JP7465819B2 - 新規ベンゾジアゼピン誘導体及びそれらの使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2018年5月29日に出願された米国仮出願第62/677,498号の利益を主張する。当該仮出願の内容は、参照することにより本明細書に完全に組み込まれる。
式中、
A1及びA2は、各々独立して、ヘテロ環式環、好ましくは、5員環または6員環を表し、任意に、1つ以上のアリールもしくはヘテロアリール環に縮合し、または1つ以上のアリールもしくはヘテロアリール環で置換され、
R1及びR2は、各々独立して、アルキル基、好ましくは、低級アルキル基であり、
Z1は、メチレンまたは結合基であり、
n1及びn2は、各々独立して、1~5の値を有する整数である。
式中、
A1及びA2は、各々独立して、ヘテロ環式環、好ましくは、5員環または6員環を表し、任意に、1つ以上のアリールもしくはヘテロアリール環に縮合し、または1つ以上のアリールもしくはヘテロアリール環で置換され、
R1及びR2は、各々独立して、アルキル基であり、
Z1は結合基であり、
Z2は、存在しないか、または結合基であり、
L1は、O、S、及びNから選択されるヘテロ原子、好ましくは、OまたはNを介してSO2に結合する結合基であり、L1とSO2の間の結合の開裂が、L1とZ1の間の結合の開裂を促進して活性薬剤を放出するように選択され、
X1は、-O-、-CRb 2-、または-NRa-、好ましくは-O-であり、
Arは、環、例えば、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、好ましくは、アリールまたはヘテロアリールを表し、
Y1は、-(CRb 2)yN(Ra)-、-(CRb 2)yO-、または-(CRb 2)yS-であり、yが1~5の場合、N、O、またはS原子がTGに結合するように配置され、ここで、X1及びY1は、Arの隣接する原子上に配置され、
TGは、活性化時に、SO2と反応してZ2を置換し、X-SO2とArの介在原子を含む5~6員環を形成することが可能なN、O、またはS原子を生成するトリガー基であり、
各Raは、水素または低級アルキルであり、
各Rbは、独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または
2つのRbは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3~5員環、好ましくは3~4員環を形成し、
n1及びn2は、各々独立して、1~5の値を有する整数であり、
w及びxは、各々独立して、0または1の値を有する整数であり、
yは、0~5の値を有する整数である。
(D-L)dl-LG-(CB)cb
(III)
の構造を有する複合体またはその医薬的に許容される塩であって、
式中、
LGは、結合基であり、
CBは、細胞結合剤であり、
cb及びdlは、各々独立して、1~約20、好ましくは、1~約10の値を有する整数、例えば、1であり、
各D-Lは、独立して、式(I)または(II)の化合物の構造を有する基である。
本明細書において別段の定義がない限り、本出願で使用される科学用語及び技術用語は、当業者が一般に理解する意味を有するものとする。一般に、本明細書に記載の化学、細胞及び組織培養、分子生物学、細胞及びがん生物学、神経生物学、神経化学、ウイルス学、免疫学、微生物学、薬理学、遺伝学ならびにタンパク質及び核酸化学と関連して使用される命名法、ならびにそれらの技術は、当技術分野で周知の、一般に使用されるものである。
式(I)の化合物
本開示は、式(I):
式中、
A1及びA2は、各々独立して、ヘテロ環式環、好ましくは、5員環を表し、任意に、1つ以上のアリールまたはヘテロアリール環に縮合し、
R1及びR2は、各々独立して、アルキル基、好ましくは、低級アルキル基であり、
Z1は、メチレンまたは結合基であり、
n1及びn2は、各々独立して、1~5の値を有する整数である。
ここで、
RA1aは、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
RA1bは、CHRA1baであり、
RA1baは、H、ハロゲン、アルキル、-CO2-アルキル、CHO、またはCO2Hであり、
Ar1は、アリールまたはヘテロアリール、好ましくは、6員のアリールまたはヘテロアリールであり、任意に1回以上、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、カルボキシル、アミノ、アリール、またはヘテロアリールで置換され、
oは、1または2の値を有する整数であり、
pは、0~5の値を有する整数である。
RA2aは、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
RA2bは、CHRA2baであり、
RA2baは、H、ハロゲン、アルキル、-CO2-アルキル、CHO、またはCO2Hであり、
Ar2は、アリールまたはヘテロアリールであり、好ましくは、6員のアリールまたはヘテロアリールであり、任意に1つ以上のRA2cで置換され、
RA2cは、ハロゲン、OH、CN、NO2、アルキル、アルコキシ、CO2H、CO2-アルキル、または(CH2)rN(RA2ca)2であり、
各RA2caは、独立して、Hまたはアルキルから選択され、
qは、1または2の値を有する整数であり、
rは、0~5の値を有する整数である。
W3は、CRW3またはNであるが、3個以下のW4がNであり、好ましくは、1個以下のW4がNであり、
RW3は、H、アルキル、またはシクロアルキルであり、
各W4は、独立して、CRA2aaまたはNであり、
RA2aaは、H、OH、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。
RA1aa及びRA2aaは、各々独立して、H、OH、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、
RA1bは、CHRA1baであり、
RA1baは、H、ハロゲン、アルキル、-CO2-アルキル、CHO、またはCO2Hであり、
RA2bは、CHRA2baであり、
RA2baは、H、ハロゲン、アルキル、-CO2-アルキル、CHO、またはCO2Hであり、
Ar1は、アリールまたはヘテロアリール、好ましくは、6員のアリールまたはヘテロアリールであり、任意に1回以上、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、カルボキシル、アミノ、アリール、またはヘテロアリールで置換され、
RA1cは、ハロゲン、OH、CN、NO2、アルキル、アルコキシ、CO2H、CO2-アルキル、または(CH2)pN(RA1ca)2であり、
各RA1caは、独立して、Hまたはアルキルから選択され、
Ar2は、アリールまたはヘテロアリール、好ましくは、6員のアリールまたはヘテロアリールであり、任意に1回以上、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、カルボキシル、アミノ、アリール、またはヘテロアリールで置換され、
RA2cは、ハロゲン、OH、CN、NO2、アルキル、アルコキシ、CO2H、CO2-アルキル、または(CH2)rN(RA2ca)2であり、
各RA2caは、独立して、Hまたはアルキルから選択され、
o及びqは、各々独立して、1または2の値を有する整数である。
Y1は、CRY1またはNであり、好ましくは、1つのみのY1がNであり、
RY1は、H、ヒドロキシル、アミノ、アミド、または(CH2)y(RY1a)であり、
RY1aは、アミノ(例えば、2級または3級アミノ)、アリール、またはヘテロアリールであり、
yは、1~約10の値を有する整数である。好ましい実施形態では、Z1は
Y2は、CRY2またはNであり、
RY2は、Hまたはアルキル、好ましくは、低級アルキルであり、
RZ2は、(CH2)zRZ2aであり、
RZ2aは、アミノ(例えば、2級または3級アミノ)、アリール、またはヘテロアリールであり、
zは、0~約10の値を有する整数である。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供するのは、式(I)の化合物、開裂可能なリンカー、及び標的化剤を含む複合体であって、該開裂可能なリンカーは、該化合物を該標的化剤に開裂可能に結合する。好ましい実施形態では、該標的化剤は、細胞結合剤である。いくつかの実施形態では、該リンカーは、所定の条件下で化学反応(例えば、物理化学反応及び/または生体反応)を経て求核ヘテロ原子を放出する官能基、ならびに求核ヘテロ原子の近位に位置するSO2官能基を含む。好ましい実施形態では、該SO2官能基は、該求核ヘテロ原子と分子内環化反応で反応し、該活性薬剤を放出する。いくつかの実施形態では、該複合体は、さらに、所望の標的受容体または、標的細胞と関連する他の分子に対して結合特異性を有する標的化部分(例えば、オリゴペプチド、ポリペプチド、抗体等)を含む。
同様に本明細書に提供するのは、式(II)、(IIa)、及び(IIb)
式中、
A1及びA2は、各々独立して、ヘテロ環式環、好ましくは、5員環または6員環を表し、任意に、アリールもしくはヘテロアリール環に縮合し、またはアリールもしくはヘテロアリール環で置換され、
R1及びR2は、各々独立して、アルキル基であり、
Z1は結合基であり、
n1及びn2は、各々独立して、1~5の値を有する整数であり、
Z2は、存在しないか、または結合基であり、
L1は、O、S、及びNから選択されるヘテロ原子、好ましくは、OまたはNを介してSO2に結合する結合基であり、L1とSO2の間の結合の開裂が、L1とZ1の間の結合の開裂を促進して活性薬剤を放出するように選択され、
X1は、-O-、-CRb 2-、または-NRa-、好ましくは-O-であり、
Arは、環、例えば、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、好ましくは、アリールまたはヘテロアリールを表し、
Y1は、-(CRb 2)yN(Ra)-、-(CRb 2)yO-、または-(CRb 2)yS-であり、yが1の場合、N、O、またはS原子がTGに結合するように配置され、ここで、X1及びY1は、Arの隣接する原子上に配置され、
TGは、活性化時に、SO2と反応してZを置換し、X-SO2とArの介在原子を含む5~6員環を形成することが可能なN、O、またはS原子を生成するトリガー基であり、
w及びxは、各々独立して、0または1の値を有する整数であり、
各Raは、水素または低級アルキルであり、
各Rbは、独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または
2つのRbは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3~5員環、好ましくは3~4員環を形成し、
yは、1~約10の値を有する整数である。
上記のように、ある特定の実施形態では、本明細書に開示する化合物及び複合体は、該トリガー基を活性化する化学反応の後、分子内環化反応を介して式(II)で表される1つ以上の活性薬剤を解離させることが可能である。ある特定の実施形態では、該化学反応は、物理化学反応及び/または生化学反応である。
いくつかの実施形態では、本発明の複合体は、トリガー基(TG)を含む。TGは、化学反応、例えば、生体反応によって開裂、好ましくは、選択的に開裂可能な基である。一般に、トリガー基は、YまたはY’基の求核性をマスクする働きをし、それにより、本明細書に開示する化合物及び複合体に安定性を(例えば、当該複合体が標的位置に到達する前、または所定のトリガー条件を経験する前の自滅または分子内環化を防ぐことにより)提供する。活性化時、該トリガー基は、求核Y基を放出し、上記の通り、自滅または分子内環化を起こす。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示する化合物及び複合体は、糖類トリガー基、例えば、
いくつかの実施形態では、TGは、化学反応、物理化学反応、及び/または生体反応によって開裂可能な基である。ある特定の実施形態では、TGは保護基である。いくつかのかかる実施形態では、該保護基は、アミン基保護基、アルコール保護基、またはチオール保護基である。
ある特定の実施形態では、該アミン保護基は、有機合成に使用することが可能な一般的な保護基であり、これに含まれるのは、m-ニトロフェニルカルバメート、3,5-ジメトキシベンジルカルバメート、o-ニトロベンジルカルバメート、フェニル(o-ニトロフェニル)メチルカルバメート、アルキルカルバメート、9-フルオレニルメチルカルバメート、2,2,2-トリクロロエチルカルバメート、2-トリメチルシリルエチルカルバメート(Teoc)、t-ブチルカルバメート(Boc)、ビニルカルバメート(Voc)、アリルカルバメート(Alloc)、1-イソプロピルアリルカルバメート(Ipaoc)、8-キノリルカルバメート、N-ヒドロキシピペリジニルカルバメート、ベンジルカルバメート、p-メトキシベンジルカルバメート、p-ニトロベンジルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、フェニルアセトアミド、ベンズアミド、N-フタルイミド、N-2,3-ジフェニルマレイミド、N-2,5-ジメチルピロール、N-1,1-ジメチルチオメチレンアミン、N-ベンジリデンアミン、ベンゼンスルフェンアミド、o-ニトロベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、p-トルエンスルホンアミド、メタンスルホンアミド等であるがこれらに限定されない。
ある特定の実施形態では、該アルコール保護基は、有機合成に使用することが可能な一般的な保護基であり、これに含まれるのは、メチルエーテル、メトキシメチルエーテル(MOMエーテル)、ベンジルオキシメチルエーテル(BOMエーテル)、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルエーテル(SEMエーテル)、フェニルチオメチルエーテル(PTMエーテル)、2,2-ジクロロ-1,1-ジフルオロエチルエーテル、p-ブロモフェナシルエーテル、クロロプロピルメチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキシルエーテル、4-メトキシベンジル、2,6-ジクロロベンジルエーテル、4-(ジメチルアミノカルボニル)ベンジルエーテル、9-アントリルメチルエーテル、4-ピコリルエーテル、メチルチオメチルエーテル(MTMエーテル)、2-メトキシエトキシメチルエーテル(MEMエーテル)、ビス(2-クロロエトキシ)メチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル(THPエーテル)、テトラヒドロチオピラニルエーテル、4-メトキシテトラヒドロピラニルエーテル、4-メトキシテトラヒドロチオピラニルエーテル、テトラヒドロフラニルエーテル、1-エトキシエチルエーテル、1-メチル-1-メトキシエチルエーテル、2-(フェニルセレニル)エチルエーテル、t-ブチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテル、o-ニトロベンジルエーテル、トリフェニルメチルエーテル、α-ナフチルジフェニルメチルエーテル、p-メトキシフェニルジフェニルメチルエーテル、9-(9-フェニル-10-オキソ)アントリルエーテル、トリメチルシリルエーテル(TMSエーテル)、イソプロピルジメチルシリルエーテル、t-ブチルジメチルシリルエーテル(TBDMSエーテル)、t-ブチルジフェニルシリルエーテル、トリベンジルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、ギ酸エステル、酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、イソ酪酸エステル、ピバロエートエステル、アダマントエートエステル、安息香酸エステル、2,4,6-トリメチル安息香酸(メシト酸)エステル、メチルカーボネート、2,2,2-トリクロロエチルカーボネート、アリルカーボネート、p-ニトロフェニルカーボネート、ベンジルカーボネート、p-ニトロベンジルカーボネート、S-ベンジルチオカーボネート、N-フェニルカルバメート、硝酸エステル、2,4-ジニトロフェニルスルフェン酸エステル、ジメチルホスフィニルエステル(DMPエステル)、ジメチルチオホスフィニルエステル(MPTエステル)、アリールメタンスルホネート、アリールトルエンスルホネート等であるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、該チオール保護基は、有機合成に使用することが可能であり、これに含まれるのは、S-ベンジルチオエーテル、S-p-メトキシベンジルチオエーテル、S-o-もしくはp-ヒドロキシルまたはアセトキシベンジルチオエーテル、S-p-ニトロベンジルチオエーテル、S-4-ピコリルチオエーテル、S-2-ピコリルN-オキシドチオエーテル、S-9-アントリルメチルチオエーテル、S-9-フルオレニルメチルチオエーテル、S-メトキシメチルモノチオアセタール、A-アセチル誘導体、S-ベンゾイル誘導体、S-(N-エチルカルバメート)、S-(N-メトキシメチルカルバメート)等であるがこれらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示する化合物及び複合体は、各CBとArを、共有結合を介してつなぐ結合基を含む。通常の結合基は、安定な非加水分解性部分、例えば、C10-C100直鎖または分岐、飽和または不飽和アルキレン等である。ある特定の実施形態では、該結合単位は、以下の4つの基準のうちの少なくとも2つ、より好ましくは、少なくとも3つを満たす:
(i)アルキレン部分の少なくとも1つの-CH2-が、-NH-、-C(=O)、-O-、-S-及び-P-から選択される1つ以上のヘテロ原子で置換されている(すなわち、置き換えられている)。
(ii)少なくとも1つのヘテロアリーレンが該アルキレン部分に含まれている。
(iii)少なくとも1つのアミノ酸部分、糖結合、ペプチド結合、またはアミド結合が該アルキレン部分に含まれている。及び
(iv)該アルキレンは、さらに、C1-C20アルキル、C6-C20アリールC1-C8アルキル、-(CH2)sCOOH、及び-(CH2)pNH2からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、ここで、sは、0~10の値を有する整数であり、pは、1~約10の値を有する整数である。
(i)-NH-、-C(=O)、-O-、-S-及び-P-から選択される少なくとも1つのヘテロ原子、
(ii)少なくとも1つのヘテロアリーレン、
(iii)少なくとも1つのアミノ酸部分、糖結合、ペプチド結合、またはアミド結合、及び
(iv)該アルキレンは、さらに、C1-C20アルキル、C6-C20アリールC1-C8アルキル、-(CH2)sCOOH、及び-(CH2)pNH2からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されてもよく、ここで、sは、0~10の値を有する整数であり、pは、1~約10の値を有する整数である。
**-Lc-Wb1-(CH2)b-Wa3-(P1)a-Y2-Wa2-Y1-Wa1-*
(A)で表される結合基であり、
式中、
*は、CBに対する結合点であり、
**は、Arに対する結合点であり、
Wa1、Wa2、及びWa3は、各々独立して、-NH-、-C(=O)-、または(-CH2-)bであり、
Wb1は、アミド結合またはトリアゾリレンであり、
P1は、Wa3とY2をつなぐリンカーであって、アミノ酸部分、ペプチド結合、またはアミド結合であり、
Lcは、アルキレンであり、
Y2は、単結合、-Wa4-(CH2)c-Wb2-(CH2)d-Wa5-、または-Wa6-(CH2)e-CReRf-X-であり、
Reは、C1-C8アルキルまたはCB-Wa7-Y3-Wc1-(CH2)f-であり、
Rfは、B-Wa7-Y3-Wc1-(CH2)f-であり、
Xは、-NHC(=O)-(CH2)g-Wa8-または-C(=O)NH-(CH2)h-Wa9-であり、
Wa4、Wa5、Wa6、Wa7、Wa8、及びWa9は、各々独立して、-NH-、-C(=O)-、または-CH2-であり、
Wb2は、アミド結合またはトリアゾリレンであり、
Wc1は、-NHC(=O)-または-C(=O)NH-であり、
Y3は、-(CH2)i-(X’CH2CH2)j-(CH2)k-であり、
X’は、-O-、-S-、-NH-、または-CH2-であり、
CBは、上記で定義したものと同じであり、
b、c、d、e、f、g、h、i、及びjは、各々独立して、1~約10の値を有する整数であり、
k及びyは、各々独立して、0~約10の値を有する整数であり、
Y1は、-(CH2)q-(CH2CH2X’’)o-または-(CH2)q-(X’’CH2CH2)o-であり、
X’’は、-O-、-S-、-NH-、または-CH2-であり、
o及びqは、1~約10の値を有する整数である。
式中、
R12は、水素、C1-C8-アルキル、アミノ酸側鎖、例えば、天然アミノ酸側鎖(例えば、H、メチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、S-メチルチオエーテル、ベンジル、インドール、ピロリジン、ピロリン、ヒドロキシメチル、チロシル、リシル、イミダゾール、グリシル、グルタミル、カルバモイルブタン酸、カルボキサミド、アスパラギン酸、1-ヒドロキシエチル、及び2-ヒドロキシエチル)、-(CH2)sCOR13または-(CH2)pNR14R15であり、
R13は、OHまたは-NH(CH2)s’(X’’CH2CH2)s’’Zであり、
R14及びR15は、各々独立して、水素または-(C(O)(CH2)s’(X’’CH2CH2)s’’Z)m-CBであり、
X’’は、-O-、-S-、-NH-、または-CH2-であり、
Z及びCBは、上記で定義したものと同じであり、
pは、1~約10の値を有する整数であり、
s及びs’’は、0~約10の値を有する整数であり、
s’は、1~約10の値を有する整数であり、
mは、0または1の値を有する整数である。
