JP2018510163A - イソキノリジノベンゾジアゼピン - Google Patents
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Abstract
Description
なし。
本出願は、2015年3月19日提出の米国特許出願第62/135,380号に対する優先権を主張する、2016年2月19日提出の米国特許出願第15/048,865号の継続出願であり、それらはそれぞれその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
機械形式IBM-PC、オペレーティングシステムMS-Windowsで2016年2月5日に作成された1,868バイトのファイル0971543_ST25.txtに記載する配列表は、参照により本明細書に組み入れられる。
ベンゾジアザピンは治療薬として用いられている。ベンゾジアゼピン誘導体には、ピロロベンゾジアゼピンが含まれる。ピロロベンゾジアゼピン二量体は、例えば、DNA分子の副溝において結合することにより、DNA架橋剤として機能する。これらのいくらかはがんの処置において抗増殖剤として提唱されている。
の構造を有する化合物が提供され、
式中、-C(Ra)-と-N(Rb)-との間または-C(Ra')-と-N(Rb')-との間に示される点線の結合は独立して一重結合または二重結合である。-C(Ra)-と-N(Rb)-との間に二重結合が存在する場合、-C(Ra)-はオレフィン性でありかつ置換基Raを有し、かつ-N(Rb)-のRbは存在しない。-C(Ra)-と-N(Rb)-との間に一重結合が存在する場合、-C(Ra)-は飽和しておりかつRa置換基に加えて水素置換基も有し、かつ-N(Rb)-のRbは存在する。-C(Ra')-と-N(Rb')-との間に二重結合が存在する場合、-C(Ra')-はオレフィン性でありかつ置換基Ra'を有し、かつ-N(Rb')-のRb'は存在しない。-C(Ra')-と-N(Rb')-との間に一重結合が存在する場合、-C(Ra')-は飽和しておりかつRa'置換基に加えて水素置換基も有し、かつ-N(Rb')-のRb'は存在する。
を有するエキソオレフィンであり、ここでR8が結合している炭素は他の置換基を有しない。
を有するエキソオレフィンであり、ここでR8が結合している炭素は他の置換基を有せず;XはC1-12アルキレンであり;YおよびY'のそれぞれはOであり;ZおよびZ'のそれぞれは独立してORであり、ここで各Rは独立して無置換C1-C3アルキルであり;-L-Rxは反応性部分Rxに結合したリンカーLであり;ここでLは、結合であるか、またはC、N、O、S、もしくはハロゲンより選択される1〜200個の非水素原子を有する部分であり、かつLは、エーテル、オキソ、カルボキサミジル、ウレタニル、分枝、環式、不飽和、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族部分を組み込んでもよく;Rxは反応性部分であり;かつ-L-Rxが式IまたはIIの化合物中に存在する場合、RbおよびRb'の一方だけがL-Rxである。
を有するエキソオレフィンであり、ここでR8が結合している炭素は他の置換基を有せず;XはC1-12アルキレンであり;YおよびY'のそれぞれはOであり;ZおよびZ'のそれぞれは独立してORであり、ここで各Rは独立して無置換C1-C3アルキルであり;-L-Rxは反応性部分Rxに結合したリンカーLであり;ここでLは、結合であるか、またはC、N、O、S、もしくはハロゲンより選択される1〜200個の非水素原子を有する部分であり、かつLは、エーテル、オキソ、カルボキサミジル、ウレタニル、分枝、環式、不飽和、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族部分を組み込んでもよく;Rxは反応性部分であり;かつ-L-Rxが式IまたはIIの化合物中に存在する場合、RbおよびRb'の一方だけがL-Rxである。
の構造を有する抗体-薬物結合体:
式中、
は抗体または抗体断片であり;
W-RMはWおよびRxによって形成される連結部分であり、ここでWは抗体/抗体断片の天然または非天然アミノ酸残基に結合した部分であり、かつRxはL-IQBを抗体に連結している反応性部分であり;Lはリンカーであり、ここでLは、結合であるか、またはC、N、O、S、もしくはハロゲンより選択される1〜200個の非水素原子を有する部分であり、かつLは、エーテル、オキソ、カルボキサミジル、ウレタニル、分枝、環式、不飽和、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族部分を組み込んでもよく;jは1〜10までの数であり;かつIQBは、式(I)または(II):
の構造を有する化合物であり、
式中、-C(Ra)-と-N(Rb)-との間または-C(Ra')-と-N(Rb')-との間に示される点線の結合は独立して一重結合または二重結合であり;-C(Ra)-と-N(Rb)-との間に二重結合が存在する場合、-C(Ra)-はオレフィン性でありかつ置換基Raを有し、かつ-N(Rb)-のRbは存在せず;-C(Ra)-と-N(Rb)-との間に一重結合が存在する場合、-C(Ra)-は飽和しており、かつRa置換基に加えて水素置換基も有し、かつ-N(Rb)-のRbは存在し;-C(Ra')-と-N(Rb')-との間に二重結合が存在する場合、-C(Ra')-はオレフィン性でありかつ置換基Ra'を有し、かつ-N(Rb')-のRb'は存在せず;-C(Ra')-と-N(Rb')-との間に一重結合が存在する場合、-C(Ra')-は飽和しており、かつRa'置換基に加えて水素置換基も有し、かつ-N(Rb')-のRb'は存在し;RaおよびRa'のそれぞれは独立してH、OH、または-O-Pであり、ここでPは保護基であり;存在する場合、RbおよびRb'のそれぞれは独立してHまたはLであり;R2、R2'、R3、R3'、R4、R4'、R6'、およびR6はそれぞれ独立してH、OH、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、またはC2-C10アルキニルより選択され;R5またはR5'のそれぞれは独立してNH2、CO2H、H、OH C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、-Lであり;R7およびR7'のそれぞれはHであり;R8は、H、NH2、CO2H、または-Lであり、ここでR8が結合している炭素も水素置換基を有し;または、R8は構造
を有するエキソオレフィンであり、ここでR8が結合している炭素は他の置換基を有せず;XはC1-12アルキレンであり、任意でここでアルキレン鎖が、O、S、およびNHからなる群より選択される1つもしくは複数のヘテロ原子により分断され;または、Xは-(CH2)m-Q-(CH2)p-であり、ここでmおよびpがそれぞれ独立して0、1、もしくは2であり;Qは式:
の構造を有し;ここでR9、R10、およびR11のそれぞれがH、NH2、CO2H、-Lであり;かつJがCHまたはNであり;YおよびY'のそれぞれは独立してO、S、またはNHであり;ZおよびZ'のそれぞれは独立してH、R、OH、OR、SH、SR、NH2、またはNHRであり、ここで各Rは独立して無置換C1-C12アルキル、置換C1-C12アルキル、無置換C3-C20ヘテロシクリル、置換C3-C20ヘテロシクリル、無置換C6-C20アリール基、および無置換C6-C20アリール基であり;かつここでRb、Rb'、R5、R5'、R8、R9、R10、およびR11の1つだけが-Lである。
の構造を有する抗体-薬物結合体:
式中、
は抗体または抗体断片であり;
W-RMはWおよびRxによって形成される連結部分であり、ここでWは抗体/抗体断片の天然または非天然アミノ酸残基に結合した部分であり、かつRxは、W-RMがジスルフィド、チオール化スクシンイミジル、アミノ置換スクシンイミジル、(シクロオクチル)-1,4トリアゾリル、オキシム置換N-グリカン、オキシム、置換ビス-スルホプロピル、スルホンアミジル、アミド、またはチオカルバメート部分であるように、スクシンイミジル、マレイミジル、シロオクチニル、アミノオキシ、ビスルホニル、スルホニル、またはイソチオアネート部分であり;Lはリンカーであり、ここでLは、結合であるか、またはC、N、O、S、もしくはハロゲンより選択される1〜200個の非水素原子を有する部分であり、かつLは、エーテル、オキソ、カルボキサミジル、ウレタニル、分枝、環式、不飽和、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族部分を組み込んでもよく;jは1〜10までの数であり;かつIQBは、式(I)または(II):
の構造を有する化合物であり、
式中、-C(Ra)-と-N(Rb)-との間または-C(Ra')-と-N(Rb')-との間に示される点線の結合は独立して一重結合または二重結合であり;RaおよびRa'のそれぞれは独立してH、OH、または-O-Pであり、ここでPは保護基であり;存在する場合、RbおよびRb'のそれぞれは独立して、H、または、リンカーLに連結された結合であり;R2、R2'、R3、R3'、R4、R4'、R6'、およびR6はそれぞれ独立してH、OH、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、またはC2-C10アルキニルより選択され;R5またはR5'のそれぞれは独立して、NH2、CO2H、H、OH C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、リンカーLに連結された結合であり;R7およびR7'のそれぞれはHであり;R8は、H、NH2、CO2H、または、リンカーLに連結された結合であり、ここでR8が結合している炭素も、水素置換基を有し;または、R8は構造
を有するエキソオレフィンであり、ここでR8が結合している炭素は他の置換基を有せず;XはC1-12アルキレンであり、任意でここでアルキレン鎖が、O、S、およびNHからなる群より選択される1つもしくは複数のヘテロ原子により分断され;または、Xは-(CH2)m-Q-(CH2)p-であり、ここでmおよびpがそれぞれ独立して0、1、もしくは2であり;Qは式:
の構造を有し;ここでR9、R10、およびR11のそれぞれが、H、NH2、CO2H、リンカーLに連結された結合であり;かつJがCHまたはNであり;YおよびY'のそれぞれは独立してO、S、またはNHであり;ZおよびZ'のそれぞれは独立してH、R、OH、OR、SH、SR、NH2、またはNHRであり、ここで各Rは独立して無置換C1-C12アルキル、置換C1-C12アルキル、無置換C3-C20ヘテロシクリル、置換C3-C20ヘテロシクリル、無置換C6-C20アリール基、および無置換C6-C20アリール基であり;かつここでRb、Rb'、R5、R5'、R8、R9、R10、およびR11の1つだけが、リンカーLに連結された結合である。
の構造を有する部分である。別の態様において、抗体/抗体断片はヒト化されている。別の態様において、抗体/抗体断片は非天然システイン残基を導入するように改変されている。別の態様において、薬物は非天然システイン残基に結合されている。jは1〜3である。
の化合物を含む薬学的組成物が提供され、
式中、-C(Ra)-と-N(Rb)-との間または-C(Ra')-と-N(Rb')-との間に示される点線の結合は独立して一重結合または二重結合である。-C(Ra)-と-N(Rb)-との間に二重結合が存在する場合、-C(Ra)-はオレフィン性でありかつ置換基Raを有し、かつ-N(Rb)-のRbは存在しない。-C(Ra)-と-N(Rb)-との間に一重結合が存在する場合、-C(Ra)-は飽和しており、かつRa置換基に加えて水素置換基も有し、かつ-N(Rb)-のRbは存在する。-C(Ra')-と-N(Rb')-との間に二重結合が存在する場合、-C(Ra')-はオレフィン性でありかつ置換基Ra'を有し、かつ-N(Rb')-のRb'は存在しない。-C(Ra')-と-N(Rb')-との間に一重結合が存在する場合、-C(Ra')-は飽和しており、かつRa'置換基に加えて水素置換基も有し、かつ-N(Rb')-のRb'は存在する。
を有するエキソオレフィンであり、ここでR8が結合している炭素は他の置換基を有しない。
記載する特定の方法または具体的組成物は変動し得るため、本出願はそのようなものに限定されない。本出願の範囲は添付の特許請求の範囲およびそれらの等価物によってのみ限定されるため、本明細書において用いられる用語は、特定の態様を記載する目的のためにすぎず、限定を意図するものではないことも理解されるべきである。
イソキノリジノベンゾジアゼピン(「IQB」)は本明細書において開示する一般式によって包含される。化合物は、それらの化学構造および/または化学名のいずれかによって同定し得る。化学構造および化学名が矛盾する場合、化学構造が化合物の同一性の決定因である。化合物は1つまたは複数のキラル中心および/または二重結合を含んでもよく、したがって、二重結合異性体(すなわち、幾何異性体)、鏡像異性体またはジアステレオマーなどの、立体異性体として存在してもよい。したがって、キラル中心での立体化学が明示されない場合、本明細書において示す化学構造は、立体異性的に純粋な形(例えば、幾何的に純粋、鏡像異性的に純粋またはジアステレオマーとして純粋)ならびに鏡像異性体および立体異性体混合物を含む、それらのキラル中心でのすべての予想される立体配置を包含する。鏡像異性体および立体異性体混合物は、当業者には周知の分離技術またはキラル合成技術を用いて、それらの構成要素鏡像異性体または立体異性体へと分割することができる。化合物は、エノール型、ケト型およびその混合物を含む、いくつかの互変異性体で存在してもよい。したがって、本明細書において示す化学構造は、例示する化合物のすべての予想される互変異性体型を含む。
本明細書において提供するのは、式(I)または(II):
