JP6728482B2 - リポソーム組成物および医薬組成物 - Google Patents
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Description
特許文献2には、ジヒドロスフィンゴミエリンとコレステロールを含むリポソームに、トポテカンを内包させたリポソームが記載されている。
[1]
リポソーム膜の構成成分として、親水性高分子で修飾したジアシルホスファチジルエタノールアミン、ジヒドロスフィンゴミエリン、およびコレステロール類を含むリポソーム組成物であって、上記リポソーム組成物は薬物を内包し、内水相が硫酸アンモニウムを含み、全水相薬物に対する内水相硫酸イオンのモル比が0.36以上である、リポソーム組成物。
[2]
薬物がトポテカンまたはその塩、ドキソルビシンまたはその塩、イリノテカンまたはその塩、スニチニブまたはその塩である、[1]に記載のリポソーム組成物。
[3]
全水相薬物に対する内水相硫酸イオンのモル比が0.6以上1.8以下である、[1]または[2]に記載のリポソーム組成物。
[4]
親水性高分子で修飾したジアシルホスファチジルエタノールアミンが、ポリエチレングリコールまたはメトキシポリエチレングリコールで修飾したジアシルホスファチジルエタノールアミンである、[1]から[3]の何れかに記載のリポソーム組成物。
[5]
リポソーム膜の構成成分における親水性高分子で修飾したジアシルホスファチジルエタノールアミンの比率が2〜10モル%である、[1]から[4]の何れかに記載のリポソーム組成物。
[6]
リポソーム膜の構成成分におけるコレステロール類の比率が35〜43モル%である、[1]から5の何れかに記載のリポソーム組成物。
[7]
粒子径が150nm以下である、[1]から[6]の何れかに記載のリポソーム組成物。
[8]
外水相のpHが5.5〜8.5である、[1]から[7]の何れかに記載のリポソーム組成物。
[9]
ジヒドロスフィンゴミエリンが炭素数16と炭素数18の長鎖アルキル基を含むジヒドロスフィンゴミエリンで、内包薬剤がトポテカンまたはその塩である[1]から[8]の何れかに記載のリポソーム組成物
[10]
リポソームの内水相に含まれる硫酸イオンのリポソーム組成物全体の硫酸イオンに対する比率が、少なくとも80%であり、リポソームの内水相に含まれる薬物のリポソーム組成物全体の薬物に対する比率が、少なくとも80%である、[1]から[9]何れかに記載のリポソーム組成物。
[11]
アンモニウム濃度が1mmoL/L以下の血漿におけるリポソームからの薬物のリリース速度が、37℃において20%/24時間以下であり、アンモニウム濃度が4〜6mmoL/Lの血漿におけるリポソームからの薬物のリリース速度が、37℃において60%/24時間以上である、[9]に記載のリポソーム組成物。
[12]
5℃で1か月の保管後におけるリポソーム組成物の脂質1μmol当たりに含まれる10μm超の粒子が150個以下、前記リポソーム組成物の脂質1μmol当たりに含まれる25μmを超える粒子の個数が15個以下である、[1]から[11]の何れかに記載のリポソーム組成物。
[13]
[1]から[12]の何れかに記載のリポソーム組成物を含む、医薬組成物。
[14]
抗がん剤である、[13]に記載の医薬組成物。
[15]
リポソーム膜の構成成分として、親水性高分子で修飾したジアシルホスファチジルエタノールアミン、ジヒドロスフィンゴミエリン、およびコレステロール類を含むリポソーム組成物であって、前記リポソーム組成物は薬物を内包し、内水相がアンモニウム塩を含み、ジヒドロスフィンゴミエリンが炭素数16と炭素数18の長鎖アルキル基を有するジヒドロスフィンゴミエリンである、リポソーム組成物。
[B] 疾患(好ましくは、がん)の治療において使用するための、リポソーム膜の構成成分として、親水性高分子で修飾したジアシルホスファチジルエタノールアミン、ジヒドロスフィンゴミエリン、およびコレステロール類を含むリポソーム組成物であって、上記リポソーム組成物は薬物を内包し、内水相が硫酸アンモニウムを含み、全水相薬物に対する内水相硫酸イオンのモル比が0.36以上である、リポソーム組成物。
[C] 医薬組成物の製造のための、親水性高分子で修飾したジアシルホスファチジルエタノールアミン、ジヒドロスフィンゴミエリン、およびコレステロール類を含むリポソーム組成物であって、上記リポソーム組成物は薬物を内包し、内水相が硫酸アンモニウムを含み、全水相薬物に対する内水相硫酸イオンのモル比が0.36以上である、リポソーム組成物の使用。
本明細書において組成物中の各成分の量は、組成物中に各成分に該当する物質が複数存在する場合、特に断らない限り、組成物中に存在する上記複数の物質の合計量を意味する。
100nm付近の粒子を測定するには、静的光散乱法などでは、正確に粒子の分布を捉えることができず、動的光散乱法による測定が好ましい。
リポソーム医薬組成物、特に注射製剤の場合は、日本薬局方<6.07>注射剤の不溶性微粒子試験法に定める通り、使用時において医薬組成物に含まれる粒径が10μmを超える粒子が6000個以下、粒径が25μmを超える粒子が600個以下であることが好ましいとされる。
リポソーム医薬組成物の注射製剤においては、不溶性微粒子が生じる原因は、大部分が保管中に生じるリポソーム粒子成分の凝集・合一・分解に起因すると考えられるが、これに限定されるものではない。リポソームを構成する主な素材である脂質の量に応じて、不溶性微粒子が発生する傾向がある。例えば、脂質濃度20mmol/Lのリポソーム組成物2mLを含む医薬組成物を考えた場合、脂質1μmol当たり粒径が10μmを超える粒子が150個以下、粒径が25μmを超の粒子が15個以下であると、日本薬局方<6.07>注射剤の不溶性微粒子試験法に定める基準である、医薬組成物に含まれる粒径が10μmを超える粒子が6000個以下、粒径が25μmを超える粒子が600個以下を満たすことができる。
