JP2019506385A - 抗cd74抗体コンジュゲート、抗cd74抗体コンジュゲートを含む組成物および抗cd74抗体コンジュゲートを使用する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書に提供されるのは、CD74に対する結合特異性を有する抗体コンジュゲートおよび抗体コンジュゲートを含む組成物、例えば医薬組成物、コンジュゲートを産生する方法、ならびに治療のためにコンジュゲートおよび組成物を使用する方法である。コンジュゲートおよび組成物は、細胞増殖およびがんの治療および予防の方法、細胞増殖およびがんの検出方法、および細胞増殖およびがんの診断方法において有用である。コンジュゲートおよび組成物はまた、自己免疫性疾患、感染症、および炎症性状態の治療、予防、検出、および診断の方法において有用である。
ヒト白血球抗原(HLA)クラスII組織適合性抗原γ鎖(HLA−DR抗原関連インバリアント鎖またはCD74(表面抗原分類74)としても公知)は、主要組織適合性複合体(MHC)クラスIIタンパク質の形成および輸送に関与するタンパク質である。Claesson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1983, 80:7395-7399; Kudo et al., Nucleic Acids Res., 1985, 13:8827-8841;およびCresswell, Ann. Rev. Immunol., 1994, 12:259-291を参照のこと。
一態様では、本明細書に提供されるのは、CD74に選択的に結合する抗体コンジュゲートである。抗体コンジュゲートは、1つ以上のペイロード部分に連結されたCD74に結合する抗体を含む。この抗体は、直接的に共有結合により、または間接的にリンカーを介して、ペイロードに連結され得る。CD74抗体は、有用なペイロード部分、および有用なリンカーであるものとして、本明細書で詳述される。
1.定義
特に定義されない限り、当該技術分野のすべての用語、記号、本明細書で用いられる他の科学用語は、本発明が属する当業者によって共通に理解されている意味を有することが意図される。場合によっては、共通に理解される意味を有する用語は、明確化および/または即時参考を意図して本明細書で定義され、本明細書中でのかかる定義の包含は、必ずしも当該技術分野で一般に理解されているものからの逸脱を表すように解釈されるべきではない。本明細書で説明または参照される技術および方法は、一般に十分に理解され、当業者により、通常の方法、例えば、Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual 2nd ed. (1989) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NYに記載の幅広く利用される分子クローニング法などを用いて共通に利用される。適宜、市販のキットおよび試薬の使用を含む手順は、特に断りのない限り、一般に製造業者規定のプロトコルおよび/またはパラメータに従って実施される。
本明細書に提供されるのは、CD74に対する抗体のコンジュゲートである。コンジュゲートは、ペイロードに直接的にまたはリンカーを介して間接的に共有結合的に連結されたCD74に対する抗体を含む。特定の実施形態では、この抗体は1つのペイロードに連結される。さらなる実施形態では、この抗体は2つ以上のペイロードに連結される。特定の実施形態では、この抗体は、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、またはより多くのペイロードに連結される。
COMPは、抗CD74抗体の残基であり;
PAYはペイロード部分であり;
W1、W2、W3、W4、およびW5は、各々独立して、単結合、不在、または二価付着基であり;
EGは、不在、またはエリミネーター基(eliminator group)であり;
任意選択的な各RTは、式(C1)または(C2)の骨格内のまたはEGに結合された、放出誘発基(release trigger group)であり;
HPは、単結合、不在、または二価親水性基であり;
SGは、単結合、不在、または二価スペーサー基であり;かつ
Rは、水素、末端コンジュゲート基、または末端コンジュゲート基の二価残基である)
である。
付着基は、エリミネーター基、放出誘発基、疎水性基、スペーサー基、および/またはコンジュゲート基の化合物への取り込みを促進する。有用な付着基は、当業者にとって公知であり、かつ明白である。有用な付着基の例が本明細書に提供される。特定の実施形態では、付着基は、W1、W2、W3、W4、またはW5と名付けられる。特定の実施形態では、付着基は、二価ケトン、二価エステル、二価エーテル、二価アミド、二価アミン、アルキレン、アリレン、スルフィド、ジスルフィド、カルボニルエン、またはそれらの組み合わせを含み得る。特定の実施形態では、付着基は、−C(O)−、−O−、−C(O)NH−、−C(O)NH−アルキル−、−OC(O)NH−、−SC(O)NH−、−NH−、−NH−アルキル−、−N(CH3)CH2CH2N(CH3)−、−S−、−S−S−、−OCH2CH2O−、またはその反転(例えば、−NHC(O)−)、またはそれらの組み合わせを含み得る。
エリミネーター基は、インビボおよび/またはインビトロで、本明細書に記載の化合物またはコンジュゲートの生物活性部分の、化合物またはコンジュゲートの残りからの分離を促進する。エリミネーター基はまた、放出誘発基と併せて、本明細書に記載の化合物またはコンジュゲートの生物活性部分の分離を促進し得る。例えば、エリミネーター基および放出誘発基は、インビボおよび/またはインビトロで本明細書に記載の化合物またはコンジュゲートの生物活性部分を化合物またはコンジュゲートから放出するための放出反応において反応し得る。放出誘発による放出反応の開始時、エリミネーター基は、生物活性部分、または生物活性部分のプロドラッグ形態を切断し、生物活性部分の活性に対してさらなる作用を有しない安定な非毒性実体を形成する。
放出誘発基は、インビボおよび/またはインビトロで、本明細書に記載の化合物またはコンジュゲートの生物活性部分の、化合物またはコンジュゲートの残りからの分離を促進する。放出誘発基はまた、エリミネーター基と併せて本明細書に記載の化合物またはコンジュゲートの生物活性部分の分離を促進し得る。例えば、エリミネーター基および放出誘発基は、インビボおよび/またはインビトロで本明細書に記載の化合物またはコンジュゲートの生物活性部分を化合物またはコンジュゲートから放出するための放出反応において反応し得る。特定の実施形態では、放出誘発は、高い腫瘍:非腫瘍の特異性を伴う生物学的に駆動される反応、例えば腫瘍環境下で過剰発現される酵素のタンパク質分解作用を通じて作用し得る。
親水性基は、本明細書に記載の化合物の親水性の増加を促進する。親水性の増加が水溶液、例えば生体系にて見出される水溶液中での溶解度の増加を可能にすると考えられる。親水性基はまた、スペーサー基として機能し、それは本明細書でさらに詳述される。
スペーサー基は、コンジュゲート基の本明細書に記載の化合物の他の基からのスペーシングを促進する。このスペーシングは、本明細書に記載の化合物の第2の化合物へのより効率的なコンジュゲーションをもたらし得る。スペーサー基はまた、コンジュゲート基を安定化させ得る。
コンジュゲート基は、本明細書に記載の化合物の第2の化合物、例えば標的化部分へのコンジュゲーションを促進する。特定の実施形態では、コンジュゲート基は、本明細書中でRと名付けられる。コンジュゲート基は、当業者に公知の任意の好適な反応機構を介して反応し得る。特定の実施形態では、コンジュゲート基は、本明細書中で詳述される通り、[3+2]アルキン−アジド環化付加反応、逆電子要請型ディールス・アルダーライゲーション反応、チオール−求電子試薬反応、またはカルボニル−オキシアミン反応を通じて反応する。特定の実施形態では、コンジュゲート基は、アルキン、歪んだアルキン、テトラジン、チオール、パラ−アセチル−フェニルアラニン残基、オキシアミン、マレイミド、またはアジドを含む。特定の実施形態では、コンジュゲート基は、
分子ペイロードは、当業者がポリペプチドにコンジュゲートすることを望み得る任意の分子実体であり得る。特定の実施形態では、ペイロードは、治療部分である。かかる実施形態では、抗体コンジュゲートを用いて、治療部分をその分子標的に標的化することができる。特定の実施形態では、ペイロードは、標識部分である。かかる実施形態では、抗体コンジュゲートを用いて、ポリペプチドのその標的への結合を検出することができる。特定の実施形態では、ペイロードは、細胞傷害性部分である。かかる実施形態では、抗体コンジュゲートを用いて、細胞傷害性部分を異常細胞、例えばがん細胞に標的化することで、細胞の破壊または除去が開始され得る。当業者にとって明白な他の分子ペイロードを含むコンジュゲートは、本明細書に記載のコンジュゲートの範囲内に含まれる。
特定の実施形態では、この抗体は、抗体アミノ酸およびペイロード基と反応する能力がある1つ以上のリンカーを用いてペイロードに連結され得る。1つ以上のリンカーは、当業者にとって明白な任意のリンカーであり得る。
コンジュゲートは、ヒトCD74に選択的に結合する抗体を含む。一部の態様では、この抗体は、ヒトCD74アイソフォーム1に選択的に結合する。一部の態様では、この抗体は、ヒトCD74アイソフォーム2に選択的に結合する。一部の態様では、この抗体は、2つ以上のCD74アイソフォーム、例えばヒトCD74アイソフォーム1および2の双方に選択的に結合し得る。一部の態様では、この抗体は、アイソフォーム1および2と同じ細胞外ドメインを有する1つ以上のCD74アイソフォーム、例えば各々、p41およびp33に選択的に結合し得る。