の構造を有する化合物であり、
式中、-C(Ra)-と-N(Rb)-との間または-C(Ra')-と-N(Rb')-との間の点線の結合は独立して一重結合または二重結合であり;-C(Ra)-と-N(Rb)-との間に二重結合が存在する場合、環炭素-C(Ra)-はオレフィン性でありかつ置換基Raを有し、かつ-N(Rb)-の環外Rbは存在せず;-C(Ra)-と-N(Rb)-との間に一重結合が存在する場合、環炭素-C(Ra)-は飽和しておりかつRa置換基に加えて水素環外置換基も有し、かつ-N(Rb)-のRbは存在し;かつ/または-C(Ra')-と-N(Rb')-との間に二重結合が存在する場合、環炭素-C(Ra')-はオレフィン性でありかつ置換基Ra'を有し、かつ-N(Rb')-のRb'は存在せず;-C(Ra')-と-N(Rb')-との間に一重結合が存在する場合、-環炭素C(Ra')-は飽和しておりかつRa'置換基に加えて水素置換基も有し、かつ-N(Rb')-のRb'は存在し;
RaおよびRa'のそれぞれは独立してH、OH、または-O-Pであり、ここでPは保護基であり;
RbおよびRb'のいずれかまたは両方が存在する場合、RbおよびRb'のそれぞれは独立してH、L-Rx、またはL-Scであり;
R2、R2'、R3、R3'、R4、R4'、R6'、およびR6はそれぞれ独立してH、OH、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、またはC2-C10アルキニルより選択され;
R5またはR5'のそれぞれは独立してNH2、CO2H、H、OH、C1-C10アルキル、C1-C10アルケニル、C1-C10アルキニル、-L-Rx、または-L-Scであり;
R7およびR7'のそれぞれはHであり;
R8はH、NH2、CO2H、-L-Rx、もしくは-L-Scであり、ここでR8が結合している炭素も水素置換基を有し;または、R8は構造
を有するエキソオレフィンであり、ここでR8が結合している環炭素がオレフィン性であり、かつ他の環外置換基を有せず;
XはC1-12アルキレンであり、任意でここでアルキレン鎖が、O、S、およびNHからなる群より選択される1つもしくは複数のヘテロ原子により分断され;または、Xは-(CH2)m-Q-(CH2)p-であり、ここでmおよびpがそれぞれ独立して0、1、もしくは2であり;
Qは式:
の構造を有し;ここでR9、R10、およびR11のそれぞれはH、NH2、CO2H、-L-Rx、または-L-Scであり;かつJはCHまたはNであり;
YおよびY'のそれぞれは独立してO、S、またはNHであり;
ZおよびZ'のそれぞれは独立してH、R、OH、OR、SH、SR、NH2、またはNHRであり、ここで各Rは独立して無置換C1-C12アルキル、置換C1-C12アルキル、無置換C3-C20ヘテロシクリル、置換C3-C20ヘテロシクリル、無置換C5-C20アリール基、および無置換C5-C20アリール基であり;
-L-Rxは反応性部分Rxに結合したリンカーLであり;
-L-Scは物質Scに結合したリンカーLであり;
Lは、結合であるか、またはC、N、O、S、もしくはハロゲンより選択される1〜200個の非水素原子を有する部分であり、かつLは、エーテル、オキソ、カルボキサミジル、ウレタニル、分枝、環式、不飽和、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族部分を組み込んでもよく;
Rxは反応性部分であり;
Scはタンパク質、タンパク質の一部、またはペプチドより選択される標的結合物質であり;かつ
-L-Rxまたは-L-Scが式IまたはIIの化合物中に存在する場合、Rb、Rb'、R5、R5'、R8、R9、R10、R11の1つだけがL-Rxまたは-L-Scである。
の化合物であり、
式中、-C(Ra)-と-N(Rb)-との間または-C(Ra')-と-N(Rb')-との間に示される点線の結合は独立して一重結合または二重結合であり;RaおよびRa'のそれぞれは独立してH、OH、または-O-Pであり、ここでPは保護基であり;RbおよびRb'のそれぞれは存在しないか、または独立してHもしくはL-Rxであり;
R2、R2'、R3、R3'、R4、R4'、R6'、およびR6はそれぞれ独立してH、OH、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、またはC2-C10アルキニルより選択され;
R5またはR5'のそれぞれは独立してNH2、CO2H、H、OH、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、または-L-Rxであり;
R7およびR7'のそれぞれはHであり;
R8はH、NH2、CO2H、または-L-Rxであり、ここでR8が結合している炭素も水素置換基を有し;または、R8は構造
を有するエキソオレフィンであり、ここでR8が結合している炭素は他の置換基を有せず;
XはC1-12アルキレンであり、任意でここでアルキレン鎖が、O、S、およびNHからなる群より選択される1つもしくは複数のヘテロ原子により分断され;または、Xは、-(CH2)m-Q-(CH2)p-であり、ここでmおよびpがそれぞれ独立して0、1、もしくは2であり;Qは式:
の構造を有し;ここでR9、R10、およびR11のそれぞれがH、NH2、CO2H、または-L-Rxであり;かつJがCHまたはNであり;
YおよびY'のそれぞれは独立してO、S、またはNHであり;
ZおよびZ'のそれぞれは独立してH、R、OH、OR、SH、SR、NH2、またはNHRであり、ここで各Rは独立して無置換C1-C12アルキル、置換C1-C12アルキル、無置換C3-C20ヘテロシクリル、置換C3-C20ヘテロシクリル、無置換C6-C20アリール基、および無置換C6-C20アリール基であり;
-L-Rxは反応性部分Rxに結合したリンカーLであり;
ここでLは、結合であるか、またはC、N、O、S、もしくはハロゲンより選択される1〜200個の非水素原子を有する部分であり、かつLは、エーテル、オキソ、カルボキサミジル、ウレタニル、分枝、環式、不飽和、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族部分を組み込んでもよく;
Rxは反応性部分であり;かつ
-L-Rxが式IまたはIIの化合物中に存在する場合、Rb、Rb'、R5、R5'、R8、R9、R10、およびR11の1つだけがL-Rxである。
を有するエキソオレフィンであり、ここでR8が結合している環炭素がオレフィン性でありかつ他の環外置換基を有しない。いくつかの態様において、R8はH、NH2、CO2H、-L-Rx、または-L-Scであってもよく、ここでR8が結合している炭素も水素置換基を有する。さらに他の態様において、R8はH、-L-Rx、または-L-Scであってもよく、ここでR8が結合している炭素も水素置換基を有する。いくつかの態様において、R8は-L-Rx、または-L-Scであってもよく、ただし式IまたはIIの化合物は全分子中に存在する1つの-L-Rx、または-L-Scだけを有する。部分-L-RxおよびL-Scは以下に定義する通りである。さらに他の態様において、R8は構造
を有するエキソオレフィンであってもよく、ここでR8が結合している環炭素はオレフィン性でありかつ他の環外置換基を有しない。
の構造を有し;ここでR9、R10、およびR11のそれぞれはH、NH2、CO2H、-L-Rx、または-L-Scであり;かつJはCHまたはNである。いくつかの態様において、R9、R10、およびR11の1つだけがNH2またはCO2Hであってもよく、R9、R10、およびR11の他はHであってもよい。他の態様において、R9、R10、およびR11の1つは-L-Rxまたは-L-Scであってもよく、R9、R10、およびR11の他はHであってもよく、ただし式IまたはIIの化合物中には1つの-L-Rxまたは-L-Scだけが存在し得る。いくつかの態様において、R10はNH2またはCO2Hであってもよい。または、R10は-L-Rxまたは-L-Scであってもよく、かつR9およびR11はHであってもよい。部分-L-RxおよびL-Scは以下に定義する通りである。
-(CH2CH2O)1-50-XAA-
を含む。
-HN-PEG-C(O)-XAA-
を含み、式中、PEGは1〜50個のエチレングリコール単位を有し、かつXAAはアミノ酸配列である。
-HN-PEG8-C(O)-Val-Ala-
を含む。
を有する。
IQB化合物は、多くの経路により合成することができる。CLT-D201と呼ぶIQB化合物への1つの例示的経路を、イソキノリジニル化合物7をオルト-ニトロ安息香酸8と縮合し、続いてさらに化学変換して、イソキノリジノ-ベンゾジアゼピン3を生成する段階で、図3に示す。脱保護したイソキノリジノベンゾジアゼピン3を、化合物3と同じ、または異なっていてもよい、別のベンゾジアゼピン誘導体と、アジドジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンを用いての光延反応を実施することによりカップリングさせて、ジアリールエーテル連結ベンゾジアゼピン2を生成することができ、これを還元型化合物1に変換することができる。図4は、2つのベンゾジアゼピンが同じではない(前駆体4はイソキノリジノベンゾジアゼピンである一方で、前駆体3は、ベンゾジアゼピン部分を有するが、イソキノリジニル部分を有しない)同様の工程を示す。2つの異なるベンゾジアゼピン基を、ここでも光延化学を用い、図4に示す工程と同様にカップリングさせて、2つのベンゾジアゼピン基を連結するアリールエーテル架橋を段階的に導入する。図5は、さらに別のクラスのIQBを提供するための合成順序を示す。これら2つの合成順序から、多様な異なるベンゾジアゼピニル部分を式IおよびIIのIQB化合物中に組み込み得ることがわかる。
。
標的結合部分を本開示のIQBに、様々な公知の架橋剤を用いて結合することができる。部分のポリペプチドへの共有または非共有結合のための方法は当技術分野において周知である。そのような方法には、化学架橋剤、光活性化架橋剤および/または二官能性架橋試薬の使用が含まれ得るが、それらに限定されない。分子を架橋する例示的方法は、米国特許第5,603,872号および米国特許第5,401,511号に開示されている。架橋試薬の非限定例には、グルタルアルデヒド、二官能性オキシラン、エチレングリコールジグリシジルエーテル、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドまたはジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミド、ビスイミデート、ジニトロベンゼン、スベリン酸のN-ヒドロキシスクシンイミドエステル、酒石酸ジスクシンイミジル、ジメチル-3,3'-ジチオ-ビスプロピオンイミデート、アジドグリオキサール、-3-(2-ピリジルジチオ)プロピオン酸N-スクシンイミジル、および4-(ブロモアドミノエチル)-2-ニトロフェニルアジドが含まれる。
の構造を有してもよく、
式中、
は抗体または抗体断片であり;
W-RMはWおよびRxによって形成される連結部分であり、ここでWは抗体/抗体断片の天然または非天然アミノ酸残基に結合した部分であり、かつRxはL-IQBを抗体に連結している反応性部分であり;
Lはリンカーであり;ここでLは、結合であるか、またはC、N、O、S、もしくはハロゲンより選択される1〜200個の非水素原子を有する部分であり、かつLは、エーテル、オキソ、カルボキサミジル、ウレタニル、分枝、環式、不飽和、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族部分を組み込んでもよく;
jは1〜10であり;かつ
IQBは、式(I)または(II)の構造を有する化合物である。
の構造を有してもよく、
式中、
は抗体または抗体断片であり;
W-RMはWおよびRxによって形成される連結部分であり、ここでWは抗体/抗体断片の天然または非天然アミノ酸残基に結合した部分であり、かつRxは、W-RMがジスルフィド、チオール化スクシンイミジル、アミノ置換スクシンイミジル、(シクロオクチル)-1,4トリアゾリル、オキシム置換N-グリカン、オキシム、置換ビス-スルホプロピル、スルホンアミジル、アミド、またはチオカルバメート部分であるように、スクシンイミジル、マレイミジル、シロオクチニル、アミノオキシ、ビスルホニル、スルホニル、またはイソチオシアネート部分であり;Lはリンカーであり、ここでLは、結合であるか、またはC、N、O、S、もしくはハロゲンより選択される1〜200個の非水素原子を有する部分であり、かつLは、エーテル、オキソ、カルボキサミジル、ウレタニル、分枝、環式、不飽和、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族部分を組み込んでもよく;jは1〜10までの数であり;かつIQBは、式(I)または(II):
の構造を有する化合物であり、
式中、-C(Ra)-と-N(Rb)-との間または-C(Ra')-と-N(Rb')-との間に示される点線の結合は独立して一重結合または二重結合であり;RaおよびRa'のそれぞれは独立してH、OH、または-O-Pであり、ここでPは保護基であり;存在する場合、RbおよびRb'のそれぞれは独立して、H、または、リンカーLに連結された結合であり;R2、R2'、R3、R3'、R4、R4'、R6'、およびR6はそれぞれ独立してH、OH、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、またはC2-C10アルキニルより選択され;R5またはR5'のそれぞれは独立して、NH2、CO2H、H、OH C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、リンカーLに連結された結合であり;R7およびR7'のそれぞれはHであり;R8は、H、NH2、CO2H、または、リンカーLに連結された結合であり、ここでR8が結合している炭素も水素置換基を有し;または、R8は構造
