JP2018502131A - ヘテロアリーレン架橋したベンゾジアゼピン二量体、そのコンジュゲート、ならびに製造および使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書において第1の著者または発明者および年度により引用される文献に関して十分な引用部を本明細書の最後に列挙する。
Xは、
R1は、式(Ia)または式(Ib):
GおよびG’は、各々、CまたはNである:ただし、Gのうち2個未満またはG’のうち2個未満がNであり;
R2は、各々独立して、HまたはC1−C5アルキルであり;
R3およびR4は、各々独立して、H、F、Cl、Br、OH、C1−C3アルキル、O(C1−C3アルキル)、シアノ、(CH2)0−5NH2、またはNO2であり;
ジアゼピン環系中の二重線
R5が結合するNとの二重線
R6が結合するCとの二重線
R7、R8、R9およびR10は、各々独立して、H、C1−C5アルキル、C≡C(CH2)1−5X2、OH、O(C1−C5アルキル)、シアノ、NO2、F、Cl、Br、O(CH2CH2O)1−8(C1−3アルキル)、(CH2)0−5X2、O(CH2)2−5X2、3−ないし7−員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(置換されていないか、あるいは(CH2)0−5X2またはO(CH2)2−5X2で置換される)、5−ないし6−員のアリールまたはヘテロアリール(置換されていないか、あるいは(CH2)0−5X2またはO(CH2)2−5X2で置換される)、
あるいは、R7、R8、R9またはR10が、NであるGまたはG’に結合する場合、その時にはR7、R8、R9またはR10は不在であり;
式(Ib)中の環Cにおける点線はC1−C2、C2−C3またはC2−R11の二重結合が任意に存在することを示し;
R11は、H、=O、=CH2、=CH(C1−C5アルキル)、CH=CH(CH2)1−5X2、C≡C(CH2)1−5X2、C1−C5アルキル、OH、O(C1−C5アルキル)、シアノ、NO2、F、Cl、Br、O(CH2CH2O)1−8(C1−3アルキル)、(CH2)0−5X2、4−ないし7−員のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(置換されていないか、あるいは(CH2)0−5X2またはO(CH2)2−5X2で置換される)、3−ないし7−員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(置換されていないか、あるいは(CH2)0−5X2またはO(CH2)2−5X2で置換される)、5−ないし6−員のアリールまたはヘテロアリール(置換されていないか、あるいは(CH2)0−5X2またはO(CH2)2−5X2で置換される)であり;
R11’は、C1−C2、C2−C3またはC2−R11の二重結合が存在するならば、不在であり、そうでなければHであり;
X2は、各々独立して、H、F、Cl、Br、OH、O(C1−C3アルキル)、O(C1−C3アルキレン)、CO2H、N3、CN、NO2、CO2(C1−C3アルキル)、NH2、NH(C1−C5アルキル)、N(C1−C5アルキル)2、SH、CHO、N(CH2CH2)2N(C1−C3アルキル)、NHNH2、またはC(=O)NHNH2であり;
Yは、各々独立して、CH2、C=OまたはCHR12であり;ここで、R12は、各々独立して、F、Cl、BrまたはC1−C3アルキルであり;および
Y’およびY’’は、独立して、CH2、C=OまたはCHR12であり、ここでR12は、各々独立して、F、Cl、BrまたはC1−C3アルキルである、ただしY’およびY’’のうち少なくとも1つは存在する]
で示されるベンゾジアゼピン二量体またはその医薬的に許容される塩を提供する。
「抗体」は全抗体およびいずれかの抗原結合フラグメント(すなわち、「抗原結合部分」)またはその一本鎖変種を意味する。全抗体は、ジスルフィド結合により相互連結される、少なくとも2本の重(H)鎖および2本の軽(L)鎖を含むタンパク質である。重鎖は、各々、重鎖可変領域(VH)と、3つのドメイン、CH1、CH2およびCH3を含む重鎖定常領域とを含む。軽鎖は、各々、軽鎖可変領域(VLまたはVk)と、1つの単一ドメイン、CLを含む軽鎖定常領域とを含む。VHおよびVL領域は、超可変性の領域、相補性決定領域(CDR)と称される領域、フレームワーク領域(FR)をさらに保存して組み入れられた領域にさらに細分割され得る。VHおよびVLは、各々、アミノ末端からカルボキシ末端に次の順序:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3およびFR4で配置された、3つのCDRと、4つのFRとを含む。可変領域は抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。定常領域は、抗体と、免疫系の種々の細胞(例えば、エフェクター細胞)および典型的な補体系の第1成分(Clq)を含む、宿主組織または因子との結合を媒介してもよい。抗体が5x10−8M以下、より好ましくは1x10−8M以下、より好ましくは6x10−9M以下、より好ましくは3x10−9M以下、さらにより好ましくは2x10−9M以下のKDで抗原Xと結合するならば、抗体は抗原Xと「特異的に結合する」と言われる。抗体は、キメラ、ヒト化、または好ましくはヒト抗体であり得る。重鎖定常領域に遺伝子操作を施し、糖鎖形成の型または程度に影響を及ぼし、抗体の半減期を延ばすこと、エフェクター細胞または補体系との相互作用を強化または弱めること、あるいは他のある種の特性を調節することもできる。遺伝子操作は、1個または複数個のアミノ酸の置換、付加または欠失により、またはドメインをもう一つ別の免疫グロブリン型から由来のドメインと置換することにより、あるいはその上記を組み合わせることにより達成され得る。
「ハロゲン」または「ハロ」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
式:
好ましい実施態様において式(I)で示されるベンゾジアゼピン二量体は、
式(I’):
