JP2018517895A - 組織学的試料のための試薬のインクジェット沈着 - Google Patents
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Abstract
Description
[0001]本出願は、2015年4月20日出願の米国仮特許出願第62/150,122号の出願日の利益を主張し、その開示は本明細書に援用される。
[0002]本開示は、診断の分野において産業上の利用可能性を有する。
[0070]本開示の1つの側面において、小滴オンデマンド技術を利用する試薬沈着システム、例えばインクジェット分配システムを含む、生物学的試料上に1またはそれより多い試薬を沈着させるためのデバイスまたはシステムを開示する。本開示にしたがって、試薬、または試薬を含む組成物を、生物学的試料、あるいはその領域または部分上に、小滴の形で送達して、試薬溶液での試料のスポッティングまたは染色を達成する。圧電またはインクジェット分配技術を含む小滴オンデマンド技術は、例えば、米国特許第4,877,745号およびPCT公報第WO98/47006号にさらに記載され、これらの開示は、その全体が本明細書に援用される。
[00103]概説
[00104]当業者は、本明細書記載の試薬沈着デバイスおよびプロセスを用いて、任意のタイプの試薬または試薬組成物を、分配してもよいことを認識するであろう。例えば、いくつかの態様において、分配デバイスから分配される試薬は、一次染色剤、例えばヘマトキシリンまたはエオジンである。他の態様において、デバイスから分配される試薬は、組織化学において有用な抗体(例えば一次および二次抗体)、抗体または抗体コンジュゲート(例えば酵素コンジュゲート化抗体、あるいはフルオロフォア、ハプテン、または他の標識にコンジュゲートされた抗体)を含む組成物、および/または抗体または抗体−ターゲット複合体を検出するための検出試薬(例えば、発色原基質、一次抗体にコンジュゲートされた標識に特異的な二次抗体等を含む組成物)である。
[00126]一次染色試薬組成物の関連において、組成物は、色素、染色剤、または「一次染色剤」(この用語が本明細書に定義される通り)、粘性修飾剤、および表面張力修飾剤を含む。本明細書の特定の態様または例は、ヘマトキシリンまたはエオジンを含む一次染色組成物を指すことも可能であるが、当業者は、一次染色試薬組成物が、これらの特定の色素に限定されず、そして他の色素、染色剤、「一次染色剤」、または別の方式で、組織試料中の生物学的構造の視覚的コントラストを増進する剤が、限定なしに、同様の方式で配合可能であることを認識するであろう。
[00132]いくつかの態様において、巨大分子試薬組成物は、生物学的分子(例えば抗体、抗体コンジュゲート、酵素、マルチマー等)、粘性修飾剤、および表面張力修飾剤を含む。いくつかの態様において、巨大分子試薬組成物は、1またはそれより多いキャリアータンパク質(例えばウシ血清アルブミン、正常ヤギ血清)をさらに含む。いくつかの態様において、巨大分子試薬組成物は、緩衝剤および/または保存組成物をさらに含む。いくつかの態様において、巨大分子試薬組成物は、最大約15cpまでの範囲の粘性を有する。他の態様において、巨大分子試薬組成物は、約4cp〜約11cpの範囲の粘性を有する。さらなる態様において、巨大分子試薬組成物は、約4cp〜約7cpの範囲の粘性を有する。いくつかの態様において、巨大分子試薬組成物は、約20ダイン/cm〜約40ダイン/cmの範囲の表面張力を有する。他の態様において、巨大分子試薬組成物は、約25ダイン/cm〜約35ダイン/cmの範囲の表面張力を有する。
[00137]続く限定されない例は、本開示の特定の態様をさらに例示することを意図する。
[00138]実施例1−ヘマトキシリン配合物
表3:ヘマトキシリン配合物の1つの態様
表4:抗体配合物の1つの態様
[00145]実施例3−エオジン配合物