を有するエキソオレフィンであり、ここでR8が結合している炭素は他の置換基を有せず;XはC1-12アルキレンであり、任意でここでアルキレン鎖が、O、S、およびNHからなる群より選択される1つもしくは複数のヘテロ原子により分断され;または、Xは-(CH2)m-Q-(CH2)p-であり、ここでmおよびpがそれぞれ独立して0、1、もしくは2であり;Qは式:
の構造を有し;ここでR9、R10、およびR11のそれぞれは、H、NH2、CO2H、リンカーLに連結された結合であり;かつJはCHまたはNであり;YおよびY'のそれぞれは独立してO、S、またはNHであり;ZおよびZ'のそれぞれは独立してH、R、OH、OR、SH、SR、NH2、またはNHRであり、ここで各Rは独立して無置換C1-C12アルキル、置換C1-C12アルキル、無置換C3-C20ヘテロシクリル、置換C3-C20ヘテロシクリル、無置換C6-C20アリール基、および無置換C6-C20アリール基であり;かつここでRb、Rb'、R5、R5'、R8、R9、R10、およびR11の1つだけが、リンカーLに連結された結合である。
を有する部分である。
活性成分としてイソキノリジノベンゾジアゼピンを含む剤形を有利に用いて、増殖性疾患を処置または予防してもよい。剤形を単独でまたは他の剤と組み合わせて投与または適用してもよい。イソキノリジノベンゾジアゼピンを別のイソキノリジノベンゾジアゼピンを含む別の薬学的活性物質と組み合わせて、製剤を対象に送達してもよい。
A. 増殖性疾患の処置
本開示のイソキノリジノベンゾジアゼピンは、細胞成長(増殖)を阻害し、したがって対象、例えば、脊椎動物、例えば、哺乳動物、例えば、ヒトを処置するための薬学的組成物において有用である。IQBは、単独で、またはそれらが抗体などの細胞を標的とする作用物質に結合されている結合体として、投与することができる。
対象の増殖性障害の処置または予防において有効であると考えられるイソキノリジノベンゾジアゼピンの量は、状態の具体的性質に依存することになり、当技術分野において公知の標準の臨床技術によって決定することができる。加えて、最適な用量範囲を特定するのを助けるために、インビトロおよびインビボアッセイ法を任意で用いてもよい。任意の特定の個体に対する具体的用量レベルは、イソキノリジノベンゾジアゼピンの相対的活性、年齢、体重、全体的な身体および精神の健康、遺伝的因子、環境の影響、性別、食事、投与の時間、投与経路、排出速度、ならびに処置中の特定の問題の重症度を含む、様々な因子に依存することになる。
抗体結合体組成物を、任意の他の好都合な経路により、例えば、注入もしくはボーラス注射により、または上皮もしくは粘膜皮膚内層(例えば、口腔粘膜、直腸、および腸粘膜など)を通じた吸収により投与してもよい。投与は、全身または局所であり得る。抗体結合体組成物を投与するために用い得る、様々な送達系が公知である(例えば、リポソーム、微小粒子、マイクロカプセル、カプセルなどへの封入)。投与法には、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外、鼻内、および脳内が含まれるが、それらに限定されない。
2-(4-ベンジルオキシ-5-メトキシ-2-ニトロ-ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸メチルエステル(6)
図3を参照して、テトラヒドロフラン(THF)(16mL)中の4-ベンジルオキシ-5-メトキシ-2-ニトロ-安息香酸(8)(4.00g、13.2mmol)の22℃でアルゴンパージした溶液に、塩化オキサリル(1.68mL、19.8mmol)と、続いてジメチルホルムアミド(DMF)(0.2mL)を加えた。反応混合物をAr雰囲気下、22℃で終夜撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、THFに再溶解し、再度濃縮して、粗製酸塩化物を得た。
MeOH(230mL)中の不純な2-(4-ベンジルオキシ-5-メトキシ-2-ニトロ-ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸メチルエステル(6)(3.3g、6.9mmol)の溶液に、ヘラ先のラネー(登録商標)Niを加えた。次いで、混合物を加熱還流し、MeOH(40mL)中のヒドラジン水和物(4.3mL、139mmol)を滴加した。ヒドラジン添加後、速やかな発泡が観察された。ヒドラジンの添加が完了すれば、ラネーNiのさらなる添加後も、それ以上の発泡は観察されなかった。次いで、反応混合物をさらに30分間還流し、反応はLC/MSにより完了と判断した。(注:反応時間が長くなると、望まれない脱ベンジル化につながる)。反応混合物を加熱からはずし、セライトを通してろ過し、MeOHで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、DCMと共沸させた。得られた固体をDCMで粉砕し、白色沈殿物を得た。残りのろ液残渣をカラムクロマトグラフィ(0→10%MeOH/DCM)で精製した。洗浄したろ過ケークはまだ生成物を含み、100mLの1:1アセトニトリル(ACN)/H2Oに懸濁し、固体を新しいセライトを通してろ過し、ろ液を凍結乾燥した。清浄な材料の3つのバッチ(粉砕沈殿物、凍結乾燥材料、およびカラムクロマトグラフィからの清浄な分画)すべてを合わせて、(4)を白色結晶性固体(2.26g、収率79%、5.44mmol)で得た。
。LC/MS:保持時間2.92分。(ES+) C25H23N2O4: [M+H]+計算値415;実測値415。
ドライアイス/ACN浴中で-40℃まで冷却した、THF(60mL)中の2-ベンジルオキシ-3-メトキシ-11,11a-ジヒドロ-6H,13H-5a,13-ジアザ-ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-b]ナフタレン-5,12-ジオン(5)(2.26g、5.44mmol)のアルゴンパージした溶液に、n-ブチルリチウム(nBuLi)(ヘキサン中1.6M溶液4.25mL、6.80mmol)を滴加した。混合物を-40℃で1時間撹拌し、次いで20mL THF中の塩化2-トリメチルシリル)エトキシメチル(1.20mL、6.80mmol)の溶液を滴加した。得られた混合物を終夜、周囲温度までゆっくり加温した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcとH2Oとの間で分配した。反応混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出し、次いで合わせた有機物を食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(0→50%EtOAc/ヘキサン)で精製して、(4)を黄色泡状物(1.99g、収率67%、3.66mmol)で得た。
。LC/MS:保持時間3.97分。(ES+) C31H37N2O5Si: [M+H]+計算値545;実測値545。
EtOH(40mL)中の2-ベンジルオキシ-3-メトキシ-13-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-11,11a-ジヒドロ-6H,13H-5a,13-ジアザ-ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-b]ナフタレン-5,12-ジオン(4)(1.99g、3.66mmol)の溶液をArでパージし(3×)、次いでPd(OH)2(400mg)を加えた。混合物をAr(3×)と、次いでH2(3×)でパージした。得られた混合物をH2(1気圧)雰囲気下、周囲温度で30分間撹拌し、その時点で反応はTLCおよびLC/MSにより完了と判断した。Ar(3×)でパージした後、反応混合物をセライトを通してろ過し、MeOHで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(0→75%EtOAc/ヘキサン)で精製して、(6)を黄色固体(1.63g、収率98%、3.58mmol)で得た。
。LC/MS:保持時間3.30分。(ES+) C24H29N2O5Si: [M-H]-計算値453;実測値453。
THF(2.4mL)中の2-ヒドロキシ-3-メトキシ-13-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-11,11a-ジヒドロ-6H,13H-5a,13-ジアザ-ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-b]ナフタレン-5,12-ジオン(3)(300mg、0.660mmol)のアルゴンパージした溶液に、トリフェニルホスフィン(260mg、0.990mmol)を加えた。次いで、混合物を0℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル(114μL、0.726mmol)を滴加した。得られた混合物を0℃で45分間撹拌し、次いで1,3-プロパンジオール(23μL、0.317mmol)を冷反応混合物に加え、混合物を終夜、周囲温度までゆっくり加温した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(0→75%EtOAc/ヘキサン)で精製して、(2)を黄色固体(103mg、収率34%、0.109mmol)で得た。
。LC/MS:保持時間4.39分。(ES+) C51H65N4O10Si2: [M+H]+計算値949;実測値949。
撹拌子を含む乾燥機で乾燥した4mLバイアルに、ビスSEM-CLT-D201(2)(50.0mg、0.526mmol)を加えた。固体をアルゴン雰囲気下に置き、次いで無水THF(1.5mL)に溶解し、得られた溶液をドライアイス/アセトン冷却浴中で-78℃まで冷却した。冷却溶液に、水素化トリエチルホウ素リチウム(110μL、0.111mmol、THF中1.0M溶液)を5分かけて滴加した。反応混合物を-78℃で90分間撹拌し、その時点で1.0mLのH2Oをシリンジで加え、溶液を冷却浴からはずし、周囲温度に到達させた。THFを減圧下で除去し、得られた水性懸濁液に1.0mLのDMSOを加えた。この溶液をあらかじめ平衡化した30gのRediSep(登録商標)Rf逆相C18カラムに向けてロードした。生成物を5〜95%アセトニトリル/水(0.05%AcOH)の勾配を用いて溶出した。純粋な分画を合わせ、凍結乾燥して、8.7mg(収率25%)の所望の生成物(1)を飛散性白色固体で得た。
。LC/MS:保持時間2.77分。(ES+) C39H37N4O6: [M+H]+計算値657;実測値657。
化合物の細胞毒性を、CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega Cat# G7573)を製造者の説明書に記載の通りに用いて評価した(Arduengo, M., Cell Notes, 2003, 5:15-17)。このアッセイ法は、細胞を溶解して、細胞成長の尺度である、アデノシン三リン酸(ATP)の存在量に比例する「グロー型」発光シグナルを生成する試薬を含む。
GI50:細胞成長の50%阻害に必要な化合物の濃度。
2-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロポキシ]-3-メトキシ-13-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-11,11a-ジヒドロ-6H,13H-5a,13-ジアザ-ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-b]ナフタレン-5,12-ジオン(5)
図4を参照して、THF(8.8mL)中の2-ヒドロキシ-3-メトキシ-13-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-11,11a-ジヒドロ-6H,13H-5a,13-ジアザ-ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-b]ナフタレン-5,12-ジオン(6)(400mg、0.880mmol)の22℃でアルゴンパージした溶液に、トリフェニルホスフィン(462mg、1.76mmol)およびアザジカルボン酸ジ-t-ブチル(405mg、1.76mmol)を加えた。混合物を1時間撹拌し、次いで3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロパン-1-オール(282μL、1.32mmol)を反応混合物に加えた。反応混合物をAr雰囲気下、22℃で終夜撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ(0→50%EtOAc/ヘキサンで精製して、(5)をオフホワイト泡状物として>95%の収率で得た。
。LC/MS:保持時間4.71分。(ES+) C33H51N2O6Si2: [M+H]+計算値627;実測値627。
THF(9.8mL)中の2-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロポキシ]-3-メトキシ-13-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-11,11a-ジヒドロ-6H,13H-5a,13-ジアザ-ベンゾ[4,5]シクロヘプタ[1,2-b]ナフタレン-5,12-ジオン(5)(615mg、0.98mmol)の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1.0M溶液1.23mL、1.23mmol)をAr雰囲気下で加えた。混合物を22℃で2時間撹拌し、その時点で反応はTLCおよびLC/MSにより完了と判断した。混合物を飽和NH4Cl水溶液(20mL)上に注ぐことにより反応停止し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィ(0〜100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、(4)を白色結晶性固体(411mg、収率82%、0.802mmol)で得た。