(a)式中に二重線
(b)式中にある各R2はMeであり、より好ましくは、R2はMeであって、式中にある各R3、R4、R7、R8およびR10はHである。
(c)式中にある各YはCH2である。
(d)式中にある各R9は、独立して、H、OH、OMe、NH2、NMe2、O(CH2CH2O)1−8Me、OCH2CH2OH、または
(e)式中にある場合、各G’はCであって、Y’およびY’’は共にCH2であるか、またはG’はNであって、Y’はCH2であり、Y’’は不在である。
(f)式中にある場合、R11はH、=CH2、CH=CHMe、=CHMe、C≡CCH2NH2、
(h)架橋基
(i)架橋基
X、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、二重線
で表すことができる。
R5が結合するNとの二重線
R6が結合するCとの二重線
R9が、各々独立して、H、OH、OMe、NH2、NMe2、O(CH2CH2O)1−8Me、OCH2CH2OH、または
X3はH、OH、OMe、Me、CH2OH、O(アリル)、ClまたはCO2Meである]
で示される。
X、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R11’、二重線
R9はH、OH、OMe、NH2、NMe2、O(CH2CH2O)1−8Me、OCH2CH2OH、
R11はH、=CH2、CH=CHMe、=CHMe、C≡CCH2NH2、
R11’は、C1−C2、C2−C3、またはC2−R11の二重結合が存在するならば、不在であり、そうでなければHであり;
X3はH、OH、OMe、Me、またはCH2OHであり;
ジアゼピン環系中の二重線
R5が結合するNとの二重線
R6が結合するCとの二重線
で示される。
X、R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10、二重線
1つのG’はNであり、他方はCであり;
ジアゼピン環系中の二重線
R5が結合するNとの二重線
R6が結合するCとの二重線
で表されうる。
概要
本発明の二量体は、治療剤それ自体として使用され得るが、がん細胞の化学物質に特異的または優先的に結合する標的とする部分とのコンジュゲートとして使用されるのが好ましい。好ましくは、標的とする部分が抗体またはその抗原結合部であり、化学物質が腫瘍関連抗原である。
で示される、コンジュゲートである。リンカー内で、Cは二量体Dの意図する生物学的作用の部位で、またはその付近で切断されるように設計された切断基であり;XDおよびXZは、それらが、各々、DとC、およびCとZを一定の間隔を置いて離すため、スペーサー部分(または「スペーサー」)と称され;下付き文字のa、bおよびcは、独立して、0または1である(すなわち、XD、XZおよびCの存在は任意である)。下付き文字のmは1、2、3、4、5、6、7、8、9または10(好ましくは、1、2、3または4)である。D、XD、C、XZおよびZは下記においてより詳細に記載される。
好ましくは、リガンドZは抗体である。便宜と簡潔のために、限定されるものではないが、本明細書のリガンドZのコンジュゲーションに関する下記の詳細な説明は、それが抗体であるとの文脈で記述されるが、当業者であれば、他の型のリガンドZが、変更すべき点は変更して、コンジュゲートされ得ることを理解するであろう。例えば、葉酸をリガンドとして有するコンジュゲートは、その表面に葉酸受容体を有する細胞を標的とすることができる(Leamonら、Cancer Res. 2008, 68(23), 9839)。同じ理由で、下記の詳細な説明は、抗体Zを二量体アナログDに対して1:1(m=1)の割合で記述する。
上記されるように、本発明のコンジュゲートのリンカー部分は、3つまでの要素:切断可能な基C、および任意のスペーサーXZおよびXDを含む。
本発明のコンジュゲートは、好ましくは、本発明のアナログ(下記の式中にてDで表される)およびリンカー:(XD)a(C)c(XZ)b(ここでXD、C、XZ、a、b、およびcは式(II)について定義されるとおりである)を含む化合物をまず調製し、式(III):
で示されるアナログ−リンカー組成物を形成することにより製造される。適切な基R31の例として、アミノ、アジド、チオール、シクロオクチン、
一般に、本発明の二量体のADCは、その二量体の官能基に結合したリンカーを含み、そのリンカーは抗体と結合する。利用可能なコンジュゲーション技法の多様性を考慮して、本発明の二量体は、抗体とのコンジュゲーションに適する多くの異な二量体−リンカー化合物に変化させることができる。
Tは自己犠牲基であり;
tは0または1であり;
AAaおよび各AAbは、アラニン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、γ−カルボキシグルタミン酸、シトルリン、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、ノルロイシン、ノルバリン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンからなる群より独立して選択され;
uは0または1であり;
pは1、2、3または4であり;
qは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12(好ましくは2、3、4または8)であり;
rは1、2、3、4または5であり;
sは0または1であり;
R31は
X4はS−S、OまたはNHであり;および
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、G、Y、および二重線
で表されうる。
X4、T、t、AAa、AAb、p、q、r、s、およびR31は式(IIIa)について定義されるとおりであり;
R9は、各々独立して、H、C1−C3アルキル、O(CH2CH2O)1−4H、(CH2CH2O)1−4(C1−C3アルキル)、OH、Cl、F、またはBrであり;
R5は、それが結合するNとの二重線
R6は、それが結合するCとの二重線
で示される。
T、t、AAa、AAb、u、p、q、s、r、およびR31は、式(IIIa)に関して定義されたとおりであり;および
