KR20220127380A - 방출가능한 항체 접합체 - Google Patents

방출가능한 항체 접합체 Download PDF

Info

Publication number
KR20220127380A
KR20220127380A KR1020227031170A KR20227031170A KR20220127380A KR 20220127380 A KR20220127380 A KR 20220127380A KR 1020227031170 A KR1020227031170 A KR 1020227031170A KR 20227031170 A KR20227031170 A KR 20227031170A KR 20220127380 A KR20220127380 A KR 20220127380A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
formula
group
optionally substituted
antibody
Prior art date
Application number
KR1020227031170A
Other languages
English (en)
Inventor
마렉 크위코프스키
크리스티안 선드
Original Assignee
퀴아펙 파마슈티칼스 에이비
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 퀴아펙 파마슈티칼스 에이비 filed Critical 퀴아펙 파마슈티칼스 에이비
Publication of KR20220127380A publication Critical patent/KR20220127380A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6807—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug or compound being a sugar, nucleoside, nucleotide, nucleic acid, e.g. RNA antisense
    • A61K47/6809—Antibiotics, e.g. antitumor antibiotics anthracyclins, adriamycin, doxorubicin or daunomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6883—Polymer-drug antibody conjugates, e.g. mitomycin-dextran-Ab; DNA-polylysine-antibody complex or conjugate used for therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

본 문헌은 하기를 제공한다: 화학식 (I)의 화합물:
Figure pat00128

또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 식에서 D는 생리학적 조건 하에서 가수분해되어 세포독성 또는 화학요법 화합물을 방출하고 암 및 다른 질환의 치료에 유용한, 세포독성 또는 화학요법 화합물의 잔기이다.

Description

방출가능한 항체 접합체{RELEASABLE ANTIBODY CONJUGATES}
관련 출원의 교차 참조
본원은 2018년 3월 9일자로 출원된 미국 출원 제62/640,733호의 우선권을 주장하며, 이는 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다.
기술분야
본 문헌은 표적화 항체에 직접 또는 간접적으로 결합된 세포독성 또는 화학요법 화합물의 접합체에 관한 것이며, 여기서 상기 세포독성 또는 화학요법 화합물은 생체내에서 접합체로부터 방출될 수 있다. 이러한 접합체는 본원에서 "방출가능한 항체 접합체"로 지칭된다. 이 문헌은 이러한 방출가능한 항체 접합체를 제조 및 사용하기 위한 방법 및 물질을 추가로 포함한다.
항체-약물 접합체 또는 ADC는 (예를 들어, 암의 치료를 위한) 표적화 요법으로 고안된 매우 강력한 바이오약품 약물의 중요한 부류이다. 예를 들어, 화학요법과 달리 ADC는 단지 암 세포만을 표적으로 삼아 사멸시키고 건강한 세포에는 위해를 가하지 않는 것으로 의도된다. ADC는 생물학적으로 활성인 분자(예를 들어, 세포독성(항암) 페이로드 또는 약물)에 연결된 항체로 구성된 복합 분자이다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
국제출원공보 제2015/195904호
국제출원공보 제2013/186632호
항체(예를 들어, 모노클로날 항체 또는 항체 단편)에 간접적으로(예를 들어, 연결 모이어티, 예를 들어 지방족 중합체를 통해) 결합된 세포독성 또는 화학요법 화합물의 접합체가 본원에 제공되며, 여기서 상기 세포독성 또는 화학요법 화합물은 생체내에서 접합체로부터 방출될 수 있다. 이러한 접합체는 본원에서 "방출가능한 항체 접합체"로 지칭된다. 이 문헌은 이러한 방출가능한 항체 접합체를 제조 및 사용하기 위한 방법 및 물질을 추가로 포함한다.
본원에 제공된 방출가능한 항체 접합체는 리보뉴클레오사이드의 3' 포스포트리에스테르 기가 유리 같은자리 2' 하이드록실/아미노 모이어티의 존재 하에서 불안정하고 3' 포스포트리에스테르 기에서 2' 하이드록실/아미노 모이어티의 분자내 친핵성 공격에 따라 분해할 수 있다는 발견에 기초된다. 후속 분해 반응은 가장 반응성 종인 리보 형상과 실질적으로 비반응성인 아날로그 아라비노-기하학과 함께, 공격하는 친핵성 및 인 원자의 기하학에 의해 제어되는 것으로 생각된다. 본원에 제공된 접합체는 유리하게는 이전에 존재하는 링커의 흔적이 거의 없거나 전혀 없는 항체-함유 접합체로부터 세포독성 또는 화학요법 화합물의 방출 및 세포독성 또는 화학요법 화합물 상에 표적화 항체를 제공한다. 다른 표적화 친화성 화합물에 대해서도 마찬가지이다. 하나의 그러한 예가 다음과 같이 반응식 1에 도시되어 있다:
반응식 1
Figure pat00001
이 예에서, 촉발자 모이어티인 E 기의 절단은 인 원자 상에서 유리된 하이드록실의 친핵성 공격을 초래하여 사이클릭 포스포트리에스테르, 퀴논 메티드, 이산화탄소(CO2) 및 세포독성 또는 화학요법 화합물의 형성을 초래한다. 사이클릭 포스포트리에스테르는 생리학적 pH에서 추가로 가수분해되어 5-원 고리의 개방 및 양측 이성질체 포스포디에스테르들의 형성을 초래할 수 있다. 퀴논 메티드는 더욱이 생리학적 pH에서 추가로 가수분해(예를 들어, 물과 반응)하여 4-(하이드록시메틸)-페놀을 형성할 수 있다.
이러한 시스템은 대안적인 항체 표적화된 접합체에 비하여 몇 가지 이점을 제공한다. 예를 들어, 본 시스템은 변형가능하고, 절단은 상기 예시된 바와 같이, 촉발 모이어티 "E"의 동일성에 기초하여 변경될 수 있다. 예를 들어, E는 산 불안정성 작용기인 효소-불안정성 기를 함유할 수 있거나, 환원에 의해 절단가능한, 디티올 함유 작용성 기일 수 있다. 더욱이, E 기는 항체에 직접적으로 결합되지 않기 때문에, 임의의 E 모이어티의 기본 (비-유도성) 형태가 본원에 기재된 바와 같은 접합체에 첨부될 수 있어 모든 접합체에 대해 각각의 E를 광범위하게 변형시킬 필요가 없어진다. 부가하여, 비-치환된 촉발 기의 사용은 전구약물 붕해의 동역학 및 생체내 자유 생물학적 활성 분자의 유리에 대해 보다 잘 제어하는 가능성을 제공한다. 마지막으로, 본원에 제공된 방출가능한 항체 접합체는 실질적인 합성의 편리함을 나타낸다. 예를 들어, 상기 반응식 1을 보면, 링커 모이어티의 3' 하이드록실 상에 포스포트리에스테르의 도입과 함께 2' 하이드록실 상에 E 모이어티를 선택적으로 도입할 필요는 없다. 실제로, 반대의 배치는 유사하게 행동하여, 단독 또는 조합하여, 양측 위치 이성질체들을 방출가능한 항체 접합체로서 적합하고 유용하게 만든다.
본원에 기재된 화학적 방법은 촉발자 E의 가수분해 및 친핵성물질 A의 유리에 반응하여 약물이 선택적이고 완전하게 방출될 수 있게 하지만, 이 방법은 항체 모이어티의 연결의 위치에 관하여 얼마간 선택의 자유를 남긴다. 예를 들어, 아래 구조에서, 항체 모이어티는 화살표에 의해 표시된 임의의 위치에 배치될 수 있다:
Figure pat00002
각각의 이들 위치는 그 자체의 이점을 가지며, 그들의 실제적인 예시가 본원에 설명된다.
제1의 일반적인 양태에서, 이 문헌은 하기를 제공한다: 화학식 (I)의 화합물:
Figure pat00003
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식에서:
항체 모이어티는 하기로부터 선택되고:
항체-L-(CH2)q- 및 항체-L-(지방족 모이어티)-;
지방족 모이어티는 중합체, RP, 및 하기로부터 선택된 기로부터 선택되고:
중합체-L-(CH2)m- 및 중합체-L-(CH2-CH2-O)p-(CH2)m-;
RP는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-3 알킬-O-(CH2-CH2-O)p-(CH2)m-, 및 선택적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬로부터 선택되고;
각각의 L은 독립적으로 연결기이고;
m 및 p는 각각 독립적으로 1 내지 10의 정수이고;
D는 세포독성 또는 화학요법 화합물의 잔기이고;
Z1은 O, S, 및 N(RN)으로부터 선택되고;
Z3은 O 및 N(RN)으로부터 선택되거나, 또는 Z3은 부재이고;
A는 O 또는 N이고, 상기 식에서 A가 O인 경우 R3은 부재이고;
RN은 H 및 선택적으로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R3은 H 및 C1-6 알킬로부터 선택되거나, 또는
R3 및 R1은, A 및 R1이 부착된 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 4 내지 7 원의 지방족 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나; 또는
R3 및 R2는, A, R1이 부착된 탄소 원자, 및 R2가 부착된 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 4 내지 8 원의 지방족 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
MA는 화학식 (a)-(i) 중 어느 하나를 갖는 자가-희생기이고:
Figure pat00004
상기 식에서 x는 Z1에 대한 부착 지점을 나타내고 y는 Z3에 대한 부착 지점을 나타내고;
R1 및 R2는 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴 및 선택적으로 치환된 5-원 내지 14-원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 결합되어, 선택적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬 고리, 선택적으로 치환된 4 내지 7 원의 지방족 헤테로사이클릭 고리, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴 또는 선택적으로 치환된 5-원 내지 14-원 헤테로아릴을 형성하거나;
또는 R1 및 R2는 함께 결합되어 리보스 고리계를 형성하고;
R7 및 R8은 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
E는 절단가능한 모이어티이다.
