TW202313031A - 抗腫瘤劑 - Google Patents

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Abstract

本發明的課題為提供一種顯示出顯著優異的抗腫瘤效果之抗腫瘤劑。依據本發明，提供一種抗腫瘤劑，其用於治療癌症，該抗腫瘤劑具備具有內水相之脂質體和分散脂質體之為外水相的水溶液，其中，脂質體內含拓撲替康或其鹽，構成脂質體之脂質包含由聚乙二醇修飾之脂質、二氫神經鞘磷脂及膽固醇，內水相中包含銨鹽，脂質體中所內含之拓撲替康或其鹽以拓撲替康計每次以0.1mg/m 2體表面積～10mg/m 2體表面積的用量給藥。

Description

抗腫瘤劑
本發明有關一種以特定的量及特定的時間表給藥之包含內含拓撲替康(topotecan)或其鹽之脂質體之抗腫瘤劑。
在化學療法中，藉由脂質體組成物將藥物蓄積在癌等病變部位，並使其長時間暴露的療法一直多被研究。
在專利文獻1中，記載有包含由親水性高分子修飾之二醯基磷脂醯乙醇胺、二氫神經鞘磷脂及膽固醇類作為脂質體膜的構成成分之脂質體組成物顯示出高AUC。
在專利文獻2中，記載有一種將拓撲替康內含於包含鞘磷脂和膽固醇之脂質體中之脂質體。 在專利文獻3中，記載有一種將拓撲替康內含於包含二氫神經鞘磷脂和膽固醇之脂質體中之脂質體。
在專利文獻4中，記載有一種適合提高喜樹鹼的穩定性之脂質體喜樹鹼製劑，該製劑包含(a)被脂質體封裝之喜樹鹼、(b)位於脂質體的外部且pH為4.5以下之第1溶液及(c)位於脂質體內部之第2溶液。又，記載有脂質體包含二氫神經鞘磷脂及膽固醇。
在專利文獻5中，記載有一種在硫酸銨的存在下將拓撲替康內含於包含純化的氫化大豆磷脂或鞘磷脂、膽固醇及親水性聚合物衍生物脂質之脂質體中之脂質體。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2018/181963號公報 [專利文獻2]美國專利第7,060,828B2號公報 [專利文獻3]美國專利第7,811,602B2號公報 [專利文獻4]日本特表2008-519045號公報 [專利文獻5]美國專利第6,355,268B2號公報
迄今為止，還沒有有關將內含拓撲替康或其鹽之脂質體向癌症患者給藥之結果的報告。因此，尚不清楚內含拓撲替康或其鹽之脂質體顯示出何種血液中動態。為了使內含拓撲替康或其鹽之脂質體對癌症患者發揮其藥效，若不對癌症患者實際給藥，則即便是本領域具有通常知識者亦無法推測設為何種用量時能夠實現其藥效。又，迄今為止亦尚未研究內含拓撲替康或其鹽之脂質體為了顯示抗腫瘤效果而所需之血液中濃度的值。
本發明的課題為提供一種顯示出顯著優異的抗腫瘤效果之抗腫瘤劑。
本發明人等為了解決上述問題而進行深入研究之結果，發現以特定的用量及時間表給藥時，可獲得特別優異的抗腫瘤效果，並完成了本發明。
亦即，本發明提供下述內容。 [1]一種抗腫瘤劑，其用於治療癌症，該抗腫瘤劑具備具有內水相之脂質體和分散脂質體之為外水相的水溶液，其中 脂質體內含拓撲替康或其鹽，構成脂質體之脂質包含由聚乙二醇修飾之脂質、二氫神經鞘磷脂及膽固醇，內水相中包含銨鹽，脂質體中所內含之拓撲替康或其鹽以拓撲替康計每次以0.1mg/m 2體表面積～10mg/m 2體表面積的用量給藥。 [2]如[1]所述之抗腫瘤劑，其中 二氫神經鞘磷脂係具有碳數16和碳數18的烷基之二氫神經鞘磷脂。 [3]如[1]或[2]所述之抗腫瘤劑，其中 抗腫瘤劑中所包含之脂質體的內水相中所包含之銨鹽係硫酸銨，內水相中所包含之硫酸離子相對於抗腫瘤劑中所包含之拓撲替康或其鹽的作為拓撲替康之總莫耳之莫耳比為0.36以上。 [4]如[1]至[3]之任一項所述之抗腫瘤劑，其中 重複複數次每1週～8週給藥1次。 [5]如[1]至[4]之任一項所述之抗腫瘤劑，其中 癌為實體癌。 [6]如[5]所述之抗腫瘤劑，其中 實體癌係選自乳癌、子宮癌、卵巢癌、肺癌、默克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)、神經內分泌腫瘤、腦腫瘤中的至少一種。 [7]如[1]至[6]之任一項所述之抗腫瘤劑，其中 由聚乙二醇修飾之脂質係由聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇修飾之二醯基磷脂醯乙醇胺。 [8]如[1]至[7]之任一項所述之抗腫瘤劑，其中 相對於構成脂質體之脂質整體之膽固醇的配合比率為35～43莫耳%。 [9]如[1]至[8]之任一項所述之抗腫瘤劑，其中 外水相的pH為5.5～8.5。 [10]如[1]至[9]之任一項所述之抗腫瘤劑，其中 給藥路徑係靜脈內給藥。 [11]如[1]至[10]之任一項所述之抗腫瘤劑，其中 在1次給藥中，藉由經5分鐘～360分鐘的輸注來給藥。