表5:エオジン配合物の1つの態様
[00148]表5は、酵素/またはマルチマー検出配合物の態様を示す。この特定の限定されない態様において、活性染色構成要素は、マウス抗ヒドロキノン西洋ワサビペルオキシダーゼ(抗HQ HRP)であった。
[00150]本開示にしたがった代替抗体配合物を表7に示す。
表7:代替抗体配合物
[00152]本明細書に示すのは、慣用的な単一スライド染色(表9)システムおよび本開示に記載する小滴オンデマンド分配手段(表8)からのアッセイ例の比較である。どちらのアッセイ表も、オフライン脱パラフィン化プロセスならびにアッセイ完了後にカバースリップを掛ける手動ワークアップを仮定する。H&E染色用のVENTANA HE 600アッセイ(慣用的な単一スライド染色装置に相当する)は、インキュベーション時間のみを用いて、染色を調節する「ダイヤル合わせ」が可能である一方、インクジェット染色プロセスは、小滴沈着(すなわちインクジェット)染色プロセスにユニークないくつかの調節ポイントを提供する。第一に、図4Aおよび5Bに示すように、染色は、基本的に量で制限される一方、慣用的な染色システム上での染色強度の主な駆動因子は、インキュベーション時間である。実際、これは、慣用的染色装置の例において、アッセイ強度および特異性を「ダイヤル合わせ」する、カスタマーが対面する唯一の特徴である。
[00157]インクジェットプリンティングの分野の2つの一般的なプラクティスは、プリントヘッドをパージし、そしてブロットして、液体をキャピラリー空間に流すよう誘導し、そして分配用のノズルをプライミングすることである。パージは、圧電または熱小滴生成要素を作動させずに、液体ジェットをノズルの外に出すための、インク容器内での陽圧適用を指す。パージはまた、閉塞(例えば固体結晶、タンパク質凝集物)を除去し、そしてノズルからの小滴の発動を可能にするためにも使用可能である。ブロットは、プリントヘッドのノズル領域の外に、ウィッキングパッドを適用することを指す。これは、ノズルを通じて流動を誘導し、プリンティングのためにプライミングするか、またはプリントヘッド上のいかなる残渣液体もクリーンアップする。これらの方法の両方が、「よく振る舞う」液体(すなわち結晶化し、そしてノズルを閉塞させる傾向を持たない液体)を管理するため、現在のインクジェット染色システム上でも使用されている。
Claims (90)
- 生物学的試料の上に試薬を分配する方法であって:
保護液体層を生物学的試料上に重層する、該生物学的試料は支持媒体上に沈着されている;
約1pL〜約50pLの間の試薬小滴を分配し、該試薬小滴が該保護液体層に浸透し、そして該生物学的試料と接触するようにする;
ここで、該試薬小滴は、一次染色試薬組成物および抗体試薬組成物からなる群より選択される試薬組成物を含む
ことを含む、前記方法。 - 前記試薬小滴を、約5m/s〜約15m/sの間の速度で分配する、請求項1の方法。
- 前記保護液体層が水性パドルである、請求項1または2の方法。
- 前記保護液体層が非混和性油である、請求項1または2の方法。
- 前記試薬小滴の密度が、前記非混和性油の密度より大きい、請求項4の方法。
- 前記試薬小滴の動力学エネルギーが、前記保護液体層の表面張力より大きい、請求項1〜5のいずれかの方法。
- 前記動力学エネルギーが9.52x10−10ジュールより大きい、請求項6の方法。
- 前記一次染色試薬組成物が、色素、界面活性剤、および粘性修飾剤を含み、約1cp〜約40cpの範囲の粘性および約25ダイン/cm〜約45ダイン/cmの範囲の表面張力を有する、請求項1〜7のいずれかの方法。
- 前記色素が、ヘマトキシリン、エオジン、アクリジンオレンジ、ビスマルクブラウン、カーミン、クーマシーブルー、クレシルバイオレット、クリスタルバイオレット、DAPI(「2−(4−アミジノフェニル)−1H−インドール−6−カルボキサミジン」)、エチジウムブロミド、酸性フクシン、ヘキスト染色剤、ヨウ素、マラカイトグリーン、メチルグリーン、メチレンブルー、ニュートラルレッド、ナイルブルー、ナイルレッド、四酸化オスミウム、ローダミン、およびサフラニンからなる群より選択される、請求項8の方法。