제2의 일반적인 양태에서, 이 문헌은 하기를 제공한다: 화학식 (II)의 화합물:
Figure pat00005
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식에서:
지방족 모이어티는 중합체, RP, 및 하기로부터 선택된 기로부터 선택되고:
-중합체-L-(CH2)m- 및 -중합체-L-(CH2-CH2-O)p-(CH2)m-;
RP는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌, 선택적으로 치환된 C1-3 알킬렌-O-(CH2-CH2-O)p-(CH2)m-, 및 선택적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬렌으로부터 선택되고;
각각의 L은 독립적으로 연결기이고;
m 및 p는 각각 독립적으로 1 내지 10의 정수이고;
D는 세포독성 또는 화학요법 화합물의 잔기이고;
Z1은 O, S, 및 N(RN)으로부터 선택되고;
Z3은 O 및 N(RN)으로부터 선택되거나, 또는 Z3은 부재이고;
A는 O 또는 N이고, 상기 식에서 A가 O인 경우 R3은 부재이고;
RN은 H 및 선택적으로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R3은 H 및 C1-6 알킬로부터 선택되거나, 또는
R3 및 R1은, A 및 R1이 부착된 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 4 내지 7 원의 지방족 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나; 또는
R3 및 R2는, A, R1이 부착된 탄소 원자, 및 R2가 부착된 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 4 내지 8 원의 지방족 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
MA는 화학식 (a)-(i) 중 어느 하나를 갖는 자가-희생기이고:
Figure pat00006
상기 식에서 x는 Z1에 대한 부착 지점을 나타내고 y는 Z3에 대한 부착 지점을 나타내고;
R1 및 R2는 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴 및 선택적으로 치환된 5-원 내지 14-원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 결합되어, 선택적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬 고리, 선택적으로 치환된 4 내지 7 원의 지방족 헤테로사이클릭 고리, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴 또는 선택적으로 치환된 5-원 내지 14-원 헤테로아릴을 형성하거나;
또는 R1 및 R2는 함께 결합되어 리보스 고리계를 형성하고;
상기 식에서 R1 또는 R2 중 하나는 항체, 항체 단편 및 하기로부터 선택된 기로부터 선택된 항체 모이어티로 링커 (L)를 통해 직접적으로 또는 간접적으로 치환되고:
항체-L-(CH2)q- 및 항체-L-(지방족 모이어티)-;
R7 및 R8은 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
E는 절단가능한 모이어티이다.
제3의 일반적인 양태에서, 이 문서는 본원에 기재된 화합물 중 임의의 하나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
제4의 일반적인 양태에서, 이 문서는 암을 치료하는 것이 필요한 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적으로 유효량의 본원에 기재된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 본원에 기재된 화합물 중 어느 하나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학적 용어는 본 출원이 속하는 기술분야에서의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 출원에 사용하기 위한 방법 및 재료가 본원에 기재되어 있고; 당업계에 공지된 다른 적합한 방법 및 재료가 또한 사용될 수 있다. 재료, 방법 및 실시예는 단지 예시적이고 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본원에 언급된 모든 공보, 특허 출원, 특허, 서열, 데이터베이스 항목 및 기타 참고문헌은 그 전체 내용이 인용되어 포함된다. 충돌이 있는 경우, 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다.
본 출원의 다른 특징 및 이점은 다음의 상세한 설명 및 도면과 청구범위로부터 명백해질 것이다.
인간과 동물에게 투여되는 단백질 약물을 포함하여, 약물의 특성을 설계할 때 (문헌 [S.B. van Witteloostuijn et al, Half-life extension of biopharmaceuticals using chemical methods: Alternatives to PEGylation, ChemMedChem Reviews, 11: 2474-2495, 2016.]; 문헌 [M. C. Manning, et al., Stability of Protein Pharmaceuticals: An Update, Pharmaceutical Research, 27: 544-575, 2010]) 특정 주요 특성은 다음 중 하나 이상을 포함한다:
1. 특정한 표적 부위에 결합하는 능력
2. 효과적인 복용량에서의 순환에서 합리적 가용성이고
3. 효과적인 표적화 및 투약을 허용하는 순환 반감기를 나타낸다. 이것은 종종 감소된 사구체 여과 또는 간 정화치로 인해 연장된 반감기와 연관된다.
4. 효소적으로 또는 달리는 화학적으로 이들의 효능을 감소시키는 방식으로 순환에서 변형되지 않음.
5. 제형, 전달 및 순환에서 물리적으로 (형태적으로) 안정함.
6. 순환에서 응집하지 않아, 여러 가지 합병증뿐만 아니라 비효율을 초래할 수 있음.
7. 급성 또는 만성 사용 하에서 면역원성이 아님.
상기를 달성하기 위한 많은 접근법이 있지만, 이들 접근법은 (I) 약물의 화학적 변경을 수반하는 방법 또는 (II) 약물이 투여되는 방식에서 변경을 수반하는 방법 하에 분류되는 경향이 있다. 유형 I 방법은 용해도뿐만 아니라 크기 둘 모두를 증가시키고 (사구체 여과를 감소시키기 위해) 친수성 중합체로 약물의 수성 용해도 또는 변형을 고양시키기 위해 하이드록실기를 첨가하는 것을 포함할 수 있다. 유형 II 방법은 수용성 리포좀 약물 담체와 같은 약물 전달 비히클에 독소루비신과 같은 난용성인 약물을 투여하거나, 순환으로 서서히 확산하는 중합체성 하이드로겔 담체에 피하로 약물을 전달하는 것을 포함할 수 있다 (문헌 [van Witteloostuijn et al.; Manning et al., A. Kumari, et al.; Biodegradable polymeric nanoparticles based drug delivery systems, Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 75: 1-18, 2010]).
작은 분자량 약물 또는 단백질 약물의 혈청 반감기를 고양시키는 가장 일반적인 방법 중 하나는 폴리(에틸렌글리콜) 또는 PEG와 같은 친수성 중합체로 이들의 변형을 통한 것이다. 현재 FDA/EMA 승인을 받은 대략 17개의 "페길화된(PEGylated)" 등록 의약품이 있다 (예를 들어 Adagen®, Oncospar®, PEGintron®, Pegasys®, Somavert®, Neulasta®, Mircera®, Cimzia®, Krystexxa®, Longuex®, Plegridy®, Adynovate®, Rebinyn®, Jivi®, Calaspargase®, Movantik®, Omontys®) (van Witteloostuijn et al.). PEG의 친수성, 생체적합성 본성은 작은 분자량 약물 또는 단백질 약물에 공유결합될 때, 상기 언급된 원하는 특성 전부를 잠재적으로 고양하면서, 그 신축성으로 분자가 표적에 여전히 결합할 수 있게 하는 (문헌 [C. J. Fee and J. M. Van Alstine, PEG-proteins: Reaction engineering and separation issues, Chemical Engineering Science 61: 924 - 939, 2006], 문헌 [Fee and Van Alstine, 2004]; 문헌 [van Witteloostuijn et al.]) PEG-풍부 표면층으로 이를 효과적으로 도포하도록 된다 (문헌 [C. J. Fee and J. M. Van Alstine, Prediction of the Viscosity Radius and the Size Exclusion Chromatography Behavior of PEGylated Proteins, Bioconjugate Chem., 15: 1304-1313, 2004]).
PEG 또는 다른 친수성 중합체 (본원에서 집합적으로 페길화로 지칭됨)로 작은 분자량 약물 또는 바이오약품의 변형은 항체 약물 접합체를 포함하는 복잡한 약품의 생산에 큰 유연성을 제공한다. 이에 대한 한 가지 이유는 PEG 및 많은 관련 중합체가 유기용액과 수용액 둘 모두에서 용해될 수 있기 때문이다. 소수성 약물 또는 단백질의 변형은 유기용액에서 수행될 수 있고, 중합체-변형 약물은 그 다음 추가로 변형, 예를 들어, 표적화 단백질 또는 리간드에 커플링될 수 있거나, 수용액에서 추가로 정제될 수 있다. 수용액-기반 정제는 전형적으로 저렴하고, 작동하기에 보다 안전하고, 더욱 환경 친화적이고, 덜 복잡한 공정 라인을 필요로 한다.
PEG 또는 다른 친수성 중합체 (본원에서 집합적으로 페길화로 지칭됨)로 작은 분자량 약물 또는 바이오약품의 변형에는 몇 가지 과제가 동반된다. 우선, 정상적으로 페길화는 이미 정제된 물질에 대해 수행된다. 예를 들어, 10억 달러가 넘는 연간 판매량을 갖는 많은 중합체 변형 바이오약품 (예를 들어, PEGintron, Pegasys, Neulasta)은 이미 입증된 바이오약품의 페길화된 강화 혈청 반감기 버전이다. 화학적으로 잘-정의된 생성물을 얻기 위한 노력으로, 정상적으로 이러한 PEG-바이오약품은 하나의 아미노산 부위 (예를 들어, 카르복실 또는 아미노 말단기, 라이신 아미노산 잔기의 유리 아미노기 또는 시스테인 설프하이드릴기)에서 변형된다. 수득한 반응 생성물 혼합물은 모노페길화된 약물 생성물, 멀티-패길화된 독립체, 변형되지 않은 고유(native) 약물 또는 단백질의 각각 1/3을 함유할 수 있다. 결과적으로, 기능성 약물 생성물의 양은 (몰비로) 개시 물질의 1/3로 감소되고, 그리고 그것은 반응 생성물 혼합물로부터 정제되어야 하며 - 이는 정제, 품질 조절, 등과 관련된 비용을 추가하면서 수율을 더욱 감소시킨다. 더욱 어려운 문제로서는, 모노페길화된 약물 생성물의 혼합물은 동일한 부위에서 페길화되지 않을 수 있어, 상이한 "PEGamer"가 상이한 약동학적 특성을 나타낼 수 있는 PEGamer성(PEGameric) 혼합물이라 불리는 것을 초래한다. 반응 조건이 고도로 제어되고 재현가능한 경우에는 후자가 허용가능하다 (문헌 [C. J. Fee and J. M. Van Alstine, PEG-proteins: Reaction engineering and separation issues, Chemical Engineering Science 61: 924 - 939, 2006]). 페길화의 이점의 가치는 다수의 승인된 페길화된 약물에 의해 입증된 바와 같이, 페길화와 관련된 어려움이 종종 경제적으로 또는 의학적으로 이점에 의해 압도되도록 된다. 그러나, 상기 페길화 어려움은 아직 극복되지 않았고, 공유결합으로 페길화된 바이오약품을 개선하기 위해 실행되어야 하는 많은 연구가 남아있다 (문헌 [van Witteloostuijn et al.; R. L. Kwant, et al., Controlled levels of protein modification through a chromatography-mediated bioconjugation. Royal Society of Chemistry, Chem. Sci., 6: 2596-2601, 2015]).
방출가능한 (가역성) 페길화 기술의 한 가지 장점은, 중합체가 기능적일 때 약물-활성 물질에 결합되지 않기 때문에, 정확한 본성 또는 정확한 변형의 부위, 정확한 중합체 분자량, 등에 관한 중합체 변형의 이종성은 약물 효능 및 가변성과 관련하여 덜 중요해진다는 것이다. 또한 항체와 같은 표적화 제제에 접합될 수 있는 중합체 변형된 약물은 효과에 있어서, 특히 중합체가 연결되는 약물 및 항체가 승인되거나 임상적으로 잘-특성화된 경우 (즉, 임상 단계 시험에서), 생체내 거동을 훨씬 더 예측가능하게 하여야 하는 전구약물이다.
활성 부위로부터 물리적으로 제거된 부위에서의 페길화는 전형적으로 그의 표적에 대한 약물 또는 단백질의 친화도를 약 1배 정도 감소시킨다 (문헌 [Fee and Van Alstine, 2004, 2006]에서 논의됨). 어떤 경우에는 이것이 PEG-약물 효능 및 승인을 방해하지는 않지만, 그러나 다른 경우, 특히 페길화가 활성 부위 근처에서 발생하거나 달리는 약물 표적화 또는 활성을 크게 감소시키는 경우에, 그것은 효과적인 장기 작용하는, 보다 내성인 PEG-약물의 개발을 금지하는 것으로 여겨진다. 방출가능한 연결은 이 어려움에 대한 해결책을 제공할 수 있다.
