CN111356912B - 使用调制气体射流的非接触式混合 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于非接触地混合存在于载玻片的上表面上的流体的装置，其中所述装置包括第一喷嘴阵列和第二喷嘴阵列，所述第一喷嘴阵列适于将整体流体流动施加于存在于所述载玻片的所述上表面上的所述流体，所述第二喷嘴阵列适于将至少第一区域流体流动施加于存在于所述载玻片的所述上表面上的至少部分所述流体。

Description

使用调制气体射流的非接触式混合
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年11月21日提交的美国临时专利申请号62/589,234的提交日期的权益，其全部公开内容通过引用并入本文。
背景技术
许多组织在加工后无法保留足够的颜色以使其组分在明场显微镜下可见。因此，通常的做法是通过用各种试剂对组织进行染色来为组织组分增加颜色和对比度。过去，对组织样品进行染色以进行组织学或细胞学分析的步骤是手动执行的，这一过程本质上是不一致的。不一致的染色使病理学家或其他医务人员难以解释载玻片且难以在不同样品之间进行比较。因此，已经描述了用于使染色过程自动化并且减少染色不一致性的许多装置和方法。
用于自动染色(尤其是使用诸如苏木精和曙红(H&E)等传统试剂进行大量染色)的装置主要是“蘸和浸”类型，其中载玻片架会自动下降到一系列试剂槽中或从其中取出。例如，Tabata的美国专利号4,911,098描述了一种自动染色设备，其中保持组织样本的显微镜载玻片顺序地浸入大量的化学溶液容器中。将载玻片垂直安装在载玻片支架筐中，并且使用与所述筐接合和分离的夹具将载玻片从一种溶液移至另一种溶液。夹具可包括使筐倾斜的机制，所述机制有助于在将筐浸入下一个溶液之前去除多余的溶液。在Keefe的美国专利号5,573,727、Takahasi等人的美国专利号6,080,363、Ljungmann等人的美国专利号6,436,348、以及以Thiem等人作为发明家的美国专利申请公开号2001/0019703中描述了“蘸和浸”类型的附加自动染色装置。
另一类型的自动染色设备将新鲜试剂直接递送到各个载玻片。例如，授予Edwards等人的美国专利号6,387,326描述了一种用于对载玻片进行染色的设备，其中从载玻片存储装置中一次逐出一个载玻片，并在其沿着传送带运输设备移动时在各个染色站进行单独处理。用于自动染色单个载玻片的附加装置在授予Bogen等人的美国专利号6,180,061、以Tseung等人作为发明家的PCT公开WO 03/045560、以及以Richards等人作为发明家的美国专利申请公开号US 2004/0052685中有所描述。
在许多工业、化学和制药方法以及生物技术应用中，流体的高效混合是重要的一步。小规模混合通常是一项艰巨的任务。在一些实施方案中，分子扩散成为主要的混合机制，这使得整个过程缓慢。有源混合器的集成通常很困难，会增加任何此类装置的成本，并在样品之间造成交叉污染。
发明内容
本文公开了用于对基底(例如，显微镜载玻片)上的一种或多种流体进行非接触式分散、补充和/或混合(在本文中统称为“混合”)的系统和方法。申请人已经发现，使用被引导至存在于基底表面(例如，平面支撑面)上的流体(例如，一坑流体)的多个气流，可以将流体运动和方向提供至流体的预定区域，因此能够实现流体或流体中的组分的混合、分布和/或补充。申请人还令人惊讶地发现，与仅进行搅动或局部混合相反，引入气体的这种定向流(诸如分离的或离散的流)实现了流体的整体混合。实际上，申请人已经发现，与仅以诱发的涡流搅拌基底上的流体相比，本公开文本的非接触式混合器能够实现改善的混合(例如，利用本公开文本的非接触式混合器进行的混合允许更快和更彻底的混合)。此外，本公开文本的非接触式混合器允许遍及整个载玻片上的多个位置的流体运动，使得气泡(如果形成)可以被移位和/或消除。相比之下，仅涡流混合可能导致气泡移动到流体中心。
申请人还发现，根据本文所描述的方法混合流体(i)降低了染色伪影的风险；(ii)允许在染色期间在整个细胞和/或组织上均匀的试剂浓度，例如，以减轻浅染色区域(例如亮点)的形成或深色染色区域(例如暗点)的形成；(iii)能够增加混合频率；(iv)增加混合功效；和/或(v)减少或消除流体中气泡的存在。还认为本文公开的装置和方法的使用可以允许在任何组织学或细胞学染色程序中使用较低浓度的检测探针(例如抗体)或其他试剂。另外，装置和方法的使用允许低的制造和维护成本、减少的处理时间和/或污染的减轻。这些和其他益处将在本文中进一步描述。
本公开文本的一方面是一种使得能够对基底上的流体进行非接触式混合的装置，所述装置被构型成将多个气流引导至流体和/或基底的表面，从而在不同的时间将至少两个离散的流体运动施加至流体的部分，所述两个离散的流体运动使得能够进行交叉混合。在一些实施方案中，装置被构型成使得气流减轻来自基底的流体的损失、或流体从基底到相邻基底的飞溅，同时充分地混合存在于基底表面上的流体。
本公开文本的另一方面是一种自动载玻片处理设备，所述自动载玻片处理设备包括至少一个用于混合存在于载玻片的上表面上的流体的非接触式混合器，其中所述非接触式混合器包括第一喷嘴组和第二喷嘴组，其中所述第一喷嘴组被构型成将第一运动施加至存在于载玻片的上表面上的流体的第一部分，并且所述第二喷嘴组被构型成将第二运动施加在存在于载玻片的上表面的至少第二部分流体。在一些实施方案中，第二运动引起流体的交叉混合。在一些实施方案中，第一运动与第二运动是相反的运动。在一些实施方案中，第二喷嘴组施加第二运动和第三运动，其中，第二运动和第三运动可以相同或不同，但是第二运动或第三运动中的至少一个与第一运动相反。在一些实施方案中，气流使流体或其任何部分能够沿基本圆形的路径运动。
在一些实施方案中，第一喷嘴组独立地且在与第二喷嘴组不同的时间操作，即，第一喷嘴组与第二喷嘴组互斥地操作。以这种方式，第一喷嘴组可以至少在第一喷嘴组的操作期间施加第一运动；并且其中，第二喷嘴组可以至少在第二喷嘴组的操作期间施加至少第二运动。技术人员将理解的是，第一喷嘴组可包括多个喷嘴，并且第一喷嘴组的多个喷嘴中的每个喷嘴同时操作以实现第一流体运动。举例来说，第一喷嘴组可以包括将气流引导至流体的一个区域的第一和第二喷嘴、以及同时将气流引导至流体的另一区域的第三和第四喷嘴，其中第一和第二喷嘴可将气体引导至第一方向上，而第三和第四喷嘴可以将气体引导至相反的第二方向上。当然，第二喷嘴可以类似地被构型成以类似方式操作，但是用于实现至少第二运动。在一些实施方案中，自动载玻片处理设备还包括第二非接触式混合器，诸如具有一个或多个离散喷嘴组的第二非接触式混合器，每个离散喷嘴组能够独立操作。
在一些实施方案中，第一部分是载玻片上存在的大多数流体。在一些实施方案中，第一运动被应用于整个流体。在一些实施方案中，第一运动是顺时针或逆时针搅拌之一。在又其他实施方案中，第一运动被施加于至少60％的流体。在进一步的实施方案中，第一运动被施加于至少70％的流体。在又进一步的实施方案中，第一运动被施加于至少80％的流体。
在一些实施方案中，第二运动被施加于存在于载玻片的上表面上的流体的至少两个离散部分。在一些实施方案中，第二运动被施加于存在于载玻片的上表面上的流体的至少三个离散部分。在一些实施方案中，第二运动被施加于流体的中心部分(例如，整个流体的中心三分之一)。在一些实施方案中，第二喷嘴组进一步适于向流体的两个端部(例如，整个流体的前三分之一和后三分之一)施加第三运动，其中，流体的两个端部各自与中心部分相邻，并且其中，第三运动与第二运动相反。在一些实施方案中，第一运动是逆时针搅拌、第二运动是顺时针搅拌、并且第三运动是逆时针搅拌。
在一些实施方案中，第二喷嘴组被构型成使得第二运动被施加至流体的至少两个不同部分，例如流体的非相邻部分。在一些实施方案中，第二喷嘴组还适于向流体的中心部分施加第三运动。在一些实施方案中，第一运动是逆时针运动、第二运动是顺时针运动、并且第三运动是逆时针运动；并且其中，第二运动被施加于位于中心部分的任一侧的流体的两个端部。
在一些实施方案中，至少一个非接触式混合器位于载玻片的上表面上方。在一些实施方案中，至少一个非接触式混合器位于载玻片上方0.3英寸(7.62mm)至约1.5英寸(38.1mm)之间。在一些实施方案中，至少一个非接触式混合器位于基本上平行于载玻片的上表面。在一些实施方案中，至少一个非接触式混合器主体相对于载玻片的上表面以预定角度偏斜(例如，以大约1度至大约20度之间的角度偏斜)。
在一些实施方案中，第一喷嘴组和第二喷嘴组被构型成将气流引导至载玻片的上表面上的预定位置。在一些实施方案中，第一喷嘴组和第二喷嘴组被构型成以相对于载玻片表面的预定入射角将气流引导至载玻片的上表面上的预定位置。在一些实施方案中，气流相对于载玻片的上表面的入射角(例如，与垂直于表面的线的角度)在约15度至约90度之间。在一些实施方案中，气流可以被引导至载玻片上的流体与载玻片的上表面的边缘之间的位置。
在一些实施方案中，第一喷嘴组包括2至6个喷嘴。在一些实施方案中，第一喷嘴组包括4至6个喷嘴。在一些实施方案中，第一喷嘴组的喷嘴沿非接触式混合器的纵轴分组为平行的两行。在一些实施方案中，第一喷嘴组中的每个喷嘴独立地具有特定的倾斜角和偏斜角，如在本文中定义的那些术语。在一些实施方案中，第二喷嘴组包括2至4个喷嘴。在一些实施方案中，第二喷嘴组的喷嘴沿着非接触式混合器的纵向轴线被分组为基本平行的两行。在一些实施方案中，第二喷嘴组中的每个喷嘴独立地具有特定的倾斜角和偏斜角。
在一些实施方案中，自动载玻片处理设备是染色设备。在一些实施方案中，自动载玻片处理设备还包括控制系统，所述控制系统适于独立地操作(例如以预定间隔和/或以预定频率脉冲)第一和第二喷嘴组以施加第一和第二运动，以及如果非接触式混合器如此构型了的任何附加运动。在一些实施方案中，自动载玻片处理设备还包括第三喷嘴组，所述第三喷嘴组将附加的运动方向施加于存在于载玻片的上表面上的流体。
