CN117159550A - 伊立替康脂质体联合5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙在制备治疗胰腺癌药物中的用途 - Google Patents

Abstract

本公开涉及伊立替康脂质体联合5‑氟尿嘧啶和亚叶酸钙在制备治疗胰腺癌药物中的用途。具体而言，本公开涉及的伊立替康脂质体含有氢化大豆卵磷脂、聚乙二醇2000‑二硬酯酰磷脂酰乙醇胺和胆固醇。

Description

伊立替康脂质体联合5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙在制备治疗胰腺 癌药物中的用途

技术领域

本公开涉及伊立替康脂质体联合5-氟尿嘧啶(5-FU)和亚叶酸钙(LV)在制备治疗胰腺癌的药物中的用途，属于医药领域。

背景技术

胰腺癌是一种发病隐匿、进展迅速、治疗效果及预后极差的消化道恶性肿瘤。近年来，胰腺癌的发病率也在逐年增加。手术根除是唯一有望根治胰腺癌的治疗方式，但80％以上的患者在诊断时已经发展为局部晚期或出现转移，无法通过手术切除治愈。对于少数可以接受手术治疗的患者，多数最终也将发展为晚期胰腺癌，5年生存率只有5％左右。

伊立替康为喜树碱的半合成衍生物，是一种作用于S期的周期特异性抗癌药。喜树碱可特异性地与拓扑异构酶Ⅰ结合，后者诱导可逆性单链断裂，从而使DNA双链结构解旋；伊立替康及其活性代谢物SN-38可与拓扑异构酶Ⅰ—DNA复合物结合，从而阻止断裂单链的再连接。现有研究提示，伊立替康的细胞毒作用归因于DNA合成过程中，复制酶与拓扑异构酶Ⅰ—DNA—伊立替康(或SN-38)三联复合物相互作用，从而使DNA双链断裂。

2015年10月，FDA批准了伊立替康脂质体药物Onivyde，用于与氟尿嘧啶和亚叶酸钙联合治疗基于吉西他滨治疗后疾病进展的转移性胰腺腺癌患者，说明书中公开了Onivyde联合5-FU/LV的临床研究结果，对于经吉西他滨为基础的一线治疗后进展的转移性胰腺癌患者，该联合治疗方案的总生存期为6.1个月。该联合给药方案存在给药剂量高，不良反应风险大等问题，因此临床上对于伊立替康脂质体联合5-FU/LV治疗胰腺癌的治疗方案仍有一定的研究需求和改进空间。

发明内容

本公开提供一种伊立替康脂质体联合5-FU/LV在制备治疗胰腺癌的药物中的用途，所述的伊立替康脂质体含有氢化大豆卵磷脂、聚乙二醇2000-二硬酯酰磷脂酰乙醇胺和胆固醇。

在一些实施方案中，脂质体含有以下重量配比的成分：

且胆固醇与氢化大豆卵磷脂的重量比为1：4。

本公开的脂质体可根据本领域常规的脂质体制备方法制备得到，优选使用离子梯度法制备。在使用离子梯度法时，所述脂质体内水相与外水相之间具有缓冲剂形成的离子梯度，优选所述脂质体内水相比外水相具有离子浓度高的离子梯度，这可提高贮存期间脂质体的粒径稳定，更好的维持药效，这能够控制脂质体平均粒径小而均匀，可使脂质体粒径在贮存期的变化减小到最低程度。

脂质体可进一步含有带电荷磷脂，带电荷磷脂选自二月桂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二油酸磷脂酰丝氨酸、二油酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酸、二肉豆蔻酰磷脂酸或二硬脂酰磷脂酸中的一种或多种，且带电荷磷脂与中性磷脂的重量比例为1∶5～1∶100。

本公开还提供了含有上述脂质体的脂质体注射剂。在将脂质体制备成适合使用的注射剂时，添加稳定剂是有益的，稳定剂选自乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸二钙盐中的一种或多种，且稳定剂的加入比例为0％～0.5w/v％且下限不为0％。

注射剂可以是注射液或冻干粉针形式。制剂中可含有渗透压调节剂，所述渗透压调节剂选自葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、氯化钠、甘油、组氨酸及其盐酸化物、甘氨酸及其盐酸化物、赖氨酸、丝氨酸、谷氨酸、精氨酸或缬氨酸中的一种或多种，且渗透压调节剂的加入比例为0％～5w/v％且下限不为0％。