。LC/MS:保持時間3.26分。(ES+) C27H37N2O6Si: [M+H]+計算値513;実測値513。
EtOH(20mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸8-ベンジルオキシ-7-メトキシ-5,11-ジオキソ-10-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-5,10,11,11a-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2-イルエステル(18、図6から)(650mg、1.03mmol)のAr(3×)パージした溶液に、Pd(OH)2/C(300mg)を加えた。次いで、反応混合物をAr(3×)と、次いでH2(3×)でパージし、H2(1気圧)雰囲気下、22℃で3時間撹拌し、その時点で反応はTLCおよびLC/MSにより完了と判断した。混合物をセライトを通してろ過し、これをMeOHで洗浄した。合わせた有機物を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(0〜100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、(3)を白色固体(345mg、収率85%)で得た。
。LC/MS:保持時間2.85分。(ES+) C19H29N2O5Si: [M+H]+計算値393;実測値393。
。LC/MS:保持時間4.16分。(ES+) C46H63N4O10Si2: [M+H]+計算値888;実測値888。
。LC/MS:保持時間2.43分。(ES+) C35H34N4O6: [M+H]+計算値595;実測値595。
8-ベンジルオキシ-2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-7-メトキシ-1,2,3,11a-テトラヒドロ-10H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5,11-ジオン(16)
図5を参照して、アルゴン雰囲気下、8-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシ-7-メトキシ-1,2,3,11a-テトラヒドロ-10H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5,11-ジオン(図5からの17)(4.00g、10.86mmol)に、DMF(100mL)と、続いてイミダゾール(8.87g、130mmol)を加えた。混合物を22℃で1時間撹拌し、次いでTBSCl(8.18g、54.3mol)を加え、得られた混合物を22℃で18時間撹拌した。次いで、反応混合物をH2O上に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物をH2O(100mL)と、次いで食塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過して濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(0〜75%EtOAc/ヘキサン)で精製して、(16)を白色固体(630mg、12%、1.30mmol)で得た。
。LC/MS:保持時間3.65分。(ES+) C26H35N2O5Si: [M+H]+計算値483;実測値483。
THF(15mL)中の8-ベンジルオキシ-2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-7-メトキシ-1,2,3,11a-テトラヒドロ-10H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5,11-ジオン(16)のパージした溶液を、ドライアイス/アセトニトリル浴中で-40℃まで冷却した。次いで、n-BuLi(ヘキサン中1.6M溶液1.02mL、1.63mmol)を滴加し、得られた混合物を1時間撹拌し、その時点でTHF(5mL)中のSEMCl(288L、1.63mmol)を滴加した。得られた反応混合物を、18時間かけて22℃までゆっくり加温しながら撹拌した。次いで、混合物をEtOAcとH2Oとの間で分配した。混合物をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過して濃縮した。単離した残渣をカラムクロマトグラフィ(0〜50%EtOAc/ヘキサン)で精製して、(15)を淡黄色泡状物(774mg、97%、1.26mmol)で得た。
。LC/MS:保持時間4.63分。(ES+) C32H49N2O6Si2: [M+H]+計算値613;実測値613。
THF(40mL)中の8-ベンジルオキシ-2-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-7-メトキシ-10-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2,3,11a-テトラヒドロ-10H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5,11-ジオン(15)(1.61g、2.37mmol)の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中の1.0M溶液3.28mL、3.28mmol)をAr雰囲気下で加えた。混合物を周囲温度で18時間撹拌し、その時点で反応はTLCおよびLC/MSにより完了と判断した。混合物を飽和NH4Cl水溶液(50mL)上に注ぐことにより反応停止し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィ(0〜100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、(14)を白色結晶性固体(1.18g、収率91%、2.37mmol)で得た。
。LC/MS:保持時間3.32分。(ES+) C26H35N2O6Si: [M+H]+計算値499;実測値499。
-78℃に冷却した、DCM(1.8mL)中の塩化オキサリル(301 ]l、3.56mmol)のArパージした溶液に、DCM(20mL)中の無水DMSO(505μL、7.11mmol)を滴加した。混合物を-78℃で2時間撹拌し、次いでDCM(50mL)中の8-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシ-7-メトキシ-10-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2,3,11a-テトラヒドロ-10H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5,11-ジオン(14)(1.18g、2.37mmol)を45分かけて滴加した。得られた混合物を45分間撹拌し、次いでEt3N(2.31mL、16.59mmol)を反応混合物に滴加した。さらに30分間撹拌した後、冷却浴を取り除き、反応混合物を約1.5時間かけて22℃までゆっくり上昇させ、その時点で反応はTLCおよびLC/MSにより完了と判断した。DCM(50mL)で希釈し、有機物を1N HCl(75mL)、飽和NaHCO3水溶液(75mL)、H2O(75mL)、および食塩水(75mL)で洗浄した。次いで、有機物をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(0〜100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、(13)をオフホワイト泡状物(873mg、収率74%、1.76mmol)で得た。
。LC/MS:保持時間3.57分。(ES+) C26H32N2NaO6Si: [M+Na]+計算値519;実測値519。
EtOH(20mL)中の8-ベンジルオキシ-7-メトキシ-10-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,11a-ジヒドロ-10H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2,5,11-トリオン(13)(866mg、1.75mmol)のAr(3×)でパージした溶液に、Pd(OH)2/C(180mg、0.2重量%)を加えた。次いで、反応混合物をAr(3×)と、次いでH2(3×)でパージし、H2(1気圧)雰囲気下、22℃で30分間撹拌し、その時点で反応はTLCおよびLC/MSにより完了と判断した。混合物をセライトを通してろ過し、これをMeOHで洗浄した。合わせた有機物を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(0〜100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、(12)を白色固体(642mg、収率90%、1.58mmol)で得た。
。LC/MS:保持時間2.80分。(ES+) C19H25N2O6SiN: [M-H]-計算値405;実測値405。
0℃に冷却したTHF(16mL)中の8-ヒドロキシ-7-メトキシ-10-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,11a-ジヒドロ-10H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2,5,11-トリオン(12)(642mg、1.58mmol)のArパージした溶液に、トリフェニルホスフィン(621mg、2.37mmol)およびアザジカルボン酸ジエチル(298μL、1.89mmol)を滴加した。混合物を1時間撹拌し、次いで3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロパン-1-オール(370μL、1.73mmol)を反応混合物に加えた。反応混合物を、Ar雰囲気下で終夜撹拌し、22℃まで加温した。次いで、混合物を、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ(0→100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、(11)を白色泡状物(127mg、14%、0.221mmol)で得た。
。LC/MS:保持時間4.33分。(ES+) C28H46N2NaO7Si2: [M+Na]+計算値601;実測値601。
THF(1mL)中の臭化(エチル)-トリフェニルホスホニウム(237mg、0.639mmol)の溶液に、Ar雰囲気下、カリウムt-ブトキシド(THF中1.0M溶液0.64mL、0.64mmol)を加えた。混合物を1時間撹拌し、次いでTHF(2mL)中の8-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロポキシ]-7-メトキシ-10-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,11a-ジヒドロ-10H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2,5,11-トリオン(11)(185mg、0.320mmol)を反応混合物に加え、混合物を22℃で1時間撹拌し、その時点で反応はTLCおよびLC/MSにより完了と判断した。反応をH2O(2mL)で停止し、EtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機物をH2O(5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過して濃縮した。単離した残渣をカラムクロマトグラフィ(0〜50%EtOAc/ヘキサン)で精製して、(10)を約10:1 Z/E位置選択性でオフホワイト泡状物(146mg、収率89%、0.285mmol)で得た。
。LC/MS:保持時間4.64分。(ES+) C30H51N2O6Si2: [M+H]+計算値591;実測値591。
THF(3.7mL)中の8-[3-(t-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロポキシ]-2-エチリデン-7-メトキシ-10-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,2,3,11a-テトラヒドロ-10H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-5,11-ジオン(10)(220mg、0.372mmol)の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中の1.0M溶液0.47mL、0.47mmol)をAr雰囲気下で加えた。混合物を22℃で75分間撹拌し、その時点で反応はTLCおよびLC/MSにより完了と判断した。混合物を飽和NH4Cl水溶液(5mL)上に注ぐことにより反応停止し、EtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(0〜100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、(9)を白色結晶性固体(115mg、収率65%、0.240mmol)で得た。
