JP2018519797A - 第XII因子(ハーゲマン因子)(F12)、カリクレインB、血漿(フレッチャー因子)1(KLKB1)、及びキニノーゲン1(KNG1)iRNA組成物及びその使用方法 - Google Patents
第XII因子(ハーゲマン因子)(F12)、カリクレインB、血漿(フレッチャー因子)1(KLKB1)、及びキニノーゲン1(KNG1)iRNA組成物及びその使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本願は、2015年5月6日に出願された米国仮特許出願第62/157,890号明細書、2015年11月30日に出願された米国仮特許出願第62/260,887号明細書、及び2015年12月14日に出願された米国仮特許出願第62/266,958号明細書に対する優先権の利益を主張する。前述の出願の各々の内容は全て、本明細書によって参照により本明細書に援用される。
本願は、ASCII形式で電子的に提出された配列表を含み、この配列表は本明細書によって全体として参照により援用される。2016年5月3日に作成された前記ASCII複製物は、名称121301−03120_SL.txt、及びサイズ721,827バイトである。
本発明がより容易に理解され得るように、いくつかの用語がまず定義される。更に、変数の値又は値の範囲が記載されるときは常に、記載される値の中間の値及び範囲も、本発明の一部であることが意図されることに留意されたい。
本明細書で使用されるとき、「修飾ヌクレオチド」という用語は、独立して、修飾された糖部分、修飾されたヌクレオチド間結合、及び/又は修飾された核酸塩基を有するヌクレオチドを指す。したがって、修飾ヌクレオチドという用語は、ヌクレオシド間結合、糖部分、又は核酸塩基に対する、例えば、官能基又は原子の置換、付加又は除去を包含する。本発明の剤に使用するのに好適な修飾は、本明細書に開示されるか又は当該技術分野において公知のあらゆるタイプの修飾を含む。siRNAタイプの分子に使用される際のいずれのこのような修飾も、本明細書及び特許請求の範囲の目的のために「RNAi剤」によって包含される。
本発明は、接触活性化経路遺伝子(即ち、KLKB1遺伝子、F12遺伝子、又はKNG1遺伝子)の発現を阻害するiRNAを提供する。一実施形態において、本iRNA剤は、接触活性化経路関連疾患、例えば血栓形成傾向又は遺伝性血管浮腫を有するか、又は接触活性化経路関連疾患、例えば血栓形成傾向、又は血管浮腫発作を発症するリスクがある対象、例えばヒトなどの哺乳動物の体内の細胞など、細胞における接触活性化経路遺伝子の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)分子を含む。このdsRNAは、接触活性化経路遺伝子の発現において形成されるmRNAの少なくとも一部と相補的な相補性領域を有するアンチセンス鎖を含む。この相補性領域は約30ヌクレオチド長以下(例えば、約30、29、28、27、26、25、24、23、22、21、20、19、又は18ヌクレオチド長以下)である。本iRNAは、接触活性化経路遺伝子を発現する細胞と接触すると、例えばPCR又は分岐DNA(bDNA)ベースの方法によるか、又は例えばウエスタンブロッティング法又はフローサイトメトリー法を用いた免疫蛍光分析によるなどのタンパク質ベースの方法によってアッセイしたとき、接触活性化経路遺伝子(例えば、ヒト、霊長類、非霊長類、又はトリ接触活性化経路遺伝子)の発現を少なくとも約10%阻害する。
一実施形態において、本発明のiRNAのRNA、例えば、dsRNAは、修飾されておらず、例えば、当該技術分野において公知の及び本明細書に記載される化学的修飾及び/又はコンジュゲートを含まない。別の実施形態において、本発明のiRNAのRNA、例えば、dsRNAは、安定性又は他の有益な特性を向上させるために化学的に修飾される。本発明の特定の実施形態において、本発明のiRNAのヌクレオチドの実質的に全てが修飾される。本発明の他の実施形態において、本発明のiRNAのヌクレオチドの全てが修飾される。「ヌクレオチドの実質的に全てが修飾される」本発明のiRNAは、大部分は修飾されるが、完全に修飾されるわけではなく、5つ以下、4つ以下、3つ以下、2つ以下、又は1つ以下の非修飾ヌクレオチドを含み得る。一部の実施形態において、本発明のiRNAのヌクレオチドの実質的に全てが修飾されており、本iRNAはセンス鎖に8つ以下の2’−フルオロ修飾(例えば、7つ以下の2’−フルオロ修飾、6つ以下の2’−フルオロ修飾、5つ以下の2’−フルオロ修飾、4つ以下の2’−フルオロ修飾、3つ以下の2’−フルオロ修飾、又は2つ以下の2’−フルオロ修飾)及びアンチセンス鎖に6つ以下の2’−フルオロ修飾(例えば、5つ以下の2’−フルオロ修飾、4つ以下の2’−フルオロ修飾、3つ以下の2’−フルオロ修飾、又は2つ以下の2’−フルオロ修飾)を含む。他の実施形態において、本発明のiRNAのヌクレオチドの全てが修飾されており、iRNAは、センス鎖に8つ以下の2’−フルオロ修飾(例えば、7つ以下の2’−フルオロ修飾、6つ以下の2’−フルオロ修飾、5つ以下の2’−フルオロ修飾、4つ以下の2’−フルオロ修飾、3つ以下の2’−フルオロ修飾、又は2つ以下の2’−フルオロ修飾)及びアンチセンス鎖に6つ以下の2’−フルオロ修飾(例えば、5つ以下の2’−フルオロ修飾、4つ以下の2’−フルオロ修飾、3つ以下の2’−フルオロ修飾、又は2つ以下の2’−フルオロ修飾)を含む。
本発明の特定の態様において、本発明の二本鎖RNAi剤としては、例えば、それぞれ全内容が参照により本明細書に援用される、2011年11月18日に出願された米国仮特許出願第61/561,710号明細書、又は2012年11月16日に出願されたPCT/US2012/065691号明細書に開示される化学的修飾を有する薬剤が挙げられる。本明細書及び米国仮特許出願第61/561,710号明細書又はPCT出願番号PCT/US2012/065691号明細書に示されるように、より優れた結果が、3連続ヌクレオチド上の3つの同一の修飾の1つ又は複数のモチーフを、RNAi剤のセンス鎖及び/又はアンチセンス鎖中、特に、切断部位又はその近傍に導入することによって得られる。ある実施形態において、RNAi剤のセンス鎖及びアンチセンス鎖は、或いは完全に修飾され得る。これらのモチーフの導入により、存在する場合、センス鎖及び/又はアンチセンス鎖の修飾パターンが中断される。RNAi剤は、例えば、センス鎖上で、GalNAc誘導体リガンドと任意選択でコンジュゲートされ得る。得られたRNAi剤は、より優れた遺伝子サイレンシング活性を示す。
5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’(I)
(式中:
i及びjがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
p及びqがそれぞれ、独立して、0〜6であり;
各Naが、独立して、0〜25の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nbが、独立して、0〜10の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
各np及びnqが、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
ここで、Nb及びYが、同じ修飾を有さず;
XXX、YYY及びZZZがそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチドにおける3つの同一の修飾の1つのモチーフを表す)
によって表され得る。好ましくは、YYYが、全て2’−F修飾ヌクレオチドである。
5’np−Na−YYY−Nb−ZZZ−Na−nq3’(Ib);
5’np−Na−XXX−Nb−YYY−Na−nq3’(Ic);又は
5’np−Na−XXX−Nb−YYY−Nb−ZZZ−Na−nq3’(Id)。
5’np−Na−YYY−Na−nq3’(Ia)。
5’nq’−Na’−(Z’Z’Z’)k−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−(X’X’X’)l−N’a−np’3’(II)
(式中:
k及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
p’及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
各Na’が、独立して、0〜25の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb’が、独立して、0〜10の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
各np’及びnq’が、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
ここで、Nb’及びY’が、同じ修飾を有さず;
X’X’X’、Y’Y’Y’及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチドにおける3つの同一の修飾の1つのモチーフを表す)
によって表され得る。
5’nq’−Na’−Z’Z’Z’−Nb’−Y’Y’Y’−Na’−np’3’(IIb);
5’nq’−Na’−Y’Y’Y’−Nb’−X’X’X’−np’3’(IIc);又は
5’nq’−Na’−Z’Z’Z’−Nb’−Y’Y’Y’−Nb’−X’X’X’−Na’−np’3’(IId)。
5’np’−Na’−Y’Y’Y’−Na’−nq’3’(Ia)。
センス:5’np−Na−(XXX)i−Nb−YYY−Nb−(ZZZ)j−Na−nq3’
アンチセンス:3’np ’−Na ’−(X’X’X’)k−Nb ’−Y’Y’Y’−Nb ’−(Z’Z’Z’)l−Na ’−nq ’5’
(III)
(式中:
i、j、k、及びlがそれぞれ、独立して、0又は1であり;
p、p’、q、及びq’がそれぞれ、独立して、0〜6であり;
各Na及びNa ’が、独立して、0〜25の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し、各配列が、少なくとも2つの異なる修飾のヌクレオチドを含み;
各Nb及びNb ’が、独立して、0〜10の修飾ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド配列を表し;
ここで、
それぞれ存在していても又は存在していなくてもよい各np’、np、nq’、及びnqが、独立して、オーバーハングヌクレオチドを表し;
XXX、YYY、ZZZ、X’X’X’、Y’Y’Y’、及びZ’Z’Z’がそれぞれ、独立して、3連続ヌクレオチド上に3つの同一の修飾の1つのモチーフを表す)
によって表される。
5’np−Na−YYY−Na−nq3’
3’np ’−Na ’−Y’Y’Y’−Na ’nq ’5’
(IIIa)
5’np−Na−YYY−Nb−ZZZ−Na−nq3’
3’np ’−Na ’−Y’Y’Y’−Nb ’−Z’Z’Z’−Na ’nq ’5’
(IIIb)
5’np−Na−XXX−Nb−YYY−Na−nq3’
3’np ’−Na ’−X’X’X’−Nb ’−Y’Y’Y’−Na ’−nq ’5’
(IIIc)
5’np−Na−XXX−Nb−YYY−Nb−ZZZ−Na−nq3’
