JP2023514013A - Claudin18.2結合部分及びそれらの使用 - Google Patents
Claudin18.2結合部分及びそれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023514013A JP2023514013A JP2022538447A JP2022538447A JP2023514013A JP 2023514013 A JP2023514013 A JP 2023514013A JP 2022538447 A JP2022538447 A JP 2022538447A JP 2022538447 A JP2022538447 A JP 2022538447A JP 2023514013 A JP2023514013 A JP 2023514013A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- seq
- amino acid
- cdr2
- cdr1
- cdr3
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 230000027455 binding Effects 0.000 title claims description 319
- 102000002029 Claudin Human genes 0.000 title claims description 13
- 108050009302 Claudin Proteins 0.000 title claims description 13
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 claims abstract description 529
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 180
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 132
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 71
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 622
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 192
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 183
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 183
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 183
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 108
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 101
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 99
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 95
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 84
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 71
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 47
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 30
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 30
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 28
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 25
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 claims description 23
- -1 CD86 Proteins 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 19
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 19
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 claims description 15
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 claims description 14
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 claims description 10
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims description 10
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 claims description 8
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 claims description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims description 4
- 102100035793 CD83 antigen Human genes 0.000 claims description 3
- 101000946856 Homo sapiens CD83 antigen Proteins 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 claims description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 2
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 claims description 2
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 claims description 2
- 101710185679 CD276 antigen Proteins 0.000 claims description 2
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 claims description 2
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 claims description 2
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 claims description 2
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 claims description 2
- 101001109503 Homo sapiens NKG2-C type II integral membrane protein Proteins 0.000 claims description 2
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 claims description 2
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 claims description 2
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100022683 NKG2-C type II integral membrane protein Human genes 0.000 claims description 2
- 102100027208 T-cell antigen CD7 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 claims description 2
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 claims description 2
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 claims description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 claims 5
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 claims 5
- 101000914496 Homo sapiens T-cell antigen CD7 Proteins 0.000 claims 1
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 claims 1
- 102100022339 Integrin alpha-L Human genes 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 16
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 4
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 348
- 101000737793 Homo sapiens Cerebellar degeneration-related antigen 1 Proteins 0.000 description 301
- 102100035361 Cerebellar degeneration-related protein 2 Human genes 0.000 description 296
- 101000737796 Homo sapiens Cerebellar degeneration-related protein 2 Proteins 0.000 description 296
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 193
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 119
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 99
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 85
- 101100112922 Candida albicans CDR3 gene Proteins 0.000 description 84
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 75
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 66
- 230000002998 immunogenetic effect Effects 0.000 description 60
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 58
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 58
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 55
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 50
- 101710117290 Aldo-keto reductase family 1 member C4 Proteins 0.000 description 47
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 47
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 47
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 46
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 46
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 40
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 38
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 38
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 34
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 32
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 31
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 30
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 30
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 28
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 28
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 25
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 21
- 230000006870 function Effects 0.000 description 21
- 241000894007 species Species 0.000 description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 17
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 17
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 16
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 16
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 16
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 16
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 15
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 14
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 14
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 13
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 13
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 13
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 13
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 11
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 11
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 11
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 10
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 10
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 10
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 102000002038 Claudin-18 Human genes 0.000 description 9
- 108050009324 Claudin-18 Proteins 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 9
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 9
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 9
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 9
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 9
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 9
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 9
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 9
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 9
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 9
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 9
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 9
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 9
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 8
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 8
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 8
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 8
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 8
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 description 7
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 7
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 7
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 7
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 7
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 7
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 7
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 7
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 7
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 6
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 6
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 6
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 6
- 108020001096 dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 6
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 6
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 6
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 6
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 6
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 6