一部の実施形態では、この抗体は、配列番号129〜160から選択される配列を含む、それからなる、またはそれから本質的になるCDR−H3配列を含む。
一部の実施形態では、この抗体は、本開示で提供される1つ以上の例示的CDR−H配列を含む、それらからなる、または本質的にそれらからなる1つ以上のCDR−H配列を含むVH配列、およびその変異体を含む。
一部の実施形態では、この抗体は、本開示で提供される1つ以上の例示的Kabat CDR−H配列を含む、それらからなる、または本質的にそれらからなる1つ以上のKabat CDR−H配列を含むVH配列、およびその変異体を含む。
一部の実施形態では、この抗体は、配列番号129〜156から選択される配列を含む、それからなる、またはそれから本質的になるKabat CDR−H3配列を含むVH配列を含む。
一部の実施形態では、この抗体は、配列番号97〜124から選択される配列を含む、それからなる、またはそれから本質的になるKabat CDR−H2配列を含むVH配列を含む。
一部の実施形態では、この抗体は、配列番号33〜60から選択される配列を含む、それからなる、またはそれから本質的になるKabat CDR−H1配列を含むVH配列を含む。
一部の実施形態では、この抗体は、配列番号129〜156から選択される配列を含む、それからなる、またはそれから本質的になるKabat CDR−H3配列および配列番号97〜124から選択される配列を含む、それからなる、またはそれから本質的になるKabat CDR−H2配列を含むVH配列を含む。一部の態様では、Kabat CDR−H3配列およびKabat CDR−H2配列の双方は、本開示で提供される単一の例示的VH配列に由来する。例えば、一部の態様では、Kabat CDR−H3およびKabat CDR−H2の双方は、配列番号230〜251および273〜280から選択される単一の例示的VH配列に由来する。
一部の実施形態では、この抗体は、配列番号129〜156から選択される配列を含む、それからなる、またはそれから本質的になるKabat CDR−H3配列および配列番号33〜60から選択される配列を含む、それからなる、またはそれから本質的になるKabat CDR−H1配列を含むVH配列を含む。一部の態様では、Kabat CDR−H3配列およびKabat CDR−H1配列の双方は、本開示で提供される単一の例示的VH配列に由来する。例えば、一部の態様では、Kabat CDR−H3およびKabat CDR−H1の双方は、配列番号230〜251および273〜280から選択される単一の例示的VH配列に由来する。
一部の実施形態では、この抗体は、配列番号33〜60から選択される配列を含む、それからなる、またはそれから本質的になるKabat CDR−H1配列および配列番号97〜124から選択される配列を含む、それからなる、またはそれから本質的になるKabat CDR−H2配列を含むVH配列を含む。一部の態様では、Kabat CDR−H1配列およびKabat CDR−H2配列の双方は、本開示で提供される単一の例示的VH配列に由来する。例えば、一部の態様では、Kabat CDR−H1およびKabat CDR−H2の双方は、配列番号230〜251および273〜280から選択される単一の例示的VH配列に由来する。
一部の実施形態では、この抗体は、配列番号33〜60から選択される配列を含む、それからなる、またはそれから本質的になるKabat CDR−H1配列、配列番号97〜124から選択される配列を含む、それからなる、またはそれから本質的になるKabat CDR−H2配列、および配列番号129〜156から選択される配列を含む、それからなる、またはそれから本質的になるKabat CDR−H3配列を含むVH配列を含む。一部の態様では、Kabat CDR−H1配列、Kabat CDR−H2配列、およびKabat CDR−H3配列のすべては、本開示で提供される単一の例示的VH配列に由来する。例えば、一部の態様では、Kabat CDR−H1、Kabat CDR−H2、およびKabat CDR−H3のすべては、配列番号230〜251および273〜280から選択される単一の例示的VH配列に由来する。
一部の実施形態では、本明細書に提供されるVH配列は、特定のKabat CDR−H3、CDR−H2、および/またはCDR−H1配列を含まない。
一部の実施形態では、この抗体は、本開示で提供される1つ以上の例示的Chothia CDR−H配列を含む、それらからなる、または本質的にそれらからなる1つ以上のChothia CDR−H配列を含むVH配列、およびその変異体を含む。
一部の実施形態では、この抗体は、配列番号129〜156から選択される配列を含む、それからなる、またはそれから本質的になるChothia CDR−H3配列を含むVH配列を含む。
一部の実施形態では、この抗体は、配列番号65〜92から選択される配列を含む、それからなる、またはそれから本質的になるChothia CDR−H2配列を含むVH配列を含む。
一部の実施形態では、この抗体は、配列番号1〜28から選択される配列を含む、それからなる、またはそれから本質的になるChothia CDR−H1配列を含むVH配列を含む。
一部の実施形態では、この抗体は、配列番号129〜156から選択される配列を含む、それからなる、またはそれから本質的になるChothia CDR−H3配列および配列番号65〜92から選択される配列を含む、それからなる、またはそれから本質的になるChothia CDR−H2配列を含むVH配列を含む。一部の態様では、Chothia CDR−H3配列およびChothia CDR−H2配列の双方は、本開示で提供される単一の例示的VH配列に由来する。例えば、一部の態様では、Chothia CDR−H3およびChothia CDR−H2の双方は、配列番号230〜251および273〜280から選択される単一の例示的VH配列に由来する。
一部の実施形態では、この抗体は、配列番号129〜156から選択される配列を含む、それからなる、またはそれから本質的になるChothia CDR−H3配列および配列番号1〜28から選択される配列を含む、それからなる、またはそれから本質的になるChothia CDR−H1配列を含むVH配列を含む。一部の態様では、Chothia CDR−H3配列およびChothia CDR−H1配列の双方は、本開示で提供される単一の例示的VH配列に由来する。例えば、一部の態様では、Chothia CDR−H3およびChothia CDR−H1の双方は、配列番号230〜251および273〜280から選択される単一の例示的VH配列に由来する。
一部の実施形態では、この抗体は、配列番号1〜28から選択される配列を含む、それからなる、またはそれから本質的になるChothia CDR−H1配列および配列番号65〜92から選択される配列を含む、それからなる、またはそれから本質的になるChothia CDR−H2配列を含むVH配列を含む。一部の態様では、Chothia CDR−H1配列およびChothia CDR−H2配列の双方は、本開示で提供される単一の例示的VH配列に由来する。例えば、一部の態様では、Chothia CDR−H1およびChothia CDR−H2の双方は、配列番号230〜251および273〜280から選択される単一の例示的VH配列に由来する。
一部の実施形態では、この抗体は、配列番号1〜28から選択される配列を含む、それからなる、またはそれから本質的になるChothia CDR−H1配列、配列番号65〜92から選択される配列を含む、それからなる、またはそれから本質的になるChothia CDR−H2配列、および配列番号129〜156から選択される配列を含む、それからなる、またはそれから本質的になるChothia CDR−H3配列を含むVH配列を含む。一部の態様では、Chothia CDR−H1配列、Chothia CDR−H2配列、およびChothia CDR−H3配列はすべて、本開示で提供される単一の例示的VH配列に由来する。例えば、一部の態様では、Chothia CDR−H1、Chothia CDR−H2、およびChothia CDR−H3はすべて、配列番号230〜251および273〜280から選択される単一の例示的VH配列に由来する。
一部の実施形態では、本明細書に提供されるVH配列は、特定のChothia CDR−H3、CDR−H2、および/またはCDR−H1配列を含まない。