3’np ’−Na ’−X’X’X’−Nb ’−Y’Y’Y’−Nb ’−Z’Z’Z’−Na−nq ’5’
(IIId)
本発明のiRNAのRNAの別の修飾は、iRNAの活性、細胞分布又は細胞取り込みを向上させる1つ又は複数のリガンド、部分又はコンジュゲートをRNAに化学的に結合することを含む。このような部分としては、限定はされないが、コレステロール部分(Letsinger et al.,Proc.Natl.Acid.Sci.USA,1989,86:6553−6556)、コール酸(Manoharan et al.,Biorg.Med.Chem.Let.,1994,4:1053−1060)、チオエーテル、例えば、ベリル−S−トリチルチオール(Manoharan et al.,Ann.N.Y.Acad.Sci.,1992,660:306−309;Manoharan et al.,Biorg.Med.Chem.Let.,1993,3:2765−2770)、チオコレステロール(Oberhauser et al.,Nucl.Acids Res.,1992,20:533−538)、脂肪族鎖、例えば、ドデカンジオール又はウンデシル残基(Saison−Behmoaras et al.,EMBO J,1991,10:1111−1118;Kabanov et al.,FEBS Lett.,1990,259:327−330;Svinarchuk et al.,Biochimie,1993,75:49−54)、リン脂質、例えば、ジ−ヘキサデシル−rac−グリセロール又はトリエチル−アンモニウム1,2−ジ−O−ヘキサデシル−rac−グリセロ−3−ホスホネート(Manoharan et al.,Tetrahedron Lett.,1995,36:3651−3654;Shea et al.,Nucl.Acids Res.,1990,18:3777−3783)、ポリアミン又はポリエチレングリコール鎖(Manoharan et al.,Nucleosides&Nucleotides,1995,14:969−973)、又はアダマンタン酢酸(Manoharan et al.,Tetrahedron Lett.,1995,36:3651−3654)、パルミチル部分(Mishra et al.,Biochim.Biophys.Acta,1995,1264:229−237)、又はオクタデシルアミン又はヘキシルアミノ−カルボニルオキシコレステロール部分(Crooke et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1996,277:923−937)などの脂質部分が挙げられる。
一態様において、リガンド又はコンジュゲートは、脂質又は脂質ベースの分子である。このような脂質又は脂質ベースの分子は、好ましくは、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン(HSA)に結合する。HSA結合リガンドは、身体の標的組織、例えば、非腎臓標的組織へのコンジュゲートの分配を可能にする。例えば、標的組織は、肝臓の実質細胞を含む肝臓であり得る。HSAに結合し得る他の分子も、リガンドとして使用され得る。例えば、ナプロキセン又はアスピリンが使用され得る。脂質又は脂質ベースのリガンドは、(a)コンジュゲートの分解に対する耐性を増大し、(b)標的細胞又は細胞膜への標的化又は輸送を増大し、及び/又は(c)血清タンパク質、例えば、HSAへの結合を調整するのに使用され得る。
別の態様において、リガンドは、細胞透過剤(cell−permeation agent)、好ましくは、らせん状細胞透過剤である。好ましくは、この剤は両親媒性である。例示的な剤は、tat又はアンテノペディア(antennopedia)などのペプチドである。この剤がペプチドである場合、それは、ペプチジル模倣体、逆転異性体、非ペプチド又は擬ペプチド結合、及びD−アミノ酸の使用を含めて修飾され得る。らせん状剤は、好ましくはα−へリックス剤であり、これは、好ましくは、親油性及び疎油性相を有する。
本発明の組成物及び方法のある実施形態において、iRNAオリゴヌクレオチドは、炭水化物を更に含む。炭水化物コンジュゲートiRNAは、本明細書に記載されるように、インビボでの核酸の送達に有利であり、また組成物は、インビボでの治療的使用に好適である。本明細書で使用されるとき、「炭水化物」は、少なくとも6個の炭素原子(直鎖状、分枝鎖状又は環状であってもよい)を有し、各炭素原子に酸素、窒素又は硫黄原子が結合している1つ又は複数の単糖単位から構成されている炭水化物それ自体である化合物;又はその一部として、1つ又は複数の単糖単位から構成されている炭水化物部分を有し、単糖単位の各々が、少なくとも6個の炭素原子(直鎖状、分枝鎖状又は環状であってもよい)を有し、各炭素原子に酸素、窒素又は硫黄原子が結合している化合物のいずれかを指す。代表的な炭水化物としては、糖(単糖、二糖、三糖及び約4、5、6、7、8、又は9つの単糖単位を含むオリゴ糖)、並びにデンプン、グリコーゲン、セルロース及び多糖ゴムなどの多糖が挙げられる。特定の単糖としては、HBV以上(例えば、HBV、C6、C7、又はC8)の糖が挙げられ;二糖及び三糖としては、2つ又は3つの単糖単位(例えば、HBV、C6、C7、又はC8)を有する糖が挙げられる。
ある実施形態において、本明細書に記載されるコンジュゲート又はリガンドは、切断可能又は切断不可能であり得る様々なリンカーを用いて、iRNAオリゴヌクレオチドに結合され得る。
一実施形態において、切断可能な結合基は、還元又は酸化後に切断される酸化還元切断可能な結合基である。還元的に切断可能な結合基の例は、ジスルフィド結合基(−S−S−)である。切断可能な候補結合基が好適な「還元的に切断可能な結合基」であるか、又は例えば特定のiRNA部分及び特定の標的化剤との使用に好適であるかを決定するために、本明細書に記載される方法に注目し得る。例えば、候補は、ジチオスレイトール(DTT)、又は当該技術分野において公知の試薬を用いた他の還元剤とのインキュベーションによって評価することができ、これは、細胞、例えば標的細胞内で観察され得る切断の速度を模倣する。候補は血液又は血清条件を模倣するよう選択された条件下でも評価され得る。その1つにおいて、候補化合物は、血液中で約10%以下切断される。他の実施形態において、有用な候補化合物は、血液中(又は、細胞外条件を模倣するように選択されたインビトロでの条件下)と比較して、細胞内(又は、細胞内条件を模倣するように選択されたインビトロでの条件下)で少なくとも約2、4、10、20、30、40、50、60、70、80、90、又は約100倍速く分解される。候補化合物の切断速度は、細胞内媒体を模倣するように選択された条件下での標準的な酵素動力学アッセイを用いて決定され、細胞外媒体を模倣するように選択された条件と比較され得る。
別の実施形態において、切断可能なリンカーは、リン酸塩ベースの切断可能な結合基を含む。リン酸塩ベースの切断可能な結合基は、リン酸基を分解又は加水分解する薬剤によって切断される。細胞内でリン酸基を切断する薬剤の一例は、細胞内のホスファターゼなどの酵素である。リン酸塩ベースの結合基の例は、−O−P(O)(ORk)−O−、−O−P(S)(ORk)−O−、−O−P(S)(SRk)−O−、−S−P(O)(ORk)−O−、−O−P(O)(ORk)−S−、−S−P(O)(ORk)−S−、−O−P(S)(ORk)−S−、−S−P(S)(ORk)−O−、−O−P(O)(Rk)−O−、−O−P(S)(Rk)−O−、−S−P(O)(Rk)−O−、−S−P(S)(Rk)−O−、−S−P(O)(Rk)−S−、−O−P(S)(Rk)−S−である。好ましい実施形態は、−O−P(O)(OH)−O−、−O−P(S)(OH)−O−、−O−P(S)(SH)−O−、−S−P(O)(OH)−O−、−O−P(O)(OH)−S−、−S−P(O)(OH)−S−、−O−P(S)(OH)−S−、−S−P(S)(OH)−O−、−O−P(O)(H)−O−、−O−P(S)(H)−O−、−S−P(O)(H)−O、−S−P(S)(H)−O−、−S−P(O)(H)−S−、−O−P(S)(H)−S−である。好ましい実施形態は、−O−P(O)(OH)−O−である。これらの候補は、上述した方法と類似した方法を用いて評価することができる。
別の実施形態において、切断可能なリンカーは、酸切断可能な結合基を含む。酸切断可能な結合基は、酸性条件下で切断される結合基である。好ましい実施形態において、酸切断可能な結合基は、約6.5以下(例えば、約6.0、5.75、5.5、5.25、5.0、又はそれ以下)のpHを有する酸性環境内で、又は一般的な酸として作用し得る酵素などの薬剤により、切断される。細胞内では、エンドソーム及びリソソームなどの特定の低pH小器官は、酸切断可能な結合基のための切断環境を提供し得る。酸切断可能な結合基の例には、限定はされないが、ヒドラゾン、エステル、及びアミノ酸のエステルが挙げられる。酸切断可能な基は、一般式−C=NN−、C(O)O、又は−OC(O)で表され得る。好ましい実施形態は、エステルの酸素に結合した炭素(アルコキシ基)が、アリール基、置換アルキル基、又はジメチルペンチル若しくはt−ブチルなどの第三級アルキル基である場合である。これらの候補は、上述した方法と類似した方法を用いて評価することができる。
別の実施形態において、切断可能なリンカーは、エステルベースの切断可能な結合基を含む。エステルベースの切断可能な結合基は、細胞内のエステラーゼ及びアミラーゼなどの酵素により切断される。エステルベースの切断可能な結合基の例としては、限定はされないが、アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン基のエステルが挙げられる。エステル切断可能な結合基は、一般式−C(O)O−、又は−OC(O)−で表される。これらの候補は、上述した方法と類似した方法を用いて評価することができる。
更に別の実施形態において、切断可能なリンカーは、ペプチドベースの切断可能な結合基を含む。ペプチドベースの切断可能な結合基は、細胞内のペプチダーゼ及びプロテアーゼなどの酵素により切断される。ペプチドベースの切断可能な基は、アミノ酸間で形成されてオリゴペプチド(例えば、ジペプチド、トリペプチドなど)及びポリペプチドを与えるペプチド結合である。ペプチドベースの切断可能な基は、アミド基(−C(O)NH−)を含まない。アミド基は、任意のアルキレン、アルケニレン又はアルキニレンの間で形成され得る。ペプチド結合は、アミノ酸間で形成されてペプチド及びタンパク質を与えるアミド結合の特別なタイプである。ペプチドベースの切断基は、一般に、アミノ酸間で形成されてペプチド及びタンパク質を与えるペプチド結合(即ち、アミド結合)に限定され、アミド官能基全部は含まない。ペプチドベースの切断可能な結合基は、一般式−NHCHRAC(O)NHCHRBC(O)−で表され、式中、RA及びRBは、隣接する2つのアミノ酸のR基である。これらの候補は、上述した方法と類似した方法を用いて評価することができる。
式中:
q2A、q2B、q3A、q3B、q4A、q4B、q5A、q5B及びq5Cが、出現するごとに独立して、0〜20を表し、繰返し単位は、同一又は異なっていてもよく;
P2A、P2B、P3A、P3B、P4A、P4B、P5A、P5B、P5C、T2A、T2B、T3A、T3B、T4A、T4B、T4A、T5B、T5Cがそれぞれ、出現するごとに独立して、存在しないか、CO、NH、O、S、OC(O)、NHC(O)、CH2、CH2NH又はCH2Oであり;