- 238000012552 review Methods 0.000 description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 6
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 6
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 5
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 5
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 5
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 5
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 5
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 5
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 5
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 5
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 5
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 5
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 5
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 5
- 244000303258 Annona diversifolia Species 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 4
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 4
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 4
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 241000282838 Lama Species 0.000 description 4
- 241000829100 Macaca mulatta polyomavirus 1 Species 0.000 description 4
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 4
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 4
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 4
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 4
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 4
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 4
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 4
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 4
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 4
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 4
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000002818 protein evolution Methods 0.000 description 4
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 4
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 4
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 4
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 4
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 4
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000491 EC50 Toxicity 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 3
- 101000869050 Homo sapiens Caveolae-associated protein 2 Proteins 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 102000005431 Molecular Chaperones Human genes 0.000 description 3
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 3
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 3
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 3
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 3
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 3
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001416177 Vicugna pacos Species 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 3
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 3
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 3
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 3
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 3
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 3
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 3
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 3
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 3
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000003236 esophagogastric junction Anatomy 0.000 description 3
- 230000033581 fucosylation Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 3
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 3
- 230000008676 import Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 3
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 3
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 3
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 3
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 3
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000013456 study Methods 0.000 description 3
- JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(CN2C(C=CC2=O)=O)CCC1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 3
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(pyridin-2-yldisulfanyl)propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCSSC1=CC=CC=N1 JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPFUWHKTPYPNGT-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dihydroxyphenyl)-1-(5-hydroxy-2,2-dimethylchromen-6-yl)propan-1-one Chemical compound OC1=C2C=CC(C)(C)OC2=CC=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VPFUWHKTPYPNGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710154825 Aminoglycoside 3'-phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 241000203069 Archaea Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 2
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- 102000036364 Cullin Ring E3 Ligases Human genes 0.000 description 2
- 108091007045 Cullin Ring E3 Ligases Proteins 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 101000690301 Homo sapiens Aldo-keto reductase family 1 member C4 Proteins 0.000 description 2
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 2
- 101001116548 Homo sapiens Protein CBFA2T1 Proteins 0.000 description 2
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 2
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 2
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 2
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 108020005091 Replication Origin Proteins 0.000 description 2
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 2
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 2
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 241000723873 Tobacco mosaic virus Species 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 238000012870 ammonium sulfate precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 238000011098 chromatofocusing Methods 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 2
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000005289 controlled pore glass Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 238000012869 ethanol precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 2
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000054751 human RUNX1T1 Human genes 0.000 description 2
- 238000012872 hydroxylapatite chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 2
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 2
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 2
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 2
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 244000309459 oncolytic virus Species 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 238000004091 panning Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001322 periplasm Anatomy 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 238000007420 radioactive assay Methods 0.000 description 2
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000002702 ribosome display Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 2
- 229930013292 trichothecene Natural products 0.000 description 2
- 150000003327 trichothecene derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 108010087967 type I signal peptidase Proteins 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKHVDAUOODACDU-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCN1C(=O)C=CC1=O JKHVDAUOODACDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVGATNRYUYNBHO-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)butanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCN1C(=O)C=CC1=O PVGATNRYUYNBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQWBEDSJTMWJAE-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-[(2-iodoacetyl)amino]benzoate Chemical compound C1=CC(NC(=O)CI)=CC=C1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O BQWBEDSJTMWJAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMJWDPGOWBRILU-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-[4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)phenyl]butanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCC(C=C1)=CC=C1N1C(=O)C=CC1=O PMJWDPGOWBRILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLARLSIGSPVYHX-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCN1C(=O)C=CC1=O VLARLSIGSPVYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCMOHMXWOOBVMZ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 6-[3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)propanoylamino]hexanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCNC(=O)CCN1C(=O)C=CC1=O WCMOHMXWOOBVMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHVODYOQUSEYJJ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 6-[[4-[(2,5-dioxopyrrol-1-yl)methyl]cyclohexanecarbonyl]amino]hexanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCNC(=O)C(CC1)CCC1CN1C(=O)C=CC1=O IHVODYOQUSEYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N (2R)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2R,3S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-amino-1-hydroxyethylidene)amino]-3-carboxy-1-hydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1,5-dihydroxy-5-iminopentylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]hexanoic acid Chemical compound C[C@@H]([C@@H](C(=N[C@@H](CS)C(=N[C@@H](C)C(=N[C@@H](CO)C(=NCC(=N[C@@H](CCC(=N)O)C(=NC(CS)C(=N[C@H]([C@H](C)O)C(=N[C@H](CS)C(=N[C@H](CO)C(=NCC(=N[C@H](CS)C(=NCC(=N[C@H](CCCCN)C(=O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)N=C([C@H](CS)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](C)N=C(CN=C([C@H](CO)N=C([C@H](CS)N=C(CN=C(C(CS)N=C(C(CC(=O)O)N=C(CN)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N 0.000 description 1
- MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-methoxy-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-3-methoxy-5-methyl-4-[methyl-[(2s)-3-methyl-2-[[(2s)-3-methyl-2-(methylamino)butanoyl]amino]butanoyl]amino]heptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-2-methylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N 0.000 description 1
