JP2018513146A - クローディン18.2に対する抗体を含む薬物コンジュゲート - Google Patents
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Abstract
Description
ADCCは、抗体によってマークされている標的細胞を好ましくは必要とする効果細胞、特にリンパ球の細胞殺傷能力を記述するものである。
CDCは、抗体によって向けることができる別の細胞殺傷方法である。IgMは、補体活性化の最も有効なアイソタイプである。IgG1及びIgG3もともに、古典的な補体活性化経路を介してCDCを向けることに非常に有効である。好ましくは、このカスケードにおいて、抗原抗体複合体の形成が、IgG分子等の参加抗体分子のCH2ドメイン上で近接近している複数のClq結合性部位のクローク解除(uncloaking)をもたらす(C1qは、補体C1の3つの小成分の1つである)。好ましくは、これらのクローク解除されたC1q結合性部位は、以前は低親和性であったC1q-IgG相互作用を、高い結合活性の1つに変換し、それは、一連の他の補体タンパク質を伴うイベントのカスケードを誘因し、効果細胞走化性物質/活性化剤C3a及びC5aのタンパク質分解放出をもたらす。好ましくは、補体カスケードは、細胞膜傷害複合体の形成で終わり、それにより細胞膜内に孔が作られ、孔は、細胞内外への水及び溶質の自由通過を促進する。
a.182-D1106-055、受託番号DSM ACC2737、2005年10月19日に寄託
b.182-D1106-056、受託番号DSM ACC2738、2005年10月19日に寄託
c.182-D1106-057、受託番号DSM ACC2739、2005年10月19日に寄託
d.182-D1106-058、受託番号DSM ACC2740、2005年10月19日に寄託
e.182-D1106-059、受託番号DSM ACC2741、2005年10月19日に寄託
f.182-D1106-062、受託番号DSM ACC2742、2005年10月19日に寄託、
g.182-D1106-067、受託番号DSM ACC2743、2005年10月19日に寄託
h.182-D758-035、受託番号DSM ACC2745、2005年11月17日に寄託
i.182-D758-036、受託番号DSM ACC2746、2005年11月17日に寄託
j.182-D758-040、受託番号DSM ACC2747、2005年11月17日に寄託
k.182-D1106-061、受託番号DSM ACC2748、2005年11月17日に寄託
l.182-D1106-279、受託番号DSM ACC2808、2006年10月26日に寄託
m.182-D1106-294、受託番号DSM ACC2809、2006年10月26日に寄託、
n.182-D1106-362、受託番号DSM ACC2810、2006年10月26日に寄託。
(i)配列番号14によって表されるアミノ酸配列又はその断片を含む重鎖、及び配列番号21によって表されるアミノ酸配列又はその断片を含む軽鎖、
(ii)配列番号15によって表されるアミノ酸配列又はその断片を含む重鎖、及び配列番号20によって表されるアミノ酸配列又はその断片を含む軽鎖、
(iii)配列番号16によって表されるアミノ酸配列又はその断片を含む重鎖、及び配列番号22によって表されるアミノ酸配列又はその断片を含む軽鎖、
(iv)配列番号18によって表されるアミノ酸配列又はその断片を含む重鎖、及び配列番号25によって表されるアミノ酸配列又はその断片を含む軽鎖、
(v)配列番号17によって表されるアミノ酸配列又はその断片を含む重鎖、及び配列番号24によって表されるアミノ酸配列又はその断片を含む軽鎖、
(vi)配列番号19によって表されるアミノ酸配列又はその断片を含む重鎖、及び配列番号23によって表されるアミノ酸配列又はその断片を含む軽鎖、
(vii)配列番号19によって表されるアミノ酸配列又はその断片を含む重鎖、及び配列番号26によって表されるアミノ酸配列又はその断片を含む軽鎖、
(viii)配列番号19によって表されるアミノ酸配列又はその断片を含む重鎖、及び配列番号27によって表されるアミノ酸配列又はその断片を含む軽鎖、
(ix)配列番号19によって表されるアミノ酸配列又はその断片を含む重鎖、及び配列番号28によって表されるアミノ酸配列又はその断片を含む軽鎖、及び
(x)配列番号51によって表されるアミノ酸配列又はその断片を含む重鎖、及び配列番号24によって表されるアミノ酸配列又はその断片を含む軽鎖。
(i)配列番号29によって表されるアミノ酸配列又はその断片を含むVH、及び配列番号36によって表されるアミノ酸配列又はその断片を含むVL、
(ii)配列番号30によって表されるアミノ酸配列又はその断片を含むVH、及び配列番号35によって表されるアミノ酸配列又はその断片を含むVL、
(iii)配列番号31によって表されるアミノ酸配列又はその断片を含むVH、及び配列番号37によって表されるアミノ酸配列又はその断片を含むVL、
(iv)配列番号33によって表されるアミノ酸配列又はその断片を含むVH、及び配列番号40によって表されるアミノ酸配列又はその断片を含むVL、
(v)配列番号32によって表されるアミノ酸配列又はその断片を含むVH、及び配列番号39によって表されるアミノ酸配列又はその断片を含むVL、
(vi)配列番号34によって表されるアミノ酸配列又はその断片を含むVH、及び配列番号38によって表されるアミノ酸配列又はその断片を含むVL、
(vii)配列番号34によって表されるアミノ酸配列又はその断片を含むVH、及び配列番号41によって表されるアミノ酸配列又はその断片を含むVL、
(viii)配列番号34によって表されるアミノ酸配列又はその断片を含むVH、及び配列番号42によって表されるアミノ酸配列又はその断片を含むVL、
(ix)配列番号34によって表されるアミノ酸配列又はその断片を含むVH、及び配列番号43によって表されるアミノ酸配列又はその断片を含むVL。
(i)CDR1:配列番号14の45位〜52位、CDR2:配列番号14の70位〜77位、CDR3:配列番号14の116位〜125位、
(ii)CDR1:配列番号15の45位〜52位、CDR2:配列番号15の70位〜77位、CDR3:配列番号15の116位〜126位、
(iii)CDR1:配列番号16の45位〜52位、CDR2:配列番号16の70位〜77位、CDR3:配列番号16の116位〜124位、
(iv)CDR1:配列番号17の45位〜52位、CDR2:配列番号17の70位〜77位、CDR3:配列番号17の116位〜126位、
(v)CDR1:配列番号18の44位〜51位、CDR2:配列番号18の69位〜76位、CDR3:配列番号18の115位〜125位、及び
(vi)CDR1:配列番号19の45位〜53位、CDR2:配列番号19の71位〜78位、CDR3:配列番号19の117位〜128位。