PEG-접합은 중합체로 약물 또는 바이오약품의 변형에 대한 일반적인 접근법이지만, 폴리옥사졸린을 포함한 많은 다른 친수성 중합체 (문헌 [Veeran Gowda Kadajji and Guru V. Betageri, Water Soluble Polymers for Pharmaceutical Applications, Polymers, 3: 1972-2009, 2011])가 마찬가지로 유용한 것으로 알려져 있다 (예를 들어, Zalipsky 등의 미국 특허 US5395619A호; Harris의 국제 공개 WO 2010/006282 A2호).
파스퇴르의 시대 이래 의사들은 신체의 특정 부위에 고 활성인 약물 물질을 전달할 수 있는 것을 꿈꾸어 왔다. 약물의 효과적인 표적화는 아주 높은 용량으로 투여해야 하는 독소루비신 또는 다우노마이신 같은 항암 약물과 같은 많은 고독성 약물이 갖는 일반적인 문제로, 이것은 전신 환자 합병증을 유발할 수 있고 종종 특정 약물을 복용하거나 그러한 약물을 완전히 효과적이 되도록 충분히 높은 용량으로 복용하는 많은 환자의 능력을 제한할 수 있다. 암 세포에 세포 독소를 전달하기 위해 항체를 사용하는 아이디어는 1958년 Mathe 등에 의해 처음으로 조사되었다 (문헌 [G. Mathe, T. B. Loc, J. Bernard. Effect on mouse leukemia 1210 of a combination by diazo-reaction of amethopterin and gammaglobulins from hamsters inoculated with such leukemia by heterografts. C R Hebd Seances Acad Sci 246:1626-1628, 1958]; 문헌 [K. Tsuchikama, Z. An., antibody-drug conjugates: recent advances in conjugation and linker chemistries, Protein & Cell, published online 14 Oct. 2016. DOI 10.1007/s13238-016-0323-0]). 이것은 1970년대에 연구원들이 다양한 약물을 최적의 약물 전달의 부위로 표적화된 항체에 결합시키는 가능성에 관심을 갖게 되었을 때 다시 활성화되었다 (문헌 [R. Levy, et al., The Specific Cytotoxic Effects of Daunomycin Conjugated to Antitumor Antibodies, Cancer Research, 35, 1182-1186, 1975]; 문헌 [E. Hurwitz, et al., The effect in vivo of chemotherapeutic drug-antibody conjugates in two murine experimental tumor systems, International J. of Cancer, 21, 747-755, 1978]). 허위츠(Hurwitz) 등은 효과적인 약물 대 항체 연결은 결정적이다는 것, 중합체는 링커로서 중요한 역할을 할 수 있다는 것, 그리고 이러한 접합체로부터 방출되는 경우 중합체 변형된 약물이 여전히 효과적일 수 있다는 것에 주목하였다.
상기 초기 항체-약물-접합체(ADC) 연구는 단지 일부 환자로부터 고도로 표적화된 항체를 수득할 수 없기 때문에 제한되었다. 1986년에 최초의 단일 클론 항체 바이오약품 제품인 Orthoclone OKT3®이 승인되었다. 그것은 인간 장기 이식 거부반응을 치료하는데 사용되고 25년 이상 동안 판매되었던 마우스 IgG2a 항-CD3이었다. 그것의 성공은 현재 80개 초과의 mAb-관련 승인된 바이오약품이 승인되도록 했으며 (아래 참고) mAb 바이오약품의 일부 주요 기능을 예시한다. 첫째로, 그것들은 기능성인 일부 초기 비인간 mAb 조차도 잘 견딘다. 둘째로, 그것들은 신장을 통해 그것들이 여과되는 것을 배제하는 그것의 크기와 간을 통해 그것들이 "회피되고" (간에 의해 제거되지 않게 하는) 그것의 Fc 영역으로 인해 합리적으로 긴 혈액순환 생을 갖는다. 이 마지막 요점은 mAb가 이전에 페길화에 대한 표적으로 간주되지 않은 이유와, 또한 (약 10개) 비-mAb 약물에 Fc 영역의 재조합 첨가가 또한 성공적인 반감기 연장 방법인 하나의 이유이다 (van Witteloostuijn et al).
고도로 표적 특이적이고 우수한 내성인 모노클로날 항체(mAb) 및 mAb-관련된 물질 예컨대 mAb 단편(Fab)의 출현은 이러한 표적화를 가능하게 했다. 매우 독성인 물질이고 전신으로 전달되는 경우 치사성인 대상의 약물 물질은 암 또는 기타 병원성 세포를 사멸하도록 소량인, 지시된 용량으로 사용되어야 한다. 따라서, 이들은 mAb 표적화 기능 및 결합 부위에서 약물의 제어된 방출을 허용하는 방식으로 항체에 커플링될 필요가 있다. 이것은 직접적인 항체-약물 접합을 통해 - 전형적으로는 짧은 유기 링커 분자를 통해, 또는 입체적으로 항체 약물 접합체가 효과적으로 표적에 결합하고 그 다음 방출되도록 하는 중합체의 사용을 통하여 간접적으로 수행될 수 있다 (문헌 [A. Beck et al, Strategies and Challenges for the next generation of antibody-drug conjugates, Nature Reviews, Drug Discovery, 16, 315-337, 2016]). 접합체에 이러한 (연결) 중합체의 존재는 항체 약물 접합체의 약동학적 및 환자 내성 (즉, 면역 자극) 특성뿐만 아니라 그것의 제형의 용이성, 응집체 형성의 감소, 효소적 또는 다른 분해의 감소를 유리하게 증진하는 것으로 기대된다 (문헌 [C. Fee and J. M. Van Alstine, PEG-proteins: Reaction engineering and separation issues, Chemical Engineering Science, 61:924-934, 2006]; 문헌 [S.B. van Witteloostuijn et al, Half-life extension of biopharmaceuticals using chemical methods: Alternatives to PEGylation, ChemMedChem Reviews,11:2474-2495, 2016]).
ADC 통합 관련 대상의 많은 약물이 항체 (150,000달톤) 또는 더욱이 상대적으로 작은 항체 단편 (예를 들어, 25,000달톤)의 것에 비해 작은 분자량(MW)이어서 ADC 당 하나 초과의 (종종 비교적으로 소수성인) 약물 분자에 결합할 수 있는 것이 바람직할 수 있고 친수성 중합체 링커는 다수의 공유 변형을 통해 항체의 표적화 특성 또는 ADC 용해도에 부정적인 영향을 미치지 않으면서 ADC의 이러한 강화된 장입을 유효하게 하는 준비된 수단을 제공할 수 있다는 사실이 아마도 똑같이 중요할 것이다. ADC가 친수성 중합체 링커를 사용하여 형성되는 경우, 바람직할 수 있는 것은 약물의 제어된 방출만은 아니다. 일단 항체가 표적에 결합되고 그의 약물 페이로드가 방출되면, 그의 빠른 대사적 분해를 돕기 위해 중합체로부터 항체의 방출이 또한 바람직할 수 있다.
현재까지 4가지 ADC가 다양한 유형의 암 치료에 승인되었다. Mylotarg® (Pfizer/Wyeth)는 2001년에 승인되었다. Adcentris® (Seattle Genentics/Millenium/Takeda)는 2011년에, Kadcyla® (Genentech/Roche)는 2013년에 그리고 Besponsa® (Pfizer/Wyeth)는 2017년에 년에 승인되었다. Kadcyla®는 표적화 제제로서 이미 미국 식품 의약국(FDA) 승인 mAb (Herceptin®)를 사용한다. Adcentris®는 "스타틴" 세포독성 약물을 방출하기 위해 카텝신 효소 (여러 유형이 있음)에 의해 세포내로 절단되는 폴리펩타이드 링커를 사용한다. Kadcyla®의 세포 성장 억제제 약물 (메르탄신)은 방출없이 기능할 수 있다.
현재, 의사들이 다양한 신체 부위를 구체적으로 표적화하고자 하는 수백 종의 약물이 있다. 부가하여, 대략 80개의 미국 FDA 승인 모노클로날 항체-기반 의약품이 있으며 입증된 양호한 환자 내성과 표적 결합을 갖는 후기 단계 (단계 III) 시험에는 아마 600가지가 있다. (문헌 [W. R. Strohl, Current progress in innovative engineered antibodies, Protein Cell, 9:86-120, 2018]). 이들 mAb 모두는 항체 약물 접합체에 사용되는 잠재적 표적화 제제를 나타낸다.
일부 ADC 전달 약물은 방출 없이 기능할 수 있지만, 절단가능한 링커를 기반으로 하는 ADC에는 몇 가지 이점이 있다. 하나는 절단가능한 (방출가능한) 링커가 세포외 또는 세포내 조건 하에서 방출되도록 조정될 수 있다는 것이다. 후자는 표적 세포의 사멸을 허용하는 반면, 전자는 또한 병원성일 수 있는 주변의 세포를 제거할 수 있다 (상기 언급된 문헌 Beck 검토 참고).
상기에 제공된 바와 같이, 신규한 링커 및 연결 화합물들에 많은 관심이 있다. 이것은 다수의 검토 (예를 들어, 문헌 [J. R. McCombs and S. C. Owen, Antibody Drug Conjugates: Design and selection of linker, payload and Conjugation chemistry, The AAPS Journal, 17: 339-351, 2015]) 및 연구 간행물에서 입증된다). Axup 등은 비천연 아미노산을 이용한 부위-특이적 항체-약물 접합체의 합성을 제시하였다 (문헌 [Proceedings of the National Academy of Sciences. 109 (40): 16101-16106, 2012]). R. P. Lyon 등은 신규한 아민-대-티올 커플링 시약에 대해 제시한 S. Kolodych 등 (문헌 [Bioconjugate Chem. 26(2): 197-200, 2015])과 함께 자가-가수분해 말레이미드 결합에 대해 제시하였다 (문헌 [Bioconjugate Chem . 32 (10): 1059-1062, 2014]). Seattle Genetics에 양도된 미국 특허 제7,745,394호는 특정 카텝신 민감성 "val-cit-PAB" 연결을 다루고 반면에 미국 특허 제5,208,020호는 예시적인 말레이미드 링커를 다룬다. 다른 예로서, 미국 특허 제9,872,924호는 특정 유기 친수성 링커에 관한 것인 반면에 국제 공개 WO 2017/031034호는 항체의 하나 이상의 유리-티올을 공유결합시킬 수 있는 링커를 언급한다.