X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X2、YおよびGは、式(I)に関して、上記される簡単な発明の概要のセクションにて定義されるとおりである。
T、t、AAa、AAb、p、q、r、s、およびR31は、式(IIIa)に関して定義されるとおりであり;
R9は、各々独立して、H、C1−C3アルキル、O(CH2CH2O)1−4H、(CH2CH2O)1−4(C1−C3アルキル)、OH、Cl、F、またはBrであり;
X3はH、OH、OMe、Me、またはCH2OHであり;
R5は、それが結合するNとの二重線
R6は、それが結合するCとの二重線
で示される。
T、t、AAa、AAb、u、p、q、s、r、およびR31は、式(IIIa)に関して定義されるとおりであり;および
R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y、X2および二重線
X3はH、OH、OMe、Me、またはCH2OHであり;
ジアゼピン環系における二重線の少なくとも1つは二重結合であり;
R5は、それが結合するNとの二重線
R6は、それが結合するCとの二重線
R9はH、O(CH2CH2O)1−4H、(CH2CH2O)1−4(C1−C3アルキル)、OH、Cl、F、またはBrである]
で示される。
X3はH、OH、OMe、Me、またはCH2OHであり;
T、t、AAa、AAb、u、p、q、s、r、およびR31は、式(IIIa)に関連して定義されるとおりであり;および
R50は、各々独立して、H、O(C1−C3アルキル)、O(C2−C3アルキレン)、O(C2−C3アルキニル)、F、Cl、Br、またはCNである]
で示される。
この一般的操作は、上記されるように、リジンε−アミノ基と2−イミノチオランとを反応させ、つづいてマレイミド含有の薬物−リンカーの部分と反応させることによって、遊離チオール基の抗体への導入を基礎とする。まず、抗体を50mM NaClおよび2mMジエチレントリアミンペンタ酢酸(DTPA)を含有する0.1Mリン酸塩緩衝液(pH8.0)への緩衝液交換に供し、5−10mg/mLに濃縮した。チオール化は2−イミノチオランの抗体への添加を通してなされる。2−イミノチオランの添加される量は予備実験により測定することができ、抗体によって様々である。予備実験においては、増大する量の2−イミノチオランを抗体に添加して滴定し、抗体と一緒に室温(約25℃)で1時間インキュベートした後、抗体をセファデックス(SEPHADEX)(登録商標)G−25カラムを用いて50mM HEPES、5mMグリシン、2mM DTPA、pH5.5中に脱塩処理に付し、ジチオジピリジン(DTDP)と反応させることで導入されたチオール基の数を速やかに測定する。チオール基とDTDPの反応はチオピリジンの遊離をもたらし、そのことは分光的に324nmでモニター観察され得る。試料は、典型的には、0.5−1.0mg/mLのタンパク質濃度で使用される。吸光度を280nmで用い、試料中のタンパク質の濃度を正確に測定し、次に各試料のアリコート(0.9mL)を0.1mLのDTDP(エタノール中5mMストック溶液)と一緒に室温で10分間インキュベートすることができる。緩衝液単独のブランク試料もDTDPと一緒に並行してインキュベートする。10分後に、324nmでの吸光度を測定し、19,800M−1のチオピリジンの吸光係数を用いてチオール基の数を定量する。
1の実施態様において、本発明のコンジュゲートは、(a)型の二量体−リンカー化合物より誘導され、式(IVa):
Abは抗体であり;
R40は
ここで、Abと結合するR40のオープン価電子帯が星印(*)で示され、(CH2)rと結合するR40のオープン価電子帯が波線
mは1、2、3または4であり;
T、t、AAa、AAb、u、p、q、s、r、およびX4は式(IIIa)において定義されるとおりであり;および
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Y、G、および二重線
で示されうる。
Ab、R40、T、t、AAa、AAb、p、q、s、rおよびX4は、式(IIIa)について定義されるとおりであり;
R5は、それが結合するNとの二重線
R6は、それが結合するCとの二重線
R9は、H、OH、OMe、NH2、NMe2、C1−C3アルキル、O(CH2CH2O)1−8Me、OCH2CH2OH、F、Cl、Brまたは
で示される。
Ab、R40、m、T、t、AAa、AAb、u、p、q、s、およびrは、式(IVa)に関して定義されるとおりであり;および
R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10、Y、G、およびXは、式(I)に関して上記の簡単な発明の概要のセクションにて定義されるとおりである]
で示すことができる。
T、t、AAa、AAb、m、p、q、s、r、R40、およびAbは、式(IVa)に関して定義されるとおりであり;および
R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10、Y、G、およびX2は、式(IVa)に関して定義されるとおりである]
で示される。
T、t、AAa、AAb、m、p、q、s、r、R40、およびAbは、式(IVa)に関して定義されるとおりであり;
X3はH、OH、OMe、MeまたはCH2OHであり;
R5は、それが結合するNとの二重線
R6は、それが結合するCとの二重線
R9はH、OH、OMe、NH2、NMe2、C1−C3アルキル、O(CH2CH2O)1−8Me、OCH2CH2OH、F、Br、Cl、または
で示される構造を有する。
Ab、R40、m、T、t、AAa、AAb、u、p、q、s、およびrは、式(IVa)に関して定義されるとおりであり;および
R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y、X、および二重線
で表すことができる。
Ab、R40、m、T、t、AAa、AAb、p、q、s、およびrは、式(IVa)に関して定義されるとおりであり;および
