JP2018527323A5 - - Google Patents

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Claims (23)

  1. 第1のポリペプチド及び第2のポリペプチドを含む化合物であって、
    (A)前記第1のポリペプチドは、
    (i)第1の標的タンパク質に特異的な第1の免疫グロブリンの軽鎖可変ドメイン(VL1);
    (ii)第2の標的タンパク質に特異的な第2の免疫グロブリンの重鎖可変ドメイン(VH2);ならびに
    (iii)ヒンジ領域、重鎖定常領域2(CH2)、及び重鎖定常領域3(CH3)を含み、
    (B)前記第2のポリペプチドは、
    (i)前記第2の標的タンパク質に特異的な第2の免疫グロブリンの軽鎖可変ドメイン(VL2);
    (ii)前記第1の標的タンパク質に特異的な第1の免疫グロブリンの重鎖可変ドメイン(VH1)を含み、
    前記化合物において、
    a)前記VL1及びVH1は会合して、前記第1の標的タンパク質に結合する結合部位を形成し、
    b)前記VL2及びVH2は会合して、前記第2の標的タンパク質に結合する結合部位を形成し、
    c)前記重鎖定常領域2(CH2)は、Kabatと同様のEUインデックスによる番号の252位にチロシン、254位にスレオニン、256位にグルタミン酸を含み、
    d)前記第1の標的タンパク質がBAFFであり、前記第2の標的タンパク質がIL−23Aであるか、または前記第1の標的タンパク質がIL−23Aであり、前記第2の標的タンパク質がBAFFであり、
    さらに前記化合物において、
    (i)前記VL1は配列番号2を含み、前記VH1は配列番号1を含み、前記VL2は配列番号4を含み、前記VH2は配列番号3を含むか、または
    (ii)前記VL1は配列番号4を含み、前記VH1は配列番号3を含み、前記VL2は配列番号2を含み、前記VH2は配列番号1を含むか、または
    (iii)前記VL1は配列番号89を含み、前記VH1は配列番号88を含み、前記VL2は配列番号4を含み、前記VH2は配列番号3を含むか、または
    (iv)前記VL1は配列番号4を含み、前記VH1は配列番号3を含み、前記VL2は配列番号89を含み、前記VH2は配列番号88を含むか、または
    (v)前記VL1は配列番号91を含み、前記VH1は配列番号90を含み、前記VL2は配列番号4を含み、前記VH2は配列番号3を含むか、または
    (vi)前記VL1は配列番号4を含み、前記VH1は配列番号3を含み、前記VL2は配列番号91を含み、前記VH2は配列番号90を含む、前記化合物。
  2. 請求項1に記載の化合物であって、
    (i)前記第1のポリペプチドがさらに前記VL1と前記VH2との間に第1のリンカーを含み、前記第2のポリペプチドがさらに前記VL2と前記VH1との間に第2のリンカーを含むか、または
    (ii)前記第1のポリペプチドがさらに前記VL1と前記VH2との間に第1のリンカーを含み、前記第2のポリペプチドがさらに前記VL2と前記VH1との間に第2のリンカーを含み、ここで前記第1のリンカーまたは前記第2のリンカーが、アミノ酸配列GGGSGGGG(配列番号69)を含むか、または
    (iii)前記第1のポリペプチドがさらに前記VL1と前記VH2との間に第1のリンカーを含み、前記第2のポリペプチドがさらに前記VL2と前記VH1との間に第2のリンカーを含み、ここで前記第1のリンカー及び前記第2のリンカーが、アミノ酸配列GGGSGGGG(配列番号69)を含むか、または
    (iv)前記第1のポリペプチドはさらに重鎖定常領域1ドメイン(CH1)を含み、前記第2のポリペプチドはさらに軽鎖定常領域ドメイン(CL)を含み、ここで前記CL及び前記CH1がジスルフィド結合によって共に会合され、C1ドメインを形成するか、または
    (v)前記第1のポリペプチドがさらに前記VH2と前記CH1との間に第3のリンカーを含み、前記第2のポリペプチドがさらに前記VH1と前記CLとの間に第4のリンカーを含むか、または
    (vi)前記第1のポリペプチドがさらに前記VH2と前記CH1との間に第3のリンカーを含み、前記第2のポリペプチドがさらに前記VH1と前記CLとの間に第4のリンカーを含み、ここで前記第3のリンカーまたは前記第4のリンカーが、アミノ酸配列LGGGSG(配列番号70)を含むか、または
    (vii)前記第1のポリペプチドがさらに前記VH2と前記CH1との間に第3のリンカーを含み、前記第2のポリペプチドがさらに前記VH1と前記CLとの間に第4のリンカーを含み、ここで前記第3のリンカー及び前記第4のリンカーが、アミノ酸配列LGGGSG(配列番号70)を含む、
    前記化合物、または、
    (viii)前記重鎖定常領域2(CH2)が、Kabatと同様のEUインデックスによる番号の234位にアラニン、及び235位にアラニンを含む、請求項1または前記(i)〜(vii)のいずれかに記載の化合物、または
    (ix)前記第1のポリペプチドがさらに前記VH2と前記CH1との間に第3のリンカーを含み、前記第2のポリペプチドがさらに前記VH1と前記CLとの間に第4のリンカーを含む、請求項1または前記(i)〜(viii)のいずれかに記載の化合物、または
    (x)前記ヒンジ領域、前記重鎖定常領域2(CH2)、または前記重鎖定常領域3(CH3)の前記アミノ酸配列が、IgG1またはIgG4に由来する、請求項1または前記(i)〜(ix)のいずれかに記載の化合物、または