상기에 언급한 바와 같이, 1978년에 세포독성 페이로드를 항체에 효과적으로 연결하는 것이 항체-약물-접합체(ADC) 기능에 중요하다는 것이 인식되었다 (문헌 [Hurwitz et al.]). 40년이 지난 후에도 mAb 기반 ADC는 여전히 중요한 것으로 인식되고 있다 (문헌 [L. Ducry and B. Stump, 항체-Drug Conjugates: Linking Cytotoxic Payloads to Monoclonal Antibodies, Bioconjugate Chem., 21: 5-13, 2010]; 문헌 [Jessica R. McCombs and Shawn C. Owen. Antibody Drug Conjugates: Design and Selection of Linker, Payload and Conjugation Chemistry, The AAPS Journal, 17: 339-351, 2015]; 문헌 [N. Jain, et al., Current ADC Linker Chemistry, Pharm . Res., Published online 11 March 2015, DOI 10.1007/s11095-015-1657-7]).
방출가능한 (절단가능한) 링커는 최근 Jain 등 및 McCombs 등에서 검토되었다. Jain 등은 비-절단가능한 및 절단가능한 링커의 2가지 패밀리가 있으며, 후자는 ADC로부터의 세포독소의 "선택적 방출에 관련된다는 것을 인지했다. 3가지 일반적으로 사용된 메커니즘: 1) 단백질 분해효소-민감도, 2) pH-민감도 및 3) 글루타티온-민감도가 있다". pH-민감도는 사이토졸 (pH 7.4)과 비교하여 엔도솜 및 리소좀 (암 세포) 구획에서 더 낮은 pH (예를 들어 pH 5-6)를 이용하는 반면에 글루타티온 민감도는 상대적으로 더 높은 세포내 글루타티온의 농도를 이용한다. 보다 최근에, Lyon 등은 "친수성 링커 디자인 또는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 사슬의 부착 ("페길화")을 통해 수득된 보다 친수성 아우리스타틴 ADC는 효능을 개선할 수 있다"를 것을 인지했다 (R. P. Lyon, T. D. Bovee, S. O. Doronina, 등. 동종 항체-약물 접합체의 소수성을 감소시키는 것은 약동학 및 치료 지수를 개선시킨다.
생물학적으로 활성인 분자의 방출가능한 중합체 변형 및 중합체 연결된 ADC의 형성에 대한 몇 가지 접근법이 기술되었다. 이러한 방출가능한 접합체를 설계, 제조 및 사용하기 위한 개선된 방법이 본원에 제공된다.
예를 들어, 표 1은 본원에 제공된 바와 같은 일련의 ADC 조합을 제공한다.
Figure pat00007
화합물
하기가 본원에 제공된다: 화학식 (I)의 화합물:
Figure pat00008
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식에서:
항체 모이어티는 하기로부터 선택되고:
항체-L-(CH2)q- 및 항체-L-(지방족 모이어티)-;
지방족 모이어티는 중합체, RP, 및 하기로부터 선택된 기로부터 선택되고:
중합체-L-(CH2)m- 및 중합체-L-(CH2-CH2-O)p-(CH2)m-;
RP는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-3 알킬-O-(CH2-CH2-O)p-(CH2)m-, 및 선택적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬로부터 선택되고;
각각의 L은 독립적으로 연결기이고;
m, p 및 q는 각각 독립적으로 1 내지 10의 정수이고;
D는 세포독성 또는 화학요법 화합물의 잔기이고;
Z1은 O, S, 및 N(RN)으로부터 선택되고;
Z3은 O 및 N(RN)으로부터 선택되거나, 또는 Z3은 부재이고;
A는 O 또는 N이고, 상기 식에서 A가 O인 경우 R3은 부재이고;
RN은 H 및 선택적으로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R3은 H 및 C1-6 알킬로부터 선택되거나, 또는
R3 및 R1은, A 및 R1이 부착된 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 4 내지 7 원의 지방족 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나; 또는
R3 및 R2는, A, R1이 부착된 탄소 원자, 및 R2가 부착된 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 4 내지 8 원의 지방족 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
MA는 화학식 (a)-(i) 중 어느 하나를 갖는 자가-희생기이고:
Figure pat00009
상기 식에서 x는 Z1에 대한 부착 지점을 나타내고 y는 Z3에 대한 부착 지점을 나타내고;
R1 및 R2는 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴 및 선택적으로 치환된 5-원 내지 14-원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 결합되어 선택적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬 고리, 선택적으로 치환된 4 내지 7 원의 지방족 헤테로사이클릭 고리, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴 또는 선택적으로 치환된 5-원 내지 14-원 헤테로아릴을 형성하거나;
또는 R1 및 R2는 함께 결합되어 리보스 고리계를 형성하고;
R7 및 R8은 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
E는 절단가능한 모이어티이다.
또한 하기가 본원에 제공된다: 화학식 (II)의 화합물:
Figure pat00010
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식에서:
지방족 모이어티는 중합체, RP, 및 하기로부터 선택된 기로부터 선택되고:
-중합체-L-(CH2)m- 및 -중합체-L-(CH2-CH2-O)p-(CH2)m-;
RP는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌, 선택적으로 치환된 C1-3 알킬렌-O-(CH2-CH2-O)p-(CH2)m-, 및 선택적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬렌으로부터 선택되고;
각각의 L은 독립적으로 연결기이고;
m 및 p는 각각 독립적으로 1 내지 10의 정수이고;
D는 세포독성 또는 화학요법 화합물의 잔기이고;
Z1은 O, S, 및 N(RN)으로부터 선택되고;
Z3은 O 및 N(RN)으로부터 선택되거나, 또는 Z3은 부재이고;
A는 O 또는 N이고, 상기 식에서 A가 O인 경우 R3은 부재이고;
RN은 H 및 선택적으로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R3은 H 및 C1-6 알킬로부터 선택되거나, 또는
R3 및 R1은, A 및 R1이 부착된 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 4 내지 7 원의 지방족 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나; 또는
R3 및 R2는, A, R1이 부착된 탄소 원자, 및 R2가 부착된 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 4 내지 8 원의 지방족 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
MA는 화학식 (a)-(i) 중 어느 하나를 갖는 자가-희생기이고:
Figure pat00011
상기 식에서 x는 Z1에 대한 부착 지점을 나타내고 y는 Z3에 대한 부착 지점을 나타내고;
R1 및 R2는 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴 및 선택적으로 치환된 5-원 내지 14-원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 결합되어 선택적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬 고리, 선택적으로 치환된 4 내지 7 원의 지방족 헤테로사이클릭 고리, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴 또는 선택적으로 치환된 5-원 내지 14-원 헤테로아릴을 형성하거나;
또는 R1 및 R2는 함께 결합되어 리보스 고리계를 형성하고;
상기 식에서 R1 또는 R2 중 하나는 항체, 항체 단편 및 하기로부터 선택된 기로부터 선택된 항체 모이어티로 링커 (L)를 통해 직접적으로 또는 간접적으로 치환되고:
항체-L-(CH2)q- 및 항체-L-(지방족 모이어티)-;
R7 및 R8은 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
E는 절단가능한 모이어티이다.
일부 실시형태에서, 본 문헌은 하기를 제공한다: 화학식 (III)의 화합물:
Figure pat00012
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식에서:
항체 모이어티는 하기로부터 선택되고:
항체-L-(CH2)q- 및 항체-L-(지방족 모이어티)-;
각각의 지방족 모이어티는 중합체, RP, 및 하기로부터 선택된 기로부터 선택되고:
중합체-L-(CH2)m- 및 중합체-L-(CH2-CH2-O)p-(CH2)m-;
RP는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-3 알킬-O-(CH2-CH2-O)p-(CH2)m-, 및 선택적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬로부터 선택되고;
각각의 L은 독립적으로 연결기이고;
각각의 m 및 p는 독립적으로 1 내지 10의 정수이고;
D는 세포독성 또는 화학요법 화합물의 잔기이고;
RA는 -중합체- 및 하기로부터 선택된 기로부터 선택되고:
-중합체-L-(CH2)m- 및 -중합체-L-(CH2-CH2-O)p-(CH2)m-;
Z1은 O, S, 및 N(RN)으로부터 선택되고;
Z3은 O 및 N(RN)으로부터 선택되거나, 또는 Z3은 부재이고;
A는 O 또는 N이고, 상기 식에서 A가 O인 경우 R3은 부재이고;
RN은 H 및 선택적으로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R3은 H 및 C1-6 알킬로부터 선택되거나, 또는
R3 및 R1은, A 및 R1이 부착된 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 4 내지 7 원의 지방족 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나; 또는
R3 및 R2는, A, R1이 부착된 탄소 원자, 및 R2가 부착된 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 4 내지 8 원의 지방족 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
MA는 화학식 (a)-(i) 중 어느 하나를 갖는 자가-희생기이고:
Figure pat00013
상기 식에서 x는 Z1에 대한 부착 지점을 나타내고 y는 Z3에 대한 부착 지점을 나타내고;
R1 및 R2는 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴 및 선택적으로 치환된 5-원 내지 14-원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 결합되어 선택적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬 고리, 선택적으로 치환된 4 내지 7 원의 지방족 헤테로사이클릭 고리, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴 또는 선택적으로 치환된 5-원 내지 14-원 헤테로아릴을 형성하거나;
또는 R1 및 R2는 함께 결합되어 리보스 고리계를 형성하고;
R7 및 R8은 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
E는 절단가능한 모이어티이다.
일부 실시형태에서, 본 문헌은 하기를 제공한다: 화학식 (IV)의 화합물:
Figure pat00014
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식에서:
지방족 모이어티는 중합체, RP, 및 하기로부터 선택된 기로부터 선택되고:
-중합체-L-(CH2)m- 및 -중합체-L-(CH2-CH2-O)p-(CH2)m-;
RP는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌, 선택적으로 치환된 C1-3 알킬렌-O-(CH2-CH2-O)p-(CH2)m-, 및 선택적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬렌으로부터 선택되고;
각각의 L은 독립적으로 연결기이고;
각각의 m 및 p는 독립적으로 1 내지 10의 정수이고;
D는 세포독성 또는 화학요법 화합물의 잔기이고;
RA는 -중합체- 및 하기로부터 선택된 기로부터 선택되고:
-중합체-L-(CH2)m- 및 -중합체-L-(CH2-CH2-O)p-(CH2)m-;
Z1은 O, S, 및 N(RN)으로부터 선택되고;
Z3은 O 및 N(RN)으로부터 선택되거나, 또는 Z3은 부재이고;
A는 O 또는 N이고, 상기 식에서 A가 O인 경우 R3은 부재이고;
RN은 H 및 선택적으로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R3은 H 및 C1-6 알킬로부터 선택되거나, 또는
R3 및 R1은, A 및 R1이 부착된 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 4 내지 7 원의 지방족 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나; 또는
R3 및 R2는, A, R1이 부착된 탄소 원자, 및 R2가 부착된 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 4 내지 8 원의 지방족 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
MA는 화학식 (a)-(i) 중 어느 하나를 갖는 자가-희생기이고:
Figure pat00015
상기 식에서 x는 Z1에 대한 부착 지점을 나타내고 y는 Z3에 대한 부착 지점을 나타내고;
R1 및 R2는 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴 및 선택적으로 치환된 5-원 내지 14-원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 결합되어 선택적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬 고리, 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 지방족 헤테로사이클릭 고리, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴 또는 선택적으로 치환된 5-원 내지 14-원 헤테로아릴을 형성하거나;
또는 R1 및 R2는 함께 결합되어 리보스 고리계를 형성하고;
상기 식에서 R1 또는 R2 중 하나는 항체, 항체 단편 및 하기로부터 선택된 기로부터 선택된 항체 모이어티로 링커 (L)를 통해 직접적으로 또는 간접적으로 치환되고:
항체-L-(CH2)q- 및 항체-L-(지방족 모이어티)-;
R7 및 R8은 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
E는 절단가능한 모이어티이다.