- 前記一次染色試薬組成物の粘性が、約6cp〜約10cpの範囲である、請求項8または9の方法。
- 前記一次染色試薬溶液が、約1x105s−1〜約1x107s−1の間の剪断速度で分配される、請求項8〜10のいずれかの方法。
- 前記抗体試薬組成物が、一次抗体、界面活性剤、および粘性修飾剤を含み、約4cp〜約7cpの範囲の粘性、および約20ダイン/cm〜約40ダイン/cmの範囲の表面張力を有する、請求項1〜7のいずれかの方法。
- 前記抗体組成物が、約5x105s−1未満の剪断速度で分配される、請求項12の方法。
- 生物学的試料の上に試薬を分配する方法であって:
保護液体層を生物学的試料上に重層する、該生物学的試料は支持媒体上に沈着されている;
pH修飾剤を、該生物学的試料に分配し;そして試薬小滴を、約5m/s〜約15m/sの間の速度で分配する;
ここで、該試薬小滴は、一次染色試薬組成物および抗体試薬組成物からなる群より選択される試薬組成物を含む
ことを含む、前記方法。 - 分配される試薬小滴の量が、約10μL/in2〜約30μL/in2の範囲である、請求項14の方法。
- 前記pH修飾剤が、約3〜約5の範囲のpHを有する、請求項14または15の方法。
- 前記保護液体層が非混和性油であり、そして前記試薬小滴の動力学エネルギーが該非混和性油の表面張力より大きい、請求項14〜16のいずれかの方法。
- 前記一次染色試薬組成物が、色素、界面活性剤、および粘性修飾剤を含み、約1cp〜約40cpの範囲の粘性および約25ダイン/cm〜約45ダイン/cmの範囲の表面張力を有する、請求項14〜17のいずれかの方法。
- 前記一次染色試薬組成物が、約1x105s−1〜約1x107s−1の間の剪断速度で分配される、請求項18の方法。
- 前記抗体試薬組成物が、一次抗体、界面活性剤、および粘性修飾剤を含み、約4cp〜約7cpの範囲の粘性、および約20ダイン/cm〜約40ダイン/cmの範囲の表面張力を有する、請求項14〜17のいずれかの方法。
- 前記抗体組成物が、約5x105s−1未満の剪断速度で分配される、請求項20の方法。
- 生物学的試料の上に試薬を分配する方法であって:
保護液体層を生物学的試料上に重層する、該生物学的試料は支持媒体上に沈着されている;
試薬小滴を、約9.52x10−10ジュールより大きい動力学エネルギーで分配し、そして該生物学的試料上に沈着する試薬小滴の空間密度が約50dpi〜約1200dpiであるように分配する、
ここで、該試薬小滴は、一次染色試薬組成物および巨大分子染色組成物からなる群より選択される試薬組成物を含む
ことを含む、前記方法。 - 前記保護液体層が非混和性油であり、そして前記試薬小滴の密度が該非混和性油の密度より大きい、請求項22の方法。
- 前記巨大分子染色組成物が、抗体、抗体コンジュゲート、マルチマー、および酵素からなる群より選択される巨大分子;界面活性剤;ならびに粘性修飾剤を含み、約4cp〜約7cpの範囲の粘性、および約20ダイン/cm〜約40ダイン/cmの範囲の表面張力を有する、請求項22または23の方法。
- 前記巨大分子染色組成物が、約5x105s−1未満の剪断速度で分配される、請求項24の方法。
- 前記一次染色試薬組成物が、色素、界面活性剤、および粘性修飾剤を含み、約1cp〜約40cpの範囲の粘性および約25ダイン/cm〜約45ダイン/cmの範囲の表面張力を有する、請求項22または23の方法。
- 前記一次染色試薬組成物が、1x105s−1〜約1x107s−1の間の剪断速度で分配される、請求項26の方法。
- 色素、界面活性剤、および粘性修飾剤を含む、一次染色組成物であって、約1cp〜約40cpの範囲の粘性および約25ダイン/cm〜約45ダイン/cmの範囲の表面張力を有する、前記組成物。