R12は、水素、アルキル、アミノ酸側鎖、-(CH2)sC(O)R13または-(CH2)pNR14R15であり、
pは、1~約10の値を有する整数であり、
sは、0~約10の値を有する整数であり、
R13は、OHまたは-NH(CH2)s’(X’’’CH2CH2)s’’Z’’-(CB)mであり、
R14及びR15は、各々独立して、水素または-C(O)(CH2)s’(X’’’CH2CH2)s’’Z’’-(CB)mであり、
s’’は、0~約10の値を有する整数であり、
s’は、1~約10の値を有する整数であり、
mは、0または1の値を有する整数であり、
X’’’は、-O-、-S-、-NH-、または-CH2-であり、
Z’’は、CBを、R14もしくはR15の残りにつなぐ結合基であるか、またはZ’’は、反応基を含む結合基である。
R13は、OHまたは-NH(CH2)s’(X’’’CH2CH2)s’’Z’’であり、
R14及びR15は、各々独立して、水素または-C(O)(CH2)s’(X’’’CH2CH2)s’’Z’’であり、
Z’’は、イソシアニド、イソチオシアニド、2-ピリジルジスルフィド、ハロアセトアミド(-NHC(O)CH2-ハロ)、マレイミド、ジエン、アルケン、ハライド、トシレート(TsO-)、アルデヒド、スルホネート(R-SO3 -)、
R13は、OHまたは-NH(CH2)s’(X’’’CH2CH2)s’’Z’’CBであり、
R14及びR15は、各々独立して、水素または-C(O)(CH2)s’(X’’’CH2CH2)s’’Z’’CBであり、
Z’’は、イソシアニド、イソチオシアニド、2-ピリジルジスルフィド、ハロアセトアミド(-NHC(O)CH2-ハロ)、マレイミド、ジエン、アルケン、ハライド、トシレート(TsO-)、アルデヒド、スルホネート(R-SO3 -)、
ここで、
Wb2は、-C(O)NH-、-NHC(O)-、
Reは、C1-C8-アルキルまたは-(L1’-Z-)mCBであり、
Rfは、B-Wb2’-(CH2)i-(X’’CH2CH2)j-NH-C(=O)-(CH2)f-であり、
Xaは、-NHC(=O)-(CH2)g-NH-または-C(O)NH-(CH2)h-NH-であり、
Wb2 ’は、-C(O)NH-または-NHC(=O)-であり、
c、d、e、f、g、h、i、及びjは、各々独立して、1~約10の値を有する整数であり、
X’’は、-O-、-S-、-NH-、または-CH2-であり、
L1’、Z、m、及びBは、上記で定義したものと同じである。
Wa1、Wa2、及びWa3は、各々独立して、-NH-、-C(O)-、または-CH2-であり、
Wb1は、アミド結合またはトリアゾリレンであり、
P1は、アミド結合、アミノ酸残基、またはペプチドであり、
Lcは、アルキレンであり、
Y1は、-(CH2)q-(CH2CH2X’’)o-または-(CH2)q-(X’’CH2CH2X’’)o-であり、
X’’は、-O-、-S-、-NH-、または-CH2-であり、
Y2は、単結合または、
Wb2は、アミド結合またはトリアゾリレンであり、
aは、0~10であり、
b、c、及びdは、各々独立して、1~約10の値を有する整数であり、
o及びqは、各々独立して、1~約10の値を有する整数である。
**-Lc-Wb1-(CH2)b-Wa3-(P1)a-Y2-Wa2-Y1-Wa1-*
(A)
で表される結合基であり、
式中、
*は、CBに対する結合点であり、
**は、Arに対する結合点である。
R12は、水素、アルキル、アミノ酸側鎖、-(CH2)sCOOHまたは-(CH2)pNH2であり、
pは、1~約10の値を有する整数であり、
s及びs’’は、各々独立して、0~約10の値を有する整数である。
R12は、水素、アルキル、アミノ酸側鎖、-(CH2)sC(O)R13または-(CH2)pNR14R15であり、
pは、1~約10の値を有する整数であり、
sは、0~約10の値を有する整数であり、
R13は、OHまたは-NH(CH2)s’(X’’’CH2CH2)s’’Z’’-(CB)mであり、
R14及びR15は、各々独立して、水素または-C(O)(CH2)s’(X’’’CH2CH2)s’’Z’’-(CB)mであり、
s’’は、0~約10の値を有する整数であり、
s’は、1~約10の値を有する整数であり、
mは、0または1の値を有する整数であり、
X’’’は、-O-、-S-、-NH-、または-CH2-であり、
Z’’は、CBを、R14もしくはR15の残りにつなぐ結合基であるか、またはZ’’は、反応基を含む結合基である。
R13は、OHまたは-NH(CH2)s’(X’’’CH2CH2)s’’Z’’であり、
R14及びR15は、各々独立して、水素または-C(O)(CH2)s’(X’’’CH2CH2)s’’Z’’であり、
Z’’は、イソシアニド、イソチオシアニド、2-ピリジルジスルフィド、ハロアセトアミド(-NHC(O)CH2-ハロ)、マレイミド、ジエン、アルケン、ハライド、トシレート(TsO-)、アルデヒド、スルホネート(R-SO3 -)、
R13は、OHまたは-NH(CH2)s’(X’’’CH2CH2)s’’Z’’CBであり、
R14及びR15は、各々独立して、水素または-C(O)(CH2)s’(X’’’CH2CH2)s’’Z’’CBであり、
Z’’は、イソシアニド、イソチオシアニド、2-ピリジルジスルフィド、ハロアセトアミド(-NHC(O)CH2-ハロ)、マレイミド、ジエン、アルケン、ハライド、トシレート(TsO-)、アルデヒド、スルホネート(R-SO3 -)、
Reはアルキルであり、
X5は、-O-、-S-、-NH-、または-CH2-であり、
Wb1及びWb2は、各々独立して、-C(O)NH-、-NHC(O)-、
R12は、水素、アルキル、アミノ酸側鎖、-(CH2)sC(O)R13または-(CH2)pNR14R15であり、
R13は、OHまたは-NH(CH2)s’(X4CH2CH2)s’’Z’’-(CB)mであり、
R14及びR15は、各々独立して、水素または-C(O)(CH2)s’(X’’’CH2CH2)s’’Z’’-(CB)mであり、
s及びs’’は、各々独立して、0~約10の値を有する整数であり、
mは、0または1の値を有する整数であり、
X4及びX5は、各々独立して、-O-、-S-、-NH-、または-CH2-であり、
b、c、d、e、g、h、o、及びqは、各々独立して、1~約10の値を有する整数である。
R13は、OHまたは-NH(CH2)s’(X’’’CH2CH2)s’’Z’’CBであり、
R14及びR15は、各々独立して、水素または-C(O)(CH2)s’(X’’’CH2CH2)s’’Z’’CBであり、
Z’’は、イソシアニド、イソチオシアニド、2-ピリジルジスルフィド、ハロアセトアミド(-NHC(O)CH2-ハロ)、マレイミド、ジエン、アルケン、ハライド、トシレート(TsO-)、アルデヒド、スルホネート(R-SO3 -)、
本発明の化合物及び複合体はさらに、リガンドまたは標的化部分、すなわち、CBを含み得る。いくつかの実施形態では、該リガンドまたは標的化部分は、任意の分子認識要素であり、これは、例えば、非共有結合、例えば、水素結合、金属配位、疎水性力、ファン・デル・ワールス力、π-π相互作用、ハロゲン結合、静電効果、及び/または電磁効果を介して少なくとも1つの他の分子との特異性相互作用を経ることができる。ある特定の実施形態では、CBは、ナノ粒子、免疫グロブリン、核酸、タンパク質、オリゴペプチド、ポリペプチド、抗体、抗原ポリペプチドの断片、リピボディ(repebody)等から選択される。
いくつかの実施形態では、該分子認識要素の標的(複数可)は、1つ以上の特定の細胞または組織型と特異的に関連する。いくつかの実施形態では、標的は、1つ以上の特定の病態に特異的に関連する。いくつかの実施形態では、標的は、1つ以上の特定の発達段階に特異的に関連する。例えば、細胞型特異的マーカーは、通常、その細胞型において、参照細胞集団の少なくとも2倍のレベルで発現される。いくつかの実施形態では、該細胞型特異的マーカーは、参照集団におけるその平均発現の少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも6倍、少なくとも7倍、少なくとも8倍、少なくとも9倍、少なくとも10倍、少なくとも50倍、少なくとも100倍、または少なくとも1,000倍のレベルで存在する。細胞型特異的マーカーの検出または測定は、目的の細胞型(複数可)を多くの、ほとんどの、またはすべての他の型の細胞から区別することを可能にし得る。いくつかの実施形態では、標的は、本明細書に記載の通り、タンパク質、炭水化物、脂質、及び/または核酸を含み得る。
いくつかの実施形態では、CBは抗体であり、Qは薬物である。従って、本明細書に開示する化合物及び複合体を、抗体を薬物部分に結合させるために用い、抗体薬物複合体(ADC)を形成してもよい。抗体薬物複合体(ADC)は、疾患、例えば、がんの治療における治療効果を、該ADCが1つ以上の薬物部分を標的組織、例えば、腫瘍関連抗原に選択的に送達する能力によって高め得る。従って、ある特定の実施形態では、本発明は、治療的使用、例えば、がんの治療のためのADCを提供する。
(D-L)dl-LG-(CB)cb
(III)
またはその医薬的に許容される塩を有し、
式中、
LGは、結合基であり、
CBは、細胞結合剤であり、
cb及びdlは、各々独立して、1~約20、好ましくは、1~約10の値を有する整数であり、
各D-Lは、独立して、式(I)または(II)の化合物の構造を有する基である。
ADCの抗体は、通常は必ずしも特異的でないが、目的の標的細胞の表面に発現する抗原に結合する任意の抗体であり得る。該抗原は、その必要はないが、いくつかの実施形態では、それに結合したADCを細胞内に内在化することが可能である。目的の標的細胞としては、アポトーシスの誘導が望まれる細胞が挙げられ得る。標的抗原は、目的の標的細胞上で発現される任意のタンパク質、糖タンパク質、多糖、リポタンパク質等であり得るが、通常は、当該ADCが特定の目的の細胞、例えば、腫瘍細胞等を選択的に標的とするように、当該標的細胞上で特異的に発現され、正常もしくは健康な細胞上では発現されないか、または、正常もしくは健康な細胞と比較して、当該標的細胞上で過剰発現されるタンパク質である。当業者には理解されるように、選択される特異的抗原、それ故抗体は、所望の目的の標的細胞の固有性に依存する。特定の実施形態では、該ADCの抗体は、ヒトへの投与に適した抗体である。
本明細書に記載のADCの抗体が標的化され得る細胞表面受容体及びTAAの例としては、下記表1に記載する様々な受容体及びTAAが挙げられるがこれらに限定されない。便宜上、すべて当技術分野で既知であるこれらの抗原に関連する情報を以下に記載し、これには、National Center for Biotechnology Information(NCBI)の核酸及びタンパク質配列識別規則に従う名称、別名、Genbankアクセッション番号及び主な参照(複数可)が含まれる。記載された細胞表面受容体及びTAAに対応する核酸及びタンパク質配列は、GenBankなどの公開データベースで入手可能である。
本開示のADCとともに使用される例示的な抗体としては、3F8(GD2)、アバゴボマブ(CA-125(模造))、アデカツムマブ(EpCAM)、アフツズマブ(CD20)、アラシズマブペゴル(VEGFR2)、ALD518(IL-6)、アレムツズマブ(Alemtuzumnab)(CD52)、アルツモマブペンテテート(CEA)、アマツキシマブ(メソテリン)、アナツモムナブマフェナトックス(Anatumomnab mafenatox)(TAG-72)、アポリズマブ(HLA-DR)、アルシツモマブ(CEA)、バビツキシマブ(ホスファチジルセリン)、ベクツモマブ(CD22)、ベリムマブ(BAFF)、ベシレソマブ(CEA関連抗原)、ベバシズマブ(VEGF-A)、ビバツズマブメルタンシン(CD44 v6)、ブリナツモマブ(CD19)、ブレンツキシマブベドチン((CD30(TNFRSF8))、カンツズマブメルタンシン(ムチンCanAg)、カンツズマブラブタンシン(MUC1)、カプロマブペンデチド(前立腺癌細胞)、カルルマブ(MCP-1)、カツマキソマブ(EpCAM、CD3)、CC49(Tag-72)、cBR96-DOX ADC(ルイス-Y抗原)、セツキシマブ(EGFR)、シタツズマブボガトックス(EpCAM)、シクスツムマブ(IGF-1受容体)、クリバツマブテトラキセタン(MUC1)、コナツムマブ(TRAIL-E2)、ダセツズマブ(CD40)、ダロツズマブ(インスリン様成長因子1受容体)、デラツムマブ(Deratumumab)((CD38(サイクリックADPリボースヒドロラーゼ)))、デムシズマブ(DLL4)、デノスマブ(RANKL)、デツモマブ(Bリンパ腫細胞)、ドロジツマブ(DR5)、デュシギツマブ(Dusigitumab)(ILGF2)、エクロメキシマブ(Ecromeximab)(D3ガングリオシド)、エクリズマブ(C5)、エドレコロマブ(EpCAM)、エロツズマブ(SLAMF7)、エルシリモマブ(IL-6)、エナバツズマブ(TWEAK受容体)、エノチクマブ(DLL4)、エンシツキシマブ(5AC)、エピツモマブシツキセタン(エピシアリン)、エプラツズマブ(CD22)、エルツマクソマブ((HER2/neu、CD3))、エタンシズマブ(Etancizumab)(インテグリンαvβ3)、ファルレツズマブ(葉酸受容体1)、FBTA05(CD20)、フィクラツズマブ(HGF)、フィギツムマブ(IGF-1受容体)、フランボツマブ((TYRP1(糖タンパク質75))、フレソリムマブ(TGF-1)、ガリキシマブ(CD80)、ガニツマブ(IGF-I)、ゲムツズマブオゾガマイシン(CD33)、ギレンツキシマブ((カルボニックアンヒドラーゼ9(CA-IX))、グレンバツムマブベドチン(GPNMB)、イブリツモマブチウキセタン(CD20)イクルクマブ(VEGFR-1)、イゴボマブ(CA-125)、IMAB362(CLDN18.2)、イムガツズマブ(EGFR)、インダツキシマブラブタンシン(SDC1)、インテツムマブ(CD51)、イノツズマブオゾガマイシン(CD22)、イピリムマブ(CD152)、イラツムマブ((CD30(TNFRSF8))、ラベツズマブ(CEA)、ランブロリズマブ(PDCD1)、レクサツムマブ(TRAIL-R2)、リンツズマブ(CD33)、ロルボツズマブメルタンシン(CD56)、ルカツムマブ(CD40)、ルミリキシマブ((CD23(IgE受容体))、マパツムマブ(TRAIL-R1)、マルゲツキシマブ(ch4DS)、マツズマブ(EGFR)、ミラツズマブ(CD74)、ミツモマブ(GD3ガングリオシド)、モガムリズマブ(CCR4)、モキセツモマブパスドトクス(CD22)、ナコロマブタフェナトクス(Nacolomab tafenatox)(C2-42抗原)、ナプツモマブエスタフェナトクス(5T4)、ナルナツマブ(RON)、ナタリズマブ(インテグリンα4)、ネシツムマブ(EGFR)、ネスバクマブ(アンギオポエチン2)、ニモツズマブ(EGFR)、ニボルマブ(IgG4)、オカラツズマブ(CD20)、オファツムマブ(CD20)、オララツマブ(PDGF-Rα)、オナルツズマブ(ヒトスキャッターファクター受容体キナーゼ)、オンツキシズマブ(TEM1)、オポルツズマブモナト(Oportuzumab monato)(EpCAM)、オレゴボマブ(CA-125)、オトレルツズマブ(CD37)、パニツムマブ(EGFR)パンコマブ(MUC1の腫瘍特異的グリコシル化)、パルサツズマブ(EGFL7)、パトリツマブ(HER3)、ペムツモマブ(MUC1)、ペルツズマブ(HER2/neu)、ピジリズマブ(PD-1)、ピナツズマブベドチン(CD22)、プリツムマブ(ビメンチン)、ラコツモマブ(N-グリコリルノイラミン酸)、ラドレツマブ(フィブロネクチンエキストラドメイン-B)、ラムシルマブ(VEGFR2)、リロツムマブ(HGF)、リツキシマブ(CD20)、ロバツムマブ(IGF-1受容体)、サマリズマブ(CD200)、サツモマブペンデチド(TAG-72)、セリバンツマブ(ERBB3)、シブロツズマブ(FAP)、SGN-CD19A(CD19)、SGN-CD33A(CD33)、シルツキシマブ(IL-6)、ソリトマブ(EpCAM)、ソネプシズマブ(スフィンゴシン-1-リン酸)、タバルマブ(BAFF)、タカツズマブテトラキセタン(アルファ-フェトプロテイン)、タプリツモマブパプトックス(CD19)、テナツモマブ(テネイシンC)、テプロツムマブ(CD221)、TGN1412(CD28)、チシリムマブ(CTLA-4)、チガツズマブ(TRAIL-R2)、TNX-650(IL-13)、トベツマブ(CD40a)、トラスツズマブ(HER2/neu)、TRBS07(GD2)、トレメリムマブ(CTLA-4)、ツコツズマブセルモロイキン(Tucotuzumab celmoleukin)(EpCAM)、ウブリツキシマブ(MS4A)、ウレルマブ(4-1BB)、バンデタニブ(VEGF)、バンチクツマブ(Frizzled受容体)、ボロシキシマブ(インテグリンα5β1)、ボルセツズマブマホドチン(CD70)、ボツムマブ(腫瘍抗原CTAA16.88)、ザルツムマブ(EGFR)、ザノリムマブ(CD4)、及びザツキシマブ(Zatuximab)(HER1)が挙げられるがこれらに限定されない。
ADCの抗体は、宿主細胞において免疫グロブリン軽鎖及び重鎖遺伝子の組み換え発現により調製することができる。例えば、組み換えで抗体を発現するため、宿主細胞を、該抗体の免疫グロブリン軽鎖及び重鎖をコードするDNA断片を有する1つ以上の組み換え発現ベクターでトランスフェクトし、該軽鎖及び重鎖が該宿主細胞で発現されるようにし、任意に、該宿主細胞が培養されている培地に分泌されるようにし、その培地から該抗体を回収することができるようにする。標準的な組み換えDNA法を用いて、抗体重鎖及び軽鎖遺伝子を得、これらの遺伝子を組み換え発現ベクターに組み込み、該ベクターを宿主細胞、例えば、Molecular Cloning;A Laboratory Manual,Second Edition(Sambrook,Fritsch and Maniatis(eds),Cold Spring Harbor,N.Y.,1989),Current Protocols in Molecular Biology(Ausubel,F.M.et al.,eds.,Greene Publishing Associates,1989)及び米国特許第4,816,397号に記載のものに導入する。
標的指向治療
該複合体の標的化部分は、細胞によって認識される可能性があり、それにより、いわゆる標的指向治療を提供する。
本明細書に開示する化合物及び複合体は、細胞でのアポトーシスを誘導する方法に使用され得る。
本明細書に開示する化合物及び複合体は、それを必要とする個体を治療するために使用され得る。ある特定の実施形態では、該個体は、哺乳類、例えば、ヒト、または非ヒト哺乳類である。ヒト等の動物に投与される場合、該組成物または化合物は、好ましくは、例えば、開示化合物及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物として投与される。
略語
AcO:アセチル
AcOH:酢酸
EA:酢酸エチル
DCM:ジクロロメタン
m-CPBA:メタ-クロロペルオキシ安息香酸
TBDMSOTf:tert-ブチルジメチルシリルトリフレート
TBDMS:tert-ブチルジメチルシリル
DMF:ジメチルホルムアミド
EDCI:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ACN:アセトニトリル
TBDMS-Cl:tert-ブチルジメチルシリルクロリド
DBU:1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
THF:テトラヒドロフラン
DCC:N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン
NHS:N-ヒドロキシスクシンイミド
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
TEA:トリエチルアミン
DEAD:ジエチルアゾジカルボキシレート
Boc:tert-ブチルオキシカルボニル
LAH:水素化アルミニウムリチウム
CDI:1,1’-カルボニルジイミダゾール
BEMP:2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチルペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリン
TPSCl:トリフェニルクロロシラン
tfa:トリフルオロアセチル
PyBop:ベンゾトリアゾール-1-イルーオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
HBTU:N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
TFA:トリフルオロ酢酸
DIC:N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド
DMPA:2,2-ジメトキシ-2-フェニルアセトフェノン
TBAF:テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド
AgOTf:トリフルオロメタンスルホン酸銀
(BimC4A)3:5,5’,5’’-[2,2’,2’’-ニトリロトリス(メチレン)トリス(1H-ベンゾイミダゾール-2,1-ジイル)]トリペンタン酸三カリウム水和物
実施例1:化合物L-1の調製
ジメチル5-ヒドロキシイソフタレート(5g、23.79mmol)の乾燥THF(300mL)溶液に、LAH(3.6g、95.15mmol)を-78℃にて、N2雰囲気下で滴下した。この反応混合物を室温で17時間攪拌した。反応終了後、15%NaOH溶液(4mL)、H2O(8mL)及びEA(100mL)を加え、その後その反応混合物を1時間攪拌した。この混合物を濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物L-1-1を得た(3.02g、82%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.66 (s, 1H), 6.58 (s, 2H), 4.38 (s, 4H).