(i)CDR1:配列番号20の47位〜58位、CDR2:配列番号20の76位〜78位、CDR3:配列番号20の115位〜123位、
(ii)CDR1:配列番号21の49位〜53位、CDR2:配列番号21の71位〜73位、CDR3:配列番号21の110位〜118位、
(iii)CDR1:配列番号22の47位〜52位、CDR2:配列番号22の70位〜72位、CDR3:配列番号22の109位〜117位、
(iv)CDR1:配列番号23の47位〜58位、CDR2:配列番号23の76位〜78位、CDR3:配列番号23の115位〜123位、
(v)CDR1:配列番号24の47位〜58位、CDR2:配列番号24の76位〜78位、CDR3:配列番号24の115位〜123位、
(vi)CDR1:配列番号25の47位〜58位、CDR2:配列番号25の76位〜78位、CDR3:配列番号25の115位〜122位、
(vii)CDR1:配列番号26の47位〜58位、CDR2:配列番号26の76位〜78位、CDR3:配列番号26の115位〜123位、
(viii)CDR1:配列番号27の47位〜58位、CDR2:配列番号27の76位〜78位、CDR3:配列番号27の115位〜123位、及び
(ix)CDR1:配列番号28の47位〜52位、CDR2:配列番号28の70位〜72位、CDR3:配列番号28の109位〜117位。
(i)VH:CDR1:配列番号14の45位〜52位、CDR2:配列番号14の70位〜77位、CDR3:配列番号14の116位〜125位、VL: CDR1:配列番号21の49位〜53位、CDR2:配列番号21の71位〜73位、CDR3: 配列番号21の110位〜118位、
(ii)VH:CDR1:配列番号15の45位〜52位、CDR2:配列番号15の70位〜77位、CDR3:配列番号15の116位〜126位、VL:CDR1:配列番号20の47位〜58位、CDR2:配列番号20の76位〜78位、CDR3:配列番号20の115位〜123位、
(iii)VH:CDR1:配列番号16の45位〜52位、CDR2:配列番号16の70位〜77位、CDR3:配列番号16の116位〜124位、VL:CDR1:配列番号22の47位〜52位、CDR2:配列番号22の70位〜72位、CDR3:配列番号22の109位〜117位、
(iv)VH:CDR1:配列番号18の44位〜51位、CDR2:配列番号18の69位〜76位、CDR3:配列番号18の115位〜125位、VL:CDR1:配列番号25の47位〜58位、CDR2:配列番号25の76位〜78位、CDR3:配列番号25の115位〜122位、
(v)VH:CDR1:配列番号17の45位〜52位、CDR2:配列番号17の70位〜77位、CDR3:配列番号17の116位〜126位、VL:CDR1:配列番号24の47位〜58位、CDR2:配列番号24の76位〜78位、CDR3:配列番号24の115位〜123位、
(vi)VH:CDR1:配列番号19の45位〜53位、CDR2:配列番号19の71位〜78位、CDR3:配列番号19の117位〜128位、VL:CDR1:配列番号23の47位〜58位、CDR2:配列番号23の76位〜78位、CDR3:配列番号23の115位〜123位、
(vii)VH:CDR1:配列番号19の45位〜53位、CDR2:配列番号19の71位〜78位、CDR3:配列番号19の117位〜128位、VL:CDR1:配列番号26の47位〜58位、CDR2:配列番号26の76位〜78位、CDR3:配列番号26の115位〜123位、
(viii)VH:CDR1:配列番号19の45位〜53位、CDR2:配列番号19の71位〜78位、CDR3:配列番号19の117位〜128位、VL:CDR1:配列番号27の47位〜58位、CDR2:配列番号27の76位〜78位、CDR3: 配列番号27の115位〜123位、及び
(ix)VH:CDR1:配列番号19の45位〜53位、CDR2:配列番号19の71位〜78位、CDR3:配列番号19の117位〜128位、VL:CDR1:配列番号28の47位〜52位、CDR2:配列番号28の70位〜72位、CDR3:配列番号28の109位〜117位。
人におけるマウス抗体の免疫原性は、それぞれの抗体がキメラ化又はヒト化されている場合、低減又は完全に回避され得る。キメラ抗体は、異なる部分が異なる動物種に由来する抗体、例えば、マウス抗体に由来する可変領域及びヒト免疫グロブリン定常領域を有するもの等である。抗体のキメラ化は、マウス抗体重鎖及び軽鎖の可変領域を、ヒト重鎖及び軽鎖の定常領域と接合することによって実現される(例えば、Krausら、Methods in Molecular Biology series, Recombinant antibodies for cancer therapy、ISBN-0-89603-918-8によって記載されているように)。好適な実施形態では、キメラ抗体は、ヒトカッパ-軽鎖定常領域をマウス軽鎖可変領域に接合することによって生成される。やはり好適な実施形態では、キメラ抗体は、ヒトラムダ-軽鎖定常領域をマウス軽鎖可変領域に接合することによって生成され得る。キメラ抗体を生成するのに好適な重鎖定常領域は、IgG1、IgG3、及びIgG4である。キメラ抗体を生成するための他の好適な重鎖定常領域は、IgG2、IgA、IgD、及びIgMである。
抗体は、主に6つの重鎖及び軽鎖相補性決定領域(CDR)内に位置したアミノ酸残基によって標的抗原と相互作用する。この理由で、CDR内のアミノ酸配列は、CDRの外側の配列より、個々の抗体同士間で多様である。CDR配列は、ほとんどの抗体-抗原相互作用に関与するので、異なる性質を有する異なる抗体由来のフレームワーク配列上にグラフトされた特定の天然に存在する抗体由来のCDR配列を含む発現ベクターを構築することによって、特定の天然に存在する抗体の性質を模倣する組換え抗体を発現させることが可能である(例えば、Riechmann, L.ら、(1998) Nature、332: 323〜327; Jones, P.ら、(1986) Nature、321: 522〜525;及びQueen, C.ら、(1989) Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.、86: 10029〜10033を参照)。このようなフレームワーク配列は、生殖系列抗体遺伝子配列を含む公共のDNAデータベースから得ることができる。これらの生殖系列配列は、B細胞成熟の間のV(D)J接合によって形成される完全にアセンブルされた可変遺伝子を含まないので、成熟抗体遺伝子配列と異なることになる。生殖系列遺伝子配列は、可変領域に均等にわたる個々の場所で高親和性二次レパートリー抗体の配列とも異なることになる。
材料及び方法
1.エンドサイトーシス