    (xi)前記ヒンジ領域が、アミノ酸配列EPKSCDKTHTCPPCP(配列番号76)、アミノ酸配列LEPKSSDKTHTCPPCP(配列番号130)、またはアミノ酸配列ESKYGPPCPPCP(配列番号134)を含む、請求項1または前記(i)〜(x)のいずれかに記載の化合物、または
    (xii)前記化合物が2つの前記第1のポリペプチドと2つの前記第2のポリペプチドとを含み、前記2つの第1のポリペプチドが少なくとも1つのジスルフィド結合によって共に会合する、請求項1または前記(i)〜(xi)のいずれかに記載の化合物。
  3. 請求項1に記載の化合物であって、
    (i)前記第1のポリペプチドが配列番号5のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドが配列番号6のアミノ酸配列を含むか、または
    (ii)前記第1のポリペプチドが配列番号7のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドが配列番号8のアミノ酸配列を含むか、または
    (iii)前記第1のポリペプチドが配列番号9のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドが配列番号10のアミノ酸配列を含むか、または
    (iv)前記第1のポリペプチドが配列番号11のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドが配列番号12のアミノ酸配列を含むか、または
    (v)前記第1のポリペプチドが配列番号13のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドが配列番号14のアミノ酸配列を含むか、または
    (vi)前記第1のポリペプチドが配列番号15のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドが配列番号16のアミノ酸配列を含むか、または
    (vii)前記第1のポリペプチドが配列番号17のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドが配列番号18のアミノ酸配列を含むか、または
    (viii)前記第1のポリペプチドが配列番号19のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドが配列番号20のアミノ酸配列を含むか、または
    (ix)前記第1のポリペプチドが配列番号37のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドが配列番号38のアミノ酸配列を含むか、または
    (x)前記第1のポリペプチドが配列番号39のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドが配列番号40のアミノ酸配列を含むか、または
    (xi)前記第1のポリペプチドが配列番号41のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドが配列番号42のアミノ酸配列を含むか、または
    (xii)前記第1のポリペプチドが配列番号43のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドが配列番号44のアミノ酸配列を含むか、または
    (xiii)前記第1のポリペプチドが配列番号45のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドが配列番号46のアミノ酸配列を含むか、または
    (xiv)前記第1のポリペプチドが配列番号47のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドが配列番号48のアミノ酸配列を含むか、または
    (xv)前記第1のポリペプチドが配列番号49のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドが配列番号50のアミノ酸配列を含むか、または
    (xvi)前記第1のポリペプチドが配列番号51のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドが配列番号52のアミノ酸配列を含むか、または
    (xvii)前記第1のポリペプチドが配列番号61のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドが配列番号62のアミノ酸配列を含むか、または
    (xviii)前記第1のポリペプチドが配列番号63のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドが配列番号64のアミノ酸配列を含むか、または
    (xix)前記第1のポリペプチドが配列番号65のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドが配列番号66のアミノ酸配列を含むか、または
    (xx)前記第1のポリペプチドが配列番号67のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドが配列番号68のアミノ酸配列を含む、前記化合物。
  4. 前記化合物が2つの前記第1のポリペプチドと2つの前記第2のポリペプチドとを含み、前記2つの第1のポリペプチドが少なくとも1つのジスルフィド結合によって共に会合し、かつ前記第1のポリペプチドのそれぞれが少なくとも1つのジスルフィド結合によって1つの前記第2のポリペプチドと会合する、請求項に記載の化合物。