Q2A、Q2B、Q3A、Q3B、Q4A、Q4B、Q5A、Q5B、Q5Cが、出現するごとに独立して、存在しないか、アルキレン、置換アルキレンであり、ここで1つ又は複数のメチレンが、O、S、S(O)、SO2、N(RN)、C(R’)=C(R”)、C≡C又はC(O)のうちの1つ又は複数により中断又は終端されてもよく;
R2A、R2B、R3A、R3B、R4A、R4B、R5A、R5B、R5Cがそれぞれ、出現するごとに独立して、存在しないか、NH、O、S、CH2、C(O)O、C(O)NH、NHCH(Ra)C(O)、−C(O)−CH(Ra)−NH−、CO、CH=N−O、
L2A、L2B、L3A、L3B、L4A、L4B、L5A、L5B及びL5Cが、リガンドを表し;即ち、それぞれ、出現するごとに独立して、単糖(GalNAcなど)、二糖、三糖、四糖、オリゴ糖、又は多糖であり;Raが、H又はアミノ酸側鎖である。三価コンジュゲートGalNAc誘導体は、RNAi剤とともに使用されて、式(XXXV):
式中、L5A、L5B及びL5Cが、GalNAc誘導体などの単糖を表す。
細胞、例えば、ヒト対象(例えば、接触活性化経路遺伝子発現に関連する疾病、障害、又は病態を有する対象などのiRNA剤を必要とする対象)などの対象中の細胞への本発明のiRNAの送達は、いくつかの様々な方法で行うことができる。例えば、送達は、細胞を、本発明のiRNAとインビトロ又はインビボのいずれかで接触させることによって行われ得る。インビボ送達はまた、iRNA、例えば、dsRNAを含む組成物を対象に投与することによって直接行われ得る。或いは、インビボ送達は、iRNAの発現をコードし、それを導く1つ又は複数のベクターを投与することによって、間接的に行われ得る。これらの代替例は、以下に更に説明される。
接触活性化経路遺伝子を標的とするiRNAは、DNA又はRNAベクターに挿入された転写単位から発現され得る(例えば、Couture,A,et al.,TIG.(1996),12:5−10;Skillern,A.らの国際PCT公開番号国際公開第00/22113号パンフレット、Conradの国際PCT公開番号国際公開第00/22114号パンフレット、及びConradの米国特許第6,054,299号明細書を参照)。発現は、使用される特定の構築物及び標的組織又は細胞型に応じて、一時的(およそ数時間から数週間)であるか又は持続され得る(数週間から数カ月又はそれ以上)。これらの導入遺伝子は、線状構築物、環状プラスミド、又はウイルスベクターとして導入することができ、これらは、組み込み又は非組み込みベクターであり得る。導入遺伝子は、染色体外プラスミドとして継承されるのを可能にするように構築することもできる(Gassmann,et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1995)92:1292)。
本発明はまた、本発明のiRNAを含む医薬組成物及び製剤も含む。一実施形態において、本明細書には、本明細書に記載されるとおりのiRNAと、薬学的に許容可能な担体とを含有する医薬組成物が提供される。iRNAを含有する医薬組成物は、接触活性化経路遺伝子(即ち、KLKB1遺伝子、F12遺伝子、及び/又はKNG1遺伝子)の発現又は活性に関連する疾患又は障害の治療に有用である。かかる医薬組成物は、送達方法に基づき製剤化される。一例は、例えば、皮下(SC)、筋肉内(IM)、又は静脈内(IV)送達による非経口送達を介した全身投与用に製剤化される組成物である。別の例は、例えば連続ポンプ注入によるなどの脳内注入により、脳実質に直接送達するように製剤化される組成物である。本発明の医薬組成物は、接触活性化経路遺伝子の発現を阻害するのに十分な投薬量で投与されてもよい。
本発明の組成物及び方法に使用するためのiRNAは、膜分子集合体、例えば、リポソーム又はミセル中の送達用に製剤化され得る。本明細書で使用されるとき、「リポソーム」という用語は、少なくとも1つの二重層、例えば、1つの二重層又は複数の二重層に配置された両親媒性の脂質から構成される小胞を指す。リポソームは、親油性材料及び水性内部から形成される膜を有する単層及び多層小胞を含む。水性部分は、iRNA組成物を含有する。親油性材料は、水性外部から水性内部を分離し、通常、iRNA組成物を含まないが、場合によっては、含むことがある。リポソームは、作用部位への活性成分の移送及び送達に有用である。リポソーム膜は生体膜と構造が類似しているため、リポソームが組織に付着されると、リポソームの二重層が、細胞膜の二重層と融合する。リポソーム及び細胞の融合が進むにつれて、iRNAを含む内部の水性内容物が、細胞に送達され、ここで、iRNAは、標的RNAに特異的に結合することができ、iRNAを仲介することができる。場合によっては、リポソームはまた、例えば、iRNAを特定の細胞型に指向するように、特異的に標的化される。
本発明のiRNA、即ちdsRNAは、脂質製剤中、例えばLNP中に完全に封入されてもよく、又は他の核酸−脂質粒子を形成してもよい。
DPPC:ジパルミトイルホスファチジルコリン
PEG−DMG:PEG−ジジミリストイル(didimyristoyl)グリセロール(C14−PEG、又はPEG−C14)(2000の平均分子量を有するPEG)
PEG−DSG:PEG−ジスチリルグリセロール(C18−PEG、又はPEG−C18)(2000の平均分子量を有するPEG)
PEG−cDMA:PEG−カルバモイル−1,2−ジミリスチルオキシプロピルアミン(2000の平均分子量を有するPEG)
SNALP(l,2−ジリノレニルオキシ−N,N−ジメチルアミンプロパン(DLinDMA))を含む製剤が、参照により本明細書に援用される、2009年4月15日に出願された国際公開第2009/127060号パンフレットに記載されている。
i.エマルション
本発明の組成物は、エマルションとして、調製され、製剤化され得る。エマルションは、典型的に、1つの液体が、通常、直径が0.1μmを超える液滴の形態の別の液体中に分散された不均一系である(例えば、Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.,and Ansel HC.,2004,Lippincott Williams&Wilkins(8th ed.),New York,NY;Idson,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.199;Rosoff,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,Volume 1,p.245;Block in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 2,p.335;Higuchi et al.,in Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1985,p.301を参照)。エマルションは、多くの場合、互いに親密に混合され及び分散された2つの非混和性液体相を含む二層系である。一般に、エマルションは、油中水(w/o)又は水中油(o/w)の種類のいずれかであり得る。水性相が微小液滴として塊の油相中に微細に分割され及び分散された場合、得られた組成物は、油中水(w/o)エマルションと呼ばれる。代替的に、油相が微小液滴として塊の水性相中に微細に分割され及び分散された場合、得られた組成物は、水中油(o/w)エマルションと呼ばれる。エマルションは、分散相及び活性薬物に加えて追加の構成成分を含むことができ、その構成成分は、水性相、油相中の溶液として、又はそれ自体が別個の相として存在し得る。必要に応じてエマルション中に乳化剤、安定剤、染料、及び抗酸化剤などの医薬賦形剤も存在し得る。医薬エマルションは、例えば、油中水中油(o/w/o)及び水中油中水(w/o/w)エマルションの場合など、3つ以上の相からなる多エマルションであり得る。そのような複合製剤は、多くの場合、単純な二成分エマルションが提供しない所定の利点を提供する。o/wエマルションの個々の油小滴が小さい水小滴を囲い込む多エマルションは、w/o/wエマルションを構成する。同様に、油の連続相中で安定化された水の小球中に囲い込まれた油小滴の系は、o/w/oエマルションを提供する。
本発明の一実施形態において、iRNA及び核酸の組成物は、マイクロエマルションとして製剤化される。マイクロエマルションは、単一の光学的に等方性で且つ熱力学的に安定した液体溶液である、水、油及び両親媒性物質の系として定義され得る(例えば、Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,Allen,LV.,Popovich NG.,and Ansel HC.,2004,Lippincott Williams&Wilkins(8th ed.),New York,NY;Rosoff,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.245を参照)。典型的には、マイクロエマルションは、最初に油を水性界面活性剤溶液中に分散した後、十分な量の第四の構成成分、一般に中間の鎖長のアルコールを加えて透明系を形成することにより調製される。従って、マイクロエマルションは、表面活性分子の界面フィルムにより安定化されている2つの非混和性液体からなる熱力学的に安定な、等方的に透明な分散物として記載されている(Leung and Shah,in:Controlled Release of Drugs:Polymers and Aggregate Systems,Rosoff,M.,Ed.,1989,VCH Publishers,New York,pp.185−215)。マイクロエマルションは通常、油、水、界面活性剤、補助界面活性剤及び電解質を含む3〜5つの構成成分の組み合わせを用いて調製される。マイクロエマルションが油中水(w/o)タイプ又は水中油(o/w)タイプのいずれのものであるかは、使用される油及び界面活性剤の特性と、界面活性剤分子の極性頭部及び炭化水素尾部の構造及び幾何学的充填(geometric packing)とに依存する(Schott,in Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1985,p.271)。
本発明のiRNA剤は、粒子、例えば、微粒子に組み込まれてもよい。微粒子は、噴霧乾燥によって生成され得るが、凍結乾燥、蒸発、流体床乾燥、真空乾燥、又はこれらの技術の組み合わせを含む他の方法によって生成されてもよい。
一実施形態において、本発明は、動物の皮膚への、核酸、特にiRNAの効率的な送達を行うために様々な浸透促進剤を用いる。ほとんどの薬剤が、イオン化及び非イオン化の両方の形態で溶液中に存在する。しかしながら、通常、脂溶性又は親油性の薬剤のみが、細胞膜を容易に横断する。横断される膜が浸透促進剤で処理されている場合、非親油性薬剤でも細胞膜を横断することができることが発見されている。細胞膜をわたる非親油性薬剤の拡散の補助に加えて、浸透促進剤は、親油性薬剤の浸透性も向上させる。