- ALBODLTZUXKBGZ-JUUVMNCLSA-N (2s)-2-amino-3-phenylpropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ALBODLTZUXKBGZ-JUUVMNCLSA-N 0.000 description 1
- IEUUDEWWMRQUDS-UHFFFAOYSA-N (6-azaniumylidene-1,6-dimethoxyhexylidene)azanium;dichloride Chemical compound Cl.Cl.COC(=N)CCCCC(=N)OC IEUUDEWWMRQUDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYEWZWBILJHHCU-OMQUDAQFSA-N (e)-n-[(2s,3r,4r,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5s,6s)-3-acetamido-5-amino-4-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[2-[(2r,3s,4r,5r)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl]-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]-5-methylhex-2-enamide Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@H]2O)O)C(O)C[C@@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@H]([C@@H](O2)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](N)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)NC(=O)/C=C/CC(C)C)C=CC(=O)NC1=O VYEWZWBILJHHCU-OMQUDAQFSA-N 0.000 description 1
- VILFTWLXLYIEMV-UHFFFAOYSA-N 1,5-difluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(F)C=C1F VILFTWLXLYIEMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIYPCWKHSODVAP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)benzoyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound O=C1C(S(=O)(=O)O)CC(=O)N1OC(=O)C1=CC=CC(N2C(C=CC2=O)=O)=C1 DIYPCWKHSODVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CULQNACJHGHAER-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(2-iodoacetyl)amino]benzoyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound O=C1C(S(=O)(=O)O)CC(=O)N1OC(=O)C1=CC=C(NC(=O)CI)C=C1 CULQNACJHGHAER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003287 1H-imidazol-4-ylmethyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[*])=C1[H] 0.000 description 1
- YBBNVCVOACOHIG-UHFFFAOYSA-N 2,2-diamino-1,4-bis(4-azidophenyl)-3-butylbutane-1,4-dione Chemical compound C=1C=C(N=[N+]=[N-])C=CC=1C(=O)C(N)(N)C(CCCC)C(=O)C1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 YBBNVCVOACOHIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZDFGHZZPBUTGP-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-(4-isothiocyanatophenyl)propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C(C)CN(CC(O)=O)CC(N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC1=CC=C(N=C=S)C=C1 FZDFGHZZPBUTGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBUTXZSKZCQABC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-methyl-7h-purine-6-thione Chemical compound S=C1N(C)C(N)=NC2=C1NC=N2 FBUTXZSKZCQABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005345 3' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMRMMAOBSFSXLN-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)phenyl]butanehydrazide Chemical compound C1=CC(CCCC(=O)NN)=CC=C1N1C(=O)C=CC1=O ZMRMMAOBSFSXLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020003589 5' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010066676 Abrin Proteins 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 102100029457 Adenine phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010024223 Adenine phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101710186708 Agglutinin Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102100021266 Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 102100023635 Alpha-fetoprotein Human genes 0.000 description 1
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- 101001084702 Arabidopsis thaliana Histone H2B.10 Proteins 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 101000669426 Aspergillus restrictus Ribonuclease mitogillin Proteins 0.000 description 1
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 238000011357 CAR T-cell therapy Methods 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 101710158575 Cap-specific mRNA (nucleoside-2'-O-)-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000010667 Carcinoma of liver and intrahepatic biliary tract Diseases 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000701489 Cauliflower mosaic virus Species 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000867607 Chlorocebus sabaeus Species 0.000 description 1
- 101710094648 Coat protein Proteins 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 108700032819 Croton tiglium crotin II Proteins 0.000 description 1
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 101150074155 DHFR gene Proteins 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 101710146739 Enterotoxin Proteins 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241001522878 Escherichia coli B Species 0.000 description 1
- 101000867232 Escherichia coli Heat-stable enterotoxin II Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101710082714 Exotoxin A Proteins 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 108010008177 Fd immunoglobulins Proteins 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108700004714 Gelonium multiflorum GEL Proteins 0.000 description 1
- 108700007698 Genetic Terminator Regions Proteins 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102100021181 Golgi phosphoprotein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000016355 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010092372 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101100508941 Halobacterium salinarum (strain ATCC 700922 / JCM 11081 / NRC-1) ppa gene Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010073069 Hepatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 108010093488 His-His-His-His-His-His Proteins 0.000 description 1
- 101000819490 Homo sapiens Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000935587 Homo sapiens Flavin reductase (NADPH) Proteins 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 101710146024 Horcolin Proteins 0.000 description 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 1
- 101100321817 Human parvovirus B19 (strain HV) 7.5K gene Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108010091358 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100029098 Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000012745 Immunoglobulin Subunits Human genes 0.000 description 1
- 108010079585 Immunoglobulin Subunits Proteins 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 108020005350 Initiator Codon Proteins 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 241000282852 Lama guanicoe Species 0.000 description 1
- 235000019687 Lamb Nutrition 0.000 description 1
- 101710189395 Lectin Proteins 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 239000006137 Luria-Bertani broth Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 1
- 101710179758 Mannose-specific lectin Proteins 0.000 description 1
- 101710150763 Mannose-specific lectin 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710150745 Mannose-specific lectin 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000003792 Metallothionein Human genes 0.000 description 1
- 108090000157 Metallothionein Proteins 0.000 description 1
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 1
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 101100407828 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) ptr-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 1
- 101710141454 Nucleoprotein Proteins 0.000 description 1
- 108010079246 OMPA outer membrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 1
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 1
- 241001057811 Paracoccus <mealybug> Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 1
- 229920002352 Peptidyl-tRNA Polymers 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 240000007643 Phytolacca americana Species 0.000 description 1
- 235000009074 Phytolacca americana Nutrition 0.000 description 1
- 101100413173 Phytolacca americana PAP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000235648 Pichia Species 0.000 description 1
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 description 1
- 101710083689 Probable capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010001267 Protein Subunits Proteins 0.000 description 1
- 102000002067 Protein Subunits Human genes 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102220492414 Ribulose-phosphate 3-epimerase_H35A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 240000003946 Saponaria officinalis Species 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 108091036066 Three prime untranslated region Proteins 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 108010034949 Thyroglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102100033504 Thyroglobulin Human genes 0.000 description 1
- 102000000591 Tight Junction Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010002321 Tight Junction Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- YJQCOFNZVFGCAF-UHFFFAOYSA-N Tunicamycin II Natural products O1C(CC(O)C2C(C(O)C(O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)O)C(O)C(O)C(NC(=O)C=CCCCCCCCCC(C)C)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1NC(C)=O YJQCOFNZVFGCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101150117115 V gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 244000000188 Vaccinium ovalifolium Species 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000863000 Vitreoscilla Species 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)c1ccccc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN2C(=O)CCC2=O)C(C)C)cc1)C(C)C IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N 0.000 description 1
