노산 서열을 갖는 FXR의 LBD에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 비제한적 예시로서, FXR의 LBD는 도 22b에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 100개 아미노산 내지 약 136개 아미노산의 길이 (예컨대, 100개 아미노산 내지 110개 아미노산, 110개 아미노산 내지 120개 아미노산, 또는 120개 아미노산 내지 136개 아미노산의 길이)를 갖는다.
FXR에 대한 적합한 보조-조절인자 펩티드는 SRC1 폴리펩티드, 또는 이의 단편 (예컨대, SRC1 폴리펩티드로부터 유래된, 8개 아미노산 내지 50개 아미노산 길이의 펩티드)이다.
LXR-알파
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 구성원으로서 봉입에 적합한 LBD는 간 X 수용체-알파 (LRXα)의 LBD이다. 예를 들어, 일부 경우에서, LBD는 도 23a에 도시된 아미노산 서열을 갖는 LRXα의 LBD에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 비제한적 예시로서, LRXα의 LBD는 도 23b에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 200개 아미노산 내지 약 266개 아미노산의 길이 (예컨대, 200개 아미노산 내지 220개 아미노산, 220개 아미노산 내지 240개 아미노산, 또는 240개 아미노산 내지 266개 아미노산의 길이)를 갖는다.
LXRα에 대한 적합한 보조-조절인자 펩티드는 SRC1 폴리펩티드, 또는 이의 단편 (예컨대, SRC1 폴리펩티드로부터 유래된, 8개 아미노산 내지 50개 아미노산 길이의 펩티드)이다.
ROR감마
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 구성원으로서 봉입에 적합한 LBD는 레티노이드-관련 고아(orphan) 수용체 감마 (RORγ)의 LBD이다. 예를 들어, 일부 경우에서, LBD는 도 24a에 도시된 아미노산 서열을 갖는 RORγ의 LBD에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 비제한적 예시로서, RORγ의 LBD는 도 24b에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 200개 아미노산 내지 약 261개 아미노산의 길이 (예컨대, 200개 아미노산 내지 220개 아미노산, 220개 아미노산 내지 240개 아미노산, 또는 240개 아미노산 내지 261개 아미노산의 길이)를 갖는다.
RORγ 에 대한 적합한 보조-조절인자는 NCORNR 펩티드 (CDPASNLGLEDⅡRKALMGSFDDK, 서열 번호 669)이다.
RORγ에 대한 적합한 보조-조절인자 펩티드는 SRC1 폴리펩티드, 또는 이의 단편 (예컨대, SRC1 폴리펩티드로부터 유래된, 8개 아미노산 내지 50개 아미노산 길이의 펩티드)이다.
RXR-알파
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 구성원으로서 봉입에 적합한 LBD는 레티노이드-X 수용체-알파 (RXRα)의 LBD이다. 예를 들어, 일부 경우에서, LBD는 도 25a에 도시된 아미노산 서열을 갖는 RXRα의 LBD에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 비제한적 예시로서, RORγ의 LBD는 도 25b에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 190개 아미노산 내지 약 238개 아미노산의 길이 (예컨대, 190개 아미노산 내지 200개 아미노산, 200개 아미노산 내지 210개 아미노산, 또는 210개 아미노산 내지 238개 아미노산의 길이)를 갖는다.
RXRα에 대한 적합한 보조-조절인자 펩티드는 SRC1 폴리펩티드, 또는 이의 단편 (예컨대, SRC1 폴리펩티드로부터 유래된, 8개 아미노산 내지 50개 아미노산 길이의 펩티드)이다.
PXR
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드의 이량체화 쌍의 구성원으로서 봉입에 적합한 LBD는 프레그난 X 수용체 (PXR)의 LBD이다. 예를 들어, 일부 경우에서, LBD는 도 26a에 도시된 아미노산 서열을 갖는 PXR의 LBD에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 예를 들어, 일부 경우에서, LBD는 도 26a에 도시된 아미노산 서열의 아미노산 143-428에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 예를 들어, 일부 경우에서, LBD는 도 26a에 도시된 아미노산 서열의 아미노산 205-434에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 비제한적 예시로서, PXR의 LBD는 도 26b에 도시된 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있으며; 그리고 이는 약 250개 아미노산 내지 약 302개 아미노산의 길이 (예컨대, 250개 아미노산 내지 275개 아미노산, 275개 아미노산 내지 290개 아미노산, 또는 290개 아미노산 내지 302개 아미노산의 길이)를 갖는다.
PXR에 대한 적합한 보조-조절인자 펩티드는 SRC1 폴리펩티드, 또는 이의 단편 (예컨대, SRC1 폴리펩티드로부터 유래된, 8개 아미노산 내지 50개 아미노산 길이의 펩티드)이다.
보조-조절인자 펩티드
적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는 전장 천연 발생 핵 호르몬 보조-조절인자 폴리펩티드를 포함한다. 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는 천연 발생 핵 호르몬 보조-조절인자 폴리펩티드의 단편을 포함한다. 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는 합성 또는 재조합 핵 호르몬 보조-조절인자 폴리펩티드를 포함한다.
적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는 8개 아미노산 내지 2000개 아미노산의 길이를 가질 수 있다. 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는 8개 아미노산 내지 50개 아미노산, 예를 들면, 8개 아미노산 내지 10개 아미노산, 10개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50 아미노산의 길이를 가질 수 있다. 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는 50개 아미노산 내지 100개 아미노산, 예컨대, 50개 아미노산 내지 60개 아미노산, 60개 아미노산 내지 70개 아미노산, 70개 아미노산 내지 80개 아미노산, 80개 아미노산 내지 90개 아미노산, 또는 90개 아미노산 내지 100개 아미노산의 길이를 가질 수 있다. 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는 100개 아미노산 내지 200개 아미노산, 200개 아미노산 내지 300개 아미노산, 300개 아미노산 내지 400개 아미노산, 400개 아미노산 내지 500개 아미노산, 500개 아미노산 내지 600개 아미노산, 600개 아미노산 내지 700개 아미노산, 700개 아미노산 내지 800개 아미노산, 800개 아미노산 내지 900개 아미노산, 또는 900개 아미노산 내지 1000 아미노산의 길이를 가질 수 있다. 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는 1000개 아미노산 내지 2000개 아미노산의 길이를 가질 수 있다.
적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는 비제한적으로, SRC1, GRIP1, AIB1, PGC1a, PGC1b, PRC, TRAP220, ASC2, CBP, P300, CIA, ARA70, TIF1, NSD1, SMAP, Tip60, ERAP140, Nix1, LCoR, N-CoR, SMRT, RIP140, 및 PRIC285를 포함한다.
이러한 보조-조절인자에 대한 생명공학 정보 국립 센터(NCBI) 수탁 번호는 하기를 포함한다: SRC1 (NP_003734), GRIP1 (NP_006531), AIB1 (NP_006525), PGC1a (NP_037393), PGC1b (NP_573570), PRC (NP_055877), TRAP220 (NP_004765), ASC2 (NP_054790), CBP (NP_004371), P300 (NP_001420), CIA (NP_066018), ARA70 (NP_005428), TIF1 (NP_003843), NSD1 (NP_071900), SMAP (NP_006687), Tip60 (NP_006379), ERAP140 (NP_861447), Nix1 (NP_113662), LCoR (NP_115816), N-CoR (NP_006302), SMRT (NP_006303), RIP140 (NP_003480) 및 PRIC285 (NP_208384).
적합한 보조-조절인자 폴리펩티드의 예는 도 29 내지 도 51b에 제공된다.
일부 경우에서, 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는, 8개 아미노산 내지 10개 아미노산, 10개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 가지며, 그리고 도 29에 도시된 아미노산 서열의 8 내지 50개 인접 아미노산의 연신부에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
일부 경우에서, 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는, 8개 아미노산 내지 10개 아미노산, 10개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 가지며, 그리고 도 30에 도시된 아미노산 서열의 8 내지 50개 인접 아미노산의 연신부에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
일부 경우에서, 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는, 8개 아미노산 내지 10개 아미노산, 10개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 가지며, 그리고 도 31에 도시된 아미노산 서열의 8 내지 50개 인접 아미노산의 연신부에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
일부 경우에서, 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는, 8개 아미노산 내지 10개 아미노산, 10개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 가지며, 그리고 도 32에 도시된 아미노산 서열의 8 내지 50개 인접 아미노산의 연신부에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
일부 경우에서, 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는, 8개 아미노산 내지 10개 아미노산, 10개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 가지며, 그리고 도 33에 도시된 아미노산 서열의 8 내지 50개 인접 아미노산의 연신부에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
일부 경우에서, 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는, 8개 아미노산 내지 10개 아미노산, 10개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 가지며, 그리고 도 34에 도시된 아미노산 서열의 8 내지 50개 인접 아미노산의 연신부에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
일부 경우에서, 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는, 8개 아미노산 내지 10개 아미노산, 10개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 가지며, 그리고 도 35에 도시된 아미노산 서열의 8 내지 50개 인접 아미노산의 연신부에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
일부 경우에서, 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는, 8개 아미노산 내지 10개 아미노산, 10개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 가지며, 그리고 도 36a-36b에 도시된 아미노산 서열의 8 내지 50개 인접 아미노산의 연신부에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
일부 경우에서, 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는, 8개 아미노산 내지 10개 아미노산, 10개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 가지며, 그리고 도 37a-37b에 도시된 아미노산 서열의 8 내지 50개 인접 아미노산의 연신부에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
일부 경우에서, 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는, 8개 아미노산 내지 10개 아미노산, 10개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 가지며, 그리고 도 36a-36b에 도시된 아미노산 서열의 8 내지 50개 인접 아미노산의 연신부에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
일부 경우에서, 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는, 8개 아미노산 내지 10개 아미노산, 10개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 가지며, 그리고 도 39에 도시된 아미노산 서열의 8 내지 50개 인접 아미노산의 연신부에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
일부 경우에서, 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는, 8개 아미노산 내지 10개 아미노산, 10개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 가지며, 그리고 도 40에 도시된 아미노산 서열의 8 내지 50개 인접 아미노산의 연신부에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
일부 경우에서, 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는, 8개 아미노산 내지 10개 아미노산, 10개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 가지며, 그리고 도 41에 도시된 아미노산 서열의 8 내지 50개 인접 아미노산의 연신부에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
일부 경우에서, 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는, 8개 아미노산 내지 10개 아미노산, 10개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 가지며, 그리고 도 42a-42b에 도시된 아미노산 서열의 8 내지 50개 인접 아미노산의 연신부에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
일부 경우에서, 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는, 8개 아미노산 내지 10개 아미노산, 10개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 가지며, 그리고 도 43에 도시된 아미노산 서열의 8 내지 50개 인접 아미노산의 연신부에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
일부 경우에서, 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는, 8개 아미노산 내지 10개 아미노산, 10개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 가지며, 그리고 도 44에 도시된 아미노산 서열의 8 내지 50개 인접 아미노산의 연신부에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
일부 경우에서, 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는, 8개 아미노산 내지 10개 아미노산, 10개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 가지며, 그리고 도 45에 도시된 아미노산 서열의 8 내지 50개 인접 아미노산의 연신부에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
일부 경우에서, 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는, 8개 아미노산 내지 10개 아미노산, 10개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 가지며, 그리고 도 46에 도시된 아미노산 서열의 8 내지 50개 인접 아미노산의 연신부에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
일부 경우에서, 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는, 8개 아미노산 내지 10개 아미노산, 10개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 가지며, 그리고 도 47에 도시된 아미노산 서열의 8 내지 50개 인접 아미노산의 연신부에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
일부 경우에서, 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는, 8개 아미노산 내지 10개 아미노산, 10개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 가지며, 그리고 도 48a-48b에 도시된 아미노산 서열의 8 내지 50개 인접 아미노산의 연신부에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
일부 경우에서, 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는, 8개 아미노산 내지 10개 아미노산, 10개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 가지며, 그리고 도 49a-49b에 도시된 아미노산 서열의 8 내지 50개 인접 아미노산의 연신부에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
일부 경우에서, 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는, 8개 아미노산 내지 10개 아미노산, 10개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 가지며, 그리고 도 50에 도시된 아미노산 서열의 8 내지 50개 인접 아미노산의 연신부에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
일부 경우에서, 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는, 8개 아미노산 내지 10개 아미노산, 10개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 가지며, 그리고 도 51a-51b에 도시된 아미노산 서열의 8 내지 50개 인접 아미노산의 연신부에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
적합한 보조-조절인자 펩티드는, 비제한적으로, 스테로이드 수용체 보조-활성인자 (SRC)-1, SRC-2, SRC-3, TRAP220-1, TRAP220-2, NR0B1, NRIP1, CoRNR 박스, abV, TIF1, TIF2, EA2, TA1, EAB1, SRC1-1, SRC1-2, SRC1-3, SRC1-4a, SRC1-4b, GRIP1-1, GRIP1-2, GRIP1-3, AIB1-1, AIB1-2, AIB1-3, PGC1a, PGC1b, PRC, ASC2-1, ASC2-2, CBP-1, CBP-2, P300, CIA, ARA70-1, ARA70-2, NSD1, SMAP, Tip60, ERAP140, Nix1, LCoR, CoRNR1 (N-CoR), CoRNR2, SMRT, RIP140-C, RIP140-1, RIP140-2, RIP140-3, RIP140-4, RIP140-5, RIP140-6, RIP140-7, RIP140-8, RIP140-9, PRIC285-1, PRIC285-2, PRIC285-3, PRIC285-4, 및 PRIC285-5를 포함한다.
이러한 보조-조절인자에 대한 생명공학 정보 국립 센터(NCBI) 수탁 번호는 하기를 포함한다: SRC1 (NP_003734), GRIP1 (NP_006531), AIB1 (NP_006525), PGC1a (NP_037393), PGC1b (NP_573570), PRC (NP_055877), TRAP220 (NP_004765), ASC2 (NP_054790), CBP (NP_004371), P300 (NP_001420), CIA (NP_066018), ARA70 (NP_005428), TIF1 (NP_003843), NSD1 (NP_071900), SMAP (NP_006687), Tip60 (NP_006379), ERAP140 (NP_861447), Nix1 (NP_113662), LCoR (NP_115816), N-CoR (NP_006302), SMRT (NP_006303), RIP140 (NP_003480) 및 PRIC285 (NP_208384).
일부 경우에서, 적합한 보조-조절인자 펩티드는 LXXLL 모티프를 포함하며, 여기서 X는 임의의 아미노산이며; 여기서 상기 보조-조절인자 펩티드는 12개 아미노산 내지 50개 아미노산, 예컨대, 12개 아미노산 내지 15개 아미노산, 15개 아미노산 내지 20개 아미노산, 20개 아미노산 내지 25개 아미노산, 25개 아미노산 내지 30개 아미노산, 30개 아미노산 내지 35개 아미노산, 35개 아미노산 내지 40개 아미노산, 40개 아미노산 내지 45개 아미노산, 또는 45개 아미노산 내지 50개 아미노산의 길이를 갖는다.
적합한 보조-조절인자 펩티드의 비-제한적인 예는 아래와 같다:
SRC1: CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS (서열 번호 1);
SRC1-2: SLTARHKILHRLLQEGSPSDI (서열 번호 2);
SRC3-1: ESKGHKKLLQLLTCSSDDR (서열 번호 3);
SRC3: PKKENNALLRYLLDRDDPSDV (서열 번호 4);
PGC-1: AEEPSLLKKLLLAPANT (서열 번호 5);
PGC1a: QEAEEPSLLKKLLLAPANTQL (서열 번호 6);
TRAP220-1: SKVSQNPILTSLLQITGNGGS (서열 번호 7);
NCoR (2051-2075): GHSFADPASNLGLEDⅡRKALMGSF (서열 번호 8);
NR0B1: PRQGSILYSMLTSAKQT (서열 번호 9);
NRIP1: AANNSLLLHLLKSQTIP (서열 번호 10);
TIF2: PKKKENALLRYLLDKDDTKDI (서열 번호 11);
CoRNR 박스(Box): DAFQLRQLILRGLQDD (서열 번호 12);
abV: SPGSREWFKDMLS (서열 번호 13);
TRAP220-2: GNTKNHPMLMNLLKDNPAQDF (서열 번호 14);
EA2: SSKGVLWRMLAEPVSR (서열 번호 15);
TA1: SRTLQLDWGTLYWSR (서열 번호 16);
EAB1: SSNHQSSRLIELLSR (서열 번호 17);
SRC2: LKEKHKILHRLLQDSSSPV (서열 번호 18);
SRC1-3: QAQQKSLLQQLLTE (서열 번호 19);
SRC1-1: KYSQTSHKLVQLLTTTAEQQL (서열 번호 20);
SRC1-2: SLTARHKILHRLLQEGSPSDI (서열 번호 21);
SRC1-3: KESKDHQLLRYLLDKDEKDLR (서열 번호 22);
SRC1-4a: PQAQQKSLLQQLLTE (서열 번호 23);
SRC1-4b: PQAQQKSLRQQLLTE (서열 번호 24);
GRIP1-1: HDSKGQTKLLQLLTTKSDQME (서열 번호 25);
GRIP1-2: SLKEKHKILHRLLQDSSSPVD (서열 번호 26);
GRIP1-3: PKKKENALLRYLLDKDDTKDI (서열 번호 27);
AIB1-1: LESKGHKKLLQLLTCSSDDRG (서열 번호 28);
AIB1-2: LLQEKHRILHKLLQNGNSPAE (서열 번호 29);
AIB1-3: KKKENNALLRYLLDRDDPSDA (서열 번호 30);
PGC1a: QEAEEPSLLKKLLLAPANTQL (서열 번호 31);
PGC1b: PEVDELSLLQKLLLATSYPTS (서열 번호 32);
PRC: VSPREGSSLHKLLTLSRTPPE (서열 번호 33);
TRAP220-1: SKVSQNPILTSLLQITGNGGS (서열 번호 34);
TRAP220-2: GNTKNHPMLMNLLKDNPAQDF (서열 번호 35);
ASC2-1: DVTLTSPLLVNLLQSDISAGH (서열 번호 36);
ASC2-2: AMREAPTSLSQLLDNSGAPNV (서열 번호 37);
CBP-1: DAASKHKQLSELLRGGSGSSI (서열 번호 38);
CBP-2: KRKLIQQQLVLLLHAHKCQRR (서열 번호 39);
P300: DAASKHKQLSELLRSGSSPNL (서열 번호 40);
CIA: GHPPAIQSLINLLADNRYLTA (서열 번호 41);
ARA70-1: TLQQQAQQLYSLLGQFNCLTH (서열 번호 42);
ARA70-2: GSRETSEKFKLLFQSYNVNDW (서열 번호 43);
TIF1: NANYPRSILTSLLLNSSQSST (서열 번호 44);
NSD1: IPIEPDYKFSTLLMMLKDMHD (서열 번호 45);
SMAP: ATPPPSPLLSELLKKGSLLPT (서열 번호 46);
Tip60: VDGHERAMLKRLLRIDSKCLH (서열 번호 47);
ERAP140: HEDLDKVKLIEYYLTKNKEGP (서열 번호 48);
Nix1: ESPEFCLGLQTLLSLKCCIDL (서열 번호 49);
LCoR: AATTQNPVLSKLLMADQDSPL (서열 번호 50);
CoRNR1 (N-CoR): MGQVPRTHRLITLADHICQⅡTQDFARNQV (서열 번호 51);
CoRNR2 (N-CoR): NLGLEDⅡRKALMG (서열 번호 52);
CoRNR1 (SMRT): APGVKGHQRVVTLAQHISEVITQDTYRHHPQQLSAPLPAP (서열 번호 53);
CoRNR2 (SMRT): NMGLEAⅡRKALMG (서열 번호 54);
RIP140-C: RLTKTNPILYYMLQKGGNSVA (서열 번호 55);
RIP140-1: QDSIVLTYLEGLLMHQAAGGS (서열 번호 56);
RIP140-2: KGKQDSTLLASLLQSFSSRLQ (서열 번호 57);
RIP140-3: CYGVASSHLKTLLKKSKVKDQ (서열 번호 58);
RIP140-4: KPSVACSQLALLLSSEAHLQQ (서열 번호 59);
RIP140-5: KQAANNSLLLHLLKSQTIPKP (서열 번호 60);
RIP140-6: NSHQKVTLLQLLLGHKNEENV (서열 번호 61);
RIP140-7: NLLERRTVLQLLLGNPTKGRV (서열 번호 62);
RIP140-8: FSFSKNGLLSRLLRQNQDSYL (서열 번호 63);
RIP140-9: RESKSFNVLKQLLLSENCVRD (서열 번호 64);
PRIC285-1: ELNADDAILRELLDESQKVMV (서열 번호 65);
PRIC285-2: YENLPPAALRKLLRAEPERYR (서열 번호 66);
PRIC285-3: MAFAGDEVLVQLLSGDKAPEG (서열 번호 67);
PRIC285-4: SCCYLCIRLEGLLAPTASPRP (서열 번호 68); 및
PRIC285-5: PSNKSVDVLAGLLLRRMELKP (서열 번호 69).
일부 경우에서, 제공된 LBD은 2종 이상의 상이한 보조-조절인자 폴리펩티드와 쌍을 이룰 수 있다. 예를 들면, 도 19에 도시된 바와 같이, PPARγ는 SRC1, SRC2, SRC3, 또는 TRAP220와 쌍을 이룰 수 있다. 또 다른 예로서, ERα는 CoRNR, αβV, 또는 TA1과 쌍을 이룰 수 있다. 또 다른 예로서, ERβ는 CoRNR, αβV, 또는 TA1과 쌍을 이룰 수 있다. 또 다른 예시로서, AR은 SRC1, SRC2, SRC3, 또는 TRAP220과 쌍을 이룰 수 있다. 또 다른 예시로서, PR은 SRC1, SRC2, SRC3, TRAP220, NR0B1, PGC1B, NRIP1, EA2, 또는 EAB1과 쌍을 이룰 수 있다. 또 다른 예시로서, TRβ은 SRC1, SRC2, SRC3, 또는 TRAP220과 쌍을 이룰 수 있다.
일부 경우에서, 본 개시내용의 이종이량체성 폴리펩티드는 다중 (2종 이상의) 보조-조절인자 펩티드를 포함하는 폴리펩티드 쇄를 포함한다. 본 개시내용의 이종이량체성 폴리펩티드가 다중 (2종 이상의) 보조-조절인자 펩티드를 포함하는 경우, 다중 보조-조절인자 펩티드는 직접적으로 나란히 존재할 수 있거나, 링커에 의해 분리될 수 있다. 일부 경우에서, 폴리펩티드 쇄 중 존재하는 2종 이상의 보조-조절인자 펩티드는 아미노산 서열 내에서 서로 동일하다. 일부 경우에서, 본 개시내용의 이종이량체성 폴리펩티드가 다중 (2종 이상의) 보조-조절인자 펩티드를 포함하는 폴리펩티드 쇄를 포함할 경우, 폴리펩티드 쇄는 2개 보조-조절인자 펩티드를 포함한다. 일부 경우에서, 본 개시내용의 이종이량체성 폴리펩티드가 다중 (2종 이상의) 보조-조절인자 펩티드를 포함하는 폴리펩티드 쇄를 포함할 경우, 폴리펩티드 쇄는 3개 보조-조절인자 펩티드를 포함한다. 그와 같은 경우에, 제2 폴리펩티드 쇄는 핵 호르몬 수용체의 다중 (2종 이상의) LBD를 포함할 수 있다. 예를 들면, 제2 폴리펩티드 쇄이 핵 호르몬 수용체의 2개의 LBD를 포함하는 경우, 2개의 LBD는 아미노산 서열 내에서 서로 동일할 수 있다.
적합한 이량체화제는 상기에 기재된 바와 같다.
가공된 T 세포 수용체 (TCR)
일부 경우에서, 이종량체의 조건적 억제성 합성 ICR은 부분적으로 또는 전체적으로, 가공된 T 세포 수용체 (TCR)을 포함할 수 있거나 본질적으로 변형된 가공된 TCR일 수 있어, 이로써 변형에 의해 가공된 TCR이 조건적 억제성이도록 할 수 있다. 그와 같은 사례에서, 이종량체의 조건적 억제성 합성 ICR을 함유하는 가공된 TCR은 이종량체의 조건적 억제성 합성 TCR 또는, 간단히, 억제성 TCR으로 지칭될 수 있다.
면역 세포 활성화 작용을 갖는 임의의 가공된 TCR은, 예컨대, 항원-특이적 TCR, 단클론성 TCR (MTCR), 단일 쇄 MTCR, 고친화도 CDR2 돌연변이체 TCR, CD1-결합 MTCR, 고친화도 NY-ESO TCR, VYG HLA-A24 텔로머라제 TCR를 포함하나 이에 제한되지 않고, 그리고 하기에 기술된 것들을 포함하는, 본원에 기술된 이종량체의 조건적 억제성 합성 ICR에서 용도를 발견할 수 있다: 예컨대, PCT 공보 번호 WO 2003/020763, WO 2004/033685, WO 2004/044004, WO 2005/114215, WO 2006/000830, WO 2008/038002, WO 2008/039818, WO 2004/074322, WO 2005/113595, WO 2006/125962; Strommes et al. Immunol Rev. 2014; 257(1):145-64; Schmitt et al. Blood. 2013; 122(3):348-56; Chapuls et al. Sci Transl Med. 2013; 5(174):174ra27; Thaxton et al. Hum Vaccin Immunother. 2014; 10(11):3313-21 (PMID:25483644); Gschweng et al. Immunol Rev. 2014; 257(1):237-49 (PMID:24329801); Hinrichs et al. Immunol Rev. 2014; 257(1):56-71 (PMID:24329789); Zoete et al. Front Immunol. 2013; 4:268 (PMID:24062738); Marr et al. Clin Exp Immunol. 2012; 167(2):216-25 (PMID:22235997); Zhang et al. Adv Drug Deliv Rev. 2012; 64(8):756-62 (PMID:22178904); Chhabra et al. Scientific World Journal. 2011; 11:121-9 (PMID:21218269); Boulter et al. Clin Exp Immunol. 2005; 142(3):454-60 (PMID:16297157); Sami et al. Protein Eng Des Sel. 2007; 20(8):397-403; Boulter et al. Protein Eng. 2003; 16(9):707-11; Ashfield et al. IDrugs. 2006; 9(8):554-9; Li et al. Nat Biotechnol. 2005; 23(3):349-54; Dunn et al. Protein Sci. 2006; 15(4):710-21; Liddy et al. Mol Biotechnol. 2010; 45(2); Liddy et al. Nat Med. 2012; 18(6):980-7; Oates, et al. Oncoimmunology. 2013; 2(2):e22891; McCormack, et al. Cancer Immunol Immunother. 2013 Apr;62(4):773-85; Bossi et al. Cancer Immunol Immunother. 2014; 63(5):437-48 및 Oates, et al. Mol Immunol. 2015 Oct;67(2 Pt A):67-74 (이들 각 개시내용은 본원에서 그 전체가 참고로 편입됨).
일부 경우에서, 본 명세서에서 기재된 바와 같이 이종량체의 조건적 억제성 합성 ICR에 유용한 가공된 TCR은 예를 들면, NY-ESO-1-결합 TCR 또는 NY-ESO-1에 결합하는 TCR 또는 이로부터 유래된 펩티드일 수 있다. 예를 들면, 일부 사례에서 NY-ESO-1-결합 TCR은 하기 아미노산 서열을 갖는 펩티드에 결합하는 가공된 TCR일 수 있다: SLLMWITQC (서열 번호 670).
일부 경우에서, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 이종량체의 조건적 억제성 합성 ICR에 유용한 가공된 TCR은 비제한적으로, 예를 들면, 100 μM 이하의 KD를 포함하는, 비제한적으로 예를 들면, 10 μM 이하의 KD 또는 1 μM 이하의 KD를 포함하는, 그것의 리간드에 대해 고친화도를 갖는 가공된 TCR일 수 있거나 이로부터 유래될 수 있다. 일부 경우에서, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 이종량체의 조건적 억제성 합성 ICR에 유용한 가공된 TCR은 비제한적으로, 예를 들면, 펩티드 SLLMWITQC (서열 번호 671)에 대해 100 μM 이하의 KD를 포함하는, 비제한적으로 예를 들면, 10 μM 이하의 KD 또는 1 μM 이하의 KD를 포함하는, 펩티드 SLLMWITQC (서열 번호 672)에 대해 고친화도를 갖는 가공된 TCR일 수 있거나 이로부터 유래될 수 있다. KD 측정은 비제한적으로 예를 들면, 표면 플라즈몬 공명(Biacore)을 포함하는 임의의 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
일부 경우에서, 본 명세서에서 기재된 바와 같이 이종량체의 조건적 억제성 합성 ICR에 유용한 가공된 TCR은 그것의 리간드로부터 느린 해리속도상수 (koff)를 갖는, 비제한적으로, 예를 들면, 0.1 S-1 이하의 koff 를 포함하거나, 비제한적으로 예를 들면, 1 x 10-2 S-1 이하의 koff를 포함하거나 1 x 10-3 S-1 이하의 koff를 포함하는 가공된 TCR일 수 있거나 이로부터 유래될 수 있다. 일부 경우에서, 본 명세서에서 기재된 바와 같이 이종량체의 조건적 억제성 합성 ICR에 유용한 가공된 TCR은 펩티드 SLLMWITQC (서열 번호 673) (비제한적으로 예컨대, 100 μM 이하의 KD를 포함함)로부터 느린 해리속도상수 (koff)를 갖는, 비제한적으로, 예를 들면, 0.1 S-1 이하의 koff 를 포함하거나, 비제한적으로 예를 들면, 펩티드 SLLMWITQC (서열 번호 674)로부터, 1 x 10-2 S-1 이하의 koff 를 포함하거나 1 x 10-3 S-1 이하의 koff를 포함하는 가공된 TCR일 수 있거나 이로부터 유래될 수 있다. Koff 측정은 비제한적으로 예를 들면, 표면 플라즈몬 공명(Biacore)을 포함하는 임의의 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
일부 경우에서, 가공된 TCR은, 이량체화 도메인 (예컨대, 이량체화제 쌍의 구성원)의 가공된 TCR로의 도입 또는 삽입을 통하여 이종량체의 조건적 억제성 합성 ICR의 성분으로서 사용하기 위하여 변형될 수 있으며, 그리고, 상기 경우에서, 변형 후, 가공된 TCR은 TCR 또는 이량체화성 TCR을 함유하는 이량체화제-도메인으로서 지칭될 수 있다.
이량체화제 도메인은 예를 들면, 임의의 편리한 위치에서 이량체화제 도메인에 대한 암호화 서열을 가공된 TCR의 암호화 서열내로 도입시킴으로써, 가공된 TCR 아미노산 서열내로 삽입될 수 있으며 단, 삽입은 가공된 TCR (예를 들면, TCR 알파 쇄 도메인, TCR 베타 쇄 도메인, TCR CD3 쇄 도메인, TCR 제타 쇄 도메인, TCR CD3-제타 쇄 도메인, TCR 세포외 도메인, TCR 세포내 도메인, TCR 가변 영역 도메인, TCR 불변 영역 도메인, TCR IgSF 도메인 등, 또는 이의 작용 포함)의 1차 작용 도메인에 음성적으로 영향을 미치지 않고/않거나 이량체화제 도메인의 이량체화 작용에 음성적으로 영향을 미친다.
가공된 TCR은 하나 이상의 엡실론, 시그마, 또는 감마 쇄를 포함할 수 있거나, 일부 경우에서, 가공된 TCR은 하나 이상의 엡실론, 시그마, 또는 감마 쇄를 포함하지 않을 수 있고 대신 내인성으로 발현된 엡실론, 시그마, 또는 감마 쇄에 의존할 수 있다. 일부 경우에서, 가공된 TCR은 하나 이상의 CD3-제타 쇄를 포함하지 않을 수 있고 대신 내인성으로 발현된 CD3-제타에 의존할 수 있다.
일부 경우에서, 이량체화제 도메인은 가공된 TCR의 세포외 부분 내에 삽입될 수 있다. 일부 경우에서, 이량체화제 도메인 (이량체화 쌍의 제1 또는 제2 구성원)은 가공된 TCR의 세포내 부분에 삽입될 수 있다.
일부 경우에서, 이량체화제 도메인은 가공된 TCR의 알파 쇄 내에 삽입되거나 이에 연결될 수 있다. 일부 경우에서, 이량체화제 도메인은 삽입되거나 연결됨으로써 삽입 또는 연결 후, 예를 들어 이량체화제 도메인이 알파 쇄 막투과성 도메인의 세포질 측면에 연결되는 경우를 포함하여, 이량체화제 도메인이 알파 쇄에 세포내로 연결된다. 일부 경우에서, 이량체화 도메인은, 삽입 또는 연결되어, 삽입 또는 연결 후 이량체화 도메인이 알파 쇄에 세포외로 연결되도록 하며, 예를 들어, 이는 하기 경우를 포함한다: 이량체화제 도메인이 알파 쇄 막투과성 도메인의 세포외 측면으로 연결되는 경우, 및 이량체화제 도메인은 알파 쇄 막투과성 도메인 및 알파 쇄 불변 영역 도메인 사이에 개재되는 경우 등.
일부 경우에서, 이량체화제 도메인은 가공된 TCR의 베타 쇄 내에 삽입되거나 이에 연결될 수 있다. 일부 경우에서, 이량체화제 도메인은 삽입되거나 연결됨으로써 삽입 또는 연결 후 예를 들면, 이량체화제 도메인이 베타 쇄 막투과성 물질의 세포질 측면에 연결되는 경우를 포함하여, 이량체화제 도메인이 베타 쇄에 세포내로 연결된다. 일부 경우에서, 이량체화 도메인은, 삽입 또는 연결되어, 삽입 또는 연결 후 이량체화 도메인이 베타 쇄에 세포외로 연결되도록 하며, 예를 들어, 이는 하기 경우를 포함한다: 이량체화제 도메인이 베타 쇄 막투과성 도메인의 세포외 측면으로 연결되는 경우, 및 이량체화제 도메인은 베타 쇄 막투과성 도메인 및 베타 쇄 불변 영역 도메인 사이에 개재되는 경우 등.
일부 경우에서, 이량체화제 도메인은 융합된 알파-CD3-제타 쇄에 삽입되거나 또는 이에 연결되며, 예를 들어, CD3-제타 쇄는 가공된 TCR의 전장 CD3-제타 (예컨대, TCR:제타 융합체)이다. 일부 경우에서, 이량체화제 도메인은 삽입되거나 연결되어, 삽입 또는 연결 후 이량체화제 도메인이 융합된 알파-CD3-제타 쇄에 세포내로 연결되도록 하며, 이는 예를 들어, 하기의 경우를 포함한다: 이량체화제 도메인은, CD3-제타 막투과성 도메인 및, 예컨대, 하나 이상의 세포내 ITAM 도메인을 포함하는, 융합된 알파-CD3-제타 쇄의 기타 세포내 도메인 사이에서 삽입되는 경우. 일부 경우에서, 이량체화제 도메인은 삽입 또는 연결되어, 삽입 또는 연결 후 상기 이량체화제 도메인이 융합된 알파-CD3-제타 쇄에 세포외로 연결되며, 이는, 예컨대 하기의 경우를 포함한다: 상기 이량체화제 도메인이 CD3-제타 막투과성 도메인의 세포외 측면에 연결된 경우, 상기 이량체화제 도메인이 세포외 알파 쇄 도메인 및 융합된 CD3-제타의 막투과성 도메인 사이에서 삽입된 경우 등.
일부 경우에서, 이량체화제 도메인은 융합된 베타-CD3-제타 쇄에 삽입되거나 또는 이에 연결되며, 예를 들어, CD3-제타 쇄는 가공된 TCR의 전장 CD3-제타 (예컨대, TCR:제타 융합체)이다. 일부 경우에서, 이량체화제 도메인은 삽입되거나 연결되어, 삽입 또는 연결 후 이량체화제 도메인이 융합된 베타-CD3-제타 쇄에 세포내로 연결되도록 하며, 이는 예를 들어, 하기의 경우를 포함한다: 이량체화제 도메인은, CD3-제타 막투과성 도메인 및, 예컨대, 하나 이상의 세포내 ITAM 도메인을 포함하는, 융합된 베타-CD3-제타 쇄의 기타 세포내 도메인 사이에서 삽입되는 경우. 일부 경우에서, 이량체화제 도메인은 삽입 또는 연결되어, 삽입 또는 연결 후 상기 이량체화제 도메인이 융합된 베타-CD3-제타 쇄에 세포외로 연결되며, 이는, 예컨대 하기의 경우를 포함한다: 상기 이량체화제 도메인이 CD3-제타 막투과성 도메인의 세포외 측면에 연결된 경우, 상기 이량체화제 도메인이 세포외 베타 쇄 도메인 및 융합된 CD3-제타의 막투과성 도메인 사이에서 삽입된 경우 등.
일부 경우에서, 이량체화제 도메인은, 가공 TCR의 융합된 알파-CD3-제타 도메인 (예컨대, 가공된 TCR 알파-제타 + 베타-제타 융합체 중)에 삽입되거나 이에 연결될 수 있다. 일부 경우에서, 이량체화제 도메인은 삽입되거나 연결되어, 삽입 또는 연결 후 이량체화제 도메인이 융합된 알파-CD3-제타 도메인에 세포내로 연결되도록 하며, 이는 예를 들어, 하기의 경우를 포함한다: 이량체화제 도메인이 CD3-제타 도메인의 하나 이상의 도메인 및 알파 쇄의 막투과성 도메인 사이에서 삽입되는 경우. 일부 경우에서, 이량체화 도메인은, 삽입 또는 연결되어, 삽입 또는 연결 후 이량체화 도메인이 융합된 알파-CD3-제타 도메인에 세포외로 연결되도록 하며, 예를 들어, 이는 하기 경우를 포함한다: 이량체화제 도메인이 알파 쇄 막투과성 도메인의 세포외 측면으로 연결되는 경우, 및 이량체화제 도메인은 알파 쇄 막투과성 도메인 및 알파 쇄 불변 영역 도메인 사이에 개재되는 경우 등.