  5. 前記化合物が2つの前記第1のポリペプチドと2つの前記第2のポリペプチドとを含み、前記第1のポリペプチドのそれぞれがCH1、ヒンジ、CH2、及びCH3を含み、前記第2のポリペプチドのそれぞれがCLを含み、ここで前記第1のポリペプチドのうち一方の前記ヒンジ、CH2、及びCH3が、前記第1のポリペプチドのうち他方の前記ヒンジ、CH2、及びCH3と会合し、前記第1のポリペプチドそれぞれのCH1が、前記1つの第2のポリペプチドのCLと会合して、4価分子を形成する、請求項3またはに記載の化合物。
  6. IL−23A及びBAFFへの結合を第2の化合物と競合する第1の化合物であって、前記第1の化合物が第3のポリペプチド及び第4のポリペプチドを含み、前記化合物において、
    (A)前記第3のポリペプチドは、
    (i)第1の標的タンパク質に特異的な第1の免疫グロブリンの軽鎖可変ドメイン(VL1);
    (ii)第2の標的タンパク質に特異的な第2の免疫グロブリンの重鎖可変ドメイン(VH2);ならびに
    (iii)ヒンジ領域、重鎖定常領域2(CH2)、及び重鎖定常領域3(CH3)を含み、
    (B)前記第4のポリペプチドは、
    (i)前記第2の標的タンパク質に特異的な第2の免疫グロブリンの軽鎖可変ドメイン(VL2);
    (ii)前記第1の標的タンパク質に特異的な第1の免疫グロブリンの重鎖可変ドメイン(VH1)を含み、
    さらに前記化合物において、
    a)前記VL1及びVH1は会合して、前記第1の標的タンパク質に結合する結合部位を形成し、
    b)前記VL2及びVH2は会合して、前記第2の標的タンパク質に結合する結合部位を形成し、
    c)前記第1の標的タンパク質がBAFFであり、前記第2の標的タンパク質がIL−23Aであるか、または前記第1の標的タンパク質がIL−23Aであり、前記第2の標的タンパク質がBAFFであり、
    さらにここで前記第2の化合物が第1のポリペプチドと第2のポリペプチドとを含み、
    (i)前記第1のポリペプチドが配列番号5のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドが配列番号6のアミノ酸配列を含むか、または
    (ii)前記第1のポリペプチドが配列番号7のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドが配列番号8のアミノ酸配列を含むか、または
    (iii)前記第1のポリペプチドが配列番号9のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドが配列番号10のアミノ酸配列を含むか、または
    (iv)前記第1のポリペプチドが配列番号11のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドが配列番号12のアミノ酸配列を含むか、または
    (v)前記第1のポリペプチドが配列番号13のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドが配列番号14のアミノ酸配列を含むか、または
    (vi)前記第1のポリペプチドが配列番号15のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドが配列番号16のアミノ酸配列を含むか、または
    (vii)前記第1のポリペプチドが配列番号17のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドが配列番号18のアミノ酸配列を含むか、または
    (viii)前記第1のポリペプチドが配列番号19のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドが配列番号20のアミノ酸配列を含むか、または
    (ix)前記第1のポリペプチドが配列番号37のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドが配列番号38のアミノ酸配列を含むか、または
    (x)前記第1のポリペプチドが配列番号39のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドが配列番号40のアミノ酸配列を含むか、または
    (xi)前記第1のポリペプチドが配列番号41のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドが配列番号42のアミノ酸配列を含むか、または
    (xii)前記第1のポリペプチドが配列番号43のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドが配列番号44のアミノ酸配列を含むか、または
    (xiii)前記第1のポリペプチドが配列番号45のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドが配列番号46のアミノ酸配列を含むか、または
    (xiv)前記第1のポリペプチドが配列番号47のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドが配列番号48のアミノ酸配列を含むか、または
    (xv)前記第1のポリペプチドが配列番号49のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドが配列番号50のアミノ酸配列を含むか、または