[A]一種用於治療癌症之處置方法，該方法包括將組成物進行給藥之步驟，該組成物具備具有內水相之脂質體和分散脂質體之為外水相的水溶液，其中，脂質體內含拓撲替康或其鹽，構成脂質體之脂質包含由聚乙二醇修飾之脂質、二氫神經鞘磷脂及膽固醇，內水相中包含銨鹽，脂質體中所內含之拓撲替康或其鹽以拓撲替康計每次以0.1mg/m 2體表面積～10mg/m 2體表面積的用量給藥。 [B]一種抗腫瘤劑，其用於治療癌症，該抗腫瘤劑具備具有內水相之脂質體和分散脂質體之為外水相的水溶液，其中，脂質體內含拓撲替康或其鹽，構成脂質體之脂質包含由聚乙二醇修飾之脂質、二氫神經鞘磷脂及膽固醇，內水相中包含銨鹽，脂質體中所內含之拓撲替康或其鹽以拓撲替康計每次以0.1mg/m 2體表面積～10mg/m 2體表面積的用量給藥。 [C]一種組成物的用途，該組成物用於製造用於治療癌症之抗腫瘤劑，該組成物具備具有內水相之脂質體和分散脂質體之為外水相的水溶液，其中，脂質體內含拓撲替康或其鹽，構成脂質體之脂質包含由聚乙二醇修飾之脂質、二氫神經鞘磷脂及膽固醇，內水相中包含銨鹽，脂質體中所內含之拓撲替康或其鹽以拓撲替康計每次以0.1mg/m 2體表面積～10mg/m 2體表面積的用量給藥。 [發明之效果]
依據本發明的抗腫瘤劑，可獲得優異的抗腫瘤效果，癌體積的縮小效果顯著。又，作為藉由本發明的抗腫瘤劑可獲得之抗腫瘤效果的結果，可期待無進展生存期間、總生存期間的延長、QOL的提高等。
[用以實施發明的形態]
除了特別記載之情況以外，本發明中「～」所表示之範圍包含兩端的值。 在本發明中，「腫瘤」與「惡性腫瘤」、「癌症(癌)」同義使用。「惡性腫瘤」係指，腫瘤細胞的形態或其排列與成為其來源之正常細胞不同，並且顯示浸潤性或轉移性之腫瘤。 「處置」係指，對各疾病的治療等。 「對象」係指，需要預防或者治療之人類、鼠、猴子、家畜等哺乳動物，較佳為需要預防或者治療之人類。 「預防」係指，抑制發作、降低發作風險或延遲發作等。 「治療」係指，疾病或狀態的改善或抑制進行(維持或延遲)等。 「無進展生存期間」係指，在治療過程中(治療後)癌不進展且穩定之狀態的期間。 「總生存期間」係指，在臨床試驗中，受試者從治療法的分配開始日或治療開始日起生存之期間。
以下，對本發明進行詳細說明。 本發明的抗腫瘤劑用於治療癌症，該抗腫瘤劑具備具有內水相之脂質體和分散脂質體之為外水相的水溶液，其中，脂質體內含拓撲替康或其鹽，構成脂質體之脂質包含由聚乙二醇修飾之脂質、二氫神經鞘磷脂及膽固醇，內水相中包含銨鹽，脂質體中所內含之拓撲替康或其鹽以拓撲替康計每次以0.1mg/m 2體表面積～10mg/m 2體表面積的用量給藥。
(脂質體) 脂質體係由使用了脂質之脂質雙層膜形成之封閉小胞體，其封閉小胞的空間內具有水相(內水相)。內水相中包含水等。脂質體通常以分散於封閉小胞外的水溶液(外水相)之狀態存在。脂質體可以係單層(single lamella)(亦稱為單層層(single-layer lamella)或單層(uni-lamella)，係雙層膜為一層的結構。)，亦可以係複數層(亦稱為多層，係洋蔥狀形狀的多個雙層膜的結構。個層由水層隔開。)，在本發明中，從醫藥用途的安全性及穩定性的觀點考慮，單層的脂質體為較佳。
脂質體只要係能夠內含藥物之脂質體，則其形態並無特別限定。「內含」係指，藥物包含於脂質體的內水相之形態。例如，可以舉出將藥物封裝到由膜形成之封閉空間內之形態、內含於膜本身之形態等，亦可以將該等組合。
脂質體的平均粒徑一般為10nm～1000nm，20nm～500nm為較佳，30nm～300nm為更佳，30nm～200nm為進一步較佳，30nm～150nm為更進一步較佳，50nm～150nm為特佳。脂質體為球形或與其相近之形態為較佳。
在期待EPR(Enhanced permeability and retention：增強滲透性和保留性)效果之情況下，實質上直徑為50～200nm為較佳，實質上直徑為50～150nm為更佳，實質上直徑為50～100nm為進一步較佳。「實質上」這一術語係指，脂質體的個數中的至少75%在所指定的直徑的範圍內。關於前述「至少75%」，至少80%為更佳，至少90%為進一步較佳。 另外，本發明中，除非另有說明，則「平均粒徑」係指使用動態光散射法測量之平均粒徑(較佳為累積平均粒徑)。「平均粒徑」能夠藉由使用能夠藉由光散射法來測量平均粒徑之裝置來測量。