本公开文本的另一方面是一种操作非接触式混合器的方法，所述非接触式混合器包括第一喷嘴组和第二喷嘴组，所述第一喷嘴组适于对存在于载玻片的上表面上的流体施加第一运动，并且所述第二喷嘴组适于对存在于载玻片的上表面上的流体的至少一部分施加第二运动，其中，如果第一喷嘴阵列和第二喷嘴阵列不同时运行，所述方法包括操作第一喷嘴组持续第一时间段，并且然后随后操作第二喷嘴组持续第二时间段。在一些实施方案中，第一喷嘴组和第二喷嘴组均至少操作一次。在一些实施方案中，第一喷嘴组和第二喷嘴组均操作至少两次。在一些实施方案中，第一喷嘴组和第二喷嘴组通信地耦接至具有一个或多个传感器的控制系统，所述传感器适于确定在第一喷嘴组和/或第二喷嘴组的操作期间或之后的混合程度。
本公开文本的另一方面是一种自动载玻片处理设备，包括：(i)至少一个流体分配器，所述流体分配器被构型成将流体分配到承载样本的载玻片的上表面上；(ii)非接触式混合器，用于混合存在于所述载玻片的上表面上的流体，其中所述非接触式混合器包括第一喷嘴阵列和第二喷嘴阵列，所述第一喷嘴阵列适于对存在于所述载玻片的上表面上的所述流体施加整体流体流动，并且所述第二喷嘴阵列适于对存在于所述载玻片的上表面上的所述流体的至少一部分施加至少第一区域流体流动。在一些实施方案中，第一区域流体流动引起流体内的交叉混合。在一些实施方案中，自动载玻片处理设备是染色设备，并且其中，存在于载玻片的上表面上的流体包括试剂，其非限制性例子包括染色试剂、复染色试剂或洗涤试剂。载玻片表面上可能存在的其他试剂和/或流体是本领域普通技术人员已知的。
在一些实施方案中，整体流体流动是顺时针或逆时针运动之一，例如搅拌或其他旋转运动。在一些实施方案中，第一区域流体流动是顺时针或逆时针运动中的另一个。在一些实施方案中，第一区域流体流动被施加于存在于载玻片的上表面上的流体的中心部分。在一些实施方案中，第一区域流体流动被施加于存在于载玻片的上表面上的流体的中心部分，所述中心部分表示存在于载玻片的上表面上的流体的大约三分之一。技术人员将理解的是，可以在载玻片上的流体的任何部分中施加第一区域流体流动，只要第一区域流体流动以及任何附加的施加的区域流体流动能够进行交叉混合。
在一些实施方案中，第二喷嘴阵列还适于施加第二区域流体流动和第三区域流体流动，所述第二和第三区域流体流动发生在载玻片上的流体的两个不同端部处，所述两个端部中的每一个均邻近于中心部分，并且其中，所述第二区域流体流和所述第三区域流体流与所述第一区域流体流相反。在一些实施方案中，第二区域流体流动和第三区域流体流动基本上同时从第二喷嘴阵列施加。
在一些实施方案中，其中自动载玻片处理设备是染色设备，并且其中，存在于载玻片的上表面上的流体包括但不限于染色试剂、复染色试剂或洗涤试剂。
本公开文本的另一方面是一种操作非接触式混合器的方法，所述非接触式混合器包括第一喷嘴阵列和第二喷嘴阵列，所述第一喷嘴阵列适于向存在于载玻片的上表面上的流体(或其一部分)施加整体流体流动，并且所述第二喷嘴阵列适于将至少第一区域流体流动施加于存在于所述载玻片的上表面上的流体的至少一部分，其中，如果第一喷嘴阵列和第二喷嘴阵列不同时操作，所述方法包括操作所述第一喷嘴阵列持续第一时间段(例如，在操作第一喷嘴阵列的至少一部分时间中引起整体流体流动)，并且然后操作所述第二喷嘴阵列持续第二时间段(例如，在操作第二喷嘴阵列的至少一部分时间中引起至少一个区域流动)。在一些实施方案中，第一或第二时间段之一是预定时间段。在一些实施方案中，使用被配置用于解释在第一和/或第二喷嘴阵列的操作期间实现的混合水平或程度的反馈机制来实时确定第一或第二时间段之一。在一些实施方案中，反馈机制包括通信地耦接至控制系统的一个或多个传感器。在一些实施方案中，第一喷嘴阵列和第二喷嘴阵列顺序地操作至少两次。在一些实施方案中，即使第二喷嘴阵列的操作持续了第一喷嘴阵列的操作时间的一小部分，在第一喷嘴阵列的操作之后总是第二喷嘴阵列的操作。在其他实施方案中，非接触式混合器的操作可以包括：(i)操作第一喷嘴阵列；(ii)随后操作第二喷嘴阵列；并且(iii)随后操作第一喷嘴阵列。在一些实施方案中，第二喷嘴阵列被构型成使得引起至少第二和第三区域运动，并且其中，在第二喷嘴阵列的操作期间引起第二和第三区域流体运动，并且第二和第三区域流体运动基本上同时发生。
本公开文本的另一方面是一种自动载玻片处理设备，包括：(a)至少一个流体分配器，所述流体分配器被构型成将流体分配到承载样本的载玻片的上表面上；(ii)非接触式混合器，用于分布存在于所述载玻片的上表面上的流体，其中所述非接触式混合器包括与第一充气室流体连通的第一喷嘴阵列，其中，所述第一喷嘴阵列包括将气流引导至第一方向的第一主喷嘴组和将气流引导至第二方向的第二主喷嘴组；以及与第二充气室流体连通的第二喷嘴阵列。在一些实施方案中，第二喷嘴阵列包括在第三方向上引导气流的第一副喷嘴组和在第四方向上引导气流的第二副喷嘴组。在一些实施方案中，第二喷嘴阵列进一步包括附加副喷嘴组，每个附加喷嘴组适于沿另一方向引导气流。
在一些实施方案中，第一方向与第二方向彼此相反。在一些实施方案中，从第一主喷嘴组和第二主喷嘴组喷出的气流基本上沿着存在于载玻片的上表面上的流体的外围，且相对于载玻片(或位于其上的流体)的上表面以任何入射角被引导。在一些实施方案中，从第一主喷嘴组和第二主喷嘴组喷出的气流被引导至载玻片的与流体相邻的部分，并且相对于载玻片(或位于其上的流体)的上表面成任何入射角。
在一些实施方案中，从第一主喷嘴组喷出的气流基本上沿着载玻片的第一纵向轴线被引导；并且其中，从第二主喷嘴组喷出的气流基本上沿着载玻片的第二纵向轴线被引导(或至流体、至不包含流体的载玻片的区域、或至两者)。在一些实施方案中，来自第一主喷嘴和第二主喷嘴的气流与载玻片的表面形成入射角，所述入射角范围在约20度至约80度之间。在一些实施方案中，从第一主喷嘴组和第二主喷嘴组喷出出的气流相对于载玻片的纵向轴线独立地偏斜高达+/-15度。
在一些实施方案中，第一喷嘴阵列向存在于载玻片的上表面上的流体施加整体流体运动。在一些实施方案中，第一副喷嘴组中的每个喷嘴将气流引导至载玻片的上表面上的不同位置；并且其中，第二副喷嘴组中的每个喷嘴将气流引导至载玻片的上表面上的其他不同位置。在一些实施方案中，第二喷嘴阵列建立至少两个区域流体流动。在一些实施方案中，第二喷嘴阵列建立至少三个区域流体流动。
本公开文本的另一方面是一种处理承载样本的载玻片的方法，所述方法包括：(i)在承载样本的载玻片上沉积第一流体；(ii)将沉积的第一流体均匀地分布在承载样本的载玻片上，其中，通过将第一组气流引入所沉积的第一流体来分布所沉积的第一流体，以在预定的第一时间段内实现所沉积的第一流体的第一部分的第一流体运动，并且将第二组气流引入所沉积的第一流体中，以在预定的第二时间段内实现所沉积的第一流体的至少第二部分的至少第二流体运动。在一些实施方案中，第一运动和第二运动产生交叉混合。在一些实施方案中，第一流体运动被第一喷嘴阵列施加；并且其中，至少第二流体运动被第二喷嘴阵列施加。在一些实施方案中，第一部分是载玻片上的大多数第一流体，并且其中，第一组气流引起整体流体运动。在一些实施方案中，第二部分是载玻片上的第一流体的中心部分(例如，流体坑的中心部分)。在一些实施方案中，至少第二运动是施加至载玻片上的流体的中心部分的区域流体运动。在一些实施方案中，第二运动引起交叉混合。在一些实施方案中，第一流体是试剂。在一些实施方案中，第一流体是具有多种组分的混合物。
本公开文本的另一方面是一种处理承载样本的载玻片的方法，所述方法包括：(i)在所述承载样本的载玻片上沉积第一试剂；(ii)将所述沉积的第一试剂均匀地分布在所述承载样本的载玻片上，其中，通过将第一组脉冲气体射流引入所述沉积的第一试剂中来分布所述沉积的第一试剂，以在预定的第一时间段内实现所述沉积的第一试剂的第一部分的第一流体运动，并且将第二组脉冲气体射流引入所述沉积的第一试剂中，以在预定的第二时间段内实现所述沉积的第一试剂的至少第二部分的至少第二流体运动。在一些实施方案中，所沉积的第一试剂的第一部分包括大多数沉积的第一试剂。在一些实施方案中，第一流体流动是整体流体流动。在一些实施方案中，所沉积的第一试剂的至少第二部分是所沉积的第一试剂的中心部分。在一些实施方案中，第一运动和第二运动方向相同。在一些实施方案中，第一运动与第二运动方向相反。在一些实施方案中，第一预定时间段在从大约2秒到大约10秒的范围内。在一些实施方案中，第二预定时间段在从大约2秒到大约10秒的范围内。在一些实施方案中，第一组气体射流和第二组气体射流分别依次操作至少两次。在一些实施方案中，第一组气体射流和第二组气体射流分别依次操作至少4次。在一些实施方案中，第一组气体射流或第二组气体射流的脉冲以约4Hz至约20Hz的频率发生。在一些实施方案中，将附加的试剂分配到载玻片的上表面，并再次执行与气体射流的混合以混合第二试剂。
本公开文本的另一方面是一种具有第一喷嘴阵列和第二喷嘴阵列的非接触式混合器，所述第一喷嘴阵列适于将一个或多个气流施加于流体和/或基底，使得基本上整个基底上的流体沿着第一基本圆形的路径移动(第一“旋转”运动)；并且其中，第二喷嘴阵列适于向流体和/或基底施加一个或多个气流，以使基底上的流体的三个不同部分沿着第二、第三、和第四基本圆形的路径(第一、第二、和第三“旋转”运动)移动。在一些实施方案中，第二喷嘴阵列适于提供流体的交叉混合。
附图说明
图1A展示了根据一些实施方案的具有第一喷嘴阵列和第二喷嘴阵列的非接触式混合器的底视图。
图1B展示了根据一些实施方案的具有第一喷嘴阵列和第二喷嘴阵列的替代性非接触式混合器的底视图。
图2A展示了根据一些实施方案的具有第一喷嘴阵列和第二喷嘴阵列的非接触式混合器的底视图。
图2B展示了根据一些实施方案的具有第一喷嘴阵列和第二喷嘴阵列的替代性非接触式混合器的底视图。
图3A展示了根据一些实施方案的非接触式混合器的透视图。
图3B展示了根据一些实施方案的替代性非接触式混合器的透视图。
图4A提供了根据一些实施方案的具有喷嘴阵列的非接触式混合器的侧视图，所述喷嘴阵列被构型成将气流引导至基底的表面。
图4B提供了根据一些实施方案的具有喷嘴阵列的替代性非接触式混合器的侧视图，所述喷嘴阵列被构型成将气流引导至基底的表面。
图5A和5B提供了根据一些实施方案的非接触式混合器和从非接触式混合器内的喷嘴喷出的气流的透视图。