。LC/MS:保持時間3.09分。(ES+) C24H37N2O6Si: [M+H]+計算値477;実測値477。
。LC/MS:保持時間4.35分。(ES+) C48H64N4O10Si2: [M+H]+計算値913;実測値913。
。LC/MS:保持時間2.64分。(ES+) C36H37N4O6: [M+H]+計算値621;実測値621。
ドライアイス/アセトニトリル浴中で-45℃に冷却した、DCM(200mL)中の8-ベンジルオキシ-7-メトキシ-10-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1,11a-ジヒドロ-10H-ベンゾ[e]ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2,5,11-トリオン(13)(8.3g、16.7mmol)のArパージした溶液に、2,6-ルチジン(6.0mL、51.8mmol)を加え、続いて無水トリフリン酸(8.4mL、50.1mmol)を、内部温度を<-40℃に維持しながら滴加した。反応混合物を-45℃で1時間撹拌し、その時点で反応はTLCおよびLC/MSにより完了と判断した。冷反応混合物をDCM(200mL)で希釈し、次いでH2O(100mL)、5%クエン酸水溶液(200mL)、飽和NaHCO3水溶液(200mL)、および食塩水(100mL)で洗浄した。次いで、有機物をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(0〜30%EtOAc/ヘキサン)で精製して、(18)をオフホワイト泡状物(9.8g、収率93%、15.6mmol)で得た。
。LC/MS:保持時間4.20分。(ES+) C27H31F3N2NaO8SSi: [M+Na]+計算値651;実測値651。
化合物CLT-D201、CLT-D501、CLT-D601の細胞毒性活性を様々な細胞株に対して試験した。これらの試験の結果を図10〜18に示す。
化合物CLT-D201、CLT-D501、CLT-D601の細胞毒性活性を様々な細胞株に対して、式:
を有するPBD1と名付けたピロロジアゼピン二量体(SGD-1882、Spirogen Ltd.と構造的に同等)と比較して試験した。
CLT-D202の合成スキームを以下の通りに実施し、図20A〜Dに記載する。番号は図20A〜Dの通りである。
1H NMRスペクトルはVarian Inova 300または500 MHz NMR装置で記録した。クロマトグラフィによる純度をAgilent 1200 Seriesまたは1100 Series LC/MS装置で、Merck Chromolith RP-18e分析用HPLCカラム(一体式、50×2mm)を用い、HPLC分析法に従って判定した:注入量5μL;流速1mL/min;5→95%アセトニトリル/水/5分;Agilentダイオードアレイ検出器、λ=254、220または195nm;室温。
DCM(134mL)中の1'-3'-ビス(4-カルボキシ-2-メトキシ-5-ニトロフェノキシル)プロパン(1)(11.63g、24.94mmol)およびDMF(1.3mL)の0℃でアルゴンパージした溶液に、塩化オキサリル(6.33mL、74.83mmol)を滴加した。最初の発泡が観察された後、冷却浴を取り除き、反応混合物を22℃で16時間撹拌した。酸塩化物への変換を、少量の反応混合物をMeOHで処理し、得られたビス-メチルエステルをLC/MSで観察することにより確認した。反応混合物を濃縮し、次いで少量の無水DCM(10mL)を加え、沈澱を冷Et2Oで粉砕した。単離した固体を減圧乾燥機中、40℃で1時間乾燥した。固体酸塩化物をDCM(100mL)中の(±)-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-イル)-メタノール(2、図20A)(9.20g、56.4mmol)およびEt3N(8.69mL、62.4mmol)の溶液に、-40℃(ドライアイス/アセトニトリル)で25分かけて少しずつ加えた。ただちに、反応はLC/MSにより完了と判断した。混合物をDCM(500mL)で希釈し、1N HCl(300mL)、飽和NaHCO3水溶液(300mL)および食塩水(300mL)で洗浄した。次いで、混合物をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、(3)を黄色固体(16.4g、収率87%、22.2mmol)で得た。
。LC/MS:保持時間3.07分。(ES+) C39H41N4O12: [M+H]+計算値757;実測値757。
DCM(150mL)中の4-{3-[4-(3-ヒドロキシメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニル)-2-メトキシ-5-ニトロ-フェノキシ]-プロポキシ}-5-メトキシ-2-ニトロ-フェニル)-(3-ヒドロキシメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-メタノン(3、図20A)(8.60g、11.4mmol)のアルゴンパージした溶液に、DMAP(194mg、1.59mmol)およびEt3N(31.7mL、227mmol)を加えた。次いで、混合物を0℃まで冷却し、Ac2O(21.5mL、227mmol)を加えた。次いで、冷却浴を取り除き、反応混合物を22℃で64時間乾燥した。反応はLC/MSおよびTLCにより完了と判断し、DCM(200mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(200mL)で反応停止した。層を分離した後、水層をDCM(3×200mL)でさらに抽出した。合わせた有機物を食塩水(300mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィ(0→100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、(4)を黄色泡状物(8.12g、収率86%、9.75mmol)で得た。
。LC/MS:保持時間3.54分。(ES+) C43H45N4O14: [M+H]+計算値841;実測値841。
MeOH(20mL)中の酢酸2-(4-{3-[4-(3-アセトキシメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニル)-2-メトキシ-5-ニトロ-フェノキシ]-プロポキシ}-5-メトキシ-2-ニトロ-ベンゾイル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-イルメチルエステル(4、図20A)(500mg、0.595mmol)の溶液に、小さいヘラ一杯のラネー(登録商標)Niを加えた。次いで、混合物を加熱還流し、MeOH(3.5mL)中のヒドラジン水和物(370μL、11.9mmol)を滴加した。ヒドラジン添加後、速やかな発泡が観察された。ヒドラジンの添加が完了すれば、ラネー(登録商標)Niのさらなる添加後も、それ以上の発泡は観察されなかった。次いで、反応混合物をさらに9時間還流し、反応はLC/MSにより完了と判断した。(注:ビス-ニトロ還元は容易に起こり;生成物を完全に脱アセチル化するためにさらなる反応時間が必要である)。反応混合物を加熱からはずし、セライトを通してろ過し、MeOHで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、DCMと共沸させた。粗製残渣をカラムクロマトグラフィ(0→10%MeOH/DCM)で精製して、(5)を白色結晶性固体(368mg、収率89%、0.528mmol)で得た。
。LC/MS:保持時間2.75分。(ES+) C39H45N4O8: [M+H]+計算値697;実測値697。
DCM(33mL)中の(2-アミノ-4-{3-[5-アミノ-4-(3-ヒドロキシメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニル)-2-メトキシ-フェノキシ]-プロポキシ}-5-メトキシ-フェニル)-(3-ヒドロキシメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-メタノン(5)(1.92g、2.75mmol)のArパージした溶液に、ピリジン(245μL、3.03mmol)を加え、得られた溶液を氷/食塩水浴中で0℃まで冷却し、次いでAllocCl(292μL、2.75mmol)を加えた。次いで、混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで、DCMを減圧下で除去し、残渣をDMSOで希釈し、逆相カラムクロマトグラフィ(5→95%AcN/H2O、それぞれ0.05%AcOHを含む)で精製し、所望の分画を凍結乾燥して、(6)を白色結晶性固体(417mg、収率19%、0.534mmol)で得た。
。LC/MS:保持時間3.01分。(ES+) C43H49N4O10: [M+H]+計算値781;実測値781。
DMF(5.3mL)中の([5-{3-[5-アミノ-4-(3-ヒドロキシメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニル)-2-メトキシ-フェノキシ]-プロポキシ}-2-(3-ヒドロキシメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニル)-4-メトキシ-フェニル]-カルバミン酸アリルエステル(6、図20A)(417mg、0.534mmol)のArパージした溶液に、イミダゾール(182mg、2.67mmol)を加えた。反応混合物を5分間撹拌し、続いて塩化t-ブチルジメチルシリル(TBSCl)(292μL、2.75mmol)を加えた。次いで、得られた混合物を22℃で70分間撹拌した。次いで、反応混合物を氷/H2O上に注ぎ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機物をH2O(2×20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過して濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(0→100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、(7)を白色固体(425mg、79%、0.421mmol)で得た。
LC/MS:保持時間5.07分、(ES+) C55H77N4O10Si2: [M+H]+計算値1009;実測値1009。
DCM(20mL)中のt-boc-N-アミド-dPEG(登録商標)8-酸(8、図20B)(1.00g、1.85mmol)のArパージした溶液に、N-ヒドロキシスクシンイミド(255mg、2.22mmol)、塩酸N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド(EDC・HCl)(531mg、2.77mmol)、およびジメチルアミノピリジン(DMAP)(10mg、0.0819mmol)を加えた。合わせた混合物を22℃で16時間撹拌した。次いで、反応をH2O(20mL)で停止し、DCM(3×30mL)で抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥し、ろ過して濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(0→15%MeOH/DCM)で精製して、(9)を澄明油状物(856mg、73%、1.34mmol)で得た。
。LC/MS:保持時間2.56分。(ES+) C28H50N2O14Na: [M+Na]+計算値661;実測値661。
DMF(6.7mL)中のt-boc-N-アミド-dPEG(登録商標)8-NHSエステル(9、図20B)(856mg、1.34mmol)のArパージした溶液に、DIEA(584μL、3.35mmol)と、続いてH2N-Val-Ala-OH(278mg、1.48mmol)を加えた。次いで、反応混合物を密封バイアル中、40℃で16時間撹拌した。次いで、得られた反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィ(5→95%ACN/H2O、それぞれ0.05%AcOHを含む)に直接ロードして精製し、所望の分画を凍結乾燥して、(10)を澄明油状物(717mg、収率75%、1.01mmol)で得た。
。LC/MS:保持時間2.41分。
(ES+) C32H62N3O14: [M+H]+計算値712;実測値712。
2:1のDCM/MeOH(7.45mL)中のt-boc-N-アミド-dPEG(登録商標)8-Val-Ala-酸(10、図20B)(349mg、0.490mmol)のArパージした溶液に、4-アミノベンジルアルコール(69.4mg、0.564mmol)と、続いて2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン(EEDQ)(228mg、0.920mmol)を加えた。反応混合物を22℃で20時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ(0→15%MeOH/DCM)で精製して、(11)を白色固体(325mg、収率81%、0.397mmol)で得た。
。LC/MS:保持時間2.52分。(ES+) C39H68N4O14Na: [M+Na]+計算値839;実測値839。
DMF(1.7mL)中のt-boc-N-アミド-dPEG(登録商標)8-Val-Ala-4-アミノベンジル-アルコール(11、図20B)(285mg、0.348mmol)のArパージした溶液に、DMF中のジイソプロピルジエチルアミン(DIEA)(91μl(285mg、0.348mmol)(1-(ペンタフルオロフェニル)-カーボネート(204mg、0.523mmol)を加えた。次いで、反応混合物を22℃で2時間撹拌し、その時点で、得られた反応はLC/MSにより完了と判断し、活性化合物中間体化合物、12(図20B)を得た。