CLDN18.2結合IMAB362のエンドサイトーシスは、標的結合抗体及びサポリンコンジュゲート抗ヒト又は抗マウスIgG Fab断片(Fab-ZAPヒト、Advanced Targeting Systems社、IT-51、ロット番号93-23;Fab-ZAPマウス、Advanced Targeting Systems社、IT-48、ロット番号93-21)の共内部移行を利用する細胞傷害性ベースエンドサイトーシスアッセイを使用して判定した。サポリンは、リボソーム不活化タンパク質であり、これは、内部移行するとタンパク質生合成を阻害し、したがって、細胞死をもたらす。最適な細胞溶解を保証するために、Fab-ZAP抗体は、標的抗体と比較して少なくとも6倍のモル濃度で適用した。
CLDN18.2特異性に関与する抗原エピトープを、CLDN18.2突然変異体を一過性に過剰発現するHEK293T細胞に対してフローサイトメトリー(5を参照)によって分析した。第1の細胞外ドメイン内に単一アミノ酸置換を有する合計8種のCLDN18.2突然変異体をPCRによって生成した。したがって、CLDN18.2のアミノ酸を、対応する位置で相同タンパク質CLDN18.1のアミノ酸と置換した。HEK293T細胞に、特定のCLDN18.2突然変異体をコードするプラスミド及びレポーター遺伝子としてのEGFPをコトランスフェクトした。精製抗体は、5μg/mlの濃度で試験し、一方、ハイブリドーマ上清に由来する抗体は、最大で1:4に希釈した後試験した。抗体結合が特定のアミノ酸置換によって影響を受けたか否かを判定するために、トランスフェクトした(EGFP陽性)細胞集団内で測定した平均蛍光強度(MFI)を、最高のMFI値を呈する突然変異体と対象とする突然変異体との間で比較した。対象とする突然変異体のMFIが50%未満であった場合、アミノ酸残基を、抗体結合及びCLDN18.2特異性に本質的であると特徴付けた。
DM4及びvcMMAEのモノクローナル抗体IMAB362(バッチ番号p412118)へのコンジュゲーション並びに分析的特徴付けを、Piramal Healthcare社(Grangemouth、UK)で実施した。方法は、次のセクションで簡単に記載されている:
DM4を、SPDB(N-スクシンイミジル-3-(2-ピリジルジチオ)ブチレート)を介してIMAB362にカップリングさせた。SPDB試薬は、アミノ及びスルフヒドリル反応性ヘテロ二官能性タンパク質架橋剤であり、これは、N-ヒドロキシスクシンイミド(NHS)エステルを介して抗体の一級アミン(タンパク質のリシン側鎖又はN末端に見つかる)と、及びピリジニルジスルフィド基を介してDM4のスルフヒドリル基と反応して可逆性ジスルフィド結合を生じる(図1)。簡単に説明すると、DM4コンジュゲーションについて、IMAB362を、超遠心濾過機を使用してPBS緩衝液(pH7.2)中に透析濾過し、SPDBに1:6(IMAB362:SPDB)のモル比で、RTで1時間カップリングさせた。修飾抗体を35mMのクエン酸塩緩衝液(pH5.5)に対して透析し、リンカーの抗体に対する比を判定した。DM4をIMAB362-SPDBに1:6(IMAB362-SPDB:DM4)のモル比で、2〜8℃で19時間コンジュゲートさせた。コンジュゲート抗体を貯蔵緩衝液(20mMのHis、85mg/mlのスクロース、pH5.8)に適合させ、-80℃で貯蔵した。薬物抗体比をUV分光分析によって分析し、モノマー含有量をSEC-HPLCによって分析し、遊離薬物含有量をRP-HPLCによって分析した。
細胞株を、5%又は7.5%のCO2を含む加湿したインキュベーター内で、37℃で、供給業者の指示及びGanymed社の細胞株データシートに従って培養した(Table 2(表3))。細胞培養基及びサプリメントは、Invitrogen社、Gibco社、及びSigma社から得た。
抗CLDN18.2裸抗体及び抗体薬物コンジュゲートの相対的結合親和性及び特異性を、CLDN18.2陽性及び陰性細胞株を使用してフローサイトメトリーによって判定した。
細胞生存能に対するIMAB362-DM4及びIMAB362-vcMMAEの効果を、細胞代謝活性を検出する比色アッセイを使用して判定した。アッセイは、代謝活性細胞の、黄色XTT(2,3-ビス-(2-メトキシ-4-ニトロ-5-スルホフェニル)-2H-テトラゾリウム-5-カルボキサニリド)を分光光度法によって検出され得る橙色ホルマザン化合物に還元する能力に基づく。色素の強度は、生細胞の数に比例する。
対照:抗体を含まない細胞
試料:抗体を含む細胞
標的陰性細胞に対する毒素コンジュゲートIMAB362抗体のバイスタンダー活性を、CLDN18.2陽性細胞株NUGC-4 10cE8の存在又は非存在下でCLDN18.2陰性ルシフェラーゼ発現細胞株PA-1(Luc)を共培養することによってin vitroで分析した。したがって、1ウェル当たり1.5×103 PA-1(Luc)細胞を、10%のFCS及び1%のペニシリン/ストレプトマイシンを補充されたRPMI培地中に、単一培養のために、又は共培養のために1ウェル当たり1.5×103NUGC-4 10cE8細胞と一緒に播種した。24時間後に、IMAB362-DM4、IMAB362-vcMMAE、又は陰性対照としての非コンジュゲートIMAB362を添加し、細胞を別の72時間培養した。細胞生存能を、6に記載した通りに分析した。標的陰性細胞の溶解を、ルシフェラーゼ発現PA-1(Luc)細胞の生物発光を測定することによって判定した。したがって、ルシフェリンミックス(ddH2O中の1.92mg/mlのD-ルシフェリン(Sigma社、50227)及び160mMのHEPES)50μlをウェル毎に添加した。プレートを暗所で、RTで90分間インキュベートし、生物発光をルミノメーター(Infinite M200、TECAN社)を使用して測定した。結果を積分デジタル(integrated digital)相対光単位(RLU)として表現する。生存能の低減は、6に記載した通りに計算した。
すべての異種移植片試験は、実験動物試験のための国家規制と倫理ガイドライン(national regulations and ethical guidelines for experimental animal studies)に従って実施した。すべての動物は、個々の換気ケージ内で特定病原体フリー条件下で、且つ12時間人工明暗サイクル下で維持した。食物及び水は、自由に提供した。試験の開始前に、マウスを最低限6日間順応させた。