本発明の所定の組成物は、製剤中に担体化合物も組み込んでいる。本明細書で使用される「担体化合物」又は「担体」は、不活性(即ち、生物学的活性perseを所有しない)であり得るが、例えば、生物学的に活性な核酸を分解し、又は循環からの核酸の除去を促進することによる、生物学的活性を有する核酸のバイオアベイラビリティを低下させるインビボでのプロセスによって、核酸であると認識される核酸又はその類似体を指すことができる。核酸及び担体化合物の共投与、典型的には過剰な後者の物質による共投与により、おそらくは共通の受容体に対する担体化合物と核酸との競合に起因して、肝臓、腎臓又は他の循環外リザーバ(extracirculatory reservoir)中で回収される核酸の量が実質的に低下し得る。例えば、肝組織内での部分的ホスホロチオエートの回収は、それがポリイノシン酸、デキストラン硫酸塩、ポリシチジル酸(polycytidic acid)又は4−アセトアミド−4’イソチオシアノ−スチルベン−2,2’−ジスルホン酸と共投与された際、低下され得る(Miyao et al.,DsRNA Res.Dev.,1995,5,115−121;Takakura et al.,DsRNA&Nucl.Acid Drug Dev.,1996,6,177−183。
担体化合物とは対照的に、「医薬担体」又は「賦形剤」は、動物に1つ又は複数の核酸を送達するための薬学的に許容され得る溶媒、懸濁剤、又は任意の他の薬理学的に不活性なビヒクルである。賦形剤は、液体又は固体とすることができ、計画された投与方法を考慮に入れて、核酸及び医薬組成物の他の所定の構成成分と組み合わされた際に、所望の嵩、稠度などを提供するように選択される。典型的な医薬担体には、非限定的に、結合剤(例えば、α化トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースなど);充填剤(例えば、乳糖及び他の糖、微結晶セルロース、ペクチン、ゼラチン、硫酸カルシウム、エチルセルロース、ポリアクリレート又はリン酸水素カルシウムなど);滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸、金属ステアリン酸塩、水素化植物油、トウモロコシ澱粉、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなど);錠剤崩壊剤(例えば、澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウムなど);及び湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなど)が挙げられる。
本発明の組成物は更に、医薬組成物中に従来見出される他の補助構成成分も、当技術分野にて確立されたそれらの使用レベルで含有し得る。それ故、例えば、組成物は、例えば、鎮痒薬、収斂薬、局所麻酔薬若しくは抗炎症薬剤など、更なる適合可能な医薬的に活性な材料を含有することができ、又は染料、風味剤、保存剤、抗酸化剤、乳白剤、増粘剤及び安定剤などの本発明の組成物の様々な剤形を物理的に処方するのに有用な更なる材料を含有することができる。しかしながら、それらの材料は、加えられた際、本発明の組成物の構成成分の生物学的活性を過度に妨害しない必要がある。製剤は滅菌されてもよく、また所望の場合、製剤の核酸と有害に相互作用しない補助剤、例えば滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝液、着色料、調味料及び/又は芳香性物質などと混合される。
本発明はまた、細胞における接触活性化経路遺伝子(即ち、KLKB1遺伝子、F12遺伝子、及び/又はKNG1遺伝子)の発現を阻害する方法も提供する。
本発明は、接触活性化経路遺伝子関連疾患、障害、及び/又は病態を有するか、又は接触活性化経路遺伝子関連疾患、障害、及び/又は病態を発症し易い対象に対し、本発明のiRNA剤(即ち、KLKB1遺伝子を標的とするiRNA剤、F12遺伝子を標的とするiRNA剤、KNG1遺伝子を標的とするiRNA剤、又は前述のいずれかの組み合わせ、即ち、KLKB1遺伝子を標的とするiRNA剤とF12遺伝子を標的とするiRNA剤との組み合わせ、又はKLKB1遺伝子を標的とするiRNA剤とKNG1遺伝子を標的とするiRNA剤との組み合わせ、又はF12遺伝子を標的とするiRNA剤とKNG1遺伝子を標的とするiRNA剤との組み合わせ、又はKLKB1遺伝子を標的とするiRNA剤と、F12遺伝子を標的とするiRNA剤と、KNG1遺伝子を標的とするiRNA剤との組み合わせ)を含む組成物、又はiRNA剤(即ち、KLKB1遺伝子を標的とするiRNA剤、F12遺伝子を標的とするiRNA剤、KNG1遺伝子を標的とするiRNA剤、又は前述のいずれかの組み合わせ)を含む医薬組成物、又はiRNA(即ち、KLKB1遺伝子を標的とするiRNA剤、F12遺伝子を標的とするiRNA剤、KNG1遺伝子を標的とするiRNA剤、又は前述のいずれかの組み合わせ)を含むベクターを投与する工程を含む治療及び予防方法を提供する。接触活性化経路遺伝子関連疾患の非限定的な例としては、例えば、血栓形成傾向、遺伝性血管浮腫(HAE)(遺伝性血管浮腫I型;遺伝性血管浮腫II型;遺伝性血管浮腫III型;又は高ブラジキニン値によって引き起こされる任意の他の遺伝性血管浮腫など)、プレカリクレイン欠乏症、悪性本態性高血圧症、高血圧症、末期腎疾患、フレッチャー因子欠乏症、四肢、顔面、喉頭、上気道、腹部、体幹、及び性器の浮腫・腫脹、前駆症状;喉頭腫脹;非そう痒性発疹;悪心;嘔吐;腹痛が挙げられる。
試薬の供給元
試薬の供給元が本明細書に具体的に示されない場合、かかる試薬は、任意の分子生物学試薬供給業者から分子生物学的適用の品質/純度基準で入手することができる。
siRNA設計
ヒトKLKB1、「カリクレインB、血漿(フレッチャー因子)1」(REFSeq受託番号NM_000892.3、GI:78191797、GeneID:3818、配列番号1及び配列番号2)及び毒性学的種のKLKB1オルソログ(カニクイザル:RefSeq受託番号XM_005556482、GI:544436072;アカゲザル:RefSeq JU329355、GI:380802470;マウス:RefSeq NM_008455、GI:236465804;ラット:RefSeq NM_012725、GI:162138904)を標的とする一組のsiRNAを、カスタムR及びPythonスクリプトを使用して設計した。ヒトKLKB1 RefSeq mRNAは2252塩基の長さを有する。この一組のsiRNA設計の理論的根拠及び方法は以下のとおりである:多数の脊椎動物遺伝子を標的とする20,000を超える個別的なsiRNA設計のデータに基づきmRNAノックダウンの直接的な尺度を予測する線形モデルを使用して、ヒトKLKB1 mRNAの72位〜2252位(コード領域及び3’UTRを含む)におけるあらゆる可能な19mer siRNAの予想される有効性を決定した。ヒト、カニクイザル及びアカゲザルの間で完全一致又はほぼ完全一致を示すKLKB1 siRNAのサブセットを設計した。マウス及びラットKLKB1オルソログと完全一致又はほぼ完全一致を示す更なるサブセットを設計した。siRNAの各鎖について、カスタムPythonスクリプトを力まかせ探索で使用して、そのsiRNAと標的種トランスクリプトームにおける全ての可能なアラインメントとの間のミスマッチの数及び位置を計測した。シード領域(ここではアンチセンスオリゴヌクレオチドの2〜9位として定義される)のミスマッチ、更にsiRNAの切断部位(ここではアンチセンスオリゴヌクレオチドの10〜11位として定義される)に追加の重み付けを与えた。ミスマッチの相対重み付けは、シードミスマッチについて2.8、切断部位ミスマッチについて1.2であり、及びアンチセンス19位までの他の位置におけるミスマッチ1であった。最初の位置のミスマッチは無視した。各鎖について、重み付けした各ミスマッチの値を合計することにより特異性スコアを計算した。ヒト及びカニクイザルにおけるアンチセンススコアが3.0以上であり、且つ予測有効性がKLKB1転写物の70%以上のノックダウンであったsiRNAを優先した。様々な2’−O−メチル及び2’−フルオロ置換パターンを含めた構造活性修飾を含む一組のsiRNAもまた設計し、合成し、及びスクリーニングした。
固体支持体媒介ホスホラミダイト化学を用いてMermade 192シンセサイザー(BioAutomation)で1μmolスケールのKLKB1 siRNA配列を合成した。固体支持体は、カスタムのGalNAcリガンドをロードしたコントロールド・ポア・グラス(controlled pore glass)(500A)又は汎用固体支持体(AM biochemical)であった。補助的合成試薬、2’−F及び2’−O−メチルRNA及びデオキシホスホラミダイトは、Thermo−Fisher(Milwaukee,WI)及びHongene(中国)から入手した。対応するホスホラミダイトを用いて2’F2’−O−メチル、GNA(グリコール核酸)、5’ホスフェート及び他の修飾を導入した。3’GalNAcコンジュゲート一本鎖の合成は、GalNAc修飾CPG支持体で実施した。アンチセンス一本鎖の合成にはカスタムCPG汎用固体支持体を使用した。全てのホスホラミダイト(アセトニトリル中100mM)のカップリング時間を5分とし、5−エチルチオ−1H−テトラゾール(ETT)をアクチベータ(アセトニトリル中0.6M)として用いた。無水アセトニトリル/ピリジン(1:1v/v)中の3−((ジメチルアミノ−メチリデン)アミノ)−3H−1,2,4−ジチアゾール−3−チオン(DDTT、Chemgenes(Wilmington,MA,USA)から入手した)の50mM溶液を用いてホスホロチオエート結合を作成した。酸化時間は3分とした。配列は全て、最終的にDMT基を除去して合成した(「DMTオフ」)。
細胞培養及びトランスフェクション
10%FBSを補足したDMEM(ATCC)中においてCos7細胞(ATCC、Manassas,VA)を5%CO2雰囲気中37℃でほぼコンフルエンスになるまで成長させた後、トリプシン処理によってプレートから遊離させた。約2.2kbのヒトKLKB1ゲノム配列又は2.5kbのオルソロガスマウスKLKB1ゲノム配列のいずれかを含有するpsiCHECK2プラスミドに、Dual−Glo(登録商標)ルシフェラーゼコンストラクトを作成した。Lipofectamine 2000(Invitrogen、Carlsbad CA.カタログ番号11668−019)を使用して各dual−ルシフェラーゼプラスミドを約15×104細胞となるようにsiRNAとコトランスフェクトした。96ウェルプレートの各ウェルにつき、0.2μlのリポフェクタミンを14.8μlのOpti−MEM中10ngのプラスミドベクター及び単一のsiRNA(表3及び表4)に加え、室温で15分間複合体化させた。次にこの混合物を、80μlの新鮮完全培地中に再懸濁した細胞に加えた。細胞を24時間インキュベートした後、ルシフェラーゼを計測した。