R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y、X2、および二重線
で表される。
Ab、R40、m、T、t、AAa、AAb、p、q、s、およびrは式(IVa)に関して定義されるとおりであり;
X3はH、OH、OMe、MeまたはCH2OHであり;
ジアゼピン環系中の二重線
R5は、それが結合するNとの二重線
R6は、それが結合するCとの二重線
R9はH、OH、OMe、C1−C3アルキル、O(CH2CH2O)1−8Me、F、Cl、またはBrである]
で示される構造を有する。
Ab、R40、m、T、t、AAa、AAb、p、q、s、u、およびrは式(IVa)に関して定義されるとおりであり;
X3はH、OH、OMe、Me、またはCH2OHであり;および
R50は、各々独立して、H、O(C1−C3アルキル)、O(C2−C3アルキレン)、O(C2−C3アルキニル)、F、Cl、Br、またはCNである]
で示される。
もう一つ別の態様において、本発明の開示は、本発明の化合物またはそのコンジュゲートを含み、医薬的に許容される担体または賦形剤と一緒に処方された医薬組成物を提供する。抗体またはもう一つ別の薬物などの1または複数のさらなる医薬的に活性な成分を所望により含有してもよい。該医薬組成物は、もう一つ別の治療剤、特にもう一つ別の抗がん剤との併用療法にて投与され得る。
本発明の化合物またはそれらのコンジュゲートは、限定されるものではないが、頭部、頚部、鼻腔、副鼻腔、鼻咽頭、口腔、中咽頭、喉頭、下咽頭、唾液腺および傍神経節の腫瘍を含む頭頸部がん;肝臓および胆道系のがん、特に肝細胞がん;腸がん、特に大腸がん;卵巣がん;小細胞および非小細胞肺がん(SCLCおよびNSCLC);線維肉腫、悪性線維性組織球腫、胎児性横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、神経線維腫、骨肉腫、滑膜肉腫、脂肪肉腫および胞巣状軟部肉腫などの乳がん肉腫;急性前骨髄球性白血病(APL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)および慢性骨髄性白血病(CML)などの白血病;中枢神経系の腫瘍、特に脳がん;多発性骨髄腫(MM)、ホジキンリンパ腫、リンパ形成細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、B系統大細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、およびT細胞未分化大細胞型リンパ腫を含む、過剰増殖性疾患などの疾患の治療に使用され得る。臨床的に、本明細書に記載の方法の実施および組成物の使用は、成長したがんの大きさまたは数の減少、および/または(該当する場合には)関連する徴候の減少をもたらすであろう。病理学的に、本明細書に記載の方法の実施および組成物の使用は、がん細胞増殖の阻害、がんまたは腫瘍の大きさの減少、さらなる転移の防止、および腫瘍血管新生の阻害などの病理学的に関連する応答を生じさせるであろう。そのような疾患を治療する方法は、治療的に効果的な量の本発明の組み合わせを対象に投与することを含む。該方法は必要に応じて繰り返されてもよい。特に、がんは腎臓、肺、胃、または卵巣のがんとすることができる。
本発明の実施は、例示として提供され、限定するものではない、以下の実施例を参照することによりさらに理解され得る。次の一般的操作は例示であり、当業者であれば別法であるが、同等である方法を用いることができることを理解する。
A カラム::ウォーターズ(Waters)BEH C18、2.0x50mm、1.7μm粒子;移動相A:水+0.05%TFA(トリフルオロ酢酸);移動相B:アセトニトリル+0.05%TFA;3分間の測定時間で、1.5分間で2−98%とする;温度:40℃;流れ:0.8mL/分;220または254nmに設定されたUV検出器
B カラム:フェノメネックス・ルナ(Phenomenex Luna)2.0x30mm、3μm粒子;移動相A:10%アセトニトリル/90%水+0.1%TFA;移動相B:90%アセトニトリル/10%水+0.1%TFA;4分間の測定時間で、2分間で0−100%とする;温度:40℃;流れ:1.0mL/分;220または254nmに設定されたUV検出器
この実施例および図1は、本発明の二量体の調製に用いられる、中間化合物6の合成に関する。
この実施例および図2は、本発明の二量体の調製に有用なさらなる中間化合物の合成に関する。
この実施例および図3および4は、本発明の二量体の合成において有用なさらなる中間体の調製に関する。
この実施例および図5はPABC自己犠牲基を有するリンカーに関する。
この実施例および図6は二量体IIa−01の合成に関する。
この実施例および図7Aと7Bは、合わさって、二量体−リンカーIIIb01およびIIIb−02の調製に関する。
この実施例および図8は二量体IIa−02の調製に関する。
この実施例および図9は二量体IIa−03の合成に関する。
この実施例および図10は、二量体−リンカーIIIc−01、IIIc−03およびIIIc−04の合成に関する。
この実施例および図11は二量体IIa−04の合成に関する。
この実施例および図12Aおよび12Bは二量体−リンカーIIIc02の合成に関する。
この実施例および図13は二量体−リンカーIIIb−03の合成に関する。
この実施例および図14は二量体IIa−06の調製に関する。
この実施例および図15は二量体−リンカーIIIb−04の合成に関する。
この実施例および図16は二量体IIa−08の調製に関する。
この実施例および図17は二量体−リンカー IIIb−05の調製に関する。
この実施例および図18は、二量体IIa−07およびIIa09の調製に関する。
本発明の二量体の合成に有用なジブロミド91a−dを、図19Aのスキームに従って、合成した。出発材料88aおよび88bは、Synth. Commun. 1999, 3719に記載されるように調製された。出発材料88cはArkpharmaより入手した。出発材料89dは、WO2012/153253に記載されるように、調製された。
91b:LCMS M+H=319.70.