图6A和图6B展示了根据一些实施方案的由喷嘴阵列引起的区域流体移动。
图6C和图6D展示了根据一些实施方案的由喷嘴阵列引起的整体流体移动。
图7展示了根据一些实施方案的非接触式混合器的喷嘴布置，其中展示了两组喷嘴，每组喷嘴与分离的充气室流体连通。
图8展示了根据一些实施方案的用于在非接触式混合器中使用的替代喷嘴形状。
图9A和9B展示了根据一些实施方案的具有多个喷嘴的非接触式混合器，每个喷嘴将气流引导至基底上的预定位置(或位于基底上的流体)。
图10A展示了具有多个入口和喷嘴的非接触式混合器。
图10B和10C展示了染料在流体中的混合，在非接触式混合器操作之后，染料基本上均匀地分布在流体中。
图11A展示了具有多个入口和喷嘴的非接触式混合器。
图11B展示了染料在流体中的混合，在非接触式混合器操作之后，染料基本上均匀地分布在流体中。
具体实施方式
定义
还应理解的是，除非有明显的相反指示，否则在本文要求保护的包括多个步骤或动作的任何方法中，方法的步骤或动作的顺序不必限于所叙述的方法的步骤或动作的顺序。
如本文所使用的，单数术语“一个(a)”、“一个(an)”和“所述(the)”包括复数对象，除非上下文另外明确指出。类似地，除非上下文另外明确指出，否则单词“或”旨在包括“和”。术语“包括”的定义是包括在内的，以使“包括A或B”表示包括A、B或A和B。
如本文在说明书和权利要求中所使用的，“或”应被理解为具有与如上所定义的“和/或”相同的含义。例如，当将列表中的项分开时，“或”或“和/或”应解释为包含性的，即，包含多个元素或元素列表中的至少一个(但也包括不止一个)，以及可选的包括其他未列出的项。仅明确指示的术语相反，诸如“仅一个”或“正好一个”，或当在权利要求中使用时，“由...组成”将指包括多个元素或元素列表中的正好一个元素。一般地，当在前面加上诸如“任一”、“之一”、“仅一个”或“正好一个”等排他性术语时，本文中使用的术语“或”应仅解释为指示排他性可选方案(即，“一个或另一个，但不同时指两者”)。当在权利要求中使用时，“基本上由...组成”应具有在专利法领域中使用的普通含义。
如在本文的说明书和权利要求中所使用的，在提及一个或多个元素的列表时，短语“至少一个”应理解为从元素列表中的任何一个或多个元素中选择的至少一个元素，但不一定包括元素列表中具体列出的每个元素中的至少一个，并且不排除元素列表中的任何元素组合。此定义还允许除了短语“至少一个”所指代的元件列表中特别标识的元素之外的元素可以可选地存在，无论与那些特别标识的元素有关还是无关。因此，作为非限制性例子，“A和B中的至少一个”(或等效地，“A或B中的至少一个”，或等效地“A和/或B中的至少一个”)在一个实施方案中可以指代至少一个、可选地包括一个以上的A，而没有B的存在(并且可选地包括除B以外的元素)；在另一个实施方案中，可以指代至少一个、可选地包括一个以上的B，而没有A的存在(并且可选地包括除A以外的元素)；在又另一个实施方案中，可以指代至少一个、可选地包括一个以上的A，以及至少一个、可选地包括一个以上的B(以及可选地包括其他元素)；等等。
如本文所使用的，术语“包括(comprising)”、“包括(including)”、“具有”等可互换使用并且具有相同的含义。类似地，“包括(comprises)”、“包括(includes)”、“具有”等可互换使用并且具有相同的含义。具体而言，每个术语的定义均与美国专利法中常见的“包括”定义相一致，并且因此应解释为表示“至少以下内容”的开放式术语，并且还应解释为不排除其他特征、限制、方面等。因此，例如，“具有组件a、b和c的装置”是指装置至少包括组件a、b和c。类似地，短语“涉及步骤a、b和c的方法”是指所述方法至少包括步骤a、b和c。此外，尽管本文可以以特定顺序概述步骤和过程，但是技术人员将认识到，步骤和过程的顺序可以变化。
如本文所使用的，术语“生物样品”或“组织样品”是指包括生物分子(诸如蛋白质、肽、核酸、脂质、碳水化合物或其组合)的任何样品，所述生物分子是从包括病毒在内的任何生物体获得的。生物体的其他例子包括哺乳动物(诸如人类；像猫、狗、马、牛和猪之类的兽医动物；像小鼠、大鼠和灵长类动物之类的实验室动物)、昆虫类、环节动物、蛛形类、有袋动物、爬行动物、两栖动物、细菌、和真菌。生物样品包括组织样品(诸如组织切片和组织的针头活检)、细胞样品(诸如细胞学涂片(诸如Pap涂片)、或血液涂片、或通过显微解剖获得的细胞样品)、或细胞馏分、碎片或细胞器(诸如通过裂解细胞并通过离心或其他方法分离其组分而获得)。生物样品的其他例子包括血液、血清、尿液、精液、粪便、脑脊液、间质液、粘液、眼泪、汗液、脓液、活检组织(例如，通过手术活检或针头活检获得)、乳头抽吸物、皮肤、乳汁、阴道液、唾液、拭子(诸如口腔拭子)或包含源自第一生物样品的生物分子的任何材料。在某些实施方案中，本文所用的术语“生物样品”是指由从受试者获得的肿瘤或其一部分制备的样品(诸如均质或液化的样品)。
如本文所使用的，短语“整体流体流动”是指施加于基底上的大多数流体的运动。整体流体流动可以沿着圆形路径。整体流体流动可以沿特定方向，例如顺时针或逆时针方向。
如本文所使用的，术语“流体”是指任何液体，包括水、溶剂、溶液(例如缓冲溶液)等。术语“流体”还指任何混合物、胶体、悬浮液等。术语“流体”还包括试剂、染色剂和其他可涂覆于显微镜载玻片和/或样本的样本处理剂(例如胶水、固定剂等)。流体可以是水性的或非水性的。进一步的例子包括抗体的溶液或悬浮液、核酸探针的溶液或悬浮液、以及染料或染色剂分子的溶液或悬浮液(例如，H&E染色溶液、Pap染色溶液等)。流体的仍进一步的例子包括用于使石蜡包埋的生物样本去石蜡化的溶剂和/或溶液、水性洗涤剂溶液、和碳氢化合物(例如，烷烃、异烷烃和诸如二甲苯的芳族化合物)。流体的仍进一步的例子包括用于使生物样本脱水或再水合的溶剂(及其混合物)。
如本文所使用的，术语“喷嘴阵列”、“喷嘴组”和“一组喷嘴组”分别是指一系列喷嘴，其一起适于施加流体流动，诸如整体流体流动或区域流体流动。在一些实施方案中，“喷嘴阵列”本身可以包括多个“喷嘴组”或至少两个喷嘴系列。
如本文所使用的，术语“多个”是指两个或更多个，例如3个或更多个、4个或更多个、5个或更多个等。
如本文所使用的，术语“试剂”是指涉及将液体或液体组合物添加至载玻片的样本处理操作中使用的任何液体或液体组合物。试剂和处理液的例子包括溶液、乳液、悬浮液和溶剂(纯溶液或混合物)。这些和其他例子可以是水性或非水性的。进一步的例子包括特异性结合实体的溶液或悬浮液、抗体、核酸探针的溶液或悬浮液、以及染料或染色剂分子的溶液或悬浮液(例如，H&E染色溶液、Pap染色溶液等)。仍进一步的例子包括用于使石蜡包埋的生物样本去石蜡化的溶剂和/或溶液、水性洗涤剂溶液、和碳氢化合物(例如，烷烃、异烷烃和诸如二甲苯的芳族化合物)。
如本文所使用的，短语“区域流体流动”是指在基底上的流体的特定部分或区域中的流体流动，但是少于基底上的大多数流体。区域流体流动可以沿特定方向，例如顺时针或逆时针方向。技术人员将理解的是：可以将存在于基底上的任何流体分成若干个区、区域或部分，可以将区域流体流动施加于这些区、区域或部分中的任何一个。
如本文所使用的，术语“载玻片”是指其上放置有生物样本以进行分析的任何合适尺寸的任何基底(例如，全部或部分由玻璃、石英、塑料、硅等制成的基底)，并且尤其是“显微镜载玻片”，诸如标准的3英寸乘1英寸的显微镜载玻片或标准的75mm乘25mm的显微镜载玻片。可以放置在载玻片上的生物样本的例子包括但不限于细胞学涂片、薄组织切片(诸如来自活组织检查的样本)和生物样本阵列，例如组织阵列、细胞阵列、DNA阵列、RNA阵列、蛋白质阵列或其任何组合。因此，在一个实施方案中，将组织切片、DNA样品、RNA样品和/或蛋白质放置在载玻片上的特定位置。在一些实施方案中，术语载玻片可以指SELDI和MALDI芯片，以及硅晶片。
如本文所使用的，本文所用的术语“染色”或“给...染色”等通常是指检测和/或区分生物样本中的特定分子(诸如脂质、蛋白质或核酸)或特定结构(例如正常或恶性细胞、细胞质溶胶、核、高尔基体或细胞骨架)的存在、位置和/或含量(诸如浓度)的生物样本的任何处理。例如，染色可提供特定分子或特定细胞结构与生物样本周围部分之间的对比，并且染色强度可提供样本中特定分子量的量度。染色可以用于不仅利用明场显微镜而且利用诸如相衬显微镜、电子显微镜和荧光显微镜等其它观察工具来帮助观察分子、细胞结构和生物体。系统2执行的一些染色可以用于可视化细胞的轮廓。系统2执行的其他染色可以依赖于某些细胞组分(诸如分子或结构)被染色，而其他细胞组分未被染色或相对少的被染色。系统2执行的染色方法的类型的例子包括但不限于组织化学方法、免疫组织化学方法、和基于分子之间的诸如核酸分子之间的杂交反应的反应(包括非共价结合相互作用)的其他方法。特定的染色方法包括但不限于主染色方法(例如，H&E染色、Pap染色等)、酶联免疫组织化学方法、以及原位RNA和DNA杂交方法，诸如荧光原位杂交(FISH)。
如本文所使用的，术语“基本上”是指展现出所关注的特征或特性的全部或接近全部范围或程度的定性条件。在一些实施方案中，“基本上”是指在约20％以内。在一些实施方案中，“基本上”是指在约15％以内。在一些实施方案中，“基本上”是指在约10％以内。在一些实施方案中，“基本上”是指在约5％以内。
装置和系统
本公开文本的一个方面是一种非接触式混合器装置，所述非接触式混合器装置被构型成将气体(诸如气体脉冲)引入到基底(例如，承载样本的显微镜载玻片)表面上的流体，以实现流体(例如显微镜载玻片的上表面的一坑流体)内部的一种或多种组分的混合。在一些实施方案中，基底或显微镜载玻片包括包含细胞和/或组织的生物样品，并且借助于气体脉冲进行混合而不会损害样品内的细胞和/或组织和/或具有最小的浪费，即气体脉冲操作以使从基底表面引出的流体量最小。