化合物L-1-1(2g、12.97mmol)の溶液を、HBr(5.0mL、33%のAcOH溶液)にN2雰囲気下で溶解した。60℃で18時間攪拌した後、その反応物を、NaHCO3溶液(pH約8)を加えてクエンチした。その後、蒸留水(50mL)及びEA(100mL×2)を反応混合物に加えた。その有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物L-1-2を得た(2.9g、80%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.99 (s, 1H), 6.81 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.41 (s, 2H).
化合物L-1-2(100mg、0.36mmol)の乾燥DCM(3mL)溶液に、イミダゾール(27mg、0.39mmol)及びTBDMS-Cl(59mg、0.39mmol)を室温にてN2雰囲気下で加えた。16時間攪拌した後、蒸留水(50mL)及びEA(100mL)をその反応混合物に加えた。その有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物L-1を得た(110mg、79%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.00 (s, 1H), 6.80 (s, 2H), 4.41 (s, 4H), 0.99 (s, 9H), 0.21 (s, 6H).
3,5-ピリジンジカルボン酸(1.0g、5.98mmol)の無水THF(50mL)溶液に、0℃にて、N2雰囲気下で三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体(30.0mL、30.0mmol、1M THF)を加えた。この反応物を室温まで加温し、18時間攪拌した。この混合物を2NのHClでpH2までクエンチし、蒸留水(20mL)及びEA(50mL×2)で抽出した。その有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣を分取TLCで精製し、化合物L-2-1を得た(363mg、48%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 5.59 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 5.2 Hz, 2H).
L-2-1(100mg、0.72mmol)とHBr(1.5mL、48%AcOH溶液)の混合物を120℃で3時間攪拌した。この反応物をNaHCO3溶液でpH約8までクエンチした。蒸留水(20mL)及びEA(50mL×2)をこれに加えた。その有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣を分取TLCで精製し、化合物L-2を得た(123.5mg、65%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 4.47(s, 2H).
4-クロロピリジン塩酸塩(1.0g、6.67mmol)及びジエタノールアミン(1.05g、10.00mmol)のH2O(12mL)溶液を、室温にてN2雰囲気下で、NaOH(1.07g、26.67mmol)と反応させ、110℃に1時間、マイクロ波反応器を用いて加熱した。この反応物を蒸留水(18mL)/メタノール(10mL)でクエンチし、EA(200mL)で抽出した。その有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物L-3-1を得た(160mg、13%)。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.91 (br s, 2H), 3.57 (s, 8H). EI-MS m/z: 183 (M++1).
化合物L-3-1(10mg、0.05mmol)とHBr(2.0mL、48%のH2O溶液)の混合物を、マイクロ波中、150℃で3時間反応させた。その混合物を減圧下濃縮した後、その化合物L-3をさらに精製することなく直接次のステップに使用した(20mg)。EI-MS m/z: 309 (M++1).
バニリン酸(50.0g、0.30mol)のMeOH(700mL)溶液に、SOCl2(207mL、2.85mol)を滴下し、0℃にてN2雰囲気下で攪拌した。この反応混合物を室温まで加温し、終夜攪拌した。この混合物を減圧下濃縮し、pHを7~8に調整した。この混合物を蒸留水(100mL)及びEA(200mL×2)で抽出した。その有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Int-1-1を得た(54.2g、定量的)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
化合物Int-1-1(54.2g、0.30mol)のDMF(200mL)溶液に、K2CO3(61.6g、0.45mol)及び臭化ベンジル(39.0mL、0.33mol)をN2雰囲気下で加えた。100℃で6時間攪拌した後、その混合物を室温まで冷却し、蒸留水(100mL)及びEA(200mL×2)で希釈した。その有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Int-1-2を得た(79.8g、98%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 5H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (s, 3H).
化合物Int-1-2(79.8g、0.29mol)の無水酢酸(550mL)溶液に、N2雰囲気下、0℃にて硝酸銅(II)ヘミ(五水和物)(75.0g、0.32mol)を加えた。その混合物を0℃で6時間攪拌し、その反応物を氷水(800mL)でクエンチしたところ、固体が沈殿した。その固体を濾過し、蒸留水(100mL)及びヘキサン(200mL×2)で洗浄し、化合物Int-1-3を得た(85.5g、92%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (s, 1H), 7.45-7.35 (m, 5H), 7.08 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.91 (s, 3H).
化合物Int-1-3(85.5g、0.27mol)のTHF(800mL)及びMeOH(300mL)溶液に、2NのNaOH(404mL、0.81mol)を加えた。65℃で5時間攪拌した後、この反応物を室温まで冷却し、2NのHCl溶液を加えてpH2に調整し、その後蒸留水(100mL)及びEA(300mL×2)で抽出した。その有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣固体を回収し、ヘキサンで洗浄して化合物Int-1-4を得た(79.2g、97%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (s, 1H), 7.47-7.35 (m, 5H), 7.03 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.91 (s, 3H).
化合物Int-1-4(100mg、0.33mmol)の無水THF(500μL)及び無水DCM(1.5mL)溶液に、塩化オキサリル(42.4μL)をゆっくりと滴下し、1滴のDMFを0℃にて、N2雰囲気下で加えた。30分間攪拌した後、この反応混合物を減圧下濃縮した。この化合物Int-1をさらに精製することなく直接次のステップに使用した。
1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ 7.47 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 4.46 (s, 4H).
ヘキサエチレングリコール(5.0g、17.71mmol)の無水DCM(178mL)溶液に、KI(294mg、1.77mmol)及びAg2O(4.92g、19.48mmol)をN2雰囲気下で加えた。この混合物を室温で終夜攪拌した。反応終了後、その混合物を、セライトを通して濾過し、DCM(100mL)で洗浄した。その濾液を減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物L-5-1を得た(5.98g、73%)。
1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.71-3.58 (m, 22H), 2.88 (br, 1H), 2.45 (s, 3H).
化合物L-5-1(5.98g、13.7mmol)のDMF(30mL)溶液に、NaN3(1.34g、20.55mmol)をN2雰囲気下で加えた。この混合物を110℃で1時間攪拌し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物L-5-2を得た(4.1g、97%)。
1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ 3.72 - 3.60 (m, 22H), 3.39 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.78 (br, 1H).
5%Pd/C(1.04g、0.49mmol)をL-5-2(1.0g、3.25mmol)の攪拌EtOH(5mL)溶液に室温で加えた。水素ガスをこの反応混合物に4時間バブリングした。この混合物を、セライトを通して濾過してPd/Cを除去し、減圧下濃縮した。この残渣をDCM(25mL)に溶解した後、BOC2O(852.1mg、3.9mmol)をそれに加えた。この混合物を室温で3時間攪拌した。この混合物を減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物L-5を得た(330mg、28%)。
1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ 5.19 (br s, 1H), 3.73 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.67 (s, 12H), 3.63 - 3.60 (m, 6H), 3.54 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.34 - 3.27 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
EI-MS m/z: 382 (M++1).
収率30%
1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.74-3.58 (m, 14H), 2.45 (s, 3H).
収率68%
1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ 3.74-3.61 (m, 14H), 3.40 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 6.0Hz, 2H).
収率63%
1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ 4.21 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.72-3.67 (m, 14H), 3.39 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 2.4 Hz, 1H).
収率76%
1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ 4.20 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.71-3.61 (m, 12H), 3.51 (t, J =4.8 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 2.4 Hz, 1H).
化合物L-5-2(1.9g、6.18mmol)をDCM(20mL)にN2雰囲気下で溶解した。トリエチルアミン(2.0mL、14.22mmol)及びp-TsCl(2.4g、12.36mmol)をそれに加え、その混合物を室温で終夜攪拌した。反応終了後、その混合物を減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物L-7-1を得た(2.58g、91%)。
1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 16H), 3.56 (s, 1H), 3.39 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H).
EI-MS m/z: 462 (M++1).
L-6(1.1g、3.4mmol)の無水THF(30mL)均一溶液を、N2雰囲気下、NaH(60%の鉱油分散液、135mg、3.4mmol)と反応させ、0℃まで冷却した。この混合物を0℃で20分間攪拌した後、L-7-1(1.56g、3.4mmol)をそれに加えた。この反応物を室温まで加温し、終夜攪拌した。この反応物を放冷し、MeOH(5mL)でクエンチし、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物L-7-2を得た(1.91g、93%)。
EI-MS m/z: 610 (M++1).
0℃にて、化合物L-7-2(906.7mg、1.49mmol)のEA(4mL)及びエーテル(4mL)溶液に、N2雰囲気下、5%HCl溶液(8mL)及びトリフェニルホスフィン(390mg、1.49mmol)をゆっくりと加えた。この混合物を0℃で終夜攪拌した。この混合物をDCM(10mL)で希釈した。その水層をDCMで抽出した(10mL×3)。その水相を高真空下で濃縮し、化合物L-7を得た(495mg、54%)。
EI-MS m/z: 584 (M++1).
-20℃にて、N2雰囲気下、KOtBu(943mg、8.41mmol)の乾燥THF(50mL)溶液に、テトラエチレングリコール(4.35mL、25.22mmol)に続いて臭化プロパルギル(1.0g、8.41mL)を加えた。その反応物を室温まで加温し、17時間攪拌した。この反応物を、氷浴で冷却しながらMeOH(1mL)及びH2O(50mL)を加えてクエンチし、EA(100mL)で抽出した。その有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物L-8-1を得た(1.46g、75%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.26 - 4.20 (m, 2H), 3.78 - 3.60 (m, 16H), 2.42 - 2.40 (m, 1H).
氷浴で冷却したCBr4(1.43g、4.31mmol)の乾燥DCM(20mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(1.13g、4.31mmol)に続いてL-8-1(500mg、2.15mmol)を加えた。その混合物を室温まで加温し、18時間攪拌した。その反応物を水(50ml)で希釈し、DCM(100mL)で抽出した。その有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物L-8-2を得た(410mg、65%)。
1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ 4.21 (s, 2H), 3.82 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.74 - 3.64 (m, 12H), 3.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.45 - 2.42 (m, 1H).
化合物L-8-2(300mg、1.02mmol)のDMF(10mL)溶液に、N,N-ジメチルエチレンジアミン(555μL、5.08mmol)を室温にて、N2雰囲気下で加えた。この混合物を室温で5時間攪拌した。反応終了後、その混合物を減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物L-8を得た(218mg、71%)。
EI-MS m/z: 303 (M+1).
0℃にて、N2雰囲気下、L-5(450mg、1.18mmol)の無水THF(10mL)溶液に、NaH(60%の鉱油分散液、47.2mg、1.18mmol)に続いてL-7-1(544.5mg、1.18mmol)を加えた。その反応物を室温まで加温し、終夜攪拌し、その後氷浴で冷却し、MeOH(5mL)を滴下した。この混合物を減圧下濃縮した後、その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物L-9-1を得た(582.9mg、74%)。
EI-MS m/z: 671(M++1).
L-9-1(112.3mg、0.17mmol)のエーテル(1.5mL)混濁溶液を、THF(3.0mL)及びH2O(1.5mL)を0℃にてN2雰囲気下、トリフェニルホスフィン(44mg、0.17mmol、1.0当量)と反応させ、室温で終夜攪拌した。その混合物を水(20mL)で希釈し、DCMで抽出した(100mL×3)。その水層を減圧下濃縮し、化合物L-9-2を無色油として得た(107mg、定量的)。
EI-MS m/z: 645 (M++1).
化合物L-9-1(582.9mg、0.87mmol)のDCM(3mL)溶液に、4M-HCl(1,4-ジオキサン溶液、1mL)を0℃にて、N2雰囲気下で加えた。この混合物を室温で2時間攪拌した。この混合物を濃縮し、化合物L-9を得た(527.6mg、定量的)。
EI-MS m/z: 571 (M++1)
メチル2,4-ジブロモブチレート(10g、38.47mmol)の乾燥THF(100mL)均一溶液に、室温にて、N2雰囲気下、チオ酢酸(2.75mL、38.47mmol、1.0当量)とDIPEA(8.5mL、48.9mmol、1.3当量)の混合物を含む乾燥THF(50mL)を1.5時間滴下した。-20℃にて、N2雰囲気下で4時間攪拌した後、その混合物を濃縮し、水(100mL)で希釈し、EAで抽出した(200mL×3)。その有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(Hex:EA=12:1)で精製し、化合物L-10-1を白色固体として得た(9.67g、98%)。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 4.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.46-3.39 (m, 2H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.32 - 2.23 (m, 1H).
L-10-1(9.67g、37.90mmol)を含むAcOH(80mL)に、室温にて、N2雰囲気下、35%過酸化水素(40mL)を加えた。その混合物を終夜攪拌し、その後濃縮し、水(20mL)で希釈し、NaHCO3で中和し、EA/Hex(1/1、30mL×2)で洗浄した。その水層を減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH:AcOH=8:1:0.01~5:1:0.01)で精製し、化合物L-10-2を白色固体として得た(7.0g、71%)。
1H NMR (600 MHz, D2O) δ 4.11 (dd, J = 5.4, 4.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.65 - 3.62 (m, 1H), 3.52 - 3.47(m, 1H), 2.62 - 2.48 (m, 2H).
L-10-2(7.0g、26.81mmol)のDMF(20mL)溶液に、NaN3(4.5g、69.71mmol、2.6当量)をN2雰囲気下で加え、その混合物を室温で終夜攪拌した。反応終了後、その混合物を減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH:AcOH=7:1:0.01~5:1:0.01)で精製し、化合物L-10-3を白色固体として得た(5.4g、90%)。
1H NMR (600 MHz, D2O) δ 3.82 (dd, J = 4.2, 6.0 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.36 - 3.26 (m, 2H), 2.29 - 2.02 (m, 2H).
50mLの丸底フラスコに、L-10-3(500mg、2.24mmol)、10mLのMeOH、5%Pd/C(715mg、0.34mmol、0.15当量)及びBoc2O(538mg、2.46mmol、1.1当量)を加えた。空気を吸引した後、その混合物を室温にて、H2下で15時間攪拌した。この触媒を、セライトを通して濾過し、そのセライトをMeOHで洗浄した(20mL×2)。その溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、その残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH:AcOH=7:1:0.01~5:1:0.01)で精製し、化合物L-10-4を白色固体として得た(450.2mg、68%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 6.79 (s, 1H), 4.13 (br s, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.3 6(s, 9H).
L-10-4(100mg、0.34mmol)のTHF/水(4mL/8mL)均一溶液を、室温にてN2下、LiOH(21.2mg、0.50mmol、1.5当量)と反応させ、8時間攪拌した。その反応混合物を2NのHCl溶液で中和し、減圧下濃縮した。この化合物L-10-5をさらに精製することなく直接次のステップに使用した。
EI-MS m/z: 284 (M++1).
L-10-5(0.34mmol)、N-ヒドロキシスクシンイミド(77.4mg、0.67mmol、2.0当量)及びEDCI-HCl(260.7mg、1.36mmol、4.0当量)のDMF(2mL)均一溶液を、室温にて、N2雰囲気下、終夜攪拌した。この混合物をL-7(210.8mg、0.34mmol、1.0当量)、DIPEA(177.6uL、1.02mmol、3.0当量)と反応させ、終夜攪拌した。この反応物を減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH:AcOH=12:1:0.01~5:1:0.01)で精製し、化合物L-10-6を黄色油として得た(159.1mg、55%)。
EI-MS m/z: 850 (M++1).
L-10-6(100mg、0.12mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)均一溶液を、室温にて、N2雰囲気下、c-HCl(500uL)と反応させ、30分間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、化合物L-10を黄色油として得た(92mg、99%)。
EI-MS m/z: 749 (M++1).
Boc-L-セリンメチルエステル(5.0g、22.8mmol)のDCM(30mL)均一溶液を、室温にて、N2雰囲気下、ピリジン(8mL)、P-トルエンスルホニルクロリド(5.22g、27.4mmol、1.2当量)と反応させ、終夜攪拌した。この反応物を、水(50mL)を加えてクエンチし、EAで抽出した(100mL×3)。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(Hex:EA=9:1~2:1)で精製し、化合物L-11-1を白色固体として得た(7.0g、82%)。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.29 (S, 1H), 4.53 - 4.47 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 2.4, 7.8 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
CsCO3(1.05g、3.21mmol、0.6当量)のDMF(12mL)懸濁液を、室温にて、N2雰囲気下、チオ酢酸(498uL、6.96mmol、1.3当量)及びL-11-1(2.0g、5.36mmol)のDMF(8mL)溶液と反応させ、終夜攪拌した。この混合物を、水(50mL)を加えてクエンチし、EAで抽出した(100mL×3)。その有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(Hex:EA=5:1)で精製し、化合物L-11-2を白色固体として得た(1.4g、95%)。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 5.24 (s, 1H), 4.53-4.49 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.41-4.31 (m, 2H).
L-11-2(1.2g、4.33mmol)を含むAcOH(10mL)に、室温にて、N2雰囲気下、35%過酸化水素(4mL)を加えた。この混合物を7時間攪拌し、その後減圧下濃縮した。その残渣を水(5mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液を用いて0℃でpH9まで塩基性化した。Boc2O(1.4g、6.49mmol、1.5当量)を加え、得られた混合物を終夜攪拌した。その混合物を0℃にて2NのHClで中和し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH:AcOH=8:1:0.01~5:1:0.01)で精製し、化合物L-11-3を白色固体として得た(521.5mg、42%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 6.8, 4.8 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.84 (dd, J = 14, 6.4 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H).
L-11-3(71mg、0.25mmol)のTHF/H2O(2.0mL/4.0mL)均一溶液を、室温にてN2雰囲気下、LiOH(17.3mg、0.41、1.5当量)と反応させ、3時間攪拌した。その混合物を0℃にて2NのHClで中和し、減圧下濃縮し、化合物L-11-4を白色固体として得た(67mg、99%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.96 (q, J = 6.4, 5.6 Hz, 1H), 2.88 - 2.78 (n, 2H), 1.36 (s, 9H).
L-11-4(35mg、0.13mmol)、N-ヒドロキシスクシンイミド(22.4mg、0.19mmol、1.5当量)及びEDCI-HCl(50mg、0.26mmol、2.0当量)を、DMF(2mL)に、室温にて、N2雰囲気下で溶解した。この混合物を終夜攪拌した後、その化合物L-11-5をさらに精製することなく直接次のステップに使用した。
EI-MS m/z: 367 (M++1).
L-11-5(0.13mmol)の攪拌DMF(2mL)溶液に、室温にて、N2雰囲気下、N-ヒドロキシスクシンイミド(22.4mg、0.19mmol、1.5当量)及びEDCI-HCl(50mg、0.26mmol、2.0当量)を加えた。この混合物を室温で終夜攪拌した。得られた混合物を減圧下濃縮した後、その残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH:AcOH=12:1:0.01~5:1:0.01)で精製し、化合物L-11-6を黄色油として得た(34.8mg、64%)。
EI-MS m/z: 483 (M++1).
c-HCl(300uL)を、L-11-6(29.6mg、0.061mmol)の攪拌1,4-ジオキサン(1.2mL)溶液に、室温にて、N2雰囲気下で加え、その混合物を30分間攪拌した。この混合物を減圧下濃縮し、化合物L-11を黄色油として得た(25.4mg、99%)。
EI-MS m/z: 382 (M++1).