91c:1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.42(s,2H)、4.51(s,4H)
91d:1H NMR(400MHz、クロロホルム−d) δ 7.95(s,2H)、4.61(s,4H)、4.06−3.94(m,3H)
化合物20は、図19Bに示されるように、LiOAcで処理することにより、化合物92に変換された。化合物92をジブロミド91a−dとカップリングさせ、保護された二量体を得、次にそれを、実施例5の操作及び図6のスキームに従い、同様にしてPd(PPh3)4で脱保護し、二量体IIa−10〜IIa−14を得た。
(IIa−10):LCMS M+H=750.05.
(IIa−11):LCMS M+H=736(二量体IIa−12に至る脱保護工程におけるアリル基の喪失により得られる)
(IIa−12):LCMS M+H=776.05
(IIa−13):LCMS M+H=754.00
(IIa−14):LCMS M+H=778.05
二量体−リンカーIIIb−06およびIIIb−07は、化合物22と、各々、ジブロミド91aおよび91bとから、実施例14の操作および図15のスキームに従い、同様にして調製された。
(IIIb−06):LCMS M+Na=1302.05
(IIIb−07):LCMS M+H=1267
この実施例は、リンカーにポリ(エチレングリコール)(PEG)部分を有する二量体−リンカーの調製に関する。PEG部分の存在は、水性媒体中、コンジュゲーションの間の二量体−リンカーの溶解度を改善し得る。
IIIb−08:LCMS (M+2H)/2=816.55
IIIb−08a:LCMS (M+2H)/2=772.50
IIIb−08b:LCMS (M+2H)/2=728.40
IIIb−08c:LCMS M+Na=1390.05
この実施例は、二量体IIa−15の調製に関し、その中でジアゼピン環のイミン基は両方共に還元された。
この実施例および図20は二量体−リンカーIIIb−09の調製に関し、ここで該リンカーは反応性官能基としてのアミノ基を有する。アミノ基は、上記されるように、トランスグルタミナーゼ介在性コンジュゲーションにおいてアミンドナーとして作用することによりコンジュゲーションに関与しうる。
この実施例および図21は、芳香族環にさらに窒素を有するTHIQ−THIQ二量体の合成に適する中間体の合成に関する。
103a/b:(1.39g、収率67%);LCMS M+H=630.20(同じ質量の2本のピーク)
104a/b:(0.52g、収率62%);LCMS M+H=600.20(同じ質量の2本のピーク)
105a/b:(0.50g、収率84%);LCMS M+H=684.75(同じ質量の2本のピーク)
106a:(158mg、収率38%)LCMS M+H=570.25(シリカゲルクロマトグラフィー、50−100%EtOAc/ヘキサンの勾配に付して106bより分離した後)
106b:(179mg、収率43%)LCMS M+H=570.30(分離した後)
この実施例および図22は、外側のベンゼン環の1つに窒素を有する、すなわち、式(I)のGまたはG’の一つがNである、二量体IIa−16の調製に関する。
本発明の二量体の、H226肺がん、DMS79肺がん、H187肺がん、N87胃がん、786−O腎臓がん、および/またはOVCAR3卵巣がん細胞系などの種々のがん細胞系に対する、細胞毒性活性が試験され得る。二量体の細胞増殖を阻害する能力は、ATP発光アッセイまたはMTS細胞増殖アッセイのいずれかで測定され得る。一般に、これらの2つの方法は同等な結果をもたらす。
二量体−リンカー化合物を、上記される一般的操作に従って、抗−フコシルGM1抗体とコンジュゲートさせた。N87胃がん、DMS79および/またはH187小細胞肺がん細胞系に対する試験を行い、前者はその細胞表面にメソテリンを発現し、後者の2つはフコシルGM1を発現するものであった。3Hチミジンアッセイ(Congら、2014)を用いて活性を測定した。結果を表IIに示す。
本明細書中に第1著者(または発明者)および先の日付により省略された形式にて引用される次の参考文献を完全な言及にて以下に提供する。これらの参考文献は、各々、出典を明示することによりあらゆる目的で本明細書に組み込まれる。
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Claims (29)
- 式(I):
Xは、
R1は、式(Ia)または式(Ib):
GおよびG’は、各々、CまたはNである:ただし、Gのうち2個未満またはG’のうち2個未満がNであり;
R2は、各々独立して、HまたはC1−C5アルキルであり;
R3およびR4は、各々独立して、H、F、Cl、Br、OH、C1−C3アルキル、O(C1−C3アルキル)、シアノ、(CH2)0−5NH2、またはNO2であり;
ジアゼピン環系中の二重線
R5が結合するNとの二重線
R6が結合するCとの二重線
R7、R8、R9およびR10は、各々独立して、H、C1−C5アルキル、C≡C(CH2)1−5X2、OH、O(C1−C5アルキル)、シアノ、NO2、F、Cl、Br、O(CH2CH2O)1−8(C1−3アルキル)、(CH2)0−5X2、O(CH2)2−5X2、3−ないし7−員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(置換されていないか、あるいは(CH2)0−5X2またはO(CH2)2−5X2で置換される)、5−ないし6−員のアリールまたはヘテロアリール(置換されていないか、あるいは(CH2)0−5X2またはO(CH2)2−5X2で置換される)、