LC/MS:保持時間3.41分、(ES+) C46H67F5N4O16Na: [M+Na]+計算値1049;実測値1049。
LC/MS:保持時間4.99分。(ES+) C95H142N8O25Si2: 計算値1851;実測値[{(M+H)/2}+Na]+ 949。
氷/食塩水浴中で0℃に冷却した、THF(8.3mL)中の(13)(153mg、0.0825mmol)のArパージした溶液に、TBAF(THF中1.0M溶液173μL、0.173mmol)を加えた。次いで、反応混合物を0℃で16時間撹拌した。次いで、THFを減圧下で除去し、残渣をジメチルスルホキシド(DMSO)で希釈し、逆相カラムクロマトグラフィ(5→95%AcN/H2O、それぞれ0.05%AcOHを含む)で精製し、所望の分画を凍結乾燥して、(14)を白色結晶性固体(116mg、収率87%、0.0717mmol)で得た。
LC/MS:保持時間3.38分。(ES+) C83H114N8O25Na: [M+Na]+計算値1645;実測値1645。
3:1のDCM/ACN(1.2mL)中の(14、図20C)(108mg、0.0665mmol)のArパージした溶液に、4Åモレキュラーシーブス(5.0mg)と、次いで100μL DCM中のN-メチルモルホリン-N-オキシド(NMO)(31.2mg、0.266mmol)を加えた。反応混合物を15分間撹拌し、次いで100μL DCM中のTPAP(5.8mg、0.0166mmol)を加えた。得られた混合物を22℃で1時間撹拌し、反応はLC/MSにより完了と判断した。それぞれ100μL DCM中のNMO(10.4mg、0.0888mmol)およびTPAP(1.90mg、0.00541mmol)を反応混合物に逐次加え、反応を添加後1時間、反応が完了と判断されるまで、出発材料、所望の生成物、一酸素添加反応およびアミド生成の量をモニターして、LC/MSによりモニターし;合計5回の逐次添加を行った。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣をDMSOで希釈し、逆相カラムクロマトグラフィ(5→95%ACN/H2O、それぞれ0.05%AcOHを含む)で精製し、所望の分画を凍結乾燥して、(15)を白色結晶性固体(50.7mg、収率47%、0.0313mmol)で得た。
LC/MS:保持時間3.33分。(ES+) C83H110N8O25Na: [M+Na]+計算値1641;実測値1641。
DCM(1.0mL)中の(15)(15.7mg、0.00969mmol)のArパージした溶液に、50μL DCM中のピロリジン(1.2μL、0.0145mmol)と、続いて50μL DCM中のPd(PPh3)4(0.56mg、0.485μmol)を加えた。次いで、反応混合物を22℃で1時間撹拌した。次いで、DCMを減圧下で除去し、残渣をDMSOで希釈し、逆相カラムクロマトグラフィ(5→95%AcN/H2O、それぞれ0.05%AcOHを含む)で精製し、所望の分画を凍結乾燥して、(16)を白色結晶性固体(8.2mg、収率56%、0.00540mmol)で得た。
LC/MS:保持時間3.23分。(ES+) C79H104N8O22Na: [M+Na]+計算値1539;実測値1539。
冷蔵庫で0℃まで30分間冷却した、DCM(0.5mL)中の(16、図20C)(3.5mg、0.00231mmol)のArパージした溶液に、TFA/DCM/H2Oの47:47:6溶液(200μl)のあらかじめ冷却した溶液を加えた。反応混合物を0℃で2時間放置した。次いで、DCMを減圧下で除去し、残渣を1:1のACN/H2Oで希釈し、凍結乾燥して、(17 図20D)を白色結晶性固体で得、これをそれ以上精製せずに用いた。
LC/MS:保持時間2.56分。(ES+) C74H97N8O20: [M+H]+計算値1417;実測値1417。
LC/MS:保持時間2.94分。(ES+) C81H102N9O23: [M+H]+計算値1568;実測値1568。
ヒト化され239位でcys置換した抗CLL1抗体(「C6-S239C-CYSM26」)(5.0mg、1.68mg/mL、PBS)をホウ酸緩衝液(50mM、pH8.5、1mMジエチレントリアミンペンタ酢酸(DTPA))中に、Millipore、15mL、30kDa装置を用いて分子量分画ろ過(MWCO)を2サイクル行うことにより交換した。C6-S239C-CYSMAB抗体の新しい溶液(5.0mg/mL、ホウ酸緩衝液(50mM、pH8.5、1mM DTPA))に、ジチオスレイトール(DTT)(33μL、50.0当量、50mM)を加え、得られた溶液を終夜緩やかに振盪した。
パリビズマブを対照抗体のC0として用いた、C0抗体は非結合対照IgG1である。C0およびCLT-D202を用いたADCは、C0抗体(12.0mg、100mg/mL、PBS)をホウ酸緩衝液(50mM、pH8.5、1mM DTPA)を用いて5mg/mLに希釈した。CLT-D202を結合するために、ヒンジジスルフィドを以下の通りに還元した。C0抗体の新しい溶液(5.0mg/mLで、ホウ酸緩衝液(50mM、pH8.5、1mM DTPA))に、トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP)(136μL、1.7当量、1mM)の溶液を加え、得られた溶液を37℃で1時間緩やかに振盪した。次いで、反応混合物を周囲温度まで冷却し、プロピレングリコールで50体積%まで希釈し、その時点でCLT-D202(18、図20D)をDMSO中の溶液(12.0当量、10mM/DMSO)として加えた。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。次いで、混合物を活性炭により周囲温度で1時間処理した。次いで、活性炭をろ去した。次いで、結合体をPBS中に、PD-10gelろ過(GE Healthcare)により交換した。合わせた分画をMillipore、15mL、30kDa装置による分子量分画ろ過(MWCO)を用いて濃縮した。次いで、溶液を滅菌ろ過にかけて、所望の結合体(3.144mL、3.2mg/mL)を得た。容量:3.144mL。濃度:3.2mg/mL(A280=0.237、20倍希釈)。薬物抗体比(DAR):2.6(rp-LCMSで判定)。ADCの単量体型はSECで確認する:87%。
C6-CLT-D202 ADCの選択性を図21A〜21Bに示す。約30,000〜50,000コピー数/細胞の範囲でCLL-1を発現するHL-60細胞(ヒト前骨髄球性白血病細胞)を、様々な濃度のCLL-1選択的細胞毒性の抗体-薬物結合体、C6-CLT-D202 ADCおよび対照抗体-薬物結合体、C0-D202 ADCにより、37℃で5日間処理した。図21Aは、対照C0-CLT-D202 ADCと比較して、500倍を超えるC6-CLT-D202 ADCによる標的依存性細胞死滅を示す。図21Bは、TF1(ヒト赤白血病細胞株)などの非CLL-1発現細胞株に対して、C6-CLT-D202 ADCおよびC-CLT-D202 ADCはいずれも同様の非細胞毒性効果を有することを示し、したがってインビトロでのCLL-1を標的とするC6-CLT-D202 ADCの選択性を示す。
TF1は多剤耐性(MDR)陽性急性骨髄性白血病(AML)細胞株である。抗CLL1抗体を含む抗体-薬物結合体(「CLL1-ADC」または、より具体的には「C6-CLT-D202 ADC」)の有効性を示すために、CLL-1をTF1において過剰発現させた。図22Aおよび22Bにおいて示す通り、過剰発現TFI細胞株(TF1-CLL1)および標準のTF1細胞株を、それぞれ様々な濃度のC6-CLT-D202 ADCおよびC0-CLT-D202 ADCにより、37℃で処理した。図22Aにおいて、CLL-1を標的とするC6-CLT-D202 ADCは、TF1 CLL-1 MDR (+)株に対して強力に細胞毒性であるが、対照C0-CLT-D202 ADCははるかに弱い効果を有することが示された。各ADCの標準のTF1細胞株に対する活性を図22Bに示し、ここでC6-CLT-D202 ADCおよびC0-CLT-D202 ADCはいずれもより類似の効果を有することがわかる。表3に示すIC50の結果は、約103倍のIC50低下を示して、腫瘍細胞標的においてCLL-1が発現される場合、細胞死滅効果に有意差があることを示している。
細胞への結合と標的細胞を死滅させる能力との間の相関を調べた。表4において、最初の列の数字は、各具体的細胞株に対するC6-CLT-D202 ADCの結合の平均蛍光強度の、対照ADCであるC0-CLT-D202 ADCの結合の平均蛍光強度に対する比である。MFIの比が大きいほど、対照ADCよりも標的指向ADCの結合が増大していることを表す。第二の列は、明示した細胞株に対するC6-CLT-D202 ADCのIC50(ng/mL)を示す。図23において、各細胞株について、X軸に沿って相対平均蛍光指数(MFI)の対数およびY軸に沿ってIC50値の対数の、2つの数字をマッピングしている。図23は、相対結合と細胞死滅の良好な相関を示し、示した直線の適合度のR2は0.701である。これは、C6-CLT-D202が、AML疾患に関連する多くの細胞株で良好な標的依存性細胞毒性活性を有することを示すものである。
CLL-1を発現するAML-5細胞を、増殖または静止条件のいずれかで、5日間培養する。この期間中、1組の増殖性CLL-1発現細胞を、様々な濃度のC6-CLT-202 ADCで処理した。第2の組の増殖性CLL-1発現細胞をアイソタイプ対照で処理した。それぞれの組の静止性CLL-1発現細胞を、C6-CLT-D202またはアイソタイプ対照のいずれかで適宜に処理した。図24Aは、C6-CLT-D202が、IC50 0.03ug/mL(増殖性)および0.02ug/mL(静止性)細胞でCLL-1発現細胞を死滅させるのに有効であったが、アイソタイプ対照は少なくとも100倍高い濃度のIC50を有していたことを示す。静止性細胞の死滅は、インキュベーション時間の増大に伴って増大する。
C6-CLT-D202-ADCはAML異種移植モデルにおいて強固な有効性を示す。C6-CLT-D202-ADC(3mg/Kg)で処理したマウスと比較して、同所性に移植したHL60腫瘍担持マウスを、非結合C0(1mg/Kg)抗体および対照ADC(3mg/Kg)で処理した。ヒトHL60腫瘍細胞の、骨髄(左図)および末梢血(右図)におけるパーセンテージを示し、N=4〜6のマウスについて中央値バーおよび四分位誤差バーを示す。表(下記)は、処理したマウスの骨髄中および末梢血中のヒトHL60細胞の中央値、最小、最大、および四分位パーセンテージを示す。
図26に示す通り、0.8ug/mL〜2ug/mLの漸増濃度のC6-CLT-D202 ADCは、原発性AML患者の細胞培養物、14-AML-17におけるコロニー形成阻害の効果増大を示した。対照C0-CLT-D202 ADCは、同じ原発性細胞培養物におけるコロニー形成阻害のはるかに低い能力を示した。コロニーの数をY軸に示す。
Claims (84)
- 式(I)または(II):
の構造を有する化合物:
式中、
・-C(Ra)-と-N(Rb)-との間または-C(Ra')-と-N(Rb')-との間の点線の結合は独立して一重結合または二重結合であり;
○ -C(Ra)-と-N(Rb)-との間に二重結合が存在する場合、-C(Ra)-はオレフィン性でありかつ置換基Raを有し、かつ-N(Rb)-のRbは存在せず;
○ -C(Ra)-と-N(Rb)-との間に一重結合が存在する場合、-C(Ra)-は飽和しており、かつRa置換基に加えて水素置換基も有し、かつ-N(Rb)-のRbは存在し;
○ -C(Ra')-と-N(Rb')-との間に二重結合が存在する場合、-C(Ra')-はオレフィン性でありかつ置換基Ra'を有し、かつ-N(Rb')-のRb'は存在せず;
○ -C(Ra')-と-N(Rb')-との間に一重結合が存在する場合、-C(Ra')-は飽和しており、かつRa'置換基に加えて水素置換基も有し、かつ-N(Rb')-のRb'は存在し;
・RaおよびRa'のそれぞれは独立してH、OH、または-O-Pであり、ここでPは保護基であり;
・存在する場合、RbおよびRb'のそれぞれは独立してH、L-Rx、またはL-Scであり;
・R2、R2'、R3、R3'、R4、R4'、R6'、およびR6はそれぞれ独立してH、OH、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、またはC2-C10アルキニルより選択され;
・R5またはR5'のそれぞれは独立してNH2、CO2H、H、OH、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、-L-Rx、または-L-Scであり;
・R7およびR7'のそれぞれはHであり;
・R8は、
○ H、NH2、CO2H、-L-Rx、もしくは-L-Scであり、ここでR8が結合している炭素も水素置換基を有し;または
○ 構造
を有するエキソオレフィンであり、ここでR8が結合している炭素は他の環外置換基を有せず;
・Xは、
○ C1-12アルキレンであり、任意でここでアルキレン鎖が、O、S、およびNHからなる群より選択される1つもしくは複数のヘテロ原子により分断され;または
○ -(CH2)m-Q-(CH2)p-であり、ここでmおよびpがそれぞれ独立して0、1、もしくは2であり;
○ Qが式:
の構造を有し;ここでR9、R10、およびR11のそれぞれがH、NH2、CO2H、-L-Rx、もしくは-L-Scであり;かつJがCHもしくはNであり;
・YおよびY'のそれぞれは独立してO、S、またはNHであり;
・ZおよびZ'のそれぞれは独立してH、R、OH、OR、SH、SR、NH2、またはNHRであり、ここで各Rは独立して無置換C1-C12アルキル、置換C1-C12アルキル、無置換C3-C20ヘテロシクリル、置換C3-C20ヘテロシクリル、無置換C6-C20アリール基、および無置換C6-C20アリール基であり;