在一些实施方案中，气流或气体脉冲由非接触式混合器装置产生，非接触式混合器包括适于将气流或气体脉冲引导至基底表面上的不同区域(例如，预定区域、预定角度的预定位置)的多个喷嘴。这样做，定向的气流使存在于载玻片上的任何流体振动、移动、和/或搅拌。如本文将进一步描述的，多个喷嘴流体地连接至充气室，所述充气室进一步与入口连通。非接触式混合器可包括一个或多个充气室，每个充气室与不同的入口流体连通，并且每个充气室进一步与不同的喷嘴组连通。
参照图1A至图1B和图2A至图2B，非接触式混合器10可以包括一个或多个充气室11A和11B，所述一个或多个充气室中的每一个具有与之流体连通的多个喷嘴12A或12B。在一些实施方案中，一个或多个充气室11A和11B每一个分别独立地与入口13A和13B流体连通。以此方式，通过入口13A或13B进入的气流可分别流入充气室11A或11B，在所述充气室11A或11B中，气流被分配到各个单独的气体喷嘴12A或12B，并作为气流或气体射流排出。虽然图1A和1B展示了非接触式混合器可以包括两组喷嘴，每组喷嘴与充气室11A或11B流体连通，而所述充气室又与入口13A或13B连通，但是非接触式混合器可以仅包括单个充气室，或可以包含两个以上的充气室。
实际上，尽管图2A和图2B中描绘的非接触式混合器被展示为单块装置，但是技术人员将理解的是，可以在基底上定位不止一个非接触式混合器，并且每个非接触式混合器可以包括与一个或多个充气室和/或入口流体连通的多个喷嘴。以此方式，一个或多个非接触式混合器可以被适当地构型成将气流或气体脉冲引导至如本文所详述的基底表面上的不同区域。例如，本文的系统可包括两个或更多个非接触式混合器，每个非接触式混合器包括与单个充气室连通的单个入口，其中，单个充气室与多个喷嘴连通。
如图3A和图3B中所展示的，在一些实施方案中，喷嘴、充气室和入口被容纳在主体14(例如，单块主体或由多个部件构成的可被构型成用于结合到更大的结构(例如染色设备)中的主体)内，主体14可以包括一个或多个安装点或附接点15，使得非接触式混合器可以可移除地结合到染色设备或其他仪器中。在一些实施方案中，并且如图4A和图4B中所描绘的，安装点或附接点可以在其顶部和底部都是敞开的，从而允许用于连接到另一装置或仪器的多个点。主体14可以由金属、合金、聚合物或共聚物组成。在一些实施方案中，主体14、充气室、入口和喷嘴可通过机械加工固体块、模制或将多个组件紧固在一起的其他方式来制造以形成非接触式混合器10。在一些实施方案中，可以使用3D打印来制造非接触式混合器及其所有组件。
在一些实施方案中，并且至少参考图1A和1B，多个喷嘴12A和12B沿着非接触式混合器10的底表面16布置。在一些实施方案中，多个喷嘴布置成两行或更多行。在一些实施方案中，喷嘴可以彼此平行地布置，例如在平行于非接触式混合器的纵轴20的行。在其他实施方案中，喷嘴可以交错配置。在其他实施方案中，喷嘴可以相对于彼此随机地配置。在存在多组喷嘴的实施方案中，每组喷嘴可以独立地配置。例如，图7展示了平行于纵轴20的第一喷嘴组(每个单独的喷嘴标记为12B)，以及基本上平行于纵轴20的第二喷嘴组(每个单独的喷嘴标记为12A)。
技术人员将理解的是，存在可以确定通过任何单独的气体喷嘴的气体的流速的多个变量，包括喷嘴的大小和形状、与任何单独的充气室流体连通的喷嘴的数量，更不用说通过入口向充气室供应的气体压力。
在一些实施方案中，每个入口被构型成从外部气体源(例如，泵、空气压缩机、鼓风机、风扇或足以对来自气体源的气体加压的其他装置，如果尚未足够加压的话)接收经加压气体。在一些实施方案中，通过每个入口的气体的流速独立地在约1L/min至约5L/min的范围内。在其他实施方案中，通过每个入口的气体的流速独立地在约2L/min至约25L/min的范围内。不希望受任何特定理论的束缚，认为通过与入口连通的每个喷嘴的流速大致相同。
喷嘴可以具有任何大小或形状。例如，喷嘴可以是圆锥形(或大体上圆锥形)、螺旋线状的端口、具有小的内部圆锥形开口的成角度的孔的小阵列、或者具有均匀的圆形内部轮廓和外部凸台的阵列。在图8中展示了这种附加喷嘴形状的非限制性例子。在一些实施方案中，并且与喷嘴的大小或形状无关，喷嘴可以被分组在一起，并且在一些实施方案中，一组喷嘴的同时操作可以使从每个单独的喷嘴喷出的单独的气流合并。
在一些实施方案中，喷嘴具有直径为约0.025英寸(0.635mm)至约0.035英寸(0.889mm)的开口。在其他实施方案中，喷嘴具有直径为约0.010英寸(0.254mm)至约0.030英寸(0.762mm)的开口。在又其他实施方案中，喷嘴具有直径约为0.050英寸(1.27mm)的开口。技术人员将理解的是，每个喷嘴可具有相同或不同直径的开口。
在一些实施方案中，多个喷嘴彼此均匀地间隔开。例如，考虑到具有圆形开口的喷嘴，如从一个圆形开口的中心到另一个圆形开口的中心测得的，喷嘴12可以彼此间隔开约0.150英寸(3.81mm)至约0.300英寸(7.62mm)。在另一个例子中，并且再次假设为圆形开口，喷嘴可彼此间隔开约0.300英寸(7.62mm)至约0.500英寸(12.7mm)。在又另一个例子中，并且再次假设为圆形开口，喷嘴可彼此间隔开约1.00英寸(25.4mm)。当然，技术人员将理解的是，喷嘴可具有任何几何形状，例如圆形、卵形、矩形、正方形等。
可以以各种角度设置喷嘴，以使得可以如所期望的那样引导来自每个喷嘴的气流(例如，在任意坐标方向上以特定角度朝基底表面引导)(例如，参见图4A和图4B)。技术人员将理解的是，如果将任何喷嘴视为单点，则所述喷嘴可以以任何角度和任何方向(x、y或z)在非接触式混合器的主体内形成，使得气流或气体射流可以从喷嘴(12A或12B)喷出，并且以预定的入射角对准基底表面(70)的预定位置(例如，参见图9A和9B)。技术人员将进一步理解的是，通过将在x、y或z的任意方向上具有不同角度的喷嘴组合成阵列，沿着各个坐标的各个角度将使流体在基底上按喷嘴组指示的方向运动。
图5A和5B展示了表示为“倾斜角”和“偏斜角”的两个喷嘴角度。技术人员将理解的是，通过独立地调节每个喷嘴的倾斜角和偏斜角，可以将气体射流从喷嘴引导至位于非接触式混合器下方的基底上的不同区域或位置(并且以特定的进入角)。通常，倾斜角是指相对于基底表面平面的角度(即90度的倾斜角是笔直向下的(垂直于表面)；而0度的倾斜角平行于基底表面)。在一些实施方案中，倾斜角允许从喷嘴喷出的气流将运动施加于基底上的流体。在一些实施方案中，可以通过考虑从喷嘴喷出的气流与位于非接触式混合器下方的基底的表面之间形成的入射角来限定倾斜角。在一些实施方案中，认为射流也彼此流体相互作用，使得在基底上的实际入射点不是“不可预测的”，而是由可压缩流体动力学和喷嘴方向的组合来控制。例如，在图5A中，气流30与基底成55度的入射角。另一方面，并且如图5B中所描绘的，气流31与基底成60度的入射角。
在一些实施方案中，倾斜角在大约5度到大约90度之间的范围内。在其他实施方案中，倾斜角在大约10度到大约70度之间的范围内。在其他实施方案中，倾斜角在大约15度到大约65度之间的范围内。在又其他实施方案中，倾斜角在大约20度到大约60度之间的范围内。在进一步的实施方案中，倾斜角在大约25度至大约55度之间的范围内。在更进一步的实施方案中，倾斜角在大约30度到大约55度之间的范围内。
除了倾斜角之外，喷嘴还可以由偏斜角限定，所述偏斜角是指气体喷嘴偏离平行于纵向轴线20的轴线或平行于水平轴线21的轴线的角度(参见图5A和图5B)。在一些实施方案中，偏斜角允许从喷嘴喷出的气流将方向性施加于基底上的流体。在一些实施方案中，偏斜角在大约0度到大约25度之间的范围内。在其他实施方案中，偏斜角在大约5度至大约15度之间的范围内。在又其他实施方案中，偏斜角在大约10度至大约15度之间的范围内。
通过另一个例子，图5B描绘了具有相对于平行于水平轴线21的平面成60度的倾斜角的气流31，所述气流还拥有相对于平行于水平轴线21的轴线成10度的偏斜角。同样，图5A描绘了具有相对于垂直于纵向轴线20的平面成55度的倾斜角的气流30，所述气流也相对于平行于纵向轴线20的轴线偏斜了5度。
在位于非接触式混合器10下方的显微镜载玻片的背景下，在一些实施方案中，布置一组喷嘴(例如在4个与12个喷嘴之间)，使得其能够使位于载玻片表面上的流体整体流体流动。在一些实施方案中，从喷嘴组中的一些喷嘴喷出的气体射流被引导朝向载玻片的纵向边缘或朝向靠近载玻片的纵向边缘的流体。
举例来说，并且参照图6C和图6D，第一喷嘴阵列可以适于向存在于基底表面上的流体施加整体流体运动50。在此，第一喷嘴阵列中的喷嘴布置成使得气流基本上朝向显微镜载玻片的边缘60，尽管并不完全平行于边缘60。虽然在图6C和图6D中描绘的所产生的整体流体运动是沿逆时针方向，但是技术人员将理解的是，喷嘴阵列可以被构型成使得整体流体运动沿顺时针方向。图6A和图6B还展示了三个离散的区域流体流动51、52和53或54、55和56，其中每个离散的区域流体流动都由第二喷嘴阵列施加，所述第二喷嘴阵列被构型成将气流以预定的入射角引导至载玻片表面上的预定位置。在图6A中，区域流体流动51和53被描绘为沿逆时针方向，而区域流体流动52为顺时针方向。在图6B中，区域流体流动55和56被描绘为沿顺时针方向，而区域流体流动54为逆时针方向。技术人员还将理解的是，第二喷嘴阵列内的喷嘴可以进一步适于使得可以提供四个或更多个区域流体流动，其中每个相邻的区域流体流动在不同的方向上。
自动载玻片处理系统
本公开文本的另一方面是一种自动载玻片处理设备，所述自动载玻片处理设备包括至少一个非接触式混合器，所述非接触式混合器被构型成将气体脉冲引入到承载样本的显微镜载玻片的表面上的流体或坑中以实现流体或坑内一种或多种组分的混合。在一些实施方案中，自动载玻片处理系统包括具有两个离散喷嘴阵列的至少一个非接触式混合器，其中每个喷嘴阵列适于向载玻片表面上的流体的至少一部分施加流动。在一些实施方案中，自动载玻片处理系统包括具有两个离散喷嘴阵列的非接触式混合器，第一喷嘴阵列适于在第一方向上施加整体流体流动，并且第二喷嘴阵列适于向流体的至少一部分施加至少一个区域流体流动，其中，所述至少一个区域流体流动在与所施加的整体流体流动相反的方向上。在一些实施方案中，自动载玻片处理设备包括至少两个非接触式混合器。