화학식 (I) 또는 화학식 (III)의 일부 실시형태에서, 항체 모이어티는 항체 또는 항체 단편 또는 유사하게 반응성인 표적화 실체를 포함한다. 이러한 표적화 실체는 예를 들어, 렉틴, 세포 표면 효소 억제제, 특정한 친화도를 갖는 작은 분자량 폴리펩타이드, 및 압타머를 포함한다 (예를 들어, 문헌 [L. Gold, SELEX: How it happened, where it will go, J Mol Evol 81:140-143, 2015]). 모든 이러한 표적화 실체는 본원에 기술된 바와 같은 유사한 화학적 조건 하에서 유사한 화학 반응을 사용하여 반응성이다는 것을 주목해야 한다 (문헌 [G. T. Hermanson, Bioconjugation Techniques, 3rd Edn., Academic Press, New York, 20013]). 일부 실시형태에서, 항체 모이어티는 본원에 기재된 바와 같은 항체 (예를 들어, 모노클로날 항체) 또는 항체 단편을 포함하고, 여기서 상기 항체 또는 항체 단편은 본원에 기재된 바와 같은 연결기를 통해 연결된다. 일부 실시형태에서, 항체 모이어티는 항체-L-(CH2)q- 및 항체-L-(지방족 모이어티)-로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 하나 초과의 항체 모이어티가 존재한다. 이러한 실시형태에서, 항체 모이어티는 동일하거나 상이할 수 있다.
화학식 (I) 또는 화학식 (III)의 일부 실시형태에서, 지방족 모이어티는 중합체, RP, 및 화학식 -중합체-L-(CH2)m-의 기로부터 선택되고; RP는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌 및 선택적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬렌으로부터 선택되고; m은 1 내지 10의 정수이다.
화학식 (II) 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, 지방족 모이어티는 중합체, RP, 및 화학식 중합체-L-(CH2)m-의 기로부터 선택되고; RP는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 및 선택적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬로부터 선택되고; m은 1 내지 10의 정수이다.
화학식 (I) 또는 화학식 (III)의 일부 실시형태에서, 지방족 모이어티는 화학식: -중합체-L-(CH2)m-의 기이다. 화학식 (II) 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, 지방족 모이어티는 화학식: 중합체-L-(CH2)m-의 기이다. 이들 실시형태의 일부 양태에서, L은 헤테로사이클로알킬렌 또는 헤테로아릴렌을 포함하는 연결기이다. 예를 들어, L은 숙신이미드 또는 트리아졸을 포함하는 연결기이다. 일부 실시형태에서, L은 하기 화학식 중 어느 하나의 연결기이다:
Figure pat00016
상기 식에서
Figure pat00017
는 중합체 또는 CH2기에 대한 연결기의 부착 지점을 나타낸다.
일부 실시형태에서, 연결기 L은 다음 화학식의 연결기이다:
Figure pat00018
상기 식에서
Figure pat00019
는 중합체 또는 CH2기에 대한 연결기의 부착 지점을 나타낸다.
일부 실시형태에서, 연결기 L은 다음 화학식의 연결기이다:
Figure pat00020
상기 식에서
Figure pat00021
는 중합체 또는 CH2기에 대한 연결기의 부착 지점을 나타내고, z는 1 내지 10의 정수이다 (예를 들어, 4).
화학식 (I) 또는 화학식 (III)의 일부 실시형태에서, 항체 모이어티는 하기 화학식 중 어느 하나이다:
Figure pat00022
.
일부 실시형태에서, L은 화학식 (L1)의 기를 포함한다:
Figure pat00023
상기 식에서 고리 C는 선택적으로 치환된 C8-16 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 8-16-원 헤테로사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,
Figure pat00024
는 중합체 또는 CH2기에 대한 연결기의 부착 지점을 나타낸다. 이들 실시형태의 일부 양태에서, C8-16 사이클로알킬은 1 또는 2개 벤젠 고리와 선택적으로 융합된 사이클로옥테닐이다. 이들 실시형태의 다른 양태에서, C8-16 사이클로알킬은 할로겐, OH, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로부터 선택된 1, 2 또는 3개 치환체로 선택적으로 치환된 사이클로옥테닐이다. 예를 들어, 사이클로옥테닐은 1 또는 2개 플루오로, 또는 1 또는 2개 메톡시기로 치환될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 (L1)의 기는 하기 화학식 중 어느 하나로부터 선택된다:
Figure pat00025
일부 실시형태에서, 화학식 (L1)의 기는 하기와 같다
Figure pat00026
일부 실시형태에서, 화학식 (L1)의 기는 하기와 같다
Figure pat00027
일부 실시형태에서, 화학식 (L1)의 기는 하기와 같다
Figure pat00028
일부 실시형태에서, 화학식 (L1)의 기는 하기와 같다
Figure pat00029
일부 실시형태에서, 화학식 (L1)의 기는 하기와 같다
Figure pat00030
일부 실시형태에서, 화학식 (L1)의 기는 하기와 같다
Figure pat00031
일부 실시형태에서, m은 1 내지 6의 정수이다. 예를 들어, m은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 실시형태에서, m은 1 내지 4의 정수이다.
일부 실시형태에서, p는 1 내지 6의 정수이다. 예를 들어, p는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 실시형태에서, p는 1 내지 4의 정수이다.
일부 실시형태에서, q는 1 내지 6의 정수이다. 예를 들어, q는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 실시형태에서, q는 1 내지 4의 정수이다.
화학식 (II) 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, 지방족 모이어티는 하기 화학식 중 어느 하나이다:
Figure pat00032
상기 식에서 중합체는 항체 모이어티 (예를 들어, 항체-L-(CH2)q- 및 항체-L-(지방족 모이어티)-로부터 선택된 항체 모이어티)로 선택적으로 치환된 중합체를 포함한다.
화학식 (II) 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, 지방족 모이어티는 하기 화학식 중 어느 하나이다:
Figure pat00033
상기 식에서 중합체는 항체 모이어티 (예를 들어, 항체-L-(CH2)q- 및 항체-L-(지방족 모이어티)-로부터 선택된 항체 모이어티)로 선택적으로 치환된 중합체를 포함한다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, 지방족 모이어티는 중합체 (예를 들어, 본원에 기술된 임의의 하나의 중합체)이다. 지방족 모이어티에서 중합체는 폴리(알킬렌글리콜), 폴리(옥시에틸화 폴리올), 폴리(올레핀계 알코올), 폴리(α-하이드록시산), 폴리(비닐 알코올), 폴리옥사졸린, 또는 이들의 공중합체로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 지방족 모이어티 내 중합체는 폴리에틸렌글리콜이다. 예를 들어, 지방족 모이어티는 선형 폴리에틸렌글리콜 또는 분지형 폴리에틸렌글리콜을 포함한다.
화학식 (I) 또는 화학식 (III)의 일부 실시형태에서, 지방족 모이어티는 RP이다. 일부 실시형태에서, RP는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌 또는 선택적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬렌이다. 예를 들어, RP는 C1-6 알킬렌, C1-6 시아노알킬렌 및 C3-7 사이클로알킬렌으로부터 선택된다. 지방족 모이어티가 RP일 때, 본 지방족 모이어티는 C1-6 알킬렌 (예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, n-부틸렌, 이소부틸렌, tert-부틸렌, 아밀렌 또는 헥실렌)일 수 있다. 예를 들어, 지방족 모이어티는 시아노에틸렌일 수 있다. 일부 실시형태에서, 지방족 모이어티는 2-시아노에틸렌일 수 있다. 다른 실시형태에서, 지방족 모이어티는 C3-7 사이클로알킬렌 (예를 들어, 사이클로프로필렌, 사이클로부틸렌, 사이클로펜틸렌 또는 사이클로헥실렌)이다. 일부 실시형태에서, RP는 이소프로필렌이다. 일부 실시형태에서, RP는 시아노에틸렌이다.
화학식 (II) 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, 지방족 모이어티는 RP이다. 일부 실시형태에서, RP는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 또는 선택적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬이다. 예를 들어, RP는 C1-6 알킬, C1-6 시아노알킬 및 C3-7 사이클로알킬로부터 선택된다. 지방족 모이어티가 RP일 때, 본 지방족 모이어티는 C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 아밀 또는 헥실)일 수 있다. 예를 들어, 지방족 모이어티는 시아노에틸일 수 있다. 일부 실시형태에서, 지방족 모이어티는 2-시아노에틸일 수 있다. 다른 실시형태에서, 지방족 모이어티는 C3-7 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실)이다. 일부 실시형태에서, RP는 이소프로필이다. 일부 실시형태에서, RP는 시아노에틸이다.
화학식 (II) 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, RP는 하기 화학식 중 어느 하나의 기로부터 선택된다:
Figure pat00034
상기 식에서 알킬렌은 항체 모이어티 (예를 들어, 항체-L-(CH2)q- 및 항체-L-(지방족 모이어티)-로부터 선택된 항체 모이어티)로 선택적으로 치환된 알킬렌을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기에 기술된 RP 기는 알킬렌 모이어티의 위치에 중합체를 함유하며, 여기서 상기 중합체는 항체 모이어티 (예를 들어, 항체-L-(CH2)q- 및 항체-L-(지방족 모이어티)-로부터 선택된 항체 모이어티)로 선택적으로 치환된 중합체를 포함한다.
화학식 (II) 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, RP는 하기 화학식 중 어느 하나의 기로부터 선택된다:
Figure pat00035
상기 식에서 알킬렌은 항체 모이어티 (예를 들어, 항체-L-(CH2)q- 및 항체-L-(지방족 모이어티)-로부터 선택된 항체 모이어티)로 선택적으로 치환된 알킬렌을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기에 기술된 RP 기는 알킬렌 모이어티의 위치에 중합체를 함유하며, 여기서 상기 중합체는 항체 모이어티 (예를 들어, 항체-L-(CH2)q- 및 항체-L-(지방족 모이어티)-로부터 선택된 항체 모이어티)로 선택적으로 치환된 중합체를 포함한다.
화학식 (II) 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, RP는 다음 화학식의 치환된 C1-6 알킬이다:
Figure pat00036
상기 식에서 p는 1 내지 6의 정수이다. 예를 들어, p는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 일부 실시형태에서, p는 1 내지 4의 정수이다.