本発明のリポソーム組成物においても 、5℃で1か月の保管後において脂質1μmol当たり粒径が10μmを超える粒子が150個以下、粒径が25μmを超える粒子が15個以下であることが好ましい。5℃で1か月の保管後において脂質1μmol当たり粒径が10μmを超える粒子が75個以下、粒径が25μmを超える粒子が7.5個以下であることがより好ましい。5℃で1か月の保管後において脂質1μmol当たり粒径が10μmを超える粒子が25個以下、粒径が25μmを超える粒子が2.5個以下であることがさらに好ましい。
また、粒径が10μmを超える粗大粒子は、保管時の経時劣化により増大する場合が多く、3カ月貯蔵後の状態でも上記個数を満たすことが好ましく、1年貯蔵後の状態でも上記個数を満たすことがより好ましい。
本発明の第一の形態であるリポソーム組成物は、リポソーム膜の構成成分として、親水性高分子で修飾したジアシルホスファチジルエタノールアミン、ジヒドロスフィンゴミエリン、およびコレステロール類を含むリポソーム組成物であり、薬物を内包し、内水相が硫酸アンモニウムを含み、全水相薬物に対する内水相硫酸イオンのモル比が0.36以上である。
また、本発明の第二の形態であるリポソーム組成物は、リポソーム膜の構成成分として、親水性高分子で修飾したジアシルホスファチジルエタノールアミン、ジヒドロスフィンゴミエリン、およびコレステロール類を含むリポソーム組成物であり、薬物を内包し、内水相がアンモニウム塩を含み、ジヒドロスフィンゴミエリンが炭素数16と炭素数18の長鎖アルキル基を有するジヒドロスフィンゴミエリンである。
リポソームとは、脂質を用いた脂質二重膜で形成される閉鎖小胞体であり、その閉鎖小胞の空間内に水相(内水相)を有する。内水相には、水等が含まれる。リポソームは通常、閉鎖小胞外の水溶液(外水相)に分散した状態で存在する。リポソームはシングルラメラ(単層ラメラまたはユニラメラとも呼ばれ、二重層膜が一重の構造である。)であっても、多層ラメラ(マルチラメラとも呼ばれ、タマネギ状の形状の多数の二重層膜の構造である。個々の層は水様の層で仕切られている。)であってもよいが、本発明では、医薬用途での安全性および安定性の観点から、シングルラメラのリポソームであることが好ましい。
リポソームは球状またはそれに近い形態をとることが好ましい。
本発明におけるリポソームは、リポソーム膜の構成成分として、親水性高分子で修飾したジアシルホスファチジルエタノールアミン、ジヒドロスフィンゴミエリン、およびコレステロール類を含む。
ジヒドロスフィンゴミエリンを使用することにより、血中でのリポソームの滞留性を向上させることができる。
ジヒドロスフィンゴミエリンをリポソーム膜の基材として用いることで、そのリポソーム膜の隔壁性を向上させ、内包した薬物の漏出を防ぐことができる。これは、ジヒドロスフィンゴミエリンが有するアミド結合が、強い水素結合能を持ち、互いに強く相互作用することで強固で隔壁性の高い膜を形成できるためと推測する。また、本発明において同時に用いるコレステロールの水酸基とも強く相互作用し、さらに隔壁性の高い膜を作ることができる。これは、エステル結合を有するHSPCやレシチンなどの汎用されている脂質では達成し得ない機能になる。
また、アミド結合を有するが、アシル鎖に不飽和結合を有するスフィンゴミエリンに対して、全て飽和されたジヒドロスフィンゴミエリンはその融点が高く、形成される膜の運動性が低くなることから、スフィンゴミエリンに対しても、ジヒドロスフィンゴミエリンは、隔壁性の高い膜を作ることができると推測する。
ジヒドロスフィンゴミエリンは、一般的に分子内に2つの長鎖アルキル基を有しており、炭素数16の長鎖アルキル基を2つ有するもの、炭素数16と炭素数18の長鎖アルキル基を有するもの、炭素数16と炭素数20〜24の長鎖アルキル基を有するものが挙げられる。
ジヒドロスフィンゴミエリンとしては、薬物のリポソームからの漏出防止の観点で、炭素数16と炭素数18の長鎖アルキル基を有する下記化合物を用いることが好ましい。これは、炭素数が多いほど、融点が高くなり隔壁性の高いリポソーム膜を作ることができるためである。
鶏卵など天然物由来のジヒドロスフィンゴミエリンは、一般的に炭素数16の長鎖アルキル基を2つ有するものが大半を占めるため、炭素数16と炭素数18の長鎖アルキル基を有するジヒドロスフィンゴミエリンが純度高く得られる点で、化学合成により得られるものを使用した方が好ましい。
本発明のリポソーム組成物は、薬物を内包する。
薬物の種類は特に限定されないが、以下に例示する抗がん剤を使用することができる。具体的には、ドキソルビシン、ダウノルビシンおよびエピルビシンなどのアントラサイクリン系抗がん剤;
シスプラチンおよびオキサリプラチンなどのシスプラチン系抗がん剤;
パクリタキセルおよびドセタキセルなどのタキサン系抗がん剤;
ビンクリスチンおよびビンブラスチンなどのビンカアルカロイド系抗がん剤;
ブレオマイシンなどのブレオマイシン系抗がん剤;
シロリムスなどのシロリムス系抗がん剤;
トポテカン(ノギテカンとも言う)、イリノテカン、カレニテシン(登録商標)(BNP1350とも言う)、エキサテカン 、ルートテカン、ギマテカン(ST1481とも言う)およびベロテカン(CKD602とも言う)などのカンプトテシン系抗がん剤;
ビンクリスチンなどのビンカアルカロイド系抗がん剤;
メトトレキセート、フルオロウラシル、ゲムシタビン、シタラビンおよびペメトレキセドなどの代謝拮抗剤;ならびに
イマチニブ(グリベック(登録商標))、エベロリムス(アフィニトール(登録商標))、エルロチニブ(タルセバ(登録商標))、ゲフィチニブ(イレッサ(登録商標))、スニチニブ(スーテント(登録商標))、ソラフェニブ(ネクサバール(登録商標))、ダサチニブ(スプリセル(登録商標))、タミバロテン(アムノレイク(登録商標))、トレチノイン(ベサノイド(登録商標))、ボルテゾミブ(ベルケイド(登録商標))およびラパチニブ(タイケルブ(登録商標))などの分子標的薬が挙げられる。