構成脂質體的脂質雙層之成分從脂質中選擇。本發明中的脂質體包含由親水性高分子修飾之二醯基磷脂醯乙醇胺、二氫神經鞘磷脂及膽固醇作為脂質體膜的構成成分。
本發明的脂質體包含二氫神經鞘磷脂。藉由使用二氫神經鞘磷脂，能夠提高血液中的脂質體的滯留性。又，能夠使該脂質體膜的隔壁性提高，從而防止拓撲替康或其鹽的滲漏。 二氫神經鞘磷脂一般在分子內具有2個長鏈烷基，可以舉出具有2個碳數16的長鏈烷基者、具有碳數16和碳數18的長鏈烷基者、具有碳數16和碳數20～24的長鏈烷基者。 作為二氫神經鞘磷脂，從防止藥物從脂質體滲漏之觀點考慮，使用具有碳數16和碳數18的長鏈烷基之下述化合物為較佳。這是由於碳數越多，則熔點越變高而能夠製作隔壁性高的脂質體膜。
[化學式1]
Figure 02_image001
作為二氫神經鞘磷脂，例如，可以使用藉由以一般的方法將源自天然物質的鞘磷脂進行還原而而獲得之二氫神經鞘磷脂，亦可以使用藉由合成而獲得之二氫神經鞘磷脂。 由於源自雞蛋等天然物質的二氫神經鞘磷脂中，一般具有2個碳數16的長鏈烷基者佔多半，因此從可以以高純度獲得具有碳數16和碳數18的長鏈烷基之二氫神經鞘磷脂之觀點考慮，使用藉由化學合成而獲得者為較佳。
構成脂質體之總脂質中的二氫神經鞘磷脂的比率較佳為30～80莫耳%，更佳為40～70莫耳%，進一步較佳為50～60莫耳%。
本發明的脂質體包含由聚乙二醇修飾之脂質(以下，稱為PEG修飾脂質。)。另外，聚乙二醇還能夠使用其衍生物，作為衍生物，可以舉出甲氧基聚乙二醇等。以下，稱作PEG修飾之情況下，亦包含聚乙二醇的衍生物。 作為PEG修飾脂質，例如，可以舉出PEG修飾磷脂質、PEG修飾單甘油酯、PEG修飾二甘油脂、PEG修飾去水山梨糖醇脂肪酸酯、PEG修飾單烷基醚、PEG修飾固醇等。上述親水性高分子能夠分別單獨使用或組合2種以上來使用。
聚乙二醇的分子量並無特別限定，為500～10,000道耳頓，較佳為1,000～7,000道耳頓，更佳為2,000～5,000道耳頓。
作為PEG修飾脂質，例如，可以舉出1,2-二硬脂醯基-3-磷脂醯乙醇胺-PEG2000(NOF CORPORATION製造)、二硬脂醯基甘油-PEG2000(Nippon Oil & Fats Co.,Ltd.製造)及1,2-二硬脂醯基-3-磷脂醯乙醇胺-PEG5000(Nippon Oil & Fats Co.,Ltd.製造)等1,2-二硬脂醯基-3-磷脂醯乙醇胺-聚乙二醇、膽固醇-PEG 600(Merck.Ltd製造)等膽固醇-聚乙二醇。
從通用性及血液中的滯留性的觀點考慮，作為PEG修飾脂質，PEG修飾磷脂質、PEG修飾單烷基醚為較佳，PEG修飾磷脂質為更佳。 在PEG修飾磷脂質中，PEG修飾磷脂醯乙醇胺為較佳，由聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇修飾之二醯基磷脂醯乙醇胺為更佳。
在構成脂質體之總脂質中，PEG修飾脂質的比率較佳為1～15莫耳%，更佳為2～10莫耳%。
本發明的脂質體包含膽固醇。在脂質體中添加膽固醇，可期待藉由填埋脂質體的膜的間隙等來降低脂質體的膜的流動性。
構成脂質體之脂質中的膽固醇的比率較佳為20莫耳%～50莫耳%，更佳為30莫耳%～45莫耳%，進一步較佳為35～43莫耳%。
(拓撲替康或其鹽) 本發明的脂質體內含拓撲替康或其鹽。拓撲替康的化學名稱為(10-[(二甲基胺基)甲基]-4-乙基-4,9-二羥基-1H-吡喃并[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)二酮，係具有拓撲異構酶活性抑制作用之抗癌劑。本發明中，拓撲替康可以係拓撲替康本身，亦可以係作為藥劑而容許之鹽，亦可以係在生物體內釋放拓撲替康之前驅藥。在本發明中，使用拓撲替康鹽酸鹽為較佳。
(內水相中的硫酸銨) 本發明中的脂質體的內水相中包含銨鹽。作為銨鹽，可以舉出硫酸銨鹽、檸檬酸銨、磷酸銨、酒石酸銨、琥珀酸銨、脂肪酸銨、氯化銨、蔗糖8硫酸銨等。其中，由於能夠藉由降低藥物在脂質體內的溶解度並使其析出來提高藥物的保留穩定性，因此硫酸銨鹽、檸檬酸銨鹽、磷酸銨鹽、蔗糖8硫酸銨鹽為較佳，硫酸銨鹽為特佳。
內水相中所包含之硫酸離子相對於本發明的抗腫瘤劑中所包含之拓撲替康或其鹽的作為拓撲替康的總莫耳之莫耳比為0.36以上為較佳，0.4以上為更佳，0.4以上1.8以下為進一步較佳，0.6以上1.8以下為特佳。藉由如上述那樣設定硫酸離子的莫耳比，能夠抑制藥物從血液中的脂質體中滲漏。