화학식 (II) 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, RP는 하기 화학식 중 어느 하나로부터 선택된다:
Figure pat00037
화학식 (II)의 일부 실시형태에서, RP는 하기 화학식 중 어느 하나로부터 선택된다:
Figure pat00038
화학식 (II) 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, RP는 하기이다
Figure pat00039
화학식 (II) 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, RP는 하기이다
Figure pat00040
상기 식에서 p는 1 내지 6의 정수이다
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, Z1은 O, S, 및 N(RN)으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, Z1은 O이다. 일부 실시형태에서, Z1은 NH이다. 일부 실시형태에서, Z1은 N(C1-6 알킬)이다. 일부 실시형태에서, Z1은 S이다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, Z3은 O 및 N(RN)으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, Z3은 부재이다. 일부 실시형태에서, Z3은 O이다. 일부 실시형태에서, Z3은 NH이다. 일부 실시형태에서, Z3은 N(C1-6 알킬)이다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, Z1은 O이고 Z3은 NH이다. 일부 실시형태에서, Z1은 NH이고 Z3은 O이다. 일부 실시형태에서, Z1은 O이고 Z3은 부재이다. 일부 실시형태에서, Z1은 O이고 Z3은 O이다. 일부 실시형태에서, Z1은 NH이고 Z3은 NH이다. 일부 실시형태에서, Z1은 NH이고 Z3은 부재이다. 일부 실시형태에서, Z1은 S이고 Z3은 O이다. 일부 실시형태에서, Z1은 S이고 Z3은 NH이다. 일부 실시형태에 대해, Z1은 S이고 Z3은 부재이다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, MA는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)에서 인 원자에 대한 친핵성 공격시 단독으로 또는 Z1과 함께, MA (Z3-D 또는 Z3-RA-D와 함께)가 본원에 기술된 항체 모이어티 (화학식 (I) 또는 화학식 (III)) 또는 지방족 모이어티 (화학식 (II) 또는 화학식 (IV)) 중 어느 하나보다 양호한 이탈기를 생성하는 것을 특징으로 하는 디라디칼이다. 예를 들어, 하기 반응식 2에 도시된 바와 같이, 리보스 단위의 2' 하이드록실기에 의한 인 원자에 대한 친핵성 공격에서, 2-하이드록시 프로피오네이트 및 항체 단편 둘 모두는 동등하게 양호한 이탈기를 생성하고 친핵성 치환 반응은 비-선택적이다.
반응식 2
Figure pat00041
대조적으로, 예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 일부 실시형태에서, -Z1-MA- 단편을 포함하는 기는 반응식 2와 비교하여 유사한 조건 하에서, 리보스 단위의 2' 하이드록실기에 의한 인 원자에 대한 친핵성 공격에서, 항체 모이어티를 함유하는 단편은 인 원자에 공유결합된 상태로 유지되는 반면, -Z1-MA- 단편을 포함하는 기는 선택적으로 절단되도록, 항체 모이어티보다 양호한 이탈기이다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, MA는 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)에서 인 원자에 대한 친핵성 공격시 단독으로 또는 Z1과 함께, MA (Z3-D 또는 Z3-RA-D와 함께)가 항체 모이어티 (화학식 (I) 또는 화학식 (III)) 또는 지방족 모이어티 (화학식 (II) 또는 화학식 (IV))보다 양호한 이탈기를 생성하는 것을 특징으로 하는 디라디칼이다. 일부 실시형태에서, 화학식 HZ1-MA-Z3-D에 의해 표시된, Z1-MA-Z3-D 모이어티의 접합체 산은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물에 접합된 항체 모이어티 또는 지방족 모이어티의 접합체 산보다 더 낮은 pKa 값을 갖는다. 일부 실시형태에서, HZ1-MA-Z3D 기는 폴리에틸렌글리콜 또는 알코올보다 더 낮은 pKa 값을 갖는다. 이들 실시형태의 일부 양태에서, Z1은 산소이고 MA는 방향족 모이어티를 포함한다 (예를 들어, MA는 페닐렌을 포함한다). 일부 실시형태에서, Z1은 질소이고 MA는 방향족 모이어티를 포함하고 (예를 들어, MA는 페닐렌을 포함하고), 화학식 HZ1-MA-Z3-D의 화합물의 접합된 염기는 MA의 방향족 고리 안으로 Z1의 질소 원자상의 고립 전자 쌍의 비국지화로 인해 본원에 기술된 항체 모이어티 (화학식 (I)) 또는 지방족 모이어티 (화학식 (II)) 중 어느 하나보다 우수한 이탈기이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물은 단일 희생 기능성을 포함한다. 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, MA는 자가-희생기이다. 일부 실시형태에서, MA는, 예를 들어, 문헌 [Alouane, A. et al., "Self-immolative spacers: kinetic aspects, structure-property relationships, and applications", Angew . Chem. Int . Ed., 2015, 54, 7492 - 7509]에 기술된 임의의 하나의 자가-희생기이다. 다른 실시형태에서, MA는, 예를 들어, 문헌 [Kolakowski, R. et al., "The Methylene Alkoxy Carbamate Self-Immolative Unit: Utilization for the Targeted Delivery of Alcohol-Containing Payloads with Antibody-Drug Conjugates", Angew . Chem . Int . Ed., 2016, 55 (28), 7948-7951]에 기술된 임의의 하나의 자가-희생기이다.
일부 실시형태에서, MA는 화학식 (a)-(i) 중 어느 하나를 갖는 자가-희생기이다:
Figure pat00042
Figure pat00043
상기 식에서 x는 Z1에 대한 부착 지점을 나타내고 y는 Z3에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, 자가-희생기는 P-Z1 결합의 절단이 분해 반응의 캐스케이드 (예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은 가수분해 캐스케이드)를 생성하여 궁극적으로 하기를 초래하는 것을 특징으로 한다:
i) Z3이 존재할 때 화합물 HZ3-D의 접합체 염기의 방출; 또는
ii) Z3이 부재할 때 화합물 HO-(C=O)-D의 접합체 염기의 방출.
일부 실시형태에서, 화학식 HZ3-D의 화합물의 접합된 염기는 화학식 -Z3-D의 모이어티이다. 일부 실시형태에서, 화학식 HO-(C=O)-D의 화합물의 접합된 염기는 화학식 -O-(C=O)-D의 모이어티이다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, Z3은 존재하고 (예를 들어, Z3은 O 또는 NH임) MA는 자가-희생기이다. 일부 실시형태에서, 자가-희생기는 P-Z1 결합의 절단이 분해 반응의 캐스케이드를 생성하여 궁극적으로 화합물 HZ3-D의 접합체 염기의 방출을 초래하는 것을 특징으로 한다.
이들 실시형태의 일부 양태에서, P-Z1 결합의 절단은 Z1=MA', CO2 및 화합물 HZ3-D의 접합체 염기의 형성을 초래하며, 여기서 MA'은 다음 화학식의 모이어티를 결하는 자가-희생기 (예를 들어 화학식 (a)-(g) 중 어느 하나의 가가-희생기)의 단편이다:
Figure pat00044
일 예에서, MA는 화학식 (b)의 자가-희생기이고, MA'은 다음 화학식의 단편이다:
Figure pat00045
상기 식에서 x는 Z1에 대한 부착 지점을 나타내고 y는 Z3에 대한 부착 지점을 나타낸다.
일 예에서, MA는 화학식 (d)의 자가-희생기이고, MA'은 다음 화학식의 단편이다:
Figure pat00046
상기 식에서 x는 Z1에 대한 부착 지점을 나타내고 y는 Z3에 대한 부착 지점을 나타낸다.