在一些实施方案中，脂质体注射剂进一步含有抗氧剂，所述抗氧剂可选自水溶性抗氧剂或油溶性抗氧剂，所述油溶性抗氧剂选自α-生育酚、α-生育酸琥珀酸酯、α-醋酸生育酚或其混合物，所述水溶性抗氧剂选自抗坏血酸、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、L-半胱氨酸或其混合物，抗氧剂的加入比例为0％～0.5w/v％且下限不为0％。

对于冻干粉形式的制剂来说，注射剂进一步含有冻干保护剂，进行冷冻干燥后制得脂质体冻干粉针。冻干保护剂选自葡萄糖、蔗糖、海藻糖、甘露醇、右旋糖酐或乳糖中的一种或多种。

在一些实施方案中，注射剂脂质体含有以下重量配比的成分：

且胆固醇与氢化大豆卵磷脂的重量比为1：4。

本公开所述的胰腺癌为经过吉西他滨治疗失败后的局部晚期或转移性胰腺癌。在一些实施方案中，胰腺癌为起源于胰腺导管上皮的恶性肿瘤，包括导管腺癌、腺鳞癌、胶样癌、肝样腺癌、髓样癌、浸润性微乳头状癌、印戎细胞癌等。在一些实施方案中，胰腺癌为起源于非胰腺导管上皮细胞的恶性肿瘤，包括胰泡细胞癌、胰母细胞癌、实性-假乳头状肿瘤和胰腺神经内分泌肿瘤等。

在一些实施方案中，所述伊立替康脂质体在受试者中的给药剂量选自10～150mg/m²，优选30-70mg/m²，更优选60mg/m²，非限制性实施例包括：10mg/m²、20mg/m²、30mg/m²、40mg/m²、50mg/m²、60mg/m²、70mg/m²、80mg/m²、90mg/m²、100mg/m²、120mg/m²、130mg/m²、140mg/m²、150mg/m²或任意两者数之间任意值，给药频次为每2周给药一次。

当受试者具有UGT1A1*28或UGT1A1*6突变纯合子基因时，伊立替康脂质体的给药剂量降低至20-55mg/m²，优选50mg/m²。若第一周期内无不良反应发生，后续周期给药提升至起始剂量水平。

在一些实施方案中，所述5-FU在受试者中的给药剂量选自500～5000mg/m²，优选1500～2300mg/m²，更优选2000mg/m²，非限制性实施例包括：500mg/m²、550mg/m²、1000mg/m²、1100mg/m²、1200mg/m²、1300mg/m²、1400mg/m²、1500mg/m²、1600mg/m²、1700mg/m²、1800mg/m²、1900mg/m²、2000mg/m²、2100mg/m²、2200mg/m²、2300mg/m²、2400mg/m²、2500mg/m²、3000mg/m²、3500mg/m²、4000mg/m²、4500mg/m²、5000mg/m²或任意两者数之间任意值，给药频次为每2周给药一次。

在一些实施方案中，所述亚叶酸钙在受试者中的给药剂量选自50～500mg/m²，优选100-300mg/m²，更优选200mg/m²，非限制性实施例包括：50mg/m²、100mg/m²、110mg/m²、120mg/m²、130mg/m²、140mg/m²、150mg/m²、160mg/m²、170mg/m²、180mg/m²、190mg/m²、200mg/m²、210mg/m²、220mg/m²、230mg/m²、240mg/m²、250mg/m²、260mg/m²、270mg/m²、280mg/m²、290mg/m²、300mg/m²、350mg/m²、400mg/m²、450mg/m²、500mg/m²或任意两者数之间任意值，给药频次为每2周给药一次。

本公开中伊立替康脂质体的粒径选自50nm～120nm，优选80nm～100nm。

另一方面，本公开还提供了一种治疗胰腺癌的方法，该方法包括向患者共施用有效量的伊立替康脂质体、5-FU和LV。

在治疗胰腺癌的方法中，伊立替康脂质体的给药剂量选自30-70mg/m²，优选60mg/m²，非限制性实施例包括：30mg/m²、35mg/m²、40mg/m²、45mg/m²、50mg/m²、55mg/m²、60mg/m²、65mg/m²、70mg/m²或任意两者数之间任意值，给药频次为每2周给药一次。

当受试者具有UGT1A1*28或UGT1A1*6突变纯合子基因时，伊立替康脂质体的给药剂量选自20-55mg/m²，优选50mg/m²，非限制性实施例包括：20mg/m²、25mg/m²、30mg/m²、35mg/m²、40mg/m²、45mg/m²、50mg/m²、55mg/m²或任意两者数之间任意值。若第一周期内无不良反应发生，后续后期给药提升至起始剂量水平。