○ -L-Rxは反応性部分Rxに結合したリンカーLであり;
○ -L-Scは物質Scに結合したリンカーLであり;
ここで、
■ Lは、結合であるか、またはC、N、O、S、もしくはハロゲンより選択される1〜200個の非水素原子を有する部分であり、かつLは、エーテル、オキソ、カルボキサミジル、ウレタニル、分枝、環式、不飽和、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族部分を組み込んでもよく;
■ Rxは反応性部分であり;
■ Scはタンパク質、タンパク質の一部、ペプチド、または核酸より選択される標的結合物質であり;かつ
■ -L-Rxまたは-L-Scが式IまたはIIの化合物中に存在する場合、Rb、Rb'、R5、R5'、R8、R9、R10、およびR11の1つだけがL-Rxまたは-L-Scである。 - 式(I)または(II):
の構造を有する化合物:
式中、
・-C(Ra)-と-N(Rb)-との間または-C(Ra')-と-N(Rb')-との間に示される点線の結合は独立して一重結合または二重結合であり;
・RaおよびRa'のそれぞれは独立してH、OH、または-O-Pであり、ここでPは保護基であり;
・RbおよびRb'のそれぞれは、存在しないか、または独立してHもしくはL-Rxであり;
・R2、R2'、R3、R3'、R4、R4'、R6'、およびR6はそれぞれ独立してH、OH、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、またはC2-C10アルキニルより選択され;
・R5またはR5'のそれぞれは独立してNH2、CO2H、H、OH、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、または-L-Rxであり;
・R7およびR7'のそれぞれはHであり;
・R8は、
○ H、NH2、CO2H、もしくは-L-Rxであり、ここでR8が結合している炭素も水素置換基を有し;または
○ 構造
を有するエキソオレフィンであり、ここでR8が結合している炭素は他の置換基を有せず;
・Xは、
○ C1-12アルキレンであり、任意でここでアルキレン鎖が、O、S、およびNHからなる群より選択される1つもしくは複数のヘテロ原子により分断され;または
○ -(CH2)m-Q-(CH2)p-であり、ここでmおよびpがそれぞれ独立して0、1、もしくは2であり;
○ Qが式:
の構造を有し;ここでR9、R10、およびR11のそれぞれがH、NH2、CO2H、もしくは-L-Rxであり;かつJがCHもしくはNであり;
・YおよびY'のそれぞれは独立してO、S、またはNHであり;
・ZおよびZ'のそれぞれは独立してH、R、OH、OR、SH、SR、NH2、またはNHRであり、ここで各Rは独立して無置換C1-C12アルキル、置換C1-C12アルキル、無置換C3-C20ヘテロシクリル、置換C3-C20ヘテロシクリル、無置換C6-C20アリール基、および無置換C6-C20アリール基であり;
○ -L-Rxは反応性部分Rxに結合したリンカーLであり;
ここで、
■ Lは、結合であるか、またはC、N、O、S、もしくはハロゲンより選択される1〜200個の非水素原子を有する部分であり、かつLは、エーテル、オキソ、カルボキサミジル、ウレタニル、分枝、環式、不飽和、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族部分を組み込んでもよく;
■ Rxは反応性部分であり;かつ
■ -L-Rxが式IまたはIIの化合物中に存在する場合、Rb、Rb'、R5、R5'、R8、R9、R10、およびR11の1つだけがL-Rxである。 - YおよびY'がそれぞれOである、請求項1に記載の化合物。
- ZおよびZ'がそれぞれ独立してORであり、ここで各Rが独立して無置換C1-C3アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- Xが-CH2-である、請求項1に記載の化合物。
- XがQである、請求項1に記載の化合物。
- JがCHである、請求項6に記載の化合物。
- R9、R10、またはR11の1つが-L-Rxである、請求項6または7に記載の化合物。
- 式Iの構造を有し、かつR5またはR5'の一方が-L-Rxである、請求項1に記載の化合物。
- 式IIの構造を有し、かつR5またはR8の一方が-L-Rxである、請求項1に記載の化合物。
- RbまたはRb'の一方が-L-Rxである、請求項1に記載の化合物。
- 式Iの構造を有し、かつRbまたはRb'の一方が-L-Rxである、請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が式IIの構造を有する場合、RbまたはRb'の一方が-L-Rxである、請求項1に記載の化合物。
- ・RaおよびRa'のそれぞれが独立してHまたはOHであり;
・存在する場合、RbおよびRb'のそれぞれが独立してHまたはL-Rxであり;
・R2、R2'、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6'、R6、R7、およびR7'がそれぞれHであり;
・R8が、
○ Hであり;または
○ 構造
を有するエキソオレフィンであり、ここでR8が結合している炭素が他の置換基を有せず;
・XがC1-12アルキレンであり;
・YおよびY'のそれぞれがOであり;
・ZおよびZ'のそれぞれが独立してORであり、ここで各Rが独立して無置換C1-C3アルキルであり;
・-L-Rxが、反応性部分Rxに結合したリンカーLであり;
ここで、
○ Lが、結合であるか、またはC、N、O、S、もしくはハロゲンより選択される1〜200個の非水素原子を有する部分であり、かつLが、エーテル、オキソ、カルボキサミジル、ウレタニル、分枝、環式、不飽和、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族部分を組み込んでもよく;
○ Rxが反応性部分であり;かつ
○ -L-Rxが式IまたはIIの化合物中に存在する場合、RbおよびRb'の一方だけがL-Rxである、
請求項1に記載の化合物。 - 式Iの化合物であり、
式中、
・RaおよびRa'のそれぞれが独立してHまたはOHであり;
・存在する場合、RbおよびRb'のそれぞれが独立してHまたはL-Rxであり;
・R2、R2'、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6'、R6、R7、およびR7'がそれぞれHであり;
・XがC1-12アルキレンであり;
・YおよびY'のそれぞれがOであり;
・ZおよびZ'のそれぞれが独立してORであり、ここで各Rが独立して無置換C1-C3アルキルであり;
・-L-Rxが、反応性部分Rxに結合したリンカーLであり;
ここで、
○ Lが、結合であるか、またはC、N、O、S、もしくはハロゲンより選択される1〜200個の非水素原子を有する部分であり、かつLが、エーテル、オキソ、カルボキサミジル、ウレタニル、分枝、環式、不飽和、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族部分を組み込んでもよく;
○ Rxが反応性部分であり;かつ
○ -L-Rxが式IまたはIIの化合物中に存在する場合、RbおよびRb'の一方だけがL-Rxである、
請求項1に記載の化合物。 - 式Iの化合物であり、
式中、
・RaがHであり;
・Ra'がOHであり;
・Rbが存在せず;
・Rb'がL-Rxであり;
・R2、R2'、R3、R3'、R4、R4'、R5、R5'、R6'、R6、R7、およびR7'がそれぞれHであり;
・XがC1-12アルキレンであり;
・YおよびY'のそれぞれがOであり;
・ZおよびZ'のそれぞれが独立してORであり、ここで各Rが独立して無置換C1-C3アルキルであり;
・-L-Rxが、反応性部分Rxに結合したリンカーLであり;
ここで、
○ Lが、結合であるか、またはC、N、O、S、もしくはハロゲンより選択される1〜200個の非水素原子を有する部分であり、かつLが、エーテル、オキソ、カルボキサミジル、ウレタニル、分枝、環式、不飽和、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族部分を組み込んでもよく;かつ
○ Rxが反応性部分である、
請求項1に記載の化合物。 - 式IIの化合物であり、
式中、
・RaおよびRa'のそれぞれが独立してHまたはOHであり;
・存在する場合、RbおよびRb'のそれぞれが独立してHまたはL-Rxであり;
・R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、およびR7'がそれぞれHであり;
・R8が、
○ Hであり;または
○ 構造
を有するエキソオレフィンであり、ここでR8が結合している炭素が他の置換基を有せず;
XがC1-12アルキレンであり;
・YおよびY'のそれぞれがOであり;
・ZおよびZ'のそれぞれが独立してORであり、ここで各Rが独立して無置換C1-C3アルキルであり;
・-L-Rxが、反応性部分Rxに結合したリンカーLであり;
ここで、
○ Lが、結合であるか、またはC、N、O、S、もしくはハロゲンより選択される1〜200個の非水素原子を有する部分であり、かつLが、エーテル、オキソ、カルボキサミジル、ウレタニル、分枝、環式、不飽和、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族部分を組み込んでもよく;
○ Rxが反応性部分であり;かつ
○ -L-Rxが式IまたはIIの化合物中に存在する場合、RbおよびRb'の一方だけがL-Rxである、
請求項1に記載の化合物。 - 式IIの化合物であり、
式中、
・RaおよびRa'のそれぞれがHであり;
・RbおよびRb'のそれぞれが存在せず;
・R2、R2'、R3、R4、R5、R6、R7、およびR7'がそれぞれHであり;
・R8がHであり;
・XがC1-12アルキレンであり;
・YおよびY'のそれぞれがOであり;かつ
・ZおよびZ'のそれぞれが独立してORであり、ここでRが独立して無置換C1-C3アルキルである、
請求項1に記載の化合物。 - Rb、R5、R5'、R8、R9、R10、またはR11の1つが-L-Rxであり、ここでRxが、ジスルフィドによって標的結合物質のシステイン残基に連結する部分である、請求項1に記載の化合物。
- Rb、R5、R5'、R8、R9、R10、またはR11の1つが-L-Rxであり、ここでRxが、マレイミドによって標的結合物質のシステイン残基に連結する部分である、請求項1に記載の化合物。
- Rb、R5、R5'、R8、R9、R10、またはR11の1つが-L-Rxであり、ここでRxが、ジスルフィド結合の還元およびシステイン残基の架橋アルキル化により標的結合物質の2つのシステイン残基を連結する部分である、請求項1に記載の化合物。
- Rb、R5、R5'、R8、R9、R10、またはR11の1つが-L-Rxであり、ここでRxが、スクシンイミド連結によって標的結合物質のリジン残基に連結する部分である、請求項1に記載の化合物。
- Rb、R5、R5'、R8、R9、R10、またはR11の1つが-L-Rxであり、ここでRxが、標的結合物質の非天然アミノ酸残基に連結する部分である、請求項1に記載の化合物。
- Rxが、銅フリーのクリックケミストリーによってp-アジドメチルフェニルアラニン残基に連結するシクロオクチン部分であるか、またはRxが、オキシム縮合によってp-アセチルフェニルアラニン残基に連結するアミノキシ部分である、請求項36に記載の化合物。
- Rb、R5、R5'、R8、R9、R10、またはR11の1つが-L-Rxであり、ここでRxが、糖鎖工学によって標的結合物質のN-グリカンに連結する部分である、請求項1に記載の化合物。
- Rxが、銅フリーのクリックケミストリーによって前記標的結合物質のアジド部分に連結するシクロオクチン部分であり、ここでアジド部分が、N-グリカンへのガラクトースおよび9-アジドシアル酸の酵素転移により操作されている、請求項38に記載の化合物。
- Rxが、オキシム縮合によって前記標的結合物質のアルデヒド部分に連結するアミノキシ部分であり、ここでアルデヒドが、N-グリカンへのガラクトースおよびシアル酸の酵素転移とそれに続く過ヨウ素酸酸化により操作されている、請求項38に記載の化合物。
- Rb、R5、R5'、R8、R9、R10、またはR11の1つが-L-Rxであり、ここでRxが、標的結合物質の操作されたグルタミンタグに連結する部分である、請求項1に記載の化合物。
- Rxが、トランスグルタミナーゼ媒介結合により抗体のFc部分のQ295位および/またはN297Q位(EU Kabat番号付け)に連結する、請求項41に記載の化合物。
- Rb、R5、R5'、R8、R9、R10、またはR11の1つが-L-Rxであり、ここでRxが、ホルミルグリシンへのシステインのホルミルグリシン酵素媒介変換とそれに続くヒドラジノ・ピクテ・スペングラー(HIP)反応によって生成されるアルデヒドタグに連結する部分である、請求項1に記載の化合物。
- 置換基-L-Scを有し、標的結合物質に共有結合している結合体である、請求項1に記載の化合物。
- 前記標的結合物質がタンパク質である、請求項44に記載の結合体。
- 前記タンパク質が抗体である、請求項44に記載の結合体。
- 前記タンパク質が抗体断片である、請求項44に記載の結合体。
- 前記タンパク質が単鎖可変断片抗体(「scFV」)である、請求項44に記載の結合体。
- 前記標的結合物質が、腫瘍関連抗原、がん幹細胞関連抗原、またはウイルス抗原に結合する、請求項44に記載の結合体。