又，在本發明的抗腫瘤劑中，脂質體的內水相中所包含之硫酸離子相對於抗腫瘤劑整體的硫酸離子的比率(硫酸離子的內水相率)至少為80%為較佳，90%以上為更佳。同時，脂質體的內水相中所包含之拓撲替康或其鹽相對於抗腫瘤劑整體的拓撲替康或其鹽的比率(藥物的內水相率)至少為80%為較佳，90%以上為更佳。
脂質體中的拓撲替康或其鹽的濃度例如能夠藉由液體層析/紫外可見吸光度檢測法來測量。又，脂質體的內水相中的硫酸離子濃度例如能夠藉由離子層析法來測量。
(脂質體的製造方法) 本發明的脂質體並無特別限定，例如，能夠藉由參閱專利文獻1(國際公開第2018/181963號公報)來實施。
(抗腫瘤劑) 依本發明，提供一種用於治療癌之抗腫瘤劑。
本發明中的癌係實體癌為較佳。作為實體癌，可以舉出卵巢癌、子宮癌、肺癌、默克爾細胞癌、皮膚癌、乳癌、惡性軟腫瘤、神經內分泌腫瘤、腦腫瘤、咽癌、喉癌、甲狀腺癌、食道癌、胃癌、結腸癌、肝癌、胰腺癌、膽囊癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、骨腫瘤，較佳為選自乳癌、子宮癌、卵巢癌、肺癌、默克爾細胞癌、神經內分泌腫瘤、腦腫瘤中的至少一種。 作為卵巢癌，可以舉出漿液性卵巢癌、子宮內膜卵巢癌、透明細胞卵巢癌、黏液性卵巢癌，特佳為漿液性卵巢癌、類內膜卵巢癌。又，作為卵巢癌，可以係鉑製劑(白金製劑)抗性卵巢癌。 作為子宮癌，可以舉出宮頸癌、子宮體癌、子宮肉瘤，特佳為宮頸癌、子宮肉瘤。 作為肺癌，可以舉出非小細胞性肺癌、小細胞性肺癌，特佳為小細胞性肺癌。
抗性係指，腫瘤對抗癌劑顯示出抵抗性(抗性)，其係指抗癌劑從治療開始起就失效的自然抗性及在持續治療的過程中起初有效的抗癌劑變得沒有效果或效果減弱的狀態。具體而言，係指如下性質：雖然在初期對抗癌劑有反應，但在之後的治療中顯示出響應性降低，或者癌細胞在使用抗癌劑之治療過程中持續增殖，並未顯示出對抗癌劑的適當的響應。
對於顯示抗性之腫瘤，在癌症治療中重要的是改變抗癌劑的種類來延長能夠獲得治療效果之期間。又，顯示抗性之抗癌劑的種類和數量有時在後續實施之抗癌劑的選擇中成為重要資訊。 適合基於本發明的治療之癌症可以舉出未實施基於抗癌劑的前期治療之癌、實施了一個以上前期治療之癌。較佳為前期治療進行3次以內的癌、進行鉑製劑治療並顯示出抗性之癌，特佳為對鉑製劑顯示出抗性並進行包括用鉑製劑的治療之前期治療3次以內的卵巢癌、宮頸癌、小細胞肺癌。
本發明的抗腫瘤劑的劑型為液態藥物製劑為較佳，例如，可以舉出注射劑。 關於本發明的液態藥物製劑中所包含之拓撲替康或其鹽的濃度，以拓撲替康計為0.25mg/mL～5mg/mL為較佳。更佳為0.1mg/mL～3mg/mL，進一步較佳為0.5mg/mL～3mg/mL。
本發明的液態藥物製劑的pH為5.5～8.5為較佳。
本發明的液態藥物製劑通常可以包含乳化劑、界面活性劑、助溶劑、懸浮劑、張力劑、緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑、穩定化劑及吸收促進劑等添加劑。
作為張力劑，並無特別限定，例如，可以舉出如氯化鈉、氯化鉀、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀那樣的無機鹽類、如甘油、甘露醇、山梨糖醇那樣的多元醇類、如葡萄糖、果糖、乳糖或蔗糖那樣的糖類。
作為穩定化劑，並無特別限定，例如，可以舉出如甘油、甘露醇、山梨糖醇、乳糖或蔗糖那樣的糖類。
作為抗氧化劑，並無特別限定，例如，可以舉出抗壞血酸、脲酸、生育酚同系物(例如，維生素E、生育酚α、β、γ、δ的4個異構物)半胱胺酸、EDTA等。穩定化劑及抗氧化劑分別能夠單獨使用或組合2種以上來使用。
作為pH調節劑，可以舉出氢氧化鈉、檸檬酸、乙酸、三乙醇胺、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀等。
本發明的液態藥物製劑可以含有醫藥上允許之有機溶劑(乙醇等)、膠原蛋白、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸鈉、海藻酸鈉、水溶性聚葡醣、羧甲基澱粉鈉、果膠、甲基纖維素、乙基纖維素、黃原膠、阿拉伯膠、酪蛋白、明膠、瓊脂、雙甘油、丙二醇、聚乙二醇、凡士林、石臘、硬脂醇、硬脂酸、人血清白蛋白(HSA)、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、PBS、氯化鈉、糖類、可生物降解的聚合物、無血清培養基、作為醫藥添加物允許之添加物。