異種移植腫瘍を、雌Hsd:Athymic Nude-Foxn1nuマウスの側腹部内にPBS 200μl中の8.5×106 BxPC-3〜CLDN18.2ヒト膵臓腫瘍細胞を皮下注射することによって接種した。抗CLDN18.2抗体薬物コンジュゲートのMTD及び効力を判定するために、担腫瘍マウスは、異なる用量のIMAB362-DM4又はIMAB362-vcMMAEを受けた。最大適用可能用量は、抗体濃度、及びマウスにおける静脈内注射についてGV-SOLAS社から推奨された注射量(約200μl)によって制限された。両抗体は、単回及び反復用量として最大濃度(即ち、それぞれ15及び16mg/kg)並びにこの濃度の半分(即ち、それぞれ7.5及び8mg/kg)、又はビヒクル対照(群サイズ:n=5)で適用した。抗体は、グラフト後14日目に、且つ反復用量について更にグラフト後の21日目に静脈内注射した。体重、動物の健康、挙動、及び腫瘍サイズをキャリパーで週2回モニターし、腫瘍体積を以下の式:[長さ×幅×(幅/2)]に従って計算した。すべての動物は、ビヒクル群の第1の腫瘍が1400mm3の最大に到達したとき、又は腫瘍が潰瘍性となったとき(IMAB362-DM4についてグラフト後49日目、IMAB362-vcMMAEについてグラフト後37日目)解剖した。臨床化学のために血液試料は、ケタミン1.25ml、キシラジン(2%)1ml、及びH2O 7.75mlからなる混合物の250μl i.p.で開始した全身麻酔下で収集した。引き続いて、マウスを、全身麻酔下で、PBSで灌流し、その後4%のホルマリンで灌流した。選択した臓器及び組織(胃、食道、脳、心臓、腎臓、肝臓、肺、膵臓、脾臓、十二指腸、回腸、結腸、子宮、及び卵巣)を解剖し、4%のホルマリン中に固定し、4℃で貯蔵し、最後にパラフィン包埋した。3マイクロメートルの組織切片を各FFPE(ホルマリン固定パラフィン包埋)試料からカットし、接着スライド(SuperFrost Ultra Plus、Thermo Fisher Scientific社)にマウントした。58℃で60分間ベーキングした後、FFPE組織切片を、キシレンを使用して脱パラフィン化し、段階的なエタノールシリーズ(それぞれ3分にわたって2×100%、2×96%、2×70%のエタノール)によって再水和した。核を、マイヤーヘマトキシリン(Mayer's hematoxyline)を用いてRTで5分間染色し、その後水道H2O中でブルーイングした。引き続いて、細胞質を、0.5%エオシン水溶液を用いてRTで2分間対比染色した。段階的エタノールシリーズ及びキシレンによって脱水した後、切片を非水性マウンティング培地X-TRAキットを使用してマウントした。
可能性がある臓器毒性について試験するために、膵毒性、ネフロン毒性、及び肝毒性の関連したマーカーを血清試料中で分析した。
ヒト異種移植腫瘍を確立するために、適切な数の細胞をPBS 200μlの体積中に懸濁させ、雌Hsd:Athymic Nude-Foxn1nuマウスの側腹部の皮下に注射した。担腫瘍マウスを、MTDを超えない用量でIMAB362-DM4又はIMAB362-vcMMAEの単回静脈内注射で処置した。裸抗体対照は、約8mg/kgのIMAB362の交互するIV/i.p.注射によって週2回投与した。早期の処置試験では、処置は、グラフトの3日後に開始した。進行した処置試験では、腫瘍を50から200mm3の間の体積に増殖させ、マウスを、処置前に均質な腫瘍平均体積を有する対照群及び抗体群に再分配した。体重、動物の健康、挙動、及び腫瘍サイズをキャリパーで週2回モニターした。腫瘍体積を以下の式:[長さ×幅×(幅/2)]によって計算した。中止基準は、長さ若しくは幅が16mm超の、又は1400mm3超の計算体積の腫瘍サイズであった。更なる中止基準は、潰瘍性腫瘍、又は動物が10%超の体重を失ったときであった。完全な腫瘍増殖阻害の場合では、マウスを、処置後120日間観察した。持続性の腫瘍を、後続のIHC試験のために準備し、4%のホルマリン中に固定させた。
抗体依存性細胞傷害(ADCC)を、IMAB362毒素-コンジュゲートの存在下で標的細胞にヒトPBMCを添加した後に非溶解細胞内の細胞内ATPの含有量を測定することによって判定した。ルシフェラーゼ生成生物発光をATPの定量化に使用した。
補体依存性細胞傷害(CDC)を、IMAB362毒素-コンジュゲートの存在下で標的細胞にヒト補体を添加した後に非溶解細胞内の細胞内のATPの含有量を測定することによって判定した。読み取りとして、ルシフェラーゼによって生成されるATP依存性生物発光を測定した。
抗CLDN18.2特異的抗体のエンドサイトーシススクリーニング
裸抗体を用いる腫瘍療法において、標的結合抗体の内部移行は、主要な作用機序、例えば、ADCC及びCDCにアクセス可能な膜結合型抗体の数を低減し得るが、エンドサイトーシスが抗体-薬物コンジュゲート(ADC)の開発に本質的な特徴である。ADCの1つの重要な性質は、標的-ADC複合体のエンドサイトーシスである。したがって、裸抗体のエンドサイトーシス率は、毒素-コンジュゲート抗体の開発の本質的な重要な要因の1つである。
IMAB362の毒素コンジュゲーション
Piramal Healthcare社は、最終緩衝液交換を含む毒素コンジュゲーションを実施した。安定性試験を実施して、ADCは、規定された貯蔵条件下で貯蔵した場合、ある特定の期間の間仕様内に留まることを示した。IMAB362を、切断可能なバリン-シトルリンリンカー(vcリンカー)を介してMMAEに、又は切断可能なN-スクシンイミジル-4-(2-ピリジルジチオ)ブチレートリンカー(SPDBリンカー)を介してDM4にコンジュゲートさせた。IMAB362毒素コンジュゲートを、2〜8℃で貯蔵緩衝液(20mMのヒスチジン及び85mg/mlのスクロース、pH5.8)中に貯蔵した。
IMAB362-ADCの結合
IMAB362の結合性質は、以前に詳細に試験されている:
・ IMAB362は、クローディン18スプライスバリアント2(CLDN18.2)の第1の細胞外ループに結合する。
・ CLDN18.2に対する親和性は、低ナノモル範囲内である。
・ いずれのCLDN18.2陰性細胞又は組織型との交差反応性も観察されなかった。
・ 最も近縁なファミリーメンバークローディン18スプライスバリアント-1(CLDN18.1)との交差反応性無し。
in vitroでのIMAB362-ADCの効力及び特異性
1.細胞生存能に対する影響
細胞生存能に対するIMAB362-DM4及びIMAB362-vcMMAEの影響を、代謝活性細胞の分光光度定量化のために比色XTTベースアッセイを使用して、CLDN18.2を内因的及び異所性に発現するいくつかのヒト胃がん及び膵がん細胞株を用いて試験した。抗腫瘍活性を、3〜16875ng/mlの範囲内の異なる抗体濃度で試験した(図7、Table 9(表10))。
in vitroでのIMAB362-DM4及びIMAB362-vcMMAEのバイスタンダー活性を、CLDN18.2陽性及び陰性細胞株からなる混合腫瘍細胞培養を使用して判定した。ホタルルシフェラーゼを安定に発現する標的陰性PA-1(Luc)細胞をレポーター細胞として使用して細胞溶解を測定した。
in vivoでのIMAB362-ADCの抗腫瘍効力
1.最大耐用量試験