あるいは、R7、R8、R9またはR10が、NであるGまたはG’に結合する場合、その時にはR7、R8、R9またはR10は不在であり;
式(Ib)中の環Cにおける点線はC1−C2、C2−C3またはC2−R11の二重結合が任意に存在することを示し;
R11は、H、=O、=CH2、=CH(C1−C5アルキル)、CH=CH(CH2)1−5X2、C≡C(CH2)1−5X2、C1−C5アルキル、OH、O(C1−C5アルキル)、シアノ、NO2、F、Cl、Br、O(CH2CH2O)1−8(C1−3アルキル)、(CH2)0−5X2、4−ないし7−員のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(置換されていないか、あるいは(CH2)0−5X2またはO(CH2)2−5X2で置換される)、3−ないし7−員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(置換されていないか、あるいは(CH2)0−5X2またはO(CH2)2−5X2で置換される)、5−ないし6−員のアリールまたはヘテロアリール(置換されていないか、あるいは(CH2)0−5X2またはO(CH2)2−5X2で置換される)であり;
R11’は、C1−C2、C2−C3またはC2−R11の二重結合が存在するならば、不在であり、そうでなければHであり;
X2は、各々独立して、H、F、Cl、Br、OH、O(C1−C3アルキル)、O(C1−C3アルキレン)、CO2H、N3、CN、NO2、CO2(C1−C3アルキル)、NH2、NH(C1−C5アルキル)、N(C1−C5アルキル)2、SH、CHO、N(CH2CH2)2N(C1−C3アルキル)、NHNH2、またはC(=O)NHNH2であり;
Yは、各々独立して、CH2、C=OまたはCHR12であり;ここで、R12は、各々独立して、F、Cl、BrまたはC1−C3アルキルであり;および
Y’およびY’’は、独立して、CH2、C=OまたはCHR12であり、ここでR12は、各々独立して、F、Cl、BrまたはC1−C3アルキルである、ただしY’およびY’’のうち少なくとも1つは存在する]
で示される構造を有する、ベンゾジアゼピン二量体またはその医薬的に許容される塩。 - Xが
- (IIa):
- Xが
- 式(IIa’’):
R5が結合するNとの二重線
R6が結合するCとの二重線
R9は、各々独立して、H、OH、OMe、NH2、NMe2、O(CH2CH2O)1−8Me、OCH2CH2OH、または
X3はH、OH、OMe、Me、CH2OH、O(アリル)、ClまたはCO2Meである]
で示される構造を有する、請求項3に記載のベンゾジアゼピン二量体。 -
- 式(IIb):
- Xが
- 式(IIb’’):
R9は、H、OH、OMe、NH2、NMe2、O(CH2CH2O)1−8Me、OCH2CH2OH、または
R11はH、=CH2、CH=CHMe、=CHMe、C≡CCH2NH2、
R11’は、C1−C2、C2−C3またはC2−R11の二重結合が存在するならば、不在であり、そうでなければHであり;
X3はH、OH、OMe、Me、CH2OH、O(アリル)、ClまたはCO2Meであり;
ジアゼピン環系中の二重線
R5が結合するNとの二重線
R6が結合するCとの二重線
で示される構造を有する、請求項7に記載のベンゾジアゼピン二量体。 -
1個のG’がNであり、他がCであり;
ジアゼピン環系中の二重線
R5が結合するNとの二重線
R6が結合するCとの二重線
である、請求項1に記載のベンゾジアゼピン二量体。 - Xが
- 式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)または(IIIc’’’):
Tは自己犠牲基であり;
tは0または1であり;
AAaおよび各AAbは、アラニン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、γ−カルボキシグルタミン酸、シトルリン、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、ノルロイシン、ノルバリン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンからなる群より独立して選択され;
uは0または1であり;
pは1、2、3または4であり;
qは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12(好ましくは2、3、4または8)であり;
rは1、2、3、4または5であり;
sは0または1であり;
R31は
X4はS−S、OまたはNHであり;
R1は、式(Ia)または式(Ib):
Xは、
GおよびG’は、各々、CまたはNである:ただし、Gのうち2個未満またはG’のうち2個未満がNであり;
R2は、各々独立して、HまたはC1−C5アルキルであり;
R3およびR4は、各々独立して、H、F、Cl、Br、OH、C1−C3アルキル、O(C1−C3アルキル)、シアノ、(CH2)0−5NH2、またはNO2であり;
ジアゼピン環系中の二重線
R5が結合するNとの二重線
R6が結合するCとの二重線