    (xvi)前記第1のポリペプチドが配列番号51のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドが配列番号52のアミノ酸配列を含むか、または
    (xvii)前記第1のポリペプチドが配列番号61のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドが配列番号62のアミノ酸配列を含むか、または
    (xviii)前記第1のポリペプチドが配列番号63のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドが配列番号64のアミノ酸配列を含むか、または
    (xix)前記第1のポリペプチドが配列番号65のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドが配列番号66のアミノ酸配列を含むか、または
    (xx)前記第1のポリペプチドが配列番号67のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドが配列番号68のアミノ酸配列を含む、前記化合物。
  7. 2つの第1のポリペプチドと2つの第2のポリペプチドとを含む化合物であって、前記2つの第1のポリペプチドが少なくとも1つのジスルフィド結合によって共に会合し、かつ前記第1のポリペプチドのそれぞれが少なくとも1つのジスルフィド結合によって1つの前記第2のポリペプチドと会合し、
    前記第1のポリペプチドのそれぞれは、
    (i)第1の標的タンパク質に特異的な第1の免疫グロブリンの軽鎖可変ドメイン(VL1);
    (ii)第2の標的タンパク質に特異的な第2の免疫グロブリンの重鎖可変ドメイン(VH2);
    (iii)重鎖定常領域1(CH1)、ヒンジ領域、重鎖定常領域2(CH2)、及び重鎖定常領域3(CH3)を含み、
    前記第2のポリペプチドのそれぞれは、
    (i)前記第2の標的タンパク質に特異的な第2の免疫グロブリンの軽鎖可変ドメイン(VL2);
    (ii)前記第1の標的タンパク質に特異的な第1の免疫グロブリンの重鎖可変ドメイン(VH1)、
    (iii)軽鎖定常領域ドメイン(CL)を含み、
    前記第1のポリペプチドのうち一方の前記ヒンジ、CH2、及びCH3が、前記第1のポリペプチドのうち他方の前記ヒンジ、CH2、及びCH3と会合し、前記第1のポリペプチドそれぞれのCH1が、前記第2のポリペプチドそれぞれのCLと会合して、4価分子を形成し、
    前記化合物において、
    a)前記VL1及びVH1は会合して、前記第1の標的タンパク質に結合する結合部位を形成し、
    b)前記VL2及びVH2は会合して、前記第2の標的タンパク質に結合する結合部位を形成し、
    c)前記重鎖定常領域2(CH2)は、Kabatと同様のEUインデックスによる番号の252位にチロシン、254位にスレオニン、256位にグルタミン酸を含み、
    d)前記第1の標的タンパク質がBAFFであり、前記第2の標的タンパク質がIL−23Aであるか、または前記第1の標的タンパク質がIL−23Aであり、前記第2の標的タンパク質がBAFFであり、
    さらに前記化合物において、
    (i)前記VL1は配列番号2を含み、前記VH1は配列番号1を含み、前記VL2は配列番号4を含み、前記VH2は配列番号3を含むか、または
    (ii)前記VL1は配列番号4を含み、前記VH1は配列番号3を含み、前記VL2は配列番号2を含み、前記VH2は配列番号1を含むか、または
    (iii)前記VL1は配列番号89を含み、前記VH1は配列番号88を含み、前記VL2は配列番号4を含み、前記VH2は配列番号3を含むか、または
    (iv)前記VL1は配列番号4を含み、前記VH1は配列番号3を含み、前記VL2は配列番号89を含み、前記VH2は配列番号88を含むか、または
    (v)前記VL1は配列番号91を含み、前記VH1は配列番号90を含み、前記VL2は配列番号4を含み、前記VH2は配列番号3を含むか、または
    (vi)前記VL1は配列番号4を含み、前記VH1は配列番号3を含み、前記VL2は配列番号91を含み、前記VH2は配列番号90を含む、前記化合物。
  8. 前記第1のポリペプチドのそれぞれが、前記VL1と前記VH2との間に第1のリンカーをさらに含み、前記第2のポリペプチドのそれぞれが、前記VL2と前記VH1との間に第2のリンカーをさらに含む、請求項7に記載の化合物。
  9. 請求項8に記載の化合物であって、
    (i)前記第1のリンカーまたは前記第2のリンカーが、アミノ酸配列GGGSGGGG(配列番号69)を含むか、または
    (ii)前記第1のリンカー及び前記第2のリンカーが、アミノ酸配列GGGSGGGG(配列番号69)を含むか、または
    (iii)前記第1のポリペプチドのそれぞれが、前記VH2と前記CH1との間に第3のリンカーをさらに含み、前記第2のポリペプチドのそれぞれが、前記VH1と前記CLとの間に第4のリンカーをさらに含む、前記化合物。
  10. 前記第3のリンカーまたは前記第4のリンカーが、アミノ酸配列LGGGSG(配列番号70)を含む、請求項に記載の化合物。
  11. 前記第3のリンカー及び前記第4のリンカーが、アミノ酸配列LGGGSG(配列番号70)を含む、請求項に記載の化合物。
  12. 請求項7に記載の化合物であって、
    (i)前記重鎖定常領域2(CH2)が、Kabatと同様のEUインデックスによる番号の234位にアラニン、及び235位にアラニンを含むか、または