- 238000009557 abdominal ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 238000003314 affinity selection Methods 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010001818 alpha-sarcin Proteins 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 229940126574 aminoglycoside antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000009833 antibody interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010913 antigen-directed enzyme pro-drug therapy Methods 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004507 artificial chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013357 binding ELISA Methods 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 210000003995 blood forming stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 1
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000005773 cancer-related death Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012219 cassette mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 210000004671 cell-free system Anatomy 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000012707 chemical precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 238000011961 computed axial tomography Methods 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N cystamine Chemical compound CCSSCCN OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099500 cystamine Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 125000005442 diisocyanate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- ZWIBGKZDAWNIFC-UHFFFAOYSA-N disuccinimidyl suberate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZWIBGKZDAWNIFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-ZXZARUISSA-N dithioerythritol Chemical compound SC[C@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004836 empirical method Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 108010028531 enomycin Proteins 0.000 description 1
- 239000000147 enterotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000655 enterotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001976 enzyme digestion Methods 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical class C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 150000005699 fluoropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 102000018146 globin Human genes 0.000 description 1
- 108060003196 globin Proteins 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005256 gram-negative cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 108060003552 hemocyanin Proteins 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000013537 high throughput screening Methods 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004191 hydrophobic interaction chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 102000027596 immune receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008915 immune receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 229940124452 immunizing agent Drugs 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004692 intercellular junction Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229950005692 larotaxel Drugs 0.000 description 1
- SEFGUGYLLVNFIJ-QDRLFVHASA-N larotaxel dihydrate Chemical compound O.O.O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@@]23[C@H]1[C@@]1(CO[C@@H]1C[C@@H]2C3)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 SEFGUGYLLVNFIJ-QDRLFVHASA-N 0.000 description 1
- 230000029226 lipidation Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002250 liver carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002824 mRNA display Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007885 magnetic separation Methods 0.000 description 1
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- DFTAZNAEBRBBKP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-sulfanylbutanimidate Chemical compound COC(=N)CCCS DFTAZNAEBRBBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 108010068617 neonatal Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000025402 neoplasm of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 208000025440 neoplasm of neck Diseases 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- BWKDAMBGCPRVPI-ZQRPHVBESA-N ortataxel Chemical compound O([C@@H]1[C@]23OC(=O)O[C@H]2[C@@H](C(=C([C@@H](OC(C)=O)C(=O)[C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]4OC[C@]4([C@H]21)OC(C)=O)C3(C)C)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 BWKDAMBGCPRVPI-ZQRPHVBESA-N 0.000 description 1
- 229950001094 ortataxel Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229950009506 penicillinase Drugs 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 108010076042 phenomycin Proteins 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001778 pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010054442 polyalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000001915 proofreading effect Effects 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 230000004853 protein function Effects 0.000 description 1
- 230000009145 protein modification Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000012743 protein tagging Effects 0.000 description 1
- 231100000654 protein toxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000006152 selective media Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000717 sertoli cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MKNJJMHQBYVHRS-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[11-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)undecanoyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCCCCCCCCCN1C(=O)C=CC1=O MKNJJMHQBYVHRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ULARYIUTHAWJMU-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)butanoyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCCN1C(=O)C=CC1=O ULARYIUTHAWJMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VUFNRPJNRFOTGK-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[4-[(2,5-dioxopyrrol-1-yl)methyl]cyclohexanecarbonyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)C1CCC(CN2C(C=CC2=O)=O)CC1 VUFNRPJNRFOTGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MIDXXTLMKGZDPV-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanoyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCCCCN1C(=O)C=CC1=O MIDXXTLMKGZDPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000010473 stable expression Effects 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- MODVSQKJJIBWPZ-VLLPJHQWSA-N tesetaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3CC[C@@]2(C)[C@H]2[C@@H](C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C(=CC=CN=4)F)C[C@]1(O)C3(C)C)O[C@H](O2)CN(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 MODVSQKJJIBWPZ-VLLPJHQWSA-N 0.000 description 1
- 229950009016 tesetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940126622 therapeutic monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 229940071127 thioglycolate Drugs 0.000 description 1
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M thioglycolate(1-) Chemical compound [O-]C(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N thiolan-2-imine Chemical compound N=C1CCCS1 CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002175 thyroglobulin Drugs 0.000 description 1
- 210000001578 tight junction Anatomy 0.000 description 1
- RUELTTOHQODFPA-UHFFFAOYSA-N toluene 2,6-diisocyanate Chemical compound CC1=C(N=C=O)C=CC=C1N=C=O RUELTTOHQODFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 101150057627 trxB gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N tunicamycin Natural products CC(C)CCCCCCCCCC=CC(=O)NC1C(O)C(O)C(CC(O)C2OC(C(O)C2O)N3C=CC(=O)NC3=O)OC1OC4OC(CO)C(O)C(O)C4NC(=O)C MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 150000003680 valines Chemical class 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 229950007157 zolbetuximab Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
- A61K39/4631—Chimeric Antigen Receptors [CAR]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464402—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464402—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/464411—Immunoglobulin superfamily
- A61K39/464412—CD19 or B4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/525—Tumour necrosis factor [TNF]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/70517—CD8
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70578—NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70596—Molecules with a "CD"-designation not provided for elsewhere
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0636—T lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/31—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterized by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/38—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/46—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the cancer treated
- A61K2239/51—Stomach
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/22—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from camelids, e.g. camel, llama or dromedary
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/569—Single domain, e.g. dAb, sdAb, VHH, VNAR or nanobody®
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/02—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a signal sequence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/03—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a transmembrane segment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/33—Fusion polypeptide fusions for targeting to specific cell types, e.g. tissue specific targeting, targeting of a bacterial subspecies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2510/00—Genetically modified cells
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
本出願は、その内容が参照によりその全体で本明細書に組み込まれる、2019年12月27日に出願された国際特許出願第PCT/CN第2019/129095号の優先権の利益を主張する。
配列表
本出願は、124,111バイトのサイズを有する、2020年12月24日に作成された「14651-011-228_SEQ_LISTING.txt」と題されたテキストフォーマットとして本出願とともに提出された配列表を参照により組み込む。
本開示は、抗Claudin18.2単一ドメイン抗体、キメラ抗原受容体、遺伝子操作された免疫エフェクター細胞、及びそれらの使用方法に関する。本開示は、治療的使用のための細胞の活性化及び増殖に関し、特に、キメラ抗原受容体ベースのT細胞免疫療法に関する。