일부 경우에서, 이량체화제 도메인은, 가공 TCR의 융합된 베타-CD3-제타 도메인 (예컨대, 가공된 TCR 알파-제타 + 베타-제타 융합체 중)에 삽입되거나 이에 연결될 수 있다. 일부 경우에서, 이량체화제 도메인은 삽입되거나 연결되어, 삽입 또는 연결 후 이량체화제 도메인이 융합된 베타-CD3-제타 도메인에 세포내로 연결되도록 하며, 이는 예를 들어, 하기의 경우를 포함한다: 이량체화제 도메인이 CD3-제타 도메인의 하나 이상의 도메인 및 베타 쇄의 막투과성 도메인 사이에서 삽입되는 경우. 일부 경우에서, 이량체화 도메인은, 삽입 또는 연결되어, 삽입 또는 연결 후 이량체화 도메인이 융합된 베타-CD3-제타 도메인에 세포외로 연결되도록 하며, 예를 들어, 이는 하기 경우를 포함한다: 이량체화제 도메인이 베타 쇄 막투과성 도메인의 세포외 측면으로 연결되는 경우, 및 이량체화제 도메인은 베타 쇄 막투과성 도메인 및 베타 쇄 불변 영역 도메인 사이에 개재되는 경우 등.
일부 경우에서, 이량체화제 도메인은 가공된 단일 쇄 TCR의 쇄에 삽입되거나 이에 연결될 수 있다 (예컨대, 가공된 단일 쇄 TCR:제타 융합체 중에서, 예를 들어, TCR 알파 쇄 가변 도메인은, 전장 CD3-제타 쇄에 융합된 TCR 베타 쇄에 연결된다). 일부 경우에서, 이량체화제 도메인은 삽입되거나 연결되어, 삽입 또는 연결 후 이량체화제 도메인이 가공된 단일 쇄 TCR에 세포내로 연결되도록 하며, 이는 예를 들어, 하기의 경우를 포함한다: 이량체화제 도메인이 CD3-제타 쇄의 하나 이상의 도메인 및 CD3-제타 쇄의 막투과성 도메인 사이에서 삽입되는 경우. 일부 경우에서, 이량체화 도메인은, 삽입 또는 연결되어, 삽입 또는 연결 후 이량체화 도메인이 가공된 단일 쇄 TCR에 세포외로 연결되도록 하며, 예를 들어, 이는 하기 경우를 포함한다: 이량체화제 도메인이 CD3-제타 쇄 막투과성 도메인의 세포외 측면으로 연결되는 경우, 및 이량체화제 도메인은 CD3-제타 쇄 막투과성 도메인 및 베타 쇄 불변 영역 도메인 사이에 개재되는 경우 등.
일부 경우에서, 단일 이량체화제 도메인 만이 조건적 억제성 가공된 TCR에 존재할 수 있는데, 예를 들면, 단일 이량체화제 도메인이 가공된 TCR의 알파 쇄내로 연결되거나 삽입된 경우, 단일 이량체화제 도메인이 가공된 TCR의 베타 쇄내로 연결되거나 삽입된 경우, 단일 이량체화제 도메인이 가공된 TCR의 CD3-제타 쇄 내로 연결되거나 삽입된 경우 등일 수 있다.
일부 경우에서, 2종 이상의 이량체화제 도메인은 조건적 억제성 가공된 TCR 중 존재할 수 있다. 예를 들면, 2개의 이량체화제 도메인이 조건적 억제성 가공된 TCR에 존재할 수 있는데, 예를 들면, 제1 이량체화제 도메인이 가공된 TCR의 알파 쇄 내로 연결되거나 삽입된 경우 및 제2 이량체화제 도메인이 가공된 TCR의 베타 쇄내로 연결되거나 삽입된 경우, 제1 이량체화제 도메인이 가공된 TCR의 제1 CD3-제타 쇄 내로 연결되거나 삽입된 경우 및 제2 이량체화제 도메인이 가공된 TCR의 제2 CD3-제타 쇄내로 연결되거나 삽입된 경우 등일 수 있다
일부 경우에서, 조건적 억제성 TCR의 가공된 TCR은 비제한적으로, 예를 들면, 하나 이상의 변이체 또는 돌연변이체 TCR 쇄를 포함하는 TCR 변이체를 포함하는 가공된 TCR 변이체일 수 있다. 일부 경우에서, 조건적 억제성 TCR의 가공된 TCR은 비제한적으로 비-변형된 알파 쇄, 비-변형된 베타 쇄 등을 포함하는 하나 이상의 비-변형된 쇄를 포함할 수 있다. 일부 경우에서, 조건적 억제성 TCR의 가공된 TCR은 하나 이상의 뮤린화된 쇄를 포함하며, 이는 비제한적으로, 예를 들어, 뮤린화된 알파 쇄, 뮤린화된 베타 쇄 등을 포함한다. 일부 경우에서, 조건적 억제성 TCR의 가공된 TCR은 하나 이상의 시스테인 변형된 쇄를 포함하며, 이는 비제한적으로, 예를 들어, 시스테인 변형된 알파 쇄, 시스테인 변형된 베타 쇄 등을 포함한다. 일부 경우에서, 조건적 억제성 TCR의 가공된 TCR은, 변이체 TCR의 조합을 포하할 수 있으며, 이는 비제한적으로, 예를 들어, 뮤린화되고 시스테인-변형된 알파 쇄, 뮤린화되고 시스테인-변형된 베타 쇄, 뮤린화된 알파 쇄 및 시스테인-변형된 베타 쇄, 뮤린화된 베타 쇄 및 시스테인-변형된 알파 쇄, 등을 포함한다.
사례에서, 이종량체의 조건적 억제성 합성 ICR이 부분적으로 또는 전체를 포함하거나, 이종량체의 조건적 억제성 합성 ICR이 본질적으로 변형된 TCR인 경우, TCR은 세포외 도메인 또는 따라서 변형된 TCR 쇄 중 존재하는 세포외 도메인, 비-변형된 또는 변형된 TCR 쇄 중 존재하는 하나 이상의 세포내 자극성 도메인 및 이러한 세포외 도메인-함유 또는 세포내 도메인-함유 쇄의 막투과성 도메인을 갖는 비-변형된 TRC 쇄를 함유할 수 있다. 그와 같은 TCR은 선택적으로 링커 영역 및/또는 힌지 영역을 포함할 수 있다. 이종량체의 조건적 억제성 합성 ICR의 일부로서 TCR은 단일 폴리펩티드 (예컨대, 가공 단일 쇄 TCR 중) 또는 다양한 쇄 및 이의 부분 내에 포함될 수 있거나 2 종 이상의 폴리펩티드에 걸쳐 “분할”될 수 있다.
TCR 쇄
많은 천연 TCR은 이종이량체성 αβ 또는 γδ 형태로 존재한다. 그러나, 재조합 또는 가공된 TCR은 단일 TCR α 또는 TCR β 쇄를 포함할 수 있고 펩티드 MHC 분자에 결합할 수 있다. 특정 구현예에서, 억제성 ICR의 가공된 TCR은 α 쇄 가변 도메인 및 TCR β 쇄 가변 도메인 둘 다를 포함한다. 본 개시내용의 억제성 ICR에 유용한 가공된 TCR의 쇄는 변할 수 있으며 임의의 적합한 천연 또는 합성 또는 재조합 또는 돌연변이체 TCR 쇄 또는 쇄 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
당해 분야의 숙련가에게 분명할 바와 같이, 예를 들면, α 쇄 서열 및/또는 TCR β 쇄 서열을 포함하는 TCR 쇄 서열내 돌연변이(들)은 치환(들), 결실(들) 또는 삽입(들) 중 하나 이상일 수 있다. 이들 돌연변이는 비제한적으로, 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR), 제한 효소-기반 클로닝, 또는 결찰 독립적인 클로닝 (LIC) 절차를 기반으로 하는 것들을 포함하는 임의의 적절한 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 이들 방법은 하기를 포함하는 많은 표준 분자 생물학 교재에 상세히 설명되어있다: 비제한적으로 하기를 포함함: 예를 들면, Sambrook & Russell, (2001) Molecular Cloning―A Laboratory Manual (3rd Ed.) CSHL Press 및 Rashtchian, (1995) Curr Opin Biotechnol 6 (1): 30-6.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 “가변 도메인”은 예를 들면, 문헌[T cell receptor Factsbook, (2001) LeFranc and LeFranc, Academic Press]에 기재된 TCR α 쇄에 대한 TRAC 유전자 및 TCR β 쇄에 대한 TRBC1 또는 TRBC2 에 의해 암호화된 것으로서 불변 도메인 내에 포함되지 않은 제공된 TCR의 모든 아미노산을 포함하는 것으로 이해된다.
일부 경우에서, 가공된 TCR은 하기의 IG4 α 쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 70% 동일한, 예컨대 적어도 75% 동일한, 예컨대 적어도 80% 동일한, 예컨대 적어도 85% 동일한, 예컨대 적어도 90% 동일한, 예컨대 적어도 95% 동일한 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 가지거나 이로부터 유래된 적어도 하나의 TCR α 쇄 도메인을 갖는다:
METLLGLLILWLQLQWVSSKQEVTQIPAALSVPEGENLVLNCSFTDSAIYNLQWFRQDPGKGLTSLLLIQSSQREQTSGRLNASLDKSSGRSTLYIAASQPGDSATYLCAVRPTSGGSYIPTFGRGTSLIVHPPNIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDVYITDKTVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSⅡPEDTFFPSPESSCDVKLVEKSFETDTNLNFQNLSVIGFRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS (서열 번호 675).
일부 경우에서, 가공된 TCR은 하기의 IG4 α 쇄 A95:LY 돌연변이체 아미노산 서열에 대해 적어도 70% 동일한, 예컨대 적어도 75% 동일한, 예컨대 적어도 80% 동일한, 예컨대 적어도 85% 동일한, 예컨대 적어도 90% 동일한, 예컨대 적어도 95% 동일한 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 가지거나 이로부터 유래된 적어도 하나의 TCR α 쇄 도메인을 갖는다:
METLLGLLILWLQLQWVSSKQEVTQIPAALSVPEGENLVLNCSFTDSAIYNLQWFRQDPGKGLTSLLLIQSSQREQTSGRLNASLDKSSGRSTLYIAASQPGDSATYLCAVRPLYGGSYIPTFGRGTSLIVHPPNIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDVYITDKTVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSⅡPEDTFFPSPESSCDVKLVEKSFETDTNLNFQNLSVIGFRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS (서열 번호 676).
일부 경우에서, 가공된 TCR은 하기의 IG4 β 쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 70% 동일한, 예컨대 적어도 75% 동일한, 예컨대 적어도 80% 동일한, 예컨대 적어도 85% 동일한, 예컨대 적어도 90% 동일한, 예컨대 적어도 95% 동일한 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 가지거나 이로부터 유래된 적어도 하나의 TCR β 쇄 도메인을 갖는다:
MSIGLLCCAALSLLWAGPVNAGVTQTPKFQVLKTGQSMTLQCAQDMNHEYMSWYRQDPGMGLRLIHYSVGAGITDQGEVPNGYNVSRSTTEDFPLRLLSAAPSQTSVYFCASSYVGNTGELFFGEGSRLTVLEDLNKVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADCGFTSVSYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDF (서열 번호 677).
일부 경우에서, 가공된 TCR은 하기의 IG4 β 쇄 G51A 돌연변이체 아미노산 서열에 대해 적어도 70% 동일한, 예컨대 적어도 75% 동일한, 예컨대 적어도 80% 동일한, 예컨대 적어도 85% 동일한, 예컨대 적어도 90% 동일한, 예컨대 적어도 95% 동일한 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 가지거나 이로부터 유래된 적어도 하나의 TCR β 쇄 도메인을 갖는다:
MSIGLLCCAALSLLWAGPVNAGVTQTPKFQVLKTGQSMTLQCAQDMNHEYMSWYRQDPGMGLRLIHYSVAAGITDQGEVPNGYNVSRSTTEDFPLRLLSAAPSQTSVYFCASSYVGNTGELFFGEGSRLTVLEDLNKVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADCGFTSVSYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDF (서열 번호 678).
일부 경우에서, NY-ESO-1-결합 TCR은 하기의 α 쇄 세포외 서열에 대해 적어도 70% 동일한, 예컨대 적어도 75% 동일한, 예컨대 적어도 80% 동일한, 예컨대 적어도 85% 동일한, 예컨대 적어도 90% 동일한, 예컨대 적어도 95% 동일한 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 적어도 하나의 TCR α 쇄 가변 도메인을 갖는다: MQEVTQIPAALSVPEGENLVLNCSFTDSAIYNLQWFRQDPGKGLTSLLLIQSSQREQTSGRLNASLDKSSGRSTLYIAASQPGDSATYLCAVRPTSGGSYIPTFGRGTSLIVHPYIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDVYITDKTVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSⅡPEDTFFPSPESS (서열 번호 679). 일부 경우에서, α 쇄 세포외 서열은 다음과 같은 아미노산 치환 중 하나 이상을 함유한다: T95L 및 S96Y.
일부 경우에서, NY-ESO-1-결합 TCR은 하기의 β 쇄 세포외 서열에 대해 적어도 70% 동일한, 예컨대 적어도 75% 동일한, 예컨대 적어도 80% 동일한, 예컨대 적어도 85% 동일한, 예컨대 적어도 90% 동일한, 예컨대 적어도 95% 동일한 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 적어도 하나의 TCR β 쇄 가변 도메인을 갖는다: MGVTQTPKFQVLKTGQSMTLQCAQDMNHEYMSWYRQDPGMGLRLIHYSVGAGITDQGEVPNGYNVSRSTTEDFPLRLLSAAPSQTSVYFCASSYVGNTGELFFGEGSRLTVLEDLKNVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFYPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQPLKEQPALNDSRYALSSRLRVSATFWQDPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRAD (서열 번호 680).
일부 경우에서, 가공된 TCR은 시스테인 사이에 도입된 디설파이드 결합을 포함한다. 예를 들면, 시스테인 사이의 디설파이드 결합은 비제한적으로, 예를 들면, TCR의 α 쇄 및 β 쇄를 포함하는 가공된 2개 쇄의 치환 아미노산 사이에 도입될 수 있다 일부 경우에서, 가공된 TCR은, 가공된 NY-ESO-1-결합 TCR의 2개 쇄의 치환 아미노산의 시스테인 사이에서 (비제한적으로, 예컨대, 가공된 NY-ESO-1-결합 TCR의 α 쇄 및 β 쇄 사이에서) 이황화 결합을 포함하는 NY-ESO-1-결합 TCR일 수 있다. 예를 들면, 일부 경우에서, 가공된 NY-ESO-1-결합 TCR은 서열 번호 679-680의 알파 쇄 T162 및 베타 쇄 S169에 대해 치환된 시스테인 사이에 디설파이드 결합을 포함할 수 있다.
링커
일부 경우에서, 본 조건적 억제성 TCR은 임의의 2개의 인접한 도메인 또는 인공적으로 연결된 쇄 사이에 링커를 포함한다. 예를 들면, 링커는 알파 쇄의 막투과성 도메인 및 조건적 억제성 TCR의 이량체화제 도메인의 세포내 부위 사이에 배치될 수 있다. 일부 경우에서, 링커는 베타 쇄의 막투과성 도메인 및 조건적 억제성 TCR의 이량체화제 도메인의 세포내 부위 사이에 배치될 수 있다. 일부 경우에서, 링커는 알파 쇄의 막투과성 도메인과 조건적 억제성 TCR의 연결된 CD3-제타 쇄의 제1 세포내 작용성 도메인 사이에 배치될 수 있다. 일부 경우에서, 링커는 베타 쇄의 막투과성 도메인과 조건적 억제성 TCR의 연결된 CD3-제타 쇄의 제1 세포내 작용성 도메인 사이에 배치될 수 있다. 또 다른 예로서, 링커는 조건적 억제성 TCR의 임의의 도메인 및 비제한적으로 예를 들면, 리포터 도메인, 태그 도메인 등을 포함하는 조건적 억제성 TCR의 1차 면역 활성화 작용에 관여하지 않은 도메인을 포함하는 임의의 추가의 도메인 사이에 배치될 수 있다.
링커는, 이들에서, 조건적 억제성 TCR의 1차 활성 (예를 들어, 조건적 억제성 TCR이 면역 세포를 활성화하도록 하는 능력, 조건적 억제성 TCR이 합성 ICR 억제인자의 이량체화 도메인에 결합하는 조건적 억제성 TCR의 이량체화 도메인의 능력을 포함)이 폐지되지 않을 경우, 조건적 억제성 TCR 중 적합한 입체배치에서 이용될 수 있다.
2종 이상의 링커를 포함하는 임의의 적합한 링커(예를 들면, 2종 이상의 링커가 동일하거나 상이한 경우 및 예컨대 다중 링커가 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상 등인 경우 및 모든 링커가 상이한 경우 및 에컨대 모든 링커가 상이한 경우 및 다중 링커가 1개 초과의 위치내 이용된 일부 링커 및 단 하나의 위치내 구체적으로 이용된 일부 링커의 혼합물을 포함하는 경우 등)가 예를 들면, CAR에서 허용가능한 사용을 위해 본원에 기재된 링커를 포함하는 상기 본 조건적 억제성 TCR에서 이용될 수 있다.
합성 ICR 억제인자
본 명세서에서 기재된 바와 같이, 이종량체의 조건적 억제성 합성 ICR은 또한 본 명세서에서 일명 “ICR 억제인자” 또는 “억제성 일부”로 간단히 지칭된 합성 ICR 억제인자를 포함한다. 이러한 억제성 ICR은 작제물이 지향된 면역 세포 억제의 특정한 문맥에 따라 변할 것이며, 그리고 일반적으로 자극성 ICR 및 ICR 억제인자를 발현하는 활성화되거나 활성화가능한 면역 세포의 억제를 매개하도록 작용할 것이다. 따라서, ICR 억제인자는 이량체화제가 존재하는 경우 ICR 억제인자 및 자극성 ICR 중 존재하는 상호 이량체화제 도메인의 이량체화시 자극성 ICR에 기인한 면역 세포 활성화를 억제하는 작용을 하는 억제성 도메인을 포함한다.
ICR 억제인자는 따라서 자극성 ICR을 발현하는 면역 세포내 면역 세포 활성화의 억제를 이끄는 세포내 신호전달을 매개하는 하나 이상의 세포내 억제성 도메인을 포함한다. 억제성 도메인으로서 유용한 도메인은 예를 들면, 억제되는 활성화된 세포 유형 및 요망된 억제의 정도를 포함하는, 면역 세포 활성화 및 억제의 특정한 문맥에 의존하여 가변할 것이다. 하기에 더 상세히 기재된, 억제성 도메인의 예시적인 비-제한된 예는 비제한적으로 예를 들면, 예컨대, 공-억제성 분자, 면역 관문 분자, 면역 내성 분자, 등을 포함하는 면역 수용체로부터 유래된 도메인 및 이의 모티프를 포함한다.
ICR 억제인자는 추가로, 이하에 더 상세히 기재된 바와 같이, 이량체화 쌍의 도메인을 포함한다. 유용한 이량체화 도메인은 요망된 이량체화제 및 ICR 억제인자내 이량체화 도메인의 요망된 상대적 위치에 의존하여 변할 것이다. 일반적으로, 자극성 ICR내 이량체화 쌍의 제1 도메인의 존재는 이량체화제의 도입시 ICR 억제인자 중 존재하는 이량체화 쌍의 제2 도메인과의 이량체화를 매개함으로써 이량체화시 ICR 억제인자가 자극성 ICR로 인한 면역 세포 활성화를 억제하도록 한다.
ICR 억제인자는 선택적으로, 막투과성 도메인을 포함할 수 있다. 이와 같이, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 ICR 억제인자는 막 결박되거나 결박되지 않을 수 있다. 이와 같이, ICR 억제인자는 막투과성 도메인, 또는 이의 부분을 함유할 수 있으므로, 막-결합 ICR 억제인자일 수 있다. 기타 경우에서, ICR 억제인자는 막투과성 도메인을 결여할 수 있으므로 세포질 ICR 억제인자일 수 있다. 본 개시내용의 ICR 억제인자에 유용한 이러한 막투과성 도메인은 본원에 추가로 기재되어 있다.
일부 경우에서, ICR 억제인자는 추가의 도메인을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 추가의 도메인은 작용성, 예를 들면, 이들은 ICR 억제인자의 면역 세포 활성화 억제 작용에 직접적으로 기여하거나, 비-작용성, 예를 들면, 이들은 ICR 억제인자의 억제 작용에 직접적으로 기여하지 않는다. 비-작용성 추가의 도메인은 비제한적으로, 예를 들면, 구조적 작용, 링커 작용 등을 포함하는, 면역 세포 활성화를 억제시키는 ICR 억제인자의 능력에 직접적으로 영향을 주지 않는 다양한 목적을 가진 도메인을 포함할 수 있다.
세포내 억제성 도메인
대상체 억제성 ICR의 합성 ICR 억제인자에서 사용하기에 적합한 자극성 도메인은 3개 아미노산 선형 모티브와 같이 짭거나 전체 단백질과 같이 긴 폴리펩티드의 임의의 작용 단위일 수 있으며, 여기서 자극성 도메인의 크기는 도메인이 그것의 작용을 유지하기에 충분히 커야 하고 억제성 ICR의 다른 성분과 양립가능하도록 충분히 작아야 한다는 점에서만 제한되다. 따라서, 억제성 도메인은 크기가 3개 아미노산 길이 내지 1000개 이상의 아미노산의 범위이며, 일부 구현예에서, 약 30개 아미노산 내지 약 70개 아미노산 (aa)의 길이를 가질 수 있으며, 예컨대, 억제성 도메인은 약 30개 aa 내지 약 35개 aa, 약 35개 aa 내지 약 40개 aa, 약 40개 aa 내지 약 45개 aa, 약 45개 aa 내지 약 50개 aa, 약 50개 aa 내지 약 55개 aa, 약 55개 aa 내지 약 60개 aa, 약 60개 aa 내지 약 65개 aa, 또는 약 65개 aa 내지 약 70개 aa의 길이를 가질 수 있다. 다른 경우에, 자극성 도메인은 약 70개 aa 내지 약 100개 aa, 약 100개 aa 내지 약 200개 aa, 또는 200개 aa보다 큰 길이를 가질 수 있다.
일부 경우에서, “공통-억제성 도메인”은 본 개시내용의 합성 ICR 억제인자에서 사용된다. 이러한 공통-억제성 도메인은 일반적으로 수용체로부터 유래된 폴리펩티드이다. 공통-억제는 공-자극을 방지하는 1차 항원-특이적 활성화 기전의 2차 억제를 일반적으로 지칭한다. 공-억제, 예를 들면, T 세포 공-억제, 및 관여된 인자는 다음에 기재되어 있다: Chen & Flies. Nat Rev Immunol (2013) 13(4):227-42 및 Thaventhiran et al. J Clin Cell Immunol (2012) S12 (이의 개시내용은 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입됨). 일부 구현예에서, 공-억제성 도메인은 동종이량체화된다. 본 공-억제성 도메인은 막투과성 단백질의 세포내 부분일 수 있다 (즉, 공-억제성 도메인은 막투과성 단백질로부터 유래될 수 있다). 적합한 공통-억제성 폴리펩티드의 비-제한적인 예는, 비제한적으로, CTLA-4 및 PD-1을 포함한다. 일부 경우에서, 예를 들면, 본 개시내용의 합성 ICR 억제인자에서 사용된 것으로서, 공통-억제성 도메인은 다음에 열거된 공통-억제성 도메인을 포함하며: 도 27, 이는 표 1에 제공된다. 일부 경우에서, 합성 ICR 억제인자의 공-억제성 도메인은 본 명세서에서 기재된 공-억제성 도메인에 대해 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 경우에서, 합성 ICR 억제인자는 세포내 신호전달 도메인, 예를 들면, 막투과성 단백질 PD-1(CD279, 프로그램된 세포사 1; 등으로도 공지됨)의 세포내 부분으로부터 유래된 공통-억제성 도메인을 함유할 수 있다. 예를 들어, 적합한 공-억제성 도메인은 하기의 아미노산 서열에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다: ICSRAARGTIGARRTGQPLKEDPSAVPVFSVDYGELDFQWREKTPEPPVPCVPEQTEYATIVFPSGMGTSSPARRGSADGPRSAQPLRPEDGHCSWPL (서열 번호 681). 이들 구현예 중 일부에서, 공-억제성 도메인은 약 30 aa 내지 약 35 aa, 약 35 aa 내지 약 40 aa, 약 40 aa 내지 약 45 aa, 약 45 aa 내지 약 50 aa, 약 50 aa 내지 약 55 aa, 약 55 aa 내지 약 60 aa, 약 60 aa 내지 약 65 aa, 약 65 aa 내지 약 70 aa, 약 70 aa 내지 약 75 aa, 약 75 aa 내지 약 80 aa, 약 80 aa 내지 약 85 aa, 약 85 aa 내지 약 90 aa, 약 90 aa 내지 약 95 aa, 또는 약 95 aa 내지 약 100 aa의 길이를 갖는다.
일부 경우에서, 합성 ICR 억제인자는 세포내 신호전달 도메인, 예를 들면, 막투과성 단백질 CTLA4 (CD152, 세포독성 T-림프구 단백질 4, 세포독성 T-림프구-관련된 항원 4; 등으로도 공지됨)의 세포내 부분으로부터 유래된 공통-억제성 도메인을 함유할 수 있다. 예를 들어, 적합한 공-억제성 도메인은 하기의 아미노산 서열에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다: SLSKMLKKRSPLTTGVYVKMPPTEPECEKQFQPYFIPIN (서열 번호 682). 이들 구현예 중 일부에서, 공-억제성 도메인은 약 30개 aa 내지 약 35개 aa, 약 35개 aa 내지 약 40개 aa, 약 40개 aa 내지 약 45개 aa, 약 45개 aa 내지 약 50개 aa, 약 50개 aa 내지 약 55개 aa, 약 55개 aa 내지 약 60개 aa, 약 60개 aa 내지 약 65개 aa, 또는 약 65개 aa 내지 약 70개 aa의 길이를 갖는다.
일부 경우에서, 합성 ICR 억제인자는 세포내 신호전달 도메인, 예를 들면, 막투과성 단백질 HPK1(MAP4K1, 미토겐-활성화된 단백질 키나제 키나제 키나제 키나제 1, 조혈 선조 키나제, MAPK/ERK 키나제 키나제 키나제 1, MEK 키나제 키나제 1, MEKKK 1; 등으로도 공지됨)의 세포내 부분으로부터 유래된 공통-억제성 도메인을 함유할 수 있다. 예를 들어, 적합한 공-억제성 도메인은 하기의 아미노산 서열에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다: YDLLQRLGGGTYGEVFKARDKVSGDLVALKMVKMEPDDDVSTLQKEILILKTCRHANIVAYHGSYLWLQKLWICMEFCGAGSLQDIYQVTGSLSELQISYVCREVLQGLAYLHSQKKIHRDIKGANILINDAGEVRLADFGISAQIGATLARRLSFIGTPYWMAPEVAAVALKGGYNELCDIWSLGITAIELAELQPPLFDVHPLRVLFLMTKSGYQPPRLKEKGKWSAAFHNFIKVTLTKSPKKRPSATKMLSHQLV (서열 번호 683). 이러한 구현예의 일부에서, 공-억제성 도메인은 약 30 aa 내지 약 35 aa, 약 35 aa 내지 약 40 aa, 약 40 aa 내지 약 45 aa, 약 45 aa 내지 약 50 aa, 약 50 aa 내지 약 55 aa, 약 55 aa 내지 약 60 aa, 약 60 aa 내지 약 65 aa, 약 65 aa 내지 약 70 aa, 약 70 aa 내지 약 75 aa, 약 75 aa 내지 약 80 aa, 약 80 aa 내지 약 85 aa, 약 85 aa 내지 약 90 aa, 약 90 aa 내지 약 95 aa, 약 95 aa 내지 약 100 aa, 약 100 aa 내지 약 105 aa, 약 105 aa 내지 약 110 aa, 약 110 aa 내지 약 115 aa, 약 115 aa 내지 약 120 aa, 약 120 aa 내지 약 125 aa, 약 125 aa 내지 약 130 aa, 약 130 aa 내지 약 135 aa, 약 135 aa 내지 약 140 aa, 약 140 aa 내지 약 145 aa, 약 145 aa 내지 약 150 aa, 약 150 aa 내지 약 155 aa, 약 155 aa 내지 약 160 aa, 약 160 aa 내지 약 165 aa, 약 165 aa 내지 약 170 aa, 약 170 aa 내지 약 175 aa, 약 175 aa 내지 약 180 aa, 약 180 aa 내지 약 185 aa, 약 185 aa 내지 약 190 aa, 약 190 aa 내지 약 195 aa, 약 195 aa 내지 약 200 aa, 약 200 aa 내지 약 205 aa, 약 205 aa 내지 약 210 aa, 약 210 aa 내지 약 215 aa, 약 215 aa 내지 약 220 aa, 약 220 aa 내지 약 225 aa, 약 225 aa 내지 약 230 aa, 약 230 aa 내지 약 235 aa, 약 235 aa 내지 약 240 aa, 약 240 aa 내지 약 245 aa, 약 245 aa 내지 약 250 aa, 약 250 aa 내지 약 255 aa, 또는 약 255 aa 내지 약 258 aa의 길이를 갖는다.
일부 경우에서, 합성 ICR 억제인자는 세포내 신호전달 도메인, 예를 들면, 막투과성 단백질 SHP1 (PTN6, 티로신-단백질 포스파타제 비-수용체 유형 6, 조혈 세포 단백질-티로신 포스파타제, 단백질-티로신 포스파타제 1C, PTP-1C, SH-PTP1, HCP, PTP1C; 등으로도 공지됨)의 세포내 부분으로부터 유래된 공통-억제성 도메인을 함유할 수 있다. 예를 들어, 적합한 공-억제성 도메인은 하기의 아미노산 서열에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
FWEEFESLQKQEVKNLHQRLEGQRPENKGKNRYKNILPFDHSRVILQGRDSNIPGSDYINANYIKNQLLGPDENAKTYIASQGCLEATVNDFWQMAWQENSRVIVMTTREVEKGRNKCVPYWPEVGMQRAYGPYSVTNCGEHDTTEYKLRTLQVSPLDNGDLIREIWHYQYLSWPDHGVPSEPGGVLSFLDQINQRQESLPHAGPⅡVHCSAGIGRTGTⅡVIDMLMENISTKGLDCDIDIQKTIQMVRAQRSGMVQTEAQYKFIYVAIAQF (서열 번호 684). 이러한 구현예의 일부에서, 공-억제성 도메인은 약 30 aa 내지 약 35 aa, 약 35 aa 내지 약 40 aa, 약 40 aa 내지 약 45 aa, 약 45 aa 내지 약 50 aa, 약 50 aa 내지 약 55 aa, 약 55 aa 내지 약 60 aa, 약 60 aa 내지 약 65 aa, 또는 약 65 aa 내지 약 70 aa, 약 70 aa 내지 약 75 aa, 약 75 aa 내지 약 80 aa, 약 80 aa 내지 약 85 aa, 약 85 aa 내지 약 90 aa, 약 90 aa 내지 약 95 aa, 약 95 aa 내지 약 100 aa, 약 100 aa 내지 약 105 aa, 약 105 aa 내지 약 110 aa, 약 110 aa 내지 약 115 aa, 약 115 aa 내지 약 120 aa, 약 120 aa 내지 약 125 aa, 약 125 aa 내지 약 130 aa, 약 130 aa 내지 약 135 aa, 약 135 aa 내지 약 140 aa, 약 140 aa 내지 약 145 aa, 약 145 aa 내지 약 150 aa, 약 150 aa 내지 약 155 aa, 약 155 aa 내지 약 160 aa, 약 160 aa 내지 약 165 aa, 약 165 aa 내지 약 170 aa, 약 170 aa 내지 약 175 aa, 약 175 aa 내지 약 180 aa, 약 180 aa 내지 약 185 aa, 약 185 aa 내지 약 190 aa, 약 190 aa 내지 약 195 aa, 약 195 aa 내지 약 200 aa, 약 200 aa 내지 약 205 aa, 약 205 aa 내지 약 210 aa, 약 210 aa 내지 약 215 aa, 약 215 aa 내지 약 220 aa, 약 220 aa 내지 약 225 aa, 약 225 aa 내지 약 230 aa, 약 230 aa 내지 약 235 aa, 약 235 aa 내지 약 240 aa, 약 240 aa 내지 약 245 aa, 약 245 aa 내지 약 250 aa, 약 250 aa 내지 약 255 aa, 약 255 aa 내지 약 260 aa, 약 260 aa 내지 약 265 aa, 약 265 aa 내지 약 270 aa 또는 약 270 aa 내지 약 272 aa의 길이를 갖는다.
일부 경우에서, 합성 ICR 억제인자는 세포내 신호전달 도메인, 예를 들면, 막투과성 단백질 SHP2 (PTN11, 티로신-단백질 포스파타제 비-수용체 유형 11, 단백질-티로신 포스파타제 1D, PTP-1D, 단백질-티로신 포스파타제 2C, PTP-2C, SH-PTP2, SHP-2, SH-PTP3, PTP2C, SHPTP2; 등으로도 공지됨)의 세포내 부분으로부터 유래된 공통-억제성 도메인을 함유할 수 있다. 예를 들어, 적합한 공-억제성 도메인은 하기의 아미노산 서열에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
FWEEFETLQQQECKLLYSRKEGQRQENKNKNRYKNILPFDHTRVVLHDGDPNEPVSDYINANⅡMPEFETKCNNSKPKKSYIATQGCLQNTVNDFWRMVFQENSRVIVMTTKEVERGKSKCVKYWPDEYALKEYGVMRVRNVKESAAHDYTLRELKLSKVGQALLQGNTERTVWQYHFRTWPDHGVPSDPGGVLDFLEEVHHKQESIMDAGPVVVHCSAGIGRTGTFIVIDILIDⅡREKGVDCDIDVPKTIQMVRSQRSGMVQTEAQYRFIYMA (서열 번호 685). 이러한 구현예의 일부에서, 공-억제성 도메인은 약 30 aa 내지 약 35 aa, 약 35 aa 내지 약 40 aa, 약 40 aa 내지 약 45 aa, 약 45 aa 내지 약 50 aa, 약 50 aa 내지 약 55 aa, 약 55 aa 내지 약 60 aa, 약 60 aa 내지 약 65 aa, 또는 약 65 aa 내지 약 70 aa, 약 70 aa 내지 약 75 aa, 약 75 aa 내지 약 80 aa, 약 80 aa 내지 약 85 aa, 약 85 aa 내지 약 90 aa, 약 90 aa 내지 약 95 aa, 약 95 aa 내지 약 100 aa, 약 100 aa 내지 약 105 aa, 약 105 aa 내지 약 110 aa, 약 110 aa 내지 약 115 aa, 약 115 aa 내지 약 120 aa, 약 120 aa 내지 약 125 aa, 약 125 aa 내지 약 130 aa, 약 130 aa 내지 약 135 aa, 약 135 aa 내지 약 140 aa, 약 140 aa 내지 약 145 aa, 약 145 aa 내지 약 150 aa, 약 150 aa 내지 약 155 aa, 약 155 aa 내지 약 160 aa, 약 160 aa 내지 약 165 aa, 약 165 aa 내지 약 170 aa, 약 170 aa 내지 약 175 aa, 약 175 aa 내지 약 180 aa, 약 180 aa 내지 약 185 aa, 약 185 aa 내지 약 190 aa, 약 190 aa 내지 약 195 aa, 약 195 aa 내지 약 200 aa, 약 200 aa 내지 약 205 aa, 약 205 aa 내지 약 210 aa, 약 210 aa 내지 약 215 aa, 약 215 aa 내지 약 220 aa, 약 220 aa 내지 약 225 aa, 약 225 aa 내지 약 230 aa, 약 230 aa 내지 약 235 aa, 약 235 aa 내지 약 240 aa, 약 240 aa 내지 약 245 aa, 약 245 aa 내지 약 250 aa, 약 250 aa 내지 약 255 aa, 약 255 aa 내지 약 260 aa, 약 260 aa 내지 약 265 aa, 약 265 aa 내지 약 270 aa 또는 약 270 aa 내지 약 275 aa의 길이를 갖는다.