在治疗胰腺癌的方法中，5-FU的给药剂量选自1500～2300mg/m²，优选2000mg/m²，非限制性实施例包括：1500mg/m²、1600mg/m²、1700mg/m²、1800mg/m²、1900mg/m²、2000mg/m²、2100mg/m²、2200mg/m²、2300mg/m²或任意两者数之间任意值，给药频次为每2周给药一次。

在治疗胰腺癌的方法中，所述LV的给药剂量选自100～300mg/m²，优选200mg/m²，非限制性实施例包括：100mg/m²、110mg/m²、120mg/m²、130mg/m²、

140mg/m²、150mg/m²、160mg/m²、170mg/m²、180mg/m²、190mg/m²、200mg/m²、210mg/m²、220mg/m²、230mg/m²、240mg/m²、250mg/m²、260mg/m²、270mg/m²、280mg/m²、290mg/m²、300mg/m²或任意两者数之间任意值，给药频次为每2周给药一次。

本公开所述的亚叶酸钙为外消旋体形式。

在一些实施方案中，伊立替康脂质体静脉输注至少90分钟。

在一些实施方案中，5-FU静脉输注46±4小时。

在一些实施方案中，LV静脉输注30±10分钟。

在一些实施方案中，在每次施用脂质体伊立替康之前，预先给予患者地塞米松和/或5-HT3拮抗剂或另一种止吐剂。

本公开所述的伊立替康脂质体的剂量按盐酸盐计。

本公开所述“联合”和“共施用”是一种给药方式，是指在一定时间期限内给予至少一种剂量的伊立替康脂质体、至少一种剂量的5-FU和至少一种剂量的LV，其中三种物质都显示药理学作用。所述的时间期限可以是一个给药周期内，优选4周内，3周内，2周内，1周内，或24小时以内，更优选12小时以内。可以同时或依次给予伊立替康脂质体、5-FU和LV。这种期限包括这样的治疗，其中通过相同给药途径或不同给药途径给予伊立替康脂质体、5-FU和LV。本公开所述联合的给药方式选自同时给药、独立地配制并共给药或独立地配制并相继给药。

本公开所述“不耐受”是指：1)血液学毒性：III级的中性粒细胞减少伴随＞38.5℃的发热、III级血小板减少伴出血症状、其他IV级及以上血液毒性反应；2)非血液学毒性：III级及以上非血液毒性反应；3)达到上述毒性反应，经研究者判断不适合继续进行原治疗方案治疗。

本公开所述“治疗失败”是指受试者在基线时伴有可测量的肿瘤病灶，根据RECIST1.1疗效评定标准为疾病进展(PD)或不能耐受的。

总生存期(OS)指从随机期至任何原因导致死亡的期。末次随访时仍存活的受试者，其OS以末次随访时间计为数据删失。失访的受试者，其OS以失访前末次证实存活时间计为数据删失。数据删失的OS定义为从随机分组到删失的时间。

客观缓解率(Objective response rate，ORR)指肿瘤缩小达到一定并且保持一定时间的病人的比例，包含了CR和PR的病例。采用实体瘤缓解评估标准(RECIST 1.1标准)来评定肿瘤客观缓解。受试者在基线时必须伴有可测量的肿瘤病灶，疗效评定标准根据RECIST 1.1标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)。

完全缓解(CR)：所有靶病灶消失，全部病理淋巴结(包括靶结节和非靶结节)短直径必须减少至＜10mm。

部分缓解(PR)：靶病灶直径之和比基线水平减少至少30％。

疾病进展(PD)：以整个实验研究过程中所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参照，直径和相对增加至少20％(如果基线测量值最小就以基线值为参照)；除此之外，必须满足直径和的绝对值增加至少5mm(出现一个或多个新病灶也视为疾病进展)。

疾病稳定(SD)：靶病灶减小的程度没达到PR，增加的程度也没达到PD水平，介于两者之间，研究时可以直径之和的最小值作为参考。

无疾病进展生存期(PFS)从随机开始到首次记录肿瘤客观进展日期或到任何原因导致死亡的时间，以先出现者为准。根据RECIST 1.1标准进行评估，本指标的分析包括研究治疗和随访期内的肿瘤评价结果。若患者有几项指标均可判定为PD，如复发、出现新病灶或死亡，则进行PFS分析时用最先出现的指标；若患者改用其他治疗方案或针对靶病灶的抗肿瘤治疗也视为肿瘤进展并作为删失数据。