- 前記標的結合物質が、急性骨髄性白血病(AML M4)細胞、急性前骨髄球性白血病細胞、急性リンパ芽球性白血病細胞、急性リンパ球性白血病細胞、慢性リンパ球性白血病細胞、慢性骨髄性白血病細胞、慢性T細胞リンパ球性白血病、骨髄異形成症候群細胞、多発性骨髄腫細胞、前立腺がん細胞、腎細胞腺がん細胞、膵臓腺がん細胞、肺がん細胞もしくは胃腺がん細胞、胃腺がん細胞、乳がん細胞、結腸がん細胞、黒色腫細胞、甲状腺がん細胞、卵巣がん細胞、膀胱がん細胞、肝臓がん細胞、頭頸部がん細胞、食道がん細胞、ホジキンリンパ腫細胞、非ホジキンリンパ腫細胞、中皮腫細胞、神経芽細胞腫細胞、神経内分泌腫瘍細胞、神経線維腫症1型(NF1)細胞、神経線維腫症2型(NF2)、または骨肉腫細胞より選択される標的に結合する、請求項44に記載の結合体。
- 前記標的結合物質が、GPR114、CLL-1、IL1RAP、TIM-3、CD19、CD20、CD22、ROR1、メソテリン、CD33、CD123/IL3Ra、c-Met、PSMA、前立腺酸性ホスファターゼ(PAP)、CEA、CA-125、Muc-1、AFP、糖脂質F77、EGFRvIII、GD-2、NY-ESO-1 TCR、チロシナーゼ、TRPI/gp75、gp100/pmel-17、メラン-A/MART-1、Her2/neu、WT1、EphA3、テロメラーゼ、HPV E6、HPV E7、EBNA1、BAGE、GAGEおよびMAGE A3 TCRSLITRK6、ENPP3、ネクチン-4、CD27、SLC44A4、CAIX、Cripto、CD30、MUC16、GPNMB、BCMA、Trop-2、組織因子(TF)、CanAg、EGFR、αv-インテグリン、CD37、葉酸受容体、CD138、CEACAM5、CD56、CD70、CD74、GCC、5T4、CD79b、Steap1、Napi2b、ルイスY抗原、LIV、c-RET、DLL3、EFNA4、エンドシアリン(Endosialin)/CD248より選択される標的に結合する、請求項44に記載の結合体。
- 前記標的結合物質が二重特異性抗体/抗体断片である、請求項44に記載の結合体。
- 前記二重特異性抗体/抗体断片が、GPR114、CLL-1、IL1RAP、TIM-3、CD19、CD20、CD22、ROR1、メソテリン、CD33、CD123/IL3Ra、c-Met、PSMA、前立腺酸性ホスファターゼ(PAP)、CEA、CA-125、Muc-1、AFP、糖脂質F77、EGFRvIII、GD-2、NY-ESO-1 TCR、チロシナーゼ、TRPI/gp75、gp100/pmel-17、メラン-A/MART-1、Her2/neu、WT1、EphA3、テロメラーゼ、HPV E6、HPV E7、EBNA1、BAGE、GAGEおよびMAGE A3 TCRSLITRK6、ENPP3、ネクチン-4、CD27、SLC44A4、CAIX、Cripto、CD30、MUC16、GPNMB、BCMA、Trop-2、組織因子(TF)、CanAg、EGFR、αv-インテグリン、CD37、葉酸受容体、CD138、CEACAM5、CD56、CD70、CD74、GCC、5T4、CD79b、Steap1、Napi2b、ルイスY抗原、LIV、c-RET、DLL3、EFNA4、エンドシアリン/CD248より選択される1つまたは2つの標的に結合する、請求項44に記載の結合体。
- 前記標的結合物質がヒト化抗体/抗体断片である、請求項44に記載の結合体。
- 前記標的結合物質がCLL-1に結合する、請求項44に記載の結合体。
- 標的結合抗体/抗体断片が、非天然システイン残基を含むように改変されている、請求項43に記載の結合体。
- 式IまたはIIの化合物が、前記非天然システイン残基において前記標的結合抗体/抗体断片に結合している、請求項55に記載の結合体。
- がん性骨髄増殖性細胞および/または白血病がん幹細胞に特異的に結合しかつ正常な造血幹細胞には結合しない抗体/抗体断片を含む、抗体-薬物結合体。
- 前記抗体/抗体断片がヒト化されている、請求項58に記載の抗体-薬物結合体。
- 前記抗体/抗体断片が、非天然システイン残基を導入するように改変されている、請求項58に記載の抗体-薬物結合体。
- 前記薬物が前記非天然システイン残基に結合されている、請求項60に記載の抗体-薬物結合体。
- 前記薬物が、請求項1に記載の化合物である、請求項58に記載の抗体-薬物結合体。
- 抗体/抗体断片1つあたりに結合した薬物分子の数が約1〜約10個の範囲内である、請求項58に記載の抗体-薬物結合体。
- 抗体/抗体断片1つあたりに結合した薬物分子の数が約1〜約3個の範囲内である、請求項63に記載の抗体-薬物結合体。
- 式III:
の構造を有する抗体-薬物結合体:
式中、
は抗体または抗体断片であり;
W-RMはWおよびRxによって形成される連結部分であり、ここでWは抗体/抗体断片の天然または非天然アミノ酸残基に結合した部分であり、かつRxが、L-IQBを該抗体に連結している反応性部分であり;
Lはリンカーであり、ここでLは、結合であるか、またはC、N、O、S、もしくはハロゲンより選択される1〜200個の非水素原子を有する部分であり、かつLは、エーテル、オキソ、カルボキサミジル、ウレタニル、分枝、環式、不飽和、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族部分を組み込んでもよく;
jは1〜10までの数であり;かつ
IQBは、式(I)または(II):
の構造を有する化合物であり、
式中、
・-C(Ra)-と-N(Rb)-との間または-C(Ra')-と-N(Rb')-との間に示される点線の結合は独立して一重結合または二重結合であり;
○ -C(Ra)-と-N(Rb)-との間に二重結合が存在する場合、-C(Ra)-はオレフィン性でありかつ置換基Raを有し、かつ-N(Rb)-のRbは存在せず;
○ -C(Ra)-と-N(Rb)-との間に一重結合が存在する場合、-C(Ra)-は飽和しており、かつRa置換基に加えて水素置換基も有し、かつ-N(Rb)-のRbは存在し;
○ -C(Ra')-と-N(Rb')-との間に二重結合が存在する場合、-C(Ra')-はオレフィン性でありかつ置換基Ra'を有し、かつ-N(Rb')-のRb'は存在せず;
○ -C(Ra')-と-N(Rb')-との間に一重結合が存在する場合、-C(Ra')-は飽和しており、かつRa'置換基に加えて水素置換基も有し、かつ-N(Rb')-のRb'は存在し;
・RaおよびRa'のそれぞれは独立してH、OH、または-O-Pであり、ここでPは保護基であり;
・存在する場合、RbおよびRb'のそれぞれは独立してHまたはLであり;
・R2、R2'、R3、R3'、R4、R4'、R6'、およびR6はそれぞれ独立してH、OH、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、またはC2-C10アルキニルより選択され;
・R5またはR5'のそれぞれは独立してNH2、CO2H、H、OH C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、または-Lであり;
・R7およびR7'のそれぞれはHであり;
・R8は、
○ H、NH2、CO2H、もしくは-Lであり、ここでR8が結合している炭素も水素置換基を有し;または
○ 構造
を有するエキソオレフィンであり、ここでR8が結合している炭素は他の置換基を有せず;
・Xは、
○ C1-12アルキレンであり、任意でここでアルキレン鎖が、O、S、およびNHからなる群より選択される1つもしくは複数のヘテロ原子により分断され;または
○ -(CH2)m-Q-(CH2)p-であり、ここでmおよびpがそれぞれ独立して0、1、もしくは2であり;
○ Qが式:
の構造を有し;ここでR9、R10、およびR11のそれぞれが、H、NH2、CO2H、-Lであり;かつJがCHもしくはNであり;
・YおよびY'のそれぞれは独立してO、S、またはNHであり;
・ZおよびZ'のそれぞれは独立してH、R、OH、OR、SH、SR、NH2、またはNHRであり、ここで各Rは独立して無置換C1-C12アルキル、置換C1-C12アルキル、無置換C3-C20ヘテロシクリル、置換C3-C20ヘテロシクリル、無置換C6-C20アリール基、および無置換C6-C20アリール基であり;かつ
ここでRb、Rb'、R5、R5'、R8、R9、R10、およびR11の1つだけが-Lである。 - 式III:
の構造を有し、
式中、
が抗体または抗体断片であり;
W-RMがWおよびRxによって形成される連結部分であり、ここでWが抗体/抗体断片の天然または非天然アミノ酸残基に結合した部分であり、かつRxが、W-RMがジスルフィド、チオール化スクシンイミジル、アミノ置換スクシンイミジル、(シクロオクチル)-1,4トリアゾリル、オキシム置換N-グリカン、オキシム、置換ビス-スルホプロピル、スルホンアミジル、アミド、またはチオカルバメート部分であるように、スクシンイミジル、マレイミジル、シロオクチニル、アミノオキシ、ビスルホニル、スルホニル、またはイソチオアネート部分であり;
Lがリンカーであり、ここでLが、結合であるか、またはC、N、O、S、もしくはハロゲンより選択される1〜200個の非水素原子を有する部分であり、かつLが、エーテル、オキソ、カルボキサミジル、ウレタニル、分枝、環式、不飽和、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族部分を組み込んでもよく;
jが1〜10までの数であり;かつ
IQBが、式(I)または(II):
の構造を有する化合物であり、
式中、
・-C(Ra)-と-N(Rb)-との間または-C(Ra')-と-N(Rb')-との間に示される点線の結合が独立して一重結合または二重結合であり;
・RaおよびRa'のそれぞれが独立してH、OH、または-O-Pであり、ここでPが保護基であり;
・RbおよびRb'のそれぞれが存在せず、または、RbおよびRb'のそれぞれが独立して、H、もしくは、リンカーLに連結された結合であり;
・R2、R2'、R3、R3'、R4、R4'、R6'、およびR6がそれぞれ独立してH、OH、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、またはC2-C10アルキニルより選択され;
・R5またはR5'のそれぞれが独立して、NH2、CO2H、H、OH、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、または、リンカーLに連結された結合であり;
・R7およびR7'のそれぞれがHであり;
・R8が、
○ H、NH2、CO2H、もしくは、リンカーLに連結された結合であり、ここでR8が結合している炭素も水素置換基を有し;または
○ 構造
を有するエキソオレフィンであり、ここでR8が結合している炭素が他の置換基を有せず;
・Xが、
○ C1-12アルキレンであり、任意でここでアルキレン鎖が、O、S、およびNHからなる群より選択される1つもしくは複数のヘテロ原子により分断され;または
○ -(CH2)m-Q-(CH2)p-であり、ここでmおよびpがそれぞれ独立して0、1、もしくは2であり;
○ Qが式:
の構造を有し;ここでR9、R10、およびR11のそれぞれが、H、NH2、CO2H、もしくは、リンカーLに連結された結合であり;かつJがCHもしくはNであり;
・YおよびY'のそれぞれが独立してO、S、またはNHであり;
・ZおよびZ'のそれぞれが独立してH、R、OH、OR、SH、SR、NH2、またはNHRであり、ここで各Rが独立して無置換C1-C12アルキル、置換C1-C12アルキル、無置換C3-C20ヘテロシクリル、置換C3-C20ヘテロシクリル、無置換C6-C20アリール基、および無置換C6-C20アリール基であり;かつ
ここでRb、Rb'、R5、R5'、R8、R9、R10、およびR11の1つだけが、リンカーLに連結された結合である、
請求項65に記載の抗体-薬物結合体。 - Wが、前記抗体/抗体断片のアミノ酸残基に直接または間接的に連結されている、請求項65に記載の抗体-薬物結合体。
- Rxが、スクシンイミジル、マレイミジル、シロオクチニル、アミノオキシ、ビスルホニル、スルホニル、またはイソチオシアネート部分である、請求項65に記載の抗体-薬物結合体。
- W-RMが、ジスルフィド、チオール化スクシンイミジル、アミノ置換スクシンイミジル、(シクロオクチル)-1,4トリアゾリル、オキシム置換N-グリカン、オキシム、置換ビス-スルホプロピル、スルホンアミジル、アミド、またはチオカルバメート部分である、請求項65に記載の抗体-薬物結合体。
- 前記抗体/抗体断片がヒト化されている、請求項65に記載の抗体-薬物結合体。
- 前記抗体/抗体断片が、非天然システイン残基を導入するように改変されている、請求項65に記載の抗体-薬物結合体。
- 前記抗体または前記抗体断片が抗CLL1である、請求項65に記載の抗体-薬物結合体。
- 前記薬物が非天然システイン残基に結合されている、請求項65に記載の抗体-薬物結合体。
- jが1〜3である、請求項65に記載の抗体-薬物結合体。
- 請求項1に記載の化合物、請求項44に記載の結合体、請求項58に記載の結合体、または請求項65に記載の結合体を含む、薬学的組成物。
- 医薬の製造における、請求項1に記載の化合物、請求項44に記載の結合体、請求項58に記載の結合体、または請求項65に記載の結合体の使用。
- がんを有する対象に、請求項1に記載の化合物、請求項44に記載の結合体、請求項58に記載の結合体、または請求項65に記載の結合体の治療的有効量を投与する段階を含む、がんを処置する方法。
- 処置する前記がんが、白血病、リンパ腫、または固形腫瘍である、請求項81に記載の方法。
- 前記結合体が、腫瘍関連抗原にまたはがん幹細胞関連抗原に特異的に結合する抗体を含む、請求項81に記載の方法。
- 細胞を、請求項1に記載の化合物、請求項44に記載の結合体、請求項58に記載の結合体、または請求項65に記載の結合体と接触させる段階を含む、細胞分裂を阻害する方法。
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