在一些实施方案中，样本处理设备是自动设备，诸如由Ventana MedicalSystems,Inc.出售的BENCHMARK XT仪器、SYMPHONY仪器、BENCHMARK ULTRA仪器。VentanaMedical Systems,Inc.是许多公开了用于执行自动化分析的系统和方法的美国专利的受让人，所述美国专利包括美国专利号5,650,327、5,654,200、6,296,809、6,352,861、6,827,901和6,943,029，以及美国公开专利申请号20030211630和20040052685，其每一个均通过引用整体并入本文。可替代地，可以手动处理样本。
市售的H&E染色器的例子包括来自Roche的VENTANA SYMPHONY(单个载玻片染色器)和VENTANA HE 600(单个载玻片染色器)系列；来自Agilent Technologies的DakoCoverStainer(批量染色器)；来自LeicaBiosystems Nussloch GmbH的Leica ST4020小型线性染色器(批量染色器)、Leica ST5020多功能染色器(批量染色器)、和Leica ST5010Autostainer XL系列(批量染色器)H&E染色器。本文描述的非接触式混合器可以被添加到任何上述样本处理系统中。
样本处理设备可以将固定剂涂覆在样本上。固定剂可以包括交联剂(诸如醛，例如，甲醛、多聚甲醛、和戊二醛、以及非醛交联剂)、氧化剂(例如金属离子和络合物，诸如四氧化锇和铬酸)、蛋白质变性剂(例如乙酸、甲醇、和乙醇)、机理未知的固定剂(例如，氯化汞、丙酮、和苦味酸)、混合试剂(例如卡诺氏固定剂、美沙康、布恩氏液、B5固定剂、Rossman流体、和Gendre流体)、微波、以及各种各样的固定剂(例如，排除体积固定和蒸气固定)。与显微镜载玻片流体连通的非接触式混合器可用于将这些固定剂中的任何一种均匀地分布在载玻片上或在另一种流体内，如本文所详述的。
如果样本是石蜡中包埋的样品，则可以用样本处理设备使用适当的(多种)去石蜡流体对样品进行去石蜡。在废物去除器去除(多种)去石蜡流体后，可以连续地将任何数量的物质涂覆到样本上。这些物质可以用于预处理(例如，蛋白质交联、暴露核酸等)、变性、杂交、洗涤(例如，严格洗涤)、检测(例如，将可视或标记分子与探针连接)、扩增(例如，扩增蛋白质、基因等)、复染色、盖玻等。再者，可以通过使用本文所描述的非接触式混合器来混合或分配任何所涂覆的这些物质。
样本处理设备可以将多种物质涂覆到样本上，然后可以使用与载玻片支架流体连通的非接触式混合器均匀地分布和/或混合样本。物质包括但不限于染色剂、探针、试剂、冲洗液和/或调理剂。物质可以是流体(例如，气体、液体或气体/液体混合物)等。流体可以是溶剂(例如，极性溶剂、非极性溶剂等)、溶液(例如，水溶液或其他类型的溶液)等。试剂可以包括但不限于染色剂、润湿剂、抗体(例如，单克隆抗体、多克隆抗体等)、抗原回收液(例如，基于水或非水的抗原回收溶液、抗原回收缓冲液等)等。探针可以是附着于可检测标记的分离的核酸或分离的合成寡核苷酸。标记可以包括放射性同位素、酶底物、辅因子、配体、化学发光剂或荧光剂、半抗原以及酶。
自动IHC/ISH载玻片染色器通常至少包括：在染色协议中使用的各种试剂的容器、与容器流体连通的用于将试剂分配到载玻片上的试剂分配单元、用于从载玻片上去除用过的试剂和其他废物的废物去除系统、以及协调试剂分配单元和废物去除系统动作的控制系统。除了执行染色步骤外，许多自动载玻片染色器还可以执行染色辅助步骤(或与执行此类辅助步骤的独立系统兼容)，包括：载玻片烘烤(用于将样品粘附到载玻片上)、脱蜡(也称为去石蜡)、抗原修复、复染、脱水和清除、以及盖玻。Prichard，Overview of AutomatedImmunohistochemistry(自动免疫组织化学概述)，Arch Pathol Lab Med，第138卷，1578–1582(2014)(以引用的方式整体并入本文)，描述了自动IHC/ISH载玻片染色器的若干个特定例子及其各种功能，包括intelliPATH(Biocare Medical)、WAVE(CelerusDiagnostics)、DAKO OMNIS和DAKO AUTOSTAINER LINK 48(Agilent Technologies)、BENCHMARK(Ventana Medical Systems,Inc.)、Leica BOND、以及Lab Vision Autostainer(Thermo Scientific)自动载玻片染色器。此外，Ventana Medical Systems，Inc.是许多公开了用于执行自动化分析的系统和方法的美国专利的受让人，所述美国专利包括美国专利号5,650,327、5,654,200、6,296,809、6,352,861、6,827,901和6,943,029，以及美国公开专利申请号20030211630和20040052685，其每一个均通过引用整体并入本文。
市售的染色单元通常根据以下原理之一进行操作：(1)打开单个载玻片染色，其中，将载玻片水平放置并将试剂在包含组织样品的载玻片表面上分配成坑(诸如在DAKOAUTOSTAINER Link 48(Agilent Technologies)和intelliPATH(Biocare Medical)染色器上实施的)；(2)液体覆盖技术，其中，试剂被沉积在样品上的惰性流体层覆盖或分配(诸如在VENTANA BenchMark和DISCOVERY染色器上实施的)；(3)毛细管间隙染色，其中，载玻片表面放置在另一个表面(可能是另一个载玻片或盖板)附近以形成一个狭窄的间隙，毛细管力通过所述间隙吸起并保持液体试剂与样品接触(诸如DAKO TECHMATE、Leica BOND、以及DAKO OMNIS染色器使用的染色原理)。毛细管间隙染色的某些迭代不会混合间隙中的流体(诸如在DAKO TECHMATE和Leica BOND上)。在称为动态间隙染色的毛细管间隙染色的变化中，使用毛细管力将样品涂覆到载玻片上，并且然后将平行表面彼此平移，以在孵育过程中搅动试剂以实现试剂混合(诸如在DAKO OMNIS载玻片染色器(Agilent)上实施的染色原理)。在平移间隙染色中，可平移的头部位于载玻片上。头部的下表面与载玻片间隔开第一间隙，所述第一间隙足够小以允许在载玻片的平移期间由在载玻片上的液体形成弯液面。具有小于载玻片的宽度的横向尺寸的混合延伸部从可平移的头部的下表面延伸，以在混合延伸部与载玻片之间限定第二间隙，所述第二间隙小于第一间隙。在头部平移期间，混合延伸部的横向尺寸足以在载玻片上的液体中沿通常从第二间隙延伸到第一间隙的方向生成横向移动。参见WO 2011-139978 A1。最近提议使用喷墨技术将试剂沉积在载玻片上。参见WO 2016-170008 A1。染色技术的此清单并不旨在全面，并且本文描述的任何非接触式混合器可与此类系统结合使用，以实现存在于承载样本的显微镜载玻片上的任何流体(包括染色试剂)的分布和混合。
在一些实施方案中，是一种用于自动处理生物样本的设备，所述设备包括：至少一个载玻片托盘(诸如本文所描述的)，其将多个载玻片保持在基本水平的位置，其中，生物样本位于载玻片上；一个或多个工作站，其接收载玻片托盘并且对保持在载玻片托盘中的多个载玻片执行一个或多个载玻片处理操作；运输器，其将载玻片托盘移入或移出一个或多个工作站；流体模块，其与一个或多个工作站流体连通并向一个或多个工作站供应试剂；气动模块，其与一个或多个工作站以及流体模块流体连通，其中，气动模块向一个或多个工作站以及流体模块供应真空和/或加压气体；非接触式混合器，其放置在载玻片托盘中的载玻片上方以实现混合；以及控制模块，其与运输器、一个或多个工作站、流体模块以及气动模块电连通，其中，控制模块在处理生物样本期间协调设备的组件(包括非接触式混合器及其各种组件)的功能。
在一些实施方案中，用于自动处理生物样本的设备进一步包括用于独立地控制每个非接触式混合器使得可以针对每个载玻片定制混合的控制系统。在一些实施方案中，用于自动处理生物样本的设备进一步包括一个或多个传感器或其他反馈机制，以能够监测分配到载玻片表面上的流体的混合和/或分布。在一些实施方案中，控制系统包括微处理器和一个或多个微控制器，其中，一个或多个微控制器从微处理器接收指令并分别控制以下各项中的一个或多个：一个或多个工作站、流体模块、非接触式混合器、和/或运输器。在一些实施方案中，至少一个工作站包括可移动喷嘴组件，其中，喷嘴组件包括一个或多个喷嘴，试剂通过所述一个或多个喷嘴被传递至载玻片。喷嘴可以是分配喷嘴。
在一些实施方案中，工作站可以对载玻片托盘中的一个或多个单个载玻片(例如，载玻片托盘中的至少两个或四个载玻片)执行载玻片处理操作，或者其可以同时在载玻片托盘中的所有载玻片上执行载玻片处理操作(包括使用非接触式混合器进行混合操作)。在一些实施方案中，一个或多个工作站将试剂分配到载玻片托盘中的载玻片上，而没有大量接触第一载玻片的试剂与第二载玻片接触，从而使载玻片之间的交叉污染最小化。这种工作站可以包括将试剂分配到载玻片上的一个或多个定向喷嘴，例如，一个或多个定向喷嘴可以包括在载玻片的表面上以相反的方向分配试剂的一对定向喷嘴。在更特定的实施方案中，一个或多个定向喷嘴还可以包括将试剂朝向载玻片的底表面分配的定向喷嘴。在其他实施方案中，一个或多个工作站可以同时将试剂(例如，相同的试剂)分配给保持在给定工作站内的载玻片托盘中的至少两个载玻片，或者一个或多个工作站可以同时将试剂(例如，相同的试剂)分配给保持在给定工作站内的载玻片托盘中的所有载玻片。在分配流体和/或试剂之后，可以独立地激活非接触式混合器，以在载玻片的表面上分布和/或混合流体。