일부 경우에서, 합성 ICR 억제인자는 세포내 신호전달 도메인, 예를 들면, 막투과성 단백질 Sts1(UBS3B, 유비퀴틴-관련된 및 SH3 도메인-함유 단백질 B, Cbl-상호작용 단백질 p70, T-세포 수용체 신호전달 1의 억제제, STS-1, T-세포 유비퀴틴 리간드 2, TULA-2, 티로신-단백질 포스파타제 STS1/TULA2, UBASH3B, KIAA1959; 등으로도 공지됨)의 세포내 부분으로부터 유래된 공통-억제성 도메인을 함유할 수 있다. 예를 들어, 적합한 공-억제성 도메인은 하기의 아미노산 서열에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다: GPQKRCLFVCRHGERMDVVFGKYWLSQCFDAKGRYIRTNLNMPHSLPQRSGGFRDYEKDAPITVFGCMQARLVGEALLESNTⅡDHVYCSPSLRCVQTAHNILKGLQQENHLKIRVEPGLFEWTKWVAGSTLPAWIPPSELAAANLSVDTTYRPHIPISKLVVSESYDTYISRSFQVTKEⅡSECKSKGNNILIVAHASSLEACTCQLQGLSPQNSKDFVQMVRKIPYLGFCSCEELGETGIWQLTDPPILPLTHGPTGGFNWRETLLQE (서열 번호 686). 이러한 구현예의 일부에서, 공-억제성 도메인은 약 30 aa 내지 약 35 aa, 약 35 aa 내지 약 40 aa, 약 40 aa 내지 약 45 aa, 약 45 aa 내지 약 50 aa, 약 50 aa 내지 약 55 aa, 약 55 aa 내지 약 60 aa, 약 60 aa 내지 약 65 aa, 또는 약 65 aa 내지 약 70 aa, 약 70 aa 내지 약 75 aa, 약 75 aa 내지 약 80 aa, 약 80 aa 내지 약 85 aa, 약 85 aa 내지 약 90 aa, 약 90 aa 내지 약 95 aa, 약 95 aa 내지 약 100 aa, 약 100 aa 내지 약 105 aa, 약 105 aa 내지 약 110 aa, 약 110 aa 내지 약 115 aa, 약 115 aa 내지 약 120 aa, 약 120 aa 내지 약 125 aa, 약 125 aa 내지 약 130 aa, 약 130 aa 내지 약 135 aa, 약 135 aa 내지 약 140 aa, 약 140 aa 내지 약 145 aa, 약 145 aa 내지 약 150 aa, 약 150 aa 내지 약 155 aa, 약 155 aa 내지 약 160 aa, 약 160 aa 내지 약 165 aa, 약 165 aa 내지 약 170 aa, 약 170 aa 내지 약 175 aa, 약 175 aa 내지 약 180 aa, 약 180 aa 내지 약 185 aa, 약 185 aa 내지 약 190 aa, 약 190 aa 내지 약 195 aa, 약 195 aa 내지 약 200 aa, 약 200 aa 내지 약 205 aa, 약 205 aa 내지 약 210 aa, 약 210 aa 내지 약 215 aa, 약 215 aa 내지 약 220 aa, 약 220 aa 내지 약 225 aa, 약 225 aa 내지 약 230 aa, 약 230 aa 내지 약 235 aa, 약 235 aa 내지 약 240 aa, 약 240 aa 내지 약 245 aa, 약 245 aa 내지 약 250 aa, 약 250 aa 내지 약 255 aa, 약 255 aa 내지 약 260 aa, 약 260 aa 내지 약 265 aa 또는 약 265 aa 내지 약 270 aa의 길이를 갖는다.
일부 경우에서, 합성 ICR 억제인자는 세포내 신호전달 도메인, 예를 들면, 막투과성 단백질 Csk (티로신-단백질 키나제 CSK, C-Src 키나제, 단백질-티로신 키나제 CYL; 등으로도 공지됨)의 세포내 부분으로부터 유래된 공통-억제성 도메인을 함유할 수 있다. 예를 들어, 적합한 공-억제성 도메인은 하기의 아미노산 서열에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다: LKLLQTIGKGEFGDVMLGDYRGNKVAVKCIKNDATAQAFLAEASVMTQLRHSNLVQLLGVIVEEKGGLYIVTEYMAKGSLVDYLRSRGRSVLGGDCLLKFSLDVCEAMEYLEGNNFVHRDLAARNVLVSEDNVAKVSDFGLTKEASSTQDTGKLPVKWTAPEALREKKFSTKSDVWSFGILLWEIYSFGRVPYPRIPLKDVVPRVEKGYKMDAPDGCPPAVYEVMKNCWHLDAAMRPSFLQLREQLEHIKTHELH (서열 번호 687). 이러한 구현예의 일부에서, 공-억제성 도메인은 약 30 aa 내지 약 35 aa, 약 35 aa 내지 약 40 aa, 약 40 aa 내지 약 45 aa, 약 45 aa 내지 약 50 aa, 약 50 aa 내지 약 55 aa, 약 55 aa 내지 약 60 aa, 약 60 aa 내지 약 65 aa, 약 65 aa 내지 약 70 aa, 약 70 aa 내지 약 75 aa, 약 75 aa 내지 약 80 aa, 약 80 aa 내지 약 85 aa, 약 85 aa 내지 약 90 aa, 약 90 aa 내지 약 95 aa, 약 95 aa 내지 약 100 aa, 약 100 aa 내지 약 105 aa, 약 105 aa 내지 약 110 aa, 약 110 aa 내지 약 115 aa, 약 115 aa 내지 약 120 aa, 약 120 aa 내지 약 125 aa, 약 125 aa 내지 약 130 aa, 약 130 aa 내지 약 135 aa, 약 135 aa 내지 약 140 aa, 약 140 aa 내지 약 145 aa, 약 145 aa 내지 약 150 aa, 약 150 aa 내지 약 155 aa, 약 155 aa 내지 약 160 aa, 약 160 aa 내지 약 165 aa, 약 165 aa 내지 약 170 aa, 약 170 aa 내지 약 175 aa, 약 175 aa 내지 약 180 aa, 약 180 aa 내지 약 185 aa, 약 185 aa 내지 약 190 aa, 약 190 aa 내지 약 195 aa, 약 195 aa 내지 약 200 aa, 약 200 aa 내지 약 205 aa, 약 205 aa 내지 약 210 aa, 약 210 aa 내지 약 215 aa, 약 215 aa 내지 약 220 aa, 약 220 aa 내지 약 225 aa, 약 225 aa 내지 약 230 aa, 약 230 aa 내지 약 235 aa, 약 235 aa 내지 약 240 aa, 약 240 aa 내지 약 245 aa, 약 245 aa 내지 약 250 aa, 또는 약 250 aa 내지 약 255 aa의 길이를 갖는다.
일부 경우에서, 합성 ICR 억제인자는 세포내 신호전달 도메인, 예를 들면, 표 1에 열거된 막투과성 단백질의 세포내 부분으로부터 유래된 공통-억제성 도메인을 함유할 수 있다. 예를 들어, 적합한 공-억제성 도메인은 표 1에 열거된 아미노산 서열에 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다: 이들 구현예들 중 일부에서, 공-억제성 도메인은 약 30 aa 내지 약 35 aa, 약 35 aa 내지 약 40 aa, 약 40 aa 내지 약 45 aa, 약 45 aa 내지 약 50 aa, 약 50 aa 내지 약 55 aa, 약 55 aa 내지 약 60 aa, 약 60 aa 내지 약 65 aa, 또는 약 65 aa 내지 약 70 aa, 약 70 aa 내지 약 75 aa, 약 75 aa 내지 약 80 aa, 약 80 aa 내지 약 85 aa, 약 85 aa 내지 약 90 aa, 약 90 aa 내지 약 95 aa, 약 95 aa 내지 약 100 aa, 약 100 aa 내지 약 105 aa, 약 105 aa 내지 약 110 aa, 약 110 aa 내지 약 115 aa, 약 115 aa 내지 약 120 aa, 약 120 aa 내지 약 125 aa, 약 125 aa 내지 약 130 aa, 약 130 aa 내지 약 135 aa, 약 135 aa 내지 약 140 aa, 약 140 aa 내지 약 145 aa, 약 145 aa 내지 약 150 aa, 약 150 aa 내지 약 155 aa, 약 155 aa 내지 약 160 aa, 약 160 aa 내지 약 165, aa 약 165 aa 내지 약 170 aa, 약 170 aa 내지 약 175 aa, 약 175 aa 내지 약 180 aa, 약 180 aa 내지 약 185 aa, 또는 약 185 aa 내지 약 190 aa의 길이를 갖는다.
막투과성 도메인
진핵 (예를 들어, 포유동물) 세포의 세포막 내로 폴리펩티드의 삽입을 제공하는 임의의 막투과성 (TM) 도메인이 이용에 적합하다. 한 가지 무제한적 실례로서, TM 서열 IYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYC (서열 번호 688)이 이용될 수 있다. 적합한 TM 서열의 추가의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다:
a) CD8 베타 유래의 : LGLLVAGVLVLLVSLGVAIHLCC (서열 번호 689);
b) CD4 유래의: ALIVLGGVAGLLLFIGLGIFFCVRC (서열 번호 690);
c) CD3 제타 유래의: LCYLLDGILFIYGVILTALFLRV (서열 번호 691);
d) CD28 유래의: WVLVVVGGVLACYSLLVTVAFⅡFWV (서열 번호 692);
e) CD134 (OX40) 유래의: VAAILGLGLVLGLLGPLAILLALYLL (서열 번호 693); 및
f) CD7 유래의: ALPAALAVISFLLGLGLGVACVLA (서열 번호 694).
링커
일부 경우에서, 대상체 합성 ICR 억제인자는 임의의 2개의 인접한 도메인 사이에 링커를 포함한다. 예를 들면, 링커는 존재하는 경우, 막투과성 도메인과 제1 세포내 작용성 도메인, 예를 들면, 합성 ICR 억제인자의 공통-억제성 도메인 사이에 배치될 수 있다. 또 다른 예로서, 링커는 제1 세포내 작용성 도메인과 합성 ICR 억제인자의 이량체화 도메인의 구성원 사이에 배치될 수 있다. 또 다른 예로서, 링커는 존재하는 경우, 막투과성 도메인과 합성 ICR 억제인자의 이량체화 도메인의 구성원 사이에 배치될 수 있다. 또 다른 예로서, 링커는 이량체화 도메인의 구성원과 제2 세포내 작용성 도메인, 예를 들면, 면역 세포 음성 조절 도메인 사이에 배치될 수 있다. 또 다른 예로서, 링커는 합성 ICR 억제인자의 임의의 도메인 및 비제한적으로 예를 들면, 리포터 도메인, 태그 도메인 등을 포함하는 합성 ICR 억제인자의 1차 면역 억제 작용에 관여하지 않은 도메인을 포함하는 임의의 추가의 도메인 사이에 배치될 수 있다.
링커는 합성 ICR 억제인자 내에서 적합한 배치형태로 이용될 수 있으며, 단 이들은 예를 들면, 활성화된 ICR을 억제하는 합성 ICR 억제인자의 능력, 억제성 ICR의 이량체화 도메인을 결합시키는 합성 ICR 억제인자의 이량체화 도메인의 능력을 포함하는 합성 ICR 억제인자의 1차 활성을 없애지 않는다.
2종 이상의 링커를 포함하는 임의의 적합한 링커(예를 들면, 2종 이상의 링커가 동일하거나 상이한 경우 및 예컨대 다중 링커가 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상 등인 경우 및 모든 링커가 상이한 경우 및 에컨대 모든 링커가 상이한 경우 및 다중 링커가 1 초과 위치내 이용된 일부 링커 및 단 하나의 위치내 구체적으로 이용된 일부 링커의 혼합물을 포함하는 경우 등)가 예를 들면, CAR에서 허용가능한 사용을 위해 본원에 기재된 링커를 포함하는 본 합성 ICR 억제인자에서 이용될 수 있다.
추가의 서열
본 개시내용의 이종량체의 조건적 억제성 합성 ICR은 하나 이상의 추가 폴리펩티드 도메인을 더욱 포함할 수 있고, 여기서 이런 도메인에는 신호 서열; 에피토프 태그; 친화성 도메인; 그리고 검출가능한 신호를 생산하는 폴리펩티드가 포함되지만 이들에 한정되지 않는다.
신호 서열
본 억제성 합성 ICR에서, 예컨대, 자극성 ICR 또는 ICR 억제인자에 사용하기에 적합한 신호 서열은 자연발생 신호 서열, 합성 (예를 들어, 인공) 신호 서열 등을 비롯한 임의의 진핵 신호 서열을 포함한다.
에피토프 태그
적합한 에피토프 태그에는 적혈구응집소 (HA; 예를 들어, YPYDVPDYA (서열 번호 594); FLAG (예를 들어, DYKDDDDK (서열 번호 595); c-myc (예를 들어, EQKLISEEDL; 서열 번호 596) 등이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다.
친화성 도메인
친화성 도메인은 확인 또는 정제에 유용한 결합 상대, 예를 들면, 예로서 고체 지지체 위에 고정된 것과 상호작용할 수 있는 펩티드 서열을 포함한다. 발현된 단백질에 융합될 때, 복수 연속성 단일 아미노산, 예를 들면, 히스티딘을 암호화하는 DNA 서열은 수지 칼럼, 예를 들면, 니켈 세파로오스에 높은 친화성 결합에 의한 재조합 단백질의 일-단계 정제에 이용될 수 있다. 예시적인 친화성 도메인은 His5 (HHHHH) (서열 번호 597), HisX6 (HHHHHH) (서열 번호 598), C-myc (EQKLISEEDL) (서열 번호 599), Flag (DYKDDDDK) (서열 번호 600), StrepTag (WSHPQFEK) (서열 번호 601), 혈구응집소, 예를 들면, HA 태그 (YPYDVPDYA) (서열 번호 602), GST, 티오레독신, 셀룰로오스 결합 도메인, RYIRS (서열 번호 603), Phe-His-His-Thr (서열 번호 604), 키틴 결합 도메인, S-펩티드, T7 펩티드, SH2 도메인, C-단부 RNA 태그, WEAAAREACCRECCARA (서열 번호 605), 금속 결합 도메인, 예를 들면, 아연 결합 도메인 또는 칼슘 결합 도메인, 예를 들면, 칼슘-결합 단백질, 예를 들면, 칼모듈린, 트로포닌 C, 칼시뉴린 B, 미오신 경쇄, 리코베린, S-모듈린, 비시닌, VILIP, 뉴로칼신, 히포칼신, 프레쿠에닌, 칼트락틴, 칼페인 큰-하부단위, S100 단백질, 파브알부민, 칼빈딘 D9K, 칼빈딘 D28K와 칼레티닌으로부터 것들, 인테인, 비오틴, 스트렙타비딘, MyoD, Id, 류신 지퍼 서열, 그리고 말토오스 결합 단백질을 포함한다.
검출가능한 신호-생산 폴리펩티드
적합한 검출가능한 신호-생산 단백질은 예로서, 형광 단백질; 검출가능한 신호를 산물로서 산출하는 반응을 촉매작용하는 효소 등을 포함한다.
적합한 형광 단백질에는 녹색 형광 단백질 (GFP) 또는 이의 변이체, GFP의 청색 형광 변이체 (BFP), GFP의 시안색 형광 변이체 (CFP), GFP의 황색 형광 변이체 (YFP), 증강된 GFP (EGFP), 증강된 CFP (ECFP), 증강된 YFP (EYFP), GFPS65T, 에메랄드(Emerald), 토파즈(Topaz) (TYFP), 비너스(Venus), 시트린(Citrine), m시트린, GFPuv, 불안정화된 EGFP (dEGFP), 불안정화된 ECFP (dECFP), 불안정화된 EYFP (dEYFP), mCFPm, 세루리안, T-사파이어(Sapphire), CyPet, YPet, mKO, HcRed, t-HcRed, DsRed, DsRed2, DsRed-단위체, J-레드, 이합체2, t-이합체2(12), mRFP1, 포실로포린, 레닐라(Renilla) GFP, 몬스터(Monster) GFP, paGFP, 카에데(Kaede) 단백질과 점화현상 단백질, 피코빌리단백질, 그리고 B-피코에리트린, R-피코에리트린과 알로피코시아닌을 포함하는 피코빌리단백질 접합체가 포함되지만 이들에 한정되지 않는다. 형광 단백질의 다른 실례는 mHoneydew, mBanana, mOrange, dTomato, tdTomato, mTangerine, mStrawberry, mCherry, mGrape1, mRaspberry, mGrape2, mPlum (Shaner et al. (2005) Nat. Methods 2:905-909) 등을 포함한다. 예로서, 하기에서 기술된 바와 같은, 산호충류 (Anthozoan) 종으로부터 다양한 형광과 착색된 단백질 중에서 한 가지가 이용에 적합하다: Matz et al. (1999) Nature Biotechnol. 17:969-973.
적합한 효소에는 호스래디쉬 과산화효소 (HRP), 알칼리 인산분해효소 (AP), 베타-갈락토시다아제 (GAL), 글루코오스-6-인산탈수소효소, 베타-N-아세틸글루코사미니다아제, β-글루쿠론산분해효소, 전화효소, 크산틴 옥시다아제, 개똥벌레 루시페라아제, 글루코오스 옥시다아제 (GO) 등이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다.
조건적 활성 이량체화-의존적 세포-표면 수용체
일부 경우에서, 본 개시내용의 조건적 활성 이종이량체 폴리펩티드는 조건적 활성 이량체화-의존적 세포-표면 수용체이다. “조건적 활성 이량체화-의존적 세포-표면 수용체”는 예를 들면, 리간드-결합 유도된 이량체화를 통해 신호 전파에 대한 이량체화에 천연적으로 의존적인 세포 표면 수용체의 변이체를 의미하며, 여기서 변이체는 변형(예를 들면, 천연 발생 세포 표면 수용체 또는 다른 친계 세포 표면 수용체의 변형)을 포함함으로써, 이는 이량체화 쌍의 구성원을 포함하고 이량체화제의 존재에 의해 유도된 이량체화 쌍의 이량체화에 조건적으로 의존적이다. 이와 같이, 본 개시내용의 조건적 활성 이량체화-의존적 세포-표면 수용체는 일반적으로 이량체화 쌍의 제2 구성원을 포함하는 세포-표면 수용체 폴리펩티드와 쌍으로 된 이량체화 쌍의 제1 구성원을 포함하는 세포-표면 수용체 폴리펩티드를 포함한다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 리간드의 존재 하에서 이량체를 천연적으로 형성하는제1 이량체화-의존적 세포-표면 수용체는 핵 호르몬 수용체의 LBD를 포함하도록 변형되며 제2 이량체화-의존적 세포-표면 수용체는 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자를 포함하도록 변형됨으로써 제1 이량체화-의존적 세포-표면 수용체 및 제2 이량체화-의존적 세포-표면 수용체는 보조-조절인자에 대한 LBD의 결합을 유도하는 이량체화제의 존재 하에서 이량체화된다.
일부 경우에서, 제1 및 제2 이량체화-의존적 세포-표면 수용체는 동일한 이량체화-의존적 세포-표면 수용체일 수 있는데, 즉, 제1 및 제2 이량체화-의존적 세포-표면 수용체는 이량체화 리간드의 존재 하에서 동종이량체를 천연적으로 형성한다. 따라서, 일부 경우에서, 제1 및 제2 조건적 활성 이량체화-의존적 세포-표면 수용체는 하나가 핵 호르몬 수용체의 LBD를 포함하고 다른 것이 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자를 포함한다는 점에서 단지 상이할 수 있다.
일부 경우에서, 제1 및 제2 이량체화-의존적 세포-표면 수용체는 상이한 이량체화-의존적 세포-표면 수용체일 수 있는데, 즉, 제1 및 제2 이량체화-의존적 세포-표면 수용체는 이량체화 리간드의 존재 하에서 이종이량체를 천연적으로 형성한다. 따라서, 일부 경우에서, 제1 및 제2 조건적 활성 이량체화-의존적 세포-표면 수용체는 하나의 구성원 중 존재하는 핵 호르몬 수용체의 LBD 및 다른 구성원 중 존재하는 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자 외에 하나 이상의 도메인에서 상이할 수 있다.
“이량체화-의존적 세포-표면 수용체”는 세포내 신호를 전파하기 위해 제2 폴리펩티드와의 이량체화에 의존하는 임의의 세포-표면 수용체 폴리펩티드를 의미한다. 그것의 천연 문맥에서, 이량체화-의존적 세포-표면 수용체는 일반적으로 수용체의 리간드를 결합시키는 것에 대한 반응시 이량체화될 것이다. 유용한 이량체화-의존적 세포-표면 수용체는 동종이량체를 형성하기 위해 이량체화하는 것들, 이종이량체를 형성하기 위해 이량체화하는 것들뿐 만 아니라 문맥에 따라 동종이량체 또는 이종이량체를 형성하기 위해 이량체화하는 것들을 포함한다.
본 개시내용의 조건적 활성 이량체화-의존적 세포-표면 수용체는 다양한 방식으로 작제될 수 있다. 일부 경우에서, 핵 호르몬 수용체의 LBD 또는 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자는 달리 비변형된 이량체화-의존적 세포-표면 수용체에 첨부되거나 재조합으로 삽입된다. 일부 경우에서, 이량체화-의존적 세포-표면 수용체의 하나 이상의 도메인은 핵 호르몬 수용체 또는 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자로 대체된다. 일부 경우에서, 핵 호르몬 수용체의 LBD 또는 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자는, 변형된 이량체화-의존 세포-표면 수용체에 첨부되거나 재조합적으로 삽입될 수 있으며, 예를 들어, 이의 천연 리간드 결합 활성 또는 기타를 제거하도록 변형된 이량체화-의존 세포-표면 수용체는 이의 천연 수용체 리간드에 결합하는 것을 불가능하게 한다 (예컨대, 내인성 리간드 결합 도메인의 전체 또는 부분의 결실, 리간드 결합 도메인의 돌연변이 등에 의하여). 일부 경우에서, 이량체화-의존적 세포-표면 수용체의 내인성 리간드 결합 도메인은 핵 호르몬 수용체의 LBD 또는 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자로 대체될 수 있다.
예를 들면, 일부 구현예에서, 사이토카인 수용체의 내인성 리간드 결합 도메인은 본 개시내용의 핵 호르몬 수용체의 LBD 또는 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자로 대체되어 조건적 활성 이량체화-의존적 사이토카인 수용체를 생성할 수 있다. 일부 구현예에서, 사이토카인 수용체의 내인성 리간드 결합 도메인은 완전히 또는 부분적으로 제거될 수 있고 본 개시내용의 핵 호르몬 수용체의 LBD 또는 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자는 변형된 사이토카인 수용체내로 첨부되거나 삽입되어 조건적 활성 이량체화-의존적 사이토카인 수용체를 생성할 수 있다.
일부 구현예에서, RTK의 내인성 리간드 결합 도메인은 본 개시내용의 핵 호르몬 수용체의 LBD 또는 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자로 대체되어 조건적 활성 이량체화-의존적 RTK를 생성할 수 있다. 일부 구현예에서, RTK의 내인성 리간드 결합 도메인은 완전히 또는 부분적으로 제거될 수 있고 본 개시내용의 핵 호르몬 수용체의 LBD 또는 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자는 변형된 RTK 내로 첨부되거나 삽입되어 조건적 활성 이량체화-의존적 RTK를 생성할 수 있다.
사이토카인 수용체
전술한 바와 같이, 이량체화-의존적 세포-표면 수용체의 유용한 비-제한적인 예는 예를 들면, 동종이량체를 형성하는 사이토카인 수용체 및 이종이량체를 형성하는 사이토카인 수용체를 포함한다. 유용한 사이토카인 수용체는 비제한적으로 예를 들면, IL-2 패밀리 수용체, IL-3 패밀리 수용체, IL-6 패밀리 수용체, IL-12 패밀리 수용체, 프로락틴 패밀리 수용체, 인터페론 패밀리 수용체, IL-10 패밀리 수용체, IL-17 패밀리 수용체, 면역글로불린-유사 슈퍼패밀리 수용체, 종양 괴사 인자 패밀리 수용체, 케모카인 수용체, TGF-베타 패밀리 수용체, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
IL-2 패밀리 수용체의 비-제한적인 예는 인터류킨 13 수용체, α2; 인터류킨-2 수용체 하부단위 α; 인터류킨-2 수용체 하부단위 β; 인터류킨-2 수용체 하부단위 γ; 인터류킨-4 수용체 하부단위 α; 인터류킨-7 수용체 하부단위 α; 인터류킨 9 수용체; 인터류킨-13 수용체 하부단위 α1; 인터류킨-15 수용체 하부단위 α; 인터류킨 21 수용체; 사이토카인 수용체-유사 인자 2, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 이러한 예의 아미노산 서열은 도 53에 제공되어 있다.
IL-3 패밀리 수용체의 비-제한적인 예는 인터류킨 3 수용체, α 하부단위 ; 인터류킨 5 수용체, α 하부단위; GM-CSF 수용체, α 하부단위; 사이토카인 수용체 일반 β 하부단위; 등을 포함한다. 이러한 예의 아미노산 서열은 도 54에 제공되어 있다.
IL-6 패밀리 수용체의 비-제한적인 예는 렙틴 수용체; IL6R (인터류킨-6 수용체, α 하부단위 / 인터류킨 6 수용체); IL6ST (인터류킨-6 수용체, β 하부단위 / 인터류킨 6 변환인자); 인터류킨-11 수용체, α 하부단위; 인터류킨 27 수용체, 알파; 인터류킨-31 수용체, α 하부단위; 섬모 신경영양 인자 수용체 α 하부단위; 백혈병 억제성 인자 수용체; 온코스타틴 M-특이적 수용체, β 하부단위 등을 포함한다. 이러한 예의 아미노산 서열은 도 55에 제공되어 있다.
IL-12 패밀리 수용체의 비-제한적인 예는 인터류킨-12 수용체, β1 하부단위; 인터류킨-12 수용체, β2 하부단위; 인터류킨 23 수용체 등을 포함한다. 이러한 예의 아미노산 서열은 도 56에 제공되어 있다.
프로락틴 패밀리 수용체의 비-제한적인 예는 에트로포이에틴 수용체; 과립구 콜로니-자극 인자 수용체; 성장 호르몬 수용체; 프로락틴 수용체; 트롬보포이에틴 수용체; 등을 포함한다. 이러한 예의 아미노산 서열은 도 57에 제공되어 있다.
인터페론 패밀리 수용체의 비-제한적인 예는 인터페론 α/β 수용체 1; 인터페론 α/β 수용체 2; 인터페론 γ 수용체 1; 인터페론 γ 수용체 2 등을 포함한다. 이러한 예의 아미노산 서열은 도 58에 제공되어 있다.
IL-10 패밀리 수용체의 비-제한적인 예는 인터류킨-22 수용체 α2; 인터류킨 10 수용체, α 하부단위; 인터류킨 10 수용체, β 하부단위; 인터류킨 20 수용체, α 하부단위; 인터류킨 20 수용체, β 하부단위; 인터류킨 22 수용체, α1 하부단위; 인터페론-λ 수용체 하부단위 1 등을 포함한다. 이러한 예의 아미노산 서열은 도 59에 제공되어 있다.
IL-17 패밀리 수용체의 비-제한적인 예는 인터류킨 17 수용체 A; 인터류킨 17 수용체 B; 인터류킨 17 수용체 C; 인터류킨-17 수용체 D; 인터류킨 17 수용체 E 등을 포함한다. 이러한 예의 아미노산 서열은 도 60에 제공되어 있다.
면역글로불린-유사 슈퍼패밀리 수용체의 비-제한적인 예는 인터류킨 1 수용체, Ⅰ형; 인터류킨 1 수용체, 유형 Ⅱ; 인터류킨-1 수용체-유사 1; 인터류킨-1 수용체-유사 2; 인터류킨-18 1; IL-1 수용체 보조 단백질; IL-18 수용체 보조 단백질; PDGFRα (혈소판 유래된 성장 인자 수용체 알파); PDGFRβ (혈소판 유래된 성장 인자 수용체 베타); 키트 프로토(proto)-종양유전자 수용체 티로신 키나제; CSFR (집락 자극 인자 1 수용체) 등을 포함한다. 이러한 예의 아미노산 서열은 도 61에 제공되어 있다.
종양 괴사 인자 패밀리 수용체의 비-제한적인 예는 TNFR1 (종양 괴사 인자 수용체 1 / TNFRSF1A); TNFR2 (종양 괴사 인자 수용체 2 / TNFRSF1B); 림포톡신 β 수용체 / TNFRSF3; OX40 / TNFRSF4; CD40 / TNFRSF5; Fas / TNFRSF6; 디코이 수용체 3 / TNFRSF6B; CD27 / TNFRSF7; CD30 / TNFRSF8; 4-1BB / TNFRSF9; DR4 (사멸 수용체 4 / TNFRSF10A); DR5 (사멸 수용체 5 / TNFRSF10B); 디코이 수용체 1 / TNFRSF10C; 디코이 수용체 2 / TNFRSF10D; RANK (NF-카파 B의 수용체 활성제 / TNFRSF11A); OPG (오스테오프로테게린 / TNFRSF11B); DR3 (사멸 수용체 3 / TNFRSF25); TWEAK 수용체 / TNFRSF12A; TACI / TNFRSF13B; BAFF-R (BAFF 수용체 / TNFRSF13C); HVEM (헤르페스 바이러스 진입 매개인자 / TNFRSF14); 신경 성장 인자 수용체 / TNFRSF16; BCMA (B 세포 성숙 항원 / TNFRSF17); GITR (당질코르티코이드-유도된 TNF 수용체 / TNFRSF18); TAJ (독성 및 JNK 유도인자 / TNFRSF19); RELT / TNFRSF19L; DR6 (사멸 수용체 6 / TNFRSF21); TNFRSF22; TNFRSF23; 엑토다이스플라신 A2 동형체 수용체 / TNFRS27; 엑토다이스플라신 1, 무발한성 수용체 등을 포함한다. 이러한 예의 아미노산 서열은 도 62에 제공되어 있다.
케모카인 수용체의 비-제한적인 예는 CCR1; CCR2; CCR3; CCR4; CCR5; CCR6; CCR7; CCR8; CCR9; CCR10; CXCR1 (IL8Ra); CXCR2 (IL8Rb); CXCR3; CXCR4; CXCR5; CXCR6; CX3CR1 등을 포함한다. 이러한 예의 아미노산 서열은 도 63에 제공되어 있다.
TGF-베타 패밀리 수용체의 비-제한적인 예는 형질전환 성장 인자 베타, 수용체 Ⅰ형 (TGFBR1 (ALK5)); 형질전환 성장 인자 베타, 수용체 유형 Ⅱ (TGFBR2 (MFS2)) 및 형질전환 성장 인자 베타, 수용체 유형 Ⅲ (TGFBR3 (β-글리칸))를 포함한다. 이러한 예의 아미노산 서열은 도 64에 제공되어 있다.
수용체 티로신 키나제
전술한 바와 같이, 이량체화-의존적 세포-표면 수용체의 유용한 비-제한적인 예는 예를 들면, 동종이량체를 형성하는 RTK 및 이종이량체를 형성하는 RTK를 포함하는, 수용체 티로신 키나제 (RTK)를 포함한다. 유용한 RTK는 비제한적으로 예를 들면, MERTK (참조서열(RefSeq) 수탁번호 NP_006334); LMTK3 (참조서열 수탁번호 NP_001073903); CSF1R (참조서열 수탁번호 NP_001275634); EGFR (참조서열 수탁번호 NP_005219); EPHA2 (참조서열 수탁번호 NP_004422); EPHA1 (참조서열 수탁번호 NP_005223); EPHA3 (참조서열 수탁번호 NP_005224); EPHA4 (참조서열 수탁번호 NP_001291465); EPHA5 (참조서열 수탁번호 NP_004430); EPHA7 (참조서열 수탁번호 NP_004431); EPHA8 (참조서열 수탁번호 NP_065387); EPHB1 (참조서열 수탁번호 NP_004432); EPHB2 (참조서열 수탁번호 NP_001296122); EPHB3 (참조서열 수탁번호 NP_004434); EPHB4 (참조서열 수탁번호 NP_004435); EPHB6 (참조서열 수탁번호 NP_004436); ERBB2 (참조서열 수탁번호 NP_004439); ERBB3 (참조서열 수탁번호 NP_001973); ERBB4 (참조서열 수탁번호 NP_005226); FGFR1 (참조서열 수탁번호 NP_075598); FGFR3 (참조서열 수탁번호 NP_000133); FGFR2 (참조서열 수탁번호 NP_000132); FGFR4 (참조서열 수탁번호 NP_002002); LMTK2 (참조서열 수탁번호 NP_055731); FLT1 (참조서열 수탁번호 NP_002010); FLT3 (참조서열 수탁번호 NP_004110); FLT4 (참조서열 수탁번호 NP_891555); ALK (참조서열 수탁번호 NP_004295); EPHA10 (참조서열 수탁번호 NP_001092909); EPHA6 (참조서열 수탁번호 NP_001265229); IGF1R (참조서열 수탁번호 NP_000866); INSR (참조서열 수탁번호 NP_000199); INSRR (참조서열 수탁번호 NP_055030); KDR (참조서열 수탁번호 NP_002244); 키트 (참조서열 수탁번호 NP_000213); LTK (참조서열 수탁번호 NP_002335); MET (참조서열 수탁번호 NP_000236); MST1R (참조서열 수탁번호 NP_002438); MUSK (참조서열 수탁번호 NP_005583); NTRK1 (참조서열 수탁번호 NP_002520); NTRK2 (참조서열 수탁번호 NP_001018074); NTRK3 (참조서열 수탁번호 NP_001012338); ROR1 (참조서열 수탁번호 NP_005003); ROR2 (참조서열 수탁번호 NP_004551); DDR2 (참조서열 수탁번호 NP_001014796); PDGFRA (참조서열 수탁번호 NP_006197); PDGFRB (참조서열 수탁번호 NP_002600); AXL (참조서열 수탁번호 NP_068713); PTK7 (참조서열 수탁번호 NP_002812); RET (참조서열 수탁번호 NP_066124); ROS1 (참조서열 수탁번호 NP_002935); RYK (참조서열 수탁번호 NP_002949); TEK (참조서열 수탁번호 NP_000450); TIE1 (참조서열 수탁번호 NP_005415); TYRO3 (참조서열 수탁번호 NP_006284); DDR1 (참조서열 수탁번호 NP_001284583); AATK (참조서열 수탁번호 NP_001073864) 등을 포함한다. 이러한 예의 아미노산 서열은 도 65에 제공되어 있다.
이량체화 쌍
전술한 바와 같이, 본 개시내용의 조건적 활성 이량체화-의존적 세포-표면 수용체는 일반적으로 이량체화 쌍의 제2 구성원을 포함하는 제2 세포-표면 수용체 폴리펩티드와 조적적으로 이량체화성 이량체화 쌍의 제1 구성원을 포함하는 세포-표면 수용체 폴리펩티드를 포함한다. 따라서, 본 개시내용의 조건적 활성 이량체화-의존적 세포-표면 수용체는 핵 호르몬 수용체의 LBD 또는 보조-조절인자 펩티드를 포함하는 이량체화 쌍의 구성원을 포함한다. 2개의 조건적 활성 이량체화-의존적 세포-표면 수용체는 시스템으로서 이용될 수 있으며, 여기서 하나의 조건적 활성 이량체화-의존적 세포-표면 수용체는 핵 호르몬 수용체의 LBD를 포함하는 이량체화 쌍의 제1 구성원을 포함하고 다른 조건적 활성 이량체화-의존적 세포-표면 수용체는 동일한 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자 펩티드를 포함하는 이량체화 쌍의 제2 구성원을 포함한다. 이량체화제 (예를 들면, 핵 호르몬, 또는 핵 호르몬의 작용성 유도체 또는 유사체; 또는 “이량체화제”로 지칭됨)의 존재 하에서, 이량체화 쌍의 구성원은 서로 결합하며, 그리고 상기 2개 조건적 활성 이량체화-의존 세포-표면 수용체 폴리펩티드의 이량체화를 수행할 것이다. 이량체화 쌍의 제1 구성원, 또는 이량체화 쌍의 제2 구성원은 또한 “이량체화 도메인”으로 지칭될 수 있다.
핵 호르몬 수용체의 리간드-결합 도메인은 비제한적으로, 상기에 기재된 것들을 포함하는 임의의 다양한 핵 호르몬 수용체일 수 있다. 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는 전장 천연 발생 핵 호르몬 보조-조절인자 폴리펩티드를 포함한다. 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는 천연 발생 핵 호르몬 보조-조절인자 폴리펩티드의 단편을 포함한다. 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드는 합성 또는 재조합 핵 호르몬 보조-조절인자 폴리펩티드를 포함한다. 적합한 보조-조절인자 폴리펩티드의 비-제한적인 예는 상기에 기재된 것들을 포함한다.
핵산
본 개시내용은 본 개시내용의 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 제공한다. 단일 핵산 분자는 본 개시내용의 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드 의 2종 이상의 부분을 암호화하는 다중 서열을 포함할 수 있다. 일부 경우에서, 본 개시내용의 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드의 2종 이상의 부분은 다중 개별 핵산 분자 (예를 들면, 다중 핵산 벡터)를 가로질러 분리될 수 있다. 본 발명의 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산은 일부 구현예에서, 예로서 재조합 발현 벡터를 포함하는 DNA일 것이다. 본 발명의 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산은 일부 구현예에서, RNA, 예로서, 시험관내 합성된 RNA일 것이다.
일부 경우에서, 본 개시내용의 핵산은 본 개시내용의 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드의 제1 부분 단독, 예컨대, 제1 폴리펩티드 쇄를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 경우에서, 본 개시내용의 핵산은 본 개시내용의 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드의 제2 부분 단독, 예컨대, 제2 폴리펩티드 쇄를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 경우에서, 본 개시내용의 핵산은 본 개시내용의 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드의 폴리펩티드 쇄 둘 모두를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일부 경우에서, 본 개시내용의 단일 핵산은 본 개시내용의 2종 이상의 조건적 활성 폴리펩티드를 암호화하는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 예를 들면, 일부 경우에서, 본 개시내용의 핵산은 이량체화 쌍의 제1 구성원을 포함하는 제1 조건적 활성 폴리펩티드 및 이량체화 쌍의 제2 구성원을 포함하는 제2 조건적 활성 폴리펩티드를 암호화할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 핵산은 이량체화 쌍의 제1 구성원을 포함하는 제1 조건적 활성 이량체화-의존적 세포-표면 수용체 및 이량체화 쌍의 제2 구성원을 포함하는 제2 조건적 활성 이량체화-의존적 세포-표면 수용체를 암호화하는 서열 또는 다중 서열을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 2종의 조건적 활성 이량체화-의존적 세포-표면 수용체는, 각각이 이량체화 쌍의 1/2을 함유하지만, 별도의 핵산 위에 존재하는 서열에 의해 암호화될 수 있다.
일부 경우에서, 본 핵산은 예로서, 포유동물 세포에서 본 발명의 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드의 생산을 제공한다. 다른 경우에, 본 핵산은 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드-암호화 핵산의 증폭을 제공한다.