上記の中でもトポテカン(ノギテカンとも言う)、ドキソルビシン、イリノテカンまたはスニチニブが好ましく、トポテカンがより好ましい。
薬物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基、ヒドロキシル基およびカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
機塩基との塩などが挙げられる。
本発明におけるリポソームの内水相は、硫酸アンモニウムを含む。また、本発明の第一の形態であるリポソーム組成物においては、全水相薬物に対する内水相硫酸イオンのモル比は0.36以上であり、好ましくは0.4以上である。全水相薬物に対する内水相硫酸イオンのモル比は、より好ましくは0.4以上1.8以下であり、さらに好ましくは0.6以上1.8以下である。全水相薬物に対する内水相硫酸イオンのモル比を上記の通りに設定することにより、血中でのリポソームからの薬物の漏出を抑制することができる。全水相薬物に対する内水相硫酸イオンのモル比が低すぎると、薬物の硫酸塩による固形物の形成が不完全となり、リポソーム内でリポソーム膜の透過性が高くなる溶解状態の薬物の濃度が高まり、薬物がリポソームから漏出し易くなり、血中滞留性向上の効果を損なう。また、全水相薬物に対する内水相硫酸イオンのモル比が高すぎると、リポソーム内部の浸透圧が高くなり、リポソーム構造の破壊を招くため、薬物がリポソームから漏出し易くなり、血中滞留性向上の効果を損なう。
本発明のリポソーム組成物は、薬物を内包するリポソームと、上記リポソームを分散する水性溶媒(外水相)とを含むことができる。外水相のpHは、中性であることが好ましく、具体的にpH5.5〜8.5程度であることが好ましい。
本発明のリポソーム組成物は、血中での薬剤漏出を抑制し、十分な量の薬物を腫瘍部に送達させ、さらに腫瘍部では速やかに薬物を放出する驚くべき機構を兼ね備えている。
本発明のリポソーム組成物の製造方法は、特に限定されないが、一例として、
(a)油相の調製;
(b)水相の調製;
(c)乳化によるリポソーム粒子形成;
(d)エクストルーダーによる整粒;
(e)透析によるリポソーム外水相液の置換;
(f)リモートローディングによる薬物のリポソーム粒子への内包;および
(g)透析による外水相薬物の除去:
の工程により製造することができる。(d)エクストルーダーによる整粒は、行ってもよいし、行わなくてもよい。
(a)油相の調製においては、リポソームを構成する各成分(親水性高分子で修飾したジアシルホスファチジルエタノールアミン、ジヒドロスフィンゴミエリン、およびコレステロール類)と有機溶媒とを混合し、混合物を加温して上記成分を溶解することにより油相を製造することができる。
油相において使用する有機溶媒は特に限定されないが、例えば、水と任意に混じりあう水溶性有機溶媒を用いることができる。
水相としては、水(蒸留水、注射用水等)、生理食塩水、各種緩衝液または糖類(スクロースなど)の水溶液およびこれらの混合物(水性溶媒)を使用することができる。本発明において、後述するリモートローディングによって薬物をリポソーム粒子へ内包させる場合には、水相として硫酸アンモニウム水溶液を使用することが好ましい。
本発明における外水相とは、リポソームを分散する水溶液を意味する。例えば注射剤の場合においては、バイアル瓶またはプレフィルドシリンジ包装されて保管されたリポソームの分散液のリポソームの外側を占める溶液が外水相となる。また、添付された分散用液またはその他溶解液により投与時に用時分散した液についても同様に、リポソームの分散液のリポソームの外側を占める溶液が外水相となる。
本発明における内水相とは、リポソームの脂質二重膜を隔てた閉鎖小胞内の水相を意味する。
乳化工程では、油相と水相とを混合して脂質を含む水溶液を攪拌して乳化することができる。脂質が有機溶媒に溶解している油相および水相を混合し撹拌し、乳化することで、油相および水相がO/W型(水中油型)に乳化した乳化液が調製される。混合後、油相由来の有機溶媒の一部または全部を蒸発によって除去することにより、リポソームが形成される。または、油相中の有機溶媒の一部または全部が撹拌・乳化の過程で蒸発して、リポソームが形成される。
得られたリポソームは、透析法、ろ過法またはエクストルージョン処理等を用いて粒径を均一にすることができる。
エクストルージョン処理とは、細孔を有するフィルターにリポソームを通過させることで、物理的なせん断力を施し、微粒化する工程を意味する。リポソームを通過させる際、リポソーム分散液およびフィルターを、リポソームを構成する膜の相転移温度以上の温度に保温することで、速やかに微粒化することができる。
なお、エクストルーダーによる整粒は行ってもよいし、行わなくてもよい。
本発明において、リモートローディングによって薬物をリポソーム粒子へ内包させる場合には、透析によりリポソーム外水相液を置換してもよい。透析液として、0.05〜5質量%のNaCl水溶液を使用することができるが、特に限定されない。上記した透析液を用いて、リポソーム液を透析することにより、外水相に存在する硫酸アンモニウムを除去し、透析液で外水相を置換したリポソームを得ることができる。
本発明においては、リモートローディング法によって薬物をリポソーム粒子へ内包させることが好ましい。
薬物を内包したリポソーム液は、リポソームに含まれなかった薬物を除去するために、透析を行ってもよい。例えば、所定濃度のスクロース/ヒスチジンバッファーを透析液として用いて、薬物を内包したリポソーム液に対して、透析を行うことにより、外水相に存在する薬物を除去し、透析液で外水相を置換したリポソーム組成物を得ることができる。