本明細書に記載または参照される技法及び手順は、例えば、Sambrook et al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual(3d ed.2001)、Current Protocols in Molecular Biology(Ausubel et al.eds.,2003)、Therapeutic Monoclonal Antibodies:From Bench to Clinic (An ed.2009)、Monoclonal Antibodies:Methods and Protocols (Albitar ed.2010)、及びAntibody Engineering Vols 1 and 2 (Kontermann and Dubel eds.,2d ed.2010)に記載の広く利用されている方法論などの従来の方法論を使用して、当業者によって一般に十分に理解される、及び/または一般的に採用されるものを含む。本明細書で別途定義されない限り、本説明で使用される技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有する。本明細書を解釈する目的のために、以下の用語の説明が適用され、適切である度に、単数形で使用される用語はまた、複数形も含み、逆もまた同様であろう。記載された用語の任意の説明が参照により本明細書に組み込まれた任意の文書と矛盾する場合、以下に記載の用語の説明が優先されるものとする。
Claudin18.2は、細胞表面タンパク質のClaudinファミリーのメンバーである、Claudin18のアイソフォーム2である。Claudinは、細胞間の分子の流れを制御する傍細胞障壁を形成する、緊密な細胞接合部の重要な構成要素である。異なるClaudinが、異なる組織上で発現され、それらの改変した機能は、これらの組織のがんの形成に関連付けられている。正常組織では、Claudin18.2の発現は、胃粘膜の上皮細胞に限定される。Claudin18.2の発現は、胃癌及びその転移における悪性形質転換時に保持される。Claudin18.2の異所性活性化はまた、膵臓、食道、卵巣、及び肺腫瘍でも見出されている。
いくつかの実施形態では、Claudin18.2結合部分は、単一ドメイン抗体またはその抗原結合断片を含む。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、重鎖のみ抗体(HCAb)であり、抗原結合断片は、重鎖のみ抗体(HCAb)の可変領域、すなわち、VHH断片、または完全もしくは部分的な重鎖定常領域を伴うVHH断片である。いくつかの実施形態では、Claudin18.2結合部分は、リンカー(複数可)によって接続された少なくとも2つのVHH断片を含み、VHH断片は、同じ抗原エピトープに結合する。いくつかの実施形態では、Claudin18.2結合部分は、リンカー(複数可)によって接続された少なくとも2つのVHH断片を含み、これらのVHH断片は、異なる抗原エピトープに結合する。いくつかの実施形態では、Claudin18.2結合部分は、完全または部分的な重鎖定常領域に連結された1つ以上のVHHドメインを含む。いくつかの実施形態では、重鎖定常領域は、免疫グロブリン重鎖定常領域または免疫グロブリン重鎖定常領域のヒンジCH2-CH3ドメインなどの免疫グロブリン重鎖定常領域の一部である。いくつかの実施形態では、本開示の重鎖定常領域は、IgG1、IgG2、もしくはIgG4重鎖定常領域、またはIgG1、IgG2、もしくはIgG4重鎖定常領域のヒンジ-CH2-CH3ドメインなどのその一部である。いくつかの実施形態では、本開示の重鎖定常領域は、ヒトもしくはラクダ科IgG1、IgG2、またはIgG4重鎖定常領域のヒンジ-CH2-CH3ドメインである。
b単一ドメイン抗体は、Claudin18.2に結合する能力を保持する。いくつかの実施形態では、合計1~10個のアミノ酸が、配列番号38~51及び77~85から選択されるアミノ酸配列で置換、挿入、及び/または欠失されている。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失は、CDR外の領域(すなわち、FR内)で生じる。
本明細書に記載の単一ドメイン抗体は、ヒト化単一ドメイン抗体を含む。ラクダ科種由来の単一ドメイン抗体をヒト化するための一般的な方略が、記載されており(例えば、Vincke et al.,J.Biol.Chem.,284(5):3273-3284(2009)を参照のこと)、本明細書に開示されるようなヒト化VHHドメインを産生するために有用であり得る。ラクダ科種由来のヒト化単一ドメイン抗体の設計は、残基11、37、44、45、及び47(Kabatによる残基番号付け)などのVHH内の特徴的な残基を含み得る(Muyldermans,Reviews Mol Biotech 74:277-302(2001)。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のClaudin18.2に結合する単一ドメイン抗体のアミノ酸配列修飾(複数可)が企図される。例えば、特異性、熱安定性、発現レベル、エフェクター機能、グリコシル化、減少した免疫原性、または溶解性を含むが、これらに限定されない、抗体の結合親和性及び/または他の生物学的特性を最適化することが望ましくあり得る。したがって、本明細書に記載のClaudin18.2に結合する単一ドメイン抗体に加えて、本明細書に記載のClaudin18.2に結合する単一ドメイン抗体の変異体が調製され得ることが企図される。例えば、単一ドメイン抗体変異体は、適切なヌクレオチド変化をコードDNAに導入することによって、及び/または所望の抗体もしくはポリペプチドの合成によって、調製されることができる。当業者は、アミノ酸変化が単一ドメイン抗体の翻訳後プロセスを改変し得ることを理解するであろう。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、例えば、単一ドメイン抗体への任意の種類の分子の共有結合によって、化学的に修飾される。抗体誘導体は、例えば、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、既知の保護/遮断基による誘導体化、タンパク質分解切断、細胞リガンドもしくは他のタンパク質への結合、または1つ以上の免疫グロブリンドメイン(例えば、FcもしくはFcの一部)へのコンジュゲーションによって化学的に修飾された抗体を含み得る。多数の化学修飾のうちのいずれかは、特異的化学切断、アセチル化、製剤化、ツニカマイシンの代謝合成などを含むが、これらに限定されない、既知の技法によって実行され得る。加えて、抗体は、1つ以上の非古典的アミノ酸を含有し得る。
変形例は、元の抗体またはポリペプチドと比較してアミノ酸配列に変化をもたらす、単一ドメイン抗体またはポリペプチドをコードする1つ以上のコドンの置換、欠失、または挿入であり得る。置換変異誘発のための目的の部位としては、CDR及びFRが挙げられる。
いくつかの実施形態では、親抗体と比較して、親和性、安定性、または発現レベルなどの改善した特性を有する抗体変異体が、インビトロ親和性成熟によって調製され得る。天然のプロトタイプと同様に、インビトロ親和性成熟は、変異及び選択の原理に基づく。抗体のライブラリは、生物(例えば、ファージ、細菌、酵母、または哺乳類細胞)の表面上に、またはそれらのコードmRNAもしくはDNAと会合して(例えば、共有結合的または非共有結合的に)表示される。表示された抗体の親和性選択は、抗体をコードする遺伝情報を担持する生物または複合体の単離を可能にする。ファージ表示などの表示方法を使用した2回または3回の変異及び選択は、通常、低ナノモル範囲内の親和性を伴う抗体断片をもたらす。親和性成熟抗体は、標的抗原に対するナノモルまたはさらにピコモルの親和性を有することができる。
単一ドメイン抗体の共有結合修飾は、本開示の範囲内に含まれる。共有結合的修飾は、単一ドメイン抗体の標的アミノ酸残基を、単一ドメイン抗体の選択された側鎖またはNもしくはC末端残基と反応することが可能である有機誘導体化剤と反応させることを含む。他の修飾は、それぞれ、対応するグルタミニル及びアスパラギニル残基へのグルタミニル及びアスパラギニル残基の脱アミド化、プロリン及びリジンのヒドロキシル化、セリルまたはスレオニル残基のヒドロキシル基のリン酸化、リジン、アルギニン、及びヒスチジン側鎖のα-アミノ基のメチル化(例えば、Creighton,Proteins:Structure and Molecular Properties 79-86(1983)を参照のこと)、N末端アミンのアセチル化、ならびに任意のC末端カルボキシル基のアミド化を含む。
単一ドメイン抗体を調製する方法が記載されている。例えば、Els Pardon et al,Nature Protocol,9(3):674(2014)を参照のこと。単一ドメイン抗体(VHHなど)は、ラクダ科種(ラクダまたはラマなど)を免疫化し、そこからハイブリドーマを取得することによって、または当該技術分野で既知の分子生物学技法及び選択されていないライブラリの個々のクローンを用いたELISAによる後続の選択を使用して、もしくはファージ表示を使用することによって、単一ドメイン抗体のライブラリをクローニングすることによってなど、当該技術分野で既知の方法を使用して取得され得る。
ポリクローナル抗体は、一般に、関連する抗原及びアジュバントの複数の皮下(sc)または腹腔内(ip)注射によって動物で生育される。二官能性または誘導体化剤、例えば、マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル(システイン残基を通したコンジュゲーション)、N-ヒドロキシスクシンイミド(リジン残基を通した)、グルタルアルデヒド、コハク酸無水物、SOCl2、またはR1N=C=NR(式中、R及びR1は、独立して低級アルキル基である)を使用して、免疫化される種において免疫原性であるタンパク質、例えば、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、血清アルブミン、ウシサイログロブリン、または大豆トリプシン阻害剤に関連抗原をコンジュゲートすることが有用であり得る。採用され得るアジュバントの例としては、フロイントの完全アジュバント及びMPL-TDMアジュバント(モノホスホリル脂質A、合成トレハロースジコリノミコレート)が挙げられる。免疫化プロトコルは、過度の実験を伴わずに当業者によって選択され得る。
モノクローナル抗体は、実質的に均質な抗体の集団から取得され、すなわち、集団を含む個々の抗体は、少量で存在し得る天然に存在する変異及び/または翻訳後修飾(例えば、異性化、アミド化)を除いて同一である。したがって、「モノクローナル」という修飾語は、離散抗体の混合物ではないものとして抗体の特徴を示す。
本開示の抗体をコードするポリ核酸配列は、標準的な組換え技法を使用して取得されることができる。所望のポリ核酸配列は、ハイブリドーマ細胞などの抗体産生細胞から単離され、配列決定され得る。代替として、ポリヌクレオチドは、ヌクレオチドシンセサイザーまたはPCR技法を使用して合成されることができる。取得されると、ポリペプチドをコードする配列は、原核宿主内で異種ポリヌクレオチドを複製及び発現することが可能な組換えベクターに挿入される。当該技術分野で利用可能かつ既知である多くのベクターが、本開示の目的のために使用されることができる。適切なベクターの選択は、主に、ベクターに挿入される核酸及びベクターで形質転換される特定の宿主細胞のサイズに依存するであろう。各ベクターは、その機能(異種ポリヌクレオチドの増幅もしくは発現、またはその両方)及びそれが存在する特定の宿主細胞とのその適合性に応じて、種々の成分を含有する。ベクター成分としては、一般に、複製起点、選択マーカー遺伝子、プロモーター、リボソーム結合部位(RBS)、シグナル配列、異種核酸挿入物、及び転写終結配列が挙げられるが、これらに限定されない。
真核生物発現について、ベクター成分は、一般に、以下のうちの1つ以上、すなわち、シグナル配列、複製起点、1つ以上のマーカー遺伝子、及びエンハンサー要素、プロモーター、ならびに転写終結配列を含むが、これらに限定されない。
別の態様では、本発明で提供されるものは、本明細書で提供される単一ドメイン抗体(例えば、Claudin18.2に対するVHHドメイン)を含む結合分子である。以下の第5.3節に記載されるように本明細書で提供されるキメラ抗原受容体(CAR)に加えて、いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるClaudin18.2に対する単一ドメイン抗体は、他の結合分子の一部である。本開示の例示的な結合分子が、本明細書に記載される。
様々な実施形態では、本明細書で提供される単一ドメイン抗体は、別の薬剤、例えば、タンパク質ベースの実体に遺伝的に融合または化学的にコンジュゲートされることができる。単一ドメイン抗体は、薬剤に化学的にコンジュゲートされるか、または別様に薬剤に非共有結合的にコンジュゲートされ得る。薬剤は、ペプチドまたは抗体(もしくはその断片)であり得る。
いくつかの実施形態では、本開示はまた、化学療法剤もしくは薬、成長阻害剤、毒素(例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物、もしくは動物起源の酵素活性毒素、またはそれらの断片)、または放射性同位体などの1つ以上の細胞傷害性剤にコンジュゲートされた本明細書に記載の抗体(抗Claudin18.2単一ドメイン抗体)のうちのいずれかを含む、免疫複合体も提供する。
本出願の一態様は、sdAbまたはその抗原結合断片(例えば、VHHドメイン)などの本明細書に記載のClaudin18.2結合部分を含む細胞外抗原結合ドメインを含む、キメラ抗原受容体(CAR)を提供する。上記に記載の抗Claudin18.2 sdAbまたは抗原結合断片のうちのいずれか1つは、本明細書に記載のCARで使用されることができる。本VHHドメイン(すなわち、VHHベースのCAR)を含む例示的なCARが例示され、それらの優れた効果が、以下の第6節に記載されるように実証される。
本明細書に記載のCARの細胞外抗原結合ドメインは、1つ以上(例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、またはそれ以上のうちのいずれか1つなど)の単一ドメイン抗体を含む。単一ドメイン抗体は、ペプチド結合を介して、またはペプチドリンカーを介して相互に直接融合されることができる。
本開示のCARは、1つ以上の単一ドメイン抗体を含む、細胞外抗原結合ドメインを含む。sdAbは、同じまたは異なる起源のものであり得、同じまたは異なるサイズのものであり得る。例示的なsdAbとしては、重鎖のみ抗体(例えば、VHHまたはVNAR)からの重鎖可変ドメイン、軽鎖を天然に欠いている結合分子、従来の4鎖抗体に由来する単一ドメイン(VHまたはVLなど)、ヒト化重鎖のみ抗体、ヒト重鎖セグメントを発現するトランスジェニックマウスまたはラットによって産生されるヒト単一ドメイン抗体、ならびに抗体に由来するもの以外の操作されたドメイン及び単一ドメイン足場が挙げられるが、これらに限定されない。本開示で上記に記載の単一ドメイン抗体を含む、当該技術分野で既知である、または本開示によって開発された任意のsdAbが、本明細書に記載のCARを構築するために使用され得る。sdAbは、マウス、ラット、ヒト、ラクダ、ラマ、ヤツメウナギ、魚、サメ、ヤギ、ウサギ、及びウシを含むが、これらに限定されない任意の種に由来し得る。本明細書で企図される単一ドメイン抗体はまた、ラクダ科及びサメ以外の種由来の天然に存在する単一ドメイン抗体分子も含む。
本明細書に記載の多重特異性または多価CARにおける様々な単一ドメイン抗体は、ペプチドリンカーを介して相互に融合され得る。いくつかの実施形態では、単一ドメイン抗体は、いずれのペプチドリンカーも用いることなく相互に直接融合される。異なる単一ドメイン抗体(例えば、VHH)を接続するペプチドリンカーは、同じであるか、または異なり得る。CARの異なるドメインもまた、ペプチドリンカーを介して相互に融合され得る。
本開示のCARは、細胞外抗原結合ドメインに直接または間接的に融合され得る膜貫通ドメインを含む。膜貫通ドメインは、天然源または合成源のいずれかに由来し得る。本明細書で使用される場合、「膜貫通ドメイン」とは、細胞膜、好ましくは、真核細胞膜内で熱力学的に安定している任意のタンパク質構造を指す。本明細書に記載のCARで使用するために適合性のある膜貫通ドメインは、天然に存在するタンパク質から取得され得る。代替として、それは、合成の天然に存在しないタンパク質セグメント、例えば、細胞膜内で熱力学的に安定している疎水性タンパク質セグメントであり得る。
本開示のCARは、細胞内シグナル伝達ドメインを含む。細胞内シグナル伝達ドメインは、CARを発現する免疫エフェクター細胞の正常なエフェクター機能のうちの少なくとも1つの活性化に関与する。「エフェクター機能」という用語は、細胞の特殊化された機能を指す。例えば、T細胞のエフェクター機能は、細胞溶解活性またはサイトカインの分泌を含むヘルパー活性であり得る。したがって、「細胞質シグナル伝達ドメイン」という用語は、エフェクター機能シグナルを伝達し、細胞に特殊化された機能を実施するように指示するタンパク質の一部を指す。通常、細胞質シグナル伝達ドメイン全体が採用されることができるが、多くの場合、鎖全体を使用する必要はない。細胞質シグナル伝達ドメインの切断部分が使用される程度まで、そのような切断部分は、それがエフェクター機能シグナルを伝達する限り、インタクトな鎖の代わりに使用され得る。「細胞質シグナル伝達ドメイン」という用語は、したがって、エフェクター機能シグナルを伝達するために十分な細胞質シグナル伝達ドメインの任意の切断部分を含むように意図されている。
多くの免疫エフェクター細胞は、細胞増殖、分化、及び生存を促進するため、ならびに細胞のエフェクター機能を活性化するために、抗原特異的シグナルの刺激に加えて、共刺激を要求する。いくつかの実施形態では、CARは、少なくとも1つの共刺激シグナル伝達ドメインを含む。本明細書で使用される場合の「共刺激シグナル伝達ドメイン」という用語は、細胞内のシグナル伝達を媒介して、エフェクター機能などの免疫応答を誘導するタンパク質の少なくとも一部を指す。本明細書に記載のキメラ受容体の共刺激シグナル伝達ドメインは、シグナルを伝達し、T細胞、NK細胞、マクロファージ、好中球、または好酸球などの免疫細胞によって媒介される応答を変調する、共刺激タンパク質からの細胞質シグナル伝達ドメインであり得る。「共刺激シグナル伝達ドメイン」は、共刺激分子の細胞質部分であり得る。「共刺激分子」という用語は、共刺激リガンドと特異的に結合し、それによって、増殖及び生存などであるが、これらに限定されない、免疫細胞による共刺激応答を媒介する、免疫細胞(T細胞など)上の同族結合パートナーを指す。
本開示のCARは、細胞外抗原結合ドメインと膜貫通ドメインとの間に位置するヒンジドメインを含み得る。ヒンジドメインは、一般にタンパク質の2つのドメイン間に見られるアミノ酸セグメントであり、タンパク質の可撓性及びそれらのドメインの一方または両方の互いに対する移動を許容し得る。膜貫通ドメインに対する細胞外抗原結合ドメインのそのような可撓性及び移動を提供する任意のアミノ酸配列が、使用されることができる。
本開示のCARは、ポリペプチドのN末端にシグナルペプチド(シグナル配列としても知られている)を含み得る。一般に、シグナルペプチドは、ポリペプチドを細胞内の所望の部位に標的するペプチド配列である。いくつかの実施形態では、シグナルペプチドは、エフェクター分子を細胞の分泌経路に標的化し、脂質二重層の中へのエフェクター分子のライゲーション及び係留を可能にするであろう。本明細書に記載のCARで使用するために適合性がある、天然に存在するタンパク質のシグナル配列または合成の天然に存在しないシグナル配列を含むシグナルペプチドが、当業者に明白であろう。いくつかの実施形態では、シグナルペプチドは、CD8α、GM-CSF受容体α、及びIgG1重鎖からなる群から選択される分子に由来する。いくつかの実施形態では、シグナルペプチドは、CD8αに由来する。いくつかの実施形態では、CD8αのシグナルペプチドは、配列番号67のアミノ酸配列を含む。
さらに別の態様では、本明細書で提供されるものは、本明細書に記載のCARのうちのいずれか1つを含む宿主細胞(免疫エフェクター細胞など)である。
本開示は、本明細書に記載のCARのうちのいずれか1つをクローニング及び発現するためのベクターを提供する。いくつかの実施形態では、ベクターは、哺乳類細胞などの真核生物細胞における複製及び組み込みに好適である。いくつかの実施形態では、ベクターは、ウイルスベクターである。ウイルスベクターの例としては、アデノウイルスベクター、アデノ関連ウイルスベクター、レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター、ワクシニアベクター、単純ヘルペスウイルスベクター、及びそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。ウイルスベクター技術は、当該技術分野で周知であり、例えば、Sambrookら(2001,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory,New York)、ならびに他のウイルス学及び分子生物学手引き書に記載されている。
「免疫エフェクター細胞」は、免疫エフェクター機能を実施し得る免疫細胞である。いくつかの実施形態では、免疫エフェクター細胞は、少なくともFcγRIIIを発現し、ADCCエフェクター機能を実施する。ADCCを媒介する免疫エフェクター細胞の例としては、末梢血単核細胞(PBMC)、ナチュラルキラー(NK)細胞、単球、細胞傷害性T細胞、好中球、及び好酸球が挙げられる。
遺伝子操作された免疫エフェクター細胞内のCARをコードする核酸の存在を確認するための他の方法としては、例えば、サザンブロット法及びノーザンブロット法、RT-PCR及びPCRなどの当業者に周知の分子生物学的アッセイ、例えば、免疫学的方法(ELISA及びウェスタンブロット法など)によって、特定のペプチドの存在または不在を検出することなどの生化学的アッセイが挙げられる。