治疗失败时间(TTF)为随机化至疾病进展或死亡或因毒性而终止研究，包括患者撤知情。

本公开中所述的盐酸伊立替康的含量以盐酸伊立替康三水合物计。

具体实施方式

以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制本发明的范围。本公开中的伊立替康脂质体按照专利CN102271659B中的方法制备，并对其全文引用，其中所述的盐酸伊立替康的含量以盐酸伊立替康三水合物计。

实施例1伊立替康脂质体联合5-FU/LV治疗经吉西他滨治疗失败后局部晚期或转移性胰腺癌的随机、双盲、平行对照、多中心的III临床试验

1 研究目的

1.1 主要研究目的

通过评估受试者的总生存期(OS)，评价伊立替康脂质体联合5-FU/LV二线治疗经吉西他滨治疗失败后局部晚期或转移性胰腺癌的疗效。

1.2次要研究目的

比较试验组和对照组的如下试验终点：

1)无进展生存期(PFS)；

2)治疗失败时间(TTF)；

3)客观缓解率(ORR)；

4)CA 19-9肿瘤标志物反应；

5)生命质量评分(EORTC-QTQ-C30)；

6)评价安全性：不良事件(AE)，包括临床症状体征和实验室检查，严重不良事件(SAE)。

2试验药品

盐酸伊立替康脂质体注射液：江苏恒瑞医药股份有限公司生产，规格8mL:40mg

5-氟尿嘧啶注射液(5-FU)：上海旭东海普药业有限公司生产，规格10mL:250mg亚叶酸钙注射液(LV)：江苏恒瑞医药股份有限公司生产，规格10mL:100mg

3 给药方案

3.1 试验组

伊立替康脂质体：60mg/m²，静脉输注至少90min，每2周给药一次。

UGT1A1*28/*6突变纯合子患者起始剂量相应降低一个水平(50mg/m²)，若第一周期内无不良反应发生，后续周期给药提升至起始剂量水平。

LV：200mg/m²静脉输注30±10min，每2周给药一次。

5-FU：2000mg/m2静脉输注46±4小时，每2周给药一次。

给药顺序：依次给予伊立替康脂质体、LV和5-FU。

治疗前用药：地塞米松和止吐药(或者按照医院用药习惯选择使用预防伊立替康以及5-FU/LV不良反应的药物)。

3.2对照组

安慰剂：伊立替康脂质体模拟剂，给药方法同伊立替康脂质体；

LV：200mg/m²静脉输注30±10min，每2周给药一次。

5-FU：2000mg/m²静脉输注46±4小时，每2周给药一次。

给药顺序：依次给予安慰剂、LV和5-FU。

治疗前用药：地塞米松和止吐药(或者按照医院用药习惯选择使用预防5-FU/LV不良反应的药物)。

为了方便给药，方案允许单次实际给药总量与理论给药总量有±5％的偏差。

4试验结果

1)主要疗效指标OS：试验组和对照组中位OS为7.39个月和4.99个月，考虑分层因素的HR(96.4％ CI)为0.63(0.48，0.84)，不考虑分层因素的HR(96.4％CI)为0.67(0.50，0.88)；

2)PFS：试验组和对照组中位PFS分别为4.21个月和1.48个月，考虑分层因素的HR(95％ CI)为0.36(0.27，0.48)；

3)TTF：试验组和对照组中位TTF分别为2.92个月和1.45个月，考虑分层因素的HR(95％ CI)为0.42(0.33，0.54)；

4)ORR：试验组和对照组ORR分别为12.75％和0.67％(P<0.0001)；

5)CA19-9肿瘤标记物反应率：试验组和对照组肿瘤标记物反应率分别为31.54％和3.79％(P<0.0001)；

6)安全性评价结果见表1。

表1

ONIVYDE美国上市产品说明书中与5-FU/LV联用的安全性数据如表2所示：

表2

结论：III期临床研究显示，在本公开的给药剂量下，临床用药安全性提高，且与现有的治疗方法(Onivyde)相比治疗效果更优，中位OS较对照组延长2.4个月(7.39月vs 4.99月)，而Onivyde中位OS较对照组延长1.9个月(6.1月vs4.2月)。

Claims (20)