11-アジド-3,6,9-トリオキサウンデカン-1-アミン(Aldrich,CAS134179-38-7、5.0g、22.9mmol)の1,4-ジオキサン(100mL)及びH2O(25mL)透明溶液を、室温にて、N2雰囲気下、NaHCO3(3.8g、45.8mmol、2.0当量)及びBOC2O(6.0g、27.5mmol、1.2当量)と反応させ、その後6時間攪拌した。その混合物を水(50mL)でクエンチし、DCMで抽出した(100mL×3)。その有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(1%~3%のMeOHを含むDCM)で精製し、化合物L-12-1を無色油として得た(7.2g、99%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.03 (br s, 1H), 3.72 - 3.60 (m, 10H), 3.98 - 3.52 (m, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.35 - 3.24 (m, 1H), 1.26 (s, 9H).
EI-MS m/z: 319 (M++1).
L-12-1(7.2g、22.6mmol)のTHF(30mL)、エーテル(15mL)及びH2O(15mL)透明溶液を、室温にて、N2雰囲気下、トリフェニルホスフィン(6.5g、24.9mmol、1.1当量)と反応させ、その後終夜攪拌した。その反応混合物を水(10mL)で希釈し、DCMで抽出した(60mL×3)。その水層を減圧下濃縮し、化合物L-12-1を無色油として得た(6.3g、95%)。
EI-MS m/z: 293 (M++1)
EI-MS m/z: 245 (M++1).
化合物Int-1-3(24.8g、78.2mmol)のDCM(500mL)褐色溶液に、-78℃にて、N2雰囲気下、1MのBCl3を含むDCM(93.8mL、93.8mmol、1.2当量)を加え、3時間攪拌した。その反応物をMeOH(100mL)でクエンチした後、その混合物を室温まで加温し、その後減圧下濃縮した。得られた残渣をDCM(600mL)に溶解した。得られた混合物を飽和NaHCO3(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、その後無水Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を除去することで、Int-2-1を黄色固体として得た(17.5g、98%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.90 (s, 3H).
化合物Int-2-1(17.5g、77.03mmol)の1,4-ジオキサン(250mL)褐色溶液を、室温にて、N2雰囲気下、6NのNaOH(38.5mL、231.0mmol)と反応させた。40℃で5時間攪拌した後、その混合物を0℃まで冷却し、2NのHClで酸性化した。その混合物をH2O(150mL)で希釈し、EAで抽出した(300mL×3)。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。得られた沈殿を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、真空下乾燥して、化合物Int-2-2を黄色固体として得た(15.9g、97%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.6 (br s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.57 (s, 3H).
化合物Int-2-2(15.9g、74.6mmol)の無水THF(370mL)褐色溶液を、室温にて、N2雰囲気下、DMAP(1.8g、14.92mmol、0.2当量)、無水酢酸(8.5mL、87.5mmol、1.2当量)及びTEA(15.6mL、111.9mmol、1.5当量)と反応させ、6時間攪拌した。その反応混合物を水(150ml)で希釈し、EAで抽出した(300mL×2)。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、化合物Int-2-3を黄色固体として得た(18g、95%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
化合物Int-2-3(14.4g、56.43mmol)の無水THF(15mL)及び無水DCM(40mL)褐色溶液を、0℃にて、N2雰囲気下、塩化オキサリル(7.6mL、84.64mmol、1.5当量)及びDMF(2滴)と反応させ、6時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮した。この化合物Int-2をさらに精製することなく直接次のステップに使用した。
1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ 6.70 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 7.6, 2.8 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 6.4, 4.0 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.22 - 4.09 (m, 2H), 2.16 - 2.01 (m, 12H).
3-ホルミル-4-ヒドロキシ安息香酸(5g、43.06mmol)のDMF(100mL)溶液に、臭化ベンジル(5.1mL、43.06mmol)及びNaHCO3(2.53g、43.06mmol)を、室温にて、N2雰囲気下で加えた。この混合物を室温にて、N2雰囲気下で終夜攪拌した。その反応物を水(100mL)で希釈し、EAで抽出した(200mL×2)。得られた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Int-TG1-1を得た(2.56g、39%)。
1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ 11.41 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 6.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 5H), 7.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H).
化合物Int-TG-1(1.0g、3.90mmol)及び化合物Int-TG(1.6g、3.90mmol)の無水ACN(30mL)溶液に、モレキュラーシーブ(8g)及びAg2O(3.62g、15.61mmol)を、室温にて、N2雰囲気下で加えた。1時間攪拌した後、この混合物をACN(30mL)で希釈し、セライトを通して濾過した。その濾液を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物Int-TG1-2を得た(2.1g、92%)。
1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ 10.34 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 5H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.63 - 5.60 (m, 1H), 5.50 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 7.2, 3.6 Hz, 1H) 4.24 - 4.10 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.10 - 2.03 (m, 9H).
化合物Int-TG1-2(2.1g、3.58mmol)のDCM(30mL)溶液に、m-CPBA(2.65g、10.74mmol)を、0℃にて、N2雰囲気下で加えた。0℃で7時間攪拌した後、その混合物を、飽和重炭酸ナトリウムを加えてクエンチした(40mL×2)。この混合物を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をDCM(5mL)に溶解し、その後氷浴で冷却し、ヒドラジン水和物(261μL、5.37mmol)を加えた。0℃で1時間攪拌した後、その反応物を1MのHCl(10mL)でクエンチし、EAで抽出した(30mL×2)。その有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、化合物Int-TG1-3を得た(1.1g、55%)。
EI-MS m/z: 574 (M++Na)
化合物Int-TG1-3(280mg、0.49mmol)のDCM(5mL)溶液に、TBDMS-OTf(224μL、0.97mmol)及びEt3N(207μL、1.46mmol)を、0℃にて、N2雰囲気下で加えた。その混合物を室温で1.5時間攪拌し、その後クエン酸(20mL)を加えてクエンチした。その有機層をブライン(20mL)及び水(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Int-TG1-4を得た(246.3mg、68%)。
1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 5H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.49 - 5.44 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 6.8, 3.2 Hz, 1H) 4.20 - 4.11 (m, 2H), 4.05 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.04(s, 3H), 2.01 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.02 (s, 9H), 0.20 (d, J = 15.6 Hz, 6H).
パラジウム炭素、5%Pd/C(87.5mg、0.04mmol)をInt-TG1-4(283.2mg、0.41mmol)の攪拌EA(5mL)溶液に、N2雰囲気下で加えた。そのフラスコを、室温でその溶液に水素ガスをバブリングしてフラッシュした。この混合物を同じ温度で1時間攪拌した。この混合物をEA(30mL)で希釈し、セライトを通して濾過し、そのセライトプラグをEAで洗浄した(50mL×2)。その濾液を減圧下濃縮した。この化合物Int-TG1-5をさらに精製することなく直接次のステップに使用した(246mg、定量的)。
1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.49 - 5.45 (m, 2H), 5.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 7.2, 3.6 Hz, 1H) 4.20 - 4.06 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.05(s, 3H), 2.02 (d, J = 7.6 Hz, 6H), 1.01 (s, 9H), 0.21 (d, J = 15.2 Hz, 6H).
化合物Int-TG1-5(243.2mg、0.41mmol)及び11-アジド-3,6,9-トリオキサウンデカン-1-アミン(Aldrich、CAS134179-38-7、89.5mg、0.41mmol)のDMF(5mL)溶液に、PyBOP(275mg、0.53mmol)及びDIPEA(176uL、1.02mmol)を、室温にて、N2雰囲気下で加えた。この混合物を2時間室温にて、N2雰囲気下で攪拌した。その反応物を水(10ml)で希釈し、EAで抽出した(30mL×2)。得られた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Int-TG1を得た(272.8mg、84%)。
1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ 7.34(s, 1H), 7.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.73(s, 1H), 5.48 - 5.44 (m, 2H), 5.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 6.4, 3.6 Hz, 1H), 4.20 - 4.10 (m, 2H), 4.06 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.66 (s, 14H), 3.38 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.02 (t, J = 8.4 Hz, 9H), 1.00 (s, 9H), 0.20 (d, J = 14.4 Hz, 6H).
EI-MS m/z: 799 (M++1).
化合物Int-TG1-5(246mg、0.41mmol)及びL-9(249.5mg、0.41mmol)のDMF(3mL)溶液に、PyBOP(278mg、0.53mmol)及びDIPEA(179uL、1.02mmol)を、室温にて、N2雰囲気下で加えた。この混合物を2時間攪拌した後、その反応混合物を分取HPLC(カラム:Innoval ODS-2 10um、100Å、50x250mm、流量:40mL/分、A緩衝液0.1%ギ酸水溶液/B緩衝液0.1%ギ酸のACN溶液、方法勾配、溶媒A:溶媒B 80:20~20:80、45分、波長214nm)に供し、化合物Int-TG2を得た(384.6mg、81%)。EI-MS m/z: 1152 (M+1).
4-ヒドロキシベンズアルデヒド(1g、8.19mmol)のDCM(3mL)溶液に、Et3N(2.28mL、16.38mmol)を室温にて、N2雰囲気下で加えた。SO2F2ガスを、バルーンを介して導入し、その混合物を室温で2時間攪拌した。この混合物をDCM(30mL×3)及びブライン(30mL)で抽出し、その有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Int-TG3aを得た(790mg、63%)。
1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ 10.06 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
化合物Int-TG1(100mg、0.13mmol)及び化合物Int-TG3a(26mg、0.13mmol)の無水ACN(3mL)溶液に、DBU(4μL、25μmol)を加えた。この混合物を室温で1時間攪拌し、蒸留水(10mL)で洗浄し、EAで抽出した(15mL×2)。その有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Int-TG3-1を得た(103mg、94%)。
EI-MS m/z: 869 (M++1).
化合物Int-TG3-1(103mg、0.12mmol)のTHF(8mL)溶液に、NaBH4(9mg、0.24mmol)を、0℃にて、N2雰囲気下で加えた。2時間攪拌した後、その反応物を蒸留水(10mL)でクエンチし、EAで抽出した(10mL×2)。その有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、化合物Int-TG3-2を得た(101mg、98%)。
EI-MS m/z: 871 (M++1).
化合物Int-TG3-2(320.5mg、0.0.37mmol)のDCM(3mL)溶液に、1MのPBr3を含むDCM(165ul、0.19mmol)を、0℃にて、N2雰囲気下で加えた。2時間攪拌した後、この混合物を、飽和重炭酸ナトリウムを加えてクエンチした(8mL×2)。その有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物Int-TG3を得た(202.6mg、59%)。
EI-MS m/z: 934 (M++1).
化合物Int-TG1(210mg、0.26mmol)の乾燥THF(2mL)均一溶液を、室温にて、N2雰囲気下、1MのTBAFのTHF(315μL、0.32mmol、1.2当量)と反応させ、1時間攪拌した。この反応混合物を水(100mL)で希釈し、EAで抽出した(200mL×2)。その有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(Hex:EA=2:1)で精製し、化合物Int-TG4-1を白色フォーム固体として得た(151mg、84%)。
1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ 7.36 - 7.33 (m, 2H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 - 6.64 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.52 - 5.44 (m, 2H), 5.18 - 5.12 (m, 1H), 4.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.28 - 4.07 (m, 3H), 3.70 - 3.62 (m, 14H), 3.36 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.0 (s, 3H), 2.03 (s, 3H);EI-MS m/z: 685 (M++1).
化合物Int-TG4-1(151mg、0.22mmol)のDCM(5mL)均一溶液を、室温にて、N2雰囲気下、TEA(92.4μL、0.66mmol、3.0当量)、SO2F2ガスを、バルーンを介して導入し、16時間攪拌した。その後、混合物をEA(100mL)及び水(100ml)で抽出した。その有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(Hex:EA=1:1)で精製し、化合物Int-TG4を白色フォーム固体として得た(137mg、81%)。
1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (br s, 1H), 5.62 - 5.56 (m, 1H), 5.48 (d, J = 2.8 Hz 1H), 5.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 7.2, 3.2 Hz, 1H), 4.26 - 4.08 (m, 3H), 3.72 - 3.60 (m, 14H), 3.36 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.08 (s, 6H), 2.02 (s, 3H);EI-MS m/z:767 (M++1).
化合物Int-TG1-5(1.0g、0.26mmol)及びL-12(586mg、2.0mmol、1.2当量)のDMF(10mL)均一溶液を、室温にて、N2雰囲気下、PyBOP(1.13g、2.17mmol、1.3当量)、DIPEA(873uL、5.01mmol、3.0当量)と反応させ、4時間攪拌した。その反応物を水(20mL)でクエンチし、EAで抽出した(30mL×2)。その有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(Hex:EA=1:1~1:3)で精製し、化合物Int-TG5-1を白色フォーム固体として得た(1.05g、72%)。
EI-MS m/z: 874 (M++1).
化合物Int-TG5-1(500mg、0.57mmol)及び化合物Int-TG3a(140mg、0.69mmol、1.2当量)の無水ACN(10mL)均一溶液を、室温にて、N2雰囲気下、BEMP(66.3μL、0.23mmol、0.4当量)と反応させ、4時間攪拌した。その反応物を水(20mL)でクエンチし、EAで抽出した(30mL×2)。その有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(4%のMeOHを含むDCM)で精製し、化合物Int-TG5-2を白色フォーム固体として得た(495mg、85%)。
EI-MS m/z: 869 (M++1).
化合物Int-TG5-2(495mg、0.52mmol)の無水THF(5.0mL)溶液に、0℃にて、N2雰囲気下、NaBH4(39.7mg、1.05mmol、2.0当量)と反応させ、2時間攪拌した。この反応物を水(20mL)でクエンチし、EAで抽出した(30mL×2)。その有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(2%~3%のMeOHを含むDCM)で精製し、化合物Int-TG5-3を白色フォーム固体として得た(418mg、91%)。
EI-MS m/z: 945 (M++1).
化合物Int-TG5-3(214.2mg、0.23mmol)の無水THF(5.0mL)溶液を、0℃にて、N2雰囲気下、メタンスルホニルクロリド(24.6uL、0.32mmol、1.4当量)及びTEA(79.2uL、0.57mmol、1.5当量)と反応させ、室温で終夜攪拌した。この反応物を水(10mL)でクエンチし、DCMで抽出した(20mL×2)。その有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(100%DCM~5%のMeOHを含むDCM)で精製し、化合物Int-TG5-4を白色フォーム固体として得た(164mg、70%)。
EI-MS m/z: 1024 (M++1).
化合物Int-TG5-4(164mg、0.16mmol)の無水THF(10mL)溶液に、室温にて、N2雰囲気下、LiBr(69.6mg、0.80mmol、5.0当量)と反応させ、3時間攪拌した。その反応物を水(10mL)で希釈し、DCMで抽出した(20mL×2)。その有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(3%~5%のMeOHを含むDCM)で精製し、化合物Int-TG5を白色フォーム固体として得た(161mg、99%)。
EI-MS m/z: 1008 (M++1).F
収率72%、無色油
EI-MS m/z: 1226 (M++1).
収率82%、無色油
EI-MS m/z: 1296 (M++1).
収率75%、無色油
EI-MS m/z: 1298 (M++1).
収率82%、無色油
EI-MS m/z: 1376 (M++1).
収率82%、無色油
EI-MS m/z: 1361 (M++1).
4-アセチル安息香酸(9g、54.82mmol)のEtOH(50mL)溶液に、ピペリジン塩酸塩(6.66g、54.82mmol)、パラホルムアルデヒド(4.95g、164.5mmol)、及び濃HCl(0.6mL)を、室温にて、N2雰囲気下で加えた。100℃で16時間攪拌した後、その混合物を室温まで冷却し、アセトン(90mL)を滴下した。この反応物を0℃で1時間攪拌した。その固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し(30mL×2)、化合物MPS-D1-1を得た(6.11g、38%)。
1H NMR (400 Hz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 4H), 5.73 (s, 1H), 3.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.31 (m, 6H), 1.74 (s, 4H).
MPS-D1-1(6.11g、20.52mmol)のEtOH(40mL)及びMeOH(26mL)溶液に、4-メトキシベンゼンチオール(2.55g、20.52mmol)及びピペリジン(0.3mL、3.08mmol)を室温で加えた。100℃で16時間攪拌した後、その混合物を0℃まで冷却し、さらに1時間攪拌した。その固体を濾過し、エーテルで洗浄し(30mL×2)、化合物MPS-D1-2を得た(5.56g、90%)。
1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ 8.04-7.99 (m, 4H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.39-3.36 (m, 2H), 3.25-3.21 (m, 2H), 2.27 (s, 3H).
MPS-D1b(5.56g、18.51mmol)のMeOH(90mL)及び蒸留水(90mL)溶液に、オキソン(25.03g、40.72mmol)を、0℃にて、N2雰囲気下で加えた。室温で14時間攪拌した後、その混合物を蒸留水(100mL)及びクロロホルム(150mL×3)でクエンチした。その有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、化合物MPS-D1を得た(5.29g、86%)。
1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ 8.04-7.99 (m, 4H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H). EI-MS m/z: 333 (M++1).
化合物MPS-D1(652.4mg、1.96mmol)及び化合物L-6(500mg、1.96mmol)を、N2雰囲気下でDMF(5mL)に溶解した。HBTU(893.3mg、2.36mmol)及びDIPEA(0.684mL、3.93mmol)をそれに加え、その混合物を室温で3時間攪拌した。その混合物をH2O(20mL)で希釈し、EAで抽出した(30mL×2)。その有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物MPS-D2を得た(854.1mg、80%)。
1H NMR (400 Hz, CDCl3) δ 8.11 - 7.94 (m, 4H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.44 (br s, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.69 - 3.65 (m, 14H), 3.58 - 3.48(m, 4H), 2.80 (s, 1H), 2.46(s, 3H). EI-MS m/z: 546 (M++1).
エチル4-ヒドロベンゾエート(20g、120.35mmol)のEtOH(60mL)溶液に、NH2NH2・H2O(88mL、1805.4mmol)をN2雰囲気下で加えた。この混合物を還流で終夜攪拌した。その混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した後、EtOH研和し、それにより、化合物POS-D1-1を得た(17.54g、96%)。
1H NMR (400 Hz, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H). EI-MS m/z: 431 (M++1).
化合物POS-D1-1(17.54g、115.28mmol)のEtOH(200mL)及びDMF(100mL)溶液に、CS2(45mL、749.32mmol)及びKOH(6.5g、115.28mmol)、をN2雰囲気下で加えた。85℃で18時間攪拌した後、その反応混合物を1MのHCl溶液を加えてpH4に調整し、蒸留水(500mL)及びEA(500mL2)で希釈した。その有機層をH2O(500mL)、及びブライン(500mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣を、エーテル/Hex研和に供し、化合物POS-D1-2を得た(20.7g、93%)。
1H NMR (400 Hz, DMSO-d6) δ 10.44 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H). EI-MS m/z: 195(M++1).
化合物POS-D1-2(5g、25.75mmol)のTHF(100mL)溶液に、Et3N(4.3mL、30.9mmol)及びMeI(1.76mL、28.33mmol)を0℃で滴下した。0℃で10分間攪拌した後、その混合物を室温まで加温し、2時間攪拌した。その混合物をH2O(150mL)で希釈し、EAで抽出した(100mL×2)。その有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣を、エーテル研和に供し、化合物POS-D1-3を得た(5.15g、96%)。
1H NMR (400 Hz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H). EI-MS m/z: 209 (M++1).
化合物POS-D1-3(3.2g、15.37mmol)のEtOH(150mL)溶液に、70%m-CPBA(11.4g、46.11mmol)を、0℃にて、N2雰囲気下で加えた。室温で5時間攪拌した後、70%m-CPBA(11.4g、46.11mmol)をさらに加えた。その後、この混合物を室温で終夜攪拌し、H2O(500mL)、飽和NaHCO3(300mL)でクエンチし、EAで抽出した(500mL×2)。その有機層をブライン(300mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣を、Hex/EA=1:1(100mL)研和に供し、化合物POS-D1-4を得た(3.2g、89%)。
1H NMR (400 Hz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.69 (4s, 3H). EI-MS m/z: 241 (M++1).