    (ii)前記ヒンジ領域、前記重鎖定常領域2(CH2)、または前記重鎖定常領域3(CH3)の前記アミノ酸配列が、IgG1またはIgG4に由来するか、または
    (iii)前記ヒンジ領域が、アミノ酸配列EPKSCDKTHTCPPCP(配列番号76)、アミノ酸配列LEPKSSDKTHTCPPCP(配列番号130)、またはアミノ酸配列ESKYGPPCPPCP(配列番号134)を含むか、または
    (iv)
    (a)前記第1のポリペプチドのそれぞれが配列番号5のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドのそれぞれが配列番号6のアミノ酸配列を含むか、または
    (b)前記第1のポリペプチドのそれぞれが配列番号7のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドのそれぞれが配列番号8のアミノ酸配列を含むか、または
    (c)前記第1のポリペプチドのそれぞれが配列番号13のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドのそれぞれが配列番号14のアミノ酸配列を含むか、または
    (d)前記第1のポリペプチドのそれぞれが配列番号15のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドのそれぞれが配列番号16のアミノ酸配列を含むか、または
    (e)前記第1のポリペプチドのそれぞれが配列番号37のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドのそれぞれが配列番号38のアミノ酸配列を含むか、または
    (f)前記第1のポリペプチドのそれぞれが配列番号41のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドのそれぞれが配列番号42のアミノ酸配列を含むか、または
    (g)前記第1のポリペプチドのそれぞれが配列番号45のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドのそれぞれが配列番号46のアミノ酸配列を含むか、または
    (h)前記第1のポリペプチドのそれぞれが配列番号49のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドのそれぞれが配列番号50のアミノ酸配列を含むか、または
    (i)前記第1のポリペプチドのそれぞれが配列番号61のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドのそれぞれが配列番号62のアミノ酸配列を含むか、または
    (j)前記第1のポリペプチドのそれぞれが配列番号63のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドのそれぞれが配列番号64のアミノ酸配列を含むか、または
    (k)前記第1のポリペプチドのそれぞれが配列番号65のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドのそれぞれが配列番号66のアミノ酸配列を含むか、または
    (l)前記第1のポリペプチドのそれぞれが配列番号67のアミノ酸配列を含み、前記第2のポリペプチドのそれぞれが配列番号68のアミノ酸配列を含む、
    前記化合物。
  13. 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
  14. 自己免疫疾患または炎症性疾患の治療に使用するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  15. 治療に使用するための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  16. 前記使用が自己免疫疾患または炎症性疾患の治療である、請求項15に記載の組成物。
  17. 請求項1〜12のいずれか1項に記載のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸。
  18. 請求項17に記載の核酸を含むベクター。
  19. 前記核酸に機能的に連結されたプロモーターをさらに含む、請求項18に記載のベクター。
  20. 請求項17に記載の核酸または前記核酸を含むベクターを含む細胞。
  21. 請求項1〜12のいずれか1項に記載のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む細胞を得ることと、前記核酸を前記細胞に発現させることとを含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載のポリペプチドを産生する方法。
  22. 前記ポリペプチドを単離して精製することをさらに含む、請求項21に記載の方法。
  23. 前記自己免疫疾患または炎症性疾患が、全身性エリテマトーデス(SLE)、腎臓に関連する全身性エリテマトーデス/ループス腎炎(LN)、ANCA関連血管炎(AAV)、原発性シェーグレン症候群(pSS)、慢性移植片対宿主病(cGVHD)、全身性強皮症(SSc)、関節リウマチ(RA)、乾癬(Ps)、強直性脊椎炎(AS)、または乾癬性関節炎(PA)を含む、請求項14に記載の組成物。
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