1.伊立替康脂质体联合5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙在制备治疗胰腺癌的药物中的用途，其中所述的伊立替康脂质体含有氢化大豆卵磷脂、聚乙二醇2000-二硬酯酰磷脂酰乙醇胺和胆固醇。

2.根据权利要求1所述的脂质体，其特征在于，所述脂质体含有以下重量配比的成分：

且胆固醇与氢化大豆卵磷脂的重量比为1：4。

3.根据权利要求1或2所述的脂质体，其特征在于，所述脂质体通过离子梯度法制备得到。

4.根据权利要求3所述的脂质体，其特征在于，在所述脂质体内水相与外水相之间具有缓冲剂形成的离子梯度。

5.根据权利要求4所述的脂质体，其特征在于，所述脂质体内水相比外水相具有离子浓度高的离子梯度。

6.根据权利要求1-5任一项所述的脂质体，其特征在于，所述脂质体进一步含有带电荷磷脂，所述带电荷磷脂选自二月桂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二油酸磷脂酰丝氨酸、二油酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酸、二肉豆蔻酰磷脂酸或二硬脂酰磷脂酸中的一种或多种，且带电荷磷脂与氢化大豆磷脂的重量比例为1∶5～1∶100。

7.根据权利要求1-6任一项所述的脂质体，其特征在于，所述脂质体为注射剂。

8.根据权利要求7所述的脂质体注射剂，其特征在于，所述注射剂含有稳定剂，所述稳定剂选自乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸二钙盐中的一种或多种，稳定剂的加入比例为0％～0.5w/v％且下限不为0％，优选是乙二胺四乙酸二钠。

9.根据权利要求7所述的脂质体注射剂，其特征在于，所述注射剂是注射液或冻干粉针。

10.根据权利要求7所述的脂质体注射剂，其特征在于，所述注射剂含有渗透压调节剂，所述渗透压调节剂选自葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、氯化钠、甘油、组氨酸及其盐酸化物、甘氨酸及其盐酸化物、赖氨酸、丝氨酸、谷氨酸、精氨酸或缬氨酸中的一种或多种，渗透压调节剂的加入比例为0％～5w/v％且下限不为0％。

11.根据权利要求7所述的脂质体注射剂，其特征在于，所述注射剂进一步含有抗氧剂，所述抗氧剂选自水溶性抗氧剂或油溶性抗氧剂，所述油溶性抗氧剂选自α-生育酚、α-生育酸琥珀酸酯、α-醋酸生育酚或其混合物，所述水溶性抗氧剂选自抗坏血酸、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、L-半胱氨酸或其混合物，抗氧剂的加入比例为0％～0.5w/v％且下限不为0％。

12.根据权利要求9所述的脂质体注射剂，其特征在于，所述注射剂是冻干粉针，其中含有冻干保护剂，是通过冷冻干燥制得的脂质体冻干粉针。

13.根据权利要求7所述的脂质体注射剂，其特征在于，所述注射剂脂质体含有以下重量配比的成分：

且胆固醇与氢化大豆卵磷脂的重量比为1：4。

14.根据权利要求1-13任一项所述的用途，其特征在于，所述胰腺癌为经过吉西他滨治疗失败后的局部晚期或转移性胰腺癌。

15.根据权利要求14所述的用途，其特征在于，所述胰腺癌选自导管腺癌、腺鳞癌、胶样癌、肝样腺癌、髓样癌、浸润性微乳头状癌、印戎细胞癌、腺泡细胞癌、实性-假乳头状肿瘤、胰腺神经内分泌肿瘤和胰母细胞瘤。

16.根据权利要求1-15任一项所述的用途，其特征在于，所述伊立替康脂质体的给药剂量选自10～150mg/m²，优选30-70mg/m²，更优选60mg/m²。

17.根据权利要求16中所述的用途，其特征在于，当所述受试者具有UGT1A1*28或UGT1A1*6突变纯合子基因时，伊立替康脂质体的给药剂量为20-55mg/m²，优选50mg/m²。

18.根据权利要求1-17任一项所述的用途，其特征在于，所述5-氟尿嘧啶的给药剂量选自500～5000mg/m²，优选1500～2300mg/m²，更优选2000mg/m²。

19.根据权利要求1-18任一项所述的用途，其特征在于，所述亚叶酸钙的给药剂量选自50～500mg/m²，优选100～300mg/m²，更优选200mg/m²。

20.根据权利要求1-19任一项所述的用途，其特征在于，所述伊立替康脂质体的粒径选自50nm～120nm，优选80nm～100nm。