いくつかの実施形態では、T細胞の増殖及び遺伝子修飾の前に、T細胞源が、対象から取得される。T細胞は、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位からの組織、腹水、胸水、脾臓組織、及び腫瘍を含むいくつかの源から得られ得る。いくつかの実施形態では、当該技術分野で入手可能な任意の数のT細胞株が使用され得る。いくつかの実施形態では、T細胞は、Ficoll(商標)分離などの当業者に既知である任意の数の技法を使用して対象から収集される血液単位から取得されることができる。いくつかの実施形態では、個体の循環血液由来の細胞は、アフェレーシスによって得られる。アフェレーシス産物は、典型的には、T細胞、単球、顆粒球、B細胞、他の有核白血球細胞、赤血球細胞、及び血小板を含むリンパ球を含有する。いくつかの実施形態では、アフェレーシスによって回収された細胞は、洗浄されて血漿画分を除去し、細胞をその後の処理ステップに適切な緩衝液または培地中に置いてもよい。いくつかの実施形態では、細胞は、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で洗浄される。いくつかの実施形態では、洗浄溶液は、カルシウムを欠き、マグネシウムを欠き得、またはすべてではないが多くの二価陽イオンを欠き得る。いくつかの実施形態では、カルシウムの不在下での初期活性化ステップが、活性化の拡大につながり得る。当業者であれば容易に理解するであろうように、洗浄ステップは、当業者に既知の方法によって、例えば、製造業者の指示に従って半自動「貫流」遠心分離機(例えば、Cobe 2991細胞処理装置、Baxter CytoMate、またはHaemonetics Cell Saver 5)を使用することによって達成され得る。洗浄後、細胞は、様々な生体適合性緩衝液、例えば、Ca2+を含まないPBS、Mg2+を含まないPBS、PlasmaLyte A、または他の生理食塩水溶液(緩衝液の有無にかかわらず)などに再懸濁され得る。あるいは、アフェレーシス試料の望ましくない成分が除去され、細胞が培養培地に直接再懸濁され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のCARを用いたT細胞の遺伝子修飾の前または後に、T細胞は、例えば、米国特許第6,352,694号、同第6,534,055号、同第6,905,680号、同第6,692,964号、同第5,858,358号、同第6,887,466号、同第6,905,681号、同第7,144,575号、同第7,067,318号、同第7,172,869号、同第7,232,566号、同第7,175,843号、同第5,883,223号、同第6,905,874号、同第6,797,514号、同第6,867,041号、及び米国特許出願公開第20060121005号に記載されるような方法を一般に使用して、活性化及び増殖されることができる。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるものは、本明細書に記載のポリペプチド(すなわち、Claudin18.2結合部分またはClaudin18.2結合CAR)をコードするポリヌクレオチドを含む、ポリヌクレオチドである。「ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド」という用語は、ポリペプチドのコード配列のみを含むポリヌクレオチド、ならびに追加のコード配列及び/または非コード配列を含むポリヌクレオチドを包含する。本開示のポリヌクレオチドは、RNAの形態またはDNAの形態であり得る。DNAは、cDNA、ゲノムDNA、及び合成DNAを含み、一本鎖がコード鎖または非コード(アンチセンス)鎖であり得る場合、二本鎖または一本鎖であり得る。
一態様では、本開示はさらに、本開示の単一ドメイン抗体、単一ドメイン抗体を含む結合分子もしくは治療分子、または遺伝子操作された免疫エフェクター細胞を含む、薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、治療的有効量の本開示の単一ドメイン抗体、単一ドメイン抗体を含む結合分子もしくは治療分子、または遺伝子操作された免疫エフェクター細胞と、薬学的に許容される賦形剤とを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるものは、抗Claudin18.2 VHH、キメラ抗原受容体(CAR)、及び/または組換え受容体を発現する遺伝子操作された細胞を含む、本明細書で提供されるClaudin18.2結合分子を使用するための方法及びその用途である。
本開示はまた、Claudin18.2発現癌または腫瘍を治療する際に、本明細書に開示されるClaudin18.2結合部分、多重特異性もしくは多価分子、コンジュゲート、腫瘍溶解性ウイルス、CAR、遺伝子操作された免疫細胞、それをコードするポリヌクレオチド、ポリヌクレオチドを含む組換え発現ベクター、発現ベクターを含有する細胞、または薬学的組成物を使用する方法またはその用途も提供する。理論によって拘束されるものではないが、Claudin18.2結合部分、多特異的または多価分子、コンジュゲート、腫瘍溶解性ウイルス、CAR、及び遺伝子操作された免疫細胞は、インビボでClaudin18.2発現癌細胞を特異的に標的とし、それによって、がん細胞を排除し、溶解させ、及び/または殺傷する治療効果を発揮し得る。
別の態様では、本明細書で提供されるものは、検出、予後、診断、病期分類、1つ以上の組織または細胞型への特定の治療の結合の決定、及び/またはClaudin18.2の検出及び/または抗体によって認識されるそのエピトープの存在などによる、対象における治療決定の通知のために、本明細書で提供される結合分子、例えば、Claudin18.2に結合するVHH及びそのようなVHHを含有する分子(コンジュゲート及び複合体など)の使用を伴う方法である。
本明細書に記載の単一ドメイン抗体、キメラ抗原受容体、または遺伝子操作された免疫エフェクター細胞のうちのいずれかを含む、キット、単位投薬量、及び製品が、さらに提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬学的組成物のうちのいずれか1つを含むキットが提供され、好ましくは、その使用に関する指示を提供する。
Claudin18.2に対する高い結合親和性を伴う結合部分を含有する抗体を開発するために、ラクダが、免疫化され、ファージ表示ライブラリが、抗Claudin18.2VHHリードを同定するために構築された。
Dubca.huCLDN18.2.Luc細胞株が、以下のように簡潔に記載される方法に従って社内で開発された。ヒトCLDN18.2コード配列(NM_001002026.2)が、合成され、転写ベクターpLVX-huCLDN18.2.Luc.Puroを取得するために、EcoRI制限部位とBamHI制限部位との間でpLVX-puro(Clontech、カタログ番号632164)にサブクローン化された。レンチウイルスが、psPAX2、pMD.2G、及びpLVX-huCLDN182.Luc.Puroを含むプラスミドの混合物を用いたLenti-X 293T宿主細胞の一過性のトランスフェクションによって、パッケージ化された。0.5×106個のDubca細胞(ATCC(登録商標)CRL2276(商標))が、100μLの取得されたLV-huCLDN18.2.Luc.PuroRレンチウイルスで形質導入された。そして、形質導入細胞は、2~3日毎に選択培養培地(10%のFBS及び2μg/mのLピューロマイシンで補充されたイーグル最小必須培地)を更新することによって、Dubca.huCLDN18.2.Luc細胞を取得するためにピューロマイシンを用いて選択された。3回の選択後、取得された細胞クローンは、トリプシン化によって採取された。取得された細胞は、十分に保存され、さらなる使用の準備ができていた。
上記で調製されたようなDubca.huCLDN18.2細胞を含む免疫原が、アジュバントまたはPBSと混合され、成熟雄性フタコブラクダに注射された。動物は、毎回約1週間~2週間の間隔で、典型的にはCFA(完全フロイントアジュバント)の有無により、5回免疫化された。末梢血試料が、免疫化前段階で、及び各免疫化後に収集された。リンパ球が、約100mLの末梢血から勾配遠心分離によって単離され、RNALater(商標)で補充され、-80℃で貯蔵された。血清が、抗凝固血液試料の遠心分離によって取得され、-80℃で貯蔵された。
全RNAが、製造業者のプロトコルに従ってTRIZOL(登録商標)試薬(Thermofisher、カタログ番号15596026)を使用して、単離されたリンパ球から抽出され、製造業者のプロトコルに従ってPrimeScript(商標)第1鎖cDNA合成キット(Takara、カタログ番号6110A)を使用して、オリゴ(dT)20プライマーを用いてcDNAに逆転写された。正逆特異的縮重プライマー(中国特許CN105555310Bを参照のこと)が、2つのSfiI制限部位が導入されたVHH断片を増幅するように設計された。VHH断片は、2段階ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を使用して増幅され、PCR産物は、SfiI及びゲルが精製された状態で消化され、次いで、ファージミドベクターpFL249(CN105555310Bを参照のこと)に挿入され、これらは、ファージ表示VHH免疫ライブラリを生成するようにE.coli細胞に電気泳動転写された。
2回のパンニングラウンドが、下記に記載されるように実施された。上記で調製されたKATOIII.huCLDN18.2.Luc細胞、HEK293T.huCLDN18.2.Luc細胞、及びNUGC4.huCLDN18.2.Luc細胞が、それぞれ、ファージライブラリとともにインキュベートされた。広範囲にわたる洗浄後、結合されたファージ粒子が、1mg/mLのトリプシンを使用することによって溶出及び収集された。第2ラウンドの選択では、取得された通りのファージ粒子が、KATOIII.CLDN18.2.Luc細胞とともにインキュベートされ、結合されたファージが、1mg/mLのトリプシンを使用して溶出及び収集された。
選択された抗体のVHHコード配列は、GenScript OptimumGene(商標)コドン最適化を用いてヒトコドン偏在発現のために最適化され、合成され、キメラ形式での一過性の発現のためにヒトIgG1Fcコード配列(配列番号76)に融合された。キメラ抗体コード配列は、pcDNA3.4ベースの哺乳類発現系プラスミドにクローン化され、プラスミドは、GenScriptカタログ化サービスによってタンパク質産生のために最大限に調製された。プラスミドが、ヒトIgG1Fcに融合されたIMAB362の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を伴う一本鎖可変断片(配列番号52)を含有する対照抗体175DX-hIgG1Fcを発現するように構築された。キメラモノクローナルIgG1抗体である、IMAB362(クラウジキシマブ、ゾルベツキシマブ)が、進行性胃食道癌がある患者の治療のための多数の臨床試験において研究されている(Sahin et al.,Journal of Hematology&Oncology,10:105(2017))。
抗Claudin18.2抗体は、細胞に基づくフローサイトメトリーによって、PANC1.huCLDN18.1.Luc及びPANC1.huCLDN18.2.Luc細胞への結合能について試験された。簡潔に述べると、DPBS(pH7.2)中の5.0×105個のPANC1.huCLDN18.1.LucまたはPANC1.huCLDN18.2.Luc細胞が、連続希釈された抗Claudin18.2 VHH-hIgG1Fcとともに4℃で45分間インキュベートされ、続いて、DPBSを用いた3回の洗浄・遠心分離・上清枯渇・細胞洗浄サイクルを行った。洗浄後、細胞ペレットが、DPBS中に再懸濁され、二次抗体(1:200、Alexa Fluor(商標)488 GOAT抗ヒトIgG(H+L)抗体、Invitrogen、カタログ番号A11013)とともに暗所にて4℃で30分間インキュベートされた。細胞は、次いで、DPBSを用いた3回の洗浄・遠心分離・上清枯渇・細胞洗浄サイクルを受けた。細胞は、次いで、抗体-PANC1.huCLDN18.1.LucまたはPANC1.huCLDN18.2.Luc結合レベルを検出するために、Attune NXTフローサイトメトリー上で実行された。各試験抗体の結合能が、(抗体結合を伴う細胞/全細胞)×100%で計算された結合率として記載された。実施例2で調製されたような175DX-hIgG1Fcが、アッセイでベンチマークとして使用された。結果は、図1及び表6に示された。
N末端からC末端まで、CD8αヒンジドメイン(配列番号68)、CD8α膜貫通ドメイン(配列番号69)、CD137共刺激シグナル伝達ドメイン(配列番号70)、及びCD3ζ細胞内シグナル伝達ドメイン(配列番号72)を含む、キメラ抗原受容体(CAR)骨格ポリペプチドをコードするヌクレオチド酸分子が、合成され、下流にあり、構成的hEF1αプロモーターに操作可能に連結された事前修飾レンチウイルスベクター(pLSINK-BBzBBB)にクローン化されたか、または下流にあり、インビトロ転写のためにT7プロモーターに連結されたクローニングベクター(PT7-0985)にクローン化された。ベクター内のマルチクローニング部位(MCS)は、上流にあり、CAR骨格配列に操作可能に連結されたCAR骨格ベクターの中への、抗Claudin18.2 VHH断片のN末端に融合されたCD8αシグナルペプチド(配列番号67)をコードする核酸配列に操作可能に連結されたKozak配列を含む核酸配列の挿入を可能にした。CD8αシグナルペプチド及び抗Claudin18.2 VHH断片をコードする核酸配列は、化学的に合成され、当該技術分野で既知の分子クローニング技法によって、MluI(5′-ACGCGT-3′)及びSpeI(5′-ACTAGT-3′)制限酵素切断部位を介してPT7-0985、またはEcoRI(5′-GAATC-3′)及びSpeI(5′-ACTAGT-3′)制限酵素切断部位を介してpLSINK-BBzBB CAR骨格にクローン化された。
細胞傷害性アッセイが、実施された。実施例4で調製されたCAR-T細胞が、それぞれ、10:1または2:1のエフェクター(CAR-T細胞)対標的細胞比(E:T)において、実施例1で調製されたPANC1.huCLDN18.2.Luc、PANC1.huCLDN18.1.Luc、NUGC4.Luc、及びKATOIII.Luc細胞とともに20~24時間同時インキュベートされた。腫瘍細胞上のCAR-T細胞の細胞傷害性をアッセイするために、One-glo発光ルシフェラーゼアッセイ試薬(Promega #E6120)が、製造業者のプロトコルに従って調製され、ウェル内の残存ルシフェラーゼ活性を検出するために共培養細胞に添加された。残存ルシフェラーゼ活性は、ウェル内の生存標的細胞の数に直接的に相関した。特異的細胞傷害性は、以下の式によって計算された。特異的細胞傷害性%=100%×(1-(RLUsample-RLUmin)/(RLUUnT-RLUmin))。RLUsampleは、本開示の抗Claudin18.2 CARを有するCAR-T細胞を用いてウェル内で測定されたようなルシフェラーゼ活性を表した。RLUminは、細胞傷害性アッセイが開始されたときに、最終濃度1%におけるTriton X-100を添加されたウェル内で決定されたようなルシフェラーゼ活性を指し、RLUUnTは、CARで非形質導入されていないT細胞を伴うウェル内で決定されたようなルシフェラーゼ活性を指した。
Claudin18.2 CAR-T細胞のインビボ抗腫瘍有効性が、NUGC4.Luc胃癌全身NCG(NOD-Prkdcem26Cd52Il2rgem26Cd22/NjuCrl)マウスモデルにおいて評価された。
Claudin18.2に対する高い結合親和性を伴う結合部分を含有する抗体をヒト化するために、抗Claudin18.2 VHH抗体アミノ酸残基が、Ce´ cile Vincke et al(J.Biol.Chem.2009,284:3273-3284)による説明に従って、またはVHH抗体のフレームワークを表面再形成する方法によってヒト化された。
実施例4に記載のCAR骨格が使用され、実施例4に記載のCARを調製するプロセスに従った。LIC182513H4、LIC182513H7、LIC182513H8、LIC182513H9、LIC182513H10、LIC182511H6、LIC182511H8、及びLIC182511H9を含む、ヒト化抗Claudin18.2 VHHを伴うCAR構築物が、取得された(表10)。親CAR、すなわち、LIC182513及びLIC182511の配列ID番号もまた、表10に示される。
CAR-T細胞が調製され、それぞれ、8:1または2:1のエフェクター(CAR-T細胞)対標的細胞比(E:T)において、PANC1.huCLDN18.2.Luc、PANC1.huCLDN18.1.Luc、及びNUGC4.Luc細胞とともに20~24時間同時インキュベートされた後に、細胞傷害性アッセイが実施された。非形質導入T細胞は、対照としての役割を果たす。175DX CAR-T細胞は、ベンチマーク対照としての役割を果たす。ヒトCD19抗原を標的とするCD19 CAR-T細胞は、陰性対照としての役割を果たす。
インビトロ共培養アッセイからの上清が、HTRFキット(Cisbio、カタログ番号62HIFNGPEG)を使用して、CAR特異的サイトカイン放出(インターフェロンガンマまたはIFNγ)の分析のために収集された。簡潔に述べると、HTRF試薬が、アッセイの前に少なくとも30分間、室温まで温められた。共培養アッセイからの16μL/ウェルの上清が、384ウェルアッセイプレート(Greiner Bio-One、#784075)に移され、続いて、キットのマニュアルに従って調製された4μL/ウェルの予混合HTRF試薬が添加された。プレートは、次いで、パラフィルムで密封され、室温で一晩インキュベートされた。翌日、プレートは、HTRF対応リーダーTecan Spark 10M上で読み取られた。IFNγ濃度が、キットによって提供された標準曲線によって取得されたシグナルを参照することによって計算された。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
(態様1)
Claudin18.2に特異的に結合する結合部分であって、
(i)配列番号1~11及び113~125からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR1と、
(ii)配列番号12~23からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR2と、
(iii)配列番号24~37及び126~139からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR3と、を含む、単一ドメイン抗体またはその抗原結合断片を含む、前記結合部分。
(態様2)
前記単一ドメイン抗体またはその抗原結合断片が、
(1)配列番号1もしくは配列番号113のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号12のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号24もしくは配列番号126のアミノ酸配列を含むCDR3、
(2)配列番号2もしくは配列番号114のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号13のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号25もしくは配列番号127のアミノ酸配列を含むCDR3、
(3)配列番号3もしくは配列番号115のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号26もしくは配列番号128のアミノ酸配列を含むCDR3、
(4)配列番号4もしくは配列番号116のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号27もしくは配列番号129のアミノ酸配列を含むCDR3、
(5)配列番号5もしくは配列番号117のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号16のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号28もしくは配列番号130のアミノ酸配列を含むCDR3、
(6)配列番号6もしくは配列番号118のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号17のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号29もしくは配列番号131のアミノ酸配列を含むCDR3、
(7)配列番号7もしくは配列番号119のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号18のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号30もしくは配列番号132のアミノ酸配列を含むCDR3、
(8)配列番号8もしくは配列番号120のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号19のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号31もしくは配列番号133のアミノ酸配列を含むCDR3、
(9)配列番号1もしくは配列番号121のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号20のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号32もしくは配列番号134のアミノ酸配列を含むCDR3、
(10)配列番号5もしくは配列番号122のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号21のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号33もしくは配列番号135のアミノ酸配列を含むCDR3、
(11)配列番号9もしくは配列番号123のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号22のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号34もしくは配列番号136のアミノ酸配列を含むCDR3、