본 개시내용의 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 전사 조절 요소, 예를 들면, 프로모터, 및 인핸서 등에 작동가능하게 연결될 수 있다. 일부 경우에서, 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드를 암호화하는 핵산은 목적한 특정한 세포 유형내에서 발현하기 위한 조직 특정 프로모터에 작동가능하게 연결될 수 있다. 예를 들면, 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드는 하나 이상의 면역 세포 유형으로 특정 발현을 위한 면역 세포 특이적 프로모터에 작동가능하게 연결될 수 있다. 기타 경우에서, 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드는 예를 들면, 도처에 존재하는 프로모터, 항시성 프로모터, 이종성 프로모터, 조절가능 프로모터 (예를 들면, 유도성 프로모터, 가역적 프로모터 등) 등을 포함하는 일반적인 (즉, 비-면역 세포 특이적) 프로모터에 작동가능하게 연결될 수 있다.
일반적인 프로모터
적합한 프로모터와 인핸서 원소는 당분야에서 공지된다. 세균 세포에서 발현을 위해, 적합한 프로모터에는 lacI, lacZ, T3, T7, gpt, 람다 P와 trc가 포함되지만 이들에 한정되지 않는다. 진핵 세포에서 발현을 위해, 적합한 프로모터에는 시토메갈로바이러스 극초기 프로모터; 단순 헤르페스 바이러스 티미딘 키나아제 프로모터; 초기와 후기 SV40 프로모터; 레트로바이러스로부터 긴 말단 반복 내에 존재하는 프로모터; 생쥐 메탈로티오닌-I 프로모터; 그리고 다양한 공지된 프로모터가 포함되지만 이들에 한정되지 않는다.
원핵 숙주세포에서 사용하기 위한 적합한 프로모터는 비제한적으로 하기를 포함한다: 박테리오파아지 T7 RNA 폴리머라제 프로모터; trp 프로모터; lac 오페론 프로모터; 하이브리드 프로모터, 예를 들면, lac/tac 하이브리드 프로모터, tac/trc 하이브리드 프로모터, trp/lac 프로모터, T7/lac 프로모터; trc 프로모터; tac 프로모터, 및 기타 동종의 것; araBAD 프로모터; 생체내 조절된 프로모터, 예컨대 ssaG 프로모터 또는 관련된 프로모터 (참조: 예를 들면, 미국 특허 공보 번호 20040131637), pagC 프로모터 (Pulkkinen and Miller, J. Bacteriol., 1991: 173(1): 86-93; Alpuche-Aranda et al., PNAS, 1992; 89(21): 10079-83), nirB 프로모터 (Harborne et al. (1992) Mol. Micro. Micro. 6:2805-2813) 등 (참고: 예컨대, Dunstan et al. (1999) Infect. Immun. 67:5133-5141; McKelvie et al. (2004) Vaccine 22:3243-3255; 및 Chatfield et al. (1992) Biotechnol. 10:888-892); 시그마(sigma)70 프로모터, 예를 들면, 공통(consensus) 시그마70 프로모터 (참조: 예를 들면, 유전자은행 수탁 번호 AX798980, AX798961, 및 AX798183); 고정상 프로모터, 예를 들면, dps 프로모터, spv 프로모터 등; 병원성 아일랜드(island) SPI-2로부터 유도된 프로모터 (참조: 예를 들면, WO96/17951); actA 프로모터 (참조: 예를 들면, Shetron-Rama et al. (2002) Infect. Immun. 70:1087-1096); rpsM 프로모터 (참고: 예컨대, Valdivia and Falkow (1996). Mol. Microbiol. 22:367); tet 프로모터 (참고: 예컨대, Hillen,W. and Wissmann,A. (1989) In Saenger,W. and Heinemann,U. (eds), Topics in Molecular and Structural Biology, Protein-Nucleic Acid Interaction. Macmillan, London, UK, Vol. 10, pp. 143-162); SP6 (참고: 예컨대, Melton et al. (1984) Nucl. Acids Res. 12:7035) 등. 원핵생물, 예를 들면, 대장균 (Escherichia coli)에서 이용을 위한 적합한 강한 프로모터에는 Trc, Tac, T5, T7, 그리고 P람다가 포함되지만 이들에 한정되지 않는다. 박테리아 숙주 세포내에서 사용하기 위한 오퍼레이터의 비-제한적인 예는 락토오스 프로모터 오퍼레이터 (LacI 억제인자 단백질은 락토오스와 접촉하는 경우 형태를 변화시킴으로써 LacI 억제인자 단백질의 오퍼레이터에 대한 결합을 방지한다), 트립토판 프로모터 오퍼레이터 (트립토판으로 복합체화되는 경우, TrpR 억제인자 단백질은 오퍼레이터에 결합하는 형태를 갖는다; 트립토판의 부재하에서, TrpR 억제인자 단백질은 오퍼레이터에 결합하지 않는 형태를 갖는다), 및 tac 프로모터 오퍼레이터(참조: 예를 들면, deBoer 등 (1983) Proc. Natl. Acad. (1983) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 80:21-25).
가역성 유도성 프로모터를 비롯한 적합한 가역성 프로모터는 당분야에서 공지된다. 이런 가역성 프로모터는 많은 생물체, 예를 들면, 진핵생물과 원핵생물로부터 단리되고 유래될 수 있다. 제2 유기체, 예를 들면, 제1 원핵생물 및 제2 진핵생물, 제1 진핵생물 및 제2 원핵생물 등에서 사용하기 위한 제1 유기체로부터 유도된 가역적 프로모터의 변형은 당해 분야에 공지되어 있다. 이런 가역성 프로모터, 그리고 이런 가역성 프로모터에 기초되지만 추가 제어 단백질을 또한 포함하는 시스템에는 알코올 조절된 프로모터 (예를 들어, 알코올 탈수소효소 I (alcA) 유전자 프로모터, 알코올 전이활성인자 단백질 (AlcR)에 반응성인 프로모터 등), 테트라사이클린 조절된 프로모터, (예를 들어, TetActivators, TetON, TetOFF 등을 포함하는 프로모터 시스템), 스테로이드 조절된 프로모터 (예를 들어, 랫트 당질코르티코이드 수용체 프로모터 시스템, 인간 에스트로겐 수용체 프로모터 시스템, 레티노이드 프로모터 시스템, 갑상선 프로모터 시스템, 탈피호르몬 프로모터 시스템, 미페프리스톤 프로모터 시스템 등), 금속 조절된 프로모터 (예를 들어, 메탈로티오네인 프로모터 시스템 등), 발병-관련된 조절된 프로모터 (예를 들어, 살리실산 조절된 프로모터, 에틸렌 조절된 프로모터, 벤조티아디아졸 조절된 프로모터 등), 온도 조절된 프로모터 (예를 들어, 열 쇼크 유도성 프로모터 (예를 들어, HSP-70, HSP-90, 소이빈(soybean) 열 쇼크 프로모터 등), 광 조절된 프로모터, 합성 유도성 프로모터 등이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, 예로서 효모 세포에서 발현을 위해, 적합한 프로모터는 구성적 프로모터, 예를 들면, ADH1 프로모터, PGK1 프로모터, ENO 프로모터, PYK1 프로모터 등; 또는 조절가능 프로모터, 예를 들면, GAL1 프로모터, GAL10 프로모터, ADH2 프로모터, PHO5 프로모터, CUP1 프로모터, GAL7 프로모터, MET25 프로모터, MET3 프로모터, CYC1 프로모터, HIS3 프로모터, ADH1 프로모터, PGK 프로모터, GAPDH 프로모터, ADC1 프로모터, TRP1 프로모터, URA3 프로모터, LEU2 프로모터, ENO 프로모터, TP1 프로모터, 그리고 AOX1 (예를 들어, 피치아 (Pichia)에서 이용을 위해)이다. 적절한 벡터 및 프로모터의 선택은 당해 분야의 통상적인 기술의 수준 내에 있다.
면역 세포 프로모터
일부 경우에서, 본 개시내용의 핵산은 비제한적으로 림프구, 조혈 줄기 세포 및/또는 이의 자손 (즉, 면역 세포 선조) 등을 포함하는, 하나 이상의 면역 세포 유형에서 발현된 면역 세포 특이적 프로모터를 포함한다. 면역 세포 특이적 유전자의 임의의 편리한 및 적절한 프로모터는 본 개시내용의 핵산에서 사용될 수 있다. 일부 경우에서, 본 개시내용의 핵산의 면역 세포 특이적 프로모터는 T 세포 특이적 프로모터일 수 있다. 일부 경우에서, 본 개시내용의 핵산의 면역 세포 특이적 프로모터는 경쇄 및/또는 중쇄 면역글로불린 유전자 프로모터일 수 있고, 그리고 하나 이상의 관련 인핸서 요소를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다.
일부 경우에서, 본 개시내용의 핵산의 면역 세포 특이적 프로모터는 B29 유전자 프로모터, CD14 유전자 프로모터, CD43 유전자 프로모터, CD45 유전자 프로모터, CD68 유전자 프로모터, IFN-β 유전자 프로모터, WASP 유전자 프로모터, T-세포 수용체 β -쇄 유전자 프로모터, V9 γ (TRGV9) 유전자 프로모터, V2 δ (TRDV2) 유전자 프로모터, 및 기타 동종의 것의 프로모터일 수 있다.
일부 경우에서, 본 개시내용의 핵산의 면역 세포 특이적 프로모터는 면역 세포 중 발현된 바이러스 프로모터일 수 있다. 이와 같이, 일부 경우에서, 본 개시내용의 핵산에서 유용한 바이러스성 프로모터는 비제한적으로, 예를 들면, 렌티바이러스 프로모터 (예를 들면, HIV, SIV, FIV, EIAV, 또는 비스나 프로모터)를 포함하고, 예를 들면, LTR 프로모터 등, 레트로비리다에 프로모터를 포함하며, 예를 들면, HTLV-I 프로모터, HTLV-Ⅱ 프로모터 등, 및 기타 동종의 것을 포함하는, 면역 세포 바이러스로부터 유도된 바이러스성 프로모터일 수 있다.
일부 경우에서, 프로모터는 CD8 세포 특이적 프로모터, CD4 세포 특이적 프로모터, 호중구-특이적 프로모터, 또는 NK-특이적 프로모터이다. 예를 들면, CD4 유전자 프로모터가 사용될 수 있다; 참고, 예를 들면, Salmon et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:7739; 및 Marodon et al. (2003) Blood 101:3416. 또 다른 예로서, CD8 유전자 프로모터가 사용될 수 있다. NK 세포 특이적 발현은 Ncr1 (p46) 프로모터의 이용에 의해 달성될 수 있으며; 하기를 참고한다: 예컨대, Eckelhart et al. (2011) Blood 117:1565.
추가의 핵산 성분, 작제물 및 이의 용도
일부 경우에서, 적합한 프로모터를 함유하는 유전자좌 또는 작제물 또는 이식유전자는 유도성 시스템의 유도를 통해 비가역적으로 스위칭된다. 비가역적 스위치의 유도를 위한 적합한 시스템은 당해 분야에서 잘 알려져 있는데, 예를 들면, 비가역적 스위치의 유도는 Cre-lox-매개된 재조합 (참조: 예를 들면, Fuhrmann-Benzakein 등, PNAS (2000) 28:e99, 그것의 개시내용은 본 명세서에 참고로 편입된다)을 사용할 수 있다. 당분야에 공지된 재조합효소, 엔도뉴클레아제, 리가아제, 재조합 부위 등의 임의의 적절한 조합이 비가역적으로 전환가능 프로모터를 산출하는데 이용될 수 있다. 본원의 다른 곳에 기재된, 부위-특이적인 재조합을 수행하기 위한 방법, 기전, 및 요건은 비가역적으로 스위칭된 프로모터를 생성하는데 사용되며 당해 분야에서 잘 알려져 있다, 참고, 예를 들면, Grindley 등 (2006) Annual Review of Biochemistry, 567-605 및 Tropp (2012) Molecular Biology (Jones & Bartlett Publishers, Sudbury, MA), 그것의 개시내용은 본 명세서에 참고로 편입된다.
본 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 발현 벡터 및/또는 클로닝 벡터 내에 존재할 수 있다. 대상체 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드가 2종 이상의 별도의 폴리펩티드 사이에 분할되는 경우, 2종 이상의 폴리펩티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열은 동일 또는 개별의 벡터내에 클로닝될 수 있다. 발현 벡터는 선별가능 마커, 복제 기점, 그리고 벡터의 복제 및/또는 유지를 제공하는 다른 특질을 포함할 수 있다. 적합한 발현 벡터는 예로서, 플라스미드, 바이러스 벡터 등을 포함한다.
다수의 적합한 벡터와 프로모터는 당업자에게 공지되어 있다; 본 재조합 구조체를 산출하기 위한 다수가 상업적으로 가용하다. 하기의 벡터는 실례로서 제공된다. 세균: pBs, phagescript, PsiX174, pBluescript SK, pBs KS, pNH8a, pNH16a, pNH18a, pNH46a (Stratagene, La Jolla, Calif., USA); pTrc99A, pKK223-3, pKK233-3, pDR540, 및 pRIT5 (Pharmacia, Uppsala, Sweden). 진핵: pWLneo, pSV2cat, pOG44, PXR1, pSG (Stratagene) pSVK3, pBPV, pMSG, 그리고 pSVL (Pharmacia).
발현 벡터는 일반적으로, 이종성 단백질을 암호화하는 핵산 서열의 삽입을 제공하기 위해 프로모터 서열에 근접하게 위치된 편의한 제한 부위를 갖는다. 발현 숙주에서 작동하는 선별가능 마커가 존재할 수 있다. 적합한 발현 벡터는, 비제한적으로, 바이러스 벡터 (예를 들면 백시니아 바이러스 기반 바이러스 벡터; 폴리오바이러스; 아데노바이러스 (참조: 예를 들면, Li et al., Invest Opthalmol Vis Sci 35:2543 2549, 1994; Borras et al., Gene Ther 6:515 524, 1999; Li and Davidson, PNAS 92:7700 7704, 1995; Sakamoto et al., H Gene Ther 5:1088 1097, 1999; WO 94/12649, WO 93/03769; WO 93/19191; WO 94/28938; WO 95/11984 및 WO 95/00655); 아데노-관련된 바이러스 (참조: 예를 들면, Ali et al., Hum Gene Ther 9:81 86, 1998, Flannery et al., PNAS 94:6916 6921, 1997; Bennett et al., Invest Opthalmol Vis Sci 38:2857 2863, 1997; Jomary et al., Gene Ther 4:683 690, 1997, Rolling et al., Hum Gene Ther 10:641 648, 1999; Ali et al., Hum Mol Genet 5:591 594, 1996; Srivastava (WO 93/09239), Samulski et al., J. Vir. (1989) 63:3822-3828; Mendelson et al., Virol. (1988) 166:154-165; 및 Flotte et al., PNAS (1993) 90:10613-10617); SV40; 단순 포진 바이러스; 인간 면역결핍 바이러스 (참조: 예를 들면, Miyoshi et al., PNAS 94:10319 23, 1997; Takahashi et al., J Virol 73:7812 7816, 1999); 레트로바이러스 벡터 (예를 들면, 뮤린 백혈병 바이러스, 비장 괴사 바이러스, 및 레트로바이러스, 예컨대 루 육종 바이러스, 하비 육종 바이러스, 조류 백혈증 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스, 골수증식성 육종 바이러스, 및 유선 종양 바이러스로부터 유도된 벡터) 등을 포함한다.
상기 주지된 바와 같이, 일부 구현예에서, 본 발명의 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산은 일부 구현예에서, RNA, 예로서, 시험관내 합성된 RNA일 것이다. RNA의 시험관내 합성을 위한 방법은 당분야에서 공지된다; 본 발명의 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드의 제1 및/또는 제2 폴리펩티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 RNA를 합성하는데 임의의 공지된 방법이 이용될 수 있다. 숙주 세포로 RNA를 도입하기 위한 방법은 본 분야에 공지되어 있다. 참조: 예를 들면, Zhao et al. (2010) Cancer Res. 15:9053. 본 발명의 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드의 제1 및/또는 제2 폴리펩티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 RNA를 숙주 세포 내로 도입하는 것은 시험관내에서 또는 생체외에서 또는 생체내에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 숙주 세포 (예를 들어, NK 세포, 세포독성 T 림프구 등)는 본 발명의 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드의 제1 및/또는 제2 폴리펩티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 RNA로 시험관내에서 또는 생체외에서 전기천공될 수 있다.
세포
본 발명은 본 발명의 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드를 생산하도록 유전적으로 변형된 포유동물 세포를 제공한다.
적합한 포유동물 세포는 1차 세포와 영속화된 세포주를 포함한다. 적합한 포유동물 세포주는 인간 세포주, 비-인간 영장류 세포주, 설치류 (예를 들어, 마우스, 랫트) 세포주 등을 포함한다. 적합한 포유동물 세포주는 비제한적으로 하기를 포함한다: HeLa 세포 (예컨대 미국 유형 배양 수집물 (American Type Culture Collection; (ATCC)) 번호: CCL-2), CHO 세포 (예컨대 ATCC 번호 CRL9618, CCL61, CRL9096), 293 세포 (예컨대 ATCC 번호: CRL-1573), Vero 세포, NIH 3T3 세포 (예컨대 ATCC 번호: CRL-1658), Huh-7 세포, BHK 세포 (예컨대 ATCC 번호: CCL10), PC12 세포 (ATCC 번호: CRL1721), COS 세포, COS-7 세포 (ATCC 번호: CRL1651), RAT1 세포, 마우스 L 세포 (ATCC 번호: CCLI.3), 인간 배아 신장 (HEK) 세포 (ATCC 번호: CRL1573), HLHepG2 세포, Hut-78, 주카트, HL-60, NK 세포주 (예컨대, NKL, NK92, 및 YTS) 등.
일부 경우에서, 적합한 세포는 하기에서 기술된 것들을 포함한다: Themeli et al. Cell Stem Cell. 2015 Apr 2;16(4):357-66 (이의 개시내용은 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입됨).
일부 경우에서, 세포는 영속화된 세포주가 아니고, 그 대신에 피험체로부터 획득된 세포 (예를 들어, 1차 세포)이다. 예를 들면, 일부 경우에서, 세포는 피험체로부터 수득된 면역 세포, 면역 세포 전구체 또는 면역 줄기 세포이다. 실례로서, 세포는 피험체로부터 획득된 T 림프구 또는 이의 전구체이다. 또 다른 예시로서, 세포는 피험체로부터 획득된 세포독성 세포 또는 이의 전구체이다. 또 다른 예시로서, 세포는 피험체로부터 획득된 줄기 세포 또는 전구 세포이다.
용도
본 개시내용의 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드는 본원에 제공된, 다양한 연구 및 치료 방법에 사용된다.
일부 경우에서, 본 개시내용의 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드는, 개별적으로 활성을 나타내지 않지만, 본 개시내용의 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드 중 존재할 경우, 그리고, 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드 중 LBD의 보조-조절인자 펩티드로의 결합을 유도하는 이량체화제의 존재 하에서 활성을 나타내는 제1 이종 폴리펩티드 및 제2 이종 폴리펩티드를 포함하며, 본 개시내용은 상기 활성을 활성화시키는 방법을 제공한다. 따라서, 예를 들면, 본 개시내용은 폴리펩티드(폴리펩티드의 활성의 유도)의 활성화 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 개시내용의 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드를 이량체화제와 접촉시킴을 포함하며, 여기서 폴리펩티드는 제1 이종 폴리펩티드 및 제2 이종 폴리펩티드로서 이종이량체성 폴리펩티드 내에 존재하며, 여기서 제1 이종 폴리펩티드 및 제2 이종 폴리펩티드는 개별적으로 활성을 나타내지 않지만 본 개시내용의 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드 내에 존재하고 이량체화제의 존재 하의 경우에는 활성을 나타낸다. 유도된 활성은 제1 이종 폴리펩티드 및 제2 이종 폴리펩티드의 특성에 좌우된다. 예를 들면, 제1 이종 폴리펩티드 및 제2 이종 폴리펩티드가 각각 수용체 및 공동-수용체인 경우, 활성은 공동-수용체에 대한 수용체의 결합, 또는 공동-수용체에 대한 수용체의 결합으로부터 야기되는 다운스트림 활성일 수 있다. 일부 경우에서, 본 개시내용의 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드의 접촉은 시험관내에서 일어나며, 여기서 본 개시내용의 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드는 세포내에 존재하지 않는다. 일부 경우에서, 본 개시내용의 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드의 접촉은 시험관내 세포 중 일어나며, 여기서 본 개시내용의 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드는 세포내에 존재하지 않는다. 일부 경우에서, 본 개시내용의 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드의 접촉은 생체내 세포 중 일어나며, 여기서 본 개시내용의 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드는 세포내에 존재하지 않는다.
세포의 활성을 조절하기 위한 방법
본 개시내용은 세포의 활성을 조절(활성화; 억제)하는 방법을 제공한다. 당해 방법은 일반적으로 본 개시내용의 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드를 발현하는 세포를 이량체화제와 접촉시킴을 포함한다. 일부 경우에서, 본 방법은 본 개시내용의 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드를 발현하는 세포를 이량체화제 및 제2 제제 (예컨대, 항원)와 접촉시키는 단계를 포함한다.
면역 세포를 활성화하는 방법
본 개시내용은 면역 세포의 활성화 방법을 제공하며, 여기서 면역 세포는 본 개시내용의 온-스위치 CAR를 발현한다. 본 발명은 시험관내에서, 생체내에서, 또는 생체외에서 면역 세포를 활성화하는 방법을 제공한다. 이들 방법은 일반적으로, 면역 세포 (시험관내, 생체내, 또는 생체외)를 이량체화제 및 항원과 접촉시키는 것을 수반하고, 여기서 면역 세포는 본 발명의 이종이량체의 조건적 활성 CAR을 생산하도록 유전적으로 변형된다. 이량체화제 및 항원의 존재에서, 이종이량체의 조건적 활성 CAR은 이량체화하고 면역 세포를 활성화시키고, 따라서 활성화된 면역 세포를 생산한다. 면역 세포는 예로서, 세포독성 T 림프구, NK 세포, CD4+ T 세포, T 조절 (Treg) 세포 등을 포함한다.
유전적으로 변형된 면역 세포 (예를 들어, T 림프구, NK 세포)를 이량체화제 및 특이적 결합 쌍의 제2 구성원 (예를 들어, 항원, 리간드, 수용체)와 접촉시키는 것은 특이적 결합 쌍의 제2 구성원 및/또는 이량체화제의 부재에서 면역 세포에 의해 생산된 사이토카인의 양과 비교하여, 면역 세포에 의한 사이토카인의 생산을 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 75%, 적어도 약 2-배, 적어도 약 2.5-배, 적어도 약 5-배, 적어도 약 10-배, 또는 10-배 보다 많이 증가시킬 수 있다. 생산이 증가될 수 있는 사이토카인에는 IL-2와 IFN-γ이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다.
유전적으로 변형된 면역 세포 (예를 들어, T 림프구, NK 세포)를 이량체화제 및 항원과 접촉시키는 것은 항원 및/또는 이량체화제의 부재에서 면역 세포에 의해 생산된 사이토카인의 양과 비교하여, 면역 세포에 의한 사이토카인의 생산을 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 75%, 적어도 약 2-배, 적어도 약 2.5-배, 적어도 약 5-배, 적어도 약 10-배, 또는 10-배 보다 많이 증가시킬 수 있다. 생산이 증가될 수 있는 사이토카인에는 IL-2와 IFN-γ이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다.
유전적으로 변형된 세포독성 세포 (예를 들어, 세포독성 T 림프구)를 이량체화제 및 특이적 결합 쌍의 제2 구성원 (예를 들어, 항원, 리간드, 수용체)과 접촉시키는 것은 이량체화제의 부재에서 세포독성 세포의 세포독성 활성과 비교하여, 세포독성 세포의 세포독성 활성을 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 75%, 적어도 약 2-배, 적어도 약 2.5-배, 적어도 약 5-배, 적어도 약 10-배, 또는 10-배 보다 많이 증가시킬 수 있다.
유전적으로 변형된 세포독성 세포 (예를 들어, 세포독성 T 림프구)를 이량체화제 및 항원과 접촉시키는 것은 이량체화제의 부재에서 세포독성 세포의 세포독성 활성과 비교하여, 세포독성 세포의 세포독성 활성을 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 75%, 적어도 약 2-배, 적어도 약 2.5-배, 적어도 약 5-배, 적어도 약 10-배, 또는 10-배 보다 많이 증가시킬 수 있다.
다른 구현예에서, 예로서, 숙주 면역 세포에 따라, 유전적으로 변형된 숙주 세포를 이량체화제 및 항원과 접촉시키는 것은 세포 증식, 세포 생존, 세포 사멸 등을 증가 또는 감소시킬 수 있다.
본 발명은 조건적 활성화가능 세포를 산출하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 일반적으로, 포유동물 세포를 본 발명의 이종이량체의 조건적 활성 CAR을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 발현 벡터, 또는 RNA (예를 들어, 시험관내 전사된 RNA)로 유전적으로 변형하는 것을 수반한다. 유전적으로 변형된 세포는 a) CAR의 제1 폴리펩티드가 결합하는 항원; 그리고 b) 이량체화제 (이량체화제)의 존재에서 조건적 활성화가능하다. 유전적 변형은 생체내, 시험관내, 또는 생체외에서 수행될 수 있다. 세포는 면역 세포 (예를 들어, T 림프구 또는 NK 세포), 줄기 세포, 전구 세포 등일 수 있다.
일부 경우에서, 유전적 변형은 생체외에서 수행된다. 예로서, T 림프구, 줄기 세포, 또는 NK 세포는 피험체로부터 획득된다; 그리고 피험체로부터 획득된 세포는 본 발명의 CAR을 발현하도록 유전적으로 변형된다. 유전적으로 변형된 세포는 a) CAR의 제1 폴리펩티드가 결합하는 항원; 그리고 b) 이량체화제의 존재에서 조건적 활성화가능하다. 일부 경우에서, 유전적으로 변형된 세포는 생체외에서 활성화된다. 다른 경우에, 유전적으로 변형된 세포는 피험체 (예를 들어, 세포가 획득되었던 피험체) 내로 도입된다; 그리고 유전적으로 변형된 세포는 예로서, 이량체화제를 상기 피험체에 투여함으로써 생체내에서 활성화된다. 예로서, 항원이 피험체에서 세포의 표면 상에 존재하는 경우에, 항원을 투여하는 것이 필요하지 않다. 유전적으로 변형된 세포는 피험체에서 세포의 표면 상에 존재하는 항원과 접촉한다; 그리고, 피험체에 이량체화제의 투여 시에, 유전적으로 변형된 세포가 활성화된다. 예로서, 유전적으로 변형된 세포가 T 림프구인 경우에, 유전적으로 변형된 세포는 CAR이 결합하는 표면 상에 항원을 제시하는 세포를 향하여 세포독성을 전시할 수 있다.
면역 세포 활성화의 억제 방법
본 개시내용은 면역 세포 활성화의 억제 방법을 제공하며, 그와 같은 방법은 시험관내, 생체내, 또는 생체외 적용될 수 있다. 상기 방법은 일반적으로, 면역 세포 (시험관내, 생체내, 또는 생체외)를 이량체화제와 접촉시키는 것을 포함하고, 여기서 면역 세포는 본 발명의 이종량체의 조건적 억제성 합성 ICR을 생산하도록 유전적으로 변형된다. 이량체화제의 존재 하에서, 이종량체의 조건적 억제성 ICR은 이량체화하여 면역 세포의 활성화를 억제함으로써, 억제된 면역 세포를 생산한다. 면역 세포는 예로서, 세포독성 T 림프구, NK 세포, CD4+ T 세포, T 조절 (Treg) 세포 등을 포함한다.
유전적으로 변형된 면역 세포 (예컨대, T 림프구, NK 세포)를 이량체화제와 접촉시키는 것은, 이량체화제의 부재 하에서의 활성화된 면역 세포에 의하여 발현된 세포 표면 항원의 양과 비교하여, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 75%, 적어도 약 2-배, 적어도 약 2.5-배, 적어도 약 5-배, 적어도 약 10-배, 또는 10-배 초과 만큼, 림프구 세포 표면 항원의 발현, 예컨대, 세포 표면 항원 지표 면역 세포 활성화, T 세포 활성화, 등을 억제시킬 수 있다. 이의 생산이 억제될 수 있는 림프구 세포 표면 항원은, 비제한적으로 예를 들면, CD69를 포함한다.
유전적으로 변형된 면역 세포 (예를 들어, T 림프구, NK 세포)를 이량체화제와 접촉시키는 것은 이량체화제의 부재에서 활성화된 면역 세포에 의해 생산된 사이토카인의 양과 비교하여, 면역 세포에 의한 사이토카인의 생산을 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 75%, 적어도 약 2-배, 적어도 약 2.5-배, 적어도 약 5-배, 적어도 약 10-배, 또는 10-배 초과 만큼 억제시킬 수 있다. 생산이 억제될 수 있는 사이토카인에는 IL-2와 IFN-γ이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다.
제형, 투여량, 및 투여 경로
앞서 논의된 바와 같이, 본 발명의 치료 방법은 치료가 필요한 피험체에 유효량의 이량체화제 작용제를 투여하는 것을 수반하고, 그리고 또한, 항원을 투여하는 것을 수반할 수 있다.
이량체화제 작용제의 “유효량”은 일부 경우에서, 치료가 필요한 피험체에 1회 이상의 용량으로 투여될 때, 본 CAR을 발현하는 T 림프구의 세포독성 활성의 수준을 이량체화제의 부재에서 T 림프구의 세포독성 활성과 비교하여, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 75%, 적어도 약 2-배, 적어도 약 2.5-배, 적어도 약 5-배, 적어도 약 10-배, 또는 10-배 보다 많이 증가시키는 양이다.
이량체화제 작용제의 “유효량”은 일부 경우에서, 치료가 필요한 피험체에 1회 이상의 용량으로 투여될 때, 본 CAR을 발현하는 NK 세포의 세포독성 활성의 수준을 이량체화제의 부재에서 NK 세포의 세포독성 활성과 비교하여, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 75%, 적어도 약 2-배, 적어도 약 2.5-배, 적어도 약 5-배, 적어도 약 10-배, 또는 10-배 보다 많이 증가시키는 양이다.
이량체화제 작용제의 “유효량”은 일부 경우에서, 치료가 필요한 피험체에 1회 이상의 용량으로 투여될 때, 피험체에서 암 세포의 숫자 및/또는 피험체에서 종양 질량을 이량체화제의 부재에서 암 세포의 숫자 및/또는 종양 질량과 비교하여, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 75%, 또는 75% 보다 많이 감소시키는 양이다.
일부 구현예에서, 이량체화제의 유효량은 단독으로 (예를 들어, 단일요법에서) 또는 하나 이상의 추가 치료적 작용제와 합동으로 (예를 들어, 복합 요법에서) 하나 이상의 분량에서 투여될 때, 종양 성장률, 암 세포 수, 그리고 종양 질량 중에서 하나 이상을 이량체화제로 치료의 부재에서 종양 성장률, 암 세포 수, 또는 종양 질량과 비교하여, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 그 이상 감소시키는데 효과적인 양이다.
제형
본 방법에서, 이량체화제는 원하는 치료 효과 또는 진단적 효과를 유발할 수 있는 임의의 편의한 수단을 이용하여 숙주에 투여될 수 있다. 따라서, 이량체화제는 치료적 투여를 위한 다양한 제제 내로 통합될 수 있다. 더욱 구체적으로, 이량체화제는 적절한, 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와의 조합에 의해 약제학적 조성물로 조제될 수 있고, 그리고 고체, 반-고체, 액체 또는 가스 형태, 예를 들면, 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌약, 주사, 흡입제와 에어로졸에서 제조물로 조제될 수 있다.
약제학적 투여 형태에서, 이량체화제는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염의 형태에서 투여될 수 있거나, 또는 이들은 또한, 단독으로 또는 적절한 연관에서 뿐만 아니라 다른 약제학적으로 활성 화합물과 합동으로 이용될 수 있다. 하기의 방법과 부형제는 단지 예시일 뿐이고 결코 제한하지 않는다.
적합한 부형제 비히클은 예로서, 물, 식염수, 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올등, 그리고 이들의 조합이다. 이에 더하여, 원하는 경우에, 비히클은 소량의 보조 물질, 예를 들면, 적심제 또는 유화제 또는 pH 완충제를 내포할 수 있다. 이런 투여 형태를 제조하는 실제 방법은 알려져 있거나, 또는 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 17th edition, 1985를 참조한다. 투여되는 조성물 또는 제제는 어떤 상황에서든, 치료되는 피험체에서 원하는 상태를 달성하는데 적합한 이량체화제의 양을 내포한다.
약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 비히클, 아쥬반트, 캐리어 또는 희석제는 공공에 쉽게 이용가능하다. 또한, 약제학적으로 허용가능한 보조 물질, 예컨대 pH 조절 및 완충제, 긴장성 조절제, 안정제, 습윤제 및 기타 동종의 것이 대중에게 용이하게 이용가능하다.
경구 제조물의 경우에, 이량체화제는 단독으로 또는 정제, 분말, 과립 또는 캡슐을 만드는데 적절한 첨가제와 합동으로, 예를 들면, 전통적인 첨가제, 예를 들면, 락토오스, 만니톨, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 결합제, 예를 들면, 결정성 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분, 감자 전분 또는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스; 윤활제, 예를 들면, 활석 또는 마그네슘 스테아르산염; 그리고 원하는 경우에, 희석제, 완충제, 흡습 작용제, 보존제 및 풍미제와 합동으로 이용될 수 있다.
이량체화제는 그들을 수성 또는 비수성 용매, 예를 들면, 식물성 또는 다른 유사한 오일, 합성 지방족 산 글리세리드, 더욱 높은 지방족 산의 에스테르 또는 프로필렌 글리콜에서; 그리고 원하는 경우에, 전통적인 첨가제, 예를 들면, 용해화제, 등장성 작용제, 현탁제, 유화제, 안정제 및 보존제로 용해하거나, 현탁하거나 또는 유화함으로써 주사용 제조물로 조제될 수 있다.
이량체화제를 포함하는 약제학적 조성물은 원하는 정도의 순도를 갖는 이량체화제를 임의선택적 생리학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 안정제, 계면활성제, 완충액 및/또는 긴장성 작용제와 혼합함으로써 제조된다. 허용가능한 담체, 부형제 및/또는 안정제는 이용된 용량과 농도에서 수용자에 비독성이고, 그리고 완충액, 예를 들면, 인산염, 구연산염, 그리고 다른 유기 산; 아스코르빈산, 글루타티온, 시스테인, 메티오닌과 구연산을 비롯한 항산화제; 보존제 (예를 들어, 에탄올, 벤질 알코올, 페놀, m-크레졸, p-클로르-m-크레졸, 메틸 또는 프로필 파라벤, 벤잘코늄 염화물, 또는 이들의 조합); 아미노산, 예를 들면, 아르기닌, 글라이신, 오르니틴, 리신, 히스티딘, 글루타민산, 아스파르트산, 이소류신, 류신, 알라닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 메티오닌, 세린, 프롤린 및 이들의 조합; 단당류, 이당류와 다른 탄수화물; 저분자량 (약 10개 잔기보다 적음) 폴리펩티드; 단백질, 예를 들면, 젤라틴 또는 혈청 알부민; 킬레이트화제, 예를 들면, EDTA; 당, 예를 들면, 트레할로스, 수크로오스, 락토오스, 글루코오스, 만노오스, 말토오스, 갈락토오스, 프룩토오스, 소르보스, 라피노오스, 글루코사민, N-메틸글루코사민, 갈락토사민, 그리고 뉴라민산; 및/또는 비이온성 계면활성제, 예를 들면, Tween, Brij 플루로닉, Triton-X, 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함한다.
약제학적 조성물은 액체 형태, 동결건조된 형태 또는 동결건조된 형태로부터 재구성된 액체 형태일 수 있고, 여기서 동결건조된 제조물은 투여에 앞서 무균 용액으로 재구성된다. 동결건조된 조성물을 재구성하기 위한 표준 절차는 일 부피의 순수한 물 (전형적으로, 동결 건조 동안 제거된 부피에 동등)을 역으로 첨가하는 것이다; 하지만, 항세균제를 포함하는 용액이 비경구 투여를 위한 약제학적 조성물의 생산에 이용될 수 있다; 또한 Chen (1992) Drug Dev Ind Pharm 18, 1311-54를 참조한다.
용어 “단위 투여 형태”은 본원에서 이용된 바와 같이, 인간과 동물 피험체에 대한 단위 용량으로서 적합한 물리적으로 구별된 단위를 지칭하고, 각 단위는 약제학적으로 허용가능한 희석제, 담체 또는 비히클와 관련하여 원하는 효과를 생산하는데 충분한 양으로 계산된 미리 결정된 양의 이량체화제를 내포한다. 소정의 이량체화제에 대한 명세는 이용된 특정 이량체화제와 달성되는 효과, 그리고 숙주에서 각 이량체화제와 연관된 약력학에 의존할 수 있다.
일부 구현예에서, 이량체화제는 제어방출형 제형으로 제형화된다. 서방형 제조물은 당분야에서 널리 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 서방형 제조물의 적합한 실례는 이량체화제를 내포하는 고체 소수성 중합체의 반투성 매트릭스를 포함하고, 여기서 이들 매트릭스는 성형된 물품, 예를 들면, 필름 또는 마이크로캡슐의 형태이다. 서방형 매트릭스의 실례는 폴리에스테르, L-글루타민산과 에틸-L-글루타민산염의 공중합체, 비분해성 에틸렌-비닐 아세트산염, 하이드로겔, 폴리락티드, 분해성 젖산-글리콜산 공중합체 및 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산을 포함한다. 생물학적 활성의 가능한 상실은 적절한 첨가제를 이용함으로써, 수분 함량을 제어함으로써, 그리고 특정한 중합체 매트릭스 조성물을 개발함으로써 예방될 수 있다.