上記で得られたリポソーム組成物は、無菌ろ過を行うことが好ましい。ろ過の方法としては、中空糸膜、逆浸透膜またはメンブレンフィルター等を用いて、リポソームを含む水溶液から不要な物を除去することができる。本発明では、滅菌できる孔径をもつフィルター(好ましくは0.2μmのろ過滅菌フィルター)によってろ過することが好ましい。
無菌ろ過の後に得られたリポソーム組成物は、医療用途として無菌充填することが好ましい。無菌充填の方法は公知のものが適用できる。容器に無菌的に充填することで医療用として好適なリポソーム組成物が調製できる。
本発明のリポソーム組成物は、投与経路に関連して、医薬的に許容される等張化剤、安定化剤、酸化防止剤、およびpH調整剤の少なくとも一種を含んでもよい。即ち、本発明のリポソーム組成物は、医薬組成物として提供することができる。
本発明の医薬組成物の適用対象であるがんの種類は、特に限定されないが、例えば、肺がん(特に、小細胞肺がん)、卵巣がん、小児固形腫瘍、子宮頸がん、乳がん、前立腺がん、子宮体がん、胃(胃腺)がん、非小細胞肺がん、膵臓がん、頚部扁平上皮がん、食道がん、膀胱がん、メラノーマ、大腸がん、腎細胞がん、非ホジキンリンパ腫、尿路上皮がん、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、成人T細胞白血病、骨髄転移がん、肉腫、軟部組織腫、瘍慢性骨髄単球性白血病、ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ等が挙げられる。
SMは、スフィンゴミエリン(Sphingomyelin)(COATSOME NM−10、日油製)を示す。
鶏卵由来DHSMは、鶏卵由来のSMを水素添加することで得たジヒドロスフィンゴミエリン(Dihydrosphingomyelin)(COATSOME NM−10(日油製)に対し水素添加した合成品)を示す。この鶏卵由来DHSMは、炭素数16のアルキル鎖の2つ有したものが、全体の70〜80%であり、残りはアルキル鎖長の異なるDHSMを含む混合物である。
全合成DHSMは、炭素数16と炭素数18の長鎖アルキル基を有する下記化合物が98%以上含むように化学合成により作製されたジヒドロスフィンゴミエリン(Dihydrosphingomyelin)を示す。
コレステロール(表中ではCholと表記)としては、Cholesterol HP(日本精化社製)を使用した。
(a)油相の調製
比較例1については、SM、PEGリン脂質、コレステロールをそれぞれ11.52g、4.32g、4.32g秤量した。比較例2〜10については、表1に記載の比率になるように、SMまたは鶏卵由来DHSM、PEGリン脂質、コレステロールの量を変更した。この脂質を381mLのエタノールと混合し、65℃で溶解し油相とした。
硫酸アンモニウム25.2gを水1118.5gに溶解し、水相1を調製した。
(b2)水相2の調製
硫酸アンモニウム5.04gを水223.7gに溶解し、水相2を調製した。
(b1)で調製した水相1を65℃に加温し、(a)で調製した油相全量を添加した後、精密乳化分散機にて、周速26m/sにて60分間混合した。つづいて、室温の水相2を添加した後、65℃で加温しながら周速0.1m/sで攪拌を続けることで有機溶媒と水を蒸発させ、液が600mLまで濃縮された時点で加温と攪拌を止め、蒸発を停止した。
透析液として3.15質量%のNaCl水溶液を用いた。この透析液を用いて、(c)で得た液に対して、室温にてクロスフローフィルトレーションを用い、外水相に存在する硫酸アンモニウムを除去し、透析液で外水相を置換したリポソームを得た。
トポテカン塩酸塩(Biocompounds社製)に注射用水を加え、5 mg/m
Lとした。さらに、液をよく攪拌しながら8mol/LのHCl溶液を添加し、pHを約3に調整してトポテカンを溶解させた。このトポテカン溶液にリポソームを1/1の容積比で加えた後、60℃で60分間加温した。
透析液として9.4質量%スクロース、10mmol/Lヒスチジンからなるスクロース/ヒスチジンバッファーを調製した。この透析液を用いて、(f)で得た液に対して、室温にてクロスフローフィルトレーションを用い、外水相に存在するトポテカンを除去し、透析液で外水相を置換したトポテカン含有リポソームを得た。
(a)油相の調製
比較例11については、鶏卵由来DHSM、およびコレステロールをそれぞれ、0.517gおよび0.233g秤量した。比較例12については、表1に記載の比率になるように、SM、およびコレステロールの量を変更した。リポソームをDiI(1,1’−dioctadecyl−3,3,3’,3’−tetramethylindocarbocyanine Perchlorate)で標識するため、全脂質に対して0.2mol%となる分量のDiIを秤量し、エタノールに溶解させた。このDiIエタノール溶液にエタノールを加え、全量で1.5mLとし、秤量した脂質とこの有
機溶媒を混合し、65℃に加温して脂質を溶解し油相とした。
硫酸アンモニウム0.9gおよびスクロース2.16gを水13.5gに溶解し、水相を調製した。
(b)で調製した水相を65℃に加温し、マグネチックスターラーで攪拌する(3000rpm)。(a)で調製した油相全量をホットプレートで65℃に加温し、油相全量をシリンジで吸って5分間ホットプレートで加温する。加温してある水相に、油相を30秒かけて滴下する。
70℃の加温下でエクストルーダー(Mini Extruder、Avanti Polar Lipids社製)を用い、(c)で得た液をフィルターに順次通過させることで整粒した。
透析液として0.09質量%のNaCl水溶液を用いた。この透析液を用いて、(c)または(d)で得た液に対して、室温にて透析を行い、外水相に存在する硫酸アンモニウムを除去し、透析液で外水相を置換したリポソームを得た。