(12)配列番号10もしくは配列番号124のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号23のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号35もしくは配列番号137のアミノ酸配列を含むCDR3、
(13)配列番号5もしくは配列番号122のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号21のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号36もしくは配列番号138のアミノ酸配列を含むCDR3、または
(14)配列番号11もしくは配列番号125のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号13のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号37もしくは配列番号139のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、態様1に記載の結合部分。
(態様3)
Claudin18.2に特異的に結合する結合部分であって、
(i)配列番号38に記載されるCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列をそれぞれ有する、CDR1、CDR2、及びCDR3、
(ii)配列番号39に記載されるCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列をそれぞれ有する、CDR1、CDR2、及びCDR3、
(iii)配列番号40に記載されるCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列をそれぞれ有する、CDR1、CDR2、及びCDR3、
(iv)配列番号41に記載されるCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列をそれぞれ有する、CDR1、CDR2、及びCDR3、
(v)配列番号42に記載されるCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列をそれぞれ有する、CDR1、CDR2、及びCDR3、
(vi)配列番号43に記載されるCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列をそれぞれ有する、CDR1、CDR2、及びCDR3、
(vii)配列番号44に記載されるCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列をそれぞれ有する、CDR1、CDR2、及びCDR3、
(viii)配列番号45に記載されるCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列をそれぞれ有する、CDR1、CDR2、及びCDR3、
(ix)配列番号46に記載されるCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列をそれぞれ有する、CDR1、CDR2、及びCDR3、
(x)配列番号47に記載されるCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列をそれぞれ有する、CDR1、CDR2、及びCDR3、
(xi)配列番号48に記載されるCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列をそれぞれ有する、CDR1、CDR2、及びCDR3、
(xii)配列番号49に記載されるCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列をそれぞれ有する、CDR1、CDR2、及びCDR3、
(xiii)配列番号50に記載されるCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列をそれぞれ有する、CDR1、CDR2、及びCDR3、
(xiv)配列番号51に記載されるCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列をそれぞれ有する、CDR1、CDR2、及びCDR3、
(xv)配列番号77に記載されるCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列をそれぞれ有する、CDR1、CDR2、及びCDR3、
(xvi)配列番号78に記載されるCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列をそれぞれ有する、CDR1、CDR2、及びCDR3、
(xvii)配列番号79に記載されるCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列をそれぞれ有する、CDR1、CDR2、及びCDR3、
(xviii)配列番号80に記載されるCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列をそれぞれ有する、CDR1、CDR2、及びCDR3、
(xix)配列番号81に記載されるCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列をそれぞれ有する、CDR1、CDR2、及びCDR3、
(xx)配列番号82に記載されるCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列をそれぞれ有する、CDR1、CDR2、及びCDR3、
(xxi)配列番号83に記載されるCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列をそれぞれ有する、CDR1、CDR2、及びCDR3、
(xxii)配列番号84に記載されるCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列をそれぞれ有する、CDR1、CDR2、及びCDR3、または
(xxiii)配列番号85に記載されるCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列をそれぞれ有する、CDR1、CDR2、及びCDR3を含む、単一ドメイン抗体またはその抗原結合断片を含む、前記結合部分。
(態様4)
前記CDR1、CDR2、またはCDR3が、Kabat番号付けスキーム、IMGT番号付けスキーム、AbM番号付けスキーム、Chothia番号付けスキーム、Contact番号付けスキーム、またはそれらの組み合わせに従って決定される、態様3に記載の結合部分。
(態様5)
配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号48、配列番号49、配列番号50、配列番号51、配列番号77、配列番号78、配列番号79、配列番号80、配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号84、及び/または配列番号85に記載される1つ以上のFR領域をさらに含む、態様1~4のいずれか1項に記載の結合部分。
(態様6)
前記単一ドメイン抗体または抗原結合断片が、ラクダ科、キメラ、ヒトまたはヒト化である、態様1~5のいずれか1項に記載の結合部分。
(態様7)
前記単一ドメイン抗体または抗原結合断片が、VHHドメインを含む、態様1~6のいずれか1項に記載の結合部分。
(態様8)
前記単一ドメイン抗体またはその抗原結合断片が、配列番号38~51及び77~85のうちのいずれか1つに対して少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有する、アミノ酸配列を含む、態様1~7のいずれか1項に記載の結合部分。
(態様9)
前記単一ドメイン抗体またはその抗原結合断片が、IgG、IgM、もしくはIgA重鎖定常領域またはその断片を含む、態様1~8のいずれか1項に記載の結合部分。
(態様10)
前記単一ドメイン抗体またはその抗原結合断片が、薬剤に遺伝的に融合または化学的にコンジュゲートされる、態様1~9のいずれか1項に記載の結合部分。
(態様11)
態様1~9のいずれか1項に記載の結合部分をコードする、ポリヌクレオチド。
(態様12)
態様11に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
(態様13)
態様11に記載のポリヌクレオチドまたは態様12に記載のベクターを含む、宿主細胞。
(態様14)
キメラ抗原受容体(CAR)であって、
(a)態様1~10のいずれか1項に記載の結合部分を含む、細胞外抗原結合ドメインと、
(b)膜貫通ドメインと、
(c)細胞内シグナル伝達ドメインと、を含む、ポリペプチドを含む、前記CAR。
(態様15)
前記細胞外抗原結合ドメインが、1つ以上の追加の抗原結合ドメイン(複数可)をさらに含む、態様14に記載のCAR。
(態様16)
前記細胞外抗原結合ドメインが、1つの追加の抗原結合ドメインをさらに含む、または前記細胞外抗原結合ドメインが、2つの追加の抗原結合ドメインをさらに含む、態様14に記載のCAR。
(態様17)
前記膜貫通ドメインが、CD8α、CD4、CD28、CD137、CD80、CD86、CD152、及びPD1からなる群から選択される分子に由来する、態様14~16のいずれか1項に記載のCAR。
(態様18)
前記膜貫通ドメインが、CD8αに由来する、態様17に記載のCAR。
(態様19)
前記細胞内シグナル伝達ドメインが、免疫エフェクター細胞の一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む、態様14~18のいずれか1項に記載のCAR。
(態様20)
前記一次細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3-ゼータに由来する、態様19に記載のCAR。
(態様21)
前記細胞内シグナル伝達ドメインが、共刺激シグナル伝達ドメインをさらに含む、態様19または20に記載のCAR。
(態様22)
前記共刺激シグナル伝達ドメインが、CD27、CD28、CD137、OX40、CD30、CD40、CD3、LFA-1、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、CD83のリガンド、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される共刺激分子に由来する、態様21に記載のCAR。
(態様23)
前記共刺激シグナル伝達ドメインが、CD137に由来する、態様22に記載のCAR。
(態様24)
前記細胞外抗原結合ドメインのC末端と前記膜貫通ドメインのN末端との間に位置するヒンジドメインをさらに含む、態様14~23のいずれか1項に記載のCAR。
(態様25)
前記ヒンジドメインが、CD8αに由来する、態様24に記載のCAR。
(態様26)
前記ポリペプチドのN末端に位置するシグナルペプチドをさらに含む、態様14~25のいずれか1項に記載のCAR。
(態様27)
前記シグナルペプチドが、CD8αに由来する、態様26に記載のCAR。
(態様28)
前記ポリペプチドが、N末端からC末端まで、シグナルペプチド、VHHドメインを含む抗原結合ドメイン、ヒンジドメイン、膜貫通ドメイン、一次細胞内シグナル伝達ドメイン、及び共刺激シグナル伝達ドメインを含む、態様14~27のいずれか1項に記載のCAR。
(態様29)
前記ポリペプチドが、N末端からC末端まで、CD8αに由来するシグナルペプチド、VHHドメインを含む抗原結合ドメイン、CD8αに由来するヒンジドメイン、CD8αに由来する膜貫通ドメイン、CD137細胞質ドメイン、及びCD3-ゼータの細胞質ドメインを含む、態様28に記載のCAR。
(態様30)
前記ポリペプチドが、N末端からC末端まで、配列番号67のシグナルペプチド、VHHドメインを含む抗原結合ドメイン、配列番号68のヒンジドメイン、配列番号69の膜貫通ドメイン、配列番号70のCD137細胞質ドメイン、及び配列番号72のCD3-ゼータの細胞質ドメインを含む、態様29に記載のCAR。
(態様31)
前記ポリペプチドが、配列番号53~66及び86~93に対して少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有する、アミノ酸配列を含む、態様14に記載のCAR。
(態様32)
態様14~31のいずれか1項に記載のCARをコードする、ポリヌクレオチド。
(態様33)
態様32に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
(態様34)
態様32に記載のポリヌクレオチドまたは態様33に記載のベクターを含む、宿主細胞。
(態様35)
態様14~31のいずれか1項に記載のCARを組み換えて発現する、遺伝子操作された免疫細胞。
(態様36)
前記遺伝子操作された免疫細胞が、T細胞である、態様35に記載の遺伝子操作された免疫細胞。
(態様37)
治療的有効量の態様1~10のいずれか1項に記載の結合部分、態様14~31のいずれか1項に記載のキメラ抗原受容体、態様11もしくは32に記載のポリヌクレオチド、態様12もしくは33に記載のベクター、態様13もしくは34に記載の宿主細胞、または態様35もしくは36に記載の遺伝子操作された免疫細胞と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
(態様38)
Claudin18.2発現腫瘍またはがんの治療を必要とする対象においてClaudin18.2発現腫瘍またはがんを治療するための方法であって、前記対象に、治療的有効量の態様37に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
(態様39)
前記Claudin18.2発現腫瘍またはがんが、胃、食道、胃食道、膵臓、卵巣、もしくは肺腫瘍またはがんである、態様38に記載の方法。
一ドメイン抗体は、Claudin18.2に結合する能力を保持する。いくつかの実施形態では、合計1~10個のアミノ酸が、配列番号38~51及び77~85から選択されるアミノ酸配列で置換、挿入、及び/または欠失されている。いくつかの実施形態では、置換、挿入、または欠失は、CDR外の領域(すなわち、FR内)で生じる。
Dubca.huCLDN18.2.Luc細胞株が、以下のように簡潔に記載される方法に従って社内で開発された。ヒトCLDN18.2コード配列(NM_001002026.2)が、合成され、転写ベクターpLVX-huCLDN18.2.Luc.Puroを取得するために、EcoRI制限部位とBamHI制限部位との間でpLVX-puro(Clontech、カタログ番号632164)にサブクローン化された。レンチウイルスが、psPAX2、pMD.2G、及びpLVX-huCLDN18.2.Luc.Puroを含むプラスミドの混合物を用いたLenti-X 293T宿主細胞の一過性のトランスフェクションによって、パッケージ化された。0.5×106個のDubca細胞(ATCC(登録商標)CRL2276(商標))が、100μLの取得されたLV-huCLDN18.2.Luc.PuroRレンチウイルスで形質導入された。そして、形質導入細胞は、2~3日毎に選択培養培地(10%のFBS及び2μg/mのLピューロマイシンで補充されたイーグル最小必須培地)を更新することによって、Dubca.huCLDN18.2.Luc細胞を取得するためにピューロマイシンを用いて選択された。3回の選択後、取得された細胞クローンは、トリプシン化によって採取された。取得された細胞は、十分に保存され、さらなる使用の準備ができていた。
N末端からC末端まで、CD8αヒンジドメイン(配列番号68)、CD8α膜貫通ドメイン(配列番号69)、CD137共刺激シグナル伝達ドメイン(配列番号70)、及びCD3ζ細胞内シグナル伝達ドメイン(配列番号72)を含む、キメラ抗原受容体(CAR)骨格ポリペプチドをコードするヌクレオチド酸分子が、合成され、下流にあり、構成的hEF1αプロモーターに操作可能に連結された事前修飾レンチウイルスベクター(pLSINK-BBzBBB)にクローン化されたか、または下流にあり、インビトロ転写のためにT7プロモーターに連結されたクローニングベクター(PT7-0985)にクローン化された。ベクター内のマルチクローニング部位(MCS)は、上流にあり、CAR骨格配列に操作可能に連結されたCAR骨格ベクターの中への、抗Claudin18.2 VHH断片のN末端に融合されたCD8αシグナルペプチド(配列番号67)をコードする核酸配列に操作可能に連結されたKozak配列を含む核酸配列の挿入を可能にした。CD8αシグナルペプチド及び抗Claudin18.2 VHH断片をコードする核酸配列は、化学的に合成され、当該技術分野で既知の分子クローニング技法によって、MluI(5′-ACGCGT-3′)及びSpeI(5′-ACTAGT-3′)制限酵素切断部位を介してPT7-0985に、またはEcoRI(5′-GAATTC-3′)及びSpeI(5′-ACTAGT-3′)制限酵素切断部位を介してpLSINK-BBzBB CAR骨格にクローン化された。
Claims (39)
- Claudin18.2に特異的に結合する結合部分であって、
(i)配列番号1~11及び113~125からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR1と、
(ii)配列番号12~23からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR2と、
(iii)配列番号24~37及び126~139からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むCDR3と、を含む、単一ドメイン抗体またはその抗原結合断片を含む、前記結合部分。 - 前記単一ドメイン抗体またはその抗原結合断片が、
(1)配列番号1もしくは配列番号113のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号12のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号24もしくは配列番号126のアミノ酸配列を含むCDR3、
(2)配列番号2もしくは配列番号114のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号13のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号25もしくは配列番号127のアミノ酸配列を含むCDR3、
(3)配列番号3もしくは配列番号115のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号14のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号26もしくは配列番号128のアミノ酸配列を含むCDR3、
(4)配列番号4もしくは配列番号116のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号15のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号27もしくは配列番号129のアミノ酸配列を含むCDR3、
(5)配列番号5もしくは配列番号117のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号16のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号28もしくは配列番号130のアミノ酸配列を含むCDR3、
(6)配列番号6もしくは配列番号118のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号17のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号29もしくは配列番号131のアミノ酸配列を含むCDR3、
(7)配列番号7もしくは配列番号119のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号18のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号30もしくは配列番号132のアミノ酸配列を含むCDR3、
(8)配列番号8もしくは配列番号120のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号19のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号31もしくは配列番号133のアミノ酸配列を含むCDR3、
(9)配列番号1もしくは配列番号121のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号20のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号32もしくは配列番号134のアミノ酸配列を含むCDR3、
(10)配列番号5もしくは配列番号122のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号21のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号33もしくは配列番号135のアミノ酸配列を含むCDR3、
(11)配列番号9もしくは配列番号123のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号22のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号34もしくは配列番号136のアミノ酸配列を含むCDR3、
(12)配列番号10もしくは配列番号124のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号23のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号35もしくは配列番号137のアミノ酸配列を含むCDR3、