투여량
적합한 용량은 다양한 임상적 인자에 기초하여, 주치의 또는 다른 자격이 있는 의료인에 의해 결정될 수 있다. 의학 분야에서 널리 공지된 바와 같이, 임의의 환자에 대한 용량은 환자의 크기, 체표면적, 연령, 투여되는 특정 이량체화제, 환자의 성별, 투여의 시간과 경로, 전반적인 건강, 그리고 동시에 투여되는 다른 약물을 비롯한 많은 인자에 의존한다. 이량체화제는 복용당 1 ng/kg 체중 내지 20 mg/kg 체중, 예를 들면, 0.1 mg/kg 체중 내지 10 mg/kg 체중, 예를 들면, 0.5 mg/kg 체중 내지 5 mg/kg 체중의 양으로 투여될 수 있다; 하지만, 전술한 인자를 특히 고려하여, 이러한 예시적인 범위 미만 또는 초과의 분량이 구상된다. 섭생이 연속적 주입이면, 이것은 또한, 분당 체중의 1 μg 내지 10 mg 킬로그램의 범위에 있을 수 있다.
당업자는 분량 수준이 특정한 이량체화제, 증상의 심각도 및 부작용에 대한 피험체의 감수성의 함수로서 변할 수 있다는 것을 쉽게 인지할 것이다. 제공된 화합물에 대한 바람직한 용량은 다양한 수단에 의해 당업자에 의해 쉽게 결정가능하다.
투여 경로
이량체화제는 생체내와 생체외 방법뿐만 아니라 전신과 국부화된 투여 경로를 비롯하여, 약물 전달에 적합한 임의의 가용한 방법과 경로를 이용하여 피험체에 투여된다.
전통적이고 약제학적으로 허용가능한 투여 경로는 종양내, 종양주위, 근육내, 기관내, 두개내, 피하, 피내, 국소 적용, 정맥내, 동맥내, 직장, 코, 경구, 그리고 다른 경장과 비경구 투여 경로를 포함한다. 투여 경로는 원하는 경우에 합동되거나, 또는 이량체화제 및/또는 원하는 효과에 따라 조절될 수 있다. 이량체화제는 단일 분량 또는 복수 분량으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 이량체화제는 경구 투여된다. 일부 구현예에서, 이량체화제는 흡입 경로를 통해 투여된다. 일부 구현예에서, 이량체화제는 비강내 투여된다. 일부 구현예에서, 이량체화제는 국부 투여된다. 일부 구현예에서, 이량체화제는 종양내 투여된다. 일부 구현예에서, 이량체화제는 종양주위 투여된다. 일부 구현예에서, 이량체화제는 두개내 투여된다. 일부 구현예에서, 이량체화제는 정맥내 투여된다.
작용제는 전신 또는 국부화된 경로를 비롯하여, 전통적인 약물의 전달에 적합한 임의의 가용한 전통적인 방법과 경로를 이용하여 숙주에 투여될 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 의해 예기된 투여 경로에는 경장, 비경구, 또는 흡입 경로가 포함되지만 이들에 반드시 한정되지는 않는다.
흡입 투여 이외에 비경구 투여 경로에는 국소, 경피, 피하, 근육내, 안와내, 관절내, 척주내, 흉골내, 종양내, 종양주위, 그리고 정맥내 경로, 즉, 소화관을 통한 투여 이외에 임의의 경로가 포함되지만 이들에 반드시 한정되지는 않는다. 비경구 투여는 이량체화제의 전신 또는 국부 전달을 달성하기 위해 운반될 수 있다. 전신 전달이 요망되는 경우에, 투여는 전형적으로, 약제학적 제조물의 침습성 또는 전신적으로 흡수된 국소 또는 점막 투여를 수반한다.
이량체화제는 또한, 경장 투여에 의해 피험체에 전달될 수 있다. 경장 투여 경로에는 경구와 직장 (예컨대, 좌약을 이용) 전달이 포함되지만 이들에 반드시 한정되지는 않는다.
치료는 적어도 숙주를 괴롭히는 병리 상태와 관련된 증상의 완화를 의미하며, 여기서 완화는 넓은 의미에서 적어도 파라미터, 예를 들면, 치료되는 병리 상태, 예컨대 암과 관련된 증상의 규모에 있어서의 감소를 지칭하기 위해 사용된다. 이와 같이, 치료는 또한 병리 상태, 또는 적어도 이와 관련된 증상이 완전히 억제된, 예를 들면 발생하는 것으로부터 예방되거나, 중단, 예를 들면 종결됨으로써, 숙주가 병리 상태, 또는 적어도 병리 상태를 특징화하는 증상으로 더 이상 고생하지 않는 상황을 포함한다.
일부 구현예에서, 이량체화제는 예로서, 뇌 동맥 내에 부위에 또는 뇌 조직 내로 직접적으로 주사 및/또는 전달에 의해 투여된다. 이량체화제는 또한, 예로서 직접적인 주사에 의해, 약물 전달 장치, 예를 들면, 삼투성 펌프 또는 느린 방출 입자의 이식에 의해, 표적 부위에 바이오리스틱 전달에 의해, 기타 등등에 의해 표적 부위에 직접적으로 투여될 수 있다.
본 개시내용의 비제한적인 측면의 예
상기 기재된 본 요지의 구현예를 포함하는, 측면은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 측면 또는 구현예와 조합하여 유익할 수 있다. 전술한 설명을 제한하지 않고, 1-45로 넘버링된 본 개시내용의 특정 비제한적인 측면은 하기에 제공된다. 본 개시내용의 판독시 당해 분야의 숙련가에게 분명할 바와 같이, 각각의 개별적으로 넘버링된 측면은 사용될 수 있거나 임의의 이전 또는 후속되는 개별적으로 넘버링된 측면과 조합될 수 있다. 이것은 모든 이러한 측면의 조합에 대한 뒷받침을 제공하기 위해 의도된 것이며 하기 명백하게 제공된 측면의 조합에 제한되지 않는다.
1. 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드로서, a) 이량체화 쌍의 제1 구성원을 포함하는 제1 키메라 폴리펩티드 및 제1 이종 폴리펩티드; 및 b) 이량체화 쌍의 제2 구성원을 포함하는 제2 키메라 폴리펩티드 및 제2 이종 폴리펩티드를 포함하되; 여기서 이량체화 쌍의 제1 구성원은 핵 호르몬 수용체의 리간드-결합 도메인 (LBD)를 포함하며, 그리고 이량체화 쌍의 제2 구성원을 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자를 포함하며, 또는 이량체화 쌍의 제1 구성원은 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자이며, 그리고 이량체화 쌍의 제2 구성원은 핵 호르몬 수용체의 LBD를 포함하며; 그리고 제1 키메라 폴리펩티드 및 제2 키메라 폴리펩티드는, LBD의 보조-조절인자에 대한 결합을 유도하는, 이량체화제의 존재 하에서 이량체화된, 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드.
2. 양태 1에 있어서, a) 제1 이종 폴리펩티드는 T-세포 수용체 (TCR) 알파 쇄이며; 및 b) 제2 이종 폴리펩티드는 TCR 베타 쇄인, 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드.
3. 양태 1에 있어서, a) 제1 이종 폴리펩티드는 키메라 항원 수용체 (CAR) 이종이량체의 제1 폴리펩티드이며; 그리고 b) 제2 이종 폴리펩티드는 CAR 이종이량체의 제2 폴리펩티드인, 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드.
4. 양태 1에 있어서, a) 제1 이종 폴리펩티드는 RNA-유도된 엔도뉴클레아제의 N-말단 부분이며; 그리고 b) 제2 이종 폴리펩티드는 RNA-유도된 엔도뉴클레아제의 C-말단 부분이며, 여기서 상기 제1 키메라 폴리펩티드와 상기 제2 키메라 폴리펩티드의 이량체화 (LBD의 보조-조절인자로의 결합을 유도하는 이량체화제에 의하여 매개됨)는 RNA-유도된 엔도뉴클레아제의 효소 작용을 복구시키는, 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드.
5. 양태 4에 있어서, 상기 RNA-유도된 엔도뉴클레아제는 부류 2 CRISPR/Cas 엔도뉴클레아제인, 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드.
6. 양태 5에 있어서, 상기 부류 2 CRISPR/Cas 엔도뉴클레아제는 유형 Ⅱ CRISPR/Cas 단백질, 유형 V CRISPR/Cas 단백질, 또는 유형 VI CRISPR/Cas 단백질인, 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드.
7. 양태 1에 있어서, a) 제1 이종 폴리펩티드는 효소의 N-말단 부분이며; 그리고 b) 제2 이종 폴리펩티드는 효소의 C-말단 부분이며, 여기서 제1 키메라 폴리펩티드 및 제2 키메라 폴리펩티드의 이량체화는 효소의 효소 활성을 복구시키는, 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드.
8. 양태 7에 있어서, 효소는 키나제, 프로테아제, 포스파타제, 또는 카스파제인, 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드.
9. 양태 1에 있어서, 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드는 이량체화제에 의해 매개된 이량체화시 근접하게 되는 경우에 활성을 나타내지만, 개별적으로는 활성을 나타내지 않는, 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드.
10. 양태 1에 있어서, a) 제1 이종 폴리펩티드는 항원 수용체의 N-말단 부분이며; 그리고 b) 제2 이종 폴리펩티드는 항원 수용체의 C-말단 부분이며, 여기서 제1 키메라 폴리펩티드와 제2 키메라 폴리펩티드의 이량체화는 항원 수용체의 신호전달 활성을 복구시키는, 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드.
11. 양태 1에 있어서, a) 제1 이종 폴리펩티드는 수용체의 N-말단 부분이며; 그리고 b) 제2 이종 폴리펩티드는 항원 수용체의 C-말단 부분이며, 여기서 상기 제1 키메라 폴리펩티드와 상기 제2 키메라 폴리펩티드의 이량체화 (이량체화제에 의하여 매개됨)는 수용체의 신호전달 활성을 복구시키는, 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드.
12. 양태 1 내지 11 중 하나에 있어서, 이량체화 쌍의 핵 호르몬 결합 구성원의 LBD는 에스트로겐 수용체, 엑디손 수용체, PPARγ 수용체, 당질코르티코이드 수용체, 안드로겐 수용체, 갑상선 호르몬 수용체, 염류코르티코이드 수용체, 프로게스테론 수용체, 비타민 D 수용체, PPARβ 수용체, PPARα 수용체, 프레그난 X 수용체, 간 X 수용체, 파르네소이드 X 수용체, 레티노이드 X 수용체, RAR-관련 고아 수용체, 및 레티노산 수용체로부터 선택된 핵 호르몬 수용체의 LBD인, 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드.
13. 양태 1 내지 12 중 하나에 있어서, 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자는 SRC1, GRIP1, AIB1, PGC1a, PGC1b, PRC, TRAP220, ASC2, CBP, P300, CIA, ARA70, TIF1, NSD1, SMAP, Tip60, ERAP140, Nix1, LCoR, N-CoR, SMRT, RIP140, 및 PRIC285 으로부터 선택되는, 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드.
14. 양태 1 내지 12 중 하나에 있어서, 핵 호르몬 수용체의 상기 보조-조절인자는 하기로부터 선택되는, 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드:
a) SRC1: CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS (서열 번호 1);
b) SRC1-2: SLTARHKILHRLLQEGSPSDI (서열 번호 2);
c) SRC3-1: ESKGHKKLLQLLTCSSDDR (서열 번호 3);
d) SRC3: PKKENNALLRYLLDRDDPSDV (서열 번호 4);
e) PGC-1: AEEPSLLKKLLLAPANT (서열 번호 5);
f) PGC1a: QEAEEPSLLKKLLLAPANTQL (서열 번호 6);
g) TRAP220-1: SKVSQNPILTSLLQITGNGGS (서열 번호 7);
h) NCoR (2051-2075): GHSFADPASNLGLEDⅡRKALMGSF (서열 번호 8);
i) NR0B1: PRQGSILYSMLTSAKQT (서열 번호 9);
j) NRIP1: AANNSLLLHLLKSQTIP (서열 번호 10);
k) TIF2: PKKKENALLRYLLDKDDTKDI (서열 번호 11);
l) CoRNR 박스(Box): DAFQLRQLILRGLQDD (서열 번호 12);
m) αβV: SPGSREWFKDMLS (서열 번호 13);
n) TRAP220-2: GNTKNHPMLMNLLKDNPAQDF (서열 번호 14);
o) EA2: SSKGVLWRMLAEPVSR (서열 번호 15);
p) TA1: SRTLQLDWGTLYWSR (서열 번호 16);
q) EAB1: SSNHQSSRLIELLSR (서열 번호 17);
r) SRC2: LKEKHKILHRLLQDSSSPV (서열 번호 18);
s) SRC1-3: QAQQKSLLQQLLTE (서열 번호 19);
t) SRC1-1: KYSQTSHKLVQLLTTTAEQQL (서열 번호 20);
u) SRC1-2: SLTARHKILHRLLQEGSPSDI (서열 번호 21);
v) SRC1-3: KESKDHQLLRYLLDKDEKDLR (서열 번호 22);
w) SRC1-4a: PQAQQKSLLQQLLTE (서열 번호 23);
x) SRC1-4b: PQAQQKSLRQQLLTE (서열 번호 24);
y) GRIP1-1: HDSKGQTKLLQLLTTKSDQME (서열 번호 25);
z) GRIP1-2: SLKEKHKILHRLLQDSSSPVD (서열 번호 26);
aa) GRIP1-3: PKKKENALLRYLLDKDDTKDI (서열 번호 27);
bb) AIB1-1: LESKGHKKLLQLLTCSSDDRG (서열 번호 28);
cc) AIB1-2: LLQEKHRILHKLLQNGNSPAE (서열 번호 29);
dd) AIB1-3: KKKENNALLRYLLDRDDPSDA (서열 번호 30);
ee) PGC1a: QEAEEPSLLKKLLLAPANTQL (서열 번호 31);
ff) PGC1b: PEVDELSLLQKLLLATSYPTS (서열 번호 32);
gg) PRC: VSPREGSSLHKLLTLSRTPPE (서열 번호 33);
hh) TRAP220-1: SKVSQNPILTSLLQITGNGGS (서열 번호 34);
ⅱ) TRAP220-2: GNTKNHPMLMNLLKDNPAQDF (서열 번호 35);
jj) ASC2-1: DVTLTSPLLVNLLQSDISAGH (서열 번호 36);
kk) ASC2-2: AMREAPTSLSQLLDNSGAPNV (서열 번호 37);
ll) CBP-1: DAASKHKQLSELLRGGSGSSI (서열 번호 38);
mm) CBP-2: KRKLIQQQLVLLLHAHKCQRR (서열 번호 39);
nn) P300: DAASKHKQLSELLRSGSSPNL (서열 번호 40);
oo) CIA: GHPPAIQSLINLLADNRYLTA (서열 번호 41);
pp) ARA70-1: TLQQQAQQLYSLLGQFNCLTH (서열 번호 42);
qq) ARA70-2: GSRETSEKFKLLFQSYNVNDW (서열 번호 43);
rr) TIF1: NANYPRSILTSLLLNSSQSST (서열 번호 44);
ss) NSD1: IPIEPDYKFSTLLMMLKDMHD (서열 번호 45);
tt) SMAP: ATPPPSPLLSELLKKGSLLPT (서열 번호 46);
uu) Tip60: VDGHERAMLKRLLRIDSKCLH (서열 번호 47);
vv) ERAP140: HEDLDKVKLIEYYLTKNKEGP (서열 번호 48);
ww) Nix1: ESPEFCLGLQTLLSLKCCIDL (서열 번호 49);
xx) LCoR: AATTQNPVLSKLLMADQDSPL (서열 번호 50);
yy) CoRNR1 (N-CoR): MGQVPRTHRLITLADHICQⅡTQDFARNQV (서열 번호 51);
zz) CoRNR2 (N-CoR): NLGLEDⅡRKALMG (서열 번호 52);
aaa) CoRNR1 (SMRT): APGVKGHQRVVTLAQHISEVITQDTYRHHPQQLSAPLPAP (서열 번호 53);
bbb) CoRNR2 (SMRT): NMGLEAⅡRKALMG (서열 번호 54);
ccc) RIP140-C: RLTKTNPILYYMLQKGGNSVA (서열 번호 55);
ddd) RIP140-1: QDSIVLTYLEGLLMHQAAGGS (서열 번호 56);
eee) RIP140-2: KGKQDSTLLASLLQSFSSRLQ (서열 번호 57);
fff) RIP140-3: CYGVASSHLKTLLKKSKVKDQ (서열 번호 58);
ggg) RIP140-4: KPSVACSQLALLLSSEAHLQQ (서열 번호 59);
hhh) RIP140-5: KQAANNSLLLHLLKSQTIPKP (서열 번호 60);
ⅲ) RIP140-6: NSHQKVTLLQLLLGHKNEENV (서열 번호 61);
jjj) RIP140-7: NLLERRTVLQLLLGNPTKGRV (서열 번호 62);
kkk) RIP140-8: FSFSKNGLLSRLLRQNQDSYL (서열 번호 63);
lll) RIP140-9: RESKSFNVLKQLLLSENCVRD (서열 번호 64);
mmm) PRIC285-1: ELNADDAILRELLDESQKVMV (서열 번호 65);
nnn) PRIC285-2: YENLPPAALRKLLRAEPERYR (서열 번호 66);
ooo) PRIC285-3: MAFAGDEVLVQLLSGDKAPEG (서열 번호 67);
ppp) PRIC285-4: SCCYLCIRLEGLLAPTASPRP (서열 번호 68); 및
qqq) PRIC285-5: PSNKSVDVLAGLLLRRMELKP (서열 번호 69).
15. 하기를 포함하는, 이종이량체의 조건적 활성 수용체:
a) 하기를 포함하는 제1 키메라 폴리펩티드: i) 특이적 결합 쌍의 제1 구성원; ⅱ) 제1 조절 도메인; ⅲ) 이량체화 쌍의 제1 구성원; 및 iv) 특이적 결합 쌍의 제1 구성원과 제1 조절 도메인 사이에 개재된 막투과성 도메인; 및
b) 하기를 포함하는 제2 키메라 폴리펩티드: i) 막투과성 도메인; ⅱ) 제2 조절 도메인; ⅲ) 이량체화 쌍의 제2 구성원; 및 iv) 세포내 신호전달 도메인;
또는
a) 하기를 포함하는 제1 키메라 폴리펩티드: i) 특이적 결합 쌍의 제1 구성원; ⅱ) 조절 도메인; ⅲ) 이량체화 쌍의 제1 구성원; 및 iv) 특이적 결합 쌍의 제1 구성원과 조절 도메인 사이에 개재된 막투과성 도메인; 및
b) 하기를 포함하는 제2 키메라 폴리펩티드: i) 이량체화 쌍의 제2 구성원; 및 ⅱ) 세포내 신호전달 도메인
(여기서 이량체화 쌍의 제1 구성원은 핵 호르몬 수용체의 리간드-결합 도메인 (LBD)을 포함하고, 그리고 이량체화 쌍의 제2 구성원은 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자를 포함하고, 또는 이량체화 쌍의 제1 구성원은 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자이고, 그리고 이량체화 쌍의 제2 구성원은 핵 호르몬 수용체의 LBD를 포함하고, 제1 키메라 폴리펩티드 및 제2 키메라 폴리펩티드는 LBD의 보조-조절인자로의 결합을 유도하는 이량체화제의 존재 하에서 이량체화됨).
16. 양태 15에 있어서, 제1 폴리펩티드는 특이적 결합 쌍의 제1 구성원과 막투과성 도메인 사이에 개재된 힌지 영역을 포함하는, 이종이량체의 조건적 활성 수용체.
17. 양태 15에 있어서, 특이적 결합 쌍의 제1 구성원은 항체 또는 항체 단편, 리간드, 수용체, 또는 비-항체-기반 인식 스캐폴드인, 이종이량체의 조건적 활성 수용체.
18. 양태 17에 있어서, 힌지 영역은 면역글로불린 IgG 힌지 영역 또는 CD8로부터 유래된 힌지인, 이종이량체의 조건적 활성 수용체.
19. 양태 15에 있어서, 제1 및 제2 조절 도메인은 4-1BB (CD137), CD28, ICOS, BTLA, OX-40, CD27, CD30, GITR, HVEM, DAP10, DAP12, 그리고 CD28로부터 선택되는, 이종이량체의 조건적 활성 수용체.
20. 양태 15에 있어서, 세포내 신호전달 도메인은 ZAP70과 CD3-제타로부터 선택되는, 이종이량체의 조건적 활성 수용체.
21. 양태 15에 있어서, 세포내 신호전달 도메인은 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프 (ITAM)를 포함하는, 이종이량체의 조건적 활성 수용체.
22. 양태 15 내지 21 중 하나에 있어서, 이량체화 쌍의 핵 호르몬 결합 구성원의 LBD는 에스트로겐 수용체, 엑디손 수용체, PPARγ 수용체, 당질코르티코이드 수용체, 안드로겐 수용체, 갑상선 호르몬 수용체, 염류코르티코이드 수용체, 프로게스테론 수용체, 비타민 D 수용체, PPARβ 수용체, PPARα 수용체, 프레그난 X 수용체, 간 X 수용체, 파르네소이드 X 수용체, 레티노이드 X 수용체, RAR-관련 고아 수용체, 및 레티노산 수용체로부터 선택된 핵 호르몬 수용체의 LBD인, 이종이량체의 조건적 활성 수용체.
23. 양태 15 내지 22 중 하나에 있어서, 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자는 SRC1, GRIP1, AIB1, PGC1a, PGC1b, PRC, TRAP220, ASC2, CBP, P300, CIA, ARA70, TIF1, NSD1, SMAP, Tip60, ERAP140, Nix1, LCoR, N-CoR, SMRT, RIP140, 및 PRIC285으로부터 선택되는, 이종이량체의 조건적 활성 수용체.
24. 양태 15 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 상기 핵 호르몬 수용체의 상기 보조-조절인자는 하기로부터 선택되는, 이종이량체의 조건적 활성 수용체:
a) SRC1: CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS (서열 번호 1);
b) SRC1-2: SLTARHKILHRLLQEGSPSDI (서열 번호 2);
c) SRC3-1: ESKGHKKLLQLLTCSSDDR (서열 번호 3);
d) SRC3: PKKENNALLRYLLDRDDPSDV (서열 번호 4);
e) PGC-1: AEEPSLLKKLLLAPANT (서열 번호 5);
f) PGC1a: QEAEEPSLLKKLLLAPANTQL (서열 번호 6);
g) TRAP220-1: SKVSQNPILTSLLQITGNGGS (서열 번호 7);
h) NCoR (2051-2075): GHSFADPASNLGLEDⅡRKALMGSF (서열 번호 8);
i) NR0B1: PRQGSILYSMLTSAKQT (서열 번호 9);
j) NRIP1: AANNSLLLHLLKSQTIP (서열 번호 10);
k) TIF2: PKKKENALLRYLLDKDDTKDI (서열 번호 11);
l) CoRNR 박스(Box): DAFQLRQLILRGLQDD (서열 번호 12);
m) αβV: SPGSREWFKDMLS (서열 번호 13);
n) TRAP220-2: GNTKNHPMLMNLLKDNPAQDF (서열 번호 14);
o) EA2: SSKGVLWRMLAEPVSR (서열 번호 15);
p) TA1: SRTLQLDWGTLYWSR (서열 번호 16);
q) EAB1: SSNHQSSRLIELLSR (서열 번호 17);
r) SRC2: LKEKHKILHRLLQDSSSPV (서열 번호 18);
s) SRC1-3: QAQQKSLLQQLLTE (서열 번호 19);
t) SRC1-1: KYSQTSHKLVQLLTTTAEQQL (서열 번호 20);
u) SRC1-2: SLTARHKILHRLLQEGSPSDI (서열 번호 21);
v) SRC1-3: KESKDHQLLRYLLDKDEKDLR (서열 번호 22);
w) SRC1-4a: PQAQQKSLLQQLLTE (서열 번호 23);;
x) SRC1-4b: PQAQQKSLRQQLLTE (서열 번호 24);
y) GRIP1-1: HDSKGQTKLLQLLTTKSDQME (서열 번호 25);
z) GRIP1-2: SLKEKHKILHRLLQDSSSPVD (서열 번호 26);
aa) GRIP1-3: PKKKENALLRYLLDKDDTKDI (서열 번호 27);
bb) AIB1-1: LESKGHKKLLQLLTCSSDDRG (서열 번호 28);
cc) AIB1-2: LLQEKHRILHKLLQNGNSPAE (서열 번호 29);
dd) AIB1-3: KKKENNALLRYLLDRDDPSDA (서열 번호 30);
ee) PGC1a: QEAEEPSLLKKLLLAPANTQL (서열 번호 31);
ff) PGC1b: PEVDELSLLQKLLLATSYPTS (서열 번호 32);
gg) PRC: VSPREGSSLHKLLTLSRTPPE (서열 번호 33);
hh) TRAP220-1: SKVSQNPILTSLLQITGNGGS (서열 번호 34);
ⅱ) TRAP220-2: GNTKNHPMLMNLLKDNPAQDF (서열 번호 35);
jj) ASC2-1: DVTLTSPLLVNLLQSDISAGH (서열 번호 36);
kk) ASC2-2: AMREAPTSLSQLLDNSGAPNV (서열 번호 37);
ll) CBP-1: DAASKHKQLSELLRGGSGSSI (서열 번호 38);
mm) CBP-2: KRKLIQQQLVLLLHAHKCQRR (서열 번호 39);
nn) P300: DAASKHKQLSELLRSGSSPNL (서열 번호 40);
oo) CIA: GHPPAIQSLINLLADNRYLTA (서열 번호 41);
pp) ARA70-1: TLQQQAQQLYSLLGQFNCLTH (서열 번호 42);
qq) ARA70-2: GSRETSEKFKLLFQSYNVNDW (서열 번호 43);
rr) TIF1: NANYPRSILTSLLLNSSQSST (서열 번호 44);
ss) NSD1: IPIEPDYKFSTLLMMLKDMHD (서열 번호 45);
tt) SMAP: ATPPPSPLLSELLKKGSLLPT (서열 번호 46);
uu) Tip60: VDGHERAMLKRLLRIDSKCLH (서열 번호 47);
vv) ERAP140: HEDLDKVKLIEYYLTKNKEGP (서열 번호 48);
ww) Nix1: ESPEFCLGLQTLLSLKCCIDL (서열 번호 49);
xx) LCoR: AATTQNPVLSKLLMADQDSPL (서열 번호 50);
yy) CoRNR1 (N-CoR): MGQVPRTHRLITLADHICQⅡTQDFARNQV (서열 번호 51);
zz) CoRNR2 (N-CoR): NLGLEDⅡRKALMG (서열 번호 52);
aaa) CoRNR1 (SMRT): APGVKGHQRVVTLAQHISEVITQDTYRHHPQQLSAPLPAP (서열 번호 53);
bbb) CoRNR2 (SMRT): NMGLEAⅡRKALMG (서열 번호 54);
ccc) RIP140-C: RLTKTNPILYYMLQKGGNSVA (서열 번호 55);
ddd) RIP140-1: QDSIVLTYLEGLLMHQAAGGS (서열 번호 56);
eee) RIP140-2: KGKQDSTLLASLLQSFSSRLQ (서열 번호 57);
fff) RIP140-3: CYGVASSHLKTLLKKSKVKDQ (서열 번호 58);
ggg) RIP140-4: KPSVACSQLALLLSSEAHLQQ (서열 번호 59);
hhh) RIP140-5: KQAANNSLLLHLLKSQTIPKP (서열 번호 60);
ⅲ) RIP140-6: NSHQKVTLLQLLLGHKNEENV (서열 번호 61);
jjj) RIP140-7: NLLERRTVLQLLLGNPTKGRV (서열 번호 62);
kkk) RIP140-8: FSFSKNGLLSRLLRQNQDSYL (서열 번호 63);
lll) RIP140-9: RESKSFNVLKQLLLSENCVRD (서열 번호 64);
mmm) PRIC285-1: ELNADDAILRELLDESQKVMV (서열 번호 65);
nnn) PRIC285-2: YENLPPAALRKLLRAEPERYR (서열 번호 66);
ooo) PRIC285-3: MAFAGDEVLVQLLSGDKAPEG (서열 번호 67);
ppp) PRIC285-4: SCCYLCIRLEGLLAPTASPRP (서열 번호 68); 및
qqq) PRIC285-5: PSNKSVDVLAGLLLRRMELKP (서열 번호 69).
25. 양태 18에 있어서, i) 제1 및 제2 조절 도메인은 4-1BB로부터 유래되고; ⅱ) 이량체화 쌍의 제1 및 제2 구성원은 PPARγ 및 SRC3이며; ⅱ) 신호전달 도메인은 ITAM을 포함하는, 이종이량체의 조건적 활성 수용체.
26. 양태 15에 있어서, 특이적 결합 쌍의 제1 구성원은 단일 쇄 Fv인, 이종이량체의 조건적 활성 수용체.
27. 양태 15에 있어서, 특이적 결합 쌍의 제1 구성원은 세포 상에, 고체 표면 상에, 또는 지질 이중층 상에 존재하는 에피토프에 결합하는, 이종이량체의 조건적 활성 수용체.
28. 양태 27에 있어서, 세포는 암 세포인, 이종이량체의 조건적 활성 수용체.
29. 양태 15에 있어서, 상기 세포내 신호전달 도메인은 세포내 억제성 도메인인, 이종이량체의 조건적 활성 수용체.
30. 양태 29에 있어서, 상기 세포내 억제성 도메인은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질로부터 유래되는, 이종이량체의 조건적 활성 수용체: PD-1, CTLA4, HPK1, SHP1, SHP2, Sts1, 및 Csk.
31. 하기를 포함하는 이종이량체의 조건적 억제성 합성 면역 세포 수용체 (ICR): 합성 자극성 ICR에 연결된 이량체화 쌍의 제1 구성원을 포함하는 합성 자극성 ICR; 및 세포내 억제성 도메인에 연결된 이량체화 쌍의 제2 구성원을 포함하는 합성 ICR 억제인자
(여기서 상기 이량체화 쌍의 제1 구성원은 핵 호르몬 수용체의 리간드-결합 도메인 (LBD)를 포함하며, 그리고 상기 이량체화 쌍의 제2 구성원을 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자를 포함하며, 또는 상기 이량체화 쌍의 제1 구성원은 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자이며, 그리고 상기 이량체화 쌍의 제2 구성원은 핵 호르몬 수용체의 LBD를 포함하며; 합성 자극성 ICR 및 합성 ICR 억제인자는 LBD의 보조-조절인자로의 결합을 유도하는 이량체화제의 존재 하에서 이량체화됨).
32. 양태 31에 있어서, 상기 합성 자극성 ICR은 세포내 공동-자극성 도메인을 포함하는, 조건적 억제성 합성 ICR.
33. 양태 32에 있어서, 상기 세포내 공동-자극성 도메인은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조건적 억제성 합성 ICR: 4-1BB (CD137), CD28, ICOS, OX-40, BTLA, CD27, CD30, GITR, 및 HVEM.
34. 양태 31 내지 33 중 하나에 있어서, 이량체화 쌍의 제1 구성원은 합성 자극성 ICR에 세포내로 연결되며, 그리고 이량체화 쌍의 제2 구성원은 세포내 억제성 도메인에 세포내로 연결되는, 조건적 억제성 합성 ICR.
35. 양태 31 내지 34 중 하나에 있어서, 상기 합성 ICR 억제인자는 막투과성 도메인을 추가로 포함하는, 조건적 억제성 합성 ICR.
36. 양태 35에 있어서, 상기 이량체화 쌍의 제2 구성원은 막투과성 도메인에 세포내로 연결되는, 조건적 억제성 합성 ICR.
37. 양태 35에 있어서, 상기 이량체화 쌍의 제2 구성원은 막투과성 도메인에 의해 세포내 억제성 도메인에 세포외로 연결되는, 조건적 억제성 합성 ICR.
38. 양태 31 내지 37 중 하나에 있어서, 상기 자극성 ICR은 가용성 항원에 결합하는, 조건적 억제성 합성 ICR.
39. 양태 31 내지 38 중 하나에 있어서, 상기 자극성 ICR은 세포 표면 항원에 결합하는, 조건적 억제성 합성 ICR.
40. 양태 31 내지 39 중 하나에 있어서, 상기 세포내 억제성 도메인은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질로부터 유래된 억제성 도메인인, 조건적 억제성 합성 ICR: PD-1, CTLA4, HPK1, SHP1, SHP2, Sts1 및 Csk.
41. 양태 31 내지 40 중 하나에 있어서, 상기 합성 자극성 ICR은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 세포내 신호전달 도메인을 포함하는, 조건적 억제성 합성 ICR: CD3-제타 신호전달 도메인, ZAP70 신호전달 도메인 및 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프 (ITAM).
42. 양태 31 내지 41 중 하나에 있어서, 이량체화 쌍의 핵 호르몬 결합 구성원의 LBD는 에스트로겐 수용체, 엑디손 수용체, PPARγ 수용체, 당질코르티코이드 수용체, 안드로겐 수용체, 갑상선 호르몬 수용체, 염류코르티코이드 수용체, 프로게스테론 수용체, 비타민 D 수용체, PPARβ 수용체, PPARα 수용체, 프레그난 X 수용체, 간 X 수용체, 파르네소이드 X 수용체, 레티노이드 X 수용체, RAR-관련 고아 수용체, 및 레티노산 수용체로부터 선택된 핵 호르몬 수용체의 LBD인, 조건적 억제성 합성 ICR.
43. 양태 41 또는 42에 있어서, 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자는 SRC1, GRIP1, AIB1, PGC1a, PGC1b, PRC, TRAP220, ASC2, CBP, P300, CIA, ARA70, TIF1, NSD1, SMAP, Tip60, ERAP140, Nix1, LCoR, N-CoR, SMRT, RIP140, 및 PRIC285 으로부터 선택되는, 조건적 억제성 합성 ICR.
44. 양태 41 또는 42에 있어서, 상기 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자는 하기로부터 선택되는, 조건적 억제성 합성 ICR:
a) SRC1: CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS (서열 번호 1);
b) SRC1-2: SLTARHKILHRLLQEGSPSDI (서열 번호 2);
c) SRC3-1: ESKGHKKLLQLLTCSSDDR (서열 번호 3);
d) SRC3: PKKENNALLRYLLDRDDPSDV (서열 번호 4);
e) PGC-1: AEEPSLLKKLLLAPANT (서열 번호 5);
f) PGC1a: QEAEEPSLLKKLLLAPANTQL (서열 번호 6);
g) TRAP220-1: SKVSQNPILTSLLQITGNGGS (서열 번호 7);
h) NCoR (2051-2075): GHSFADPASNLGLEDⅡRKALMGSF (서열 번호 8);
i) NR0B1: PRQGSILYSMLTSAKQT (서열 번호 9);
j) NRIP1: AANNSLLLHLLKSQTIP (서열 번호 10);
k) TIF2: PKKKENALLRYLLDKDDTKDI (서열 번호 11);
l) CoRNR 박스(Box): DAFQLRQLILRGLQDD (서열 번호 12);
m) αβV: SPGSREWFKDMLS (서열 번호 13);
n) TRAP220-2: GNTKNHPMLMNLLKDNPAQDF (서열 번호 14);
o) EA2: SSKGVLWRMLAEPVSR (서열 번호 15);
p) TA1: SRTLQLDWGTLYWSR (서열 번호 16);
q) EAB1: SSNHQSSRLIELLSR (서열 번호 17);
r) SRC2: LKEKHKILHRLLQDSSSPV (서열 번호 18);
s) SRC1-3: QAQQKSLLQQLLTE (서열 번호 19);
t) SRC1-1: KYSQTSHKLVQLLTTTAEQQL (서열 번호 20);
u) SRC1-2: SLTARHKILHRLLQEGSPSDI (서열 번호 21);
v) SRC1-3: KESKDHQLLRYLLDKDEKDLR (서열 번호 22);
w) SRC1-4a: PQAQQKSLLQQLLTE (서열 번호 23);;
x) SRC1-4b: PQAQQKSLRQQLLTE (서열 번호 24);
y) GRIP1-1: HDSKGQTKLLQLLTTKSDQME (서열 번호 25);
z) GRIP1-2: SLKEKHKILHRLLQDSSSPVD (서열 번호 26);
aa) GRIP1-3: PKKKENALLRYLLDKDDTKDI (서열 번호 27);
bb) AIB1-1: LESKGHKKLLQLLTCSSDDRG (서열 번호 28);
cc) AIB1-2: LLQEKHRILHKLLQNGNSPAE (서열 번호 29);
dd) AIB1-3: KKKENNALLRYLLDRDDPSDA (서열 번호 30);
ee) PGC1a: QEAEEPSLLKKLLLAPANTQL (서열 번호 31);
ff) PGC1b: PEVDELSLLQKLLLATSYPTS (서열 번호 32);
gg) PRC: VSPREGSSLHKLLTLSRTPPE (서열 번호 33);
hh) TRAP220-1: SKVSQNPILTSLLQITGNGGS (서열 번호 34);
ⅱ) TRAP220-2: GNTKNHPMLMNLLKDNPAQDF (서열 번호 35);
jj) ASC2-1: DVTLTSPLLVNLLQSDISAGH (서열 번호 36);
kk) ASC2-2: AMREAPTSLSQLLDNSGAPNV (서열 번호 37);
ll) CBP-1: DAASKHKQLSELLRGGSGSSI (서열 번호 38);
mm) CBP-2: KRKLIQQQLVLLLHAHKCQRR (서열 번호 39);
nn) P300: DAASKHKQLSELLRSGSSPNL (서열 번호 40);
oo) CIA: GHPPAIQSLINLLADNRYLTA (서열 번호 41);
pp) ARA70-1: TLQQQAQQLYSLLGQFNCLTH (서열 번호 42);
qq) ARA70-2: GSRETSEKFKLLFQSYNVNDW (서열 번호 43);
rr) TIF1: NANYPRSILTSLLLNSSQSST (서열 번호 44);
ss) NSD1: IPIEPDYKFSTLLMMLKDMHD (서열 번호 45);
tt) SMAP: ATPPPSPLLSELLKKGSLLPT (서열 번호 46);
uu) Tip60: VDGHERAMLKRLLRIDSKCLH (서열 번호 47);
vv) ERAP140: HEDLDKVKLIEYYLTKNKEGP (서열 번호 48);
ww) Nix1: ESPEFCLGLQTLLSLKCCIDL (서열 번호 49);
xx) LCoR: AATTQNPVLSKLLMADQDSPL (서열 번호 50);
yy) CoRNR1 (N-CoR): MGQVPRTHRLITLADHICQⅡTQDFARNQV (서열 번호 51);
zz) CoRNR2 (N-CoR): NLGLEDⅡRKALMG (서열 번호 52);
aaa) CoRNR1 (SMRT): APGVKGHQRVVTLAQHISEVITQDTYRHHPQQLSAPLPAP (서열 번호 53);
bbb) CoRNR2 (SMRT): NMGLEAⅡRKALMG (서열 번호 54);
ccc) RIP140-C: RLTKTNPILYYMLQKGGNSVA (서열 번호 55);
ddd) RIP140-1: QDSIVLTYLEGLLMHQAAGGS (서열 번호 56);
eee) RIP140-2: KGKQDSTLLASLLQSFSSRLQ (서열 번호 57);
fff) RIP140-3: CYGVASSHLKTLLKKSKVKDQ (서열 번호 58);
ggg) RIP140-4: KPSVACSQLALLLSSEAHLQQ (서열 번호 59);
hhh) RIP140-5: KQAANNSLLLHLLKSQTIPKP (서열 번호 60);
ⅲ) RIP140-6: NSHQKVTLLQLLLGHKNEENV (서열 번호 61);
jjj) RIP140-7: NLLERRTVLQLLLGNPTKGRV (서열 번호 62);
kkk) RIP140-8: FSFSKNGLLSRLLRQNQDSYL (서열 번호 63);
lll) RIP140-9: RESKSFNVLKQLLLSENCVRD (서열 번호 64);
mmm) PRIC285-1: ELNADDAILRELLDESQKVMV (서열 번호 65);
nnn) PRIC285-2: YENLPPAALRKLLRAEPERYR (서열 번호 66);
ooo) PRIC285-3: MAFAGDEVLVQLLSGDKAPEG (서열 번호 67);
ppp) PRIC285-4: SCCYLCIRLEGLLAPTASPRP (서열 번호 68); 및
qqq) PRIC285-5: PSNKSVDVLAGLLLRRMELKP (서열 번호 69).