R7、R8、R9およびR10は、各々独立して、H、C1−C5アルキル、C≡C(CH2)1−5X2、OH、O(C1−C5アルキル)、シアノ、NO2、F、Cl、Br、O(CH2CH2O)1−8(C1−3アルキル)、(CH2)0−5X2、O(CH2)2−5X2、3−ないし7−員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(置換されていないか、あるいは(CH2)0−5X2またはO(CH2)2−5X2で置換される)、5−ないし6−員のアリールまたはヘテロアリール(置換されていないか、あるいは(CH2)0−5X2またはO(CH2)2−5X2で置換される)、
あるいは、R7、R8、R9またはR10が、NであるGまたはG’に結合する場合、その時にはR7、R8、R9またはR10は不在であり;
式(Ib)中の環Cにおける点線はC1−C2、C2−C3またはC2−R11の二重結合が任意に存在することを示し;
R11は、H、=O、=CH2、=CH(C1−C5アルキル)、CH=CH(CH2)1−5X2、C≡C(CH2)1−5X2、C1−C5アルキル、OH、O(C1−C5アルキル)、シアノ、NO2、F、Cl、Br、O(CH2CH2O)1−8(C1−3アルキル)、(CH2)0−5X2、4−ないし7−員のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(置換されていないか、あるいは(CH2)0−5X2またはO(CH2)2−5X2で置換される)、3−ないし7−員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(置換されていないか、あるいは(CH2)0−5X2またはO(CH2)2−5X2で置換される)、5−ないし6−員のアリールまたはヘテロアリール(置換されていないか、あるいは(CH2)0−5X2またはO(CH2)2−5X2で置換される)であり;
R11’は、C1−C2、C2−C3またはC2−R11の二重結合が存在するならば、不在であり、そうでなければHであり;
X2は、各々独立して、H、F、Cl、Br、OH、O(C1−C3アルキル)、O(C1−C3アルキレン)、CO2H、N3、CN、NO2、CO2(C1−C3アルキル)、NH2、NH(C1−C5アルキル)、N(C1−C5アルキル)2、SH、CHO、N(CH2CH2)2N(C1−C3アルキル)、NHNH2、またはC(=O)NHNH2であり;
X3は、H、OH、OMe、MeまたはCH2OHであり;
R50は、各々独立して、H、O(C1−C3アルキル)、O(C2−C3アルキレン)、O(C2−C3アルキニル)、F、Cl、BrまたはCNであり;
Yは、各々独立して、CH2、C=OまたはCHR12であり;ここで、R12は、各々独立して、F、Cl、BrまたはC1−C3アルキルであり;および
Y’およびY’’は、独立して、CH2、C=OまたはCHR12であり、ここでR12は、各々独立して、F、Cl、BrまたはC1−C3アルキルである、ただしY’およびY’’のうち少なくとも1つは存在する]
で示される構造を有する、ベンゾジアゼピン二量体−リンカー化合物。 - 式(IIIa’):
R9は、各々独立して、H、C1−C3アルキル、O(CH2CH2O)1−4H、(CH2CH2O)1−4(C1−C3アルキル)、OH、Cl、F、またはBrであり;
R5が結合するNとの二重線
R6が結合するCとの二重線
で示される構造を有する、請求項12に記載のベンゾジアゼピン二量体−リンカー化合物。 - uが1であり、Xが
- 式(IIIb’’):
R9は、各々独立して、H、C1−C3アルキル、O(CH2CH2O)1−4H、(CH2CH2O)1−4(C1−C3アルキル)、OH、Cl、F、またはBrであり;
X3はH、OH、OMe、Me、CH2OH、O(アリル)、Cl、またはCO2Meであり;
R5が結合するNとの二重線
R6が結合するCとの二重線
で示される構造を有する、請求項12に記載のベンゾジアゼピン二量体−リンカー化合物。 -
- uが1であり、Xが
- 式(IIIc’’):
X3はH、OH、OMe、Me、CH2OH、O(アリル)、Cl、またはCO2Meであり;
ジアゼピン環系中の二重線
R5が結合するNとの二重線
R6が結合するCとの二重線
R9がH、O(CH2CH2O)1−4H、(CH2CH2O)1−4(C1−C3アルキル)、OH、Cl、F、またはBrである]
で示される構造を有する、請求項17に記載のベンゾジアゼピン二量体−リンカー化合物。 -
- 式(IVa)、(IVb)、(IVc)または(IVc’’’):
Abは抗体であり;
R40は
ここで、Abと結合するR40のオープン価電子帯が星印(*)で示され、(CH2)rと結合するR40のオープン価電子帯が波線
mは1、2、3または4であり;
Tは自己犠牲基であり;
tは0または1であり;
AAaおよび各AAbは、アラニン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、γ−カルボキシグルタミン酸、シトルリン、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、ノルロイシン、ノルバリン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンからなる群より独立して選択され;
uは0または1であり;
pは1、2、3または4であり;
qは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12(好ましくは2、3、4または8)であり;
rは1、2、3、4または5であり;
sは0または1であり;
X3はH、OH、OMe、MeまたはCH2OHであり;
X4はS−S、OまたはNHであり;
R1は、式(Ia)または式(Ib):
Xは、