- 約6cp〜約10cpの範囲の粘性を有する、請求項28の一次染色組成物。
- 前記色素が、ヘマトキシリン、エオジン、アクリジンオレンジ、ビスマルクブラウン、カーミン、クーマシーブルー、クレシルバイオレット、クリスタルバイオレット、DAPI(「2−(4−アミジノフェニル)−1H−インドール−6−カルボキサミジン」)、エチジウムブロミド、酸性フクシン、ヘキスト染色剤、ヨウ素、マラカイトグリーン、メチルグリーン、メチレンブルー、ニュートラルレッド、ナイルブルー、ナイルレッド、四酸化オスミウム、ローダミン、およびサフラニンからなる群より選択される、請求項28または29の一次染色組成物。
- 前記色素がヘマトキシリンおよびエオジンからなる群より選択される、請求項30の一次染色組成物。
- 前記界面活性剤が非イオン性界面活性剤である、請求項28〜31のいずれかの一次染色組成物。
- 前記粘性修飾剤がグリコールである、請求項28〜32のいずれかの一次染色組成物。
- 前記粘性修飾剤がプロピレングリコールである、請求項28〜32のいずれかの一次染色組成物。
- 前記界面活性剤が、前記一次染色組成物の総重量の約0.01%〜約0.5%の間の範囲の量で存在する、請求項28〜34のいずれかの一次染色組成物。
- 前記粘性修飾剤が、前記一次染色組成物の総重量の約25%〜約75%の間の範囲の量で存在する、請求項28〜35のいずれかの一次染色組成物。
- 前記粘性修飾剤が、前記一次染色組成物の総重量の約35%〜約60%の間の範囲の量で存在する、請求項28〜35のいずれかの一次染色組成物。
- 緩衝剤をさらに含む、請求項28〜37のいずれかの一次染色組成物。
- 約2〜約5の範囲のpHを有する、請求項28〜38のいずれかの一次染色組成物。
- 約2.2のpHを有する、請求項28〜38のいずれかの一次染色組成物。
- 塩化アルミニウムをさらに含む、請求項28〜40のいずれかの一次染色組成物。
- 前記色素がヘマトキシリンであり、前記界面活性剤が非イオン性界面活性剤であり、前記粘性修飾剤がプロピレングリコールであり;そしてプロピレングリコールの量が前記一次染色組成物の総重量の約35%〜約60%の範囲である、請求項28の一次染色組成物。
- 前記色素がエオジンであり、前記界面活性剤が非イオン性界面活性剤であり、前記粘性修飾剤がプロピレングリコールであり;そしてプロピレングリコールの量が前記一次染色組成物の総重量の約35%〜約60%の範囲である、請求項28の一次染色組成物。
- 請求項42の一次染色組成物を含む第一の構成要素、および請求項43の一次染色組成物を含む第二の構成要素を含む、キット。
- 抗体、抗体コンジュゲート、マルチマー、および酵素からなる群より選択される巨大分子;界面活性剤;ならびに粘性修飾剤を含み、約4cp〜約7cpの範囲の粘性、および約20ダイン/cm〜約40ダイン/cmの範囲の表面張力を有する、巨大分子染色組成物。
- 少なくとも1つのキャリアータンパク質をさらに含む、請求項45の巨大分子染色組成物。
- 前記少なくとも1つのキャリアータンパク質が、ウシ血清アルブミンおよび正常ヤギ血清からなる群より選択される、請求項46の巨大分子染色組成物。
- 前記界面活性剤が非イオン性界面活性剤である、請求項45〜47のいずれかの巨大分子染色組成物。
- 前記界面活性剤が、前記抗体染色組成物の総重量の約0.01%〜約0.5%の範囲の量で存在する、請求項45〜48のいずれかの巨大分子組成物。
- 前記粘性修飾剤がグリセロールである、請求項45〜49のいずれかの巨大分子染色組成物。
- 前記粘性修飾剤が、前記抗体染色組成物の総重量の約2%〜約50%の範囲の量で存在する、請求項45〜50のいずれかの巨大分子染色組成物。
- 緩衝剤をさらに含む、請求項45〜51のいずれかの巨大分子染色組成物。
- 塩化アルミニウムをさらに含む、請求項45〜52のいずれかの巨大分子染色組成物。