45. 양태 31 내지 44 중 하나에 있어서, 합성 자극성 ICR은 합성 키메라 항원 수용체 (CAR) 또는 이의 부분인, 조건적 억제성 합성 ICR.
46. 양태 31 내지 45 중 하나에 있어서, 합성 자극성 ICR은 합성 T 세포 수용체 (TCR) 또는 이의 부분인, 조건적 억제성 합성 ICR.
47. 하기를 포함하는 이종이량체의 조건적 억제성 합성 키메라 항원 수용체 (CAR):
a) 하기를 포함하는 합성 자극성 CAR: i) 세포외 인식 도메인; ⅱ) 세포외 인식 도메인에 연결된 막투과성 도메인; ⅲ) 막투과성 도메인에 연결된 이량체화 쌍의 제1 구성원; 및 iv) 세포내 자극성 도메인; 및
b) 하기를 포함하는 합성 CAR 억제인자: i) 이량체화 쌍의 제2 구성원; 및 ⅱ) 이량체화 쌍의 제2 구성원에 연결된 세포내 억제성 도메인
(여기서 상기 이량체화 쌍의 제1 구성원은 핵 호르몬 수용체의 리간드-결합 도메인 (LBD)를 포함하며, 그리고 상기 이량체화 쌍의 제2 구성원을 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자를 포함하며, 또는 상기 이량체화 쌍의 제1 구성원은 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자이며, 그리고 상기 이량체화 쌍의 제2 구성원은 핵 호르몬 수용체의 LBD를 포함하며; 그리고 합성 자극성 CAR 및 합성 CAR 억제인자는 LBD의 보조-조절인자로의 결합을 유도하는 이량체화제의 존재 하에서 이량체화됨).
48. 양태 47에 있어서, 합성 CAR 억제인자는 이량체화 쌍의 제2 구성원에 연결된 막투과성 도메인, 세포내 억제성 도메인 또는 둘 모두를 추가로 포함하는, 이종이량체의조건적 억제성 합성 CAR.
49. 하기를 포함하는 이종이량체의조건적 억제성 합성 T 세포 수용체 (TCR):
a) 하기를 포함하는 합성 자극성 TCR: i) 막투과성 도메인; ⅱ) 막투과성 도메인에 연결된 이량체화 쌍의 제1 구성원; ⅲ) 적어도 하나의 TCR 알파 또는 베타 쇄를 포함하는 가공된 TCR 폴리펩티드 (여기서 적어도 하나의 TCR 알파 또는 베타 쇄는 막투과성 도메인 또는 이량체화 쌍의 제1 구성원에 연결됨); 및
b) 하기를 포함하는 합성 TCR 억제인자: i) 이량체화 쌍의 제2 구성원; 및 ⅱ) 이량체화 쌍의 제2 구성원에 연결된 세포내 억제성 도메인
(여기서 상기 이량체화 쌍의 제1 구성원은 핵 호르몬 수용체의 리간드-결합 도메인 (LBD)를 포함하며, 그리고 상기 이량체화 쌍의 제2 구성원을 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자를 포함하며, 또는 상기 이량체화 쌍의 제1 구성원은 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자이며, 그리고 상기 이량체화 쌍의 제2 구성원은 핵 호르몬 수용체의 LBD를 포함하며; 그리고 합성 자극성 TCR 및 합성 TCR 억제인자는 LBD의 보조-조절인자로의 결합을 유도하는 이량체화제의 존재 하에서 이량체화됨).
50. 양태 49에 있어서, 합성 TCR 억제인자는 이량체화 쌍의 제2 구성원에 연결된 막투과성 도메인, 세포내 억제성 도메인 또는 둘 모두를 추가로 포함하는, 이종이량체의 조건적 억제성 합성 TCR.
51. 양태 49 또는 50에 있어서, 가공된 TCR 폴리펩티드는 TCR 감마 쇄를 추가로 포함하는, 이종이량체의 조건적 억제성 합성 TCR.
52. 하기를 포함하는, 이종이량체의 조건적 활성 키메라 항원 수용체 (CAR):
a) 하기를 포함하는 제1 폴리펩티드: i) 특이적 결합 쌍의 제1 구성원; ⅱ) 제1 조절 도메인; ⅲ) 이량체화 쌍의 제1 구성원; 및 iv) 특이적 결합 쌍의 제1 구성원과 제1 조절 도메인 사이에 개재된 막투과성 도메인; 및
b) 하기를 포함하는 제2 폴리펩티드: i) 막투과성 도메인; ⅱ) 제2 조절 도메인; ⅲ) 이량체화 쌍의 제2 구성원; 및 iv) 세포내 신호전달 도메인;
또는
a) 하기를 포함하는 제1 폴리펩티드: i) 특이적 결합 쌍의 제1 구성원; ⅱ) 조절 도메인; ⅲ) 이량체화 쌍의 제1 구성원; 및 iv) 특이적 결합 쌍의 제1 구성원과 조절 도메인 사이에 개재된 막투과성 도메인; 및
b) 하기를 포함하는 제2 폴리펩티드: i) 이량체화 쌍의 제2 구성원; 및 ⅱ) 세포내 신호전달 도메인
(여기서 이량체화 쌍의 제1 구성원은 핵 호르몬 수용체의 리간드-결합 도메인 (LBD)을 포함하고, 그리고 이량체화 쌍의 제2 구성원은 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자를 포함하고, 또는 이량체화 쌍의 제1 구성원은 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자이고, 그리고 이량체화 쌍의 제2 구성원은 핵 호르몬 수용체의 LBD를 포함하고, 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드는 LBD의 보조-조절인자로의 결합을 유도하는 이량체화제의 존재 하에서 이량체화됨).
53. 양태 52에 있어서, 제1 폴리펩티드는 특이적 결합 쌍의 제1 구성원과 막투과성 도메인 사이에 개재된 힌지 영역을 포함하는, 이종이량체의 조건적 활성 CAR.
54. 양태 52에 있어서, 특이적 결합 쌍의 제1 구성원은 항체 또는 항체 단편, 리간드, 또는 수용체인, 이종이량체의 조건적 활성 CAR.
55. 양태 53에 있어서, 힌지 영역은 면역글로불린 IgG 힌지 영역 또는 CD8로부터 유래된 힌지인, 이종이량체의 조건적 활성 CAR.
56. 양태 52에 있어서, 제1 및 제2 조절 도메인은 4-1BB (CD137), CD28, ICOS, BTLA, OX-40, CD27, CD30, GITR, HVEM, DAP10, DAP12, 그리고 CD28로부터 선택되는, 이종이량체의 조건적 활성 CAR.
57. 양태 52에 있어서, 세포내 신호전달 도메인은 ZAP70과 CD3-제타로부터 선택되는, 이종이량체의 조건적 활성 CAR.
58. 양태 52에 있어서, 세포내 신호전달 도메인은 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프 (ITAM)를 포함하는, 이종이량체의 조건적 활성 CAR.
59. 양태 52 내지 58 중 하나에 있어서, 이량체화 쌍의 핵 호르몬 결합 구성원의 LBD는 에스트로겐 수용체, 엑디손 수용체, PPARγ 수용체, 당질코르티코이드 수용체, 안드로겐 수용체, 갑상선 호르몬 수용체, 염류코르티코이드 수용체, 프로게스테론 수용체, 비타민 D 수용체, PPARβ 수용체, PPARα 수용체, 프레그난 X 수용체, 간 X 수용체, 파르네소이드 X 수용체, 레티노이드 X 수용체, RAR-관련 고아 수용체, 및 레티노산 수용체로부터 선택된 핵 호르몬 수용체의 LBD인, 이종이량체의 조건적 활성 CAR.
60. 양태 52 내지 59 중 하나에 있어서, 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자는 SRC1, GRIP1, AIB1, PGC1a, PGC1b, PRC, TRAP220, ASC2, CBP, P300, CIA, ARA70, TIF1, NSD1, SMAP, Tip60, ERAP140, Nix1, LCoR, N-CoR, SMRT, RIP140, 및 PRIC285 으로부터 선택되는, 이종이량체의 조건적 활성 CAR.
61. 양태 52 내지 59 중 어느 하나에 있어서, 상기 핵 호르몬 수용체의 상기 보조-조절인자는 하기로부터 선택되는, 이종이량체의 조건적 활성 CAR:
a) SRC1: CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS (서열 번호 1);
b) SRC1-2: SLTARHKILHRLLQEGSPSDI (서열 번호 2);
c) SRC3-1: ESKGHKKLLQLLTCSSDDR (서열 번호 3);
d) SRC3: PKKENNALLRYLLDRDDPSDV (서열 번호 4);
e) PGC-1: AEEPSLLKKLLLAPANT (서열 번호 5);
f) PGC1a: QEAEEPSLLKKLLLAPANTQL (서열 번호 6);
g) TRAP220-1: SKVSQNPILTSLLQITGNGGS (서열 번호 7);
h) NCoR (2051-2075): GHSFADPASNLGLEDⅡRKALMGSF (서열 번호 8);
i) NR0B1: PRQGSILYSMLTSAKQT (서열 번호 9);
j) NRIP1: AANNSLLLHLLKSQTIP (서열 번호 10);
k) TIF2: PKKKENALLRYLLDKDDTKDI (서열 번호 11);
l) CoRNR 박스(Box): DAFQLRQLILRGLQDD (서열 번호 12);
m) αβV: SPGSREWFKDMLS (서열 번호 13);
n) TRAP220-2: GNTKNHPMLMNLLKDNPAQDF (서열 번호 14);
o) EA2: SSKGVLWRMLAEPVSR (서열 번호 15);
p) TA1: SRTLQLDWGTLYWSR (서열 번호 16);
q) EAB1: SSNHQSSRLIELLSR (서열 번호 17);
r) SRC2: LKEKHKILHRLLQDSSSPV (서열 번호 18);
s) SRC1-3: QAQQKSLLQQLLTE (서열 번호 19);
t) SRC1-1: KYSQTSHKLVQLLTTTAEQQL (서열 번호 20);
u) SRC1-2: SLTARHKILHRLLQEGSPSDI (서열 번호 21);
v) SRC1-3: KESKDHQLLRYLLDKDEKDLR (서열 번호 22);
w) SRC1-4a: PQAQQKSLLQQLLTE (서열 번호 23);;
x) SRC1-4b: PQAQQKSLRQQLLTE (서열 번호 24);
y) GRIP1-1: HDSKGQTKLLQLLTTKSDQME (서열 번호 25);
z) GRIP1-2: SLKEKHKILHRLLQDSSSPVD (서열 번호 26);
aa) GRIP1-3: PKKKENALLRYLLDKDDTKDI (서열 번호 27);
bb) AIB1-1: LESKGHKKLLQLLTCSSDDRG (서열 번호 28);
cc) AIB1-2: LLQEKHRILHKLLQNGNSPAE (서열 번호 29);
dd) AIB1-3: KKKENNALLRYLLDRDDPSDA (서열 번호 30);
ee) PGC1a: QEAEEPSLLKKLLLAPANTQL (서열 번호 31);
ff) PGC1b: PEVDELSLLQKLLLATSYPTS (서열 번호 32);
gg) PRC: VSPREGSSLHKLLTLSRTPPE (서열 번호 33);
hh) TRAP220-1: SKVSQNPILTSLLQITGNGGS (서열 번호 34);
ⅱ) TRAP220-2: GNTKNHPMLMNLLKDNPAQDF (서열 번호 35);
jj) ASC2-1: DVTLTSPLLVNLLQSDISAGH (서열 번호 36);
kk) ASC2-2: AMREAPTSLSQLLDNSGAPNV (서열 번호 37);
ll) CBP-1: DAASKHKQLSELLRGGSGSSI (서열 번호 38);
mm) CBP-2: KRKLIQQQLVLLLHAHKCQRR (서열 번호 39);
nn) P300: DAASKHKQLSELLRSGSSPNL (서열 번호 40);
oo) CIA: GHPPAIQSLINLLADNRYLTA (서열 번호 41);
pp) ARA70-1: TLQQQAQQLYSLLGQFNCLTH (서열 번호 42);
qq) ARA70-2: GSRETSEKFKLLFQSYNVNDW (서열 번호 43);
rr) TIF1: NANYPRSILTSLLLNSSQSST (서열 번호 44);
ss) NSD1: IPIEPDYKFSTLLMMLKDMHD (서열 번호 45);
tt) SMAP: ATPPPSPLLSELLKKGSLLPT (서열 번호 46);
uu) Tip60: VDGHERAMLKRLLRIDSKCLH (서열 번호 47);
vv) ERAP140: HEDLDKVKLIEYYLTKNKEGP (서열 번호 48);
ww) Nix1: ESPEFCLGLQTLLSLKCCIDL (서열 번호 49);
xx) LCoR: AATTQNPVLSKLLMADQDSPL (서열 번호 50);
yy) CoRNR1 (N-CoR): MGQVPRTHRLITLADHICQⅡTQDFARNQV (서열 번호 51);
zz) CoRNR2 (N-CoR): NLGLEDⅡRKALMG (서열 번호 52);
aaa) CoRNR1 (SMRT): APGVKGHQRVVTLAQHISEVITQDTYRHHPQQLSAPLPAP (서열 번호 53);
bbb) CoRNR2 (SMRT): NMGLEAⅡRKALMG (서열 번호 54);
ccc) RIP140-C: RLTKTNPILYYMLQKGGNSVA (서열 번호 55);
ddd) RIP140-1: QDSIVLTYLEGLLMHQAAGGS (서열 번호 56);
eee) RIP140-2: KGKQDSTLLASLLQSFSSRLQ (서열 번호 57);
fff) RIP140-3: CYGVASSHLKTLLKKSKVKDQ (서열 번호 58);
ggg) RIP140-4: KPSVACSQLALLLSSEAHLQQ (서열 번호 59);
hhh) RIP140-5: KQAANNSLLLHLLKSQTIPKP (서열 번호 60);
ⅲ) RIP140-6: NSHQKVTLLQLLLGHKNEENV (서열 번호 61);
jjj) RIP140-7: NLLERRTVLQLLLGNPTKGRV (서열 번호 62);
kkk) RIP140-8: FSFSKNGLLSRLLRQNQDSYL (서열 번호 63);
lll) RIP140-9: RESKSFNVLKQLLLSENCVRD (서열 번호 64);
mmm) PRIC285-1: ELNADDAILRELLDESQKVMV (서열 번호 65);
nnn) PRIC285-2: YENLPPAALRKLLRAEPERYR (서열 번호 66);
ooo) PRIC285-3: MAFAGDEVLVQLLSGDKAPEG (서열 번호 67);
ppp) PRIC285-4: SCCYLCIRLEGLLAPTASPRP (서열 번호 68); 및
qqq) PRIC285-5: PSNKSVDVLAGLLLRRMELKP (서열 번호 69).
63. 양태 52 내지 62 중 어느 한 항에 있어서, 특이적 결합 쌍의 제1 구성원은 단일 쇄 Fv인, 이종이량체의 조건적 활성 CAR.
64. 양태 52 내지 63 중 어느 한 항에 있어서, 특이적 결합 쌍의 제1 구성원은 세포 상에, 고체 표면 상에, 또는 지질 이중층 상에 존재하는 에피토프에 결합하는, 이종이량체의 조건적 활성 CAR.
65. 양태 64에 있어서, 세포는 암 세포인, 이종이량체의 조건적 활성 CAR.
66. 양태 1 내지 65 중 하나의 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드 또는 수용체를 생산하도록 유전적으로 변형된, 포유동물 세포.
67. 양태 66에 있어서, 세포는 줄기 세포, 전구 세포, 또는 줄기 세포 또는 전구 세포로부터 유래된 세포인, 세포.
68. 양태 66에 있어서, 세포는 T 림프구 또는 NK 세포인, 세포.
69. 양태 1 내지 65 중 하나의 이종이량체의 조건적 활성 수용체 또는 폴리펩티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 핵산.
70. 양태 69에 있어서, 뉴클레오티드 서열은 프로모터에 작동가능하게 연결되는, 핵산.
71. 양태 69에 있어서, 프로모터가 유도성 프로모터인, 핵산.
72. 양태 69에 있어서, 프로모터는 세포 유형-특이적 또는 조직-특이적 프로모터인, 핵산.
73. 양태 72에 있어서, 프로모터는 T 림프구-특이적 프로모터 또는 NK 세포 특이적 프로모터인, 핵산.
74. 양태 69 내지 73 중 어느 한 항에 있어서, 핵산은 시험관내 전사된 RNA인, 핵산.
75. 양태 69 내지 74 중 어느 한 항의 핵산을 포함하는, 재조합 발현 벡터.
76. 진핵 세포의 활성을 조절하는 방법으로서, 상기 방법은: a) 양태 1 내지 65 중 임의의 것의 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드 또는 수용체를 진핵 세포 내에서 발현시키는 단계; 및 b) 상기 세포를 리간드와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
77. T 림프구의 활성을 조절하는 방법으로서, 상기 방법은 T 림프구를 이량체화제 및 특이적 결합 쌍의 제2 구성원과 접촉시키는 단계를 포함하고, 여기서 T 림프구는 양태 15 내지 65 중 하나의 이종이량체의 조건적 활성 수용체를 생산하도록 유전적으로 변형되고, 그리고 이량체화제 및 특이적 결합 쌍의 제2 구성원의 존재 하에서, 이종이량체의 조건적 활성 수용체는 T 림프구를 이량체화하고 이의 활성을 조절함으로써 조절된 T 림프구를 생산하는, 방법.
78. 양태 77에 있어서, 특이적 결합 쌍의 제2 구성원은 항원인, 방법.
79. 양태 77에 있어서, 접촉은 생체내에서 발생하는, 방법.
80. 양태 77에 있어서, T 림프구는 활성화되고, 이로 인해 활성화된 T 림프구를 생산하는, 방법,
81. 양태 80에 있어서, 활성화된 T 림프구는 표적 세포의 사멸을 매개하는, 방법.
82. 양태 80에 있어서, 활성화된 T 림프구는 IL-2 및/또는 IFN-γ을 생산하는, 방법.
83. 양태 81에 있어서, 표적 세포는 암 세포인, 방법.
84. 양태 66 내지 68 중 하나의 세포를 제조하는 방법으로서, 상기 방법은 포유동물 세포를 양태 1 내지 65 중 하나의 이종이량체의 조건적 활성 수용체 또는 폴리펩티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 발현 벡터로 유전적으로 변형시키는 단계, 또는 포유동물 세포를 양태 1 내지 65 중 하나의 이종이량체의 조건적 활성 수용체 또는 폴리펩티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 RNA로 유전적으로 변형시키는 단계를 포함하는, 방법.
85. 양태 84에 있어서, 유전적 변형은 생체외에서 수행되는, 방법.
86. 양태 84에 있어서, 세포는 T 림프구, 줄기 세포, NK 세포, 전구 세포, 줄기 세포로부터 유래된 세포, 또는 전구 세포로부터 유래된 세포인, 방법.
87. 피험체에서 암을 치료하는 방법으로서, 하기를 포함하는, 방법:
i) 피험체로부터 획득된 T 림프구를 양태 49 내지 65 중 임의의 것의 이종이량체의 조건적 활성 키메라 항원 수용체 (CAR)를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 발현 벡터로 유전적으로 변형하는 단계로서, 여기서 이종이량체의 조건적 활성 CAR의 항원 결합 도메인은 피험체 내에 암 세포 상에 에피토프에 특이적이고, 그리고 여기서 상기 유전적 변형은 생체외에서 수행되는, 상기 변형 단계;
ⅱ) 유전적으로 변형된 T 림프구를 피험체 내로 도입하는 단계; 및
ⅲ) 이량체화제의 유효량을 피험체에 투여하는 단계로서, 여기서 이량체화제는 이종이량체의 조건적 활성 수용체의 이량체화를 유래하며, 여기서 상기 이량체화는 유전적으로 변형된 T 림프구의 활성화 및 암 세포의 사멸을 제공함으로써 암을 치료하는, 상기 투여 단계.
88. 양태 87에 있어서, 상기 이량체화제는 핵 호르몬 수용체 및 보조-조절인자의 LBD에 결합하는 핵 호르몬인, 방법.
89. 숙주 세포의 활성을 조절하는 방법으로서, 상기 방법은 숙주 세포를 이량체화제 및 특이적 결합 쌍의 제2 구성원과 접촉시키는 단계를 포함하고, 여기서 T 림프구는 양태 49 내지 65 중 하나의 이종이량체의 조건적 활성 수용체를 생산하도록 유전적으로 변형되고, 그리고 이량체화제 및 특이적 결합 쌍의 제2 구성원의 존재에서, 이종이량체의 조건적 활성 수용체는 이량체화하고 숙주 세포의 적어도 하나의 활성을 조절하는, 방법.
90. 양태 89에 있어서, 활성은 증식, 세포 생존, 아폽토시스, 유전자 발현, 또는 면역 활성화인, 방법.
91. 양태 89에 있어서, 특이적 결합 쌍의 제2 구성원은 항원인, 방법.
실시예
하기 예는 어떻게 본 발명을 만들고 사용하는 지의 완전한 개시내용 및 설명을 당해 분야의 당업자에게 제공하도록 기재되어 있고, 본 발명자들이 이들의 발명으로서 생각하는 것의 범위를 제한하도록 의도되지 않고, 또한 하기 실험이 수행된 모든 또는 유일한 실험이라는 것을 나타내도록 의도되지 않는다. 사용된 수치 (예를 들면 양, 온도, 등)에 관하여 정확도를 보장하기 위해 노력하였지만, 일부 실험적인 오차 및 편차는 고려되어야 한다. 다르게 기술되지 않는 한, 부는 중량부이고, 분자량은 중량 평균 분자량이고, 온도는 섭씨 온도이고, 압력은 대기압 또는 대기압 부근이다. 예를 들어, bp, 염기쌍; kb, 킬로베이스; pl, 피코리터; s 또는 sec, 초; min, 분; h 또는 hr, 시간; aa, 아미노산; kb, 킬로베이스; bp, 염기쌍; nt, 뉴클레오티드; i.m., 근육내; i.p., 복강내; s.c., 피하 등과 같은 표준 약어를 사용할 수 있다.
물질 및 방법
다음과 같은 물질 및 방법이 실시예 1 및 2에 기재된 실험을 위해 사용되었다.
PPARγ-기반 온(ON)-스위치 CAR의 작제
항-인간 CD19 scFv를 암호화하는 서열을 발현 벡터로 클로닝하였다. 인간 4-1BB 동시자극 및 CD3 제타 ITAM 신호전달 쇄는 Open Biosystems에 의해 공급된 cDNA로부터 클로닝되었다. PPAR감마 LBD 및 SRC3 보조활성제 펩티드 암호화 서열을 IDT DNA에 의해 통상적으로 합성하였다. 표준 분자 클로닝 기술 (폴리머라제 쇄 반응 (PCR), 제한 소화, 결찰, 상동성-기반 DNA 재조합 등)을 적용하여 각각의 온(ON)-스위치 CAR 분자에 대해 렌티바이러스성 발현 플라스미드를 생성하였다.
작동체와 표적 세포 배양 조건
NFAT 활성화시 녹색 형광 단백질을 발현하는 주카트 세포주를 사용하였다. 세포주를 110% FBS, 페니실린 및 스트렙토마이신이 보충된 RPMI-1640 배지 중 유지시켰다. U. Penn으로부터 K562 표적 세포 (CD19+/-)는 10% FBS로 보충된 IMDM에서 배양되었다.
렌티바이러스를 사용한 효과기 세포 가공
범친화성 VSV-G 가성유형 렌티바이러스는 Lipofectamine LTX (Life Technologies #15338)를 이용하여, pHR’SIN:CSW 도입유전자 발현 벡터, 바이러스 포장 플라스미드 pCMVdR8.91과 pMD2.G로 동시형질감염된 Lenti-X 293T 세포 (Clontech Laboratories #632180)로부터 생산되었다. 감염 배지 상층액은 형질감염 후 48 시간에 수집되고 형질도입을 위해 직접적으로 이용되었다.
주카트 세포를 형질도입 1~2일 전에 분할하여 세포 배양이 형질도입 시기에 대수 증식기에 있을 수 있도록 보증하였다. 형질도입된 세포를 적어도 7일 동안 배양하고 실험을 수행하기 전에 필요에 따라 풍부한 CAR 발현에 대해 분류하였다. 온-스위치 CAR 분자의 발현 수준을 유세포 측정으로 정량화하였다. 온-스위치 CAR(scFv를 특징으로 함)의 부분 1을 항-CD19 scFv의 myc 에피토프 업스트림을 인식하는 형광단-접합된 항-myc 항체로 염색하였다. 온(ON)-스위치 CAR(CD3제타 ITAM을 특징으로 함)의 부분 2를 ITAM의 다운스트림인 mCherry의 형광성을 사용하여 정량화하였다.
온-스위치 주카트 세포에 의한 IL-2 생산의 정량화
온-스위치 CAR을 발현하는 주카트 T 세포를 1:2의 효과기:표적 비에서 CD19+/- K562 표적 세포와 함께 공통-배양하였다. 로시글리타존(Sigma-Aldrich #R2408)을 DMSO에 용해시키고 샘플에 10μM의 최종 농도로 가하였다. 이량체화제가 없는 샘플은 각각의 비히클 대조군(1:3000 희석의 디메틸 설폭사이드 (DMSO) 또는 1:1000 희석의 에탄올)을 함유하였다. 18시간의 배양 후, 배지 상층액은 수집되고 BD OptEIA 인간 IL-2 ELISA 세트 (BD Biosciences #555190)로 분석되었다.
호르몬 수용체-기반 온(ON)-스위치 CAR의 작제
항-인간 CD19 scFv를 암호화하는 서열을 클로닝하였다. 인간 4-1BB 동시자극 및 CD3 제타 ITAM 신호전달 쇄는 Open Biosystems에 의해 공급된 cDNA로부터 클로닝되었다. 에스트로겐 수용체 LBD 및 보조활성제 펩티드 암호화 서열을 IDT DNA로 통상적으로 합성하였다. 보조-활성인자 펩티드의 서열을 하기로부터 수득하였다: Heldring et al J Biol Chem. 2007 Apr 6;282(14):10449-55, PMID 17283072. 표준 분자 클로닝 기술 (PCR, 제한 소화, 결찰, 상동성-기반 DNA 재조합 등)을 적용하여 각각의 온(ON)-스위치 CAR 분자에 대해 렌티-바이러스성 발현 플라스미드를 생성하였다.
온-스위치 주카트 세포에 의한 CD-69 발현의 정량화
NFAT 활성화시 녹색 형광 단백질을 발현하는 주카트 세포주를 사용하였다. 세포주를 10% FBS 및 글루타민이 보충된 RPMI-1640 배지 중 유지시켰다. K562 표적 세포 (CD19+/-)는 10% FBS로 보충된 DMEM에서 배양되었다. CAR 작제물을 지닌 렌티바이러스로 감염된 주카트 세포를 표적 항원 (CD19) 또는 무관한 항원 (메소텔린)을 발현한 K562 표적 세포와 함께 공생배양하였다. 4-하이드록시타목시펜(Sigma-Aldrich #H7904 )을 DMSO 에 용해시키고 샘플에 0-10 μM의 최종 농도로 가하였다. 라파로그 A/C 이종이량체화제 (Clontech Laboratories #635055)는 에탄올에 희석되어, 최종 농도 500nM로 첨가되었다. 세포를 24시간 동안 배양하고, CD69 발현을 위해 염색하고 유동 세포분석기에서 분석하였다.
렌티바이러스를 사용한 효과기 세포 가공
범친화성 VSV-G 슈도타입 렌티바이러스는 Lipofectamine LTX (Life Technologies #15338)를 이용하여, pHR’SIN:CSW 도입유전자 발현 벡터, 바이러스 포장 플라스미드 pCMVdR8.91과 pMD2.G로 동시형질감염된 Lenti-X 293T 세포 (Clontech Laboratories #632180)로부터 생산되었다. 감염 배지 상층액은 형질감염 후 48시간에 수집되고 형질도입을 위해 직접적으로 이용되었다.
주카트 세포를 형질도입 1~2일 전에 분할하여 세포 배양이 형질도입 시기에 대수 증식기에 있을 수 있도록 보증하였다. 형질도입된 세포를 적어도 7일 동안 배양하고 실험을 수행하기 전에 필요에 따라 풍부한 CAR 발현에 대해 분류하였다. 온-스위치 CAR 분자의 발현 수준을 유세포측정으로 정량화하였다. 온-스위치 CAR(scFv를 특징으로 함)의 부분 1을 항-CD19 scFv의 myc 에피토프 업스트림을 인식하는 형광단-접합된 항-myc 항체로 염색하였다. 온-스위치 CAR (CD3제타 ITAM을 특징으로 함)의 부분 2를 ITAM의 다운스트림인 mCherry의 형광성을 사용하여 정량화하였다.
실시예 1: PPARγ-기반 온(ON)-스위치 CAR 작제물
PPARγ-기반 온-스위치 CAR 작제물이 생성되었다. 도 12는 일반화된 핵 호르몬 리간드 결합 도메인 (LBD)/보조-활성인자 펩티드 온-스위치 CAR의 전체 구조의 모식도를 제시한다. 도 13은 작제물의 전반적인 구조의 개략도를 나타낸다. 작제물은 표 3에 열거된다. FKBP 및 FRB* 도메인을 지닌 온-스위치 작제물 (bCW197, bCW206, bCW207)을양성 및 음성 대조군 CAR로 사용하였다.
[표 3]
Figure pct00015
CAR 작제물에 포함된 PPARγ의 리간드-결합 도메인 (LBD)의 아미노산 서열, 및 사용된 보조-조절인자 펩티드의 아미노산 서열이 아래에 제시된다.CAR 작제물 bCW495에 포함된 PPARγ의 LBD의 아미노산 서열은 아래와 같다: ESADLRALAKHLYDSYIKSFPLTKAKARAILTGKTTDKSPFVIYDMNSLMMGEDKIKFKHITPLQEQSKEVAIRIFQGCQFRSVEAVQEITEYAKSIPGFVNLDLNDQVTLLKYGVHEⅡYTMLASLMNKDGVLISEGQGFMTREFLKSLRKPFGDFMEPKFEFAVKFNALELDDSDLAIFIAVⅡLSGDRPGLLNVKPIEDIQDNLLQALELQLKLNHPESSQLFAKLLQKMTDLRQIVTEHVQLLQVIKKTETDMSLHPLLQEIYKDLY (서열 번호 695).
작제물 bCW492 내의 인간 SRC3 보조-조절인자 펩티드의 아미노산 서열, 짧은 버전 (P729~A750)은 아래와 같다: PKKENNALLRYLLDRDDPSDA (서열 번호 696).
작제물 bCW493은 인간 SRC3 보조-조절인자 펩티드의 보다 짧은 버전 (P729-A750)의, 카피 사이에 링커/스페이서와 함께, 3개의 탠덤 사본을 함유함으로써 bCW493내 링커/스페이서와 함께, 보조-조절인자 펩티드의 아미노산 서열은 아래와 같다: PKKENNALLRYLLDRDDPSDAGGGSGGGSPKKENNALLRYLLDRDDPSDAGGGSGGGSPKKENNALLRYLLDRDDPSDA (서열 번호 697) (여기서 링커/스페이서 아미노산은 밑줄로 표시됨).
인간 SRC3 보조-조절인자 펩티드의 긴 버전 (M673-A750)을 함유한 작제물 bCW494; bCW494 내 인간 SRC3의 아미노산 서열은 다음과 같다:
MHGSLLQEKHRILHKLLQNGNSPAEVAKITAEATGKDTSSITSCGDGNVVKQEQLSPKKKENNALLRYLLDRDDPSDA (서열 번호 698).
PPARγ CAR 작제물 p51 (1x SRC3 짧은 보조-조절인자 펩티드 및 4-1BB를 지닌 p51 bCW 492 myc 항-CD19 온-스위치 부분 1)의 보조-조절인자 펩티드-함유 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 아래와 같다:
MALPVTALLLPLALLLHAARPEQKLISEEDLDIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISKYLNWYQQKPDGTVKLLIYHTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPYTFGGGTKLEITGGGGSGGGGSGGGGSEVKLQESGPGLVAPSQSLSVTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPRKGLEWLGVIWGSETTYYNSALKSRLTⅡKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAIYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTSVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCSLKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELSRGSGSGSTSPKKENNALLRYLLDRDDPSDAGS* (서열 번호 699) [여기서 상기 항-CD19 서열은 볼드체이며, CD8α 막투과성 (TM) 도메인은 이중 밑줄로 표시되며, 상기 4-1BB 서열은 이탤릭체 및 볼드체이며, 그리고 보조-조절인자 펩티드는 밑줄 (단일 밑줄)로 표시됨].
PPARγ CAR 작제물 p52 (1x SRC3 긴 보조-조절인자 펩티드 및 4-1BB를 지닌 p52 bCW 494 myc aCD19 온-스위치 부분 1)의 아미노산 서열은 아래와 같다: MALPVTALLLPLALLLHAARPEQKLISEEDLDIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISKYLNWYQQKPDGTVKLLIYHTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPYTFGGGTKLEITGGGGSGGGGSGGGGSEVKLQESGPGLVAPSQSLSVTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPRKGLEWLGVIWGSETTYYNSALKSRLTⅡKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAIYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTSVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCSL KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL SRGSGSGSTSMHGSLLQEKHRILHKLLQNGNSPAEVAKITAEATGKDTSSITSCGDGNVVKQEQLSPKKKENNALLRYLLDRDDPSDAGS* (서열 번호 700) [여기서 상기 항-CD19 서열은 볼드체이며, CD8α 막투과성 (TM) 도메인은 이중 밑줄로 표시되며, 상기 4-1BB 서열은 이탤릭체 및 볼드체이며, 그리고 보조-조절인자 펩티드는 밑줄 (단일 밑줄)로 표시됨].
PPARγ CAR 작제물 p55 (pHR 내 p55 bCW493 이량체성 myc aCD19 CD8a 힌지 TM 41BB 링커 3x 짧은 SRC3 펩티드)의 아미노산 서열은 아래와 같다:
MALPVTALLLPLALLLHAARPEQKLISEEDLDIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISKYLNWYQQKPDGTVKLLIYHTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPYTFGGGTKLEITGGGGSGGGGSGGGGSEVKLQESGPGLVAPSQSLSVTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPRKGLEWLGVIWGSETTYYNSALKSRLTⅡKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAIYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTSVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCSLKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELSRGSGSGSTSPKKENNALLRYLLDRDDPSDAGGGSGGGSPKKENNALLRYLLDRDDPSDAGGGSGGGSKKENNALLRYLLDRDDPSDAGS* (서열 번호 701) [여기서 상기 항-CD19 서열은 볼드체이며, CD8α 막투과성 (TM) 도메인은 이중 밑줄로 표시되며, 상기 4-1BB 서열은 이탤릭체 및 볼드체이며, 그리고 보조-조절인자 펩티드는 밑줄 (단일 밑줄)로 표시됨].