一部の実施形態では、この抗体は、配列番号230〜251および273〜280から選択される配列を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVH配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号230を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVH配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号231を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVH配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号232を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVH配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号233を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVH配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号234を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVH配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号235を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVH配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号236を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVH配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号237を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVH配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号238を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVH配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号239を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVH配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号240を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVH配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号241を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVH配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号242を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVH配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号243を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVH配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号244を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVH配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号245を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVH配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号246を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVH配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号247を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVH配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号248を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVH配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号249を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVH配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号250を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVH配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号251を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVH配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号273を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVH配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号274を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVH配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号275を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVH配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号276を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVH配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号277を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVH配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号278を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVH配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号279を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVH配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号280を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVH配列を含む。
一部の実施形態では、本明細書に提供されるVH配列は、特定のVH配列を含まない。
一部の実施形態では、この抗体は、配列番号201〜219から選択される配列を含む、それからなる、またはそれから本質的になるCDR−L3配列を含む。
一部の実施形態では、この抗体は、本開示で提供される1つ以上の例示的CDR−L配列を含む、それらからなる、または本質的にそれらからなる1つ以上のCDR−L配列を含むVL配列、およびその変異体を含む。
一部の実施形態では、この抗体は、配列番号201〜219から選択される配列を含む、それからなる、またはそれから本質的になるCDR−L3配列を含むVL配列を含む。
一部の実施形態では、この抗体は、配列番号181〜199から選択される配列を含む、それからなる、またはそれから本質的になるCDR−L2配列を含むVL配列を含む。
一部の実施形態では、この抗体は、配列番号161〜179から選択される配列を含む、それからなる、またはそれから本質的になるCDR−L1配列を含むVL配列を含む。
一部の実施形態では、この抗体は、配列番号201〜219から選択される配列を含む、それからなる、またはそれから本質的になるCDR−L3配列および配列番号181〜199から選択される配列を含む、それからなる、またはそれから本質的になるCDR−L2配列を含むVL配列を含む。一部の態様では、CDR−L3配列およびCDR−L2配列の双方は、本開示で提供される単一の例示的VL配列に由来する。例えば、一部の態様では、CDR−L3およびCDR−L2の双方は、配列番号256〜270および281〜288から選択される単一の例示的VL配列に由来する。
一部の実施形態では、この抗体は、配列番号201〜219から選択される配列を含む、それからなる、またはそれから本質的になるCDR−L3配列および配列番号161〜179から選択される配列を含む、それからなる、またはそれから本質的になるCDR−L1配列を含むVL配列を含む。一部の態様では、CDR−L3配列およびCDR−L1配列の双方は、本開示で提供される単一の例示的VL配列に由来する。例えば、一部の態様では、CDR−L3およびCDR−L1の双方は、配列番号256〜270および281〜288から選択される単一の例示的VL配列に由来する。