- 前記巨大分子が抗体であり、前記界面活性剤が非イオン性界面活性剤であり、前記粘性修飾剤がグリセロールであり、そして前記組成物がさらにウシ血清アルブミンを含み;そしてグリセロールの量が、前記抗体染色組成物の総重量の約2%〜約50%の範囲である、請求項45の巨大分子染色組成物。
- 請求項54の巨大分子染色組成物を含む第一の組成物、および請求項42または43のいずれかの一次染色組成物の少なくとも1つを含む第二の構成要素を含む、キット。
- 請求項42または43のいずれかの一次染色組成物の別の1つを含む第三の構成要素をさらに含む、請求項55のキット。
- 自動化スライド染色装置であって
a. 約1pL〜約50pLの範囲の体積を有する試薬小滴を分配するためのディスペンサー;
b. 顕微鏡スライドを保持するように適応したスライド支持体;
c. インクジェットプリンティングヘッドと液体連絡がある、請求項28〜43および45〜54のいずれか記載の組成物を含む、少なくとも1つの試薬リザーバー;および
d. プロセッサおよびメモリを含有する制御モジュールであって、該スライド支持体によって保持された顕微鏡スライド上に組成物を分配するよう分配装置に命令するようにプログラミングされている、前記制御モジュール
を含む、前記装置。 - 前記制御モジュールが、請求項1〜27のいずれかの方法を実行するようプログラミングされている、請求項57記載の自動化スライド染色装置。
- 組織化学的または細胞化学的分析のために、細胞または組織試料を染色するための、請求項57または請求項58記載の自動化スライド染色装置の使用。
- 組織化学的または細胞化学的分析のために、細胞または組織試料を染色するための、請求項28〜43および45〜54のいずれか記載の組成物の使用。
- 組織化学的または細胞化学的分析のために、細胞または組織試料を染色するための、請求項44、55、および56のいずれか記載のキットの使用。
- 組織試料を染色する方法であって
(a)小滴オンデマンドプリントヘッドを、染色試薬を受け取る組織試料の部分の近傍に配置し、該プリントヘッドは染色試薬供給源と液体連絡があり;
(b)あらかじめ決定した量の該染色試薬を、該プリントヘッドから、そして該組織試料の部分上に、あらかじめ決定した速度で分配する
ことを含む、前記方法。 - 工程(b)を1回またはそれより多く反復する工程をさらに含む、請求項62の方法。
- 染色強度を測定する工程をさらに含む、請求項62の方法。
- 測定染色強度が、あらかじめ決定した閾値を満たさない場合、工程(b)を反復する、請求項64の方法。
- あらかじめ決定した閾値が、約30AU〜約160AUの間の吸光度である、請求項65の方法。
- 前記染色試薬の累積量が、約10μL/in2〜約30μL/in2の範囲になるまで、工程(b)を反復する、請求項62の方法。
- 前記あらかじめ決定した速度が、約5m/s〜約15m/sの範囲である、請求項62〜67のいずれかの方法。
- 2つの染色試薬を前記組織試料に連続的に適用する、請求項62〜68のいずれかの方法。
- 前記染色試薬が一次染色剤である、請求項62〜69のいずれかの方法。
- 前記染色試薬が、色素、界面活性剤、および粘性修飾剤を含む組成物であり;該組成物が約1cp〜約40cpの範囲の粘性および約25ダイン/cm〜約45ダイン/cmの範囲の表面張力を有する、請求項62〜69のいずれかの方法。
- 前記組成物が、約1x105s−1〜約1x107s−1の間の剪断速度で分配される、請求項71の方法。
- 前記染色試薬が巨大分子染色組成物である、請求項62〜69のいずれかの方法。
- 前記巨大分子染色組成物が、抗体、抗体コンジュゲート、マルチマー、および酵素からなる群より選択される巨大分子;界面活性剤;ならびに粘性修飾剤を含み、約4cp〜約7cpの範囲の粘性、および約20ダイン/cm〜約40ダイン/cmの範囲の表面張力を有する、請求項73の方法。