在一些实施方案中，是一种用于处理多个载有生物组织样品的载玻片的自动化方法，包括：对一个或多个工作站中的多个载玻片执行一组载玻片处理操作，同时将多个载玻片保持在载玻片托盘中的空间共面、基本水平的位置中，其中，多个载玻片中的每一个都位于至少一个非接触式混合器的附近；其中，一组载玻片处理操作集包括通过使来自至少一个试剂容器中的一个或多个染色剂流经流体模块并流出位于载玻片托盘上方的至少一个分配喷嘴，来至少在空间共面、基本水平的位置给在载玻片上的样品染色并进行溶剂交换；在执行至少包括染色和溶剂交换的一组载玻片处理操作之后，将保持多个载玻片的载玻片托盘运输到自动盖玻器工作站；使用自动盖玻器工作站用单独的相应的盖玻片盖住保持在载玻片托盘中的多个载玻片，同时将多个载玻片保持在载玻片托盘中的空间共面、基本水平的位置，以使载玻片上的盖玻片彼此间隔开；以及从自动盖玻器工作站上取下保持盖玻片的载玻片托盘。在一些实施方案中，处理包括以下步骤：(i)在辐射加热器下烘烤样品；(ii)将样品去石蜡；(iii)通过将一种或多种染色剂通过一个或多个流体成分并从通常位于载玻片托盘上方的一个或多个喷嘴中传递出来以染色样品，其中，一个或多个流体成分将容纳一种或多种染色剂的至少一个试剂容器流体连接至一个或多个喷嘴；(iv)溶剂交换样品；以及(v)用单独的盖玻片盖住样品，其中，上述步骤由包括两个或更多个工作站的设备自动执行，在处理过程中，保持载玻片的载玻片托盘在两个或更多个工作站之间移动。
在一些实施方案中，在样本被处理之后，用户可以将承载样本的载玻片运输到成像设备。在一些实施方案中，成像设备是明场成像器载玻片扫描仪。一种明场成像仪是由Ventana Medical Systems,Inc.销售的iScan CoreoTM明场扫描仪。在自动化实施方案中，成像设备是如在题为“IMAGING SYSTEM AND TECHNIQUES(成像系统和技术)”的国际专利申请号PCT/US2010/002772(专利公开号：WO/2011/049608)中所公开的或在2014年2月3日提交的题为“IMAGING SYSTEMS,CASSETTES,AND METHODS OF USING THE SAME(成像系统、盒和使用相同的方法)”的美国专利申请公开号2014/0178169中所公开的数字病理装置。国际专利申请号PCT/US2010/002772和美国专利申请公开号2014/0178169其全部内容通过引用并入。在其他实施方案中，成像设备包括耦接至显微镜的数字相机。
控制系统
在一些实施方案中，非接触式混合器可以由控制器控制。在一些实施方案中，控制系统可以与致动器、阀和/或螺线管连通，以控制进入非接触式混合器的入口的空气，或使来自每个喷嘴的气流的脉动与入口流体连通。在一些实施方案中，控制系统进一步包括计算机(包括至少一个处理器和包括指令并用于记录信息的非有形存储器)，所述计算机控制致动器、阀、和/或螺线管的打开和关闭，使得可以操作形成非接触式混合器一部分的喷嘴阵列或喷嘴组(例如，以一定的时间间隔的脉冲是一定的频率)。控制系统允许动态调节致动器、阀和/或螺线管，从而可以沿每个充气室独立地控制流量和压力。
在一些实施方案中，控制系统可以进一步包括一个或多个传感器，用于监测被引导朝向显微镜载玻片的气体射流。在其他实施方案中，控制系统可以包括一个或多个反馈机制，以监视存在于载玻片表面上的一种或多种流体的混合。
在一些实施方案中，控制系统还可以包括一个或多个传感器，用于监测显微镜载玻片上的表面张力、流体体积、流体温度以及流体的其他机械性能。在其他实施方案中，控制系统可以包括一个或多个反馈机制，以监测载玻片上的流体的完整性并动态地调节致动器、阀和/或螺线管，从而可以沿着每个充气室独立地控制流量和压力以防止或减少迫使一种或多种流体离开载玻片。
可以采用光学或视频检测和分析来优化混合。举例来说，光学或视频检测可用于检测有色试剂混入透明流体时的颜色变化。其他光学测量(诸如光谱激发、吸收、光散射、荧光、发光、发射、偏振显微镜、拉曼散射、和光谱分析)也可以用于监测与在显微镜载玻片表面上的样品接触的流体的混合。可以通过控制混合过程的计算机或控制系统来获取和分析数据。例如，如果基于接收到的数据实现了充分的混合，则可以关闭非接触式混合器。通过另一个例子，如果基于接收到的数据混合不充分，则控制器可以增加非接触式混合器开启的时间，或者控制器可以改变与非接触式混合相关联的一个或多个参数，例如，气体射流脉冲频率、气压或传递气体的喷嘴组。
方法
本公开文本还提供了使用本文所描述的非接触式混合器来混合存在于基底(例如载玻片)上的流体的方法。“利用非接触式混合器混合”是指操作非接触式混合器以实现承载样本的载玻片表面上的坑内的流体的混合、分布或补充。如本文所指出的，非接触式混合器被构型成使得从非接触式混合器的多个喷嘴或一系列喷嘴组喷出的气体脉冲(例如，气体射流或气流)向(多种)流体施加流体流动(例如，搅拌)，导致流体在载玻片的至少一个区域中沿至少一个方向移动。如本文所使用的，气体的“脉冲”可以意味着将气流“开启”特定的时间段(例如1秒)，然后“关闭”。这可以视为连续流。同样，“脉冲”也可以意味着在设定的时间段内“开启”气流，在所述设定的时间段内以特定频率调制气体，例如，对气流施加1Hz的频率持续5秒周期(即，脉冲可以是在设定时间段内的一系列“打开”和“关闭”)。
因此，本公开文本的另一方面提供了通过将气体脉冲引入承载样本的载玻片表面上的坑中来分布和/或混合显微镜载玻片表面上流体的方法。在一些实施方案中，将脉冲气体射流引入流体导致流体中的移动和/或振动，从而提供整体流体流动和/或区域流体流动，最大限度地使得流体能够在生物样品上基本均匀地分布。例如，并且在一些实施方案中，可以将流体分配到显微镜载玻片表面上的预定区域，并且在激活非接触式混合器并引入脉冲气体射流之后，流体可以分布在分配的初始区域之外。在一些实施方案中，通过引入脉冲气体射流，显微镜载玻片表面上流体的分布可用于促进安装在载玻片表面上的生物样品上的流体(例如试剂)的补充。例如，生物样品可以吸收沉积在其表面上的试剂(或可以不均匀地吸收试剂)，并且最终与生物样品接触的试剂的量可以被大量消耗(或从样品的特定区域或部分中消耗掉)。非接触式混合器(或者甚至非接触式混合器内的单个喷嘴阵列)的激活可以促进将相同试剂的另一试样分配给生物样品，从而补充与生物样品接触的试剂。非接触式混合器(或单个喷嘴阵列)的激活还可以比扩散装置更快地促进试剂从载玻片的其他区域向生物样品的重新分布，从而补充与生物样品接触的流体或试剂。
在其他实施方案中，第一流体可以已经存在于显微镜载玻片的表面上(例如流体坑)，并且在引入第二流体(例如经由分配器引入的试剂)之后，在从非接触式混合器引入脉冲气体射流之后，第二流体可以基本上均匀地分布在第一流体内部。在一些实施方案中，“基本上均匀分布”是指载玻片上两个分开的点之间的试剂浓度幅值相差不大于10％。在其他实施方案中，基本上均匀分布是指载玻片上两个分开的点之间的试剂浓度幅值相差不超过5％。在又其他实施方案中，基本上均匀分布是指载玻片上两个分开的点之间的试剂浓度幅值相差不超过2％。当然，技术人员将理解的是，可以通过引入脉冲空气射流将任何数量的流体沉积在显微镜载玻片的表面上，并且可以将这些流体中的每一个混合，即，彼此之间基本上均匀地分布。
在一些实施方案中，本文公开的方法适合于在载玻片的表面上分布和/或混合任何体积的流体。在一些实施方案中，根据本文公开的方法能够分布和/或混合的流体的体积的范围为约50μL至约2000μL。在一些实施方案中，根据本文公开的方法能够分布和/或混合的流体的体积的范围为约50μL至约1000μL。在其他实施方式中，根据本文公开的方法能够分布和/或混合的流体的体积的范围为约50μL至约750μL。在又其他实施方案中，根据本文公开的方法能够分布和/或混合的流体的体积的范围为约50μL至约500μL。在又其他实施方案中，根据本文公开的方法能够分布和/或混合的流体的体积的范围为约100μL至约500μL。技术人员将能够选择适当构型的非接触式混合喷嘴阵列，包括所有操作参数(例如，采用具有特定构型的特定喷嘴、空气射流脉冲频率、时间、压力和/或流速)，使得存在于载玻片上的全部体积如所期望地基本上均匀地分布和/或混合。
通常，方法包括：(i)将流体引入载玻片的表面；(ii)将气体射流脉冲引入载玻片，所述气体射流脉冲将流体移动和/或振动引入载玻片。在一些实施方案中，方法包括附加步骤，所述附加步骤包括但不限于(a)用于非接触式混合器的反馈控制的检测步骤；(b)流体去除步骤和/或(c)附加流体分配步骤。
在一些实施方案中，处理承载样本的载玻片的方法包括：(i)使承载样本的载玻片上的样品与第一试剂接触以及(ii)通过将脉冲空气射流引入承载样本的载玻片，将第一试剂均匀地分布在承载样本的载玻片上。如本文所指出的，可以通过适当构型的非接触式混合器(诸如本文所描述的至少促进坑内的流体或试剂的整体混合和/或流体或试剂的区域混合的非接触式混合器)将脉冲空气射流递送至坑。在一些实施方案中，从非接触式混合器的第一喷嘴阵列和第二喷嘴阵列喷出脉冲空气射流。在一些实施方案中，来自第一喷嘴阵列和第二喷嘴阵列的脉冲空气射流在时间上是交错的，从而允许整体流体流动和区域流体流动的周期交替。在一些实施方案中，均匀分布允许流体前进到没有流体的载玻片区域。
在一些实施方案中，将试剂引入载玻片表面上的第一流体坑(例如，包含缓冲液的坑)或接近载玻片上的第一坑。在一些实施方案中，试剂是检测探针。在一些实施方案中，检测探针是针对生物样品内的特定目标的特异性结合部分。在一些实施方案中，所利用的检测探针是主抗体，即能够检测样品中的蛋白质目标(或蛋白质目标的表位)的主抗体。在一些实施方案中，主抗体与可检测标记(诸如荧光团、半抗原或酶)结合。在其他实施方案中，检测探针是能够检测样品内核酸序列目标的核酸探针。在其他实施方案中，特异性结合部分是核酸探针，其中所述核酸探针与可检测标记(诸如荧光团、半抗原或酶)结合。
在一些实施方案中，任何喷嘴的脉冲在约0.5Hz至约15Hz之间的频率范围发生。在一些实施方案中，声源在大约0.5Hz至大约10Hz之间的频率范围工作。在一些实施方案中，任何喷嘴的脉冲在约1Hz至约10Hz之间的频率范围发生。在一些实施方案中，任何喷嘴的脉冲在约1Hz至约20Hz之间的频率范围发生。