일부 실시형태에서, 화합물 Z1=MA'에서, Z1과 MA' 사이의 제2 결합은 Z1과 MA' 기의 원자들 중 어느 하나를 연결한다. 예를 들어, MA가 화학식 (a)의 자가-희생기인 경우, Z1과 MA' 사이의 제2 결합은 Z1과 분해 반응 이전에 Z1에 대해 β 위치에 있는 화학식 (a)의 탄소 원자를 연결한다:
Figure pat00047
화합물 Z1=MA'의 다른 예에서, MA가 화학식 (b-1)의 자가-희생기인 경우, Z1과 MA' 사이의 제2 결합은 Z1과, Z1이 부착되고 MA'에서 남아 있는 결합이 비국지화된 MA'에서의 탄소 원자를 연결한다:
Figure pat00048
상기 실시형태의 다른 양태에서, P-Z1 결합의 절단은 화합물 HZ3-D의 접합체 염기와 다음 화학식의 화합물의 형성을 초래한다:
Figure pat00049
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, Z3은 부재이고, MA는 자가-희생기이다. 일부 실시형태에서, 자가-희생기는 P-Z1 결합의 절단이 분해 반응의 캐스케이드를 생성하여 궁극적으로 화합물 HO-(C=O)-D의 접합체 염기의 방출을 초래하는 것을 특징으로 한다. 이들 실시형태의 일부 양태에서, P-Z1 결합의 절단은 (본원에 기술된 바와 같은) Z1=MA' 및 화합물 HO-(O=C)-D의 접합체 염기의 형성을 초래한다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, Z1은 S이고 MA는 화학식 (a)의 자가-희생기이다:
Figure pat00050
상기 식에서 x는 Z1에 대한 부착 지점을 나타내고 y는 Z3에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, 화학식 (b)의 자가-희생기는 화학식 (b-1)을 갖는다:
Figure pat00051
상기 식에서 x는 Z1에 대한 부착 지점을 나타내고 y는 Z3에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, 화학식 (b)의 자가-희생기는 화학식 (b-2)를 갖는다:
Figure pat00052
상기 식에서 x는 Z1에 대한 부착 지점을 나타내고 y는 Z3에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, 화학식 (c)의 자가-희생기는 화학식 (c-1)을 갖는다:
Figure pat00053
상기 식에서 x는 Z1에 대한 부착 지점을 나타내고 y는 Z3에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, 화학식 (d)의 자가-희생기는 화학식 (d-1)을 갖는다:
Figure pat00054
상기 식에서 x는 Z1에 대한 부착 지점을 나타내고 y는 Z3에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, Z1은 O 또는 NH이고 MA는 화학식 (b)-(i) 중 어느 하나의 자가-희생기이다. 일부 실시형태에서, Z1은 O 또는 NH이고, Z3은 부재이고, MA는 화학식 (b)-(i) 중 어느 하나의 자가-희생기이다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, Z1은 O 또는 NH이고, Z3은 부재이고, MA는 화학식 (b)의 자가-희생기이며, 상기 식에서 R7 및 R8은 각각 C1-6 알킬, 또는 화학식 (b-2)이다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, Z1은 O이고, Z3은 O이고, MA는 화학식 (h-1)의 자가-희생기이다:
Figure pat00055
상기 식에서 x는 Z1에 대한 부착 지점을 나타내고 y는 Z3에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, Z1은 O이고, Z3은 O이고, MA는 화학식 (i-1)의 자가-희생기이다:
Figure pat00056
상기 식에서 x는 Z1에 대한 부착 지점을 나타내고 y는 Z3에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, Z1은 NH이고, Z3은 O이고, MA는 화학식 (h-1)의 자가-희생기이다. 일부 실시형태에서, 상기 식에서 Z1은 NH이고, Z3은 O이고, MA는 화학식 (i-1)의 자가-희생기이다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, MA는 안정한 디라디칼이다. 예를 들어, 안정한 디라디칼은 자가-희생기가 아니다 (예를 들어 화학식 (A)에서 인 원자에 대한 친핵성 공격시, 안정한 디라디칼은 Z1-MA 결합, 또는 MA-Z3 결합의 절단을 초래하지 않는다). 일부 실시형태에서, 안정한 디라디칼은 P-Z1 결합의 절단이, 안정하고 분해 반응을 겪지 않는, 화학식 HZ1-MA-Z3-D의 화합물의 접합체 염기를 생성하는 것을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, MA는 화학식 (j)-(l) 중 어느 하나를 갖는 안정한 디라디칼이다:
Figure pat00057
상기 식에서 x는 Z1에 대한 부착 지점을 나타내고 y는 Z3에 대한 부착 지점을 나타낸다. 이들 실시형태의 일부 양태에서, Z1 및 Z3은 독립적으로 O 또는 NH이다 (예를 들어, Z1은 O이고 Z3은 NH이다). 일부 실시형태에서, MA가 화학식 (j)의 안정한 디라디칼인 경우, Z1은 O이다. 일부 실시형태에서, MA가 화학식 (j)의 안정한 디라디칼인 경우, Z1은 NH이다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, MA는 화학식 (m)을 갖는 안정한 디라디칼이다:
Figure pat00058
상기 식에서 x는 Z1에 대한 부착 지점을 나타내고 y는 Z3에 대한 부착 지점을 나타낸다. 이들 실시형태의 일부 양태에서, Z1 및 Z3은 독립적으로 O 또는 NH이다 (예를 들어, Z1은 O이고 Z3은 NH이다). 일부 실시형태에서, MA가 화학식 (m)의 안정한 디라디칼인 경우, Z1은 O이고 R7 및 R8은 각각 수소이다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, R7 및 R8은 독립적으로 H, C1-6 알킬, 아미노, (C1-6 알킬)아미노, 디-(C1-6 알킬)아미노, 아실아미노, 및 보호된 아미노기 (예를 들어, 아미노기에 대한 보호기는, 예를 들어, 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999]에 기술된 아미노-보호기 중 어느 하나로부터 선택될 수 있음)로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R7 및 R8은 독립적으로 H, 메틸, 아미노, 및 아실아미노로부터 선택된다. 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, R7 및 R8은 독립적으로 H 및 C1-6 알킬로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R7 및 R8은 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택된다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, R7은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 아미노, 아실아미노, 및 보호된 아미노기로부터 선택되고, R8은 H이다. 일부 실시형태에서, R8은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 아미노, 아실아미노, 및 보호된 아미노기로부터 선택되고, R7은 H이다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, R8은 H이고 R7은 C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 tert- 부틸)이다. 일부 실시형태에서, R7은 H이고 R8은 C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 tert- 부틸)이다. 일부 실시형태에서, R7 및 R8은 둘 모두 H이다. 일부 실시형태에서, R7 및 R8은 둘 모두 C1-6 알킬이다. 다른 예에서, R7 및 R8은 둘 모두 메틸이다. 다른 예에서, R7은 메틸이고, R8은 에틸이다. 일부 실시형태에서, R7 및 R8은 둘 모두 C3-7 사이클로알킬 (예를 들어, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸)이다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 아실아미노 (예를 들어, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 또는 부티라미노)이다. 일부 실시형태에서, R7은 아미노 또는 아세틸아미노이다. 일부 실시형태에서, R8은 아미노 또는 아세틸아미노이다. 일부 실시형태에서, R7은 아세틸아미노이고 R8은 H이다. 일부 실시형태에서, R7은 H이다. 일부 실시형태에서, R8은 H이다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, MA는 화학식 (b), (c) 또는 (d) 중 어느 하나의 자가-희생기이고, 및 R7 및 R8은 둘 모두 C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 tert-부틸)이다. 일부 실시형태에서, MA는 화학식 (k) 또는 화학식 (l)의 안정한 디라디칼이고, R7 및 R8은 H 또는 아실아미노 (예를 들어, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 또는 부티라미노)로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, 화학식 (k)의 안정한 디라디칼은 화학식 (k-1)을 갖는다:
Figure pat00059
상기 식에서 x는 Z1에 대한 부착 지점을 나타내고 y는 Z3에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴 및 선택적으로 치환된 5-원 내지 14-원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 각각 수소이다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 함께 화학 결합을 형성한다 (즉, 탄소-탄소 이중 결합은 R1이 부착된 탄소와 R2가 부착된 탄소 원자 사이에 형성된다).
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 결합되어 선택적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬 고리, 선택적으로 치환된 4-원 내지 7-원 지방족 헤테로사이클릭 고리, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴 또는 선택적으로 치환된 5-원 내지 14-원 헤테로아릴을 형성한다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 함께 C3-7 사이클로알킬 고리 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실)를 형성한다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 함께 4-원 내지 7-원 지방족 헤테로사이클릭 고리 (예를 들어, 피롤리딘, 피페리딘, 테트라하이드로푸란 및 테트라하이드로피란)를 형성한다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 함께 결합되어 리보스 고리계 (예를 들어, 아데노신, 구아노신, 5-메틸우리딘, 우리딘, 5-메틸시티딘, 시티딘, 이노신, 잔토신 및 위부토신으로서, 이들 각각은 본원에 기술된 바와 같이 치환됨)을 형성한다. 일부 실시형태에서, 리보뉴클레오사이드는 우리딘이다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 함께 다음 화학식의 리보스 고리계를 형성한다:
Figure pat00060
상기 식에서 a는 O에 대한 부착 지점을 나타내고 b는 A에 대한 부착 지점을 나타내거나, 또는 a는 A에 대한 부착 지점을 나타내고 b는 O에 대한 부착 지점을 나타내고, 상기 식에서 W는 H, 아실기 및 보호기 (예를 들어, 아실 이외의 보호기)로 구성된 군으로부터 선택된다. 임의의 이론에 구속됨이 없이, 릭소푸라노스-계 뉴클레오타이드는 본원에 기술된 리보푸라노스 유사체와 비교할 때 유사한 반응성을 갖는 것으로 여겨진다.
유사하게, 일 예에서, 5'-OH는 3개 탄소가 떨어져 위치된 경우에도 포스포트리에스테르에 대한 분자내 공격에 관여될 수 있다는 것을 가정할 수 있다. 이것은 전형적인 2-탄소가 본원에 기술된 상호작용을 떼어 놓을 것을 더욱 요구하지만, 이 릭소-이성질체는 3' OH의 방향을 뒤바꿈으로써 반응을 촉진시킬 수 있다. 따라서, 2'-데옥시,3'-자일로 뉴클레오사이드는 절단가능한 단위에 사용하기 위해 상기 기술된 리보뉴클레오타이드 리보스 스캐폴드의 적절한 대안이다.
일부 실시형태에서, 리보뉴클레오사이드는 우리딘이다. 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 함께 다음 화학식의 리보스 고리계를 형성한다:
Figure pat00061
상기 식에서 a는 O에 대한 부착 지점을 나타내고 b는 A에 대한 부착 지점을 나타내거나, 또는 a는 A에 대한 부착 지점을 나타내고 b는 O에 대한 부착 지점을 나타내고, 상기 식에서 W는 H 및 본원에 기술된 바와 같은 항체 모이어티로 구성된 군으로부터 선택된다. 임의의 이론에 구속됨이 없이, 릭소푸라노스-계 뉴클레오타이드는 본원에 기술된 리보푸라노스 유사체와 비교할 때 유사한 반응성을 갖는 것으로 여겨진다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, 핵염기는 아데닌, 시토신, 구아닌, 티민, 우라실 및 기타 천연 및 비-천연 핵염기로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, 핵염기는 우라실이다. 일부 실시형태에서, 핵염기는 아데닌, 시토신, 구아닌, 티민 및 우라실로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 핵염기는 5-메틸 시토신, 슈도우리딘, 디하이드로우리딘, 이노신, 7-메틸 구아노신, 하이포크산틴 및 크산틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, 핵염기는 형광기 (예를 들어, 전통적인 형광단)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 핵염기는 아데닌, 시토신, 구아닌, 티민 또는 우라실의 형광 유사체이다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 함께 다음의 화학식 중 어느 하나의 리보스 고리계를 형성한다:
Figure pat00062
상기 식에서 a는 O에 대한 부착 지점을 나타내고 b는 A에 대한 부착 지점을 나타내거나, 또는 a는 A에 대한 부착 지점을 나타내고 b는 O에 대한 부착 지점을 나타내고, 상기 식에서 W는 H, 아실기 및 보호기 (예를 들어, 아실 이외의 보호기), 또는 본원에 기술된 바와 같은 항체 모이어티로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 함께 다음의 화학식 중 어느 하나의 리보스 고리계를 형성한다:
Figure pat00063
상기 식에서 a는 O에 대한 부착 지점을 나타내고 b는 A에 대한 부착 지점을 나타내거나, 또는 a는 A에 대한 부착 지점을 나타내고 b는 O에 대한 부착 지점을 나타내고, 상기 식에서 W는 H, 아실기, 보호기 (예를 들어, 아실 이외의 보호기), 또는 본원에 기술된 바와 같은 항체 모이어티로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 함께 다음의 화학식의 리보스 고리계를 형성한다:
Figure pat00064
상기 식에서 a는 O에 대한 부착 지점을 나타내고 b는 A에 대한 부착 지점을 나타내거나, 또는 a는 A에 대한 부착 지점을 나타내고 b는 O에 대한 부착 지점을 나타내고, 상기 식에서 W는 H, 아실기, 보호기 (예를 들어, 아실 이외의 보호기), 및 본원에 기술된 바와 같은 항체 모이어티로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, R1 및 R2는 함께, 다음의 화학식에서 예시된 바와 같이, 형광기 또는 항체 모이어티에 연결된 연결 분자 또는 형광단에 부착 지점으로서 사용된 핵염기 함유 엑소사이클릭 아미노기를 갖는 리보스 고리계를 형성한다:
Figure pat00065
상기 실시형태의 일부 양태에서, 지방족 모이어티는 RP이다. 예를 들어, RP는 C1-6 알킬 (예를 들어, 에틸 또는 이소프로필)이다. 다른 예에서, RP는 시아노에틸이다. 상기 실시형태의 다른 양태에서, 지방족 모이어티는 중합체 (예를 들어, 폴리에틸렌글리콜)이다. 상기 실시형태의 다른 양태에서, 지방족 모이어티는 화학식: 중합체-L-(CH2)m-의 기이다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, W는 보호기이다. 예를 들어, W는 하이드록실 보호기 예컨대 메톡시메틸 에테르 (MOM), 벤질옥시메틸 에테르 (BOM), 벤질 에테르, p-메톡시벤질 에테르 (PMB), 트리틸 에테르, 실릴 에테르 (예를 들어, TMS, TIPS), 또는, 예를 들어, 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함되는, 문헌 [P. G. M. Wuts and T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (2006)]에 기술된 임의의 하이드록실 보호기일 수 있다. 일부 실시형태에서, W는 t-부틸디메틸실릴, 디에틸이소 프로필실릴, 트리페닐실릴, 포르메이트, 메톡시메틸카보네이트, t-부틸카보네이트, 9-플루오레닐메틸카보네이트, N-페닐카바메이트, 4,4′-디메톡시트리틸, 모노메톡시트리틸, 트리틸 및 픽실로 구성된 군으로부터 선택된 알코올 보호기이다.