一部の実施形態では、この抗体は、配列番号161〜179から選択される配列を含む、それからなる、またはそれから本質的になるCDR−L1配列および配列番号181〜199から選択される配列を含む、それからなる、またはそれから本質的になるCDR−L2配列を含むVL配列を含む。一部の態様では、CDR−L1配列およびCDR−L2配列の双方は、本開示で提供される単一の例示的VL配列に由来する。例えば、一部の態様では、CDR−L1およびCDR−L2の双方は、配列番号256〜270および281〜288から選択される単一の例示的VL配列に由来する。
一部の実施形態では、この抗体は、配列番号161〜179から選択される配列を含む、それからなる、またはそれから本質的になるCDR−L1配列、配列番号181〜199から選択される配列を含む、それからなる、またはそれから本質的になるCDR−L2配列、および配列番号201〜219から選択される配列を含む、それからなる、またはそれから本質的になるCDR−L3配列を含むVL配列を含む。一部の態様では、CDR−L1配列、CDR−L2配列、およびCDR−L3配列のすべては、本開示で提供される単一の例示的VL配列に由来する。例えば、一部の態様では、CDR−L1、CDR−L2、およびCDR−L3のすべては、配列番号256〜270および281〜288から選択される単一の例示的VL配列に由来する。
一部の実施形態では、本明細書に提供されるVL配列は、特定のCDR−L3、CDR−L2、および/またはCDR−L1配列を含まない。
一部の実施形態では、この抗体は、配列番号256〜270および281〜288から選択される配列を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVL配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号256を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVL配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号257を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVL配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号258を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVL配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号259を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVL配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号260を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVL配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号261を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVL配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号262を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVL配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号263を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVL配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号264を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVL配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号265を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVL配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号266を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVL配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号267を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVL配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号268を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVL配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号269を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVL配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号270を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVL配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号281を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVL配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号282を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVL配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号283を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVL配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号284を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVL配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号285を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVL配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号286を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVL配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号287を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVL配列を含む。一部の態様では、この抗体は、配列番号288を含む、それからなる、またはそれから本質的になるVL配列を含む。
一部の実施形態では、本明細書に提供されるVL配列は、特定のVL配列を含まない。
5.7.1.CDR−H3−CDR−L3対
一部の実施形態では、この抗体は、CDR−H3配列およびCDR−L3配列を含む。一部の態様では、CDR−H3配列はVHの一部であり、かつCDR−L3配列はVLの一部である。
一部の実施形態では、本明細書に提供されるCDR−H3−CDR−L3対は、特定のCDR−H3−CDR−L3対を含まない。
一部の実施形態では、この抗体は、VH配列およびVL配列を含む。
一部の実施形態では、本明細書に提供されるVH−VL対は、特定のVH−VL対を含まない。
一部の実施形態では、この抗体は、特定の熱安定性パラメータによって特徴づけられる。抗体の熱安定性は、その融解温度を測定することによって特徴づけられてもよい。融解温度は、Tm1およびTm2を含む。Tm1はIgGのFcドメインの融解を表す一方で、Tm2はIgGのFabドメインの融解を表す。
一部の実施形態では、CD74に対する抗体の親和性は、KDで示すと、約10−5M未満、約10−6M未満、約10−7M未満、約10−8M未満、約10−9M未満、約10−10M未満、約10−11M未満、または約10−12M未満である。一部の実施形態では、抗体の親和性は、約10−7M〜10−11Mの間である。一部の実施形態では、抗体の親和性は、約10−7M〜10−10Mの間である。一部の実施形態では、抗体の親和性は、約10−7M〜10−9Mの間である。一部の実施形態では、抗体の親和性は、約10−7M〜10−8Mの間である。一部の実施形態では、抗体の親和性は、約10−8M〜10−11Mの間である。一部の実施形態では、抗体コンジュゲートの親和性は、約10−9M〜10−11Mの間である。一部の実施形態では、抗体コンジュゲートの親和性は、約10−10M〜10−11Mの間である。一部の実施形態では、抗体の親和性は、約1.08×10−7M〜9.57×10−10Mの間である。一部の実施形態では、抗体の親和性は、2.52×10−10M、またはそれ未満である。一部の実施形態では、抗体の親和性は、約2.52×10−10Mである。一部の実施形態では、抗体の親和性は、約3.54×10−10Mである。一部の実施形態では、抗体の親和性は、約2.52×10−10M〜約3.54×10−10Mの間である。一部の態様では、KDは25℃で測定される。