第1のin vivo実験では、IMAB362-DM4及びIMAB362-vcMMAEの最大耐用量(MTD)を、進行したヒトBxPC-3〜CLDN18.2膵臓異種移植腫瘍を有するヌードマウスにおいて判定した。MTDは、容認できない毒性を伴うことなく所望の効果を生じさせる、処置における最高用量を指す。
ヒトCLDN18.2を異所性に発現するBxPC-3〜CLDN8.2細胞を、雌Hsd:Athymic Nude-Foxn1nuマウスの側腹部の皮下に注射した。腫瘍が13日目に75±13mm3(平均±SD)の平均サイズに到達した後、マウスを対照群及び抗体群にグループ分けした。マウスは、14日目にIV大量注射による7.5若しくは15mg/kgのIMAB362-DM4の単回用量、又はそれぞれ14日目及び21日目にIV大量注射による15mg/kgのIMAB362-DM4の反復用量を受けた。対照群のマウスは、14日目にビヒクルを受け取った。移植後49日目に、動物を屠殺した。毒性を試験するために、血液試料を収集し、臓器を、更なる病理組織学的試験のために準備及び貯蔵した。
IMAB362-DM4は、進行したヒトBxPC-3〜CLDN8.2異種移植腫瘍を有するマウスにおいて腫瘍増殖を阻害した。IMAB362-DM4単回又は反復処置は、用量とは独立に、試験の観察期間中(49日)、すべての処置したマウスにおいてほぼ完全な腫瘍退縮をもたらした。したがって、7.5mg/kgのIMAB362-DM4の単回用量は、完全な腫瘍緩解に十分であり得る(図11)。
体重、動物の挙動及び全体的な健康状態を週2回モニターした。すべての動物は、実験全体にわたって正常な体重を示した(図12)。行動異常は観察されなかった。しかし、1匹の動物は、未知の理由で15mg/kgのIMAB362-DM4の第2の用量を静脈内に適用した後死亡した。
本発明者らは、アラニントランスアミナーゼ(GPT)、アスパラギン酸トランスアミナーゼ(GOT)、グルタミン酸脱水素酵素(GLDH)、アルカリホスファターゼ(AP)、α-アミラーゼ、コリンエステラーゼ、クレアチニンキナーゼ(CK)、乳酸脱水素酵素(LDH)、リパーゼ、尿素、グルコース、総タンパク質、及びアルブミンの血清レベルを判定した。ビヒクル群とIMAB362-DM4群との間の差異は、検出されなかった(図13)。クレアチニン及びガンマ-グルタミルトランスフェラーゼは、すべての群において検出限界未満であった(データを示さず)。すべての群におけるすべての動物が、15mg/kgのIMAB362-DM4の反復用量後でも、肝毒性、ネフロン毒性、又は膵毒性についての試験したサロゲートマーカーの正常血清レベルを示した。
組織分析のために、脳、心臓、腎臓、肝臓、肺、膵臓、脾臓、及び胃からのパラフィン切片をヘマトキシリン-エオシン染色し、IMAB362-vcMMAE媒介形態学的変化について顕微鏡で検査した。形態学的変化は、ビヒクル処置マウスと比較してIMAB362-DM4処置動物からの組織切片において観察することはできなかった。特に、胃、マウスCldn18.2を発現する唯一の組織は、抗体療法媒介組織損傷を示さなかった(図14)。
IMAB362-vcMMAEのMTDを、IMAB362-DM4と同じマウスモデル(1.1)を使用して試験した。マウスを、腫瘍が、13日目に111±27mm3(平均±SD)の平均サイズに到達した後グループ分けし、14日目に8若しくは16mg/kgのIMAB362-vcMMAE(ヒトにおける24及び48mg/m2に等価)の単回IV大量注射、又は14及び21日目に16mg/kgのIMAB362-vcMMAEの反復用量IV大量注射で処置した。対照群のマウスは、14日目にビヒクル対照を受けた。動物を37日目に屠殺した。臨床生化学を判定し、臓器を収集し、更なる病理組織学的試験のために貯蔵した。
IMAB362-vcMMAE処置は、進行したヒトBxPC-3〜CLDN8.2異種移植腫瘍を有するマウスにおいて腫瘍退縮を誘導し、腫瘍増殖を更に阻害した。試験の最後で(37日)、IMAB362-vcMMAE単回又は反復処置は、用量とは独立に、すべての処置したマウスにおいてほぼ完全な腫瘍退縮をもたらした。したがって、8mg/kgのIMAB362-vcMMAEの単回用量は、完全な腫瘍緩解に十分であり得る(図15)。
体重、動物の挙動及び全体的な健康状態を週2回モニターした。すべての動物は、実験全体にわたって正常な体重を示した(図16)。2匹の動物(SD群及びRD群からの1匹のマウス)は、16mg/kgのIMAB362-vcMMAEの第1の注射直後に短時間無欲性であった。しかし、この異常な挙動は、任意の他の動物において、又はIMAB362-vcMMAEの第2の適用後に観察されなかった。
本発明者らは、肝毒性、ネフロン毒性、又は膵毒性のサロゲートマーカー(アラニントランスアミナーゼ(GPT)、アスパラギン酸トランスアミナーゼ(GOT)、グルタミン酸脱水素酵素(GLDH)、アルカリホスファターゼ(AP)、アルファ-アミラーゼ、コリンエステラーゼ、クレアチニンキナーゼ(CK)、乳酸脱水素酵素(LDH)、リパーゼ、尿素、グルコース、総タンパク質、及びアルブミン)の血清レベルを判定した。ビヒクル対照群と比較して、血清サロゲートマーカーの主要な偏差は、IMAB362-vcMMAEで処置した動物において観察されなかった(図17)。クレアチニン及びガンマ-グルタミルトランスフェラーゼは、すべての群において検出限界未満であった。したがって、肝毒性、膵毒性、又は腎毒性の徴候は、評価した用量範囲内で、臨床生化学において観察されなかった。
組織分析のために、脳、心臓、腎臓、肝臓、肺、膵臓、脾臓、及び胃からのパラフィン切片をヘマトキシリン-エオシン染色し、IMAB362-vcMMAE媒介形態学的変化について顕微鏡で検査した。
IMAB362-DM4及びIMAB362-vcMMAEの抗腫瘍効果を、内因的又は異所性にCLDN18.2を発現するヒト癌細胞を皮下移植した胸腺欠損Nude-Foxn1nuマウスにおいてin vivoで更に分析した。動物腫瘍モデルにおけるIMAB362-DM4及びIMAB362-vcMMAEの最適治療用量を、用量範囲発見試験で判定した(それぞれ図18及び図20)。ヒト異種移植腫瘍に対する更なる効力試験を、IMAB362-DM4及びIMAB362-vcMMAEの最適用量で実施した(それぞれ図19及び図21)。
用量範囲発見試験において、IMAB362-DM4及びIMAB362-vcMMAEの抗腫瘍効力を、進行したCLDN18.2陽性NCI-N87〜CLDN18.2異種移植腫瘍を有するマウスにおいて分析した。移植して13日後に、動物を、15.2、7.6、若しくは3.8mg/kgのIMAB362-DM4、又は16、8、若しくは4mg/kgのIMAB362-vcMMAE、又はビヒクル対照を単回IV大量注射として適用して処置した。対照群からの動物は、8mg/kgの非コンジュゲートIMAB362を受けた(週2回、IV/i.p.).