GおよびG’は、各々、CまたはNである:ただし、Gのうち2個未満またはG’のうち2個未満がNであり;
R2は、各々独立して、HまたはC1−C5アルキルであり;
R3およびR4は、各々独立して、H、F、Cl、Br、OH、C1−C3アルキル、O(C1−C3アルキル)、シアノ、(CH2)0−5NH2、またはNO2であり;
ジアゼピン環系中の二重線
R5が結合するNとの二重線
R6が結合するCとの二重線
R7、R8、R9およびR10は、各々独立して、H、C1−C5アルキル、C≡C(CH2)1−5X2、OH、O(C1−C5アルキル)、シアノ、NO2、F、Cl、Br、O(CH2CH2O)1−8(C1−3アルキル)、(CH2)0−5X2、O(CH2)2−5X2、3−ないし7−員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(置換されていないか、あるいは(CH2)0−5X2またはO(CH2)2−5X2で置換される)、5−ないし6−員のアリールまたはヘテロアリール(置換されていないか、あるいは(CH2)0−5X2またはO(CH2)2−5X2で置換される)、
あるいは、R7、R8、R9またはR10が、NであるGまたはG’に結合する場合、その時にはR7、R8、R9またはR10は不在であり;
式(Ib)中の環Cにおける点線はC1−C2、C2−C3またはC2−R11の二重結合が任意に存在することを示し;
R11は、H、=O、=CH2、=CH(C1−C5アルキル)、CH=CH(CH2)1−5X2、C≡C(CH2)1−5X2、C1−C5アルキル、OH、O(C1−C5アルキル)、シアノ、NO2、F、Cl、Br、O(CH2CH2O)1−8(C1−3アルキル)、(CH2)0−5X2、4−ないし7−員のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(置換されていないか、あるいは(CH2)0−5X2またはO(CH2)2−5X2で置換される)、3−ないし7−員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(置換されていないか、あるいは(CH2)0−5X2またはO(CH2)2−5X2で置換される)、5−ないし6−員のアリールまたはヘテロアリール(置換されていないか、あるいは(CH2)0−5X2またはO(CH2)2−5X2で置換される)であり;
R11’は、C1−C2、C2−C3またはC2−R11の二重結合が存在するならば、不在であり、そうでなければHであり;
R50は、各々独立して、H、O(C1−C3アルキル)、O(C2−C3アルキレン)、O(C2−C3アルキニル)、F、Cl、BrまたはCNであり;
X2は、各々独立して、H、F、Cl、Br、OH、O(C1−C3アルキル)、O(C1−C3アルキレン)、CO2H、N3、CN、NO2、CO2(C1−C3アルキル)、NH2、NH(C1−C5アルキル)、N(C1−C5アルキル)2、SH、CHO、N(CH2CH2)2N(C1−C3アルキル)、NHNH2、またはC(=O)NHNH2であり;
Yは、各々独立して、CH2、C=OまたはCHR12であり;ここで、R12は、各々独立して、F、Cl、BrまたはC1−C3アルキルであり;および
Y’およびY’’は、独立して、CH2、C=OまたはCHR12であり、ここでR12は、各々独立して、F、Cl、BrまたはC1−C3アルキルである、ただしY’およびY’’のうち少なくとも1つは存在する]
で示される構造を有する、ベンゾジアゼピン二量体と抗体とのコンジュゲート。 - 式(IVa’):
R5が結合するNとの二重線
R6が結合するCとの二重線
R9がH、OH、OMe、NH2、NMe2、C1−C3アルキル、O(CH2CH2O)1−8Me、OCH2CH2OH、F、Cl、Brまたは
で示される構造を有する、請求項20に記載のベンゾジアゼピン二量体と抗体とのコンジュゲート。 - 下付き文字uが1であり、Xが
- 式(IVb’’):
X3はH、OH、OMe、Me、CH2OH、O(アリル)、ClまたはCO2Meであり;
R5が結合するNとの二重線
R6が結合するCとの二重線
R9はH、OH、OMe、NH2、NMe2、C1−C3アルキル、O(CH2CH2O)1−8Me、OCH2CH2OH、F、Br、Cl、または
で示される構造を有する、請求項22に記載のベンゾジアゼピン二量体と抗体とのコンジュゲート。 - 下付き文字uが1であり、Xが
- 式(IVc’’):
X3はH、OH、OMe、Me、CH2OH、O(アリル)、ClまたはCO2Meであり;
ジアゼピン環系中の二重線
R5が結合するNとの二重線
R6が結合するCとの二重線
R9はH、OH、OMe、C1−C3アルキル、O(CH2CH2O)1−8Me、F、Cl、またはBrである]
で示される構造を有する、請求項24に記載のベンゾジアゼピン二量体と抗体とのコンジュゲート。 - 抗体が抗フコシルGM1抗体または抗メソテリン抗体である、請求項20に記載のベンゾジアゼピン二量体と抗体とのコンジュゲート。
- 請求項20に記載のコンジュゲートおよび医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬製剤。
- がんを患っている対象においてかかるがんを治療する方法であって、治療的に効果的な量の請求項20に記載のコンジュゲートを該対象に投与することを含む、方法。
- がんが肺がんまたは胃がんである、請求項28に記載の方法。
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