トポテカン塩酸塩(Biocompounds社製)に注射用水を加え、5mg/mLとした。さらに、液をよく攪拌しながら8mol/LのHCl溶液を添加し、pHを約3に調整してトポテカンを溶解させた。このトポテカン溶液にリポソームを1/1の容積比で加えた後、60℃で120分間加温した。
透析液として9.4質量%スクロースおよび10mmol/Lヒスチジンからなるスクロース/ヒスチジンバッファーを調製した。この透析液を用いて、(f)で得た液に対して、室温にて透析を行い、外水相に存在するトポテカンを除去し、透析液で外水相を置換したトポテカン含有リポソームを得た。
(a)油相の調製
実施例1については、鶏卵由来DHSM、PEGリン脂質(SUNBRIGHT DSPE−020CN、日油製、以下、DSPE−PEGとする)、およびコレステロールをそれぞれ11.52g、4.32g、および4.32g秤量した。実施例2〜8については、表2に記載の比率になるように、DHSM、DSPE−PEG、およびコレステロールの量を変更した。この脂質を381mLのエタノールと混合し、65℃で溶解し油相とした。
硫酸アンモニウム25.2gを水1118.5gに溶解し、水相1を調製した。
(b2)水相2の調製
硫酸アンモニウム5.04gを水223.7gに溶解し、水相2を調製した。
(b1)で調製した水相1を65℃に加温し、(a)で調製した油相全量を添加した後、精密乳化分散機にて、周速26m/sにて60分間混合した。つづいて、室温の水相2を添加した後、65℃で加温しながら周速0.1m/sで攪拌を続けることで有機溶媒と水を蒸発させ、液が600mLまで濃縮された時点で加温と攪拌を止め、蒸発を停止した。
透析液として3.15質量%のNaCl水溶液を用いた。この透析液を用いて、(c)で得た液に対して、室温にてクロスフローフィルトレーションを用い、外水相に存在する硫酸アンモニウムを除去し、透析液で外水相を置換したリポソームを得た。
トポテカン塩酸塩(Biocompounds社製)に注射用水を加え、5mg/mLとした。さらに、液をよく攪拌しながら8mol/LのHCl溶液を添加し、pHを約3に調整してトポテカンを溶解させた。このトポテカン溶液にリポソームを1/1の容積比で加えた後、60℃で60分間加温した。
透析液として9.4質量%スクロース、10mmol/Lヒスチジンからなるスクロース/ヒスチジンバッファーを調製した。この透析液を用いて、(f)で得た液に対して、室温にてクロスフローフィルトレーションを用い、外水相に存在するトポテカンを除去し、透析液で外水相を置換したトポテカン含有リポソームを得た。
(a)油相の調製
実施例9については、鶏卵由来DHSM、DSPE−PEG、コレステロールをそれぞれ0.412g、0.153g、および0.153g秤量した。実施例10については、表2に記載の比率になるように、鶏卵由来DHSM、DSPE−PEG、およびコレステロールの量を変更した。リポソームをDiIで標識するため、全脂質に対して0.2mol%となる分量のDiIを秤量し、エタノールに溶解させた。このDiIエタノール溶液にエタノールを加え、全量で11.25mLとし、さらに酢酸エチル3.75mLを加えた。秤量した脂質とこの有機溶媒を混合し、60℃に加温して脂質を溶解し油相とした。
硫酸アンモニウム0.9gを水40gに溶解し、水相を調製した。
(b)で調製した水相を70℃に加温し、(a)で調製した油相全量を添加した後(容積比:水相/油相=8/3)、乳化機(エクセルオートホモジナイザーED−3、日本精機製作所製)にて、3000rpm(rotation per minute:1/60s-1)にて30分間混合した。つづいて、65℃で加温しながら300rpmで攪拌を続けることで有機溶媒と水を蒸発させ、液が15gまで濃縮された時点で加温と攪拌を止め、蒸発を停止した。
70℃の加温下でエクストルーダー(Mini Extruder、Avanti Polar Lipids社製)を用い、(c)で得た液をフィルターに順次通過させることで整粒した。
透析液として0.09質量%のNaCl水溶液を用いた。この透析液を用いて、(c)または(d)で得た液に対して、室温にて透析を行い、外水相に存在する硫酸アンモニウムを除去し、透析液で外水相を置換したリポソームを得た。
トポテカン塩酸塩(Biocompounds社製)に注射用水を加え、5 mg/m
Lとした。さらに、液をよく攪拌しながら8mol/LのHCl溶液を添加し、pHを約3に調整してトポテカンを溶解させた。このトポテカン溶液にリポソームを1/1の容積比で加えた後、60℃で120分間加温した。
透析液として9.4質量%スクロース、10mmol/Lヒスチジンからなるスクロース/ヒスチジンバッファーを調製した。この透析液を用いて、(f)で得た液に対して、室温にて透析を行い、外水相に存在するトポテカンを除去し、透析液で外水相を置換したトポテカン含有リポソームを得た。
<平均粒子径>
本発明において、平均粒子径とは、動的光散乱法により測定されるキュムラント平均粒子径を意味する。表に記載の各実施例および比較例の平均粒子径は、オートサンプラー付き濃厚系粒径アナライザーFPAR−1000AS(大塚電子社製)により動的光散乱法で測定したキュムラント平均粒子径である。測定結果を表1および表2に示す。
HPLC(高速液体クロマトグラフィー)装置 Nexera−i LC−2040C(島津社製)にて、サンプルを測定し、トポテカン濃度を定量した結果を表1および表2に示す。具体的な測定方法は、次のとおりである。
表1及び2のリポソームにおいては、リポソームの内水相に含まれる薬物のリポソーム組成物全体の薬物に対する比率は、比較例10を除くと少なくとも95%であった 。比較例10は59%であった。
調製したリポソーム液をメタノールに溶かしフィルターろ過した試料溶液、およびトポテカン塩酸塩を希釈調製した検量線標準溶液を用いて、液体クロマトグラフィー/紫外可視吸光度検出法により測定した。