本發明的抗腫瘤劑的給藥方法為非口服給藥為較佳。作為給藥路徑，可以舉出靜脈內、動脈內、肌肉內、腹腔內、皮下、眼內、髓腔內，較佳為靜脈內。作為給藥方法，可以舉出基於注射器或靜脈點滴之給藥。
填充液態藥物製劑之容器並無特別限定，透氧性低之材質為較佳。例如，可以舉出塑膠容器、玻璃容器、利用層合薄膜製作的袋子等。
本發明的抗腫瘤劑還能夠與對處置受試者的癌症有用之其他作用物質或治療方法併用。作為處置方法，能夠與放射線治療、粒子束治療等物理療法、外科手術等外科治療、化學療法、分子靶向治療及癌症免疫療法等併用。作為其他作用物質，能夠併用在化學療法中使用之化療劑、在分子靶向治療中使用之分子靶向治療藥、在癌症免疫療法中使用之細胞製劑或抗體製劑、免疫檢查點抑制劑等。作為化療劑，例如，可以舉出烷化劑、抗代謝藥、抗腫瘤抗生素、生物鹼、激素療法劑、鉑錯合物、拓撲異構酶抑制劑及微管激動劑等。
(劑量) 本發明的抗腫瘤劑的脂質體中所內含之拓撲替康或其鹽的每1次的給藥量以拓撲替康計為0.1mg/m 2體表面積～10mg/m 2體表面積的用量。較佳為0.5mg/m 2體表面積～5mg/m 2體表面積，更佳為1.0mg/m 2體表面積～3.5mg/m 2體表面積。
本發明的抗腫瘤劑重複複數次每1週～8週給藥1次為較佳。更佳為重複複數次每1週～6週給藥1次，進一步較佳為重複複數次每1週～4週給藥1次，特佳為重複複數次每2週給藥1次。
本發明的抗腫瘤劑在進行1次給藥時，藉由經5分鐘～360分鐘的輸注來給藥為較佳。更佳為5分鐘～240分鐘，進一步較佳為10分鐘～120分鐘，特佳為30分鐘～120分鐘。
關於本發明的抗腫瘤劑中所包含之拓撲替康或其鹽的每1次的用量，例如，以拓撲替康計為約0.1mg/m 2體表面積、約0.5mg/m 2體表面積、約1.0mg/m 2體表面積、約1.5mg/m 2體表面積、約2.0mg/m 2體表面積、約2.5mg/m 2體表面積、約2.6mg/m 2體表面積、約3.0mg/m 2體表面積、約3.5mg/m 2體表面積、約4.0mg/m 2體表面積、約4.5mg/m 2體表面積，約5.0mg/m 2體表面積、約5.5mg/m 2體表面積、約6.0mg/m 2體表面積、約6.5mg/m 2體表面積、約7.0mg/m 2體表面積、約7.5mg/m 2體表面積、約8.0mg/m 2體表面積、約8.5mg/m 2體表面積、約9.0mg/m 2體表面積、約9.5mg/m 2體表面積、約10mg/m 2體表面積。較佳為約0.5mg/m 2、約1.0mg/m 2體表面積、約1.5mg/m 2體表面積、約2.0mg/m 2體表面積、約2.5mg/m 2體表面積、約2.6mg/m 2體表面積、約3.0mg/m 2體表面積、約3.5mg/m 2體表面積、約5.0mg/m 2體表面積，更佳為約1.0mg/m 2體表面積、約1.5mg/m 2體表面積、約2.0mg/m 2體表面積、約2.5mg/m 2體表面積、約2.6mg/m 2體表面積、約3.0mg/m 2體表面積、約3.5mg/m 2體表面積，特佳為約1.0mg/m 2體表面積、約1.5mg/m 2體表面積、約2.0mg/m 2體表面積、約2.5mg/m 2體表面積、約2.6mg/m 2體表面積、約3.5mg/m 2體表面積。 [實施例]
藉由以下的實施例對本發明進行進一步詳細的說明，但本發明並不限於該等實施例。
＜包含內含拓撲替康的脂質體之液態藥物製劑的製備＞ 參閱專利文獻1(國際公開第2018/181963號公報)，製備了下述組成的包含內含拓撲替康的脂質體之液態藥物製劑(以下，稱為A製劑。)。 拓撲替康鹽酸鹽             3.0mg/mL(6.5mmol) DHSM(注1)                   10.4mg/mL DSPE-MPEG2000(注2)    3.6mg/mL 膽固醇                          3.6mg/mL 硫酸銨                          0.9mg/mL(6.9mmol) 蔗糖                             適當量 L-組胺酸                       適當量 氯化鈉                          適當量 水(溶劑)                       適當量 (注1)以將具有碳數16和碳數18的長鏈烷基之化合物1包含98%以上之方式藉由化學合成而製作之二氫神經鞘磷脂。 (注2)1,2-二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-(甲氧基(聚乙二醇)-2000)