特定の実施形態では、抗体は、それがグリコシル化される程度を増強、低減または除去するため、改変されてもよい。ポリペプチドのグリコシル化は、典型的には「N−結合型」または「O−結合型」のいずれかである。
特定の実施形態では、Fc領域変異体を作製するため、アミノ酸修飾が本明細書に提供される抗体のFc領域に導入されてもよい。特定の実施形態では、Fc領域変異体は、全部でなく一部のエフェクター機能を有する。かかる抗体は、例えばインビボでの抗体の半減期が重要である場合の用途では有用であり得るが、特定のエフェクター機能は不要または有害である。エフェクター機能の例として、補体依存性細胞傷害性(CDC)および抗体コンジュゲートに特異的な補体媒介性細胞傷害性(ADCC)が挙げられる。改変されたエフェクター機能を伴う極めて多数の置換または欠失は、当該技術分野で公知である。
抗体コンジュゲートが修飾アミノ酸を含む場合、修飾アミノ酸は、施術者により好適であるとみなされる任意の修飾アミノ酸であり得る。特定の実施形態では、修飾アミノ酸は、リンカー前駆体またはペイロード前駆体に対して共有結合を形成するのに有用な反応基を含む。特定の実施形態では、修飾アミノ酸は、非天然アミノ酸である。特定の実施形態では、反応基は、アミノ、カルボキシ、アセチル、ヒドラジノ、ヒドラジド、セミカルバジド、スルファニル、アジドおよびアルキニルからなる群から選択される。修飾アミノ酸はまた、例えば国際公開第2013/185115号および国際公開第2015/006555号(それら各々はその全体が参照により本明細書中に援用される)に記載される。
11.1.抗原の調製
抗体の産生に用いられるべきCD74抗原は、インタクトなCD74またはCD74の断片であってもよい。抗体を産生するために有用なCD74の他の形態は、当業者にとって明らかになるであろう。
モノクローナル抗体は、例えば、Kohler et al., Nature, 1975, 256:495-497により最初に記載されたハイブリドーマ法を用いて、かつ/または組換えDNA法(例えば、米国特許第4,816,567号を参照)により、得られてもよい。モノクローナル抗体はまた、例えばファージまたは酵母に基づくライブラリーを用いて得られてもよい。例えば、米国特許第8,258,082号および米国特許第8,691,730号を参照のこと。
ヒト化抗体は、モノクローナル抗体の構成部分の大部分または全部を対応するヒト抗体配列と置換することにより作製されてもよい。結果として、抗原特異的な可変部、またはCDRのみが非ヒト配列からなるようなハイブリッド分子が作製される。ヒト化抗体を得るための方法は、例えば、Winter and Milstein, Nature, 1991, 349:293-299; Rader et al., Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 1998, 95:8910-8915; Steinberger et al., J. Biol. Chem., 2000, 275:36073-36078; Queen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1989, 86:10029-10033;ならびに米国特許第5,585,089号、米国特許第5,693,761号、米国特許第5,693,762号、および米国特許第6,180,370号に記載されるものを含む。
ヒト抗体は、当該技術分野で公知の種々の技術により、例えばトランスジェニック動物(例えばヒト化マウス).を用いることにより作製され得る。例えば、Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1993, 90:2551; Jakobovits et al., Nature, 1993, 362:255-258; Bruggermann et al., Year in Immuno., 1993, 7:33;ならびに米国特許第5,591,669号、米国特許第5,589,369号および米国特許第5,545,807号を参照のこと。ヒト抗体はまた、ファージディスプレイライブラリー(例えば、Hoogenboom et al., J. Mol. Biol., 1991, 227:381-388; Marks et al., J. Mol. Biol., 1991, 222:581-597;ならびに米国特許第5,565,332号および米国特許第5,573,905号)から誘導され得る。ヒト抗体はまた、インビトロ活性化B細胞(例えば、米国特許第5,567,610号および米国特許第5,229,275号)によって作製されてもよい。ヒト抗体はまた、酵母に基づくライブラリー(例えば米国特許第8,691,730号を参照)から誘導されてもよい。
抗体コンジュゲートは、標準的技術により調製され得る。特定の実施形態では、抗体は、抗体からペイロードへの結合を形成するのに適した条件下でペイロード前駆体と接触され、抗体−ペイロードコンジュゲートを形成する。特定の実施形態では、抗体は、抗体からリンカーへの結合を形成するのに適した条件下でリンカー前駆体と接触される。得られる抗体−リンカーは、抗体−リンカーからペイロードへの結合を形成するのに適した条件下でペイロード前駆体と接触され、抗体−リンカー−ペイロードコンジュゲートを形成する。特定の実施形態では、ペイロード前駆体は、ペイロードからリンカーへの結合を形成するのに適した条件下でリンカー前駆体と接触される。得られるペイロード−リンカーは、ペイロード−リンカーから抗体への結合を形成するのに適した条件下で抗体と接触され、抗体−リンカー−ペイロードコンジュゲートを形成する。例示的な条件は、下記の実施例に記載される。
本発明はまた、抗CD74抗体コンジュゲートをコードする単離された核酸、核酸を含むベクターおよび宿主細胞、ならびに抗体を産生するための組換え技術を提供する。
本明細書に提供される抗体コンジュゲートは、当該技術分野で利用可能な方法および本明細書で開示される方法を用いて医薬組成物に配合され得る。本明細書に提供される抗体コンジュゲートのいずれかは、適切な医薬組成物中に提供され、好適な投与経路により投与され得る。
特定の実施形態では、提供されるのは、非経口剤形である。非経口剤形は、限定はされないが、皮下、静脈内(ボーラス注射を含む)、筋肉内、および動脈内を含む様々な経路により対象に投与され得る。それらの投与が典型的には汚染物質に対する対象の自然防御を迂回することから、非経口剤形は、典型的には、無菌であるかまたは対象への投与前に滅菌され得る。非経口剤形の例として、限定はされないが、注射用即時溶液、注射用の薬学的に許容できる溶媒に溶解または懸濁されるべき即時乾燥生成物、注射用即時懸濁液、および乳濁液が挙げられる。
ヒト治療薬では、医師は、予防的または根治的治療に従い、また年齢、体重、感染のステージおよび治療されるべき対象に特異的な他の要素に従い、最適であると考える薬量を決定することになる。
治療的適用においては、本発明の抗体コンジュゲートは、薬学的に許容できる剤形、例えば当該技術分野で公知のものや上で考察されたもので、哺乳動物、一般にヒトに投与される。例えば、本発明の抗体コンジュゲートは、ヒトに、静脈内にボーラスとして、または筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、皮下、関節内、滑液嚢内、くも膜下腔内、または腫瘍内経路による長期にわたる持続注入により、投与されてもよい。抗体コンジュゲートはまた、腫瘍周囲、病変内、または病変周囲経路により好適に投与され、局所および全身治療効果が発揮される。腹腔内経路は、例えば卵巣腫瘍の治療において特に有用であり得る。
一部の実施形態では、本明細書に提供される抗体コンジュゲートは、診断的適用において用いられる。例えば、抗CD74抗体は、CD74タンパク質についてのアッセイにおいて有用であり得る。一部の態様では、様々な細胞および組織内でのCD74の発現を検出するため、抗体を用いることができる。これらのアッセイは、例えば、がん、感染症および自己免疫性疾患の診断において有用であり得る。
本発明の抗体コンジュゲートは、親和性精製剤として用いられてもよい。このプロセスでは、抗体コンジュゲートは、当該技術分野で周知の方法を用いて、樹脂または濾紙のような固相上に固定化されてもよい。固定化抗体は、精製されるべきCD74タンパク質(またはその断片)を含有する試料と接触され、その後、支持体が、固定化抗体に結合された、CD74タンパク質以外の試料中の材料を実質的に全部除去することになる好適な溶媒で洗浄される。最後に、支持体は、CD74タンパク質を抗体から放出することになる別の好適な溶媒、例えばpH5.0のグリシン緩衝液で洗浄される。
一部の実施形態では、本発明の抗体は、キット、すなわち所定量の試薬と手順を実施するための使用説明書のパッケージされた組み合わせにて提供され得る。一部の実施形態では、この手順は診断アッセイである。他の実施形態では、この手順は、治療手技である。