内水相トポテカン濃度は、全水相トポテカン濃度から外水相トポテカン濃度を引いて算出した。
各水相のトポテカン濃度は以下のように測定した。
(全水相トポテカン濃度)
リポソーム分散液を50μL測り取り、メタノール950μLを加え、ボルテックスで1分間攪拌した。その液を100μLを測り取り、ミリQ水を900μLを加え、ボルテックスを1分間攪拌し、HPLC分析用サンプルとした。
(外水相トポテカン濃度)
リポソーム分散液を50μL測り取り、9.4wt%スクロース/10mMヒスチジン水溶液450μLを加え希釈する。その希釈液100μLにPBS 200μL添加し、転倒混和した。この分散液を超遠心分離(200,000 g, 20℃, 60分間)し、上清をHPLC分析サンプルとした。超遠心分離機は、日立製himacCP80WXを使用した。
a)検量線標準液の調製
トポテカン塩酸塩約20mgを量り、20mLの10質量%メタノール水溶液に溶かした。この液にミリQ水を加えて、トポテカン塩酸濃度0.1、1.0、5.0、10.0、20.0、50.0、または100.0ppmの溶液を調製し、検量線標準液とした。b)試料溶液の調製
(1)試料(リポソーム製剤溶液)約50μLをマイクロマン(MICROMAN(登録商標))で量りとり、これにマイクロマンで量りとった約950μLのメタノールを加えた。このとき、約1分間振とうし、溶液が透明になることを目視で確認した。
(2)上記(1)の溶液100μLをマイクロマンで量りとり、マイクロピペットで量りとった約900μLのミリQ水を加えた。この液を約1分間振とうした後、約1分間超音波処理をし、さらに約10秒間振とうした。
(3)上記(2)の溶液をDISMIC(登録商標)フィルター(穴径0.45μm)でろ過した溶液を試料溶液とした。
c)測定
液体クロマトグラフィー/紫外可視吸光度検出法により以下の条件で測定した。
測定波長:382nm、カラム:資生堂CAPCELLPAK C18 ACR 3μm_3.0mm*75mm
カラム温度:40℃付近の一定温度
移動相A、Bはいずれも水/メタノール/トリフルオロ酢酸混液で、移動相の送液は移動相AおよびBの混合比を変えて濃度勾配を制御した。
流量:毎分1.0mL、注入量:10μL、オートサンプラー温度:25℃付近の一定温度で測定を行った。
イオンクロマト装置 883 Basic IC plus(Metrohm社製)にて、サンプルを測定し、硫酸イオン濃度を定量した。トポテカンに対する硫酸イオンのモル比を測定した結果を表1および表2に示す。表1及び2のリポソームにおいては、リポソームの内水相に含まれる硫酸イオンのリポソーム組成物全体の硫酸イオンに対する比率が、少なくとも90%であった 。
内水相硫酸イオン濃度は、全水相硫酸イオン濃度から外水相硫酸イオン濃度を引き算して、算出した。
各水相の硫酸イオン濃度は以下のように測定した。
(全水相硫酸イオン濃度)
リポソーム分散液を50μL測り取り、メタノール950μLを加え、超音波処理を15秒実施し、混和した。その液を90μLを測り取り、注射用水(光製薬製)を810μLを加え、超音波処理を30秒実施し、混和した。この溶液に酢酸エチル900μL添加し、よく振って酢酸エチル相へ脂質類を抽出した。水相の液を適量は測り取り、イオンクロマト分析に使用した。
(外水相硫酸イオン濃度)
リポソーム分散液を100μL測り取り、5%ブドウ糖液(大塚製薬製)900μLを加え希釈した。その液450μLを限外ろ過にて処理し、ろ液をイオンクロマト分析サンプルとした。
遠心条件は、7400g, 5℃, 30分。遠心分離機は、日立製himac CF15RXIIを使用した。
調製したトポテカン含有リポソームを投与したマウス(投与量は薬物量として1mg/kg)については、投与後0.25、2、6、24時間で採血した。血液は800×g、10分間遠心し、血漿を回収した。採取した血漿について、液体クロマトグラフィー/質量分析/質量分析(LC/MS/MS)を用いて、トポテカン濃度の定量を行った。得られたトポテカン濃度推移より薬物動態解析ソフトWinNonlin(登録商標)(Certara)を用いて単回投与後の無限時間までの血中濃度−時間曲線下面積(AUC)を算出した。AUCの単位は、時間×ng/mL(表中では、hr*ng/mLと表記)である。なお、非特許文献1に記載のリポソームのAUCは、68152時間×ng/mLと計算される。
Balb/c/nu/nuマウス(雌、6週齢)にヒト肺癌細胞株であるA549細胞
1×107個を右腹側部皮下に移植した。移植後15日目から実施例10で調製したト
ポテカン含有リポソーム(薬物量として4mg/kgおよび2mg/kg、週1回投与を2回)、比較例12で調製したトポテカン含有リポソーム(薬物量として4mg/kgおよび2mg/kg、週1回投与を2回)を投与した。また、陰性対照としては生理食塩液を投与した。また、比較対照としては、トポテカン水溶液(薬物量として2mg/kg)を投与した。投与開始から週2回、体重および腫瘍体積を測定した。体重の測定結果を図1および図2に示し、腫瘍体積の測定結果を図3および図4に示す。
実施例11〜16について、油相の調整におけるコレステロールの添加量と鶏卵由来DHSMの添加量を、表3に記載の比率になるように、DHSM、DSPE−PEG、およびコレステロールの量を変更した以外については、実施例1同様に作製した。例えば、実施例11について、油相の調整におけるコレステロールの添加量と鶏卵由来DHSMの添加量を、コレステロールを3.6g、鶏卵由来DHSMを12.9gに変更した以外は、実施例1同様に作製した。
比較例13〜16について、表3に記載の比率になるよう、SM、DSPE−PEG、およびコレステロールの量を変更した。