＜A製劑的物性值＞ A製劑的pH為7.4，A製劑中所包含之脂質體的粒徑以累積平均粒徑計為91nm。又，內水相中所包含之硫酸離子相對於拓撲替康鹽酸鹽之莫耳比為1.05。
＜參考例1：依據非臨床試驗預測適當的人體給藥量＞ 用5%葡萄糖溶液將A製劑稀釋成0.1、0.2及0.4mg/mL，並且以0.5、1及2mg/kg(3、6及12mg/m 2)的給藥量對SD類鼠(Charles River Laboratories Japan, Inc.)雌雄各15例(共30例)按每週1次的間隔進行4次(4週)靜脈內給藥，對各自的組設定了TK組(雌雄各12例)。 給藥量為1mg/kg以下的組中，在試驗期間沒有由A製劑引起之死亡。另外，A製劑的毒性靶器官為造血系統、淋巴系統及消化系統。 給藥量為2mg/kg的組中，在給藥期間及給藥結束的第二天以死亡的狀態發現或者瀕臨死亡。 在A製劑的給藥量為1mg/kg以上的組中，確認到由用量反應性骨髓抑制引起之貧血及嗜中性球減少。又，確認到淋巴球減少、脾臟、胸腺及淋巴結的淋巴球枯竭、胃腸道上皮壞死及小腸腺增生及骨髓的造血細胞的枯竭，認為係對應於A製劑的細胞增殖阻礙效果之變化。該等變化均在4週的恢復期間後顯示出恢復性。另一方面，在給藥量為0.5mg/kg的組中，未確認到由A製劑引起之變化。 以上，將未確認到死亡之1mg/kg(6mg/m 2)的量作為鼠的最大耐受劑量，將人體初始給藥量設為最大耐受劑量的約10分之1亦即1.0mg/m 2。
＜參考例2：毒性與血液中動態的關係(毒物動態學)＞ 將在參考例1中所獲得之A製劑的最大耐受劑量亦即1mg/kg對鼠靜脈內給藥時，血漿中拓撲替康的暴露總體為28,400ng/mL(Cmax)及563,000h·ng/mL(AUC 0-96)，以未確認到毒性之0.5mg/kg給藥時之暴露為11,000ng/mL(Cmax)及491,000h·ng/mL(AUC 0-96)。
＜參考例3：給藥後的毒性曲線的經時變化＞ 用5%葡萄糖溶液將A製劑稀釋成0.05、0.1及0.2mg/mL，並且以0.25、0.5及1mg/kg(1.5、3及6mg/m 2)的給藥量，對雄性SD類鼠(Charles River Laboratories Japan, Inc.)各6例進行單次靜脈內給藥。在給藥1、3、5、7、10、14及21天後採血，實施了血液學檢查、攝食量測量及體重測量。另外，在所有的用量中，未確認到死亡例或頻臨死亡例。 在給藥量為1mg/kg的組中，紅細胞系統、白細胞系統的低值一直持續至給藥14天後為止，從10天後具有恢復傾向。體重增加抑制一直持續至給藥5天後為止，在10天後恢復。 在給藥量為0.5mg/kg以下的組中，給藥量與1mg/kg的組相比，變換均輕微且恢復得快。 以上，可知在對鼠單次靜脈內給藥1mg/kg時，A製劑的毒性靶器官亦即造血系統、淋巴系統及消化系統的變化在給藥第14天時確認到恢復。
＜參考例4：依據非臨床試驗預測適當的人體給藥時間表＞ 基於參考例2中所獲得之鼠的TK(毒物動態學)資料，使用全體藥物動態解析(PPK)計算A製劑在人體中暴露的總拓撲替康。 基於PPK模型，計算每體重的總拓撲替康的清除率時，為1.86mL/h/kg(鼠)。將人體的清除率以體重取冪CL=a*BW b進行擬合時，計算出體重為70kg的患者的人體清除率為113mL/h或1.61mL/h/kg體重。該清除率的預測值比將拓撲替康給藥至靜脈內時之清除率亦即18.6L/hr(參考文獻Mould et al. 2002, Ait-Oudhia， Mager and Straubinger 2014)低100倍左右。 使用由PPK模型計算出之人體清除率，將對人體的A製劑的給藥量設為1至12mg/m 2的之間的量，實施了2週給藥1次時之模擬之結果，總拓撲替康的t 1/2係18.5小時(90%信賴區間:13.2～24.6小時)，比將拓撲替康進行靜脈內給藥時之清除率(參考文獻：HYCAMTIN、附件)長9倍。在2週給藥1次時，1至12mg/m 2之間無累積性，為穩定狀態。 依據以上結果，並依據基於脂質體化的清除率的減少和t 1/2的延長，預測出將A製劑2週給藥1次係適當的。又，在參考例3的鼠試驗中，確認到給藥後的2週內，由毒性引起的變化恢復，從該觀點考慮亦預測出2週間給藥1次係適當的。