在一些实施方案中，第一喷嘴组可以在第一频率或第一频率范围操作；而第二喷嘴组可以在第二频率或第二频率范围操作。同样，非接触式混合器的任何喷嘴组可在第一频率下操作持续第一时间段，并且然后在第二频率下操作持续第二时间段。在其他实施方案中，非接触式混合器的特定喷嘴组可以最初以第一频率操作，并且所述频率可以随着时间增加或减小(例如，以预定间隔随着时间增加或减少)。例如，第一频率可以是10Hz，并且第二频率可以是20Hz，并且频率可以每0.5秒以1Hz的增量从10Hz增加，直到达到20Hz的频率。在其他实施方案中，气动源采用频率调制，从而使频率偏离预定频率值的+/-20％的值。
在一些实施方案中，在引入试剂之后，将气体射流脉冲从非接触式混合器的至少一个喷嘴阵列递送至坑，以实现坑内的至少整体流体的混合。在一些实施方案中，引入脉冲气体射流的总时间段在从约0.5秒至约30秒之间的范围。在一些实施方案中，引入脉冲气体射流的时间段在从约0.5秒至约20秒之间的范围。在其他实施方案中，引入脉冲气体射流的总时间段在从大约1秒至大约15秒之间的范围。在其他实施方案中，引入脉冲气体射流的总时间段在从大约5秒至大约15秒之间的范围。在其他实施方案中，引入脉冲气体射流的总时间段为约10秒的范围。
在一些实施方案中，用气体射流对样品的脉冲可以是恒定的间隔。例如，可以用气体射流脉冲样品一定的预定时间量(例如0.5秒间隔)，然后是不引入气体射流的预定时间量(例如1秒间隔)。在其他实施方案中，可以以不恒定的间隔用气体射流对样品进行脉冲。在其他实施方案中，可以通过使用提供关于混合程度的反馈的检测器或者能够检测载玻片或样品的一部分是否需要补充的检测器来判定关于是否用气体射流脉冲样品的判定。
在一些实施方案中，可以用脉冲气体射流对样品进行脉冲持续设定的时间段，在所述设定的时间段期间(例如，在培养期期间)试剂与样品接触。例如，如果将抗体引入样品中，并且协议要求所述抗体与样品保持接触持续360秒的时间段(例如培养期)，则可以在培养期以设定的间隔将气体射流在预定量的时间引入样品中。例如，在引入抗体后，可以在时间0、+30秒、+60秒、+90秒、+120秒、+150秒、+180秒、+210秒、+240秒、+270秒、+300秒和+330秒处持续5秒的时间间隔引入气体脉冲。当然，可以利用反馈控制装置(诸如本文所描述的)来判定是否需要引入脉冲，包括可以操作非接触式混合器的时间长度，而不是以预定间隔或预定量的时间用气体射流脉冲样品。
在非接触式混合器包括多个喷嘴阵列的实施方案中，可以从每个喷嘴阵列顺序地脉冲气体射流。例如，可以从第一喷嘴阵列脉冲气体射流持续第一时间段，然后从第二喷嘴阵列脉冲气体射流持续第二时间段。第一喷嘴阵列和第二喷嘴阵列的顺序操作可以发生一次或多次，例如在1次至20次之间。举例来说，第一喷嘴阵列内的气体射流可以被脉冲持续5秒的周期，以将整体流体流动施加于存在于载玻片的上表面上的坑。随后，用来自第二阵列的气体射流进行脉冲持续5秒，可将区域流体流动施加于存在于载玻片上的流体的部分。在此例子中，顺序操作的过程可以重复3次或更多次。技术人员将理解的是，每个喷嘴阵列可以独立地操作，并且每个阵列可以被脉冲持续任何时间段以实现足够的混合。
在其他实施方式中，载玻片或样品都可以用来自非接触式混合器(来自一组或多组喷嘴或喷嘴阵列中的任何一个)的气体进行脉冲，每次将流体分配到载玻片或样品上并且用于任何目的(例如，流体补充、流体分散和/或流体混合)。例如，如果协议要求每两分钟添加一定量的流体试样，则每次添加试样时，可以向载玻片和/或样品供应持续至少预定的时间量的气体脉冲。当然，可以根据需要在分配循环之间供应附加脉冲。
在一些实施方案中，方法进一步包括(例如，通过使用本文所描述的反馈机制)检测流体和/或试剂是否被充分分布或混合。如果检测步骤确定流体和/或试剂未充分混合，则可以调整非接触式混合器的工作参数，例如脉冲频率、时间、压力、流速和/或喷嘴选择。
此外，如果特定的系统或仪器要求在系统或仪器的不同工作站或处理区域(例如样品染色区域、样品培养区域)之间移动载玻片，则可以利用非接触式混合器在载玻片移动之前和/或之后将脉冲气体射流递送至样品中，以确保在任何此类移动之前、期间和之后都充分分布和/或混合流体。在将第一试剂与第一流体坑混合之后，可以将经混合的第一试剂/流体坑从载玻片的表面去除。随后，可以引入第一检测试剂，并且然后将其分布在载玻片的表面上或与存在于载玻片上的第二流体坑混合。在一些实施方案中，第一检测试剂对检测探针的标记是特异性的。例如，如果标记是酶，则可以引入针对所述酶的基底(可检测部分，例如生色部分)，使得可以检测到有色沉淀。在又其他实施方案中，引入抗标记抗体(次抗体)以引发检测，其中抗标记抗体对结合物的标记具有特异性。例如，如果标记是半抗原，则引入对所述半抗原标记特异的抗半抗原抗体，其中，所述抗半抗原抗体包括可检测的部分。在一些实施方案中，抗半抗原抗体的可检测部分是酶，并且进一步引入所述酶的基底以检测结合物和目标。然后可根据本领域普通技术人员已知的过程检测可检测部分。检测探针和/或检测试剂的引入可以重复“n”次，以说明样品中任何期望的目标数量。
本文公开的方法也适用于多重测定。例如，可以同时或依次引入对第一目标特异的第一检测探针和对第二目标特异的第二检测探针。一旦将第一检测探针和第二检测探针都引入到样品中，就可以利用非接触式混合器将气体脉冲引入样品中，使得第一检测探针与第二检测探针混合并且均匀地分布。不希望受任何特定理论的束缚，认为第一检测探针和第二检测探针的均匀分布可以促进染色期间均匀的检测探针浓度和/或染色伪影的减少。技术人员将理解的是，可以同时或依次地将任何数量的检测探针引入到载玻片表面上的样品中，并且可以将“n”个检测探针与本公开文本的非接触式混合器混合。在引入检测探针之后，可以再同时地和/或依次地引入一个或多个检测试剂，并且再次与非接触式混合器混合。
在一些实施方案中，补充流体或试剂的方法包括：(i)使承载样本的载玻片上的样品与第一试剂接触；(ii)允许试剂有时间与样品反应或被样品吸收；以及(iii)通过从非接触式混合设备将气体脉冲引入到承载样本的载玻片上，将第一试剂均匀地分布在承载样本的载玻片上，从而将试剂补充到至少部分耗尽了试剂的那些区域。在一些实施方案中，方法可选地包括以下步骤：在通过引入气体脉冲来均匀地分布第一试剂之前，引入第一试剂的附加的试样。在一些实施方案中，将试剂引入载玻片表面上的第一流体坑(例如，包含缓冲液的坑)中。在一些实施方案中，试剂是检测探针。在一些实施方案中，检测探针是针对生物样品内的特定目标的特异性结合部分。在一些实施方案中，所利用的检测探针是主抗体，即能够检测样品中的蛋白质目标(或蛋白质目标的表位)的主抗体。在一些实施方案中，主抗体与可检测标记(诸如荧光团、半抗原或酶)结合。在其他实施方案中，检测探针是能够检测样品内核酸序列目标的核酸探针。在其他实施方案中，特异性结合部分是核酸探针，其中核酸探针与可检测标记(诸如荧光团、半抗原或酶)结合。
在一些实施方案中，处理承载样本的载玻片的方法包括：(i)将第一流体分配到显微镜载玻片的第一部分上；以及(ii)通过用非接触式混合器设备将气体脉冲引入承载样本的载玻片来将第一流体分布在承载样本的载玻片上。在一些实施方案中，第一流体从显微镜载玻片的第一部分分布到显微镜载玻片的至少第二部分。在一些实施方案中，载玻片的第一部分是不包含样品的部分；并且其中，载玻片的第二部分包括生物样品。在一些实施方案中，流体包括检测探针。在一些实施方案中，检测探针是针对生物样品内的特定目标的特异性结合部分。在一些实施方案中，方法进一步包括以下步骤：将附加的流体的试样引入载玻片(在任何区域)，并且然后通过引入脉冲气体射流来分布流体。
实施例
实施例1—非接触式混合器
开发了喷嘴阵列(参见图10A)以使得能够在两个有意的阶段中进行混合。在第一阶段中，整个载玻片混合成单个漩涡；并且然后在第二阶段中，载玻片将分成三个漩涡，来用于“交叉混合”单个漩涡的结果。每个阶段仅使用两个射流，以简化设计并减少射流之间相互干扰的机会。此阵列展示了整个载玻片和交叉混合的想法。图10B和图10C展示了在非接触式混合器操作之后与流体(例如反应缓冲液)混合的染料的结果。
实施例2—非接触式混合器
开发了喷嘴阵列(参见图11A)以使得能够在两个有意的阶段中进行混合。在第一阶段中，整个载玻片混合成单个漩涡；并且然后在第二阶段中，载玻片将分成三个漩涡，来用于“交叉混合”单个漩涡的结果。此阵列还展示了整个载玻片和交叉混合的想法。图11B展示了在非接触式混合器操作之后与流体(例如反应缓冲液)混合的染料的结果。
实施例3—脉冲方法
使用被称为“脉冲宽度调制(PWM)”的调制技术、使用高速(2ms响应时间)阀和函数发生器对非接触式混合器(例如，图10A或图11A的非接触式混合器)的喷嘴阵列施以脉冲，针对设定的频率并且在每个周期期间，“接通时间”与“断开时间”的量是变化的。此比例称为占空比。因此，任何频率下的20％占空比意味着其在20％的时间处于“接通”状态，而在80％的时间处于断开状态。频率仅确定其接通与断开有多频繁。例如，在1Hz、占空比为80％时，阀将接通800ms、断开200ms，并且无限期重复。在占空比为50％且1Hz时，将接通500ms、断开500ms。不管哪种方式，周期都与1000ms的占空比无关，并且“接通”时间与“断开”时间的比例表示所述占空比。因此，例如，在20％的占空比且10Hz的频率下，阀将接通20ms、关闭80ms，并且重复(100ms周期)。
在占空比为20％的情况下，将频率增加到8Hz或16Hz可使小脉冲“均衡”，从而产生较小的波形(较少的搅动)，并且占空比为20％的短占空比意味着其根本不会排放太多空气。随着PWM频率的增加，其接近于与基本(非PWM)空气流相似，而空气供应减少了20％。在50％占空比且任何频率下，结果通常不如20％或80％占空比时令人印象深刻。50％似乎足够低以显著减少总体空气流动，但又不足够低以实现驻波搅动，并且又不足够高以提供良好的整体流体移动。
在80％占空比且任何频率下，混合通常优于20％或50％。80％的占空比且4Hz的激活频率有时会提供搅动和整体流体移动的组合，但在16Hz时，混合通常是几乎所有喷嘴中最好的。
基于这些测试，认为整体流体移动允许在整个载玻片上进行充分的混合似乎远比局部搅动更为重要，并且稳定的、非PWM喷嘴将提供最大的整体流体移动。
附加实施方案和/或组件