POS-D1-4(310mg、1.29mmol)及びL-8-1(660mg、2.84mmol)のTHF(8mL)及びDMF(0.8mL)溶液に、PPh3(667mg、2.58mmol)を加えた。この混合物を0℃に冷却し、DEAD(1.17mL、2.58mmol)をそれに加え、その混合物を0℃で3時間攪拌した。その混合物を水(15mL)で希釈し、EAで抽出した(15mL×2)。得られた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、化合物POS-D1を得た(205mg、30%)。
EI-MS m/z: 455 (M++1).
MPS-D1(100mg、0.30mmol)をDMF(1mL)に、室温にて、N2雰囲気下で溶解し、続いて、N-ヒドロキシスクシンイミド(41.6mg、0.36mmol、1.2当量)及びその後EDCI-HCl(115.4mg、0.60mmol、2.0当量)を溶解した。この混合物を終夜攪拌した後、その化合物MPS-D5-1をさらに精製することなく直接次のステップに使用した。
EI-MS m/z: 430 (M++1).
L-10(38.2mg、0.05mmol)及びMPS-D5-1(23mg、0.54mmol、1.1当量)のDMF(1mL)均一溶液を、室温にて、N2雰囲気下、DIPEA(25.4uL、0.15mmol、3.0当量)と反応させ、2時間攪拌した。この混合物を分取HPLC(カラム:Innoval ODS-2 10um、100Å、21.2x250mm、流量:40mL/分、A緩衝液0.1%ギ酸水溶液/B緩衝液0.1%ギ酸のACN溶液、方法勾配、溶媒A:溶媒B 95:5~5:95、1時間、波長214nm)で精製し、化合物MPS-D5を黄色油として得た(10.3mg、20%)。
EI-MS m/z: 1064 (M++1).
収率53%、明黄色固体
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.75 (br s, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 10H), 3.58 - 3.48 (m, 4H), 3.37 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H);EI-MS m/z: 489 (M++1).
収率52%、黄色固体
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (br s, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 14H), 3.58 - 3.47 (m, 4H), 3.34 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H);EI-MS m/z: 533 (M++1).
収率53%、黄色油
EI-MS m/z: 753 (M++1).
収率84%、明黄色油
EI-MS m/z: 621 (M++1).
EtOH(18mL)中、3-アセチル安息香酸(3g、18.28mmol)、ピペリジンHCl(2.22g、18.28mmol、1当量)及びパラホルムアルデヒド(1.65g、54.83mmol、3当量)の混合物を、室温にて、N2雰囲気下、濃HCl(0.2mL)と反応させ、終夜加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、アセトン(30mL)でクエンチし、0℃で1時間攪拌した。その固体を濾過により回収し、ジエチルエーテル(70mL)で洗浄し、高真空下で乾燥して、化合物mMPS-D1-1を白色固体として得た(2.78g、51%)。
EI-MS m/z: 262 (M++1).
mMPS-D1-1(1.45g、4.87mmol)及び4-メチルベンゼンチオール(605mg、4.87mmol、1当量)を含むEtOH(11mL)及びMeOH(7.5mL)の混濁混合物を、室温にて、N2雰囲気下、ピペリジン(72uL、0.73mmol、0.15当量)と反応させ、6時間加熱還流した。その反応混合物を0℃まで1時間冷却し、白色固体を得た。ジエチルエーテルを加えてさらなる固体を沈殿させ、これを濾過により回収し、ジエチルエーテル(70mL)で洗浄し、高真空下で乾燥して、化合物mMPS-D1-2を白色固体として得た(1.05g、72%)。
1H NMR (600 Hz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 8.18 - 8.15 (m, 2H), 7.66 - 7.63 (m, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.40 - 3.37 (m, 2H), 3.26 - 3.23 (m, 2H), 2.27 (s, 3H).
EI-MS m/z: 301 (M++1).
mMPS-D1-2(500mg、1.67mmol)のMeOH(30mL)及びH2O(30mL)の混濁溶液を、0℃にて、N2雰囲気下、オキソン(2.25g、3.66mmol、2.2当量)と反応させた。この混合物を室温まで加温し、終夜攪拌した。その反応混合物をH2O(120mL)でクエンチし、CHCl3で抽出した(100mL×3)。合わせた有機抽出物をブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、化合物mMPS-D1を帯黄色固体として得た(258mg、47%)。
1H NMR (600 Hz, DMSO-d6) δ 8.37 - 8.36 (m, 1H), 8.20 - 8.16 (m, 2H), 7.81 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.68 - 7.65 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.66 - 3.63 (m, 2H), 3.44 - 3.41 (m, 2H), 2.41 (s, 3H).
EI-MS m/z: 333 (M++1).
mMPS-D1(50mg、0.15mmol)のDMF(1mL)混濁溶液を、室温にて、N2雰囲気下、N-ヒドロキシスクシンイミド(21mg、0.18mmol、1.2当量)及びEDCI-HCl(58mg、0.30mmol、2.0当量)と反応させた。この混合物を終夜攪拌した後、その化合物mMPS-D2-1をさらに精製することなく直接次のステップに使用した。
EI-MS m/z: 430 (M++1).
L-10(35.3mg、0.045mmol)及びmMPS-D2-1(21.3mg、0.05mmol、1.1当量)のDMF(1mL)均一溶液を、室温にて、N2雰囲気下、DIPEA(23.4uL、0.135mmol、3.0当量)と反応させ、2時間攪拌した。この反応混合物を分取HPLC(カラム:Innoval ODS-2 10um、100Å、21.2x250mm、流量:40mL/分、A緩衝液0.1%ギ酸水溶液/B緩衝液0.1%ギ酸のACN溶液、方法勾配、溶媒A:溶媒B 95:5~5:95、1時間、波長214nm)で精製し、化合物mMPS-D2を黄色油として得た(10.8mg、22%)。
EI-MS m/z: 1064 (M++1).
L-11(10mg、0.024mmol)及びmMPS-D2-1(11.3mg、0.026mmol、1.1当量)のDMF(1mL)均一溶液を、室温にて、N2雰囲気下、DIPEA(20.8uL、0.12mmol、5.0当量)と反応させ、終夜攪拌した。この反応混合物を分取HPLC(カラム:Innoval ODS-2 10um、100Å、21.2x250mm、流量:15mL/分、A緩衝液0.1%ギ酸水溶液/B緩衝液0.1%ギ酸のACN溶液、方法勾配、溶媒A:溶媒B 95:5~5:95、1時間、波長214nm)で精製し、化合物mMPS-D3を黄色油として得た(10.8mg、22%)。
EI-MS m/z: 697 (M++1).
EI-MS m/z: 546 (M++1).
メチル5-ブロモニコチネート(3g、13.89mmol)、PdCl2(PPh3)2(487mg、0.96mmol、0.05当量)及びトリブチル(1-エトキシビニル)錫(5.86mL、17.36mmol、1.25当量)の無水トルエン(60mL)溶液を、室温にて、N2雰囲気下、3時間加熱還流した。その混合物を0℃に冷却後、セライトを通して濾過し、MeOH(100mL)で洗浄した。その濾液を減圧下濃縮した。MeOH(30mL)及び10MのHCl(30mL)に室温にて、N2雰囲気下で溶解した残渣を2時間静置した。この反応物を飽和Na2CO3(120mL)でクエンチし、EAで抽出した(150mL×3)。その有機層をブライン(250mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(EA:HEX=1:2)で精製し、化合物mMPS-D5-1を白色固体として得た(2.22g、89%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.69 (s, 3H).
mMPS-D5-1(636mg、3.55mmol)のMeOH(11mL)均一溶液を、室温にて、N2雰囲気下、1NのNaOH(10.64mL)と反応させ、1時間攪拌した。その混合物を減圧下濃縮し、その反応物を1NのHCl(pH2)でクエンチし、EAで抽出した(80mL×3)。その有機層をブライン(150mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、化合物mMPS-D5-2(粗製)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 2.69 (s, 3H).
収率30%、白色固体。
EI-MS m/z: 264 (M++1).
収率11%、白色固体。
1H NMR (400 Hz, DMSO-d6) δ 9.26 (d, J = 2 Hz, 1H), 9.23 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.58 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H);EI-MS m/z: 302 (M++1).
収率43%、白色固体。
EI-MS m/z: 334 (M++1).
収率13%、帯黄色油。
EI-MS m/z: 622 (M++1).
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.36 - 2.24 (m, 6H), 1.62 - 1.55 (m, 2H), 1.53 - 1.49 (m, 1H), 1.07 (t, J = 10.2 Hz, 2H).
収率71%、明黄色油
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 - 7.93 (m, 4H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (br s, 1H), 5.01 (br s, 1H), 3.74 - 3.46 (m, 26H), 3.34 - 3.26 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.43 (s, 9H);EI-MS m/z: 695 (M++1).
収率71%、明黄色油
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 - 7.86 (m, 4H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.91 (br s, 1H), 4.98 (br s, 1H), 3.72 - 3.44 (m, 10H), 3.36 - 3.24 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.43 (s, 9H);EI-MS m/z: 563 (M++1).
収率99%、明黄色油。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 12, 8.4 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.68 - 3.36 (m, 24H), 3.01 - 2.94 (m, 2H), 2.22 (s, 3H);EI-MS m/z: 595 (M++1).
収率定量的、明黄色油
EI-MS m/z: 463 (M++1).
MPS-D10-2(63mg、0.10mmol)及びBCN-PNP(31.5mg、0.10mmol、1.0当量)の無水DMF(2.0mL)均一溶液を、室温にて、N2雰囲気下、DIPEA(52uL、0.3mmol、3当量)及びHBTU(57mg、0.15mmol、1.5当量)と反応させ、2時間攪拌した。その反応物をH2O(20mL)でクエンチし、EAで抽出した(30mL×3)。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣を分取TLCで精製し、化合物mMPS-D10を得た(57mg、74%)。EI-MS m/z: 771 (M++1).
化合物MPS-D11を、化合物MPS-D10の調製方法と同様の方法により合成した。
収率82%、明黄色油。
EI-MS m/z: 639 (M++1).
(s)-(-)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸(5.0g、28.22mmol)のMeOH(140mL)溶液に、SOCl2(2.30mL、31.04mmol)を0℃まで、N2雰囲気下で滴下した。40℃で21時間攪拌した後、この混合物を減圧下濃縮した。ジエチルエーテル(50mL)を加えて沈殿を得、これをジエチルエーテルとともに濾過し、化合物M-1-1を得た(6.42g、収率99%)。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 10.02 (s, 2H), 7.27 (s, 4H), 4.60 - 4.56 (m, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.19 - 3.12 (m, 2H);EI-MS m/z: 192 (M++1).
化合物Int-1(9.07g、28.22mmol)の無水THF(50ml)溶液に、化合物M-1-1(6.42g、28.22mmol)を含むTHF(100mL)及びTEA(7.9mL、56.43mmol)を0℃で加えた。室温で2時間攪拌した後、この反応物を蒸留水(500mL)で希釈し、EA(800mL)で抽出した。その有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物M-1-2を得た(12.01g、90%)。EI-MS m/z: 477 (M++1).
化合物M-1-2(4g、8.39mmol)の無水DCM(18mL)及びトルエン(52mL)溶液に、DIBAL(16.8mL、16.79mmol、1.0Mのトルエン溶液)を、-78℃にて、N2雰囲気下で滴下した。-78℃で4時間攪拌した後、その反応物をMeOH(0.4mL)及び2NのHCl(25mL)で-78℃にてクエンチした。その混合物を水(100mL)で希釈し、EA(500mL)で抽出した。その有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物M-1-3を得た(3.07g、82%)。EI-MS m/z: 447 (M++1).
化合物M-1-3(3g、6.72mmol)のTHF(130mL)及び蒸留水(86mL)溶液に、Na2S2O4・2H2O(11.3g、53.76mmol)を室温で加えた。5時間攪拌した後、その反応物を減圧下、トルエンを共溶媒として使用して4回濃縮し、それにより水を除去した。その後、得られた黄色固体を無水MeOH(220mL)に溶解し、塩化アセチル(4.8mL、67.19mmol)をそれに加えた。15分間攪拌した後、その反応混合物を、飽和NaHCO3溶液を加えてpH7に調整し、蒸留水(100mL)で希釈し、EAで抽出した(250mL×2)。その有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物M-1-4を得た(2.48g、93%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (s, 1H), 7.45 - 7.27 (m, 10H), 6.84 (s, 1H), 5.24 - 5.15 (m, 2H), 5.00 (d, J = 15.2, 1H), 4.56 (d, J = 15.6, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.93 - 3.92 (m, 1H), 3.31 - 3.12 (m, 2H). EI-MS m/z: 399(M++1).
化合物M-1-4(1g、2.51mmol)の無水DCM(10mL)溶液に、メタンスルホン酸(5mL)を含むDCM(10mL)を0℃で加えた。0℃で3時間攪拌した後、その混合物をNaHCO3溶液、水(100mL)でクエンチし、EA(400mL)で抽出した。その有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物M-1を得た(703mg、91%)。
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.54 (s, 1H), 7.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 4H), 6.88 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.00 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.30 - 3.13 (m, 2H). EI-MS m/z: 309(M++1).
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.50 - 4.46 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.78 - 3.67 (m, 1H), 3.53 - 3.50 (m, 1H). EI-MS m/z: 295 (M++1).
トランス-4-ヒドロキシ-L-プロリン(30g、230mmol)及びNaHCO3(43g、570mmol、2.5当量)の攪拌H2O/トルエン(500mL/120mL)溶液に、室温にて、N2雰囲気下、Cbz-Cl(37.4mL、260mmol、1.15当量)を加えた。添加後、その混合物をこの温度で終夜攪拌した。その混合物を、EAで抽出した(500mL×3)。その有機層を水で洗浄し(500mL×2)、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、化合物M-2-1を明褐色油として得た(57.5g、95%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.7 (br s, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 5H), 5.18 - 5.02 (m, 2H), 4.31 - 4.24 (m, 2H), 3.51 - 3.35 (m, 2H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 2.00 - 1.87 (m, 1H);EI-MS m/z: 266 (M++1).
化合物M-2-1(57.5g、220mmol)のMeOH(400mL)褐色溶液を、0℃にて、N2雰囲気下、塩化チオニル(45.3mL、610mmol、2.8当量)と反応させた。この反応混合物を室温まで加温し、終夜攪拌した。この混合物を減圧下濃縮し、化合物M-2-2を明褐色油として得た(60.5g、定量的)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.28 (m, 5H), 5.23 - 5.09 (m, 2H), 4.56 - 4.47 (m, 2H), 3.80 (s, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.58 - 3.52 (m, 1H) 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 1H) ;EI-MS m/z: 270 (M++1).
化合物M-2-2(60.5g、220mmol)の無水THF(500mL)褐色溶液を、0℃にて、N2雰囲気下、LiBH4(3.9g、180mmol、0.8当量)と反応させ、30分間攪拌した。その後、この混合物を室温でさらに2日間攪拌した。その混合物を、水(200mL)及び2NのHCl(100mL)でクエンチした。その有機溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。その残渣をEAで抽出し(500mL×3)、その後その有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、化合物M-2-3を明褐色油として得た(54.6g、98%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.30 (m, 5H), 5.21-5.12 (m, 2H), 4.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.21 (q, J = 7.6, 7.2 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 3.66 - 3.58 (m, 1H), 3.50 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 2.10 - 2.23 (m, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 1H);EI-MS m/z: 252 (M++1).
M-2-3(53g、210mmol)の無水DCM(500mL)褐色溶液を、室温にて、N2雰囲気下、t-ブチルジメチルシリルクロリド(25.4g、170mmol、0.8当量)、TEA(30mL、210mmol、1.0当量)及びDBU(6.3mL、42.2mmol、0.2当量)と反応させた。添加後、その混合物を終夜攪拌した。その反応混合物をNH4Cl(300mL)に続いてブライン(300mL)で洗浄し、その後、その有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(Hex:EA=1:1)で精製し、化合物M-2-4を明褐色油として得た(48.2g、63%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.28 (m, 5H), 5.20-5.08 (m, 2H), 4.50 (s, 1H), 4.12-4.00 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 6.4, 4.0 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 5.6, 4.8 Hz, 1H), 3.66-3.58 (m, 1H), 3.52-3.48 (m, 1H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 0.10 -0.08 (m, 6H);EI-MS m/z: 366 (M++1).
パラジウム炭素、5%Pd/C(1.3g、1.23mmol、0.03当量)をM-2-4(15g、41.0mmol)の攪拌EA(50mL)溶液に、N2雰囲気下で加えた。そのフラスコを、室温でその溶液に水素ガスをバブリングしてフラッシュした。この混合物を同じ温度で5時間攪拌した。この混合物をEA(30mL)で希釈し、セライトを通して濾過し、そのセライトプラグをEAで洗浄した(50mL×2)。その濾液を減圧下濃縮し、化合物M-2-5を明褐色油として得た(9.5g、定量的)。
1H NMR 400 MHz, CDCl3) δ 4.41 (br s, 1H), 3.60 - 3.44 (m, 3H), 3.12 (dd, J = 7.2 Hz, 4.8 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 12 Hz, 1H), 1.84-1.79 (m, 1H), 1.74 - 1.67 (m, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.06 (s, 6H) ;EI-MS m/z: 232 (M++1).
化合物M-2-5(11.9g、51.42mmol)及びInt-2(14.4g、56.6mmol、1.1当量)の無水THF(400ml)褐色溶液を、0℃にて、N2雰囲気下、DIPEA(26.9mL、154.3mmol、3.0当量)と反応させ、5時間攪拌した。この反応混合物を蒸留水(50mL)で希釈し、EAで抽出した(150mL×2)。その有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(Hex:EA=2:1~2:1)で精製し、化合物M-2-6を黄色フォーム(form)固体として得た(20g、83%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.60-4.51(m, 1H), 4.49- 4.41 (m, 1H), 4.24-4.08 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.80-3.68 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 7.6 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.18-2.08 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.1 (s 6H);EI-MS m/z: 469 (M++1).
パラジウム炭素、5%Pd/C(9.1g、4.27mmol、0.1当量)をM-2-6(20g、42.68mmol)の攪拌EA(213mL)溶液に、N2雰囲気下で加えた。そのフラスコを、室温でその溶液に水素ガスをバブリングしてフラッシュした。8時間攪拌した後、その混合物をEA(50mL)で希釈し、セライトを通して濾過し、そのセライトプラグをEAで洗浄した(50mL×2)。その濾液を減圧下濃縮し、化合物M-2-7を黄色フォーム(form)固体として得た(18.5g、99%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.81 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.79 (br s, 1H), 4.58 - 4.50 (m, 1H), 4.42 - 4.36 (m, 1H), 4.10 (br s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.59 (dd, J = 8.4 Hz, 2.8 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.30 - 2.24 (m, 1H), 2.06 - 2.01 (m, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (d, J = 1.6 Hz, 6H);EI-MS m/z: 439 (M++1).
M-2-7(18.5g、42.18mmol)の無水DCM(210mL)黄色溶液を、0℃にて、N2雰囲気下、クロロギ酸2,2,2-トリクロロエチル(6.4mL、46.4mmol、1.1当量)及びピリジン(6.9mL、87.4mmol、2.0当量)と反応させ、その後3時間攪拌した。その混合物をCuSO4溶液(50mL)及びブライン(100mL×2)で洗浄した。その有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(Hex:EA=2:1)で精製し、化合物M-2-8を褐色フォーム(form)固体として得た(21.2g、82%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (br s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.84 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.61 (br s, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.20 (br s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.32 (s, 4H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.80 (s, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.05 (s, 6H) ;EI-MS m/z: 615(M++1).
塩化オキサリル(21mL、24.4mmol、1.5当量)の無水DCM(50mL)均一溶液を、-78℃にて、N2雰囲気下、DMSO(3.5mL、48.9mmol、3.0当量)の無水DCM(20mL)溶液と反応させ、1時間攪拌した。M-2-8(10g、0.33mmol)の無水DCM(100mL)溶液を、その反応混合物に滴下し、2時間攪拌した。その反応混合物をTEA(22.7mL、162.9mmol、10当量)と反応させ、室温で1時間攪拌した。その混合物をNH4Cl溶液(30mL)及びDCM(100mL×2)で抽出した。その有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(Hex:EA=4:1~1:1)で精製し、化合物M-2-9を褐色フォーム(form)固体として得た(8.2g、83%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (br s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.12 (br s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.13 (br s, 1H), 4.04 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.98 -3.86 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.76-3.62 (m, 1H), 2.84-2.72 (m, 2H), 2.54 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.08-1.98 (m, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.21 (s, 6H);EI-MS m/z: 612 (M++1).