siRNAのトランスフェクション後48時間に、ホタルルシフェラーゼ(トランスフェクション対照)及びウミシイタケ(Rinella)ルシフェラーゼ(KLKB1標的配列に融合している)を計測した。初めに、細胞から培地を除去した。次に、各ウェルに培養培地容積と等しい75μlのDual−Glo(登録商標)ルシフェラーゼ試薬を添加してホタルルシフェラーゼ活性を計測し、混合した。この混合物を室温で30分間インキュベートした後、Spectramax(Molecular Devices)でルミネセンス(lunimescense)(500nm)を計測してホタルルシフェラーゼシグナルを検出した。各ウェルに75μlの室温のDual−Glo(登録商標)Stop&Glo(登録商標)試薬を添加してウミシイタケルシフェラーゼ活性を計測し、プレートを10〜15分間インキュベートした後、ルミネセンスを再び計測してウミシイタケルシフェラーゼシグナルを決定した。Dual−Glo(登録商標)Stop&Glo(登録商標)試薬はホタルルシフェラーゼシグナルをクエンチし、ウミシイタケルシフェラーゼ反応のルミネセンスを維持する。各ウェル内でウミシイタケ(KLKB1)シグナルをホタル(対照)シグナルで正規化することにより、siRNA活性を決定した。次に、同じベクターをトランスフェクトしたがsiRNAで処理しなかったか又は非標的化siRNAで処理した細胞と比べて、siRNA活性の大きさを評価した。全てのトランスフェクションは3通りで行った。
試薬の供給元
試薬の供給元が本明細書に具体的に示されない場合、かかる試薬は、任意の分子生物学試薬供給業者から分子生物学的適用の品質/純度基準で入手することができる。
siRNA設計
ヒトF12、「凝固第XII因子」(ヒト:NCBI refseqID NM_000505;NCBI GeneID:2161)、並びに毒性学的種F12オルソログ(カニクイザル:XM_005558647;マウス:NM_021489;ラット、NM_001014006)を標的とする一組のsiRNAを、カスタムR及びPythonスクリプトを使用して設計した。ヒトF12 REFSEQ mRNAは2060塩基の長さを有する。この一組のsiRNA設計の理論的根拠及び方法は以下のとおりである:多数の脊椎動物遺伝子を標的とする20,000を超える個別的なsiRNA設計のデータに基づきmRNAノックダウンの直接的な尺度を予測する線形モデルを使用して、ヒトF12 mRNA(コード領域及び3’UTRを含む)の50位〜2060位(コード領域及び3’UTR)におけるあらゆる可能な19mer siRNAの予想される有効性を決定した。ヒト、カニクイザル及びアカゲザルの間で完全一致又はほぼ完全一致を示すF12 siRNAのサブセットを設計した。マウス及びラットF12オルソログと完全一致又はほぼ完全一致を示す更なるサブセットを設計した。siRNAの各鎖について、カスタムPythonスクリプトを力まかせ探索で使用して、そのsiRNAと標的種トランスクリプトームにおける全ての可能なアラインメントとの間のミスマッチの数及び位置を計測した。シード領域(ここではアンチセンスオリゴヌクレオチドの2〜9位として定義される)のミスマッチ、更にsiRNAの切断部位(ここではアンチセンスオリゴヌクレオチドの10〜11位として定義される)に追加の重み付けを与えた。ミスマッチの相対重み付けは、シードミスマッチについて2.8、切断部位ミスマッチについて1.2であり、及びアンチセンス19位までの他の位置におけるミスマッチ1であった。最初の位置のミスマッチは無視した。各鎖について、重み付けした各ミスマッチの値を合計することにより特異性スコアを計算した。ヒト及びカニクイザルにおけるアンチセンススコアが≧3.0であり、且つ予測有効性がF12転写物の≧70%ノックダウンであったsiRNAを優先した。
Mermade 192シンセサイザー(BioAutomation)で固体支持体媒介ホスホラミダイトケミストリーを用いて1μmolスケールのF12 siRNA配列を合成した。固体支持体は、カスタムのGalNAcリガンドをロードしたコントロールド・ポア・グラス(500A)又は汎用固体支持体(AM biochemical)であった。補助的合成試薬、2’−F及び2’−O−メチルRNA及びデオキシホスホラミダイトは、Thermo−Fisher(Milwaukee,WI)及びHongene(中国)から入手した。対応するホスホラミダイトを用いて2’F 2’−O−メチル、GNA(グリコール核酸)、5’リン酸及び他の修飾を導入した。3’GalNAcコンジュゲート一本鎖の合成はGalNAc修飾CPG支持体で実施した。アンチセンス一本鎖の合成にはカスタムのCPG汎用固体支持体を使用した。全てのホスホラミダイト(アセトニトリル中100mM)のカップリング時間を5分とし、5−エチルチオ−1H−テトラゾール(ETT)をアクチベーター(アセトニトリル中0.6M)として用いた。無水アセトニトリル/ピリジン(1:1v/v)中の3−((ジメチルアミノ−メチリデン)アミノ)−3H−1,2,4−ジチアゾール−3−チオン(DDTT、Chemgenes(Wilmington,MA,USA)から入手した)の50mM溶液を用いてホスホロチオエート結合を作成した。酸化時間は3分とした。配列は全て、最終的にDMT基を除去して合成した(「DMTオフ」)。
細胞培養及びトランスフェクション
384ウェルプレート中4.9μlのOpti−MEM+0.1μlのLipofectamine RNAiMax/ウェル(Invitrogen、Carlsbad CA.カタログ番号13778−150)を5μlのsiRNA二本鎖/ウェルに加えることによりHep3b又は初代マウス肝細胞(PMH)(MSCP10、ロット番号MC613)をトランスフェクトし、室温で15分間インキュベートした。次に、このsiRNA混合物に、約5×103細胞を含有するウィリアムE培地(PMH)の40μlのDMEM(Hep3b)を加えた。細胞を24時間インキュベートした後、RNAを精製した。
DYNABEADs(Invitrogen、カタログ番号61012)を使用してBioTek−EL406プラットフォームで自動プロトコルを用いてRNAを単離した。簡潔に言えば、3μlの磁気ビーズを含有する50μlの溶解/結合緩衝液及び25μlの溶解緩衝液を細胞と共にプレートに加えた。プレートを電磁振盪機において室温で10分間インキュベートし、次に磁気ビーズを捕捉して上清を取り除いた。次にビーズに結合したRNAを150μl洗浄緩衝液Aで2回、及び洗浄緩衝液Bで1回洗浄した。次にビーズを150μl溶出緩衝液で洗浄し、再び捕捉し、上清を取り除いた。
上記に記載したとおり単離したRNAに、反応当たり1μl 10×緩衝液、0.4μl 25×dNTP、1μl 10×ランダムプライマー、0.5μl逆転写酵素、0.5μl RNアーゼ阻害薬及び6.6μlのH2Oを含有する10μlのマスターミックスを加えた。プレートを密閉し、混合し、電磁振盪機において室温で10分間、続いて37℃で2時間インキュベートした。次にプレートを81℃で8分間インキュベートした。
384ウェルプレート(Roche カタログ番号04887301001)においてウェル当たり0.5μlのGAPDH TaqManプローブ(Hs99999905_m1又は4352339E)、0.5μl F12プローブ(Hs00166821又はMm00491349)及び5μl Lightcycler 480プローブマスターミックス(Roche カタログ番号04887301001)を含有するマスターミックスに2μlのcDNAを加えた。LightCycler480リアルタイムPCRシステム(Roche)を使用して、ΔΔCt(RQ)アッセイを用いてリアルタイムPCRを実施した。4つの独立したトランスフェクションで各二本鎖を試験した。
センス:cuuAcGcuGAGuAcuucGAdTsdT(配列番号2343);
アンチセンス:UCGAAGuACUcAGCGuAAGdTsdT(配列番号2344)。
試薬の供給元
試薬の供給元が本明細書に具体的に示されない場合、かかる試薬は、任意の分子生物学試薬供給業者から分子生物学的適用の品質/純度基準で入手することができる。
siRNA設計
ヒトKNG1、「キニノーゲン1」(ヒト:NCBI refseqID NM_001166451;NCBI GeneID:3827)、並びに毒性学的種KNG1オルソログ(カニクイザル:XM_005545463;マウス:NM_001102409;ラット、NM_012696)を標的とする一組のsiRNAを、カスタムR及びPythonスクリプトを使用して設計した。ヒトNM_001166451 REFSEQ mRNAは2035塩基の長さを有する。この一組のsiRNA設計の理論的根拠及び方法は以下のとおりである:多数の脊椎動物遺伝子を標的とする20,000を超える個別的なsiRNA設計のデータに基づきmRNAノックダウンの直接的な尺度を予測する線形モデルを使用して、235位〜2035位(コード領域及び3’UTRにおけるあらゆる可能な19mer siRNAの予想される有効性を決定した。ヒト及びカニクイザルの間で完全一致又はほぼ完全一致を示すKNG1 siRNAのサブセットを設計した。マウス及びラットKNG1オルソログと完全一致又はほぼ完全一致を示す更なるサブセットを設計した。siRNAの各鎖について、カスタムPythonスクリプトを力まかせ探索で使用して、そのsiRNAと標的種トランスクリプトームにおける全ての可能なアラインメントとの間のミスマッチの数及び位置を計測した。シード領域(ここではアンチセンスオリゴヌクレオチドの2〜9位として定義される)のミスマッチ、更にsiRNAの切断部位(ここではアンチセンスオリゴヌクレオチドの10〜11位として定義される)に追加の重み付けを与えた。ミスマッチの相対重み付けは、シードミスマッチについて2.8、切断部位ミスマッチについて1.2であり、及びアンチセンス19位までの他の位置におけるミスマッチ1であった。最初の位置のミスマッチは無視した。各鎖について、重み付けした各ミスマッチの値を合計することにより特異性スコアを計算した。ヒト及びカニクイザルにおけるアンチセンススコアが≧3.0であり、且つ予測有効性がNM_001166451転写物の≧70%ノックダウンであったsiRNAを優先した。
Mermade 192シンセサイザー(BioAutomation)で固体支持体媒介ホスホラミダイトケミストリーを用いて1μmolスケールのKNG1 siRNA配列を合成した。固体支持体は、カスタムのGalNAcリガンドをロードしたコントロールド・ポア・グラス(500A)又は汎用固体支持体(AM biochemical)であった。補助的合成試薬、2’−F及び2’−O−メチルRNA及びデオキシホスホラミダイトは、Thermo−Fisher(Milwaukee,WI)及びHongene(中国)から入手した。対応するホスホラミダイトを用いて2’F 2’−O−メチル、GNA(グリコール核酸)、5’リン酸及び他の修飾を導入した。3’GalNAcコンジュゲート一本鎖の合成はGalNAc修飾CPG支持体で実施した。アンチセンス一本鎖の合成にはカスタムのCPG汎用固体支持体を使用した。全てのホスホラミダイト(アセトニトリル中100mM)のカップリング時間を5分とし、5−エチルチオ−1H−テトラゾール(ETT)をアクチベーター(アセトニトリル中0.6M)として用いた。無水アセトニトリル/ピリジン(1:1v/v)中の3−((ジメチルアミノ−メチリデン)アミノ)−3H−1,2,4−ジチアゾール−3−チオン(DDTT、Chemgenes(Wilmington,MA,USA)から入手した)の50mM溶液を用いてホスホロチオエート結合を作成した。酸化時間は3分とした。配列は全て、最終的にDMT基を除去して合成した(「DMTオフ」)。
細胞培養及びトランスフェクション
384ウェルプレート中4.9μlのOpti−MEM+0.1μlのLipofectamine RNAiMax/ウェル(Invitrogen、Carlsbad CA.カタログ番号13778−150)を5μlのsiRNA二本鎖/ウェルに加えることによりHep3bをトランスフェクトし、室温で15分間インキュベートした。次に、このsiRNA混合物に、約5×103細胞を含有するウィリアムE培地(PMH)の40μlのDMEM(Hep3b)を加えた。細胞を24時間インキュベートした後、RNAを精製した。