IMAB362-DM4及びIMAB362-vcMMAEの抗腫瘍効力を、CLDN18.2を内因的に発現するNUGC-4 10cF7-5 sort3a胃癌細胞を皮下移植したマウスにおいて分析した。動物を、15.2mg/kgのIMAB362-DM4、16mg/kgのIMAB362-vcMMAE、又はビヒクル対照の単回用量IV注射によって移植後3日目に処置した。
in vivoでのIMAB362-DM4及びIMAB362-vcMMAEの用量依存的抗腫瘍活性を、進行したヒトBxPC-3〜CLDN18.2膵臓異種移植腫瘍を有するマウスにおける用量範囲発見試験で分析した。動物を、単回大量IV注射として投与した15.2、7.6、若しくは3.8mg/kgのIMAB362-DM4、16、8、若しくは4mg/kgのIMAB362-vcMMAE、ビヒクルで、又は8mg/kgのIMAB362の反復用量(週2回、IV/i.p.)で14日目に処置した。
in vivoでのIMAB362-DM4及びIMAB362-vcMMAEの抗腫瘍活性を、CLDN18.2を内因的に発現するDAN-G 1C5F2膵癌細胞を皮下移植したマウスにおいて試験した。DAN-G 1C5F2細胞は、細胞表面上で極めて少量のCLDN18.2を有するが、相当な量のタンパク質又はRNAを免疫ブロット又はqRT-PCRによって検出することができる。DAN-G 1C5F2異種移植腫瘍のIHC分析は、腫瘍細胞の亜集団のみが中等度〜強い膜関連CLDN18.2染色を示すことを実証した。したがって、DAN-G 1C5F2異種移植腫瘍は、バイスタンダー殺傷を呈する抗体薬物コンジュゲートを用いた処置に適している場合がある。動物を、15.2mg/kgのIMAB362-DM4、16mg/kgのIMAB362-vcMMAE、又はビヒクル対照の単回用量IV注射によって、移植後3日目に処置した。
アポトーシスの誘導
毒素コンジュゲートIMAB362の細胞傷害性を、カスパーゼ3/7活性及びホスファチジルセリンの外在化を測定してアポトーシスアッセイによって評価した。カスパーゼ活性化は、プログラム細胞死の開始に重要であるアポトーシスの最も早期の測定可能マーカーの1つを代表する(Henkart、1996)。カスパーゼ3/7活性は、カスパーゼ3/7特異的プロルミノジェニック(pro-luminogenic)基質の切断によってルシフェラーゼベースアッセイにおいて判定した。アポトーシスにおける別の早期の事象を、蛍光共役アネキシンVを使用してフローサイトメトリーによってモニターした(Vermesら、1995)。アネキシンVは、アポトーシスの誘導直後に形質膜の内側小葉から外側小葉に転位置させられるホスファチジルセリンに特異的に結合する。生細胞と死細胞を識別するために、細胞をDNA色素ヨウ化プロピジウム(PI)で共染色する。
進行したヒトNUGC-4 10cF7-5 sort3a胃異種移植腫瘍の処置
IMAB362-DM4及びIMAB362-vcMMAEの抗腫瘍効力を、CLDN18.2を内因的に発現するNUGC-4 10cF7-5 sort3a胃癌細胞を皮下移植したマウスにおいて分析した。進行した腫瘍(約200mm3の腫瘍サイズ)を有する動物を、15.2mg/kgのIMAB362-DM4、16mg/kgのIMAB362-vcMMAE、又はビヒクル対照のIV注射によって移植後10日目に、且つIMAB362コンジュゲート処置群において腫瘍が再発した後、それぞれの薬物の第2の注射によって(38日目)処置した。
抗体依存性細胞傷害(ADCC)及び補体依存性細胞傷害(CDC)の誘導
抗体依存性細胞傷害(ADCC):
DM4及びMMAEコンジュゲートIMAB362抗体のADCC活性を、CLDN18.2を内因的に発現するNUGC-4 10cF7_5 sort3a p3151#10ヒト胃癌細胞を使用して、非コンジュゲートIMAB262と比較した(図25、Table 10(表11))。
IMAB362-DM4及びIMAB362-vcMMAEのCDC活性を、内因的にCLDN18.2を発現するNUGC-4 10cF7_5 sort3A p3151#10及びKATO-III FGF-BP#12 adM p3151#25ヒト胃癌細胞について分析した(図26、Table 11(表12))。
Ganymed Pharmaceuticals AGら
「クローディン18.2に対する抗体を含む併用療法」
当社のリファレンス: 342-84 PCT
生体物質についての追加のシート
さらなる寄託の識別:
1)寄託物(DSM ACC2738、DSM ACC2739、DSM ACC2740、DSM ACC2741、DSM ACC2742、DSM ACC2743、DSM ACC2745、DSM ACC2746、DSM ACC2747、DSM ACC2748)の寄託機関の名称及び住所:
DSMZ-Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH
Mascheroder Weg 1b
38124 Braunschweig
DE
2)寄託物(DSM ACC2808、DSM ACC2809、DSM ACC2810)の受託機関の名称及び住所:
DSMZ-Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH
Inhoffenstr. 7 B
38124 Braunschweig
DE
- マウス(Mus musculus)脾細胞に融合したマウス(Mus musculus)骨髄腫P3X63Ag8U.1
- ヒトクローディン-18A2に対するハイブリドーマ分泌抗体
3)寄託者:
すべての上述した寄託は下記によって行われた。
Ganymed Pharmaceuticals AG
Freiligrathstrasse 12
55131 Mainz
DE
Claims (68)
- CLDN18.2発現がんを処置又は予防する方法であって、がん患者に、少なくとも1つの毒素薬部分に共有結合的に付着しているCLDN18.2に結合する能力を有する抗体を含む抗体-薬物コンジュゲートを投与する工程を含む、方法。
- 抗体-薬物コンジュゲートが、細胞内に内部移行される、請求項1に記載の方法。
- CLDN18.2に結合する能力を有する抗体が、CLDN18.2に特異的に結合する、請求項1又は2に記載の方法。
- 抗体-薬物コンジュゲートが、CLDN18.2に特異的に結合する、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- CLDN18.2に結合する能力を有する抗体が、モノクローナル抗体である、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- CLDN18.2に結合する能力を有する抗体が、CLDN18.2の細胞外ドメインに結合する、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- CLDN18.2に結合する能力を有する抗体が、CLDN18.2の第1の細胞外ループに結合する、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- CLDN18.2に結合する能力を有する抗体が、受託番号DSM ACC2737、DSM ACC2738、DSM ACC2739、DSM ACC2740、DSM ACC2741、DSM ACC2742、DSM ACC2743、DSM ACC2745、DSM ACC2746、DSM ACC2747、DSM ACC2748、DSM ACC2808、DSM ACC2809、又はDSM