PPARγ CAR 작제물 P56 (pHR내 p56 bCW495 Kozak dDAP10 CD8a TM-41BB-GSx8-PPARg LBD-GSx4-제타-GSx4-mCherry)의 아미노산 서열은 아래와 같다:
MIHLGHILFLLLLPVAAAQTTPGERSSLPAFYPGTSGSCSGCGSLSLPIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCSLKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELGSGSGSGSGSGSGSTSESADLRALAKHLYDSYIKSFPLTKAKARAILTGKTTDKSPFVIYDMNSLMMGEDKIKFKHITPLQEQSKEVAIRIFQGCQFRSVEAVQEITEYAKSIPGFVNLDLNDQVTLLKYGVHEⅡYTMLASLMNKDGVLISEGQGFMTREFLKSLRKPFGDFMEPKFEFAVKFNALELDDSDLAIFIAVⅡLSGDRPGLLNVKPIEDIQDNLLQALELQLKLNHPESSQLFAKLLQKMTDLRQIVTEHVQLLQVIKKTETDMSLHPLLQEIYKDLYGSGSGSGSSL RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR SRGSGSGSGSMVSKGEEDNMAⅡKEFMRFKVHMEGSVNGHEFEIEGEGEGRPYEGTQTAKLKVTKGGPLPFAWDILSPQFMYGSKAYVKHPADIPDYLKLSFPEGFKWERVMNFEDGGVVTVTQDSSLQDGEFIYKVKLRGTNFPSDGPVMQKKTMGWEASSERMYPEDGALKGEIKQRLKLKDGGHYDAEVKTTYKAKKPVQLPGAYNVNIKLDITSHNEDYTIVEQYERAEGRHSTGGMDELYKCVTD* (서열 번호 702). LBD는 밑줄쳐져 있고(단일 밑줄 쳐짐); CD8α TM 도메인은 이중 밑줄쳐져 있고; 4-1BB는 볼드체이고; 제타는 볼드체 및 이탤릭체이다.
결과
도 14는 로시글리타존 이량체화제(10 마이크로몰)의 존재 또는 부재하에, K562 표적 세포(+/- CD19 Ag, 나타낸 바와 같음)와 18시간의 공동-배양 후 온-스위치 CAR+ 주카트 세포(나타낸 렌티바이러스 작제물로 형질도입됨)에 의한 IL-2 사이토카인 생산을 도시한다.
실시예 2: ER-알파-기반 온(ON)-스위치 CAR 작제물
ERα-기반 온-스위치 CAR 작제물이 생성되었다. 도 15은 작제물의 전반적인 구조의 개략도를 나타낸다. 작제물은 표 4에 열거된다. FKBP 및 FRB* 도메인을 지닌 온-스위치 작제물 (bCW197, bCW206, bCW207)을 양성 및 음성 대조군 CAR로 사용하였다.
[표 4]
Figure pct00016
ERα-기반 온-스위치 CAR의 다양한 성분의 아미노산 서열은 아래와 같다.
a. 작제물 bCW503 내 인간 에스트로겐 수용체 알파의 LBD:
DRRGGRMLKHKRQRDDGEGRGEVGSAGDMRAANLWPSPLMIKRSKKNSLALSLTADQMVSALLDAEPPILYSEYDPTRPFSEASMMGLLTNLADRELVHMINWAKRVPGFVDLTLHDQVHLLECAWLEILMIGLVWRSMEHPGKLLFAPNLLLDRNQGKCVEGMVEIFDMLLATSSRFRMMNLQGEEFVCLKSⅡLLNSGVYTFLSSTLKSLEEKDHIHRVLDKITDTLIHLMAKAGLTLQQQHQRLAQLLLILSHIRHMSNKGMEHLYSMKCKNVVPLYDLLLEMLDAHRLHAPTS (서열 번호 703);
b. 작제물 bCW504 내 돌연변이화된 인간 에스트로겐 수용체 알파의 LBD:
DRRGGRMLKHKRQRDDGEGRGEVGSAGDMRAANLWPSPLMIKRSKKNSLALSLTADQMVSALLDAEPPILYSEYDPTRPFSEASMMGLLTNLADRELVHMINWAKRVPGFVDLTLHDQVHLLECAWLEILMIGLVWRSMEHPGKLLFAPNLLLDRNQGKCVEGMVEIFDMLLATSSRFRMMNLQGEEFVCLKSⅡLLNSGVYTFLSSTLKSLEEKDHIHRVLDKITDTLIHLMAKAGLTLQQQHQRLAQLLLILSHIRHMSNKGMEHLYSMKCKNVVPLFDLLLEMLDAHRLHAPTS (서열 번호 704);
c. 작제물 bCW505 내 돌연변이화된 인간 에스트로겐 수용체 알파의 LBD:
DRRGGRMLKHKRQRDDGEGRGEVGSAGDMRAANLWPSPLMIKRSKKNSLALSLTADQMVSALLDAEPPILYSEYDPTRPFSEASMMGLLTNLADRELVHMINWAKRVPGFVDLTLHDQVHLLECAWLEILMIGLVWRSMEHPGKLLFAPNLLLDRNQGKCVEGMVEIFDMLLATSSRFRMMNLQGEEFVCLKSⅡLLNSGVYTFLSSTLKSLEEKDHIHRVLDKITDTLIHLMAKAGLTLQQQHQRLAQLLLILSHIRHMSNKRMEHLYSMKCKNVVPLFDLLLEMLDAHRLHAPTS (서열 번호 705);
d. bCW501내 3x 알파베타V 보조활성제 펩티드:
SGSGPGSREWFKDMLGGGSGGGSSGSGPGSREWFKDMLGGGSGGGSSGSGPGSREWFKDM (서열 번호 706);
e. bCW502내 3x CoRNR 보조활성제 펩티드:
DAFQLRQLILRGLQDDGGGSGGGSDAFQLRQLILRGLQDDGGGSGGGSDAFQLRQLILRGLQDD (서열 번호 707).
bCW501 작제물(3x 알파베타V 펩티드 및 4-1BB를 지닌 p25 bCW501 myc aCD19 온-스위치 부분 1)의 아미노산 서열은 아래와 같다:
MALPVTALLLPLALLLHAARPEQKLISEEDLDIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISKYLNWYQQKPDGTVKLLIYHTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPYTFGGGTKLEITGGGGSGGGGSGGGGSEVKLQESGPGLVAPSQSLSVTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPRKGLEWLGVIWGSETTYYNSALKSRLTⅡKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAIYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTSVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCSLKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELSRGSGSGSTSSGSGPGSREWFKDMLGGGSGGGSSGSGPGSREWFKDMLGGGSGGGSSGSGPGSREWFKDMLGS* (서열 번호 708) (여기서 보조-조절인자 펩티드 αβV는 밑줄로 표시됨).
bCW502 작제물(3x CoRNR 펩티드 및 4-1BB를 지닌 p26 bCW502 myc aCD19 온-스위치 부분 1)의 아미노산 서열은 아래와 같다:
MALPVTALLLPLALLLHAARPEQKLISEEDLDIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISKYLNWYQQKPDGTVKLLIYHTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPYTFGGGTKLEITGGGGSGGGGSGGGGSEVKLQESGPGLVAPSQSLSVTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPRKGLEWLGVIWGSETTYYNSALKSRLTⅡKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAIYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTSVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCSLKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELSRGSGSGSTSDAFQLRQLILRGLQDDGGGSGGGSDAFQLRQLILRGLQDDGGGSGGGSDAFQLRQLILRGLQDDGS* (서열 번호 709) (여기서 3x CoRNR 보조-조절인자 펩티드는 밑줄로 표시됨).
bCW503 작제물 (인간 ER 알파 LBD를 지닌 p27 bCW503 온-스위치 CAR 부분 2)의 아미노산 서열은 아래와 같다:
MIHLGHILFLLLLPVAAAQTTPGERSSLPAFYPGTSGSCSGCGSLSLPIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCSLKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELGSGSGSGSGSGSGSTSDRRGGRMLKHKRQRDDGEGRGEVGSAGDMRAANLWPSPLMIKRSKKNSLALSLTADQMVSALLDAEPPILYSEYDPTRPFSEASMMGLLTNLADRELVHMINWAKRVPGFVDLTLHDQVHLLECAWLEILMIGLVWRSMEHPGKLLFAPNLLLDRNQGKCVEGMVEIFDMLLATSSRFRMMNLQGEEFVCLKSⅡLLNSGVYTFLSSTLKSLEEKDHIHRVLDKITDTLIHLMAKAGLTLQQQHQRLAQLLLILSHIRHMSNKGMEHLYSMKCKNVVPLYDLLLEMLDAHRLHAPTSGSGSGSGSSLRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRSRGSGSGSGSMVSKGEEDNMAⅡKEFMRFKVHMEGSVNGHEFEIEGEGEGRPYEGTQTAKLKVTKGGPLPFAWDILSPQFMYGSKAYVKHPADIPDYLKLSFPEGFKWERVMNFEDGGVVTVTQDSSLQDGEFIYKVKLRGTNFPSDGPVMQKKTMGWEASSERMYPEDGALKGEIKQRLKLKDGGHYDAEVKTTYKAKKPVQLPGAYNVNIKLDITSHNEDYTIVEQYERAEGRHSTGGMDELYKCVTD* (서열 번호 710) (여기서 ER LBD는 밑줄로 표시됨).
bCW504 작제물 (인간 ER 알파 LBD w Y537F를 지닌 p28 bCW504 온-스위치 CAR 부분 2)의 아미노산 서열은 아래와 같다:
MIHLGHILFLLLLPVAAAQTTPGERSSLPAFYPGTSGSCSGCGSLSLPIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCSLKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELGSGSGSGSGSGSGSTSDRRGGRMLKHKRQRDDGEGRGEVGSAGDMRAANLWPSPLMIKRSKKNSLALSLTADQMVSALLDAEPPILYSEYDPTRPFSEASMMGLLTNLADRELVHMINWAKRVPGFVDLTLHDQVHLLECAWLEILMIGLVWRSMEHPGKLLFAPNLLLDRNQGKCVEGMVEIFDMLLATSSRFRMMNLQGEEFVCLKSⅡLLNSGVYTFLSSTLKSLEEKDHIHRVLDKITDTLIHLMAKAGLTLQQQHQRLAQLLLILSHIRHMSNKGMEHLYSMKCKNVVPL F DLLLEMLDAHRLHAPTSGSGSGSGSSLRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRSRGSGSGSGSMVSKGEEDNMAⅡKEFMRFKVHMEGSVNGHEFEIEGEGEGRPYEGTQTAKLKVTKGGPLPFAWDILSPQFMYGSKAYVKHPADIPDYLKLSFPEGFKWERVMNFEDGGVVTVTQDSSLQDGEFIYKVKLRGTNFPSDGPVMQKKTMGWEASSERMYPEDGALKGEIKQRLKLKDGGHYDAEVKTTYKAKKPVQLPGAYNVNIKLDITSHNEDYTIVEQYERAEGRHSTGGMDELYKCVTD* (서열 번호 711) (여기서 ERα LBD는 밑줄로 표시되며, 그리고 Y537F 치환은 볼드체임).
bCW505 작제물 (인간 ER 알파 LBD w Y537F G521R을 지닌 p29 bCW505 온-스위치 CAR 부분 2)의 아미노산 서열은 아래와 같다:
MIHLGHILFLLLLPVAAAQTTPGERSSLPAFYPGTSGSCSGCGSLSLPIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCSLKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELGSGSGSGSGSGSGSTSDRRGGRMLKHKRQRDDGEGRGEVGSAGDMRAANLWPSPLMIKRSKKNSLALSLTADQMVSALLDAEPPILYSEYDPTRPFSEASMMGLLTNLADRELVHMINWAKRVPGFVDLTLHDQVHLLECAWLEILMIGLVWRSMEHPGKLLFAPNLLLDRNQGKCVEGMVEIFDMLLATSSRFRMMNLQGEEFVCLKSⅡLLNSGVYTFLSSTLKSLEEKDHIHRVLDKITDTLIHLMAKAGLTLQQQHQRLAQLLLILSHIRHMSNK R MEHLYSMKCKNVVPL F DLLLEMLDAHRLHAPTSGSGSGSGSSLRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRSRGSGSGSGSMVSKGEEDNMAⅡKEFMRFKVHMEGSVNGHEFEIEGEGEGRPYEGTQTAKLKVTKGGPLPFAWDILSPQFMYGSKAYVKHPADIPDYLKLSFPEGFKWERVMNFEDGGVVTVTQDSSLQDGEFIYKVKLRGTNFPSDGPVMQKKTMGWEASSERMYPEDGALKGEIKQRLKLKDGGHYDAEVKTTYKAKKPVQLPGAYNVNIKLDITSHNEDYTIVEQYERAEGRHSTGGMDELYKCVTD* (서열 번호 712) (여기서 ERα LBD는 밑줄로 표시되며, 그리고 Y536F 및 G521R 치환은 볼드체임).
bCW506 작제물 (인간 ER 알파 LBD w/o 나선12를 지닌 p30 bCW506 온-스위치 CAR 부분 2)의 아미노산 서열은 아래와 같다:
MIHLGHILFLLLLPVAAAQTTPGERSSLPAFYPGTSGSCSGCGSLSLPIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCSLKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELGSGSGSGSGSGSGSTSDRRGGRMLKHKRQRDDGEGRGEVGSAGDMRAANLWPSPLMIKRSKKNSLALSLTADQMVSALLDAEPPILYSEYDPTRPFSEASMMGLLTNLADRELVHMINWAKRVPGFVDLTLHDQVHLLECAWLEILMIGLVWRSMEHPGKLLFAPNLLLDRNQGKCVEGMVEIFDMLLATSSRFRMMNLQGEEFVCLKSⅡLLNSGVYTFLSSTLKSLEEKDHIHRVLDKITDTLIHLMAKAGLTLQQQHQRLAQLLLILSHIRHMSNKGMEHLYSMKCKNVAGSGSGSGSSLRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRSRGSGSGSGSMVSKGEEDNMAⅡKEFMRFKVHMEGSVNGHEFEIEGEGEGRPYEGTQTAKLKVTKGGPLPFAWDILSPQFMYGSKAYVKHPADIPDYLKLSFPEGFKWERVMNFEDGGVVTVTQDSSLQDGEFIYKVKLRGTNFPSDGPVMQKKTMGWEASSERMYPEDGALKGEIKQRLKLKDGGHYDAEVKTTYKAKKPVQLPGAYNVNIKLDITSHNEDYTIVEQYERAEGRHSTGGMDELYKCVTD* (서열 번호 713) (여기서 ERα LBD (나선 12 부재)는 밑줄로 표시됨).
bCW507 작제물 (인간 ER 알파 LBD w/o 나선12 w G521R을 지닌 p31 bCW507 온-스위치 CAR 부분 2)의 아미노산 서열은 아래와 같다:
MIHLGHILFLLLLPVAAAQTTPGERSSLPAFYPGTSGSCSGCGSLSLPIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCSLKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELGSGSGSGSGSGSGSTSDRRGGRMLKHKRQRDDGEGRGEVGSAGDMRAANLWPSPLMIKRSKKNSLALSLTADQMVSALLDAEPPILYSEYDPTRPFSEASMMGLLTNLADRELVHMINWAKRVPGFVDLTLHDQVHLLECAWLEILMIGLVWRSMEHPGKLLFAPNLLLDRNQGKCVEGMVEIFDMLLATSSRFRMMNLQGEEFVCLKSⅡLLNSGVYTFLSSTLKSLEEKDHIHRVLDKITDTLIHLMAKAGLTLQQQHQRLAQLLLILSHIRHMSNK R MEHLYSMKCKNVAGSGSGSGSSLRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRSRGSGSGSGSMVSKGEEDNMAⅡKEFMRFKVHMEGSVNGHEFEIEGEGEGRPYEGTQTAKLKVTKGGPLPFAWDILSPQFMYGSKAYVKHPADIPDYLKLSFPEGFKWERVMNFEDGGVVTVTQDSSLQDGEFIYKVKLRGTNFPSDGPVMQKKTMGWEASSERMYPEDGALKGEIKQRLKLKDGGHYDAEVKTTYKAKKPVQLPGAYNVNIKLDITSHNEDYTIVEQYERAEGRHSTGGMDELYKCVTD* (서열 번호 714) (여기서 ERα LBD(나선 12 부재)는 밑줄로 표시되며, G521R 치환은 볼드체임).
“pHR내 p40 이량체성 myc aCD19 CD8a 힌지 TM 41BB 링커 3x NR0B1 펩티드”로 지칭된 작제물의 아미노산 서열은 아래와 같다:
MALPVTALLLPLALLLHAARPEQKLISEEDLDIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISKYLNWYQQKPDGTVKLLIYHTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPYTFGGGTKLEITGGGGSGGGGSGGGGSEVKLQESGPGLVAPSQSLSVTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPRKGLEWLGVIWGSETTYYNSALKSRLTⅡKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAIYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTSVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCSLKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELSRGSGSGSTSPRQGSILYSMLTSAKQTGGGSGGGSPRQGSILYSMLTSAKQTGGGSGGGSPRQGSILYSMLTSAKQTGS* (서열 번호 715) (3x NR0B1 보조-조절인자 펩티드는 밑줄로 표시됨).
“pHR내 p41 이량체성 myc aCD19 CD8a 힌지 TM 41BB 링커 3x NCOA1 펩티드”로 지칭된 작제물의 아미노산 서열은 아래와 같다:
MALPVTALLLPLALLLHAARPEQKLISEEDLDIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISKYLNWYQQKPDGTVKLLIYHTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPYTFGGGTKLEITGGGGSGGGGSGGGGSEVKLQESGPGLVAPSQSLSVTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPRKGLEWLGVIWGSETTYYNSALKSRLTⅡKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAIYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTSVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCSLKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELSRGSGSGSTSLTERHKILHRLLQEGSPSDGGGSGGGSLTERHKILHRLLQEGSPSDGGGSGGGSLTERHKILHRLLQEGSPSDGS (서열 번호 716) (여기서 3x NCOA1 펩티드는 밑줄로 표시됨).
“pHR내 p42 이량체성 myc aCD19 CD8a 힌지 TM 41BB 링커 3x NCOA2 펩티드”로 지칭된 작제물의 아미노산 서열은 아래와 같다:
MALPVTALLLPLALLLHAARPEQKLISEEDLDIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISKYLNWYQQKPDGTVKLLIYHTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPYTFGGGTKLEITGGGGSGGGGSGGGGSEVKLQESGPGLVAPSQSLSVTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPRKGLEWLGVIWGSETTYYNSALKSRLTⅡKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAIYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTSVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCSLKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELSRGSGSGSTSSKGQTKLLQLLTTKSDQGGGSGGGSSKGQTKLLQLLTTKSDQGGGSGGGSSKGQTKLLQLLTTKSDQGS* (서열 번호 717) (여기서 3x NCOA2 펩티드는 밑줄로 표시됨).
“pHR내 p43 이량체성 myc aCD19 CD8a 힌지 TM 41BB 링커 3x PGC-1 펩티드”로 지칭된 작제물의 아미노산 서열은 아래와 같다:
MALPVTALLLPLALLLHAARPEQKLISEEDLDIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISKYLNWYQQKPDGTVKLLIYHTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPYTFGGGTKLEITGGGGSGGGGSGGGGSEVKLQESGPGLVAPSQSLSVTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPRKGLEWLGVIWGSETTYYNSALKSRLTⅡKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAIYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTSVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCSLKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELSRGSGSGSTSAEEPSLLKKLLLAPANTGGGSGGGSAEEPSLLKKLLLAPANTGGGSGGGSAEEPSLLKKLLLAPANTGS* (서열 번호 718) (여기서 3x PGC-1 펩티드는 밑줄로 표시됨).
“pHR내 p44 이량체성 myc aCD19 CD8a 힌지 TM 41BB 링커 3x NRIP1 펩티드”로 지칭된 작제물의 아미노산 서열은 아래와 같다:
MALPVTALLLPLALLLHAARPEQKLISEEDLDIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISKYLNWYQQKPDGTVKLLIYHTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPYTFGGGTKLEITGGGGSGGGGSGGGGSEVKLQESGPGLVAPSQSLSVTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPRKGLEWLGVIWGSETTYYNSALKSRLTⅡKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAIYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTSVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCSLKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELSRGSGSGSTSAANNSLLLHLLKSQTIPGGGSGGGSAANNSLLLHLLKSQTIPGGGSGGGSAANNSLLLHLLKSQTIPGS* (서열 번호 719) (여기서 3x NRIP1 펩티드는 밑줄로 표시됨).
“pHR내 p45 Kozak dDAP10 CD8a TM-41BB-GSx8-ERb LBD-GSx4-제타-GSx4-mCherry”로 지칭된 작제물의 아미노산 서열은 아래와 같다:
MIHLGHILFLLLLPVAAAQTTPGERSSLPAFYPGTSGSCSGCGSLSLPIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCSLKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELGSGSGSGSGSGSGSTSVKCGSRRERCGYRLVRRQRSADEQLHCAGKAKRSGGHAPRVRELLLDALSPEQLVLTLLEAEPPHVLISRPSAPFTEASMMMSLTKLADKELVHMISWAKKIPGFVELSLFDQVRLLESCWMEVLMMGLMWRSIDHPGKLIFAPDLVLDRDEGKCVEGILEIFDMLLATTSRFRELKLQHKEYLCVKAMILLNSSMYPLVTATQDADSSRKLAHLLNAVTDALVWVIAKSGISSQQQSMRLANLLMLLSHVRHASNKGMEHLLNMKCKNVVPVYDLLLEMLNAHVLRGCKSSITGSECSPAEDSKSKEGSQNPQSQGSGSGSGSSLRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRSRGSGSGSGSMVSKGEEDNMAⅡKEFMRFKVHMEGSVNGHEFEIEGEGEGRPYEGTQTAKLKVTKGGPLPFAWDILSPQFMYGSKAYVKHPADIPDYLKLSFPEGFKWERVMNFEDGGVVTVTQDSSLQDGEFIYKVKLRGTNFPSDGPVMQKKTMGWEASSERMYPEDGALKGEIKQRLKLKDGGHYDAEVKTTYKAKKPVQLPGAYNVNIKLDITSHNEDYTIVEQYERAEGRHSTGGMDELYKCVTD* (서열 번호 720) (여기서 ERβ LBD는 밑줄로 표시됨).
“pHR내 p179 이량체성 myc aCD19 CD8a 힌지 TM 41BB 링커 3x SRC-1 NRIV 펩티드”로 지칭된 작제물의 아미노산 서열은 아래와 같다:
MALPVTALLLPLALLLHAARPEQKLISEEDLDIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISKYLNWYQQKPDGTVKLLIYHTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPYTFGGGTKLEITGGGGSGGGGSGGGGSEVKLQESGPGLVAPSQSLSVTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPRKGLEWLGVIWGSETTYYNSALKSRLTⅡKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAIYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTSVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCSLKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELSRGSGSGSTSQAQQKSLLQQLLTEGGGSGGGSQAQQKSLLQQLLTEGGGSGGGSQAQQKSLLQQLLTEGS* (서열 번호 721) (여기서 3x NRIV1 펩티드는 밑줄로 표시됨).
결과
데이터는, 도 16a 및 도 16b에 도시된다. 도 16a에서 　소분자 이량체화제(4-하이드록시타목시펜 또는 라파로그 AP21967)의 존재 또는 부재하에, CD19 또는 메소텔린, 또는 무관한 항원("메소")을 발현하는 K562 표적 세포와 함께 24시간의 공동-배양한 후, ER CAR+ (bCW502 및 bCW505)을 발현하는 주카트 세포에 의해 CD69 상향조절된다. ER CAR+ 주카트 세포 내에서 CD69 발현은 CD19를 발현하는 K562 세포의 존재 하에서만 4-하이드록시타목시펜(EC50 ~100 nM)에 의해 강하게 유도된다. (신호전달을 폐지하는 ITAM 중 돌연변이로의) 라파마이신 CAR 및 죽은 라파마이신 CAR은 각각 양성 및 음성 대조군으로 시험되었다. 도 16b는 　CD19 항원 및 4-하이드록시타목시펜을 사용한 치료에 의존적인 방식으로 ER CAR+ 주카트 세포내에서 CD69 상향조절을 나타내는, 도 16a에 기재된 실험으로부터의 FACS 데이터를 나타낸다.
실시예 3 : 이량체화제는 1차 인간 T 세포의 활성화를 제어하였다.
4-하이드록시타목시펜 약물의 존재 하에서 전사 보조 억제인자로부터 유래된 작은 펩티드를 지닌 인간 에스트로겐 수용체 베타의 리간드 결합 도메인의 유도된 이종이량체화에 의한 세포 작용의 제어를 평가하였다. 당해 방법은 폴리펩티드 성분이 유래된 인간 에스트로겐 수용체 베타의 DNA-결합 및/또는 전사 활성화 또는 임의의 DNA-결합 작용 또는 전사 활성화 작용을 포함하지 않는다.
인간 에스트로겐 수용체 베타 핵 수용체-펩티드 시스템은 1차 인간 T 세포내에서 발현되었으며 온-스위치 CAR 활성을 조절할 수 있는 것으로 밝혀졌다. CD19 특정 온-스위치 CAR를 작제하여 인간 에스트로겐 수용체 베타 리간드 결합 도메인 및 보조 억제인자 펩티드 (CoRNR)를 포함시켰다. T 세포막내 일반적인 작제물, 및 표적 세포의 표면에 발현된 관련된 CD19 항원의 도식적 표현이 도 17에 제공된다. 1차 CD8+ T 세포내로 도입시, 무변성 발현이 관측되었으며 형질도입된 세포는 약물 4-하이드록시타목시펜의 첨가시 증가된 T 세포 활성화를 나타내었다.
다음과 같은 작제물을 암호화하는 핵산 서열을 이용하였다: 다음과 같은 서열을 갖는 “3x CoRNR 펩티드 및 4-1BB를 지닌 “p26 bCW 502 myc aCD19 온-스위치 부분 1”:
MALPVTALLLPLALLLHAARPEQKLISEEDLDIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISKYLNWYQQKPDGTVKLLIYHTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNTLPYTFGGGTKLEITGGGGSGGGGSGGGGSEVKLQESGPGLVAPSQSLSVTCTVSGVSLPDYGVSWIRQPPRKGLEWLGVIWGSETTYYNSALKSRLTⅡKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAIYYCAKHYYYGGSYAMDYWGQGTSVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCSLKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELSRGSGSGSTSDAFQLRQLILRGLQDDGGGSGGGSDAFQLRQLILRGLQDDGGGSGGGSDAFQLRQLILRGLQDDGS* (서열 번호 722) (여기서 3x CoRNR 보조-조절인자 펩티드는 밑줄로 표시되고, 그리고 “pHR 중 p45 코작 dDAP10 CD8a TM-41BB-GSx8-ERb LBD-GSx4-제타-GSx4-mCherry”은 하기 서열을 가짐):
MIHLGHILFLLLLPVAAAQTTPGERSSLPAFYPGTSGSCSGCGSLSLPIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCSLKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELGSGSGSGSGSGSGSTSVKCGSRRERCGYRLVRRQRSADEQLHCAGKAKRSGGHAPRVRELLLDALSPEQLVLTLLEAEPPHVLISRPSAPFTEASMMMSLTKLADKELVHMISWAKKIPGFVELSLFDQVRLLESCWMEVLMMGLMWRSIDHPGKLIFAPDLVLDRDEGKCVEGILEIFDMLLATTSRFRELKLQHKEYLCVKAMILLNSSMYPLVTATQDADSSRKLAHLLNAVTDALVWVIAKSGISSQQQSMRLANLLMLLSHVRHASNKGMEHLLNMKCKNVVPVYDLLLEMLNAHVLRGCKSSITGSECSPAEDSKSKEGSQNPQSQGSGSGSGSSLRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPRSRGSGSGSGSMVSKGEEDNMAⅡKEFMRFKVHMEGSVNGHEFEIEGEGEGRPYEGTQTAKLKVTKGGPLPFAWDILSPQFMYGSKAYVKHPADIPDYLKLSFPEGFKWERVMNFEDGGVVTVTQDSSLQDGEFIYKVKLRGTNFPSDGPVMQKKTMGWEASSERMYPEDGALKGEIKQRLKLKDGGHYDAEVKTTYKAKKPVQLPGAYNVNIKLDITSHNEDYTIVEQYERAEGRHSTGGMDELYKCVTD* (서열 번호 723) (여기서 ERβ LBD는 밑줄로 표시됨).
구체적으로, 인간 에스트로겐 수용체 베타 리간드 결합 도메인 (ER-베타) 및 co-억제인자 펩티드 (CoRNR)를 포함하도록 작제된 CD19 특정 온-스위치 CAR을 발현하는 1차 인간 CD8+ T 세포에 의한 CD69 상향조절을 소분자 이량체화제 (4-하이드록시타목시펜 또는 라파로그 “rapa”)의 존재 또는 부재하에, CD19 또는 메소텔린, 무관한 항원 ("메소")을 발현하는 K562 표적 세포와 함께 24시간 공동-배양 후 측정하였다. 도 18a에 나타난 바와 같이, ER-베타/CoRNR 온-스위치 CAR 작제물을 발현하는 1차 인간 CD8+ T 세포의 CD19-항원 유도된 활성화는 배양물에 제공된 소분자 이량체화제의 용량에 의존적이었다. 증가하는 4-하이드록시타목시펜 용량과 증가하는 수의 CD69 양성 1차 인간 CD8+ T 세포 사이의 상관관계를 나타내는, 유동 세포측정기 데이터로부터 유래된 히스토그램을 도 18b에 제공한다.
CD19 특정 ER-베타/CoRNR 온-스위치 CAR을 발현하는 1차 인간 CD8+ T 세포에 의한 세포 사멸을 또한 평가하였다. 구체적으로, 다양한 농도의 약물 (4-하이드록시타목시펜 (4HT) 또는 라파로그)의 존재 하에서 CD19 특정 ER-베타/CoRNR 온-스위치 CAR (ER-CAR)을 발현하는 1차 인간 CD8+ T 세포와 함께 22 시간 공동-배양 후 남아있는 CD19-발현 K562 표적 세포의 퍼센트를 측정하였다(도 52). CD19 특정 단일-쇄 제2 세대 CAR (“2세대 CAR”)을 발현하는 세포 및 CD19 특이적인 라파로그 온-스위치 CAR를 발현하는 세포를 투여된 라파로그 이량체화제와 함께 양성 대조군으로서 사용하였다. 음성 대조군은 4HT (에탄올 비히클 만, “ER-CAR + EtOH”)의 부재하에서 ER-CAR T 세포를 발현하는 세포 및 4HT의 존재 하에서, ER-CAR 온-스위치 작제물의 부분 2 만을, 즉, 부분 1의 부재하에 발현하는 세포를 포함하였다. 이들 결과는 ER-베타/CoRNR 이량체화성 온-스위치 CAR을 발현하는 1차 T 세포에 의한 약물 (4HT) 유도성 표적 세포 사멸(즉, 유도성 세포독성 활성)을 입증한다.
증가된 T 세포 활성화가 또한 분할 온-스위치 CAR 작제물을 발현하는 1차 CD8+ T 세포 내에서 관찰되었으며, 여기서 이종이량체화 모듈은 인간 비타민 D 수용체 리간드 결합 도메인 및 SRC2-3 보조-활성인자 펩티드의 부분으로 이루어졌다. 당해 시스템에서, T 세포는 비타민 D 유사체 칼시포트리올의 존재 하에서 증가된 활성화를 나타내었다.
본 발명은 이의 특정 구현예를 참조로 기재되었지만 이는 다양한 변화가 본 발명의 진정한 취지 및 및 범위부터 벗어나는 것 없이 만들어질 수 있고 이의 등가물이 대체될 수 있다는 것은 당업자에 의해 이해될 것이다. 부가적으로, 특정 상황, 물질, 성분의 조성, 공정, 공정 단계 또는 단계들을 본 발명의 객관적인 사상 및 범위에 적용하기 위해 많은 변형이 이루어질 수 있다. 모든 상기 변형은 본 명세서에 첨부된 청구항의 범위 내에 속하도록 의도된다.