DYNABEADs(Invitrogen、カタログ番号61012)を使用してBioTek−EL406プラットフォームで自動プロトコルを用いてRNAを単離した。簡潔に言えば、3μlの磁気ビーズを含有する50μlの溶解/結合緩衝液及び25μlの溶解緩衝液を細胞と共にプレートに加えた。プレートを電磁振盪機において室温で10分間インキュベートし、次に磁気ビーズを捕捉して上清を取り除いた。次にビーズに結合したRNAを150μl洗浄緩衝液Aで2回、及び洗浄緩衝液Bで1回洗浄した。次にビーズを150μl溶出緩衝液で洗浄し、再び捕捉し、上清を取り除いた。
上記に記載したとおり単離したRNAに、反応当たり1μl 10×緩衝液、0.4μl 25×dNTP、1μl 10×ランダムプライマー、0.5μl逆転写酵素、0.5μl RNアーゼ阻害薬及び6.6μlのH2Oを含有する10μlのマスターミックスを加えた。プレートを密閉し、混合し、電磁振盪機において室温で10分間、続いて37℃で2時間インキュベートした。次にプレートを81℃で8分間インキュベートした。
384ウェルプレート(Roche カタログ番号04887301001)においてウェル当たり0.5μlのGAPDH TaqManプローブ(Hs99999905_m1又は4352339E)、0.5μl F12プローブ(Hs00166821又はMm00491349)及び5μl Lightcycler 480プローブマスターミックス(Roche カタログ番号04887301001)を含有するマスターミックスに、2μlのcDNAを加えた。LightCycler480リアルタイムPCRシステム(Roche)を使用して、ΔΔCt(RQ)アッセイを用いてリアルタイムPCRを実施した。4つの独立したトランスフェクションで各二本鎖を試験した。
センス:cuuAcGcuGAGuAcuucGAdTsdT(配列番号2343);
アンチセンス:UCGAAGuACUcAGCGuAAGdTsdT(配列番号2344)。
上記に記載した、KLKB1を標的とする最も活性な薬剤のうちの3つ、上記に記載した、F12を標的とする最も活性な薬剤のうちの3つ、及び上記に記載した、KNG1を標的とする最も活性な薬剤のうちの2つを更なる評価用に選択した。詳細には、NM_000892(KLKB1遺伝子)のヌクレオチド1661〜1682、又はヌクレオチド1905〜1926、又はヌクレオチド382〜403を標的とする更なる薬剤(図7)、NM_000505(F12遺伝子)のヌクレオチド2017〜2040、又はヌクレオチド315〜338、又はヌクレオチド438〜459を標的とする更なる薬剤(図8)、及びNM_001166451(KNG1遺伝子)のヌクレオチド301〜324又はヌクレオチド822〜845を標的とする更なる薬剤(図9)を上記に記載したとおり合成した。これらの更なる薬剤のインビボ有効性を、薬剤を野生型C57BL/6マウスに単回皮下用量で投与し、投与7〜10日後のmRNAレベルを決定することによって評価した。KLKB1を標的とする図7に示される薬剤のセンス鎖及びアンチセンス鎖の非修飾ヌクレオチド配列を表19Aに提供し、及び図7に示される薬剤のセンス鎖及びアンチセンス鎖の修飾ヌクレオチド配列を表19Bに提供する。F12を標的とする図8に示される薬剤のセンス鎖及びアンチセンス鎖の非修飾ヌクレオチド配列を表19Cに提供し、及び図8に示される薬剤のセンス鎖及びアンチセンス鎖の修飾ヌクレオチド配列を表19Dに提供する。KNG1を標的とする図9に示される薬剤のセンス鎖及びアンチセンス鎖の非修飾ヌクレオチド配列を表19Eに提供し、及び図9に示される薬剤のセンス鎖及びアンチセンス鎖の修飾ヌクレオチド配列を表19Fに提供する。
ヒトKLKB1、F12、又はKNG1 mRNAレベルを低下させる上記に記載される薬剤のサブセットの単回投与のインビボ有効性を決定するため、野生型C57BL/6雌マウスに単回0mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg又は10mg/kg用量のAD−66948(KLKB1を標的とする)、又は単回0mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg又は3mg/kg用量のAD−67244(F12を標的とする)、又は単回0mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg又は10mg/kg用量のAD−67344(KNG1を標的とする)を皮下投与した。投与後7日目、動物に2.5mg/kgのアンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬、カプトプリルを静脈内投与して血管透過性を誘発した。カプトプリルの投与後15分で動物に30mg/kgエバンスブルー色素を静脈内投与した。エバンスブルー色素投与後15分で動物を犠牲にし、血液、腸、及び肝臓試料を採取した。血液及び腸試料からエバンスブルー色素を抽出して定量化し、肝臓試料中の標的mRNAレベルを決定した。
F12を標的とする更なるiRNA剤を設計し、合成し、及びインビトロ有効性に関して上記に記載したとおりスクリーニングした。更なる非修飾F12センス鎖及びアンチセンス鎖配列の詳細なリストを表20に示す。更なる修飾F12センス鎖及びアンチセンス鎖配列の詳細なリストを表21に示す。表22は、指示される更なるF12 iRNAをトランスフェクトしたHep3B細胞における単回投与スクリーンの結果を示す。データは、AD−1955と比べた残存mRNAのパーセントとして表す。
上記で考察し、図2及び図5で実証されたとおり、AD−67244は、試験したF12遺伝子を標的とする薬剤で最も効果的であり、野生型マウスにおけるF12 mRNA及び血漿F12タンパク質のロバストな用量依存的低下、及びブラジキニン誘発性血管漏出マウスHAEモデル(ACE阻害薬誘発性マウスモデル)における血管透過性の正常化をもたらした。
非ヒト霊長類におけるAD−67244の有効性を決定するため、雌カニクイザル(n=3/群)に、単回3mg/kg、1mg/kg、0.3mg/kg、又は0.1mg/kg用量のAD−67244を皮下投与した。投与の−5、−3、−1、3、7、10、14、21、28、35、42、49、56、63、70、77、84、91、98、112、126、及び140日後にカニクイザルF12血漿タンパク質レベルのレベルをELISAによって計測した。図11は、単回0.3mg/kg用量のAD−67244を投与すると、F12タンパク質の85%を超える低下がもたらされたことを実証している。図11はまた、F12タンパク質のこの低下が持続的であり、それぞれ投与後2ヵ月及び3ヵ月に70%及び50%を超える低下があったことも実証している。
ビニルホスフェート(VP)によるAD−67244の5’アンチセンスリン酸の修飾が薬剤の効力に及ぼす効果をマウスで決定した。野生型マウス(n=3/群)に単回0.5mg/kg用量のAD−67244(センス:5’−asascucaAfuAfAfAfgugcuuugaa−3’(配列番号1866);アンチセンス:5’−usUfscaaAfgCfAfcuuuAfuUfgaguususc−3’(配列番号1867);ALN−F12)又はAD−74841(センス:5’−asascucaAfuAfAfAfgugcuuugaa−3’(配列番号1868);アンチセンス:5’−VP−usUfscaaAfgCfAfcuuuAfuUfgaguususc−3’(配列番号1869);ALN−F12−VP)のいずれかを投与した。投与後0、3、7、15、及び21日目にF12タンパク質の血漿濃度をELISAによって決定した。図12は、ビニルホスフェートによるアンチセンスリン酸基の5’修飾によってAD−67244の効力がやや増加したことを実証している。
F12を標的とする、例えば、配列番号9のヌクレオチド約2000〜2060を標的とする更なるiRNA剤を設計し、合成し、及び上記に記載したとおりインビトロ有効性に関してスクリーニングした。更なる非修飾F12センス鎖及びアンチセンス鎖配列の詳細なリストを表23に示す。更なる修飾F12センス鎖及びアンチセンス鎖配列の詳細なリストを表24に示す。表25は、指示される更なるF12 iRNAをトランスフェクトしたHep3B細胞における単回投与スクリーンの結果を提供する。データは、AD−1955と比べた残存mRNAのパーセントとして表す。
5’−ホスフェート模倣体、即ちビニルホスフェートを含むヌクレオチドを含むF12を標的とする更なるiRNA剤を設計し、合成し、及び上記に記載したとおりインビトロ有効性に関してスクリーニングした。これらの薬剤の同じ非修飾及び修飾ヌクレオチド配列を含むが5’−アンチセンス鎖ビニルホスフェート修飾を有しない薬剤もまた設計し、合成し、及び上記に記載したとおりスクリーニングした。これらの更なる非修飾F12センス鎖及びアンチセンス鎖配列の全ての詳細なリストを表26に示す。これらの更なる修飾F12センス鎖及びアンチセンス鎖配列の全ての詳細なリストを表27に示す。表28は、F12 dsRNA剤をトランスフェクトした初代マウス肝細胞における単回投与スクリーンの結果を提供する。
当業者は、本明細書に記載される具体的な実施形態及び方法の多くの均等物を認識し、又は常法の域を越えない実験を用いて確認することができるであろう。かかる均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
Claims (96)
- 第XII因子(ハーゲマン因子)(F12)の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)剤であって、前記dsRNA剤がセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、前記センス鎖が、配列番号9のヌクレオチド配列と3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、且つ前記アンチセンス鎖が、配列番号10のヌクレオチド配列と3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含む、dsRNA剤。
- 第XII因子(ハーゲマン因子)(F12)の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)剤であって、前記dsRNA剤がセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、表9、10、19C、19D、20、21、23、24、26、及び27のいずれか1つに列挙されるアンチセンス配列のいずれか1つと3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含む相補性領域を含む、dsRNA剤。
- 第XII因子(ハーゲマン因子)(F12)遺伝子の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(RNAi)剤であって、前記二本鎖RNAi剤がセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、配列番号9のヌクレオチド2000〜2060と3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含む相補性領域を含む、dsRNA剤。