本公开文本的一方面是一种自动载玻片处理设备，包括：(a)至少一个流体分配器，所述流体分配器被构型成将流体分配到承载样本的载玻片的上表面上；和(b)至少一个非接触式混合器，用于混合存在于载玻片的上表面上的流体，其中所述非接触式混合器包括第一喷嘴组和第二喷嘴组，所述第一喷嘴组被构型成向存在于载玻片的上表面上的流体施加第一运动，并且所述第二喷嘴组被构型成向存在于载玻片的上表面上的流体的至少一部分(例如，包括但不限于第一运动被引起的流体的部分)施加第二运动。在一些实施方案中，第二运动引起流体的交叉混合。在一些实施方案中，第一喷嘴组独立地并且在与第二喷嘴组不同的时间操作，即，第一喷嘴组与第二喷嘴组互斥地操作。在一些实施方案中，自动载玻片处理设备包括第二非接触式混合器。在一些实施方案中，第一运动是顺时针或逆时针的。在一些实施方案中，第二运动是顺时针或逆时针中的另一个。
本公开文本的另一方面是一种自动载玻片处理设备，包括：(i)非接触式混合器，用于混合存在于所述载玻片的上表面上的流体，其中所述非接触式混合器包括第一喷嘴阵列和第二喷嘴阵列，所述第一喷嘴阵列适于对存在于所述载玻片的上表面上的流体施加整体流体流动，并且所述第二喷嘴阵列适于对存在于所述载玻片的上表面上的流体的至少一部分施加至少第一区域流体流动。在一些实施方案中，第一区域流体流动引起流体内的交叉混合。在一些实施方案中，自动载玻片处理设备是染色设备，并且其中,存在于载玻片的上表面上的流体包括试剂，其非限制性例子包括染色试剂、复染色试剂或洗涤试剂。
如本文所指出的，自动载玻片处理设备可以被绑定至成像系统。在一些实施方案中，成像系统或设备可以是多光谱成像(MSI)系统或荧光显微镜系统。此处使用的成像系统是MSI。通常，MSI通过提供对像素级图像谱分布的访问，为病理样本的分析配备了基于计算机显微镜的成像系统。尽管存在各种多光谱成像系统，但是所有这些系统共有的操作方面是形成多光谱图像的能力。多光谱图像是在电磁光谱中以特定波长或特定光谱带宽捕获图像数据的图像。这些波长可以通过滤光器或通过使用能够选择预定光谱组分的其他仪器来挑出，所述预定光谱组分包括在可见光范围之外的波长的电磁辐射，诸如例如红外(IR)。
MSI系统可以包括光学成像系统，所述光学成像系统的一部分包含可调谐以限定预定数量的N个离散光学带的光谱选择系统。光学系统可以适于成像组织样品，在传输中利用光学检测器上的宽带光源照亮所述组织样本。在可以包括诸如例如显微镜的放大系统的一个实施方案中的光学成像系统具有通常与光学系统的单个光学输出空间对准的单个光轴。当光谱选择系统被调节或调谐时(例如利用计算机处理器)，系统形成组织的图像序列，诸如以确保在不同的离散光谱带中获取图像。设备可以另外地包含显示器，在所述显示器中呈现来自所获取的图像序列的至少一个视觉上可感知的组织的图像。光谱选择系统可以包括诸如衍射光栅的光学色散元件、诸如薄膜干涉滤光器之类的光学滤光器的集合或适于响应于用户的输入或预编程的处理器的命令而从光源传输通过样品朝向检测器的光谱中选择特定通带的任何其他系统。
另一种实施方式是，光谱选择系统限定了与N个离散光谱带相对应的几个光学输出。这种类型的系统吸收从光学系统输出的透射光，并沿N个空间不同的光路在空间上重定向此光输出的至少一部分，以此方式将已识别光谱带中的样品沿与此已识别光谱带相对应的光路成像到检测器系统上。
在本说明书中描述的主题和操作的实施例可以在数字电子电路系统中或在计算机软件、固件、或硬件(包括在本说明书中披露的结构及其结构等同物)、或它们中的一个或多个的组合中实施。例如，控制系统可以包含包括本文所指出的任何组件的计算机硬件和/或软件。本说明书中所描述的主题的实施例可以被实施为一个或多个计算机程序，即在计算机存储介质上编码的以用于由数据处理设备来执行或者用以控制所述数据处理设备的操作的计算机程序指令的一个或多个模块。本文描述的任何模块可以包括由(多个)处理器执行的逻辑。如本文所使用的，“逻辑”是指具有可以被应用来影响处理器的操作的指令信号和/或数据形式的任何信息。软件是逻辑的一个例子。
计算机存储介质可以是或者可以包括在计算机可读存储装置、计算机可读储存基底、随机或串行存取存储器阵列或装置、或其中的一项或多项的组合。此外，当计算机存储介质不是传播信号时，计算机存储介质可以是在人工生成的传播信号中编码的计算机程序指令的源或目的地。计算机存储介质还可以是或者包括在一个或多个单独部件或介质(例如，多个CD、磁盘或其他存储装置)中。本说明书中描述的操作可以被实施为由数据处理设备对存储在一个或多个计算机可读存储装置上的或从其他资源接收的数据执行的操作。
术语“经编程处理器”包含用于处理数据的所有种类的设备、装置和机器，包括例如可编程微处理器、计算机、片上系统、或前述中的多个或组合。设备可以包括专用逻辑电路系统，例如FPGA(现场可编程门阵列)或ASIC(专用集成电路)。除了硬件之外，设备还可以包括为所讨论的计算机程序创造可执行环境的代码，例如，构成处理器固件、协议栈、数据库管理系统、操作系统、跨平台运行时环境、虚拟机或其中的一者或多者的组合的代码。设备和执行环境可以实现各种不同的计算模型基础结构，诸如，web服务、分布式计算和网格计算基础结构。
计算机程序(又称为程序、软件、软件应用、脚本或代码)可以用任何形式的编程语言编写，包括编译型语言或解释型语言、声明型语言或程序语言，并且其可以用任何形式部署，包括作为独立式程序或作为模块、部件、子例程、对象、或适合于在计算环境中使用的其他单元。计算机程序可以、但不必与文件系统中的文件相对应。可以将程序存储在保存其他程序或数据(例如，存储在标记语言文档中的一个或多个脚本)的文件的一部分中、在专用于所讨论的程序的单个文件中、或者在多个协调文件(例如，存储一个或多个模块、子程序或部分代码的文件)中。计算机程序可以被部署成在一个计算机上、或者在位于一个站点处或跨多个站点分布且通过通信网络互连的多个计算机上执行。
本说明书中所描述的过程和逻辑流程可以由执行一个或多个计算机程序的一个或多个可编程处理器来执行以便通过对输入数据进行操作并生成输出来执行运动。这些过程和逻辑流程还可以由设备执行，并且设备还可以被实施为专用逻辑电路系统，例如，FPGA(现场可编程门阵列)或者ASIC(专用集成电路)。
适用于执行计算机程序的处理器包括例如通用微处理器和专用微处理器，以及任何种类的数字计算机的任何一个或多个处理器。一般而言，处理器将从只读存储器或随机存取存储器或二者中接收指令和数据。计算机必不可少的元件是用于根据指令执行运动的处理器以及用于存储指令和数据的一个或多个存储器装置。通常，计算机还将包括用于存储数据的一个或多个大容量存储装置(例如，磁盘、磁光盘或者光盘)，或者可操作地耦合以从大容量存储装置中接收数据或向大容量存储装置传送数据、或两者。然而，计算机无需具有这种装置。此外，计算机可被嵌入另一装置，例如，移动电话、个人数字助理(PDA)、移动音频或视频播放器、游戏控制台、全球定位系统(GPS)接收器、或便携式存储装置(例如，通用串行总线(USB)闪存驱动器)，仅举几例。适用于存储计算机程序指令和数据的装置包括所有形式的非易失性存储器、介质和存储器装置，包括例如：半导体存储器装置，例如EPROM、EEPROM以及闪存装置；磁盘，例如，内置硬盘或可移除磁盘；磁光盘；以及CD-ROM和DVD-ROM磁盘。处理器和存储器可以由专用逻辑电路系统补充或合并在其中。
本说明书中提及的和/或在申请数据表中列出的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请以及非专利公开通过引用整体并入本文。如果需要采用各种专利、申请以及公开的概念以提供又进一步的实施方案，则可以修改实施方案的各方面。
尽管已经参考多个说明性实施方案描述了本公开文本，但是应该理解的是，本领域技术人员可以设计出许多其他修改和实施方案，这些都将落入本公开文本的原理的精神和范围内。更具体地，在不背离本公开文本的精神的情况下，在前述公开文本、附图和所附权利要求的范围内，主题组合布置的组分部件和/或布置中的合理变化和修改是可能的。除了组分部件和/或布置的变化和修改之外，替代使用对本领域技术人员也是显而易见的。

Claims (7)

1.一种自动载玻片处理设备，包括：
至少一个流体分配器，所述流体分配器被构型成将流体分配到承载样本的载玻片的上表面上；以及
非接触式混合器，所述非接触式混合器用于分配存在于所述载玻片的所述上表面上的流体，其中所述非接触式混合器包括与第一充气室流体连通的第一喷嘴阵列，其中，所述第一喷嘴阵列包括将气流引导至第一方向的第一主喷嘴组和将所述气流引导至第二方向的第二主喷嘴组，其中，所述第一方向与所述第二方向彼此相反，其中，从所述第一主喷嘴组和所述第二主喷嘴组喷出的所述气流基本上沿着存在于所述载玻片的所述上表面上的所述流体的外围被引导；以及与第二充气室流体连通的第二喷嘴阵列，其中，所述第二喷嘴阵列包括在第三方向上引导所述气流的第一副喷嘴组和在第四方向上引导所述气流的第二副喷嘴组。
2.根据权利要求1所述的自动载玻片处理设备，其中，从所述第一主喷嘴组喷出的所述气流基本上沿着所述载玻片的第一纵向轴线；并且其中，从所述第二主喷嘴组喷出的所述气流基本上沿着所述载玻片的第二纵向轴线。
3.根据权利要求2所述的自动载玻片处理设备，其中，来自所述第一主喷嘴和所述第二主喷嘴的所述气流与所述载玻片的表面形成入射角，所述入射角在5度到90度之间的范围。
4.根据权利要求2所述的自动载玻片处理设备，其中，从所述第一主喷嘴组和所述第二主喷嘴组喷出的所述气流相对于所述载玻片的纵向轴线独立地偏斜高达+/-15度。
5.根据权利要求1所述的自动载玻片处理设备，其中，所述第一喷嘴阵列向存在于所述载玻片的所述上表面上的所述流体施加整体流体运动。
6.根据权利要求1所述的自动载玻片处理设备，其中，所述第一副喷嘴组中的每个喷嘴将气流引导至所述载玻片的所述上表面上的不同位置；并且其中，所述第二副喷嘴组中的每个喷嘴将气流引导至所述载玻片的所述上表面上的不同位置。
7.根据权利要求6所述的自动载玻片处理设备，其中，所述第二喷嘴阵列建立至少两个区域流体流动。
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