抗体は、以前に述べたようなXpress CF(商標)反応で発現させ、以下の修飾を行った。この作業のための細胞を含まない抽出物は、大腸菌(E. coli)DsbCおよびFkpAならびにアンバー停止コドンを解読するためのCUAアンチコドンを含有する直交tRNAを過剰発現するように設計したOmpT感受性RF1弱毒化大腸菌(E. coli)株から作出した。抽出物は、75μMのヨードアセトアミドで、RT(20℃)で45分間処理し、IgG重鎖および軽鎖DNAを除くすべての他の成分を含有するプリミックスに添加した。タンパク質合成反応における最終濃度は、30%(v/v)の細胞抽出物、2mMのパラ−アジドメチルフェニルアラニン(pAMF)(RSPアミノ酸)、5uMの改変されたpAMFに特異的なアミノアシルtRNA合成酵素(FRS変異体)、2mMのGSSG、8mMのグルタミン酸マグネシウム、10mMのグルタミン酸アンモニウム、130mMのグルタミン酸カリウム、35mMのピルビン酸ナトリウム、1.2mMのAMP、各々が0.86mMのGMP、UMP、およびCMP、2mMのアミノ酸(チロシンおよびフェニルアラニンにおける0.5mM以外)、4mMのシュウ酸ナトリウム、1mMのプトレシン、1.5mMのスペルミジン、15mMのリン酸カリウム、100nMのT7 RNAP、1μg/mLの抗CD74軽鎖DNA、および4μg/mLの抗CD74重鎖DNAであった。S7およびF404位(各々、軽鎖および重鎖、kabat付番)でpAMF非天然アミノ酸をコードするため、部位特異的突然変異誘発を用いて、アンバー停止コドン(TAG)をヌクレオチド配列に導入した。細胞を含まない反応物は、プラスミドDNAの付加により開始させ、10mLを含有する100×10mmのペトリ皿内、30℃で16時間インキュベートした。
抗体は、EU付番スキームに従う重鎖残基404位、241位、および222位、ならびにKabatまたはChothia付番スキームに従う軽鎖残基7位に非天然アミノ酸を有するように調製した。1つの抗体は、404位に上の残基(56)を含み、4つの抗体は、各々が404位、241位、222位(重鎖)および7位(軽鎖)に上の残基(30)を含んだ。開始重鎖は配列番号236に従い、開始軽鎖は配列番号256に従った。
重鎖内のEU404位に修飾アミノ酸残基30(すなわち、パラ−アジド−メチル−L−フェニルアラニン、またはpAMF)を含有する精製した抗CD74 IgGを実施例2に従って得た。抗CD74 IgGは、歪んだシクロオクチン試薬を用いて細胞毒メイタンシンにコンジュゲートし、コンジュゲートAを得た。
実施例2に記載の修飾アミノ酸残基30を含有する精製した抗CD74IgGを、メイタンシン、ヘミアステリン、アマニチン、MMAF、およびMMAEリンカー−ペイロード前駆体にコンジュゲートし、コンジュゲートB−Fと名付けた幾つかの抗CD74−リンカー−ペイロードコンジュゲートを得た。
コンジュゲートAは、下記の方法により、CD74を発現する細胞に対して結合し、死滅させる能力について評価した。試験した細胞株は、Bリンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病細胞を含んだ。対照は、未コンジュゲート抗CD74抗体および遊離リンカー−薬剤(DIBCO−PEG4−メイタンシン)を含んだ。
細胞株は、20%熱不活性化ウシ胎仔血清(Hyclone; Thermo Scientific; Waltham, MA)、2mMのglutamax (Invitrogen; Carlsbad, CA)および1×ペニシリン/ストレプトマイシン(Cellgro-Mediatech; Manassas, VA)を添加した高グルコースRPMI(Cellgro-Mediatech; Manassas, VA)中で維持した。細胞は、収集し、FACS緩衝液(1%ウシ血清アルブミンを添加したDPBS緩衝液)に再懸濁した。全部で200,000個の細胞/ウェルを、コンジュゲーションを伴わない抗CD74抗体の連続希釈物とともに氷上で60分間インキュベートした。細胞を氷冷FACS緩衝液で2回洗浄し、5ug/mlのAlexa 647標識ロバ抗ヒトIgG抗体(Jackson Immune-Research)とともに氷上でさらに60分間インキュベートした。未染色細胞および二次抗体単独で染色した細胞を対照として用いた。次に試料をFACS緩衝液を用いて2回洗浄し、BD FACS Cantoシステムを用いて分析した。平均蛍光強度は、GraphPad Prism上で一部位特異的結合方程式による非線形回帰分析を用いてフィッティングさせた。データは、幾何平均蛍光強度対抗体濃度(nM)として表した。
遊離薬剤リンカーおよびコンジュゲートの細胞傷害性効果は、細胞増殖アッセイを用いて測定した。アッセイ当日、25μlの体積中の全部で12500個の細胞を384ウェル平底白色ポリスチレンプレートに播種した。遊離薬剤−リンカーおよびコンジュゲートは、RPMI培地で2倍の開始濃度(遊離薬剤リンカーにおいて1000nM、ADCにおいて100nM)で配合し、MultiScreen HTS 96-Well Filter Plates (Millipore)を通して濾過した。フィルター滅菌試料を無菌条件下で連続希釈(1:3)し、処理ウェルに添加した。プレートは、CO2インキュベーター内、37℃で72時間培養した。細胞生存度測定においては、Cell Titer-Glo(登録商標)試薬(Promega Corp.)30μlを各ウェルに添加し、プレートを製品の使用説明書に従って処理した。相対発光を、ENVISION(登録商標)プレートリーダー(Perkin-Elmer; Waltham, MA)で測定した。相対発光の読み取り値は、対照としての未処理細胞を用いて%生存度に変換した。データは、GraphPad Prismを用いて、log(阻害剤)対応答、可変勾配、4パラメータフィット方程式を用いる非線形回帰分析によりフィッティングさせた。データは、遊離薬剤−リンカーまたはコンジュゲートの用量(nM)に対する%相対細胞生存度として表した。
コンジュゲートA〜Fの各々を、CD74を発現する細胞に対して結合し、死滅させる能力について評価した。試験した細胞株は、Bリンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病細胞を含んだ。対照は、未コンジュゲート抗CD74抗体を含んだ。結果を以下の表3にまとめる。
ヒト多発性骨髄腫モデル(播種性)における抗CD74抗体−薬剤コンジュゲートのインビボ抗腫瘍有効性を検討するための試験を実施した。コンジュゲートA(実施例3)は、ARP−1多発性骨髄腫細胞を接種した動物において評価した。ARP−1(および同質遺伝子細胞株ARD−1およびCAG)は、多発性骨髄腫を有する患者の骨髄吸引液から確立した(Kwong, K. Characterization of an Isogenic Model System for KDM6A/UTX Loss in Multiple Myeloma. (2013)、その全体が参照により本明細書中に援用される)。
ヒト多発性骨髄腫モデル(播種性)における抗CD74抗体−薬剤コンジュゲートのインビボ抗腫瘍有効性を検討するための試験を実施した。コンジュゲートA(実施例3)は、MM.1S多発性骨髄腫細胞を接種した動物において評価した。
ヒト非ホジキンリンパ腫(「NHL」)モデルにおける抗CD74抗体−薬剤コンジュゲートのインビボ抗腫瘍有効性を検討するための試験を実施した。コンジュゲートA(実施例3)は、確立された皮下SU−DHL−6 NHL腫瘍(びまん性大細胞型B細胞リンパ腫)を有する動物において評価した。コンジュゲートAを用いる治療により、NHL腫瘍SU−DHL−6の増殖が有意に遅延した。
表7は、本明細書中で参照される配列を提供する。
上に示される開示内容は、独立した有用性を有する複数の異なる発明を包含してもよい。これらの発明の各々がその好ましい形態で開示されているが、開示された通りの本明細書中に例示されるその具体的な実施形態は、極めて多数のバリエーションが考えられることから、限定的意味で考慮されるべきではない。本発明の主題は、本明細書で開示される様々な要素、特徴、機能、および/または特性のすべての新規かつ非自明的なコンビネーションおよびサブコンビネーションを含む。以下の特許請求の範囲は特に、新規かつ非自明的とみなされる特定のコンビネーションおよびサブコンビネーションを示す。特徴、機能、要素、および/または特性の他のコンビネーションおよびサブコンビネーションにて具体化される発明は、本願、本願から優先権を主張する出願、または関連出願において主張されてもよい。かかる特許請求の範囲が、異なる発明を対象とするかまたは同じ発明を対象とするか、またオリジナルな特許請求の範囲と比べて範囲がより広いか、より狭いか、等しいか、または異なるかについても、本開示の発明の主題の範囲内に含まれるとみなされる。
Claims (44)
- 少なくとも1つのペイロード部分に部位特異的に連結されたCD74に特異的に結合する抗体を含む抗体コンジュゲートであって、前記抗体が、Kabat、Chothia、またはEU付番スキームに従って、HC−F404、HC−K121、HC−Y180、HC−F241、HC−221、LC−T22、LC−S7、LC−N152、LC−K42、LC−E161、LC−D170、HC−S136、HC−S25、HC−A40、HC−S119、HC−S190、HC−K222、HC−R19、HC−Y52、またはHC−S70からなる群から選択される部位に非天然アミノ酸を含む、抗体コンジュゲート。