- カリクレインB、血漿(フレッチャー因子)1(KLKB1)の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)剤であって、前記dsRNA剤がセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、前記センス鎖が、配列番号1のヌクレオチド配列と3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、且つ前記アンチセンス鎖が、配列番号2のヌクレオチド配列と3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含む、dsRNA剤。
- カリクレインB、血漿(フレッチャー因子)1(KLKB1)の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)剤であって、前記dsRNA剤がセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、表3、4、19A、又は19Bのいずれか1つに列挙されるアンチセンス配列のうちのいずれか1つと3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含む相補性領域を含む、dsRNA剤。
- キニノーゲン1(KNG1)の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)剤であって、前記dsRNA剤がセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、前記センス鎖が、配列番号17のヌクレオチド配列と3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、且つ前記アンチセンス鎖が、配列番号18のヌクレオチド配列と3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含む、dsRNA剤。
- キニノーゲン1(KNG1)の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)剤であって、前記dsRNA剤がセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、表15、16、19E又は19Fのいずれか1つに列挙されるアンチセンス配列のうちのいずれか1つと3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含む相補性領域を含む、dsRNA剤。
- 前記dsRNA剤が少なくとも1つの修飾ヌクレオチドを含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載のdsRNA剤。
- 第XII因子(ハーゲマン因子)(F12)の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)剤であって、前記dsRNA剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、
前記センス鎖が、配列番号9のヌクレオチド配列と3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、且つ前記アンチセンス鎖が、配列番号10のヌクレオチド配列と3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、
前記センス鎖のヌクレオチドの実質的に全て及び前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的に全てが修飾ヌクレオチドであり、且つ
前記センス鎖が、3’末端に結合したリガンドにコンジュゲートされている、dsRNA剤。 - カリクレインB、血漿(フレッチャー因子)1(KLKB1)の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)剤であって、前記dsRNA剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、
前記センス鎖が、配列番号1のヌクレオチド配列と3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、且つ前記アンチセンス鎖が、配列番号2のヌクレオチド配列と3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、
前記センス鎖のヌクレオチドの実質的に全て及び前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的に全てが修飾ヌクレオチドであり、且つ
前記センス鎖が、3’末端に結合したリガンドにコンジュゲートされている、dsRNA剤。 - キニノーゲン1(KNG1)の発現を阻害するための二本鎖リボ核酸(dsRNA)剤であって、前記dsRNA剤が、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含み、
前記センス鎖が、配列番号17のヌクレオチド配列と3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、且つ前記アンチセンス鎖が、配列番号18のヌクレオチド配列と3つ以下のヌクレオチドだけ異なる少なくとも15連続ヌクレオチドを含み、
前記センス鎖のヌクレオチドの実質的に全て及び前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの実質的に全てが修飾ヌクレオチドであり、且つ
前記センス鎖が、3’末端に結合したリガンドにコンジュゲートされている、dsRNA剤。 - 前記センス鎖のヌクレオチドの全て及び前記アンチセンス鎖のヌクレオチドの全てが修飾を含む、請求項9〜11のいずれか一項に記載のdsRNA剤。
- 前記修飾ヌクレオチドの少なくとも1つが、デオキシ−ヌクレオチド、3’末端デオキシ−チミン(dT)ヌクレオチド、2’−O−メチル修飾ヌクレオチド、2’−フルオロ修飾ヌクレオチド、2’−デオキシ修飾ヌクレオチド、固定ヌクレオチド、非固定ヌクレオチド、立体配座的に制限されたヌクレオチド、拘束エチルヌクレオチド、非塩基性ヌクレオチド、2’−アミノ修飾ヌクレオチド、2’−O−アリル修飾ヌクレオチド、2’−C−アルキル修飾ヌクレオチド、2’−ヒドロキシル修飾ヌクレオチド、2’−メトキシエチル修飾ヌクレオチド、2’−O−アルキル修飾ヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、ホスホルアミデート、非天然塩基を含むヌクレオチド、テトラヒドロピラン修飾ヌクレオチド、1,5−アンヒドロヘキシトール修飾ヌクレオチド、シクロヘキセニル修飾ヌクレオチド、ホスホロチオエート基を含むヌクレオチド、メチルホスホネート基を含むヌクレオチド、5’−ホスフェートを含むヌクレオチド、及び5’−ホスフェート模倣体を含むヌクレオチドからなる群から選択される、請求項8〜12のいずれか一項に記載のdsRNA剤。
- 前記修飾ヌクレオチドの少なくとも1つが、2’−O−メチル及び2’フルオロ修飾からなる群から選択される、請求項8〜12のいずれか一項に記載のdsRNA剤。
- 少なくとも1つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を更に含む、請求項13又は14に記載のdsRNA剤。
- 6〜8つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む、請求項15に記載のdsRNA剤。
- 前記相補性領域が少なくとも17ヌクレオチド長である、請求項1〜7のいずれか一項に記載のdsRNA剤。
- 前記相補性領域が19〜30ヌクレオチド長である、請求項1〜7のいずれか一項に記載のdsRNA剤。
- 前記相補性領域が21ヌクレオチド長である、請求項18に記載のdsRNA剤。
- 前記相補性領域が21〜23ヌクレオチド長である、請求項18に記載のdsRNA剤。
- 前記相補性領域が19ヌクレオチド長である、請求項18に記載のdsRNA剤。
- 各鎖が30ヌクレオチド長以下である、請求項1〜21のいずれか一項に記載のdsRNA剤。
- 各鎖が独立して19〜30ヌクレオチド長である、請求項1〜21のいずれか一項に記載のdsRNA剤。
- 各鎖が独立して19〜25ヌクレオチド長である、請求項1〜20のいずれか一項に記載のdsRNA剤。
- 少なくとも一方の鎖が少なくとも1ヌクレオチドの3’オーバーハングを含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載のdsRNA剤。
- 少なくとも一方の鎖が少なくとも2ヌクレオチドの3’オーバーハングを含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載のdsRNA剤。
- リガンドを更に含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載のdsRNA剤。
- 前記リガンドが前記dsRNA剤の前記センス鎖の3’末端にコンジュゲートされる、請求項27に記載のdsRNA剤。
- 前記リガンドがN−アセチルガラクトサミン(GalNAc)誘導体である、請求項9〜11及び28のいずれか一項に記載のdsRNA剤。
- 前記XがOである、請求項31に記載のdsRNA剤。
- 前記薬剤が、AD−66170、AD−66173、AD−66176、AD−66125、AD−66172、AD−66167、AD−66165、AD−66168、AD−66163、AD−66116、AD−66126、及びAD−67244からなる群から選択される、請求項1に記載のdsRNA剤。
- 前記薬剤が、AD−65077、AD−65170、AD−65103、AD−65083、AD−65087、AD−65149、AD−64652、AD−65162、AD−65153、AD−65084、AD−65099、及びAD−66948からなる群から選択される、請求項4に記載のdsRNA剤。
- 前記薬剤が、AD−66259、AD−66261、AD−66262、AD−66263、AD−6634、及びAD−67344からなる群から選択される、請求項6に記載のdsRNA剤。
- 請求項1〜35のいずれか一項に記載のdsRNA剤を含有する細胞。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載のdsRNA剤の少なくとも一方の鎖をコードするベクター。
- 請求項4又は5に記載のdsRNA剤の少なくとも一方の鎖をコードするベクター。
- 請求項6又は7に記載のdsRNA剤の少なくとも一方の鎖をコードするベクター。
- 請求項4、5、及び10のいずれか一項に記載のdsRNA剤、又は請求項38に記載のベクターを含む、KLKB1遺伝子の発現を阻害するための医薬組成物。
- 請求項1〜3及び9のいずれか一項に記載のdsRNA剤、又は請求項37に記載のベクターを含む、F12遺伝子の発現を阻害するための医薬組成物。