同様に粒子径、全水相トポテカン濃度、内水相硫酸イオン濃度、AUCを測定した結果を表3に示す。また、各コレステロール量に対する、AUCの値を図5に示す。
表3のリポソームにおいては、リポソームの内水相に含まれる薬物のリポソーム組成物全体の薬物に対する比率は、比較例13を除き少なくとも98%であった。比較例13は、68%であった。
表3のリポソームにおいては、リポソームの内水相に含まれる硫酸イオンのリポソーム組成物全体の硫酸イオンに対する比率が、比較例13を除き少なくとも90%であった 。比較例13は、71%であった。
<リポソーム分散物の作製>
実施例17〜24、比較例17〜24について、油相の調整における各脂質の添加量を表4のように設定し、また、リモートローディングによりリポソーム粒子へ内包する薬物を表4のように設定し、トポテカン以外の薬剤は、下記の<リモートローディングによる各抗がん剤のリポソーム粒子への内包>に記載した方法で薬剤を内包したことを除き、実施例1と同様に作製した。また、実施例17〜24、比較例17〜24について、それぞれの脂質構成比を表5に示す。
ドキソルビシンの内包(実施例19、20、比較例19、20):ドキソルビシン塩酸塩(東京化成社製)に注射用水を加え、4 mg/m
Lとした。さらに、液をよく攪拌しながら8mol/LのHCl溶液を添加し、pHを約3に調整してドキソルビシン塩酸塩を溶解させた。このドキソルビシン溶液にリポソームを1/1の容積比で加えた後、pH 7.0に調整した分散液を62℃で60分間加温した。
スニチニブの内包(実施例21、22、比較例21、22):リンゴ酸スニチニブ(トロントリサーチケミカルズ社製)に注射用水を加え、5 mg/mLとした。さらに、液をよく攪拌しながら8mol/LのHCl溶液を添加し、pHを約3に調整してリンゴ酸スニチニブを溶解させた。このスニチニブ溶液にリポソームを1/1の容積比で加えた後、62℃で60分間加温した。
実施例17〜22、比較例17〜22について、本実施例中において上記した方法と同様にAUCを測定した結果を表6に示す。
表7のリポソームにおいては、リポソームの内水相に含まれる薬物のリポソーム組成物全体の薬物に対する比率は、少なくとも95%であった。
表7のリポソームにおいては、リポソームの内水相に含まれる硫酸イオンのリポソーム組成物全体の硫酸イオンに対する比率が、少なくとも95%であった 。
各濃度の塩化アンモニウム含有PBS緩衝液中にリポソーム製剤を20倍希釈し、4時間インキュベートした時点のリリース率を測定した。リリース率は、外水相へ漏れたAPI濃度を初期の全水相API濃度で割り算した値の百分率として定義される。
実施例17、18、比較例17、18(トポテカン内包リポソームの評価)では、塩化アンモニウム4.8 mmol/L、
実施例19、20、比較例19、20(ドキソルビシン内包リポソームの評価)では、塩化アンモニウム200 mmol/L、
実施例21、22、比較例21、22(スニチニブ内包リポソームの評価)では、塩化アンモニウム100 mmol/L、
実施例23、24、比較例23、24(イリノテカン内包リポソームの評価)では、塩化アンモニウム4.8 mmol/L、を溶解したPBS緩衝液を用いた。
液中パーティクルカウンター(HACH ULTRA)にて、実施例2、3、4について、それぞれ5℃保管後1か月のサンプルを測定し、1バイアル製剤(2mL)当たりに含まれる10μm超の粒子および25μm超の粒子の個数を測定した(以下、特に説明がない限り、10μm超の粒子とは、粒径が10μmを超える粒子を意味する。25μm超の粒子とは、粒径が25μmを超える粒子を意味する。)。実施例2、3、4は脂質濃度23mmol/Lであり、脂質1μmol当たりの粒子の個数としてまとめると、10μm超の粒子について、実施例2は0.7個、実施例3は1.1個、実施例4は0.3個であった。また、25μm超の粒子について、実施例2は0.09個、実施例3は0.5個、実施例4は0個であった。トポテカンを内包したリポソームは、漏出し中性環境に晒されると難溶性の二量体へと分解し、不溶性微粒子になることが知られている。この結果は、本発明により漏出が極めてよく抑制できたため、不溶性微粒子の発生も低減できた驚くべき結果である。
比較例8について、5℃保管後1か月のサンプルにおいても1バイアル製剤(2mL)中の不溶性微粒子を測定した。脂質1μmol当たりの粒子の個数に換算すると、10μm超の粒子が251個であり150個を大きく超えており、また25μm超の粒子の個数が17個であり、15個を大きく超えていた。
<リリース率へ与えるアンモニウムイオン依存性>
リリース率は、全水相薬剤濃度に対する漏出した薬剤濃度(外水相濃度)の百分率で算出した。実施例17で作製したトポテカンを内包するDHSMリポソーム、ドキソルビシンを内包するHSPCリポソーム(ドキシル(登録商標)20MG、ヤンセンファーマ)を、塩化アンモニウムを添加しない血漿(LAMPIRE製、マウス血漿、品名:Control and Donor Mouse Plasma in Na Hep、カタログ番号7315511)と5mmol/Lの塩化アンモニウムを溶解した血漿中でのリリース率を測定した。その結果を図6に示す。腫瘍環境においては、グルタミン分解が亢進しており、その結果アンモニウムが多く発生しており、おおよそ5mmol/Lの発生が報告されている(引用論文:Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and medicien, 11(2015) 1841-1850)。
Claims (25)
- 内水相を有するリポソームと、リポソームを分散する外水相である水溶液を有するリポソーム組成物であって、
リポソームを構成する全脂質として、親水性高分子で修飾したジアシルホスファチジルエタノールアミン、ジヒドロスフィンゴミエリン、およびコレステロール類を含み、