＜實施例：給藥試驗＞ 基於藉由參考例1預測之給藥量，按以下實施例1及2中示出之治療使用了A製劑。另外，治療在位於美國亞利桑那州斯科代爾市的HonorHealth Research Institute、位於美國科羅拉多州丹佛市的Sarah Cannon Research Institute、位於美國德克薩斯州舒斯頓市的University of Texas M. D. Anderson Cancer Center、位於美國馬薩諸塞州波士頓市的Dana Farber Cancer Institute進行。
重複進行對癌症患者將A製劑2週給藥1次的用藥循環。具體而言，以28天作為1個循環，在第1天及第15天給藥A製劑，重複由該28天構成的循環。
藉由以下基準判定了治療效果。 藉由基於CT或(電腦斷層拍攝；Computed tomography)或MRI(核磁共振圖像法；magnetic resonance imaging)的圖像診斷來確認評價受試者，按以下基準進行了判定。 CR(Complete Response：完全緩解)：腫瘤完全消失之狀態 PR(Partial Response：部分緩解)：與用藥前的腫瘤的大小的總和相比，減少了30%以上之狀態 PD(Progressive Disease：病情擴散)：與病程中的最小腫瘤的大小的總和相比，增加了20%以上且絕對值亦增加了5mm以上之狀態，或者出現新病變之狀態 SD(Stable Disease：病情穩定)：與病程中的最小腫瘤的大小的總和相比，沒有相當於PR的縮小且沒有相當於PD的增大之狀態 另外，由於對實體癌進行化學療法的目的是緩和症狀和延長壽命，因此即使治療效果為SD，亦可判斷為藥物的效果有效。
1．卵巢癌患者1 在每次給藥1次A製劑時以拓撲替康計係以2.0mg/m 2進行給藥之卵巢癌患者1中，確認到了SD，經約24週持續進行了治療。 該患者作為前期治療而接受了基於卡鉑·紫杉醇·阿維魯單抗併用、卡鉑·白蛋白-紫杉醇併用及脂質體多柔比星·貝伐單抗併用的藥物療法。患者的年齡為76歲、性別為女性。
2．卵巢癌患者2 在每次給藥1次A製劑時以拓撲替康計係以2.0mg/m 2進行給藥之卵巢癌患者2中，確認到了SD，經約24週持續進行了治療。 該患者作為前期治療而接受了基於卡鉑·紫杉醇併用、卡鉑·吉西他濱·貝伐單抗併用、貝伐單抗單劑及拓撲替康單劑的藥物療法。患者的年齡為79歲、性別為女性。
3．卵巢癌患者3 在每次給藥1次A製劑時，開始以拓撲替康計係以3.5mg/m 2進行給藥，開始4週後減量至2.63mg/m 2之卵巢癌患者3中，確認到了PR，經約32週持續進行了治療。 該患者作為前期治療而接受了基於卡鉑·紫杉醇併用的藥物療法。患者的年齡為71歲、性別為女性。
藉由基於CT的圖像診斷來確認了對卵巢癌患者3的治療效果。將結果示於圖1。圖1的a係A製劑給藥前的基線圖像。圖1的b係確認到從給藥起經過8週後的PR時之CT圖像。圖1的c係確認到從給藥起經過16週後的PR繼續進行時之CT圖像。如圖1所示，以本發明的劑量給藥A製劑之情況下，在治療卵巢癌時顯示出非常優異的效果。
4．卵巢癌患者4 在每次給藥1次A製劑時以拓撲替康計係以3.5mg/m 2進行給藥之卵巢癌患者4中，確認到了SD，經約44週持續進行了治療。 該患者作為前期治療而接受了基於卡鉑·紫杉醇併用、卡鉑·脂質體多柔比星併用、紫杉醇單劑及卡鉑單劑等的藥物療法。患者的年齡為59歲、性別為女性。
5．子宮肉瘤患者 在每次給藥1次A製劑時以拓撲替康計係以2.5mg/m 2進行給藥之子宮肉瘤患者中，確認到了SD，經約16週持續進行了治療。 該患者作為前期治療而接受了基於卡鉑·紫杉醇併用、澤伐利單劑的藥物療法。患者的年齡為70歲、性別為女性。
6．子宮平滑肌肉瘤患者 在每次給藥1次A製劑時以拓撲替康計係以2.5mg/m 2進行給藥之子宮平滑肌肉瘤患者中，確認到了SD，經約22週持續進行了治療。 該患者作為前期治療而接受了基於吉西他濱·多西他賽併用、多柔比星·達卡巴嗪併用、達卡巴嗪單劑的藥物療法。患者的年齡為44歲、性別為女性。
7．宮頸癌患者 在每次給藥1次A製劑時，開始以拓撲替康計係以3.0mg/m 2進行給藥，開始4週後減量至2.5mg/m 2之宮頸癌患者患者中，確認到了PR，經約51週持續進行了治療。 該患者作為前期治療而接受了基於卡鉑·紫杉醇·貝伐單抗併用、盧西他尼·納武利尤單抗併用的藥物療法。患者的年齡為73歲、性別為女性。