M-2-9(2.0g、3.27mmol)及び2,6-ルチジン(4.6mL、12当量)の無水DCM(100mL)黄色溶液を、-10℃にて、N2雰囲気下、無水トリフリン酸(5.5mL、32.68mmol、10当量)と反応させ、6時間攪拌した。その反応混合物を室温まで加温し、さらに1時間攪拌した。この混合物を蒸留水(50mL)で希釈し、DCMで抽出した(100mL×2)。その有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(Hex:EA=4:1)で精製し、化合物M-2-10を黄色油として得た(502mg、21%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (br s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.86 - 4.72 (m, 3H), 4.20 - 4.32 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.76 - 3.68 (m, 1H), 3.20 - 3.00 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.06 (d, J = 10.6 Hz 6H);EI-MS m/z: 745 (M++1).
M-2-10(500mg、0.67mmol)のトルエン(4.0mL)、H2O(0.6mL)及びエタノール(4.0mL)黄色溶液を、室温にて、N2雰囲気下、4,4,5,5-テトラメチル-2-フェニル-1,3,2-ジオキサボロラン(164.6mg、0.81mmol、1.2当量)、Pd(TPP)4(77.5mg、0.067mmol、0.1当量)及びTEA(234.2uL、1.68mmol、2.5当量)と反応させ、その後3時間攪拌した。その混合物を蒸留水(100mL)で希釈し、EA(100mL)で抽出した。その有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(Hex:EA=3:1)で精製し、化合物M-2-11を黄色フォーム(form)固体として得た(343mg、76%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (br s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 5H), 6.98 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.78 - 4.68 (m, 3H), 4.16 - 4.04 (m, 2H), 3.92 - 3.84 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.24 - 3.12 (m, 1H), 3.08 - 2.90 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.05 (s, 6H);EI-MS m/z: 673 (M++1).
M-2-11(340mg、0.505mmol)のTHF(4.0mL)及びH2O(2.0mL)黄色溶液を、室温にて、N2雰囲気下、酢酸(8.0mL)と反応させ、20時間攪拌した。この混合物を蒸留水(10mL)で希釈し、EAで抽出した(20mL×2)。その有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(Hex:EA=2:1)で精製し、化合物M-2-12を黄色フォーム(form)固体として得た(250mg、89%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (br s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 5H), 7.00 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.93 (br s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.16 - 4.10 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.64 (s, 1H), 3.33 (t, J = 13.6, 5.6 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 17.2 Hz, 1H) 2.34 (s, 3H);EI-MS m/z: 558 (M++1).
塩化オキサリル(58uL、0.67mmol、1.5当量)の無水DCM(1.0mL)均一溶液を、-78℃にて、N2雰囲気下、DMSO(80uL、1.12mmol、3.0当量)の無水DCM(1.0mL)溶液と反応させ、15分間攪拌した。M-2-12(250mg、0.45mmol)の無水DCM(3.0mL)溶液をその反応混合物に滴下し、3時間攪拌した後、TEA(500uL、3.58mmol、8.0当量)を滴下し、さらに室温で30分間攪拌した。この反応混合物を蒸留水(5.0mL)で希釈し、EAで抽出した(15mL×2)。その有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(Hex:EA=3:1)で精製し、化合物M-2-13を黄色フォーム(form)固体として得た(202mg、81%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 7.38 (s, 5H), 7.12 (s, 1H), 5.84 (br s, 1H), 5.18 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (s, 1H), 3.43 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H);EI-MS m/z: 556 (M++1)
M-2-13(175mg、0.31mmol)のMeOH(16mL)及びH2O(3.0mL)黄色溶液を、室温にて、N2雰囲気下、K2CO3(109mg、0.79mmol、2.5当量)と反応させ、2時間攪拌した。その混合物を水(5mL)で希釈し、EAで抽出した(10mL×2)。その有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(Hex:EA=2:1)で精製し、化合物M-2を黄色フォーム(form)固体として得た(135mg、85%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (s, 1H), 7.37 (s, 5H), 6.94 (s, 1H), 5.93 (br s, 1H), 5.88 - 5.82 (m, 1H), 5.14 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.18-4.00 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.41 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 16.0 Hz, 1H);EI-MS m/z: 514 (M++1)
化合物Int-1(10.24g、31.85mmol)の無水THF(20mL)溶液に、化合物M-2-5(6.7g、28.95mmol)を含むTHF(20mL)、及びDIPEA(15.1mL、86.86mmol)を0℃で加えた。室温で5時間攪拌した後、その反応物を蒸留水(50mL)及びEA(2×150mL)で希釈した。その有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物M-2-15を得た(12g、82%)。
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 5H), 6.78 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.60 - 4.51(m, 1H), 4.41 (br s, 1H), 4.16 - 4.09 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 7.6 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.37 - 2.31 (m, 1H), 2.14-2.08 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.1 (d, J = 4.4 Hz, 6H) ;EI-MS m/z: 517 (M++1).
化合物M-2-15(12g、23.2mmol)のMeOH(200mL)及びDMF(20mL)溶液に、5%Pd/C(2.5g、1.16mmol)をH2雰囲気下で加えた。この混合物を室温で5時間攪拌した。この混合物を、セライトを通して濾過してPd/Cを除去し、減圧下濃縮し、化合物M-2-16を得た(8.8g、96%)。
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 6.71 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.79 (br s, 1H), 4.58 - 4.50 (m, 1H), 4.42 - 4.36 (m, 1H), 4.10 (br s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.59 (dd, J = 8.4 Hz, 2.8 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.30 - 2.24 (m, 1H), 2.06 - 2.01 (m, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (d, J = 1.6 Hz, 6H) ;EI-MS m/z: 397 (M++1).
クロロギ酸2,2,2-トリクロロエチル(555uL、4.03mmol)の無水DCM(20mL)溶液を、M-2-16(2.0g、5.04mmol)及びピリジン(2.0mL、25.2mmol)の無水DCM(30mL)溶液に0℃で滴下した。0℃で1時間攪拌した後、その反応物をCuSO4溶液(50mL)及びブライン(2×100mL)で洗浄した。その有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物M-2-17を得た(1.23g、43%)。
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 9.05 (br s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.385 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.56 (br s, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.14 (br s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 2.12-2.0 (m, 1H), 1.93 (br s, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.04 (s, 6H) ;EI-MS m/z: 593 (M++1).
DMSO(485.2uL、6.45mmol)の無水DCM(5mL)溶液を、塩化オキサリル(369uL、4.3mmol)の無水DCM(20mL)溶液に-78℃で滴下した。-78℃で1時間攪拌した後、M-2-17(1.23g、2.15mmol)の無水DCM(20mL)溶液をその反応混合物に滴下し、-78℃で2時間攪拌した。2時間後、TEA(3mL、21.5mmol)を反応混合物に加え、室温で1時間攪拌した。その反応混合物をNH4Cl溶液(30mL)及びDCM(2×50mL)で抽出した。その有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物M-2-18を得た(906.7mg、76%)。EI-MS m/z: 571 (M++1).
PBD化合物を、ともに参照することにより本明細書に完全に組み込まれるWO2005/085251及びTetrahedron Letters 56(2015)4512-4515に記載のものと同様の合成経路により合成した。
(S)-2-アミノ-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジヨードフェニル)プロパン酸(8.0g、18.48mmol)の濃HCl水(90mL)溶液に、1,2-ジメトキシエタン(7.5mL)及びパラホルムアルデヒド(37重量%のH2O溶液、92.38mmol)を加えた。その混合物を激しく攪拌し、72℃までゆっくりと加熱した。その反応混合物を72℃で終夜攪拌した。その懸濁液をその後氷浴で冷却し、その固体を濾過により回収し、1,2-ジメトキシエタンでよく洗浄し(3×10mL)、真空下乾燥して、化合物M-3-1を得た(2.49g、収率28%)。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 10.02 (br s, 1H), 9.69 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.31 (dd, J = 6.8 Hz, 4.4 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 18.8 Hz, 16 Hz, 2H), 3.21 (dd, J = 12 Hz, 4.8 Hz, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 1H);EI-MS m/z: 446 (M++1).
M-3-1(1.4g、3.1mmol)、TEA(1.4mL、10.38mmol)及び5%Pd/C(335mg、0.16mmol)の混合物を含むEtOH/H2O(40mL/mL)を、室温にて、H2雰囲気下、3時間攪拌した。この混合物を、セライトを通して濾過し、その濾液を濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、その沈殿を濾過した。その固体を冷水で洗浄し、高真空下乾燥し、化合物M-3-2を得た(337.3mg、60%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (br s, 1H), 9.69 (s, 1H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.46 (dd, J = 6.0 Hz, 4.8 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 11.6 Hz, 5.2 Hz, 1H), 2.82 - 2.75 (m, 1H);EI-MS m/z: 194 (M++1).
M-3-2(337.3mg、1.74mmol)のMeOH(5.0mL)溶液に、SOCl2(380uL、5.24mmol)を0℃にて、N2雰囲気下で滴下した。2時間還流した後、その反応混合物を減圧下濃縮し、さらに精製することなく直接次のステップに使用した(406mg、収率96%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (br s, 2H), 9.56 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.53 - 4.49 (m, 1H), 4.28 - 4.22 (m, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.18 (dd, J = 11.6 Hz, 5.2 Hz, 1H), 3.04 - 2.97 (m, 1H);EI-MS m/z: 208 (M++1).
化合物Int-1(640.9mg、1.86mmol)の無水THF(4.0mL)溶液に、化合物M-3-3(350mg、1.43mmol)を含むDMF(5.0mL)に続いて、DIPEA(750uL、4.3mmol)を0℃で加えた。室温で2時間攪拌した後、この混合物を蒸留水(10mL)及びEA(2×50mL)で希釈した。その有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物M-3-4を得た(616mg、87%)。EI-MS m/z: 493 (M++1).
t-ブチルジメチルシリルクロリド(188.5mg、1.25mmol)をM-3-4(616mg、1.25mmol)及びイミダゾール(102.2mg、1.50mmol)の無水DCM(6.0mL)溶液に、0℃で加えた。この反応混合物を室温で終夜攪拌した。その反応物を2NのHCl(5mL)及びブライン(10mL)でクエンチし、DCMで抽出した(10mL×2)。その有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物M-3-5を得た(655.2mg、86%)。EI-MS m/z: 607 (M++1).
化合物M-3-5(309mg、0.51mmol)の無水DCM(1.5mL)及びトルエン(3.5mL)溶液に、DIBAL(990uL、0.99mmol、1.0Mのトルエン溶液)を、-78℃にて、N2雰囲気下で滴下した。1.5時間攪拌した後、その反応物をMeOH(0.4mL)及び2NのHCl(15mL)で-78℃にてクエンチし、その後、H2O(20mL)及びEA(30mL×2)で抽出した。その有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物M-3-6を得た(280.4mg、95%)。EI-MS m/z: 577 (M++1).
化合物M-3-6(280.4mg、0.49mmol)のTHF(6.0mL)及び蒸留水(86mL)溶液に、Na2S2O4(677.2mg、3.89mmol)を室温で加えた。5時間攪拌した後、その混合物を減圧下、トルエンを共溶媒として使用して4回濃縮し、それにより水を除去した。得られた黄色固体を無水MeOH(12mL)に溶解した。塩化アセチル(345.6uL、4.86mmol)をそれに加えた。15分間攪拌した後、その反応混合物を濾過し、濾液を1時間攪拌した。その反応混合物を、飽和NaHCO3溶液を加えてpH7に調整し、蒸留水(10mL)及びEA(2×50mL)で希釈した。その有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物M-3-7を得た(107.7mg、42%)。
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.55 (s, 1H), 7.48-7.31 (m, 6H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.82-6.76 (m, 2H), 5.28-5.15 (m, 2H), 4.93 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 9.6 Hz, 5.6 Hz, 1H), 3.10-3.02 (m, 1H), 0.99 (s, 9H), 0.21 (s, 6H);EI-MS m/z: 529 (M++1).
化合物M-3-7(53.4mg、0.1mmol)のEtOH(6.0mL)溶液に、5%Pd/C(107.5mg、0.05mmol)をN2雰囲気下で加えた。その後、1,4-シクロヘキサジエン(764.4uL、8.08mmol)を反応混合物に加えた。3時間攪拌した後、その混合物を、セライトを通して濾過してPd/Cを除去し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物M-3を得た(30.3mg、68%)。
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.54 (s, 1H), 7.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.84-6.75 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.93 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.94-3.85 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 11.2 Hz, 5.2 Hz, 1H), 3.12-3.02 (m, 1H), 0.99 (s, 9H), 0.21 (s, 6H);EI-MS m/z: 439 (M++1).
EI-MS m/z: 458 (M++1).
実施例42:化合物Ref-1の調製
EI-MS m/z: 719 (M++1).
EI-MS m/z: 620(M+).
EI-MS m/z: 734(M++1).
化合物M-1(100mg、0.32mmol)及び1,3,5-トリス(ブロモメチル)ベンゼン(57mg、0.16mmol)のDMF(1mL)溶液に、K2CO3(45mg、0.32mmol)を、室温にて、N2雰囲気下で加えた。4時間攪拌した後、EA(100mL)、H2O(50mL)及び2NのHCl水溶液(5mL)を加えて抽出を行い、得られた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物D-5-1を得た(54mg、42%)。
EI-MS m/z: 812 (M+).
化合物D-5-1(50mg、0.01mmol)をジメチルアミン(1mL)に、室温にて、N2雰囲気下で溶解した。1時間攪拌した後、その混合物を分取HPLC(カラム:Innoval ODS-2 10um、100Å、50x250mm、流量:40mL/分、A緩衝液0.1%ギ酸水溶液/B緩衝液0.1%ギ酸のACN溶液、方法勾配、溶媒A:溶媒B 80:20~20:80、45分、波長214nm)で精製し、化合物D-5を得た(2.2mg、17%)。
EI-MS m/z: 776 (M++1).
EI-MS m/z: 700 (M++1).
化合物PBD-OH(250mg、0.97mmol)及び1,3,5-トリスブロモメチルベンゼン(172.7mg、0.48mmol、0.5当量)のDMF(2.0mL)黄色溶液を、室温にて、N2雰囲気下、K2CO3(200.8mg、1.45mmol、1.5当量)と反応させ、3時間攪拌した。この化合物D-10-1をさらに精製することなく直接次のステップに使用した。
化合物D-10は、実施例47に記載のものと同様の合成経路によって合成した。
収率23%、白色固体として。EI-MS m/z: 658 (M++1).
化合物M-2(20mg、0.038mmol)及びL-1(7.6mg、0.019mmol、0.5当量)のDMF(1mL)黄色溶液を、室温にて、N2雰囲気下、K2CO3(6.6mg、0.048mmol、4.0当量)と反応させ、20時間攪拌した。この反応混合物を分取HPLC(カラム:Innoval ODS-2 10um、100Å、21.2x250mm、流量:40mL/分、A緩衝液0.1%ギ酸水溶液/B緩衝液0.1%ギ酸のACN溶液、方法勾配、溶媒A:溶媒B 95:5~5:95、1時間、波長214nm)で精製し、化合物D-11-1を白色固体として得た(10mg、46%)。
EI-MS m/z: 1146 (M++1).
化合物D-11-1(10mg、0.009mmol)10%Cd/Pb(200mg)のTHF(1.0mL)均一溶液を、室温にて、N2雰囲気下、1NのNH4OAc(500uL)と反応させ、7日間攪拌した。この反応混合物を分取HPLC(カラム:Innoval ODS-2 10um、100Å、21.2x250mm、流量:15mL/分、A緩衝液0.1%ギ酸水溶液/B緩衝液0.1%ギ酸のACN溶液、方法勾配、溶媒A:溶媒B 95:5~5:95、1時間、波長214nm)で精製し、化合物D-11を白色固体として得た(0.6mg、10%)。
EI-MS m/z: 759 (M++1).
化合物M-1(40mg、0.13mmol)及び1,3,5-トリス(ブロモメチル)ベンゼン(69.4mg、0.19mmol)のDMF(1mL)溶液に、K2CO3(17.9mg、0.13mmol)を、室温にて、N2雰囲気下で加えた。5時間攪拌した後、EA(2×10mL)、H2O(5mL)及び2NのHCl水溶液(3mL)を加えて抽出を行い、得られた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物D-12-1を得た(54mg、42%)。
EI-MS m/z: 585 (M++1).
化合物M-3(10mg、0.023mmol)及びD-12-1(13.3mg、0.023mmol)のDMF(2.0mL)溶液に、K2CO3(7.9mg、0.056mmol)を、室温にて、N2雰囲気下で加えた。8時間攪拌した後、EA(2×15mL)、H2O(5mL)及び2NのHCl水溶液(3mL)を加えて抽出を行い、得られた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物D-12-2を得た(2.5mg、12%)。
EI-MS m/z: 943 (M++1).
ジメチルアミン(5.2uL、0.008mmol)を化合物D-12-2(2.5mg、0.003mmol)のDMF(0.5mL)溶液に、室温にて、N2雰囲気下で加えた。その混合物を1時間攪拌した。反応終了後、その混合物を分取HPLC(カラム:Innoval ODS-2 10um、100Å、50x250mm、流量:15mL/分、A緩衝液0.1%ギ酸水溶液/B緩衝液0.1%ギ酸のACN溶液、方法勾配、溶媒A:溶媒B 80:20~20:80、45分、波長214nm)で精製し、化合物D-12-3を得た(1.5mg、63%)。
EI-MS m/z: 907 (M++1).
THF(1.0mL)及びH2O(200uL)に溶解した化合物D-12-3(1.5mg、0.002mmol)の溶液に、濃HCl(100uL)を加え、その後、その混合物を0℃にて、N2雰囲気下で1時間攪拌した。その混合物を分取HPLC(カラム:Innoval ODS-2 10um、100Å、50x250mm、流量:15mL/分、A緩衝液0.1%ギ酸水溶液/B緩衝液0.1%ギ酸のACN溶液、方法勾配、溶媒A:溶媒B 80:20~20:80、45分、波長214nm)で精製し、化合物D-12を得た(0.3mg、23%)。
EI-MS m/z: 792 (M++1).
化合物PBDモノマー(参照EP20071813614Al、22mg、0.08mmol)及び化合物L-4(14mg、0.04mmol)のDMF(1mL)溶液に、K2CO3(12mg、0.08mmol)を、室温にて、N2雰囲気下で加えた。室温で15時間攪拌した後、その反応混合物をHPLC(カラム:Innoval ODS-2 10um、100Å、50x250mm、流量:15mL/分、A緩衝液0.1%ギ酸水溶液/B緩衝液0.1%ギ酸のACN溶液、方法勾配、溶媒A:溶媒B 80:20~20:80、45分、波長214nm)で精製し、化合物T-Int-1-1を得た(13.8mg、51%)。EI-MS m/z: 717(M++1).
化合物T-Int-1-1(10mg、0.01mmol)及び化合物Int-TG1(11mg、0.01mmol)のACN(1mL)溶液に、BEMP(0.8mg、0.003mmol)を、室温にて、N2雰囲気下で加えた。室温で1時間攪拌した後、その反応混合物をHPLCで精製し、化合物T-Int-1-2を得た(12mg、63%)。EI-MS m/z: 1382 (M+1).
化合物T-Int-1-2(10mg、0.007mmol)のMeOH(1.0mL)溶液に、K2CO3(5mg、0.036mmol)をN2雰囲気下で加えた。室温で2時間攪拌した後、その混合物をHPLCで精製し、化合物T-Int-1を得た(7.4mg、85%)。EI-MS m/z: 1214 (M+1).
化合物M-1(179mg、0.58mmol)及び化合物L-4(100mg、0.28mmol)のDMF(5mL)溶液に、K2CO3(80mg、0.58mmol)を、室温にて、N2雰囲気下で加えた。室温で7時間攪拌した後、EA(100mL)及びH2O(50mL)を加えて抽出を行い、得られた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物T-Int-2-1を得た(117mg、52%)。EI-MS m/z: 817 (M+).