ACC2810の下で寄託されたクローンによって産生され、且つ/又はそのクローンから得られる抗体、(ii)(i)に属する抗体のキメラ化形態又はヒト化形態である抗体、(iii)(i)に属する抗体の特異性を有する抗体、及び(iv)(i)に属し、且つ好ましくは(i)に属する抗体の特異性を有する抗体の抗原結合性部分又は抗原結合性部位、特に可変領域を含む抗体からなる群から選択される抗体である、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- CLDN18.2に結合する能力を有する抗体が、配列番号32によって表されるアミノ酸配列若しくはその断片、又は前記アミノ酸配列若しくは断片のバリアントを含む重鎖、及び配列番号39によって表されるアミノ酸配列若しくはその断片、又は前記アミノ酸配列若しくは断片のバリアントを含む軽鎖を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- CLDN18.2に結合する能力を有する抗体が、配列番号30によって表されるアミノ酸配列若しくはその断片、又は前記アミノ酸配列若しくは断片のバリアントを含む重鎖、及び配列番号35によって表されるアミノ酸配列若しくはその断片、又は前記アミノ酸配列若しくは断片のバリアントを含む軽鎖を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- CLDN18.2に結合する能力を有する抗体が、配列番号32によって表されるアミノ酸配列若しくはその断片、又は前記アミノ酸配列若しくは断片のバリアントを含む重鎖、及び配列番号39によって表されるアミノ酸配列若しくはその断片、又は前記アミノ酸配列若しくは断片のバリアントを含む軽鎖を含むCLDN18.2結合抗体と同じ又は本質的に同じエピトープを認識し、並びに/或いは前記CLDN18.2結合抗体とCLDN18.2への結合について競合する、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- CLDN18.2に結合する能力を有する抗体が、配列番号30によって表されるアミノ酸配列若しくはその断片、又は前記アミノ酸配列若しくは断片のバリアントを含む重鎖、及び配列番号35によって表されるアミノ酸配列若しくはその断片、又は前記アミノ酸配列若しくは断片のバリアントを含む軽鎖を含むCLDN18.2結合抗体と同じ又は本質的に同じエピトープを認識し、並びに/或いは前記CLDN18.2結合抗体とCLDN18.2への結合について競合する、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- 毒素薬部分が、細胞膜透過性である、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
- 毒素薬部分が、細胞傷害性剤又は細胞増殖抑制剤である、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- 毒素薬部分が、メイタンシノイド又はオーリスタチンである、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
- メイタンシノイドが、DM1及びDM4からなる群から選択される、請求項15に記載の方法。
- オーリスタチンが、モノメチルオーリスタチンE(MMAE)及びモノメチルオーリスタチンF(MMAF)からなる群から選択される、請求項15に記載の方法。
- CLDN18.2に結合する能力を有する抗体が、リンカーによって毒素薬部分に共有結合的に付着している、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
- リンカーが、切断可能リンカーである、請求項18に記載の方法。
- リンカーが、細胞内条件下で切断可能である、請求項18又は19に記載の方法。
- リンカーが、5.5未満のpHで加水分解性である、請求項18から20のいずれか一項に記載の方法。
- リンカーが、細胞内プロテアーゼによって切断可能である、請求項18から21のいずれか一項に記載の方法。
- リンカーが、カテプシン切断可能リンカーである、請求項18から22のいずれか一項に記載の方法。
- リンカーが、ジペプチドを含む、請求項18から23のいずれか一項に記載の方法。
- ジペプチドが、val-cit又はphe-lysである、請求項24に記載の方法。
- 抗体-薬物コンジュゲートが、CLDN18.2発現がんの処置又は予防に有効な量で投与される、請求項1から25のいずれか一項に記載の方法。
- 抗体-薬物コンジュゲートが、3〜30mg/体重1kgの間の用量で投与される、請求項1から26のいずれか一項に記載の方法。
- 抗体-薬物コンジュゲートが、9〜90mg/ヒト患者の体表1m2の間の用量で投与される、請求項1から26のいずれか一項に記載の方法。
- 単回用量の抗体-薬物コンジュゲート又は2回以上の用量の抗体-薬物コンジュゲートが投与される、請求項1から28のいずれか一項に記載の方法。
- 抗体-薬物コンジュゲートが、静脈内注射によって投与される、請求項1から29のいずれか一項に記載の方法。
- 手術、化学療法、及び/又は放射線療法を施す工程を更に含む、請求項1から30のいずれか一項に記載の方法。
- CLDN18.2の発現が、がん細胞の細胞表面におけるものである、請求項1から31のいずれか一項に記載の方法。
- がんが、腺癌、特に、進行した腺癌である、請求項1から32のいずれか一項に記載の方法。
- がんが、胃がん、食道がん、膵がん、非小細胞肺がん(NSCLC)等の肺がん、乳がん、卵巣がん、大腸がん、肝がん、頭頸部がん、胆嚢のがん、並びにこれらの転移、クルーケンベルク腫瘍、腹膜転移、及び/又はリンパ節転移からなる群から選択される、請求項1から33のいずれか一項に記載の方法。
- がんが、胃のがん、食道、特に、下部食道のがん、食道胃接合部のがん、及び胃食道がんからなる群から選択される、請求項1から34のいずれか一項に記載の方法。
- 患者が、HER2/neu陰性患者、又はHER2/neu陽性状態を有するがトラスツズマブ療法に適格でない患者である、請求項1から35のいずれか一項に記載の方法。
- CLDN18.2が、配列番号1によるアミノ酸配列を有する、請求項1から36のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも1つの毒素薬部分に共有結合的に付着しているCLDN18.2に結合する能力を有する抗体を含む抗体-薬物コンジュゲート。
- 細胞内に内部移行される、請求項38に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
- CLDN18.2に結合する能力を有する抗体が、CLDN18.2に特異的に結合する、請求項38又は39に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
- CLDN18.2に特異的に結合する、請求項38から40のいずれか一項に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
- CLDN18.2に結合する能力を有する抗体が、モノクローナル抗体である、請求項38から41のいずれか一項に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
- CLDN18.2に結合する能力を有する抗体が、CLDN18.2の細胞外ドメインに結合する、請求項38から42のいずれか一項に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
- CLDN18.2に結合する能力を有する抗体が、CLDN18.2の第1の細胞外ループに結合する、請求項38から43のいずれか一項に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
