JP2018527335A5 - - Google Patents
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Claims (17)
- 癌を治療するための安定なリポソーム製剤であって、該安定な製剤が、
パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）及びジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）からなる群から選択されるホスファチジルコリン又はそれらの混合物で形成された少なくとも１つの脂質二重層を含有するリポソームと、
該リポソームに封入された薬物と、
を含み、
前記薬物がシロリムス、ウミロリムス又はエベロリムスであり、
前記リポソームは、直径が５０ｎｍ〜２μｍであり、コレステロールを含まない、製剤。 - 前記薬物と前記ホスファチジルコリンとの重量比が１：５〜１：１００である、請求項１に記載の安定なリポソーム製剤。
- ０．０１ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬの前記薬物を含有する、請求項２に記載の安定なリポソーム製剤。
- ６〜８のｐＨを有する、請求項３に記載の安定なリポソーム製剤。
- 前記少なくとも１つの脂質二重層がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分に複合化されたリン脂質を更に含む、請求項１に記載の安定なリポソーム製剤。
- 前記リン脂質がジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）であり、前記ＰＥＧ部分が１５０ｇ／ｍｏｌ〜３０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する、請求項５に記載の安定なリポソーム製剤。
- 前記薬物と前記ホスファチジルコリンとの重量比が１：５〜１：１００である、請求項６に記載の安定なリポソーム製剤。
- ０．０１ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬの前記薬物を含有する、請求項７に記載の安定なリポソーム製剤。
- ６〜８のｐＨを有する、請求項８に記載の安定なリポソーム製剤。
- 前記ホスファチジルコリンがＰＯＰＣであり、前記薬物がウミロリムスであり、該ウミロリムスと該ホスファチジルコリンとの重量比が１：２０であり、前記製剤が１ｍｇ／ｍＬの該ウミロリムスを含有する、請求項９に記載の安定なリポソーム製剤。
- リポソームに疎水性薬物を充填する方法であって、該方法が、
少なくとも１つの脂質二重層を有するコレステロール不含リポソームを得ることと、
前記少なくとも１つの脂質二重層をわたって実質的に膜電位差が存在しないように、前記コレステロール不含リポソームを水溶液に添加して懸濁液を形成することと、
溶解度向上剤の不在下で疎水性薬物を前記懸濁液に添加して混合物を形成することと、前記混合物を室温で４時間〜４８時間撹拌することと、
を含み、
それによって、前記コレステロール不含リポソームに前記添加された疎水性薬物の少なくとも８０％を充填する、方法。 - 前記疎水性薬物がシロリムス、ウミロリムス、又はエベロリムスである、請求項１１に記載の方法。
- 前記コレステロール不含リポソームが、直径が８０ｎｍ〜２μｍであり、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）の１以上を含有する多重層ベシクル（ＭＬＶ）を形成すること、及び該ＭＬＶを押し出し、それによって、直径５０ｎｍ〜２μｍのコレステロール不含リポソームを得ることによって得られる、請求項１２に記載の方法。
- 前記ＭＬＶが、ポリエチレングリコール複合化ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ）を更に含有する、請求項１３に記載の方法。
- コレステロール不含リポソームに封入された疎水性薬物を作製する方法であって、該方法が、
パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、及びジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）の１以上を水性バッファーに懸濁して脂質懸濁液を形成することと、
前記脂質懸濁液を室温で少なくとも３０分間撹拌して多重層ベシクル（ＭＬＶ）を形成することと、
前記ＭＬＶを押し出して５０ｎｍ〜２μｍの直径を有する大単層ベシクル（ＬＵＶ）を形成することと、
前記ＬＵＶをわたって実質的に膜電位差が存在しないように、該ＬＵＶを水溶液に添加して懸濁液を形成することと、
溶解度向上剤の不在下で疎水性薬物を前記懸濁液に添加して混合物を形成することと、前記混合物を室温で４時間〜４８時間撹拌して薬物充填リポソーム懸濁液を形成することと、
前記薬物充填リポソーム懸濁液を濾過して、封入されていない疎水性薬物を除去することと、
を含み、
それによって、前記コレステロール不含リポソームに前記添加された疎水性薬物の少なくとも８０％を封入する、方法。 - 前記疎水性薬物がシロリムス、ウミロリムス、又はエベロリムスである、請求項１５に記載の方法。
- ポリエチレングリコール複合化ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ）もまた、前記懸濁工程において前記水性バッファー中に懸濁される、請求項１６に記載の方法。
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