リポソーム組成物が薬物を含み、内水相が硫酸アンモニウムを含み、内水相及び外水相に含まれる薬物のモルの総和に対する内水相に含まれる硫酸イオンのモル比が0.36以上である、リポソーム組成物。 - 薬物がトポテカンまたはその塩、ドキソルビシンまたはその塩、イリノテカンまたはその塩、スニチニブまたはその塩である、請求項1に記載のリポソーム組成物。
- 内水相及び外水相に含まれる薬物のモルの総和に対する内水相に含まれる硫酸イオンのモル比が0.6以上1.8以下である、請求項1または2に記載のリポソーム組成物。
- 親水性高分子で修飾したジアシルホスファチジルエタノールアミンが、ポリエチレングリコールまたはメトキシポリエチレングリコールで修飾したジアシルホスファチジルエタノールアミンである、請求項1から3の何れか一項に記載のリポソーム組成物。
- リポソームを構成する全脂質における親水性高分子で修飾したジアシルホスファチジルエタノールアミンの比率が2〜10モル%である、請求項1から4の何れか一項に記載のリポソーム組成物。
- リポソームを構成する全脂質におけるコレステロール類の比率が35〜43モル%である、請求項1から5の何れか一項に記載のリポソーム組成物。
- リポソームの粒子径が30nm以上150nm以下である、請求項1から6の何れか一項に記載のリポソーム組成物。
- 外水相のpHが5.5〜8.5である、請求項1から7の何れか一項に記載のリポソーム組成物。
- ジヒドロスフィンゴミエリンが炭素数16と炭素数18の長鎖アルキル基を含むジヒドロスフィンゴミエリンで、薬物がトポテカンまたはその塩である請求項1から8の何れか一項に記載のリポソーム組成物。
- リポソーム組成物全体に含まれる硫酸イオンに対する内水相に含まれる硫酸イオンの比率が、少なくとも80%であり、リポソーム組成物全体に含まれる薬物に対する内水相に含まれる薬物の比率が、少なくとも80%である、請求項1から9の何れか一項に記載のリポソーム組成物。
- アンモニウム濃度が1mmol/L以下の血漿におけるリポソームからの薬物のリリース速度が、37℃において20%/24時間以下であり、アンモニウム濃度が4〜6mmol/Lの血漿におけるリポソームからの薬物のリリース速度が、37℃において60%/24時間以上である、請求項9に記載のリポソーム組成物。
- 5℃で1か月の保管後におけるリポソーム組成物の脂質1μmol当たりに含まれる10μmを超える不溶性微粒子が150個以下であり、リポソーム組成物の脂質1μmol当たりに含まれる25μmを超える不溶性微粒子が15個以下である、請求項1から11の何れか一項に記載のリポソーム組成物。
- リポソームを構成する全脂質におけるジヒドロスフィンゴミエリンの比率が40〜70モル%である、請求項1から12の何れか一項に記載のリポソーム組成物。
- 請求項1から13の何れか一項に記載のリポソーム組成物を含む、医薬組成物。
- 請求項14に記載の医薬組成物を含む、抗がん剤。
- 内水相を有するリポソームと、リポソームを分散する外水相である水溶液を有するリポソーム組成物であって、
リポソームを構成する全脂質として、親水性高分子で修飾したジアシルホスファチジルエタノールアミン、ジヒドロスフィンゴミエリン、およびコレステロール類を含み、
リポソーム組成物が薬物を含み、内水相がアンモニウム塩を含み、ジヒドロスフィンゴミエリンが炭素数16と炭素数18の長鎖アルキル基を有するジヒドロスフィンゴミエリンである、リポソーム組成物。 - 内水相及び外水相に含まれる薬物のモルの総和に対する内水相に含まれる硫酸イオンのモル比が0.6以上1.8以下である、請求項16に記載のリポソーム組成物。
- 親水性高分子で修飾したジアシルホスファチジルエタノールアミンが、ポリエチレングリコールまたはメトキシポリエチレングリコールで修飾したジアシルホスファチジルエタノールアミンである、請求項16または17に記載のリポソーム組成物。
- リポソームを構成する全脂質における親水性高分子で修飾したジアシルホスファチジルエタノールアミンの比率が2〜10モル%である、請求項16から18の何れか一項に記載のリポソーム組成物。
- リポソームを構成する全脂質におけるコレステロール類の比率が35〜43モル%である、請求項16から19の何れか一項に記載のリポソーム組成物。
- リポソームの粒子径が30nm以上150nm以下である、請求項16から20の何れか一項に記載のリポソーム組成物。
- 外水相のpHが5.5〜8.5である、請求項16から21の何れか一項に記載のリポソーム組成物。
- ジヒドロスフィンゴミエリンが、化学合成により得られるものである。請求項16から22の何れか一項に記載のリポソーム組成物。
- リポソームを構成する全脂質におけるジヒドロスフィンゴミエリンの比率が40〜70モル%である、請求項16から23の何れか一項に記載のリポソーム組成物。
- 請求項16〜24の何れか一項に記載のリポソーム組成物を含む、医薬組成物。
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CA2886064A1 (en) * | 2012-10-19 | 2014-04-24 | The Regents Of The University Of California | Treating tumors of the central nervous system |
JP2016530294A (ja) * | 2013-09-03 | 2016-09-29 | モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッドModerna Therapeutics,Inc. | キメラポリヌクレオチド |
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