- 請求項6、7、及び11のいずれか一項に記載のdsRNA剤又は請求項39に記載のベクターを含む、KNG1遺伝子の発現を阻害するための医薬組成物。
- dsRNA剤が非緩衝液中で投与される、請求項40〜42のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記非緩衝液が生理食塩水又は水である、請求項43に記載の医薬組成物。
- 前記dsRNA剤が緩衝液で投与される、請求項40〜42のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記緩衝液が、酢酸塩、クエン酸塩、プロラミン、炭酸塩、又はリン酸塩又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項45に記載の医薬組成物。
- 前記緩衝液がリン酸緩衝生理食塩水(PBS)である、請求項45に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜35のいずれか一項に記載のdsRNA剤と脂質製剤とを含む医薬組成物。
- 細胞におけるKLKB1発現を阻害する方法であって、
(a)請求項4、5、及び10のいずれか一項に記載のdsRNA剤、又は請求項40及び43〜48のいずれか一項に記載の医薬組成物に前記細胞を接触させる工程と;
(b)KLKB1遺伝子のmRNA転写物の分解を得るのに十分な時間にわたって工程(a)で産生された前記細胞を維持し、それによって前記細胞における前記KLKB1遺伝子の発現を阻害する工程と、を含む方法。 - 細胞におけるF12発現を阻害する方法であって、
(a)請求項1〜3及び9のいずれか一項に記載のdsRNA剤、又は請求項41及び43〜48のいずれか一項に記載の医薬組成物に前記細胞を接触させる工程と;
(b)F12遺伝子のmRNA転写物の分解を得るのに十分な時間にわたって工程(a)で産生された前記細胞を維持し、それによって前記細胞における前記F12遺伝子の発現を阻害する工程と、を含む方法。 - 細胞におけるKNG1発現を阻害する方法であって、
(a)請求項6、7、及び11のいずれか一項に記載のdsRNA剤、又は請求項42〜48のいずれか一項に記載の医薬組成物に前記細胞を接触させる工程と;
(b)KNG1遺伝子のmRNA転写物の分解を得るのに十分な時間にわたって工程(a)で産生された前記細胞を維持し、それによって前記細胞における前記KNG1遺伝子の発現を阻害する工程と、を含む方法。 - 前記細胞が対象の体内にある、請求項49〜51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項50に記載の方法。
- 前記KLKB1発現が、少なくとも約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約98%又は約100%阻害される、請求項49、52、及び53のいずれか一項に記載の方法。
- 前記F12発現が、少なくとも約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約98%又は約100%阻害される、請求項50、52、及び53のいずれか一項に記載の方法。
- 前記KNG1発現が、少なくとも約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約95%、約98%又は約100%阻害される、請求項51〜53のいずれか一項に記載の方法。
- 接触活性化経路遺伝子の発現の低下から利益を受け得る疾患又は障害を有する対象を治療する方法であって、請求項1〜11のいずれか一項に記載のdsRNA剤、又は請求項40〜48のいずれか一項に記載の医薬組成物の治療有効量を前記対象に投与し、それによって前記対象を治療する工程を含む方法。
- 接触活性化経路遺伝子の発現の低下から利益を受け得る疾患又は障害を有する対象の少なくとも1つの症状を予防する方法であって、請求項1〜11のいずれか一項に記載のdsRNA剤、又は請求項40〜48のいずれか一項に記載の医薬組成物の予防有効量を前記対象に投与し、それによって接触活性化経路遺伝子の発現の低下から利益を受け得る障害を有する前記対象の少なくとも1つの症状を予防する工程を含む方法。
- 前記対象への前記dsRNAの投与により、ブラジキニンレベルの低下又は凝固第XII因子活性の低下が生じる、請求項57又は58に記載の方法。
- 前記障害が接触活性化経路関連疾患である、請求項57又は58に記載の方法。
- 前記接触活性化経路関連疾患が血栓形成傾向である、請求項59に記載の方法。
- 前記接触活性化経路関連疾患が遺伝性血管浮腫(HAE)である、請求項60に記載の方法。
- 前記接触活性化経路関連疾患がフレッチャー因子欠乏症である、請求項60に記載の方法。
- 前記接触活性化経路関連疾患が本態性高血圧症である、請求項60に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの症状が血管浮腫発作である、請求項58に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの症状が血栓形成である、請求項58に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項57又は58に記載の方法。
- 抗KLKB1抗体、又はその抗原結合断片を前記対象に投与する工程を更に含む、請求項57〜67のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、請求項1〜3又は9のいずれか一項に記載のdsRNA剤の治療有効量を前記対象に投与する工程を含み、及び前記方法が、請求項4、5、及び10のいずれか一項に記載のdsRNA剤を前記対象に投与する工程を更に含む、請求項57に記載の方法。
- 前記方法が、請求項1〜3又は9のいずれか一項に記載のdsRNA剤の治療有効量を前記対象に投与する工程を含み、及び前記方法が、請求項6、7、及び11のいずれか一項に記載のdsRNA剤を前記対象に投与する工程を更に含む、請求項57に記載の方法。
- 前記方法が、請求項1〜3又は9のいずれか一項に記載のdsRNA剤の予防有効量を前記対象に投与する工程を含み、及び前記方法が、請求項4、5、及び10のいずれか一項に記載のdsRNA剤を前記対象に投与する工程を更に含む、請求項58に記載の方法。
- 前記方法が、請求項1〜3又は9のいずれか一項に記載のdsRNA剤の予防有効量を前記対象に投与する工程を含み、及び前記方法が、請求項6、7、及び11のいずれか一項に記載のdsRNA剤を前記対象に投与する工程を更に含む、請求項58に記載の方法。
- 前記対象のブラジキニン及び/又は凝固第XII因子レベルを計測する工程を更に含む、請求項57又は58に記載の方法。
- 血栓形成傾向を有する対象を治療する方法であって、前記方法が、請求項1〜3又は9のいずれか一項に記載のdsRNA剤、又は請求項41及び43〜48のいずれか一項に記載の医薬組成物の治療有効量を対象に投与し、それによって前記対象を治療する工程を含む方法。
- 血栓形成傾向を有する対象の少なくとも1つの症状を予防する方法であって、請求項1〜3又は9のいずれか一項に記載のdsRNA剤、又は請求項41及び43〜48のいずれか一項に記載の医薬組成物の予防有効量を前記対象に投与し、それによって前記対象の少なくとも1つの症状を予防する工程を含む方法。
- 請求項4、5、又は10のいずれか一項に記載のdsRNA剤を前記対象に投与する工程を更に含む、請求項72又は73に記載の方法。
- 請求項6、7、又は11のいずれか一項に記載のdsRNA剤を前記対象に投与する工程を更に含む、請求項72又は73に記載の方法。
- 遺伝性血管浮腫(HAE)を有する対象を治療する方法であって、請求項1〜3又は9のいずれか一項に記載のdsRNA剤、又は請求項41及び43〜48のいずれか一項に記載の医薬組成物の治療有効量を前記対象に投与し、それによって前記対象を治療する工程を含む方法。
- 遺伝性血管浮腫(HAE)を有する対象の少なくとも1つの症状を予防する方法であって、請求項1〜3又は9のいずれか一項に記載のdsRNA剤、又は請求項41及び43〜48のいずれか一項に記載の医薬組成物の予防有効量を前記対象に投与し、それによって前記対象の少なくとも1つの症状を予防する工程を含む方法。
- 請求項4、5、又は10のいずれか一項に記載のdsRNA剤を前記対象に投与する工程を更に含む、請求項76又は77に記載の方法。
- 請求項6、7、又は11のいずれか一項に記載のdsRNA剤を前記対象に投与する工程を更に含む、請求項76又は77に記載の方法。
- 対象におけるKLKB1の発現を阻害する方法であって、
請求項4、5、又は10のいずれか一項に記載のdsRNA剤の治療有効量を前記対象に投与し、それによって前記対象におけるKLKB1の発現を阻害する工程を含む方法。 - 対象におけるF12の発現を阻害する方法であって、
請求項1〜3又は9のいずれか一項に記載のdsRNA剤の治療有効量を前記対象に投与し、それによって前記対象におけるF12の発現を阻害する工程を含む方法。 - 対象におけるKNG1の発現を阻害する方法であって、
請求項6、7、又は11のいずれか一項に記載のdsRNA剤の治療有効量を前記対象に投与し、それによって前記対象におけるKNG1の発現を阻害する工程を含む方法。 - 血栓形成リスクのある対象の血栓形成を予防する方法であって、請求項1〜3又は9のいずれか一項に記載のdsRNA剤、又は請求項41及び43〜48のいずれか一項に記載の医薬組成物の予防有効量を前記対象に投与し、それによって血栓形成リスクのある対象の血栓形成を阻害する工程を含む方法。
- 前記血栓形成リスクのある対象が接触活性化経路関連疾患又は障害を有する、請求項85に記載の方法。
- 前記接触活性化経路関連疾患が血栓形成傾向である、請求項86に記載の方法。
- 前記接触活性化経路関連疾患が遺伝性血管浮腫(HAE)である、請求項86に記載の方法。
- 前記接触活性化経路関連疾患がフレッチャー因子欠乏症である、請求項86に記載の方法。
- 前記接触活性化経路関連疾患が本態性高血圧症である、請求項86に記載の方法。
- 前記血栓形成リスクのある対象が、外科患者;内科患者;妊娠中の対象;分娩後の対象;血栓の既往がある対象;ホルモン補充療法を受けている対象;長時間座っている対象;及び肥満の対象からなる群から選択される、請求項85に記載の方法。
- 請求項4、5、又は10のいずれか一項に記載のdsRNA剤を前記対象に投与する工程を更に含む、請求項83に記載の方法。
- 請求項6、7、又は11のいずれか一項に記載のdsRNA剤を前記対象に投与する工程を更に含む、請求項83に記載の方法。
- 遺伝性血管浮腫(HAE)を有する対象の血管浮腫発作を予防する方法であって、請求項1〜3又は9のいずれか一項に記載のdsRNA剤、又は請求項41及び43〜48のいずれか一項に記載の医薬組成物の予防有効量を前記対象に投与し、それによって前記対象の血管浮腫発作を予防する工程を含む方法。
- 請求項4、5、又は10のいずれか一項に記載のdsRNA剤を前記対象に投与する工程を更に含む、請求項94に記載の方法。
- 請求項6、7、又は11のいずれか一項に記載のdsRNA剤を前記対象に投与する工程を更に含む、請求項94に記載の方法。
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