- 前記非天然アミノ酸が、p−アセチル−L−フェニルアラニン、O−メチル−L−チロシン、−3−(2−ナフチル)アラニン、3−メチル−フェニルアラニン、O−4−アリル−L−チロシン、4−プロピル−L−チロシン、トリ−O−アセチル−GlcNAcβ−セリン、Lドパ、フッ素化フェニルアラニン、イソプロピル−L−フェニルアラニン、p−アジド−L−フェニルアラニン、p−アジドメチル−L−フェニルアラニン、化合物56、p−アシル−L−フェニルアラニン、p−ベンゾイル−L−フェニルアラニン、L−ホスホセリン、ホスホノセリン、ホスホノチロシン、p−ヨード−フェニルアラニン、p−ブロモフェニルアラニン、p−アミノ−L−フェニルアラニン、イソプロピル−L−フェニルアラニン、およびp−プロパルギルオキシ−フェニルアラニンからなる群から選択される、請求項1または2に記載の抗体コンジュゲート。
- 前記抗体が、加水分解的に安定なリンカーを介して前記ペイロード部分に連結される、請求項2に記載の抗体コンジュゲート。
- 前記抗体が、切断可能なリンカーを介して前記ペイロード部分に連結される、請求項2に記載の抗体コンジュゲート。
- 前記非天然アミノ酸残基が、化合物30または化合物56に従う、請求項2〜4のいずれか一項に記載の抗体コンジュゲート。
- 式101a〜104b:
- 前記ペイロード部分が、マイタンシン、ヘミアステリン、アマニチン、およびアウリスタチンからなる群から選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の抗体コンジュゲート。
- 前記ペイロード部分が、DM1、ヘミアステリン、アマニチン、MMAF、およびMMAEからなる群から選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の抗体コンジュゲート。
- 前記抗体が、
a.配列番号1および33の少なくとも一方を含むCDR−H1;配列番号65および97の少なくとも一方を含むCDR−H2;ならびに配列番号129を含むCDR−H3:を含む、VH;
b.配列番号2および34の少なくとも一方を含むCDR−H1;配列番号66および98の少なくとも一方を含むCDR−H2;ならびに配列番号130を含むCDR−H3:を含む、VH;
c.配列番号3および35の少なくとも一方を含むCDR−H1;配列番号67および99の少なくとも一方を含むCDR−H2;ならびに配列番号131を含むCDR−H3:を含む、VH;
d.配列番号4および36の少なくとも一方を含むCDR−H1;配列番号68および100の少なくとも一方を含むCDR−H2;ならびに配列番号132を含むCDR−H3:を含む、VH;
e.配列番号5および37の少なくとも一方を含むCDR−H1;配列番号69および101の少なくとも一方を含むCDR−H2;ならびに配列番号133を含むCDR−H3:を含む、VH;
f.配列番号6および38の少なくとも一方を含むCDR−H1;配列番号70および102の少なくとも一方を含むCDR−H2;ならびに配列番号134を含むCDR−H3:を含む、VH;
g.配列番号7および39の少なくとも一方を含むCDR−H1;配列番号71および103の少なくとも一方を含むCDR−H2;ならびに配列番号135を含むCDR−H3:を含む、VH;
h.配列番号8および40の少なくとも一方を含むCDR−H1;配列番号72および104の少なくとも一方を含むCDR−H2;ならびに配列番号136を含むCDR−H3:を含む、VH;
i.配列番号9および41の少なくとも一方を含むCDR−H1;配列番号73および105の少なくとも一方を含むCDR−H2;ならびに配列番号137を含むCDR−H3:を含む、VH;
j.配列番号10および42の少なくとも一方を含むCDR−H1;配列番号74および106の少なくとも一方を含むCDR−H2;ならびに配列番号138を含むCDR−H3:を含む、VH;
k.配列番号11および43の少なくとも一方を含むCDR−H1;配列番号75および107の少なくとも一方を含むCDR−H2;ならびに配列番号139を含むCDR−H3:を含む、VH;
1.配列番号12および44の少なくとも一方を含むCDR−H1;配列番号76および108の少なくとも一方を含むCDR−H2;ならびに配列番号140を含むCDR−H3:を含む、VH;
m.配列番号13および45の少なくとも一方を含むCDR−H1;配列番号77および109の少なくとも一方を含むCDR−H2;ならびに配列番号141を含むCDR−H3:を含む、VH;
n.配列番号14および46の少なくとも一方を含むCDR−H1;配列番号78および110の少なくとも一方を含むCDR−H2;ならびに配列番号142を含むCDR−H3:を含む、VH;
o.配列番号15および47の少なくとも一方を含むCDR−H1;配列番号79および111の少なくとも一方を含むCDR−H2;ならびに配列番号143を含むCDR−H3:を含む、VH;
p.配列番号16および48の少なくとも一方を含むCDR−H1;配列番号80および112の少なくとも一方を含むCDR−H2;ならびに配列番号144を含むCDR−H3:を含む、VH;
q.配列番号17および49の少なくとも一方を含むCDR−H1;配列番号81および113の少なくとも一方を含むCDR−H2;ならびに配列番号145を含むCDR−H3:を含む、VH;
r.配列番号18および50の少なくとも一方を含むCDR−H1;配列番号82および114の少なくとも一方を含むCDR−H2;ならびに配列番号146を含むCDR−H3:を含む、VH;
s.配列番号19および51の少なくとも一方を含むCDR−H1;配列番号83および115の少なくとも一方を含むCDR−H2;ならびに配列番号147を含むCDR−H3:を含む、VH;
t.配列番号20および52の少なくとも一方を含むCDR−H1;配列番号84および116の少なくとも一方を含むCDR−H2;ならびに配列番号148を含むCDR−H3:を含む、VH;
u.配列番号21および53の少なくとも一方を含むCDR−H1;配列番号85および117の少なくとも一方を含むCDR−H2;ならびに配列番号149を含むCDR−H3:を含む、VH;
v.配列番号22および54の少なくとも一方を含むCDR−H1;配列番号86および118の少なくとも一方を含むCDR−H2;ならびに配列番号150を含むCDR−H3:を含む、VH;
w.配列番号23および55の少なくとも一方を含むCDR−H1;配列番号87および119の少なくとも一方を含むCDR−H2;ならびに配列番号151を含むCDR−H3:を含む、VH;
x.配列番号24および56の少なくとも一方を含むCDR−H1;配列番号88および120の少なくとも一方を含むCDR−H2;ならびに配列番号152を含むCDR−H3:を含む、VH;
y.配列番号25および57の少なくとも一方を含むCDR−H1;配列番号89および121の少なくとも一方を含むCDR−H2;ならびに配列番号153を含むCDR−H3:を含む、VH;
z.配列番号26および58の少なくとも一方を含むCDR−H1;配列番号90および122の少なくとも一方を含むCDR−H2;ならびに配列番号154を含むCDR−H3:を含む、VH;
aa.配列番号27および59の少なくとも一方を含むCDR−H1;配列番号91および123の少なくとも一方を含むCDR−H2;ならびに配列番号155を含むCDR−H3:を含む、VH;または
bb.配列番号28および60の少なくとも一方を含むCDR−H1;配列番号92および124の少なくとも一方を含むCDR−H2;ならびに配列番号156を含むCDR−H3:を含む、VH、
を含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の抗体コンジュゲート。 - 前記抗体が、
a.配列番号161を含むCDR−L1;配列番号181を含むCDR−L2;ならびに配列番号201を含むCDR−L3:を含む、VL;
b.配列番号162を含むCDR−L1;配列番号182を含むCDR−L2;ならびに配列番号202を含むCDR−L3:を含む、VL;
c.配列番号163を含むCDR−L1;配列番号183を含むCDR−L2;ならびに配列番号203を含むCDR−L3:を含む、VL;
d.配列番号164を含むCDR−L1;配列番号184を含むCDR−L2;ならびに配列番号204を含むCDR−L3:を含む、VL;
e.配列番号165を含むCDR−L1;配列番号185を含むCDR−L2;ならびに配列番号205を含むCDR−L3:を含む、VL;
f.配列番号166を含むCDR−L1;配列番号186を含むCDR−L2;ならびに配列番号206を含むCDR−L3:を含む、VL;
g.配列番号167を含むCDR−L1;配列番号187を含むCDR−L2;ならびに配列番号207を含むCDR−L3:を含む、VL;
h.配列番号168を含むCDR−L1;配列番号188を含むCDR−L2;ならびに配列番号208を含むCDR−L3:を含む、VL;
i.配列番号169を含むCDR−L1;配列番号189を含むCDR−L2;ならびに配列番号209を含むCDR−L3:を含む、VL;
j.配列番号170を含むCDR−L1;配列番号190を含むCDR−L2;ならびに配列番号210を含むCDR−L3:を含む、VL;
k.配列番号171を含むCDR−L1;配列番号191を含むCDR−L2;ならびに配列番号211を含むCDR−L3:を含む、VL;
I.配列番号172を含むCDR−L1;配列番号192を含むCDR−L2;ならびに配列番号212を含むCDR−L3:を含む、VL;
m.配列番号173を含むCDR−L1;配列番号193を含むCDR−L2;ならびに配列番号213を含むCDR−L3:を含む、VL;
n.配列番号174を含むCDR−L1;配列番号194を含むCDR−L2;ならびに配列番号214を含むCDR−L3:を含む、VL;
o.配列番号175を含むCDR−L1;配列番号195を含むCDR−L2;ならびに配列番号215を含むCDR−L3:を含む、VL;