化合物T-Int-2-1(45mg、0.06mmol)及び化合物Int-TG1(55mg、0.07mmol)のACN(1mL)溶液にBEMP(20uL、0.07mmol)を、室温にて、N2雰囲気下で加えた。室温で5時間攪拌した後、その反応混合物をHPLC(カラム:Innoval ODS-2 10um、100Å、50x250mm、流量:40mL/分、A緩衝液0.1%ギ酸水溶液/B緩衝液0.1%ギ酸のACN溶液、方法勾配、溶媒A:溶媒B 80:20~20:80、45分、波長214nm)で精製し、化合物T-Int-2-2を得た(67mg、83%)。EI-MS m/z: 1482(M+1).
収率63%
EI-MS m/z: 1834 (M+1).
化合物T-Int-2-2(67mg、0.05mmol)のMeOH(4mL)溶液に、K2CO3(31mg、0.27mmol)をN2雰囲気下で加えた。室温で2時間攪拌した後、その反応混合物をHPLCで精製し、化合物T-Int-2を得た(42mg、71%)。EI-MS m/z: 1314 (M+1).
収率83%
EI-MS m/z: 1666 (M+1).
化合物D-5(8.0mg、0.01mmol)及び化合物Int-TG3(11.5mg、0.01mmol)のDMF(1mL)溶液にDIPEA(5.4μL、0.03mmol)を、室温にて、N2雰囲気下で加えた。室温で6時間攪拌した後、その反応混合物をHPLCで精製し、化合物T-Int-4-1を得た(11.9mg、71%)。EI-MS m/z: 1630 (M+1).
化合物T-Int-3-1(11.9mg、0.01mmol)のMeOH(1mL)溶液に、K2CO3(5mg、0.04mmol)をN2雰囲気下で加えた。室温で1時間攪拌した後、その反応混合物をHPLC(カラム:Innoval ODS-2 10um、100Å、50x250mm、流量:15mL/分、A緩衝液0.1%ギ酸水溶液/B緩衝液0.1%ギ酸のACN溶液、方法勾配、溶媒A:溶媒B 80:20~20:80、45分、波長214nm)で精製し、化合物T-Int-4を得た(6.4mg、60%)。EI-MS m/z: 1462 (M+1).
化合物D-6(5.0mg、0.006mmol)及びInt-TG3(9.0mg、0.009mmol)のDMF(1mL)溶液に、DIPEA(5.0uL、0.029mmol)を、室温にて、N2雰囲気下で加えた。室温で6時間攪拌した後、その反応混合物をHPLC(逆相、C18、勾配H2O/ACN/0.1%ギ酸)で精製し、化合物T-Int-5-1を得た(10.0mg、94%)。EI-MS m/z: 1617 (M+1).
化合物T-Int-5-1(10.0mg、0.006mmol)のMeOH(1mL)溶液に、K2CO3(4.3mg、0.031mmol)をN2雰囲気下で加えた。室温で1時間攪拌した後、その反応混合物をHPLC(逆相、C18、勾配H2O/ACN/0.1%ギ酸)で精製し、化合物T-Int-5を得た(6.1mg、68%)。EI-MS m/z: 1449 (M+1).
M-3-7(23mg、0.043mmol)及びInt-TG4(33.4mg、0.043mmol、1.0当量)のACN(2.0mL)均一溶液を、室温にて、N2雰囲気下、BEMP(5.0uL、0.017mmol、0.4当量)と反応させ、2時間攪拌した。この反応混合物を分取HPLC(カラム:Innoval ODS-2 10um、100Å、21.2x250mm、流量:15mL/分、A緩衝液0.1%ギ酸水溶液/B緩衝液0.1%ギ酸のACN溶液、方法勾配、溶媒A:溶媒B 95:5~5:95、1時間、波長214nm)で精製し、化合物T-Int-6-1を黄色固体として得た(37.8mg、75%)。
EI-MS m/z: 1162 (M++1).
T-Int-6-1(36.8mg、0.032mmol)の乾燥DCM(3.0mL)均一溶液を、0℃にて、N2雰囲気下、メタンスルホン酸(0.5mL)のDCM(2mL)溶液と反応させ、2時間攪拌した。この反応混合物を分取HPLC(カラム:Innoval ODS-2 10um、100Å、21.2x250mm、流量:15mL/分、A緩衝液0.1%ギ酸水溶液/B緩衝液0.1%ギ酸のACN溶液、方法勾配、溶媒A:溶媒B 95:5~5:95、1時間、波長214nm)で精製し、化合物T-Int-6-2を白色固体として得た(17.7mg、52%)。
EI-MS m/z: 1072 (M++1).
化合物T-Int-6-3は、実施例55に記載のものと同様の合成経路によって合成した。
収率64%、白色固体として。
EI-MS m/z: 1448 (M++1).
化合物T-Int-6-3(20.7mg、0.014mmol)のMeOH(1.0mL)均一溶液を、0℃にて、N2雰囲気下、K2CO3(11.9mg、0.086mmol、6.0当量)と反応させ、30分間攪拌した。この反応混合物を分取HPLC(カラム:Innoval ODS-2 10um、100Å、21.2x250mm、流量:15mL/分、A緩衝液0.1%ギ酸水溶液/B緩衝液0.1%ギ酸のACN溶液、方法勾配、溶媒A:溶媒B 95:5~5:95、1時間、波長214nm)で精製し、化合物T-Int-6を白色固体として得た(18.3mg、67%)。
EI-MS m/z: 1280 (M++1).
D-5(50mg、0.064mmol)及びInt-TG5(64.9mg、0.064mmol、1.0当量)のDMF(2.0mL)均一溶液を、室温にて、N2雰囲気下、DIPEA(44.9uL、0.26mmol、4.0当量)と反応させ、4時間攪拌した。この反応混合物を分取HPLC(カラム:Innoval ODS-2 10um、100Å、21.2x250mm、流量:15mL/分、A緩衝液0.1%ギ酸水溶液/B緩衝液0.1%ギ酸のACN溶液、方法勾配、溶媒A:溶媒B 95:5~5:95、1時間、波長214nm)で精製し、化合物T-Int-7-1を白色固体として得た(77mg、70%)。
EI-MS m/z: 1704 (M++1).
化合物T-Int-7-2は、実施例60の化合物T-Int-6の調製方法と同様の方法で合成した。
収率81%、白色固体。
EI-MS m/z: 1536 (M++1).
化合物T-Int-7-2(56mg、0.036mmol)の無水DCM(1.0mL)均一溶液を、0℃にて、N2雰囲気下、TFA(0.2mL)のDCM(1mL)溶液と反応させ、2時間攪拌した。この反応混合物を分取HPLC(カラム:Innoval ODS-2 10um、100Å、21.2x250mm、流量:15mL/分、A緩衝液0.1%ギ酸水溶液/B緩衝液0.1%ギ酸のACN溶液、方法勾配、溶媒A:溶媒B 95:5~5:95、1時間、波長214nm)で精製し、化合物T-Int-7をアイボリー固体として得た(44.4mg、82%)。
EI-MS m/z: 1436 (M++1).
収率84%、黄色固体
EI-MS m/z: 2057 (M++1), 1029 (M/2++1).
収率84%、無色油
EI-MS m/z: 1889 (M++1), 945 (M/2++1).
収率74%、アイボリー固体
EI-MS m/z: 1789 (M++1), 895 (M/2++1).
T-Int-7(20mg、0.014mmol)及びL-11-4(5.1mg、0.014mmol、1.0当量)のDMF(2.0mL)均一溶液を、室温にて、N2雰囲気下、DIPEA(7.3uL、0.042mmol、3.0当量)と反応させ、2時間攪拌した。この混合物を分取HPLC(カラム:Innoval ODS-2 10um、100Å、21.2x250mm、流量:15mL/分、A緩衝液0.1%ギ酸水溶液/B緩衝液0.1%ギ酸のACN溶液、方法勾配、溶媒A:溶媒B 95:5~5:95、1時間、波長214nm)で精製し、化合物T-Int-9-1を黄色固体として得た(19.9mg、85%)。
EI-MS m/z: 1687 (M++1), 844 (M/2++1).
T-Int-9は、実施例62に記載のものと同様の合成経路によって合成した。
収率72%、アイボリー固体
EI-MS m/z: 1789 (M++1), 895 (M/2++1).
収率75%、アイボリー固体
EI-MS m/z: 2040 (M++1), 1010 (M/2++1).
収率60%、アイボリー固体
EI-MS m/z: 1940 (M++1), 970 (M/2++1).
化合物M-1(50mg、0.13mmol)及び1,3,5-トリス(ブロモメチル)ベンゼン(173.6mg、0.49mmol、3.0当量)のDMF(2mL)黄色溶液を、室温にて、N2雰囲気下、K2CO3(44.8mg、0.32mmol、2.0当量)と反応させ、3時間攪拌した。この反応混合物を分取HPLC(カラム:Innoval ODS-2 10um、100Å、21.2x250mm、流量:15mL/分、A緩衝液0.1%ギ酸水溶液/B緩衝液0.1%ギ酸のACN溶液、方法勾配、溶媒A:溶媒B 95:5~5:95、1時間、波長214nm)で精製し、化合物T-Int-11-1をアイボリー固体として得た(35mg、37%)。
EI-MS m/z: 585 (M++1).
化合物T-Int-11-2は、実施例54の化合物D-12-2の調製方法と同様の方法で合成した。
収率60%、アイボリー固体
EI-MS m/z: 1539 (M++1).
化合物T-Int-11は、実施例56の化合物T-Int-1の調製方法と同様の方法で合成した。
収率72%、白色固体。
EI-MS m/z: 1371 (M++1).
収率54%、アイボリー固体
EI-MS m/z: 1544 (M++1).
収率74%、黄色固体
EI-MS m/z: 1386 (M++1).
収率53%、白色固体。
EI-MS m/z: 1530 (M++1).
収率81%、黄色固体
EI-MS m/z: 1362 (M++1).
EI-MS m/z: 1612 (M++1).
収率35%、白色固体、EI-MS m/z: 1763 (M++1), 882 (M/2++1).
収率11%、白色固体、EI-MS m/z: 2116 (M++1), 1058 (M/2++1).
EI-MS m/z: 1668 (M+1).
EI-MS m/z: 1759(M+1).
収率9.0%、EI-MS m/z: 1860 (M+1).
収率26%、EI-MS m/z: 1282 (M/2+1).
収量25%
EI-MS m/z: 1004 (M/2+1).
収率62%
EI-MS m/z: 1180 (M/2+1).
EI-MS m/z: 2178 (M++1), 1089 (M/2++1).
EI-MS m/z: 2269 (M++1), 1135 (M/2++1).
EI-MS m/z: 2377 (M++1), 1189 (M/2++1).
EI-MS m/z: 2377 (M++1), 1189 (M/2++1).
EI-MS m/z: 2434 (M++1), 1217 (M/2++1).
EI-MS m/z: 2011 (M++1), 1006 (M/2++1).
EI-MS m/z: 2284 (M++1), 1142 (M/2++1).
EI-MS m/z: 2360 (M++1), 1180 (M/2++1).
EI-MS m/z: 1759 (M++1), 880 (M/2++1).
EI-MS m/z: 1908 (M++1), 954 (M/2++1).
EI-MS m/z: 800 (M++1).
実施例85:ベンゾジアゼピンダイマー誘導体のインビトロ分析
A-498、HCT-116、JIMT-1、MIA-PaCa-2及びHEK-293Eを、24ウェルのプレートに、10×103細胞/1mL培地/ウェルで播種した。Calu-6、PC-3及びSK-OV-3は、24ウェルのプレートに、15×103細胞/1mL培地/ウェルで播種した。NCI-N87は、24ウェルのプレートに、25×103細胞/1mL培地/ウェルで播種した。これらのプレートを24時間、37℃にて、加湿した5%CO2空気雰囲気でインキュベートした。ベンゾジアゼピンダイマー誘導体を最初にDMSOに濃度10mMで溶解した。DMSOで連続希釈を作製した。この一連の化合物のDMSO希釈を、24ウェルのプレートの3連ウェルにウェル当たり5μL加えた。個々のプレートの3つのウェルには、対照として、化合物を含まないDMSO5μLを入れた。ウェル当たりのDMSOの最終濃度は0.5%であった。これらのプレートを6日間、37℃にて、加湿した5%CO2空気雰囲気でインキュベートした。細胞生存率をMTTアッセイで特定し、IC50を、S字状用量反応非線形回帰曲線適合(GraphPad Software Inc.)を用いて生成した。それらの結果を表1A及び1Bに示す(下記)。
システイン改変モノクローナル抗体を、約20~50倍過剰のTCEP(トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩)またはDTT(ジチオスレイトール)で、1mMのEDTAを含む4mMのトリスpH7.3中、37℃で1時間還元した。この還元thiomabを希釈し、PBS中のPD-10カラムにロードした。このカラムを10mMのPBS pH7.3で溶出した。溶出した還元thiomabを空気酸化により復元した。チオール/Ab値を、溶液の280nmにおける吸光度からの還元抗体濃度、及びDTNB(Aldrich、CAS番号D8130)との反応によりチオール濃度を特定すること、ならびに412nmでの吸光度の測定により確認した。
結合方法1:還元及び再酸化反応後、その抗体をPBSに溶解した。化合物T-2(329.6uL、3.0mmol、リンカー-毒素中間体として)のDMSO溶液を、還元再酸化抗体(1650uL、0.083mmol)と反応させ、室温で3時間、緩やかに攪拌した。ヒドロキシルアミン(329.6uL、1,500mmol)をこの反応混合物の溶液に加え、37℃で8時間インキュベートし、可逆的脱共役反応をブロックした。この結合混合物をロードし、PD-10カラムを通して溶出し、過剰な薬物-リンカー中間体及び他の不純物を除去した。この混合物を遠心限外濾過により濃縮し、その複合体をHIC NPRカラム(TOSOH #0007656 TSKgel Phenyl-5PW、21.5×150mm、13μm)で精製し、40~100%Bの0.8ml/分の直線勾配(A緩衝液は、1.5M硫酸アンモニウムを含む50mMリン酸ナトリウム(pH7.0)、B緩衝液は、20%アセトニトリルを含む50mMリン酸ナトリウム(pH7.0))で溶出した。結合抗体のDAR(薬物と抗体の比)をHICで分析し、分析結果を表2に示した。
NCI-N87、JIMT-2、SK-BR3、及びSK-OV3がん細胞を、96ウェルのプレートに、ウェル当たり100μLの培地に密度2,000~8,000細胞で播種し、24時間培養した。実施例46で得られた4種の化合物を、600nM~0.009nMの1:4連続希釈で処理し、抗体薬物複合体T-DM1を200nM~0.003nMの1:4連続希釈で処理した。実験は、試験実施例1と同様の方法で行い、96時間後の生細胞を定量化し、結果を以下の表2に示す。さらに、化合物T-2-AB、T-3-AB、T-7-AB、T-8-AB、T-9-AB、T-11-AB、T-12-AB、T-13-AB、T-14-AB、T-15-AB、T-16-AB、T-17-AB、T-Int-1-AB、T-Int-2-AB、T-Int-14-AB及びmT-Int-1-ABのインビトロ分析の結果を図10、図11、図12、及び表3に示した。
T-2-AB及びT-7-ABを、15mg規模の反応で調製した。HICカラムで精製した後、LC/MS分析により、このthiomab(トラスツズマブA121C)の分子量が145,324Daであることが確認された。調製された抗体薬物複合体T-2-ABのLC/MS分析により、約148,497Daの質量の存在が明らかになった。これらの質量シフトは、D-1の2つの分子の結合と一致した。また、T-7-ABは、質量約149,671Daの存在を示し、これは、D-4の2つの分子と同様であった。
本明細書で言及されるすべての刊行物及び特許は、個々の刊行物または特許が参照することにより組み込まれることが具体的かつ個々に示されたものとして、参照することにより全体として本明細書に組み込まれる。矛盾する場合には、本出願が、本明細書における任意の定義を含めて優先する。
本発明の特定の実施形態を論じてきたが、上記明細書は例示であって、限定ではない。本発明の多くの変型は、本明細書及び下記特許請求の範囲を検討した上で当業者には明らかとなるであろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲をそれらの均等物の全範囲とともに、及び本明細書をかかる変型とともに参照することによって決定されるべきである。
(付記)
(付記1)
式(I):
式中、
A1及びA2は、各々独立して、ヘテロ環式環、好ましくは、5員環または6員環を表し、任意に、1つ以上のアリールもしくはヘテロアリール環に縮合し、または1つ以上のアリールもしくはヘテロアリール環で置換され、
R1及びR2は、各々独立して、アルキル基、好ましくは、低級アルキル基であり、
Z1は、メチレンまたは結合基であり、
n1及びn2は、各々独立して、1~5の値を有する整数である、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
(付記2)
A1が、
ここで、
RA1aは、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
RA1bは、CHRA1baであり、
RA1baは、H、ハロゲン、アルキル、-CO2-アルキル、CHO、またはCO2Hであり、
Ar1は、アリールまたはヘテロアリール、好ましくは、6員のアリールまたはヘテロアリールであり、任意に1回以上、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、カルボキシル、アミノ、アリール、またはヘテロアリールで置換され、
oは、1または2の値を有する整数である、付記1に記載の化合物。
(付記3)
Ar1が、アリールまたはヘテロアリールであり、任意に1つ以上のRA1cで置換され、ここで、RA1cは、ハロゲン、OH、CN、NO2、アルキル、アルコキシ、CO2H、CO2-アルキル、または(CH2)pN(RA1ca)2であり、各RA1caは、独立して、Hまたはアルキルから選択され、pは、0~5の値を有する整数である、付記2に記載の化合物。
(付記4)
A1が
(付記5)
A1が、
(付記6)
A2が、
RA2aは、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
RA2bは、CHRA2baであり、
RA2baは、H、ハロゲン、アルキル、-CO2-アルキル、CHO、またはCO2Hであり、
Ar2は、アリールまたはヘテロアリールであり、好ましくは、6員のアリールまたはヘテロアリールであり、任意に1つ以上のRA2cで置換され、
RA2cは、ハロゲン、OH、CN、NO2、アルキル、アルコキシ、CO2H、CO2-アルキル、または(CH2)rN(RA2ca)2であり、
各RA2caは、独立して、Hまたはアルキルから選択され、
qは、1または2の値を有する整数であり、
rは、0~5の値を有する整数である、付記1~5のいずれか1項に記載の化合物。
(付記7)
A2が
(付記8)
A2が、
(付記9)
式(Ia)、(Ib)、または(Ic):
RA1aa及びRA2aaは、各々独立して、H、OH、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、
RA1bは、CHRA1baであり、
RA1baは、H、ハロゲン、アルキル、-CO2-アルキル、CHO、またはCO2Hであり、
RA2bは、CHRA2baであり、
RA2baは、H、ハロゲン、アルキル、-CO2-アルキル、CHO、またはCO2Hであり、
Ar1は、アリールまたはヘテロアリール、好ましくは、6員のアリールまたはヘテロアリールであり、任意に1回以上、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、カルボキシル、アミノ、アリール、またはヘテロアリールで置換され、
RA1cは、ハロゲン、OH、CN、NO2、アルキル、アルコキシ、CO2H、CO2-アルキル、または(CH2)pN(RA1ca)2であり、
各RA1caは、独立して、Hまたはアルキルから選択され、
Ar2は、アリールまたはヘテロアリール、好ましくは、6員のアリールまたはヘテロアリールであり、任意に1回以上、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、カルボキシル、アミノ、アリール、またはヘテロアリールで置換され、
RA2cは、ハロゲン、OH、CN、NO2、アルキル、アルコキシ、CO2H、CO2-アルキル、または(CH2)rN(RA2ca)2であり、
各RA2caは、独立して、Hまたはアルキルから選択され、
o及びqは、各々独立して、1または2の値を有する整数である、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
(付記10)
Ar1が、アリールまたはヘテロアリールであり、任意に1つ以上のRA1cで置換され、ここで、RA1cは、ハロゲン、OH、CN、NO2、アルキル、アルコキシ、CO2H、CO2-アルキル、または(CH2)pN(RA1ca)2であり、各RA1caは、独立して、Hまたはアルキルから選択され、pは、0~5の値を有する整数である、付記9に記載の化合物。
(付記11)
Ar2が、アリールまたはヘテロアリールであり、任意に1つ以上のRA1cで置換され、ここで、RA2cは、ハロゲン、OH、CN、NO2、アルキル、アルコキシ、CO2H、CO2-アルキル、または(CH2)rN(RA2ca)2であり、各RA2caは、独立して、Hまたはアルキルから選択され、rは、0~5の値を有する整数である、付記9または10に記載の化合物。
(付記12)
R1及びR2が同じである、付記1~11のいずれか1項に記載の化合物。
(付記13)
R1及びR2がメチルである、付記12に記載の化合物。
(付記14)
Z1がメチレンである、付記1~13のいずれか1項に記載の化合物。
(付記15)
Z1が
Y1は、CRY1またはNであるが、Y1の1つのみがNであり、
RY1は、H、ヒドロキシル、アミノ、アミド、または(CH2)y(RY1a)であり、
RY1aは、アミノ(例えば、2級または3級アミノ)、アリール(例えば、フェニル)、またはヘテロアリールであり、