SEQUENCE LISTING <110> The Regents of the University of California Taunton, John W. Lim, Wendell A. Wu, Chia-Yung <120> CONDITIONALLY ACTIVE HETERODIMERIC POLYPEPTIDES AND METHODS OF USE THEREOF <130> UCSF-524WO <150> US62/276,725 <151> 2016-01-08 <160> 723 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic amino acid sequence <400> 1 Cys Pro Ser Ser His Ser Ser Leu Thr Glu Arg His Lys Ile Leu His 1 5 10 15 Arg Leu Leu Gln Glu Gly Ser Pro Ser 20 25 <210> 2 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic amino acid sequence <400> 2 Ser Leu Thr Ala Arg His Lys Ile Leu His Arg Leu Leu Gln Glu Gly 1 5 10 15 Ser Pro Ser Asp Ile 20 <210> 3 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic amino acid sequence <400> 3 Glu Ser Lys Gly His Lys Lys Leu Leu Gln Leu Leu Thr Cys Ser Ser 1 5 10 15 Asp Asp Arg <210> 4 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic amino acid sequence <400> 4 Pro Lys Lys Glu Asn Asn Ala Leu Leu Arg Tyr Leu Leu Asp Arg Asp 1 5 10 15 Asp Pro Ser Asp Val 20 <210> 5 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Artificial sequence <220> <223> synthetic amino acid sequence <400> 563 Cys Asp Pro Ala Ser Asn Leu Gly Leu Glu Asp Ile Ile Arg Lys Ala 1 5 10 15 Leu Met Gly Ser Phe Asp Asp Lys 20 <210> 564 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic amino acid sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(3) <223> the amino acid at this position may be any amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> the amino acid at this position may be L or I <400> 564 Tyr Xaa Xaa Xaa 1 <210> 565 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic amino acid sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(3) <223> the amino acid at this position may be any amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> the amino acid at this position may be a L or I <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(12) <223> 6-8 amino acids may be present at these positions and, when present, the amino acids may be any amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (14)..(15) <223> the amino acid at this position may be any amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> the amino acid at this position may be a L or I <400> 565 Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 <210> 566 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic amino acid sequence <400> 566 Met Gly Gly Leu Glu Pro Cys Ser Arg Leu Leu Leu Leu Pro Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ala Val Ser Gly Leu Arg Pro Val Gln Ala Gln Ala Gln Ser Asp 20 25 30 Cys Ser Cys Ser Thr Val Ser Pro Gly Val Leu Ala Gly Ile Val Met 35 40 45 Gly Asp Leu Val Leu Thr Val Leu Ile Ala Leu Ala Val Tyr Phe Leu 50 55 60 Gly Arg Leu Val Pro Arg Gly Arg Gly Ala Ala Glu Ala Ala Thr Arg 65 70 75 80 Lys Gln Arg Ile Thr Glu Thr Glu Ser Pro Tyr Gln Glu Leu Gln Gly 85 90 95 Gln Arg Ser Asp Val Tyr Ser Asp Leu Asn Thr Gln Arg Pro Tyr Tyr 100 105 110 Lys <210> 567 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic amino acid sequence <400> 567 Met Gly Gly Leu Glu Pro Cys Ser Arg Leu Leu Leu Leu Pro Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ala Val Ser Gly Leu Arg Pro Val Gln Ala Gln Ala Gln Ser Asp 20 25 30 Cys Ser Cys Ser Thr Val Ser Pro Gly Val Leu Ala Gly Ile Val Met 35 40 45 Gly Asp Leu Val Leu Thr Val Leu Ile Ala Leu Ala Val Tyr Phe Leu 50 55 60 Gly Arg Leu Val Pro Arg Gly Arg Gly Ala Ala Glu Ala Thr Arg Lys 65 70 75 80 Gln Arg Ile Thr Glu Thr Glu Ser Pro Tyr Gln Glu Leu Gln Gly Gln 85 90 95 Arg Ser Asp Val Tyr Ser Asp Leu Asn Thr Gln Arg Pro Tyr Tyr Lys 100 105 110 <210> 568 <211> 102 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic amino acid sequence <400> 568 Met Gly Gly Leu Glu Pro Cys Ser Arg Leu Leu Leu Leu Pro Leu Leu 1 5 10 15 Leu Ala Val Ser Asp Cys Ser Cys Ser Thr Val Ser Pro Gly Val Leu 20 25 30 Ala Gly Ile Val Met Gly Asp Leu Val Leu Thr Val Leu Ile Ala Leu 35 40 45 Ala Val Tyr Phe Leu Gly Arg Leu Val Pro Arg Gly Arg Gly Ala Ala 50 55 60 Glu Ala Ala Thr Arg Lys Gln Arg Ile Thr Glu Thr Glu Ser Pro Tyr 65 70 75 80 Gln Glu Leu Gln Gly Gln Arg Ser Asp Val 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280 285 Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala 290 295 300 Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr 305 310 315 320 Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu 325 330 335 Val Ile Thr Leu Tyr Cys Ser Leu Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu 340 345 350 Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu 355 360 365 Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys 370 375 380 Glu Leu Ser Arg Gly Ser Gly Ser Gly Ser Thr Ser Asp Ala Phe Gln 385 390 395 400 Leu Arg Gln Leu Ile Leu Arg Gly Leu Gln Asp Asp Gly Gly Gly Ser 405 410 415 Gly Gly Gly Ser Asp Ala Phe Gln Leu Arg Gln Leu Ile Leu Arg Gly 420 425 430 Leu Gln Asp Asp Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Asp Ala Phe Gln 435 440 445 Leu Arg Gln Leu Ile Leu Arg Gly Leu Gln Asp Asp Gly Ser 450 455 460 <210> 723 <211> 820 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic amino acid sequence <400> 723 Met Ile His Leu Gly His Ile Leu Phe Leu Leu Leu Leu Pro Val Ala 1 5 10 15 Ala Ala Gln Thr Thr Pro Gly Glu Arg Ser Ser Leu Pro Ala Phe Tyr 20 25 30 Pro Gly Thr Ser Gly Ser Cys Ser Gly Cys Gly Ser Leu Ser Leu Pro 35 40 45 Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu 50 55 60 Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Ser Leu Lys Arg Gly Arg Lys Lys 65 70 75 80 Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr 85 90 95 Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly 100 105 110 Gly Cys Glu Leu Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser 115 120 125 Gly Ser Thr Ser Val Lys Cys Gly Ser Arg Arg Glu Arg Cys Gly Tyr 130 135 140 Arg Leu Val Arg Arg Gln Arg Ser Ala Asp Glu Gln Leu His Cys Ala 145 150 155 160 Gly Lys Ala Lys Arg Ser Gly Gly His Ala Pro Arg Val Arg Glu Leu 165 170 175 Leu Leu Asp Ala Leu Ser Pro Glu Gln Leu Val Leu Thr Leu Leu Glu 180 185 190 Ala Glu Pro Pro His Val Leu Ile Ser Arg Pro Ser Ala Pro Phe Thr 195 200 205 Glu Ala Ser Met Met Met Ser Leu Thr Lys Leu Ala Asp Lys Glu Leu 210 215 220 Val His Met Ile Ser Trp Ala Lys Lys Ile Pro Gly Phe Val Glu Leu 225 230 235 240 Ser Leu Phe Asp Gln Val Arg Leu Leu Glu Ser Cys Trp Met Glu Val 245 250 255 Leu Met Met Gly Leu Met Trp Arg Ser Ile Asp His Pro Gly Lys Leu 260 265 270 Ile Phe Ala Pro Asp Leu Val Leu Asp Arg Asp Glu Gly Lys Cys Val 275 280 285 Glu Gly Ile Leu Glu Ile Phe Asp Met Leu Leu Ala Thr Thr Ser Arg 290 295 300 Phe Arg Glu Leu Lys Leu Gln His Lys Glu Tyr Leu Cys Val Lys Ala 305 310 315 320 Met Ile Leu Leu Asn Ser Ser Met Tyr Pro Leu Val Thr Ala Thr Gln 325 330 335 Asp Ala Asp Ser Ser Arg Lys Leu Ala His Leu Leu Asn Ala Val Thr 340 345 350 Asp Ala Leu Val Trp Val Ile Ala Lys Ser Gly Ile Ser Ser Gln Gln 355 360 365 Gln Ser Met Arg Leu Ala Asn Leu Leu Met Leu Leu Ser His Val Arg 370 375 380 His Ala Ser Asn Lys Gly Met Glu His Leu Leu Asn Met Lys Cys Lys 385 390 395 400 Asn Val Val Pro Val Tyr Asp Leu Leu Leu Glu Met Leu Asn Ala His 405 410 415 Val Leu Arg Gly Cys Lys Ser Ser Ile Thr Gly Ser Glu Cys Ser Pro 420 425 430 Ala Glu Asp Ser Lys Ser Lys Glu Gly Ser Gln Asn Pro Gln Ser Gln 435 440 445 Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Ser Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg 450 455 460 Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn 465 470 475 480 Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg 485 490 495 Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro 500 505 510 Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala 515 520 525 Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His 530 535 540 Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp 545 550 555 560 Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg Ser Arg Gly Ser Gly Ser 565 570 575 Gly Ser Gly Ser Met Val Ser Lys Gly Glu Glu Asp Asn Met Ala Ile 580 585 590 Ile Lys Glu Phe Met Arg Phe Lys Val His Met Glu Gly Ser Val Asn 595 600 605 Gly His Glu Phe Glu Ile Glu Gly Glu Gly Glu Gly Arg Pro Tyr Glu 610 615 620 Gly Thr Gln Thr Ala Lys Leu Lys Val Thr Lys Gly Gly Pro Leu Pro 625 630 635 640 Phe Ala Trp Asp Ile Leu Ser Pro Gln Phe Met Tyr Gly Ser Lys Ala 645 650 655 Tyr Val Lys His Pro Ala Asp Ile Pro Asp Tyr Leu Lys Leu Ser Phe 660 665 670 Pro Glu Gly Phe Lys Trp Glu Arg Val Met Asn Phe Glu Asp Gly Gly 675 680 685 Val Val Thr Val Thr Gln Asp Ser Ser Leu Gln Asp Gly Glu Phe Ile 690 695 700 Tyr Lys Val Lys Leu Arg Gly Thr Asn Phe Pro Ser Asp Gly Pro Val 705 710 715 720 Met Gln Lys Lys Thr Met Gly Trp Glu Ala Ser Ser Glu Arg Met Tyr 725 730 735 Pro Glu Asp Gly Ala Leu Lys Gly Glu Ile Lys Gln Arg Leu Lys Leu 740 745 750 Lys Asp Gly Gly His Tyr Asp Ala Glu Val Lys Thr Thr Tyr Lys Ala 755 760 765 Lys Lys Pro Val Gln Leu Pro Gly Ala Tyr Asn Val Asn Ile Lys Leu 770 775 780 Asp Ile Thr Ser His Asn Glu Asp Tyr Thr Ile Val Glu Gln Tyr Glu 785 790 795 800 Arg Ala Glu Gly Arg His Ser Thr Gly Gly Met Asp Glu Leu Tyr Lys 805 810 815 Cys Val Thr Asp 820

Claims (91)

  1. 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드로서,
    a) 이량체화 쌍의 제1 구성원 및 제1 이종 폴리펩티드를 포함하는 제1 키메라 폴리펩티드; 및
    b) 이량체화 쌍의 제2 구성원 및 제2 이종 폴리펩티드를 포함하는 제2 키메라 폴리펩티드;를 포함하되,
    상기 이량체화 쌍의 상기 제1 구성원은 핵 호르몬 수용체의 리간드-결합 도메인 (LBD)을 포함하고, 그리고 상기 이량체화 쌍의 상기 제2 구성원은 상기 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자를 포함하거나, 또는
    상기 이량체화 쌍의 상기 제1 구성원은 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자이며, 그리고 상기 이량체화 쌍의 상기 제2 구성원은 상기 핵 호르몬 수용체의 LBD를 포함하며; 그리고
    상기 제1 키메라 폴리펩티드 및 상기 제2 키메라 폴리펩티드는 상기 보조-조절인자에 대한 상기 LBD의 결합을 유도하는 이량체화제의 존재 하에서 이량체화되는, 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드.
  2. 청구항 1에 있어서,
    a) 상기 제1 이종 폴리펩티드는 T-세포 수용체 (TCR) 알파 쇄이고; 그리고
    b) 상기 제2 이종 폴리펩티드는 TCR 베타 쇄인, 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드.
  3. 청구항 1에 있어서,
    a) 상기 제1 이종 폴리펩티드는 키메라 항원 수용체 (CAR) 이종이량체의 제1 폴리펩티드이고; 그리고
    b) 상기 제2 이종 폴리펩티드는 CAR 이종이량체의 제2 폴리펩티드인, 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드.
  4. 청구항 1에 있어서,
    a) 상기 제1 이종 폴리펩티드는 RNA-유도된 엔도뉴클레아제의 N-말단부이고; 그리고
    b) 상기 제2 이종 폴리펩티드는 상기 RNA-유도된 엔도뉴클레아제의 C-말단부이고,
    상기 보조-조절인자에 대한 상기 LBD의 결합을 유도하는 상기 이량체화제에 의해 매개된 상기 제1 키메라 폴리펩티드와 상기 제2 키메라 폴리펩티드의 이량체화는 상기 RNA-유도된 엔도뉴클레아제의 효소 작용을 복구시키는, 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드.
  5. 청구항 4에 있어서,
    상기 RNA-유도된 엔도뉴클레아제는 부류 2 CRISPR/Cas 엔도뉴클레아제인, 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드.
  6. 청구항 5에 있어서,
    상기 부류 2 CRISPR/Cas 엔도뉴클레아제는 유형 Ⅱ CRISPR/Cas 단백질, 유형 V CRISPR/Cas 단백질, 또는 유형 VI CRISPR/Cas 단백질인, 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드.
  7. 청구항 1에 있어서,
    a) 상기 제1 이종 폴리펩티드는 효소의 N-말단부이고; 그리고
    b) 상기 제2 이종 폴리펩티드는 효소의 C-말단부이며,
    상기 제1 키메라 폴리펩티드와 상기 제2 키메라 폴리펩티드의 이량체화는 효소의 효소 활성을 복구시키는, 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드.
  8. 청구항 7에 있어서,
    상기 효소는 키나제, 프로테아제, 포스파타제, 또는 카스파제인, 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 제1 폴리펩티드 및 상기 제2 폴리펩티드는 상기 이량체화제에 의해 매개된 이량체화 시 근접하게 되는 경우에 활성을 나타내지만, 개별적으로는 활성을 나타내지 않는, 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드.
  10. 청구항 1에 있어서,
    a) 상기 제1 이종 폴리펩티드는 항원 수용체의 N-말단부이고; 그리고
    b) 상기 제2 이종 폴리펩티드는 항원 수용체의 C-말단부이고,
    상기 제1 키메라 폴리펩티드와 상기 제2 키메라 폴리펩티드의 이량체화는 상기 항원 수용체의 신호전달 활성을 복구시키는, 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드.
  11. 청구항 1에 있어서,
    a) 상기 제1 이종 폴리펩티드는 수용체의 N-말단부이고; 그리고
    b) 상기 제2 이종 폴리펩티드는 항원 수용체의 C-말단부이고,
    상기 이량체화제에 의해 매개된 상기 제1 키메라 폴리펩티드와 상기 제2 키메라 폴리펩티드의 이량체화는 상기 수용체의 신호전달 활성을 복구시키는, 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드.
  12. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 이량체화 쌍의 상기 핵 호르몬 결합 구성원의 LBD는 에스트로겐 수용체, 엑디손 수용체, PPARγ 수용체, 당질 코르티코이드 수용체, 안드로겐 수용체, 갑상선 호르몬 수용체, 염류 코르티코이드 수용체, 프로게스테론 수용체, 비타민 D 수용체, PPARβ 수용체, PPARα 수용체, 프레그난 X 수용체, 간 X 수용체, 파르네소이드 X 수용체, 레티노이드 X 수용체, RAR-관련 고아 수용체, 및 레티노산 수용체로부터 선택된 핵 호르몬 수용체의 LBD인, 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드.
  13. 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 핵 호르몬 수용체의 상기 보조-조절인자는 SRC1, GRIP1, AIB1, PGC1a, PGC1b, PRC, TRAP220, ASC2, CBP, P300, CIA, ARA70, TIF1, NSD1, SMAP, Tip60, ERAP140, Nix1, LCoR, N-CoR, SMRT, RIP140, 및 PRIC285 으로부터 선택되는, 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드.
  14. 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 핵 호르몬 수용체의 상기 보조-조절인자는 하기로부터 선택되는, 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드:
    Figure pct00017

    Figure pct00018

    Figure pct00019
  15. 이종이량체의 조건적 활성 수용체로서,
    a) 하기를 포함하는 제1 키메라 폴리펩티드:
    i) 특이적 결합 쌍의 제1 구성원;
    ⅱ) 제1 조절 도메인;
    ⅲ) 이량체화 쌍의 제1 구성원; 및
    ⅳ) 특이적 결합 쌍의 상기 제1 구성원과 상기 제1 조절 도메인 사이에 개재된 막투과성 도메인; 및
    b) 하기를 포함하는 제2 키메라 폴리펩티드:
    i) 막투과성 도메인;
    ⅱ) 제2 조절 도메인;
    ⅲ) 이량체화 쌍의 제2 구성원; 및
    ⅳ) 세포내 신호전달 도메인;
    또는
    a) 하기를 포함하는 제1 키메라 폴리펩티드:
    i) 특이적 결합 쌍의 제1 구성원;
    ⅱ) 조절 도메인;
    ⅲ) 이량체화 쌍의 제1 구성원;
    ⅳ) 특이적 결합 쌍의 제1 구성원과 상기 조절 도메인 사이에 개재된 막투과성 도메인; 및
    b) 하기를 포함하는 제2 키메라 폴리펩티드:
    i) 상기 이량체화 쌍의 제2 구성원; 및
    ⅱ) 세포내 신호전달 도메인;을 포함하되,
    상기 이량체화 쌍의 상기 제1 구성원은 핵 호르몬 수용체의 리간드-결합 도메인 (LBD)을 포함하고, 그리고 상기 이량체화 쌍의 상기 제2 구성원은 상기 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자를 포함하거나, 또는
    상기 이량체화 쌍의 상기 제1 구성원은 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자이며, 그리고 상기 이량체화 쌍의 상기 제2 구성원은 상기 핵 호르몬 수용체의 LBD를 포함하며,
    상기 제1 키메라 폴리펩티드 및 상기 제2 키메라 폴리펩티드는 상기 보조-조절인자에 대한 상기 LBD의 결합을 유도하는 이량체화제의 존재 하에서 이량체화되는, 이종이량체의 조건적 활성 수용체.
  16. 청구항 15에 있어서,
    상기 제1 폴리펩티드는 상기 특이적 결합 쌍의 상기 제1 구성원 및 상기 막투과성 도메인 사이에 개재된 힌지 영역을 포함하는, 이종이량체의 조건적 활성 수용체.
  17. 청구항 15에 있어서,
    상기 특이적 결합 쌍의 상기 제1 구성원은 항체 또는 항체 단편, 리간드, 수용체, 또는 비-항체-기반 인식 스캐폴드인, 이종이량체의 조건적 활성 수용체.
  18. 청구항 17에 있어서,
    상기 힌지 영역은 면역글로불린 IgG 힌지 영역 또는 CD8로부터 유래된 힌지인, 이종이량체의 조건적 활성 수용체.
  19. 청구항 15에 있어서,
    상기 제1 조절 도메인 및 상기 제2 조절 도메인은 4-1BB (CD137), CD28, ICOS, BTLA, OX-40, CD27, CD30, GITR, HVEM, DAP10, DAP12, 그리고 CD28로부터 선택되는, 이종이량체의 조건적 활성 수용체.
  20. 청구항 15에 있어서,
    상기 세포내 신호전달 도메인은 ZAP70과 CD3-제타로부터 선택되는, 이종이량체의 조건적 활성 수용체.
  21. 청구항 15에 있어서,
    상기 세포내 신호전달 도메인은 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프 (ITAM)를 포함하는, 이종이량체의 조건적 활성 수용체.
  22. 청구항 15 내지 21 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 이량체화 쌍의 상기 핵 호르몬 결합 구성원의 LBD는 에스트로겐 수용체, 엑디손 수용체, PPARγ 수용체, 당질코르티코이드 수용체, 안드로겐 수용체, 갑상선 호르몬 수용체, 염류코르티코이드 수용체, 프로게스테론 수용체, 비타민 D 수용체, PPARβ 수용체, PPARα 수용체, 프레그난 X 수용체, 간 X 수용체, 파르네소이드 X 수용체, 레티노이드 X 수용체, RAR-관련 고아 수용체, 및 레티노산 수용체로부터 선택된 핵 호르몬 수용체의 LBD인, 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드.
  23. 청구항 15 내지 22 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 핵 호르몬 수용체의 상기 보조-조절인자는 SRC1, GRIP1, AIB1, PGC1a, PGC1b, PRC, TRAP220, ASC2, CBP, P300, CIA, ARA70, TIF1, NSD1, SMAP, Tip60, ERAP140, Nix1, LCoR, N-CoR, SMRT, RIP140, 및 PRIC285 으로부터 선택되는, 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드.
  24. 청구항 15 내지 청구항 22 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 핵 호르몬 수용체의 상기 보조-조절인자는 하기로부터 선택되는, 이종이량체의 조건적 활성 수용체:
    Figure pct00020

    Figure pct00021

    Figure pct00022
  25. 청구항 18에 있어서,
    i) 상기 제1 조절 도메인 및 상기 제2 조절 도메인은 4-1BB로부터 유래하고;
    ⅱ) 상기 이량체화 쌍의 상기 제1 구성원 및 상기 제2 구성원은 PPARγ 및 SRC3이고; 그리고
    ⅲ) 상기 신호전달 도메인은 ITAM을 포함하는, 이종이량체의 조건적 활성 수용체.
  26. 청구항 15에 있어서,
    상기 특이적 결합 쌍의 상기 제1 구성원은 단일 쇄 Fv인, 이종이량체의 조건적 활성 수용체.
  27. 청구항 15에 있어서,
    상기 특이적 결합 쌍의 상기 제1 구성원은 세포 상에, 고체 표면 상에, 또는 지질 이중층 상에 존재하는 에피토프에 결합하는, 이종이량체의 조건적 활성 수용체.
  28. 청구항 27에 있어서,
    상기 세포는 암 세포인, 이종이량체의 조건적 활성 수용체.
  29. 청구항 15에 있어서,
    상기 세포내 신호전달 도메인은 세포내 억제성 도메인인, 이종이량체의 조건적 활성 수용체.
  30. 청구항 29에 있어서,
    상기 세포내 억제성 도메인은 PD-1, CTLA4, HPK1, SHP1, SHP2, Sts1, 및 Csk로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질로부터 유래되는, 이종이량체의 조건적 활성 수용체.
  31. 이종이량체의 조건적 억제성 합성 면역 세포 수용체 (ICR)로서,
    합성 자극성 ICR에 연결된 이량체화 쌍의 제1 구성원을 포함하는 합성 자극성 ICR; 및
    세포내 억제성 도메인에 연결된 상기 이량체화 쌍의 제2 구성원을 포함하는 합성 ICR 억제인자를 포함하되,
    상기 이량체화 쌍의 상기 제1 구성원은 핵 호르몬 수용체의 리간드-결합 도메인 (LBD)을 포함하고, 그리고 상기 이량체화 쌍의 상기 제2 구성원은 상기 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자를 포함하거나, 또는
    상기 이량체화 쌍의 상기 제1 구성원은 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자이며, 그리고 상기 이량체화 쌍의 상기 제2 구성원은 상기 핵 호르몬 수용체의 LBD를 포함하며,
    상기 합성 자극성 ICR 및 상기 합성 ICR 억제인자는 상기 보조-조절인자에 대한 상기 LBD의 결합을 유도하는 이량체화제의 존재 하에서 이량체화되는, 이종이량체의 조건적 억제성 합성 면역 세포 수용체 (ICR).
  32. 청구항 31에 있어서,
    상기 합성 자극성 ICR은 세포내 공동-자극성 도메인을 포함하는, 조건적 억제성 합성 ICR.
  33. 청구항 32에 있어서,
    상기 세포내 공동-자극성 도메인은 4-1BB (CD137), CD28, ICOS, OX-40, BTLA, CD27, CD30, GITR, 및 HVEM으로 이루어진 군으로부터 선택된, 조건적 억제성 합성 ICR.
  34. 청구항 31 내지 33 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 이량체화 쌍의 상기 제1 구성원은 상기 합성 자극성 ICR에 세포내로 연결되며, 그리고 상기 이량체화 쌍의 상기 제2 구성원은 상기 세포내 억제성 도메인에 세포내로 연결되는, 조건적 억제성 합성 ICR.
  35. 청구항 31 내지 34 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 합성 ICR 억제인자는 막투과성 도메인을 추가로 포함하는, 조건적 억제성 합성 ICR.
  36. 청구항 35에 있어서,
    상기 이량체화 쌍의 상기 제2 구성원은 상기 막투과성 도메인에 세포내로 연결되는, 조건적 억제성 합성 ICR.
  37. 청구항 35에 있어서,
    상기 이량체화 쌍의 상기 제2 구성원은 세포외 존재하며, 그리고 상기 막투과성 도메인에 의해 상기 세포내 억제성 도메인에 연결되는, 조건적 억제성 합성 ICR.
  38. 청구항 31 내지 37 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 자극성 ICR은 가용성 항원에 결합하는, 조건적 억제성 합성 ICR.
  39. 청구항 31 내지 38 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 자극성 ICR은 세포 표면 항원에 결합하는, 조건적 억제성 합성 ICR.
  40. 청구항 31 내지 39 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포내 억제성 도메인은 PD-1, CTLA4, HPK1, SHP1, SHP2, Sts1 및 Csk로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질로부터 유래된 억제성 도메인인, 조건적 억제성 합성 ICR.
  41. 청구항 31 내지 40 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 합성 자극성 ICR은 CD3-제타 신호전달 도메인, ZAP70 신호전달 도메인 및 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프 (ITAM)로 이루어진 군으로부터 선택된 세포내 신호전달 도메인을 포함하는, 조건적 억제성 합성 ICR.
  42. 청구항 31 내지 41 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 이량체화 쌍의 상기 핵 호르몬 결합 구성원의 LBD는 에스트로겐 수용체, 엑디손 수용체, PPARγ 수용체, 당질코르티코이드 수용체, 안드로겐 수용체, 갑상선 호르몬 수용체, 염류코르티코이드 수용체, 프로게스테론 수용체, 비타민 D 수용체, PPARβ 수용체, PPARα 수용체, 프레그난 X 수용체, 간 X 수용체, 파르네소이드 X 수용체, 레티노이드 X 수용체, RAR-관련 고아 수용체, 및 레티노산 수용체로부터 선택된 핵 호르몬 수용체의 LBD인, 조건적 억제성 합성 ICR.
  43. 청구항 41 또는 42에 있어서,
    상기 핵 호르몬 수용체의 상기 보조-조절인자는 SRC1, GRIP1, AIB1, PGC1a, PGC1b, PRC, TRAP220, ASC2, CBP, P300, CIA, ARA70, TIF1, NSD1, SMAP, Tip60, ERAP140, Nix1, LCoR, N-CoR, SMRT, RIP140, 및 PRIC285 으로부터 선택되는, 조건적 억제성 합성 ICR.
  44. 청구항 41 또는 42에 있어서,
    상기 핵 호르몬 수용체의 상기 보조-조절인자는 하기로부터 선택되는, 조건적 억제성 합성 ICR:
    Figure pct00023

    Figure pct00024

    Figure pct00025
  45. 청구항 31 내지 44 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 합성 자극성 ICR은 합성 키메라 항원 수용체 (CAR) 또는 이의 부분인, 조건적 억제성 합성 ICR.
  46. 청구항 31 내지 45 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 합성 자극성 ICR은 합성 T 세포 수용체 (TCR) 또는 이의 부분인, 조건적 억제성 합성 ICR.
  47. 이종이량체의 조건적 억제성 합성 키메라 항원 수용체 (CAR)로서,
    a) 하기를 포함하는 합성 자극성 CAR:
    i) 세포외 인식 도메인;
    ⅱ) 상기 세포외 인식 도메인에 연결된 막투과성 도메인;
    ⅲ) 상기 막투과성 도메인에 연결된 이량체화 쌍의 제1 구성원; 및
    ⅳ) 세포내 자극성 도메인; 및
    b) 하기를 포함하는 합성 CAR 억제인자:
    i) 상기 이량체화 쌍의 제2 구성원; 및
    ⅱ) 상기 이량체화 쌍의 상기 제2 구성원에 연결된 세포내 억제성 도메인;을 포함하되,
    상기 이량체화 쌍의 상기 제1 구성원은 핵 호르몬 수용체의 리간드-결합 도메인 (LBD)을 포함하고, 그리고 상기 이량체화 쌍의 상기 제2 구성원은 상기 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자를 포함하거나, 또는
    상기 이량체화 쌍의 상기 제1 구성원은 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자이며, 그리고 상기 이량체화 쌍의 상기 제2 구성원은 상기 핵 호르몬 수용체의 LBD를 포함하며; 그리고
    상기 합성 자극성 CAR 및 상기 합성 CAR 억제인자는 상기 보조-조절인자에 대한 상기 LBD의 결합을 유도하는 이량체화제의 존재 하에서 이량체화되는, 이종이량체의 조건적 억제성 합성 키메라 항원 수용체 (CAR).
  48. 청구항 47에 있어서,
    상기 합성 CAR 억제인자는 상기 이량체화 쌍의 상기 제2 구성원에 연결된 막투과성 도메인, 상기 세포내 억제성 도메인 또는 둘 모두를 추가로 포함하는, 이종이량체의 조건적 억제성 합성 CAR.
  49. 이종이량체의 조건적 억제성 합성 T 세포 수용체 (TCR)로서,
    a) 하기를 포함하는 합성 자극성 TCR:
    i) 막투과성 도메인;
    ⅱ) 상기 막투과성 도메인에 연결된 이량체화 쌍의 제1 구성원;
    ⅲ) 적어도 하나의 TCR 알파 또는 베타 쇄를 포함하는 가공된 TCR 폴리펩티드로서, 상기 적어도 하나의 TCR 알파 또는 베타 쇄는 막투과성 도메인 또는 이량체화 쌍의 제1 구성원에 연결되는, 상기 가공된 TCR 폴리펩티드; 및
    b) 하기를 포함하는 합성 TCR 억제인자:
    i) 상기 이량체화 쌍의 제2 구성원; 및
    ⅱ) 상기 이량체화 쌍의 상기 제2 구성원에 연결된 세포내 억제성 도메인;을 포함하되,
    상기 이량체화 쌍의 상기 제1 구성원은 핵 호르몬 수용체의 리간드-결합 도메인 (LBD)을 포함하고, 그리고 상기 이량체화 쌍의 상기 제2 구성원은 상기 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자를 포함하거나, 또는
    상기 이량체화 쌍의 상기 제1 구성원은 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자이며, 그리고 상기 이량체화 쌍의 상기 제2 구성원은 상기 핵 호르몬 수용체의 LBD를 포함하며; 그리고
    상기 합성 자극성 TCR 및 상기 합성 TCR 억제인자는 상기 보조-조절인자에 대한 상기 LBD의 결합을 유도하는 이량체화제의 존재 하에서 이량체화되는, 이종이량체의 조건적 억제성 합성 T 세포 수용체 (TCR).
  50. 청구항 49에 있어서,
    상기 합성 TCR 억제인자는 상기 이량체화 쌍의 상기 제2 구성원에 연결된 막투과성 도메인, 상기 세포내 억제성 도메인 또는 둘 모두를 추가로 포함하는, 이종이량체의 조건적 억제성 합성 TCR.
  51. 청구항 49 또는 50에 있어서,
    상기 가공된 TCR 폴리펩티드는 TCR 감마 쇄를 추가로 포함하는, 이종이량체의 조건적 억제성 합성 TCR.
  52. 이종이량체의 조건적 활성 키메라 항원 수용체 (CAR)로서,
    a) 하기를 포함하는 제1 폴리펩티드:
    i) 특이적 결합 쌍의 제1 구성원;
    ⅱ) 제1 조절 도메인;
    ⅲ) 이량체화 쌍의 제1 구성원; 및
    ⅳ) 특이적 결합 쌍의 제1 구성원과 상기 제1 조절 도메인 사이에 개재된 막투과성 도메인; 및
    b) 하기를 포함하는 제2 폴리펩티드:
    i) 막투과성 도메인;
    ⅱ) 제2 조절 도메인;
    ⅲ) 상기 이량체화 쌍의 제2 구성원; 및
    ⅳ) 세포내 신호전달 도메인;
    또는
    a) 하기를 포함하는 제1 폴리펩티드:
    i) 특이적 결합 쌍의 제1 구성원;
    ⅱ) 조절 도메인;
    ⅲ) 이량체화 쌍의 제1 구성원;
    ⅳ) 특이적 결합 쌍의 제1 구성원과 상기 조절 도메인 사이에 개재된 막투과성 도메인; 및
    b) 하기를 포함하는 제2 폴리펩티드:
    i) 상기 이량체화 쌍의 제2 구성원; 및
    ⅱ) 세포내 신호전달 도메인;을 포함하되,
    상기 이량체화 쌍의 상기 제1 구성원은 핵 호르몬 수용체의 리간드-결합 도메인 (LBD)을 포함하고, 그리고 상기 이량체화 쌍의 상기 제2 구성원은 상기 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자를 포함하거나, 또는
    상기 이량체화 쌍의 상기 제1 구성원은 핵 호르몬 수용체의 보조-조절인자이며, 그리고 상기 이량체화 쌍의 상기 제2 구성원은 상기 핵 호르몬 수용체의 LBD를 포함하며; 그리고
    상기 제1 폴리펩티드 및 상기 제2 폴리펩티드는 상기 보조-조절인자에 대한 상기 LBD의 결합을 유도하는 이량체화제의 존재 하에서 이량체화되는, 이종이량체의 조건적 활성 키메라 항원 수용체 (CAR).
  53. 청구항 52에 있어서,
    상기 제1 폴리펩티드는 상기 특이적 결합 쌍의 상기 제1 구성원과 상기 막투과성 도메인 사이에 개재된 힌지 영역을 포함하는, 이종이량체의 조건적 활성 CAR.
  54. 청구항 52에 있어서,
    상기 특이적 결합 쌍의 상기 제1 구성원은 항체 또는 항체 단편, 리간드, 또는 수용체인, 이종이량체의 조건적 활성 CAR.
  55. 청구항 53에 있어서,
    상기 힌지 영역은 면역글로불린 IgG 힌지 영역 또는 CD8로부터 유래된 힌지인, 이종이량체의 조건적 활성 CAR.
  56. 청구항 52에 있어서,
    상기 제1 조절 도메인 및 상기 제2 조절 도메인은 4-1BB (CD137), CD28, ICOS, BTLA, OX-40, CD27, CD30, GITR, HVEM, DAP10, DAP12, 그리고 CD28로부터 선택되는, 이종이량체의 조건적 활성 CAR.
  57. 청구항 52에 있어서,
    상기 세포내 신호전달 도메인은 ZAP70과 CD3-제타로부터 선택되는, 이종이량체의 조건적 활성 CAR.
  58. 청구항 52에 있어서,
    상기 세포내 신호전달 도메인은 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프 (ITAM)를 포함하는, 이종이량체의 조건적 활성 CAR.
  59. 청구항 52 내지 58 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 이량체화 쌍의 상기 핵 호르몬 결합 구성원의 LBD는 에스트로겐 수용체, 엑디손 수용체, PPARγ 수용체, 당질코르티코이드 수용체, 안드로겐 수용체, 갑상선 호르몬 수용체, 염류코르티코이드 수용체, 프로게스테론 수용체, 비타민 D 수용체, PPARβ 수용체, PPARα 수용체, 프레그난 X 수용체, 간 X 수용체, 파르네소이드 X 수용체, 레티노이드 X 수용체, RAR-관련 고아 수용체, 및 레티노산 수용체로부터 선택된 핵 호르몬 수용체의 LBD인, 이종이량체의 조건적 활성 CAR.
  60. 청구항 52 내지 59 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 핵 호르몬 수용체의 상기 보조-조절인자는 SRC1, GRIP1, AIB1, PGC1a, PGC1b, PRC, TRAP220, ASC2, CBP, P300, CIA, ARA70, TIF1, NSD1, SMAP, Tip60, ERAP140, Nix1, LCoR, N-CoR, SMRT, RIP140, 및 PRIC285 으로부터 선택되는, 이종이량체의 조건적 활성 CAR.
  61. 청구항 52 내지 청구항 59 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 핵 호르몬 수용체의 상기 보조-조절인자는 하기로부터 선택되는, 이종이량체의 조건적 활성 CAR:
    Figure pct00026

    Figure pct00027

    Figure pct00028
  62. 내용 없음
  63. 청구항 52 내지 62 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 특이적 결합 쌍의 상기 제1 구성원은 단일 쇄 Fv인, 이종이량체의 조건적 활성 CAR.
  64. 청구항 52 내지 63 중 어느 한 항에 있어서, 상기 특이적 결합 쌍의 상기 제1 구성원은 세포 상에, 고체 표면 상에, 또는 지질 이중층 상에 존재하는 에피토프에 결합하는, 이종이량체의 조건적 활성 CAR.
  65. 청구항 64에 있어서,
    상기 세포는 암세포인, 이종이량체의 조건적 활성 CAR.
  66. 청구항 1 내지 65 중 어느 한 항의 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드 또는 수용체를 생산하도록 유전적으로 변형된, 포유동물 세포.
  67. 청구항 66에 있어서,
    상기 세포는 줄기 세포, 전구 세포, 또는 줄기 세포 또는 전구 세포로부터 유래된 세포인, 세포.
  68. 청구항 66에 있어서,
    상기 세포는 T 림프구 또는 NK 세포인, 세포.
  69. 청구항 1 내지 65 중 어느 한 항의 이종이량체의 조건적 활성 수용체 또는 폴리펩티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 핵산.
  70. 청구항 69에 있어서,
    상기 뉴클레오티드 서열은 프로모터에 작동가능하게 연결되는, 핵산.
  71. 청구항 69에 있어서,
    상기 프로모터가 유도성 프로모터인, 핵산.
  72. 청구항 69에 있어서,
    상기 프로모터는 세포 유형-특이적 또는 조직-특이적 프로모터인, 핵산.
  73. 청구항 72에 있어서, 상기 프로모터는 T 림프구-특이적 프로모터 또는 NK 세포-특이적 프로모터인, 핵산.
  74. 청구항 69 내지 73 중 어느 한 항에 있어서,
    핵산은 시험관내 전사된 RNA인, 핵산.
  75. 청구항 69 내지 74 중 어느 한 항의 핵산을 포함하는, 재조합 발현 벡터.
  76. 진핵 세포의 활성을 조절하는 방법으로서,
    a) 상기 진핵 세포 내에서 청구항 1 내지 65 중 어느 한 항의 이종이량체의 조건적 활성 폴리펩티드 또는 수용체를 발현시키는 단계; 및
    b) 상기 세포를 상기 리간드와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  77. T 림프구의 활성을 조절하는 방법으로서,
    상기 T 림프구를 이량체화제 및 특이적 결합 쌍의 제2 구성원과 접촉시키는 단계를 포함하되,
    상기 T 림프구는 청구항 15 내지 65 중 어느 한 항의 이종이량체의 조건적 활성 수용체를 생산하도록 유전적으로 변형되고, 그리고 상기 이량체화제 및 특이적 결합 쌍의 제2 구성원의 존재 하에서, 상기 이종이량체의 조건적 활성 수용체는 T 림프구를 이량체화하고 이의 활성을 조절하며, 이로 인해 조절된 T 림프구를 생산하는, 방법.
  78. 청구항 77에 있어서,
    특이적 결합 쌍의 제2 구성원은 항원인, 방법.
  79. 청구항 77에 있어서,
    상기 접촉은 생체내에서 발생하는, 방법.
  80. 청구항 77에 있어서,
    상기 T 림프구는 활성화되고, 이로 인해 활성화된 T 림프구를 생산하는, 방법.
  81. 청구항 80에 있어서,
    상기 활성화된 T 림프구는 표적 세포의 사멸을 매개하는, 방법.
  82. 청구항 80에 있어서,
    상기 활성화된 T 림프구는 IL-2 및/또는 IFN-γ을 생산하는, 방법.
  83. 청구항 81에 있어서,
    상기 표적 세포는 암 세포인, 방법.
  84. 청구항 66 내지 68 중 어느 한 항의 세포를 제조하는 방법으로서,
    포유동물 세포를 청구항 1 내지 65 중 어느 한 항의 이종이량체의 조건적 활성 수용체 또는 폴리펩티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 발현 벡터로 유전적으로 변형시키는 단계, 또는
    포유동물 세포를 청구항 1 내지 65 중 어느 한 항의 이종이량체의 조건적 활성 수용체 또는 폴리펩티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 RNA로 유전적으로 변형시키는 단계를 포함하는, 방법.
  85. 청구항 84에 있어서,
    상기 유전적 변형은 생체외에서 수행되는, 방법.
  86. 청구항 84에 있어서,
    상기 세포는 T 림프구, 줄기 세포, NK 세포, 전구 세포, 줄기 세포로부터 유래된 세포, 또는 전구 세포로부터 유래된 세포인, 방법.
  87. 피험체에서 암을 치료하는 방법으로서,
    i) 상기 피험체로부터 획득된 T 림프구를 청구항 49 내지 65 중 어느 한 항의 이종이량체의 조건적 활성 키메라 항원 수용체 (CAR)를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 발현 벡터로 유전적으로 변형하는 단계로서, 상기 이종이량체의 조건적 활성 CAR의 상기 항원 결합 도메인은 상기 피험체 내에 암 세포 상의 에피토프에 특이적이고, 그리고 상기 유전적 변형은 생체외에서 수행되는, 상기 변형 단계;
    ⅱ) 상기 유전적으로 변형된 T 림프구를 상기 피험체 내로 도입하는 단계; 및
    ⅲ) 이량체화제의 유효량을 상기 피험체에 투여하는 단계로서, 상기 이량체화제는 상기 이종이량체의 조건적 활성 수용체의 이량체화를 유도하고, 상기 이량체화는 상기 유전적으로 변형된 T 림프구의 활성화 및 상기 암 세포의 사멸을 제공함으로써 상기 암을 치료하는, 상기 투여 단계를 포함하는, 방법.
  88. 청구항 87에 있어서,
    상기 이량체화제는 상기 핵 호르몬 수용체 및 상기 보조-조절인자의 상기 LBD에 결합하는 핵 호르몬인, 방법.
  89. 숙주 세포의 활성을 조절하는 방법으로서,
    상기 숙주 세포를 이량체화제 및 특이적 결합 쌍의 제2 구성원과 접촉시키는 단계를 포함하되,
    상기 T 림프구는 청구항 49 내지 65 중 어느 한 항의 이종이량체의 조건적 활성 수용체를 생산하도록 유전적으로 변형되고, 그리고 상기 이량체화제 및 특이적 결합 쌍의 제2 구성원의 존재 하에서, 상기 이종이량체의 조건적 활성 수용체는 이량체화되고, 그리고 상기 숙주 세포의 적어도 하나의 활성을 조절하는, 방법.
  90. 청구항 89에 있어서,
    상기 활성은 증식, 세포 생존, 아폽토시스, 유전자 발현, 또는 면역 활성화인 것인, 방법.
  91. 청구항 89에 있어서,
    상기 특이적 결합 쌍의 상기 제2 구성원은 항원인, 방법.
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