- 前記巨大分子染色組成物が、約5x105s−1未満の剪断速度で分配される、請求項74の方法。
- 前記組織試料の部分と連絡がある染色剤枯渇層に補充する、請求項62〜75のいずれかの方法。
- 各分配工程の前または後に、1またはそれより多いさらなる試薬を沈着させてもよい工程をさらに含む、ここで、該1またはそれより多いさらなる試薬が、脱パラフィン化剤、洗浄剤、リンス剤、希釈剤、緩衝剤、または検出試薬からなる群より選択される、請求項62〜76のいずれかの方法。
- 前記1またはそれより多い試薬を沈着させてもよい工程を、インクジェットプリントヘッドから該1またはそれより多い試薬を分配することによって行う、請求項77の方法。
- 生物学的試料上に試薬を分配する方法であって、該生物学的試料は支持媒体上に沈着している;試薬小滴を約5m/s〜約15m/sの範囲の速度で分配することを含む、ここで、該小滴が約1pL〜約50pLの範囲の体積を有し、そして該試薬が一次染色試薬溶液および巨大分子試薬染色溶液からなる群より選択され、そして該一次染色試薬溶液が約1x105s−1〜約1x107s−1の間の剪断速度で分配され、そして該巨大分子試薬組成物が約5x105s−1未満の剪断速度で分配される、前記方法。
- 前記分配を分配手段で実行する、請求項79の方法。
- 前記分配手段がプリントヘッドである、請求項80の方法。
- 前記プリントヘッドがインクジェットプリントヘッドである、請求項81の方法。
- 前記一次染色試薬溶液が、色素、界面活性剤、および粘性修飾剤を含み、前記組成物が約1cp〜約40cpの範囲の粘性および約25ダイン/cm〜約45ダイン/cmの範囲の表面張力を有する、請求項79〜82のいずれかの方法。
- 前記色素がヘマトキシリンであり、前記界面活性剤が非イオン性界面活性剤であり、前記粘性修飾剤がプロピレングリコールであり;そしてプロピレングリコールの量が前記一次染色組成物の総重量の約35%〜約60%の範囲である、請求項83の方法。
- 前記色素がエオジンであり、前記界面活性剤が非イオン性界面活性剤であり、前記粘性修飾剤がプロピレングリコールであり;そしてプロピレングリコールの量が前記一次染色組成物の総重量の約35%〜約60%の範囲である、請求項83の方法。
- 巨大分子試薬染色溶液が、一次抗体、界面活性剤、および粘性修飾剤を含み、約4cp〜約7cpの範囲の粘性、および約20ダイン/cm〜約40ダイン/cmの範囲の表面張力を有する、請求項79〜82のいずれかの方法。
- (i)スライドの第一の部分を画像化する、該スライドは組織試料を含有する;
(ii)染色試薬の適用のため、該スライドの第二の部分を選択する、ここで該第二の部分は該第一の部分のサブセットである;
(iii)複数回のパスに渡って、インクジェット沈着システムを通じて、該第二の部分に染色試薬を沈着させる
工程を含む、コンピュータ実装法。 - 染色試薬の約360nL/in2〜約14.4μL/in2の間が、前記沈着システムのパスを通じて、前記第二の部分に沈着される、請求項87のコンピュータ実装法。
- インクジェットプリンティングヘッドに、請求項1〜27のいずれかの方法を実行させるプログラムを記憶している、永続性(non−transitory)コンピュータ読み取り可能媒体。
- 1またはそれより多いプロセッサおよび少なくとも1つのメモリを含む、組織試料を染色するためのコンピュータシステムであって、該少なくとも1つのメモリが永続性コンピュータ読み取り可能命令を記憶する、該永続性コンピュータ読み取り可能命令は、小滴オンデマンド分配機構を有し、該コンピュータシステムと連絡がある染色装置に、あらかじめ決定した量の一次染色試薬組成物または巨大分子試薬組成物を、生物学的試料の少なくとも部分に分配するようにさせる、該1またはそれより多いプロセッサによる実行のためのものである、前記システム。
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