yは、1~約10の値を有する整数である、付記1~13のいずれか1項に記載の化合物。
(付記16)
Z1が、
(付記17)
Z1が
Y2は、CRY2またはNであり、
RY2は、Hまたはアルキル、好ましくは、低級アルキルであり、
RZ2は、(CH2)zRZ2aであり、
RZ2aは、アミノ(好ましくは3級アミノ)、アリール(例えば、フェニル)、またはヘテロアリールであり、
zは、0~約10の値を有する整数である、付記1~13のいずれか1項に記載の化合物。
(付記18)
Z1が、
(付記19)
以下から選択される化合物:
(付記20)
付記1~19のいずれか1項に記載の化合物、開裂可能なリンカー、及び標的化剤を含む複合体であって、前記開裂可能なリンカーは、前記化合物を前記標的化剤に開裂可能に結合する、前記複合体。
(付記21)
前記標的化剤が、細胞結合剤である、付記20に記載の複合体。
(付記22)
前記リンカーが、化学反応(例えば、物理化学反応及び/または生体反応)を経て求核ヘテロ原子を放出することが可能な官能基、ならびに前記求核ヘテロ原子の近位に位置するSO2官能基を含む、付記20または21に記載の複合体。
(付記23)
前記SO2官能基が、前記求核ヘテロ原子と分子内環化反応で反応し、前記活性薬剤を放出することが可能である、付記22に記載の複合体。
(付記24)
さらに、所望の標的受容体または、標的細胞と関連する他の分子に対して結合特異性を有する標的化部分(例えば、オリゴペプチド、ポリペプチド、抗体等)を含む、付記20~23のいずれか1項に記載の複合体。
(付記25)
式(II)、(IIa)、または(IIb)
式中、
A1及びA2は、各々独立して、ヘテロ環式環、好ましくは、5員環または6員環を表し、任意に、アリールもしくはヘテロアリール環に縮合し、またはアリールもしくはヘテロアリール環で置換され、
R1及びR2は、各々独立して、アルキル基であり、
Z1は結合基であり、
n1及びn2は、各々独立して、1~5の値を有する整数であり、
Z2は、存在しないか、または結合基であり、
L1は、O、S、及びNから選択されるヘテロ原子、好ましくは、OまたはNを介してSO2に結合する結合基であり、L1とSO2の間の結合の開裂が、L1とZ1の間の結合の開裂を促進して活性薬剤を放出するように選択され、
X1は、-O-、-CRb 2-、または-NRa-、好ましくは-O-であり、
Arは、環、例えば、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル、好ましくは、アリールまたはヘテロアリールを表し、
Y1は、-(CRb 2)yN(Ra)-、-(CRb 2)yO-、または-(CRb 2)yS-であり、yが1の場合、N、O、またはS原子がTGに結合するように配置され、ここで、X1及びY1は、Arの隣接する原子上に配置され、
TGは、活性化時に、SO2と反応してZを置換し、X-SO2とArの介在原子を含む5~6員環を形成することが可能なN、O、またはS原子を生成するトリガー基であり、w及びxは、各々独立して、0または1の値を有する整数であり、
各Raは、水素または低級アルキルであり、
各Rbは、独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または
2つのRbは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3~5員環、好ましくは3~4員環を形成し、
yは、1~約10の値を有する整数である、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
(付記26)
X1が-O-である、付記25に記載の化合物。
(付記27)
Arがアリールである、付記25または26に記載の化合物。
(付記28)
Arが、フェニルまたはナフチルである、付記27に記載の化合物。
(付記29)
Z2が、イソシアニド、イソチオシアニド、2-ピリジルジスルフィド、ハロアセトアミド(-NHC(O)CH2-ハロ)、マレイミド、ジエン、アルケン、ハライド、トシレート(TsO-)、アルデヒド、スルホネート(R-SO3 -)、
(付記30)
xが0である、付記25~28のいずれか1項に記載の化合物。
(付記31)
TGが、-NO2、-OC(O)(CH2)rC(O)R1、-NHNH2、-BR2R3、または
R1は、C1-C6アルキルであり、
R2及びR3は、各々独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、またはヒドロキシであり、
R4、R5、R6、及びR7は、各々独立して、水素またはC1-C6アルキルであり、rは、1、2、3、4、または5の値を有する整数である、付記30に記載の化合物。
(付記32)
TGが、
ここで、
各R21は、独立して、水素またはアセチルであり、
R22は、水素または低級アルキルである、付記25~28のいずれか1項に記載の化合物。
(付記33)
TGが、-NO2、-C(O)-(CH2)2C(O)-アルキル、及びニトロベンジルから選択される、付記25~32のいずれか1項に記載の化合物。
(付記34)
式(III):
(D-L)dl-LG-(CB)cb
(III)
の構造を有する複合体またはその医薬的に許容される塩であって、
式中、
LGは、結合基であり、
CBは、細胞結合剤であり、
cb及びdlは、各々独立して、1~約20、好ましくは、1~約10の値を有する整数であり、
各D-Lは、独立して、付記1~16及び22~30のいずれか1項に記載の化合物の構造を有する基である、前記複合体またはその医薬的に許容される塩。
(付記35)
LGが、以下の少なくとも2つを含むC10-C100直鎖または分岐、飽和または不飽和アルキレン部分である、付記34に記載の複合体:
(i)-NH-、-C(=O)、-O-、-S-及び-P-から選択される少なくとも1つのヘテロ原子、
(ii)少なくとも1つのヘテロアリーレン、
(iii)少なくとも1つのアミノ酸部分、糖結合、ペプチド結合、またはアミド結合、ならびに
(iv)C1-C20アルキル、C6-C20アリールC1-C8アルキル、-(CH2)sCOOH、及び-(CH2)pNH2からなる群から選択される1つ以上の置換基、sは、0~10の値を有する整数であり、pは、1~約10の値を有する整数である。
(付記36)
LGが、クリック化学反応を介して生成することができる官能基、例えば、トリアゾールである、付記34に記載の複合体。
(付記37)
LGが、
ここで、
*は、(D-L)dlへの結合点を表し、
**は、CBに対する結合点を表し、
各Vは、独立して、単結合、-O-、-S-、-NR21-、-C(O)NR22-、-NR23C(O)-、-NR24SO2-、または-SO2NR25-であり、
R21、R22、R23、R24、及びR25は、各々独立して、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル(C6-C20)アリール、または(C1-C6)アルキル(C3-C20)ヘテロアリールであり、
rは、1~約10の値を有する整数であり、
pは、0~約10の値を有する整数であり、
qは、1~約10の値を有する整数であり、
L3は単結合である、付記34または36に記載の複合体。
(付記38)
LGが、共有結合により直鎖状に互いにつながれた(CH2)b、Lc、(P1)a、Wa1、Wa2、Wa3、Y3及びY4基を含み、ここで、
Wa1、Wa2、及びWa3は、各々独立して、-NH-、-C(O)-、または-CH2-であり、
Wb1は、アミド結合またはトリアゾリレンであり、
P1は、アミド結合、アミノ酸残基、またはペプチドであり、
Lcは、アルキレンであり、
Y1は、-(CH2)q-(CH2CH2X4)o-または-(CH2)q-(X4CH2CH2X3)o-であり、
X4は、-O-、-S-、-NH-または-CH2-であり、
Y2は、単結合または、
aは、0~10であり、
b、c、及びdは、各々独立して、1~約10の値を有する整数であり、
o及びqは、各々独立して、1~約10の値を有する整数である、付記34または36に記載の複合体。
(付記39)
LGが、式(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIh)、(IIIh)、または(IIIj):
Reはアルキルであり、
X5は、-O-、-S-、-NH-、または-CH2-であり、
Wb1及びWb2は、各々独立して、-C(O)NH-、-NHC(O)-、
R12は、水素、アルキル、アミノ酸側鎖、-(CH2)sC(O)R13または-(CH2)pNR14R15であり、
R13は、OHまたは-NH(CH2)s’(X4CH2CH2)s’’Z’’-(CB)mであり、
R14及びR15は、各々独立して、水素または-C(O)(CH2)s’(X’’’CH2CH2)s’’Z’’-(CB)mであり、
s及びs’’は、各々独立して、0~約10の値を有する整数であり、
mは、0または1の値を有する整数であり、
X4及びX5は、各々独立して、-O-、-S-、-NH-、または-CH2-であり、b、c、d、e、g、h、o、及びqは、各々独立して、1~約10の値を有する整数である、付記34~38のいずれか1項に記載の複合体。
(付記40)
前記細胞結合剤が、腫瘍細胞、ウイルス感染細胞、微生物細胞、活性化細胞、骨髄細胞、活性化T細胞、B細胞、またはメラノサイトから選択される標的細胞、CD4、CD6、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD37、CD38、CD40、CD44、CD56、EpCAm、CanAg、CALLA、またはHer-2抗原を発現する細胞、Her-3抗原またはインスリン成長因子受容体、上皮成長因子受容体、及び葉酸受容体を発現する細胞に結合する、付記34~39のいずれか1項に記載の複合体。
(付記41)
前記腫瘍細胞が、乳癌細胞、前立腺癌細胞、卵巣癌細胞、結腸直腸癌細胞、胃癌細胞、扁平上皮癌細胞、小細胞肺癌細胞、及び精巣癌細胞から選択される、付記40に記載の複合体。
(付記42)
前記細胞結合剤が、前記標的細胞に特異的に結合する抗体、一本鎖抗体、抗体断片、前記標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体、一本鎖モノクローナル抗体、もしくはモノクローナル抗体断片、前記標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体、キメラ抗体断片、前記標的細胞に特異的に結合するドメイン抗体、ドメイン抗体断片、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、成長因子、コロニー刺激因子、または栄養素輸送分子である、付記40に記載の複合体。
(付記43)
前記抗体が、表面再形成した抗体、表面再形成した一本鎖抗体、または表面再形成した抗体断片、モノクローナル抗体、一本鎖モノクローナル抗体、またはそのモノクローナル抗体断片、キメラ抗体断片、ドメイン抗体、またはドメイン抗体断片、ヒト化抗体、ヒト化一本鎖抗体、またはヒト化抗体断片である、付記42に記載の複合体。
(付記44)
付記1~19及び25~33のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、または付記20~24もしくは34~43のいずれか1項に記載の複合体、ならびに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
(付記45)
さらに、第二の化合物を含み、これが、化学療法剤である、付記44に記載の医薬組成物。
(付記46)
哺乳類のがんを治療する方法であって、前記哺乳類に対して、治療有効量の付記1~19もしくは25~33のいずれか1項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、あるいは付記20~24または34~43のいずれか1項に記載の複合体を投与することを含む、前記方法。
(付記47)
さらに、前記哺乳類に対して、化学療法剤である第二の化合物を投与することを含む、付記46に記載の方法。
(付記48)
前記化学療法剤が、前記哺乳類に連続して投与される、付記47に記載の方法。
Claims (16)
- 式(I):
式中、
A1及びA2は、各々独立して、ヘテロ環式環を表し、任意に、1つ以上のアリールもしくはヘテロアリール環に縮合し、または1つ以上のアリールもしくはヘテロアリール環で置換され、
R1及びR2は、各々独立して、アルキル基であり、
Z1は、
yは、1~10の値を有する整数であり、
Y2は、Nであり、
RZ2は、(CH2)zRZ2aであり、
RZ2aは、アミノ、アリール、またはヘテロアリールであり、
zは、0~10の値を有する整数であり、
n1及びn2は、各々独立して、1~5の値を有する整数である、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。 - A1が、
ここで、
RA1aは、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
RA1bは、CHRA1baであり、
RA1baは、H、ハロゲン、アルキル、-CO2-アルキル、CHO、またはCO2Hであり、
Ar1は、アリールまたはヘテロアリールであり、任意に1回以上、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、カルボキシル、アルコキシ、CO2H、CO2-アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、または(CH2)pN(RA1ca)2で置換され、各RA1caは、独立して、Hおよびアルキルから選択され、
pは、0~5の値を有する整数であり、
oは、1または2の値を有する整数である、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - A2が、
RA2aは、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
RA2bは、CHRA2baであり、
RA2baは、H、ハロゲン、アルキル、-CO2-アルキル、CHO、またはCO2Hであり、
Ar2は、アリールまたはヘテロアリールであり、任意に1つ以上のRA2cで置換され、
RA2cは、ハロゲン、OH、CN、NO2、アルキル、アルコキシ、CO2H、CO2-アルキル、または(CH2)rN(RA2ca)2であり、
各RA2caは、独立して、Hおよびアルキルから選択され、
qは、1または2の値を有する整数であり、
rは、0~5の値を有する整数である、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 式(Ia)、(Ib)、または(Ic):
RA1aa及びRA2aaは、各々独立して、H、OH、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、
RA1bは、CHRA1baであり、
RA1baは、H、ハロゲン、アルキル、-CO2-アルキル、CHO、またはCO2Hであり、
RA2bは、CHRA2baであり、
RA2baは、H、ハロゲン、アルキル、-CO2-アルキル、CHO、またはCO2Hであり、
Ar1は、アリールまたはヘテロアリールであり、任意に1回以上、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、CO2-アルキル、または(CH2)pN(RA1ca)2で置換され、
各RA1caは、独立して、Hおよびアルキルから選択され、
Ar2は、アリールまたはヘテロアリールであり、任意に1回以上、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、カルボキシル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、CO2-アルキル、または(CH2)rN(RA2ca)2で置換され、
各RA2caは、独立して、Hおよびアルキルから選択され、
p及びrは、各々独立して、0~5の値を有する整数であり、
o及びqは、各々独立して、1または2の値を有する整数である、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。 - R1及びR2がメチルである、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- 請求項1に記載の化合物、開裂可能なリンカー、及び、ナノ粒子、核酸、タンパク質、オリゴペプチド、及びポリペプチドから選択される標的化剤を含む複合体であって、前記開裂可能なリンカーは、前記化合物を前記標的化剤に開裂可能に結合する、前記複合体。
- 前記標的化剤が、抗体である、請求項9に記載の複合体。
- 式(II)、(IIa)、または(IIb)
式中、
A1及びA2は、各々独立して、ヘテロ環式環であり、任意に、アリールもしくはヘテロアリール環に縮合し、またはアリールもしくはヘテロアリール環で置換され、
R1及びR2は、各々独立して、アルキル基であり、
Z1は
yは、1~10の値を有する整数であり、
Y2は、Nであり、
RZ2は、(CH2)zRZ2aであり、
RZ2aは、アミノ、アリール、またはヘテロアリールであり、
zは、0~10の値を有する整数であり、
n1及びn2は、各々独立して、1~5の値を有する整数であり、
Z2は、イソシアニド、イソチオシアニド、2-ピリジルジスルフィド、ハロアセトアミド(-NHC(O)CH2-ハロ)、マレイミド、ジエン、アルケン、ハライド、トシレート、アルデヒド、スルホネート、
L1は、存在する場合は、以下
(i)-NH-、-C(=O)、-O-、-S-及び-P-から選択される少なくとも1つのヘテロ原子、
(ii)少なくとも1つのヘテロアリーレン、
(iii)少なくとも1つのアミノ酸部分、糖結合、ペプチド結合、またはアミド結合、ならびに
(iv)C1-C20アルキル、C6-C20アリールC1-C8アルキル、-(CH2)sCOOH、及び-(CH2)pNH2からなる群から選択される1つ以上の置換基
の少なくとも2つを含むC10-C100直鎖または分岐、飽和または不飽和アルキレン部分であり、
sは、0~10の値を有する整数であり、
pは、1~10の値を有する整数であり、
X1は、-O-、-CRb 2-、または-NRa-であり、
Arは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、
Y1は、-(CRb 2)y'N(Ra)-、-(CRb 2)y'O-、または-(CRb 2)y'S-であり、y'が1の場合、N、O、またはS原子がTGに結合するように配置され、ここで、X1及びY1は、Arの隣接する原子上に配置され、
TGは、
(A)-NO2、-OC(O)(CH2)rC(O)R1、-NHNH2、-BR2R3、ニトロベンジル、または
R1は、C1-C6アルキルであり、
R2及びR3は、各々独立して、水素、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、またはヒドロキシであり、
R4、R5、R6、及びR7は、各々独立して、水素またはC1-C6アルキルであり、rは、1、2、3、4、または5の値を有する整数である)、および
(B)
各R21は、独立して、水素またはアセチルであり、
R22は、水素または低級アルキルである)
から選択され、
w及びxは、各々独立して、0または1の値を有する整数であり、
各Raは、独立して、水素または低級アルキルであり、
各Rbは、独立して、水素もしくは低級アルキルであるか、または
2つのRbは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、3~5員環を形成し、
y'は、0~10の値を有する整数である、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 式(III):
(D-L)dl-LG-(CB)cb
(III)
の構造を有する複合体またはその医薬的に許容される塩であって、
式中、
LGは、以下
(i)-NH-、-C(=O)、-O-、-S-及び-P-から選択される少なくとも1つのヘテロ原子、
(ii)少なくとも1つのヘテロアリーレン、
(iii)少なくとも1つのアミノ酸部分、糖結合、ペプチド結合、またはアミド結合、ならびに
(iv)C1-C20アルキル、C6-C20アリールC1-C8アルキル、-(CH2)sCOOH、及び-(CH2)pNH2からなる群から選択される1つ以上の置換基
の少なくとも2つを含むC10-C100直鎖または分岐、飽和または不飽和アルキレン部分であり、
sは、0~10の値を有する整数であり、
pは、1~10の値を有する整数であり、
CBは、ナノ粒子、核酸、タンパク質、オリゴペプチド、及びポリペプチドから選択される細胞結合剤であり、
cb及びdlは、各々独立して、1~20の値を有する整数であり、
各D-Lは、独立して、式(I):
A1及びA2は、各々独立して、ヘテロ環式環を表し、任意に、1つ以上のアリールもしくはヘテロアリール環に縮合し、または1つ以上のアリールもしくはヘテロアリール環で置換され、
R1及びR2は、各々独立して、アルキル基であり、
Z1は、
yは、1~10の値を有する整数であり、
Y2は、Nであり、
RZ2は、(CH2)zRZ2aであり、
RZ2aは、アミノ、アリール、またはヘテロアリールであり、
zは、0~10の値を有する整数であり、
n1及びn2は、各々独立して、1~5の値を有する整数である、前記複合体またはその医薬的に許容される塩。 - CBが、抗体である、請求項12に記載の複合体またはその医薬的に許容される塩。
- 請求項1~8及び11のいずれか1項に記載の化合物もしくはその医薬的に許容される塩、または請求項9、10、12及び13のいずれか1項に記載の複合体もしくはその医薬的に許容される塩、ならびに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
- がんの治療のために医薬品を製造するための、請求項1~8及び11のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、あるいは請求項9、10、12、及び13のいずれか1項に記載の複合体またはその医薬的に許容される塩の使用。
- がんの治療または予防のための、請求項14に記載の医薬組成物。
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