(13)配列番号5もしくは配列番号122のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号21のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号36もしくは配列番号138のアミノ酸配列を含むCDR3、または
(14)配列番号11もしくは配列番号125のアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号13のアミノ酸配列を含むCDR2、及び配列番号37もしくは配列番号139のアミノ酸配列を含むCDR3を含む、請求項1に記載の結合部分。 - Claudin18.2に特異的に結合する結合部分であって、
(i)配列番号38に記載されるCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列をそれぞれ有する、CDR1、CDR2、及びCDR3、
(ii)配列番号39に記載されるCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列をそれぞれ有する、CDR1、CDR2、及びCDR3、
(iii)配列番号40に記載されるCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列をそれぞれ有する、CDR1、CDR2、及びCDR3、
(iv)配列番号41に記載されるCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列をそれぞれ有する、CDR1、CDR2、及びCDR3、
(v)配列番号42に記載されるCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列をそれぞれ有する、CDR1、CDR2、及びCDR3、
(vi)配列番号43に記載されるCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列をそれぞれ有する、CDR1、CDR2、及びCDR3、
(vii)配列番号44に記載されるCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列をそれぞれ有する、CDR1、CDR2、及びCDR3、
(viii)配列番号45に記載されるCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列をそれぞれ有する、CDR1、CDR2、及びCDR3、
(ix)配列番号46に記載されるCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列をそれぞれ有する、CDR1、CDR2、及びCDR3、
(x)配列番号47に記載されるCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列をそれぞれ有する、CDR1、CDR2、及びCDR3、
(xi)配列番号48に記載されるCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列をそれぞれ有する、CDR1、CDR2、及びCDR3、
(xii)配列番号49に記載されるCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列をそれぞれ有する、CDR1、CDR2、及びCDR3、
(xiii)配列番号50に記載されるCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列をそれぞれ有する、CDR1、CDR2、及びCDR3、
(xiv)配列番号51に記載されるCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列をそれぞれ有する、CDR1、CDR2、及びCDR3、
(xv)配列番号77に記載されるCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列をそれぞれ有する、CDR1、CDR2、及びCDR3、
(xvi)配列番号78に記載されるCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列をそれぞれ有する、CDR1、CDR2、及びCDR3、
(xvii)配列番号79に記載されるCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列をそれぞれ有する、CDR1、CDR2、及びCDR3、
(xviii)配列番号80に記載されるCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列をそれぞれ有する、CDR1、CDR2、及びCDR3、
(xix)配列番号81に記載されるCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列をそれぞれ有する、CDR1、CDR2、及びCDR3、
(xx)配列番号82に記載されるCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列をそれぞれ有する、CDR1、CDR2、及びCDR3、
(xxi)配列番号83に記載されるCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列をそれぞれ有する、CDR1、CDR2、及びCDR3、
(xxii)配列番号84に記載されるCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列をそれぞれ有する、CDR1、CDR2、及びCDR3、または
(xxiii)配列番号85に記載されるCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列をそれぞれ有する、CDR1、CDR2、及びCDR3を含む、単一ドメイン抗体またはその抗原結合断片を含む、前記結合部分。 - 前記CDR1、CDR2、またはCDR3が、Kabat番号付けスキーム、IMGT番号付けスキーム、AbM番号付けスキーム、Chothia番号付けスキーム、Contact番号付けスキーム、またはそれらの組み合わせに従って決定される、請求項3に記載の結合部分。
- 配列番号38、配列番号39、配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、配列番号44、配列番号45、配列番号46、配列番号47、配列番号48、配列番号49、配列番号50、配列番号51、配列番号77、配列番号78、配列番号79、配列番号80、配列番号81、配列番号82、配列番号83、配列番号84、及び/または配列番号85に記載される1つ以上のFR領域をさらに含む、請求項1~4のいずれか1項に記載の結合部分。
- 前記単一ドメイン抗体または抗原結合断片が、ラクダ科、キメラ、ヒトまたはヒト化である、請求項1~5のいずれか1項に記載の結合部分。
- 前記単一ドメイン抗体または抗原結合断片が、VHHドメインを含む、請求項1~6のいずれか1項に記載の結合部分。
- 前記単一ドメイン抗体またはその抗原結合断片が、配列番号38~51及び77~85のうちのいずれか1つに対して少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有する、アミノ酸配列を含む、請求項1~7のいずれか1項に記載の結合部分。
- 前記単一ドメイン抗体またはその抗原結合断片が、IgG、IgM、もしくはIgA重鎖定常領域またはその断片を含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の結合部分。
- 前記単一ドメイン抗体またはその抗原結合断片が、薬剤に遺伝的に融合または化学的にコンジュゲートされる、請求項1~9のいずれか1項に記載の結合部分。
- 請求項1~9のいずれか1項に記載の結合部分をコードする、ポリヌクレオチド。
- 請求項11に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
- 請求項11に記載のポリヌクレオチドまたは請求項12に記載のベクターを含む、宿主細胞。
- キメラ抗原受容体(CAR)であって、
(a)請求項1~10のいずれか1項に記載の結合部分を含む、細胞外抗原結合ドメインと、
(b)膜貫通ドメインと、
(c)細胞内シグナル伝達ドメインと、を含む、ポリペプチドを含む、前記CAR。 - 前記細胞外抗原結合ドメインが、1つ以上の追加の抗原結合ドメイン(複数可)をさらに含む、請求項14に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインが、1つの追加の抗原結合ドメインをさらに含む、または前記細胞外抗原結合ドメインが、2つの追加の抗原結合ドメインをさらに含む、請求項14に記載のCAR。
- 前記膜貫通ドメインが、CD8α、CD4、CD28、CD137、CD80、CD86、CD152、及びPD1からなる群から選択される分子に由来する、請求項14~16のいずれか1項に記載のCAR。
- 前記膜貫通ドメインが、CD8αに由来する、請求項17に記載のCAR。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインが、免疫エフェクター細胞の一次細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項14~18のいずれか1項に記載のCAR。
- 前記一次細胞内シグナル伝達ドメインが、CD3-ゼータに由来する、請求項19に記載のCAR。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインが、共刺激シグナル伝達ドメインをさらに含む、請求項19または20に記載のCAR。
- 前記共刺激シグナル伝達ドメインが、CD27、CD28、CD137、OX40、CD30、CD40、CD3、LFA-1、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、CD83のリガンド、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される共刺激分子に由来する、請求項21に記載のCAR。
- 前記共刺激シグナル伝達ドメインが、CD137に由来する、請求項22に記載のCAR。
- 前記細胞外抗原結合ドメインのC末端と前記膜貫通ドメインのN末端との間に位置するヒンジドメインをさらに含む、請求項14~23のいずれか1項に記載のCAR。
- 前記ヒンジドメインが、CD8αに由来する、請求項24に記載のCAR。
- 前記ポリペプチドのN末端に位置するシグナルペプチドをさらに含む、請求項14~25のいずれか1項に記載のCAR。
- 前記シグナルペプチドが、CD8αに由来する、請求項26に記載のCAR。
- 前記ポリペプチドが、N末端からC末端まで、シグナルペプチド、VHHドメインを含む抗原結合ドメイン、ヒンジドメイン、膜貫通ドメイン、一次細胞内シグナル伝達ドメイン、及び共刺激シグナル伝達ドメインを含む、請求項14~27のいずれか1項に記載のCAR。
- 前記ポリペプチドが、N末端からC末端まで、CD8αに由来するシグナルペプチド、VHHドメインを含む抗原結合ドメイン、CD8αに由来するヒンジドメイン、CD8αに由来する膜貫通ドメイン、CD137細胞質ドメイン、及びCD3-ゼータの細胞質ドメインを含む、請求項28に記載のCAR。
- 前記ポリペプチドが、N末端からC末端まで、配列番号67のシグナルペプチド、VHHドメインを含む抗原結合ドメイン、配列番号68のヒンジドメイン、配列番号69の膜貫通ドメイン、配列番号70のCD137細胞質ドメイン、及び配列番号72のCD3-ゼータの細胞質ドメインを含む、請求項29に記載のCAR。
- 前記ポリペプチドが、配列番号53~66及び86~93に対して少なくとも80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有する、アミノ酸配列を含む、請求項14に記載のCAR。
- 請求項14~31のいずれか1項に記載のCARをコードする、ポリヌクレオチド。
- 請求項32に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
- 請求項32に記載のポリヌクレオチドまたは請求項33に記載のベクターを含む、宿主細胞。
- 請求項14~31のいずれか1項に記載のCARを組み換えて発現する、遺伝子操作された免疫細胞。
- 前記遺伝子操作された免疫細胞が、T細胞である、請求項35に記載の遺伝子操作された免疫細胞。
- 治療的有効量の請求項1~10のいずれか1項に記載の結合部分、請求項14~31のいずれか1項に記載のキメラ抗原受容体、請求項11もしくは32に記載のポリヌクレオチド、請求項12もしくは33に記載のベクター、請求項13もしくは34に記載の宿主細胞、または請求項35もしくは36に記載の遺伝子操作された免疫細胞と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
- Claudin18.2発現腫瘍またはがんの治療を必要とする対象においてClaudin18.2発現腫瘍またはがんを治療するための方法であって、前記対象に、治療的有効量の請求項37に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
- 前記Claudin18.2発現腫瘍またはがんが、胃、食道、胃食道、膵臓、卵巣、もしくは肺腫瘍またはがんである、請求項38に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2019129095 | 2019-12-27 | ||
CNPCT/CN2019/129095 | 2019-12-27 | ||
PCT/CN2020/139143 WO2021129765A1 (en) | 2019-12-27 | 2020-12-24 | Claudin18.2 binding moieties and uses thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023514013A true JP2023514013A (ja) | 2023-04-05 |
JP7504347B2 JP7504347B2 (ja) | 2024-06-24 |
Family
ID=
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018513146A (ja) * | 2015-04-15 | 2018-05-24 | ガニメド ファーマシューティカルズ ゲーエムベーハー | クローディン18.2に対する抗体を含む薬物コンジュゲート |
WO2018157147A1 (en) * | 2017-02-27 | 2018-08-30 | Dragonfly Therapeutics, Inc. | Multispecific binding proteins targeting caix, ano1, mesothelin,trop2, cea, or claudin-18.2 |
CN109762067A (zh) * | 2019-01-17 | 2019-05-17 | 北京天广实生物技术股份有限公司 | 结合人Claudin 18.2的抗体及其用途 |
WO2019174617A1 (en) * | 2018-03-14 | 2019-09-19 | Beijing Xuanyi Pharmasciences Co., Ltd. | Anti-claudin 18.2 antibodies |
WO2019219089A1 (en) * | 2018-05-18 | 2019-11-21 | Bridge Health Bio-Tech Co., Ltd | Anti-claudin 18.2 antibodies and uses thereof |
WO2019242505A1 (zh) * | 2018-06-17 | 2019-12-26 | 上海健信生物医药科技有限公司 | 靶向cldn18.2的抗体、双特异性抗体、adc和car及其应用 |
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018513146A (ja) * | 2015-04-15 | 2018-05-24 | ガニメド ファーマシューティカルズ ゲーエムベーハー | クローディン18.2に対する抗体を含む薬物コンジュゲート |
WO2018157147A1 (en) * | 2017-02-27 | 2018-08-30 | Dragonfly Therapeutics, Inc. | Multispecific binding proteins targeting caix, ano1, mesothelin,trop2, cea, or claudin-18.2 |
WO2019174617A1 (en) * | 2018-03-14 | 2019-09-19 | Beijing Xuanyi Pharmasciences Co., Ltd. | Anti-claudin 18.2 antibodies |
WO2019219089A1 (en) * | 2018-05-18 | 2019-11-21 | Bridge Health Bio-Tech Co., Ltd | Anti-claudin 18.2 antibodies and uses thereof |
WO2019242505A1 (zh) * | 2018-06-17 | 2019-12-26 | 上海健信生物医药科技有限公司 | 靶向cldn18.2的抗体、双特异性抗体、adc和car及其应用 |
CN109762067A (zh) * | 2019-01-17 | 2019-05-17 | 北京天广实生物技术股份有限公司 | 结合人Claudin 18.2的抗体及其用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR112022012524A2 (pt) | 2022-12-20 |
WO2021129765A1 (en) | 2021-07-01 |
IL294096A (en) | 2022-08-01 |
CN114981305A (zh) | 2022-08-30 |
MX2022007791A (es) | 2022-10-03 |
CA3165585A1 (en) | 2021-07-01 |
ZA202206437B (en) | 2023-10-25 |
AU2020414932A1 (en) | 2022-06-23 |
KR20220119621A (ko) | 2022-08-30 |
EP4081551A1 (en) | 2022-11-02 |
US20230192841A1 (en) | 2023-06-22 |
EP4081551A4 (en) | 2024-04-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2021200453C1 (en) | Chimeric antigen receptors targeting BCMA and methods of use thereof | |
WO2021121228A1 (en) | Single domain antibodies and chimeric antigen receptors targeting bcma and methods of use thereof | |
US20230192841A1 (en) | Claudin18.2 binding moieties and uses thereof | |
WO2022127871A1 (en) | Gucy2c binding molecules and uses thereof | |
WO2022012680A1 (en) | Cd20 binding molecules and uses thereof | |
JP7504347B2 (ja) | Claudin18.2結合部分及びそれらの使用 | |
US20230192883A1 (en) | Cd19 binding molecules and uses thereof | |
WO2022012682A1 (en) | Cd22 binding molecules and uses thereof | |
WO2024041650A1 (en) | Chimeric antigen receptors targeting interleukin 13 receptor subunit alpha 2 and methods of use thereof | |
WO2024067762A1 (en) | Antibody and chimeric antigen receptors targeting gcc and methods of use thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220921 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221209 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20221209 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20221209 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20230824 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20231129 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20231205 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240229 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20240430 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20240517 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240524 |