藉由基於CT的圖像診斷來確認了對宮頸癌患者的治療效果。將結果示於圖2。圖2的a及b係A製劑給藥前的基線圖像。圖2的c及d係在從給藥起經過10個月之後確認到PR，進一步在經過2個月之後確認到PR繼續進行時的CT圖像。另外，圖2的a及c、b及d相互成對，顯示出腫瘤的大小隨著給藥A製劑而變小。因此，以本發明的劑量給藥A製劑之情況下，在治療宮頸癌時顯示出非常優異的效果。
8．卵巢癌患者5 在每次給藥1次A製劑時，開始以拓撲替康計係以2.5mg/m 2進行給藥，開始4週後減量至1.875mg/m 2之卵巢癌患者中，確認到了SD，經約38週持續進行了治療。 該患者作為前期治療而接受了基於卡鉑·紫杉醇併用、貝伐單抗維持療法、卡鉑·脂質體多柔比星併用、IMGN853單劑、奧拉帕尼單劑、PREXASERTIB單劑、DKN-01·紫杉醇併用、卡鉑·環磷醯胺併用、口服六氟磷醯胺單劑的藥物療法。患者的年齡為76歲、性別為女性。
9．卵巢癌患者6 在每次給藥1次A製劑時，開始以拓撲替康計係以2.0mg/m 2進行給藥，開始6週後減量至1.5mg/m 2之卵巢癌患者中，確認到了SD，經約12週持續進行了治療。 該患者作為前期治療而接受了基於卡鉑·紫杉醇併用、脂質體多柔比星·貝伐單抗併用、紫杉醇·貝伐單抗併用的藥物療法。患者的年齡為46歲、性別為女性。
10．卵巢癌患者7 在每次給藥1次A製劑時以拓撲替康計係以2.0mg/m 2進行給藥之卵巢癌患者中，確認到了SD，經約11週持續進行了進行治療。 該患者作為前期治療而接受了基於卡鉑·紫杉醇·貝伐單抗併用、來曲唑單劑的藥物療法。患者的年齡為51歲、性別為女性。
11．卵巢癌患者8 在每次給藥1次A製劑時以拓撲替康計係以2.0mg/m 2進行給藥之卵巢癌患者中，確認到了SD，經約10週持續進行了治療。 該患者作為前期治療而接受了基於卡鉑·紫杉醇併用的藥物療法。患者的年齡為59歲、性別為女性。
本發明的抗腫瘤劑獲得了優異的抗腫瘤效果。具體而言係癌的體積的縮小效果和腫瘤大小未變化之效果。從該等結果來看，本發明的抗腫瘤劑可期待延長患者的無進展生存期間或總生存期間，從提高患者的QOL之觀點考慮，具有非常有用的效果。 [產業上利用之可能性]
本發明的抗腫瘤劑顯示出優異的抗腫瘤效果且有用。
無
圖1的a～c係表示確認對卵巢癌患者3的治療效果時之CT圖像。 圖2的a～d係表示確認對宮頸癌患者的治療效果時之CT圖像。
無。

Claims (11)

  1. 一種抗腫瘤劑，其用於治療癌症，該抗腫瘤劑具備具有內水相之脂質體和分散脂質體之為外水相的水溶液，其中 脂質體內含拓撲替康(topotecan)或其鹽， 構成脂質體之脂質包含由聚乙二醇修飾之脂質、二氫神經鞘磷脂及膽固醇， 內水相中包含銨鹽， 脂質體中所內含之拓撲替康或其鹽以拓撲替康計每次以0.1mg/m 2體表面積～10mg/m 2體表面積的用量給藥。
  2. 如請求項1之抗腫瘤劑，其中 二氫神經鞘磷脂係具有碳數16和碳數18的烷基之二氫神經鞘磷脂。
  3. 如請求項1或2之抗腫瘤劑，其中 抗腫瘤劑中所包含之脂質體的內水相中所包含之銨鹽係硫酸銨，內水相中所包含之硫酸離子相對於抗腫瘤劑中所包含之拓撲替康或其鹽的作為拓撲替康之總莫耳之莫耳比為0.36以上。
  4. 如請求項1或2之抗腫瘤劑，其中 重複複數次每1週～8週給藥1次。
  5. 如請求項1或2之抗腫瘤劑，其中 癌為實體癌。
  6. 如請求項5之抗腫瘤劑，其中 實體癌係選自乳癌、子宮癌、卵巢癌、肺癌、默克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)、神經內分泌腫瘤、腦腫瘤中的至少一種。
  7. 如請求項1或2之抗腫瘤劑，其中 由聚乙二醇修飾之脂質係由聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇修飾之二醯基磷脂醯乙醇胺。
  8. 如請求項1或2之抗腫瘤劑，其中 相對於構成脂質體之脂質整體之膽固醇的配合比率為35～43莫耳%。
  9. 如請求項1或2之抗腫瘤劑，其中 外水相的pH為5.5～8.5。
  10. 如請求項1或2之抗腫瘤劑，其中給藥路徑係靜脈內給藥。
  11. 如請求項1或2之抗腫瘤劑，其中 在1次給藥中，藉由經5分鐘～360分鐘的輸注來給藥。
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