- CLDN18.2に結合する能力を有する抗体が、受託番号DSM ACC2737、DSM ACC2738、DSM ACC2739、DSM ACC2740、DSM ACC2741、DSM ACC2742、DSM ACC2743、DSM ACC2745、DSM ACC2746、DSM ACC2747、DSM ACC2748、DSM ACC2808、DSM ACC2809、又はDSM ACC2810の下で寄託されたクローンによって産生され、且つ/又はそのクローンから得られる抗体、(ii)(i)に属する抗体のキメラ化形態又はヒト化形態である抗体、(iii)(i)に属する抗体の特異性を有する抗体、及び(iv)(i)に属し、且つ好ましくは(i)に属する抗体の特異性を有する抗体の抗原結合性部分又は抗原結合性部位、特に可変領域を含む抗体からなる群から選択される抗体である、請求項38から44のいずれか一項に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
- CLDN18.2に結合する能力を有する抗体が、配列番号32によって表されるアミノ酸配列若しくはその断片、又は前記アミノ酸配列若しくは断片のバリアントを含む重鎖、及び配列番号39によって表されるアミノ酸配列若しくはその断片、又は前記アミノ酸配列若しくは断片のバリアントを含む軽鎖を含む、請求項38から45のいずれか一項に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
- CLDN18.2に結合する能力を有する抗体が、配列番号30によって表されるアミノ酸配列若しくはその断片、又は前記アミノ酸配列若しくは断片のバリアントを含む重鎖、及び配列番号35によって表されるアミノ酸配列若しくはその断片、又は前記アミノ酸配列若しくは断片のバリアントを含む軽鎖を含む、請求項38から45のいずれか一項に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
- CLDN18.2に結合する能力を有する抗体が、配列番号32によって表されるアミノ酸配列若しくはその断片、又は前記アミノ酸配列若しくは断片のバリアントを含む重鎖、及び配列番号39によって表されるアミノ酸配列若しくはその断片、又は前記アミノ酸配列若しくは断片のバリアントを含む軽鎖を含むCLDN18.2結合抗体と同じ又は本質的に同じエピトープを認識し、並びに/或いは前記CLDN18.2結合抗体とCLDN18.2への結合について競合する、請求項38から45のいずれか一項に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
- CLDN18.2に結合する能力を有する抗体が、配列番号30によって表されるアミノ酸配列若しくはその断片、又は前記アミノ酸配列若しくは断片のバリアントを含む重鎖、及び配列番号35によって表されるアミノ酸配列若しくはその断片、又は前記アミノ酸配列若しくは断片のバリアントを含む軽鎖を含むCLDN18.2結合抗体と同じ又は本質的に同じエピトープを認識し、並びに/或いは前記CLDN18.2結合抗体とCLDN18.2への結合について競合する、請求項38から45のいずれか一項に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
- 毒素薬部分が、細胞膜透過性である、請求項38から49のいずれか一項に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
- 毒素薬部分が、細胞傷害性剤又は細胞増殖抑制剤である、請求項38から50のいずれか一項に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
- 毒素薬部分が、メイタンシノイド又はオーリスタチンである、請求項38から51のいずれか一項に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
- メイタンシノイドが、DM1及びDM4からなる群から選択される、請求項52に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
- オーリスタチンが、モノメチルオーリスタチンE(MMAE)及びモノメチルオーリスタチンF(MMAF)からなる群から選択される、請求項52に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
- CLDN18.2に結合する能力を有する抗体が、リンカーによって毒素薬部分に共有結合的に付着している、請求項38から54のいずれか一項に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
- リンカーが、切断可能リンカーである、請求項55に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
- リンカーが、細胞内条件下で切断可能である、請求項55又は56に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
- リンカーが、5.5未満のpHで加水分解性である、請求項55から57のいずれか一項に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
- リンカーが、細胞内プロテアーゼによって切断可能である、請求項55から58のいずれか一項に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
- リンカーが、カテプシン切断可能リンカーである、請求項55から59のいずれか一項に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
- リンカーが、ジペプチドを含む、請求項55から60のいずれか一項に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
- ジペプチドが、val-cit又はphe-lysである、請求項61に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
- 請求項38から62のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート、及び薬学的に許容される希釈剤、担体、又は賦形剤を含む医薬製剤。
- 請求項38から62のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲートを含む医薬製剤。
- 抗体薬物コンジュゲートを含む容器を含むキットの形態で存在する、請求項64に記載の医薬製剤。
- 療法における使用のための、特に、がん、特に、CLDN18.2発現がんを処置又は予防する方法における使用のための請求項38から62のいずれか一項に記載の抗体薬物コンジュゲート、請求項63に記載の医薬組成物、又は請求項64若しくは65に記載の医薬製剤。
- がん、特に、CLDN18.2発現がんを処置又は予防する方法における製剤の使用のための印刷された指示書を更に含む、請求項64から66のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- がんを処置又は予防する方法が、請求項1から37のいずれか一項に記載の方法である、請求項66に記載の抗体薬物コンジュゲート若しくは医薬組成物、又は請求項66若しくは67に記載の医薬製剤。
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