p.配列番号176を含むCDR−L1;配列番号196を含むCDR−L2;ならびに配列番号216を含むCDR−L3:を含む、VL;
q.配列番号177を含むCDR−L1;配列番号197を含むCDR−L2;ならびに配列番号217を含むCDR−L3:を含む、VL;
r.配列番号178を含むCDR−L1;配列番号198を含むCDR−L2;ならびに配列番号218を含むCDR−L3:を含む、VL;または
s.配列番号179を含むCDR−L1;配列番号199を含むCDR−L2;ならびに配列番号219を含むCDR−L3:を含む、VL、
を含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の抗体コンジュゲート。 - 前記抗体が、
a.VH領域が配列番号236またはその変異体であり、そしてVL領域が配列番号256またはその変異体であるか;
b.VH領域が配列番号236またはその変異体であり、そしてVL領域が配列番号257またはその変異体であるか;
c.VH領域が配列番号236またはその変異体であり、そしてVL領域が配列番号265またはその変異体であるか;
d.VH領域が配列番号236またはその変異体であり、そしてVL領域が配列番号264またはその変異体であるか;
e.VH領域が配列番号236またはその変異体であり、そしてVL領域が配列番号267またはその変異体であるか;
f.VH領域が配列番号236またはその変異体であり、そしてVL領域が配列番号268またはその変異体であるか;
g.VH領域が配列番号236またはその変異体であり、そしてVL領域が配列番号269またはその変異体であるか;
h.VH領域が配列番号236またはその変異体であり、そしてVL領域が配列番号270またはその変異体であるか;
i.VH領域が配列番号237またはその変異体であり、そしてVL領域が配列番号256またはその変異体であるか;
j.VH領域が配列番号237またはその変異体であり、そしてVL領域が配列番号257またはその変異体であるか;
k.VH領域が配列番号237またはその変異体であり、そしてVL領域が配列番号265またはその変異体であるか;
1.VH領域が配列番号237またはその変異体であり、そしてVL領域が配列番号264またはその変異体であるか;
m.VH領域が配列番号237またはその変異体であり、そしてVL領域が配列番号267またはその変異体であるか;
n.VH領域が配列番号237またはその変異体であり、そしてVL領域が配列番号268またはその変異体であるか;
o.VH領域が配列番号237またはその変異体であり、そしてVL領域が配列番号269またはその変異体であるか;
p.VH領域が配列番号237またはその変異体であり、そしてVL領域が配列番号270またはその変異体であるか;
q.VH領域が配列番号238またはその変異体であり、そしてVL領域が配列番号256またはその変異体であるか;
r.VH領域が配列番号238またはその変異体であり、そしてVL領域が配列番号257またはその変異体であるか;
s.VH領域が配列番号238またはその変異体であり、そしてVL領域が配列番号265またはその変異体であるか;
t.VH領域が配列番号238またはその変異体であり、そしてVL領域が配列番号264またはその変異体であるか;
u.VH領域が配列番号238またはその変異体であり、そしてVL領域が配列番号267またはその変異体であるか;
v.VH領域が配列番号238またはその変異体であり、そしてVL領域が配列番号268またはその変異体であるか;
w.VH領域が配列番号238またはその変異体であり、そしてVL領域が配列番号269またはその変異体であるか;
x.VH領域が配列番号238またはその変異体であり、そしてVL領域が配列番号270またはその変異体であるか;
y.VH領域が配列番号239またはその変異体であり、そしてVL領域が配列番号256またはその変異体であるか;
z.VH領域が配列番号239またはその変異体であり、そしてVL領域が配列番号257またはその変異体であるか;
aa.VH領域が配列番号239またはその変異体であり、そしてVL領域が配列番号265またはその変異体であるか;
bb.VH領域が配列番号239またはその変異体であり、そしてVL領域が配列番号264またはその変異体であるか;
cc.VH領域が配列番号239またはその変異体であり、そしてVL領域が配列番号267またはその変異体であるか;
dd.VH領域が配列番号239またはその変異体であり、そしてVL領域が配列番号268またはその変異体であるか;
ee.VH領域が配列番号239またはその変異体であり、そしてVL領域が配列番号269またはその変異体であるか;あるいは
ff.VH領域が配列番号239またはその変異体であり、そしてVL領域が配列番号270またはその変異体であること、
を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の抗体コンジュゲート。 - 前記抗体が、KabatのEU付番スキームに準じたHC−F404部位に非天然アミノ酸を含む、請求項11に記載の抗体コンジュゲート。
- 前記非天然アミノ酸が、パラ−アジドメチルフェニルアラニンまたはp−アジドメチル−L−フェニルアラニンである、請求項12に記載の抗体コンジュゲート。
- 前記抗体コンジュゲートが、(102b)の式:
- 前記抗体コンジュゲートが、コンジュゲートAの構造:
- 少なくとも1つの定常領域ドメインをさらに含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の抗体コンジュゲート。
- 前記定常領域が、配列番号304〜305から選択される配列を含む、請求項16に記載の抗体コンジュゲート。
- 前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の抗体コンジュゲート。
- IgA、IgD、IgE、IgG、またはIgMである、請求項1〜18のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体がヒト化またはヒトである、請求項1〜19のいずれか一項に記載の抗体コンジュゲート。
- 前記抗体が脱グリコシル化される、請求項1〜20のいずれか一項に記載の抗体コンジュゲート。
- 前記抗体が抗体断片である、請求項1〜21のいずれか一項に記載の抗体コンジュゲート。
- 前記抗体断片が、Fv断片、Fab断片、F(ab’ )2断片、Fab’断片、scFv(sFv)断片、およびscFv−Fc断片から選択される、請求項22に記載の抗体コンジュゲート。
- 前記抗体がscFv断片である、請求項23に記載の抗体コンジュゲート。
- 前記scFv断片が、配列番号221〜228から選択される配列を含む、請求項24に記載の抗体コンジュゲート。
- 前記抗体がscFv−Fc断片である、請求項23に記載の抗体コンジュゲート。
- 前記scFv−Fc断片が配列番号229を含む、請求項26に記載の抗体コンジュゲート。
- 前記抗体が、25℃の温度で少なくとも約105M−1×秒−1のkaを有する、請求項1〜27のいずれか一項に記載の抗体コンジュゲート。
- 前記抗体が、25℃の温度で10−3秒−1以下のkdを有する、請求項1〜28のいずれか一項に記載の抗体コンジュゲート。
- 前記抗体が、25℃の温度で10−9M以下のKDを有する、請求項1〜29のいずれか一項に記載の抗体コンジュゲート。
- 前記抗体が、細胞の表面上のCD74への結合後に内在化される、請求項1〜30のいずれか一項に記載の抗体コンジュゲート。
- 前記抗体のTm2が、少なくとも75℃、75.5℃、76℃、76.5℃、77℃、77.5℃、78℃、78.5℃、または79℃である、請求項1〜31のいずれか一項に記載の抗体コンジュゲート。
- 前記抗体のTm1が、61℃未満または60℃未満である、請求項1〜32のいずれか一項に記載の抗体コンジュゲート。
- 請求項1〜33のいずれか一項に記載の抗体コンジュゲート、および前記抗体コンジュゲートの使用説明書を含むキット。
- 前記抗体コンジュゲートが凍結乾燥される、請求項34に記載のキット。
- 前記凍結乾燥された抗体コンジュゲートの再構成のための流体をさらに含む、請求項35に記載のキット。
- 請求項1〜33のいずれか一項に記載の抗体コンジュゲートおよび薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
- それを必要とする対象における疾患または状態を治療または予防する方法であって、請求項1〜33のいずれか一項に記載の抗体コンジュゲート、または請求項37に記載の医薬組成物を有効量で前記対象に投与することを含む、方法。
- それを必要とする対象における疾患または状態を診断する方法であって、請求項1〜33のいずれか一項に記載の抗体コンジュゲート、または請求項37に記載の医薬組成物を有効量で前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記疾患または状態が、がん、自己免疫性疾患、炎症性疾患、または感染症から選択される、請求項38または39に記載の方法。
- 前記がんが、多発性骨髄腫または膵がんから選択される、請求項40に記載の方法。
- 前記疾患または状態がB細胞リンパ腫である、請求項40に記載の方法。
- 前記疾患または状態が非ホジキンリンパ腫である、請求項40に記載の方法。
- 前記疾患または状態が白血病である、請求項40に記載の方法。
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