일부 실시형태에서, W는 수소이다.
일부 실시형태에서, W는 아실기이다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, W는 본원에 기술된 아실기 중 임의의 하나이다 (예를 들어, W는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 아크릴릴, 피발로일 및 벤조일로부터 선택된 아실기이다). 일부 실시형태에서, W는 피발로일, 아다만토일 카복실레이트 또는 벤조일이다. 일부 실시형태에서, W 및 E는 동일하다 (예를 들어, W 및 E는 각각 아실기이다). 일부 실시형태에서, W는 아실기이고 E는 아실기 이외의 절단가능한 기이다. 일부 실시형태에서, 아실기는 생체내 존재하는 수많은 가수분해 효소 (예를 들어, 세포내 가수분해 효소) 중 어느 하나의 존재 하에서 가수분해가능하다. 일부 실시형태에서, W는 본원에 기술된 바와 같은 항체 모이어티이다. 예를 들어, 항체 모이어티는 링커 (L)를 통해 리보스 모이어티에 연결된 O에 직접적으로 또는 간접적으로 결합된다. 일부 이러한 실시형태에서, 항체 모이어티는 항체, 항체 단편, 기, 종양 세포의 표면에 존재하는 수용체에 친화성을 나타내는 기 (예를 들어, 사이클로펩타이드, 바이사이클로펩타이드, 압타머 또는 이들의 조합), 등과 다음으로부터 선택된 기로부터 선택된다:
항체-L-(CH2)q- 및 항체-L-(지방족 모이어티)-,
상기 식에서 L, 지방족 모이어티, 항체, 및 q는 본원에 기술된 바와 같다.
화학식 (II)의 일부 실시형태에서, 하나의 상기 식에서 R1 또는 R2 중 하나는 항체, 항체 단편, 종양 세포의 표면에 존재하는 수용체에 친화성을 나타내는 기 (예를 들어, 사이클로펩타이드, 바이사이클로펩타이드, 압타머 또는 이들의 조합), 등 (예를 들어, 문헌 [O. J. Finn, Human Tumor Antigens Yesterday, Today, and Tomorrow, Cancer Immunological Res., 5: 2017] 참고)과 다음으로부터 선택된 기로부터 선택된 항체 모이어티로 링커 (L)를 통해 직접적으로 또는 간접적으로 치환된다:
항체-L-(CH2)q- 및 항체-L-(지방족 모이어티)-;
상기 식에서 항체 모이어티로 치환된, R1 또는 R2는 H가 아니다. 일부 실시형태에서, R1은 항체 모이어티로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 항체 모이어티로 치환된다. 일부 실시형태에서, R1이 본원에 기술된 바와 같은 항체 모이어티로 치환될 때, 본 항체 모이어티는 뉴클레오사이드의 5' 위치를 통해 연결된다. 일부 실시형태에서, R2가 본원에 기술된 바와 같은 항체 모이어티로 치환될 때, 본 항체는 우라실의 N3 위치를 통해 연결된다. 일부 실시형태에서, 항체 모이어티는 본원에 기술된 바와 같은 링커 (L)을 통해 R1 또는 R2 위치에 연결된다. 일부 실시형태에서, 항체 모이어티는 본원에 기술된 바와 같은 링커 (L-(CH2)m)을 통해 R1 또는 R2 위치에 연결된다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, A는 O 및 N(RN)으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, A는 O이다. 일부 실시형태에서, A는 N(RN)이다. 일부 실시형태에서, A는 NH이다. 일부 실시형태에서, A는 N(C1-6 알킬)이다. 일부 실시형태에서, A는 N(CH3)이다. 일부 실시형태에서, A는 N(CH2CH3)이다.
일부 실시형태에서, A가 N(RN)일 때, A 및 R1이 부착된 탄소 원자와 함께 RN 및 R1은 선택적으로 치환된 4 내지 7 원의 지방족 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 이들 실시형태의 일부 양태에서, 4 내지 7 원의 지방족 헤테로사이클릭 고리는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pat00066
상기 식에서 x는 E에 대한 부착 지점을 나타내고, y는 R1이 부착된 탄소 원자에 대한 부착 지점을 나타낸다.
일부 실시형태에서, A, R1이 부착된 탄소 원자 및 R2가 부착된 탄소 원자와 함께 RN 및 R2는 선택적으로 치환된 4 내지 8 원의 지방족 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, R3은 H 및 C1-6 알킬로부터 선택되거나, 또는
R3 및 R1은, A 및 R1이 부착된 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 4 내지 7 원의 지방족 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나; 또는
R3 및 R2는, A, R1이 부착된 탄소 원자, 및 R2가 부착된 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 4 내지 8 원의 지방족 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, A는 N이다. 다른 실시형태에서, A는 O이다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, A는 NR3이다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, A가 NR3일 때, R3 및 R1은, A 및 R1이 부착된 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 4 내지 7 원의 지방족 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 이들 실시형태의 일부 양태에서, 4 내지 7 원의 지방족 헤테로사이클릭 고리는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pat00067
상기 식에서 x는 E에 대한 부착 지점을 나타내고, y는 R1이 부착된 탄소 원자에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, A가 NR3일 때, R3 및 R2는, A, R1이 부착된 탄소 원자, 및 R2가 부착된 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 4 내지 8 원의 지방족 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
절단가능한 E-기
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, E는 절단에 의해 유리 AH 기를 유리하는 절단가능한 모이어티이며, 여기서 H는 수소이다. 절단가능한 모이어티 E는 예를 들어 다음을 포함할 수 있다:
1) 다음의 효소 (예를 들어, 세포내 효소) 중 어느 하나에 의해 절단가능한 E 모이어티:
a) 에스테라제
모든 에스테르, 카보네이트 및 메틸옥시 에스테르는 에스테라제 효소에 의해 가수분해될 수 있다. 효소 반응에서 이들 작용기의 반응성은 상이한 전자 공여기를 함유하는 에스테르 작용기의 카복실산 성분의 선택에 의해 또는 입체적으로 방해된 에스테르를 제조함에 의해 조절될 수 있다. 에스테르의 산 성분 및 알코올 성분 둘 모두는 입체적으로 방해될 수 있다.
b) 환원효소
메틸 아지도, 아지도, 3-(2-니트로페닐)프로필 카바메이트, [2,2-디메틸-2-(2-니트로페닐)아세티-1]옥시}메틸(DAM) 에테르, 2-니트로페닐-메틸 카바메이트기 및 2-옥시메틸렌안트라퀴논 카바메이트(MAQC)는 절단가능한 모이어티 E의 예이며, 둘 모두는 환원효소에 의해 절단될 수 있다. 예를 들어, 환원효소에 의해 절단가능한 모이어티 E는 메틸 아지도기이거나, 모이어티 E는 다음의 화학식의 것일 수 있다:
Figure pat00068
c) 당화효소
A-E가 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물의 나머지와 글리코시드 결합을 형성하는 당 잔기에 의해 치환된 헤테로 원자를 나타내는 경우, 생체내 당화효소의 작용은 E를 절단하고 유리 A-H를 유리시킬 수 있다.
일부 실시형태에서, E는 에스테라제, 특이적 또는 비특이적 펩티다제, 환원효소, 산화효소, 당화효소, 가수분해효소, 글리코실 전이효소 및 트랜스아미나제로 구성된 군으로부터 선택된 효소 (예를 들어, 세포내 효소)에 의해 절단가능하다. 일부 실시형태에서, E는 에스테라제, 환원효소, 산화효소, 글리코사이드, 가수분해효소 및 글리코실 전이효소로 구성된 군으로부터 선택된 효소 (예를 들어, 세포내 효소)에 의해 절단가능하다.
예를 들어, 미국 특허출원공개 제2018/0360974호를 참고하고, 그 전체 내용은 본원에 인용되어 포함된다.
2) 산-절단가능한 모이어티.
임의의 산-절단가능한 알코올 보호기가 절단가능한 모이어티 E로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 아세탈, 오르토-에스테르 및 페닐 치환된 에테르가 사용될 수 있다. 이러한 절단가능한 모이어티의 예는 THF, MTHP 또는 MDMP와 같은 보호기 및 또한 메톡시 이소프로필 아세탈 또는 메톡시 사이클로헥세닐 아세탈과 같은 보다 불안정한 아세탈을 포함한다. 산성 환경에서 절단되는 이 유형의 절단가능한 모이어티 E의 다른 예는 디메톡시트리틸, 트리메톡시트리틸 및 픽실기를 포함한다. 예를 들어, 미국 특허출원공개 제2018/0360974호를 참고하고, 그 전체 내용은 본원에 인용되어 포함된다.
3) 글루타티온
일부 실시형태에서, E는 바이오제닉 티올에 의해 절단가능한, 디티오기를 함유한다. 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, 모이어티 E는 글루타티온에 의해 절단가능하다.
일부 실시형태에서, E는 다음의 화학식 중 어느 하나의 기이다:
Figure pat00069
상기 식에서 RE는 C1-6 알킬 및 벤질로구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, RE는 C1-6 알킬이다. 일부 실시형태에서, RE는 벤질이다.
일부 실시형태에서, A는 O이고, E는 다음 화학식의 기이다:
Figure pat00070
이들 실시형태의 일부 양태에서, A는 NH이고, E는 다음 화학식의 기이다:
Figure pat00071
일부 실시형태에서, A는 O이고, E는 다음 화학식의 기이다:
Figure pat00072
이들 실시형태의 일부 양태에서, A는 NH이고, E는 다음 화학식의 기이다:
Figure pat00073
4) 비(非)-특이적 펩티다제
일부 실시형태에서, E는 A 기와 아미도 결합을 통해 연결된 짧은 펩타이드를 함유한다 (예를 들어, A = NH인 경우). 일부 실시형태에서, 이 아미도 결합은 몇몇 공보, 예를 들어, 문헌 [D. Neri et al. Bioconjugate Chem . 2017, (28), 1826-1833] 및 Peptide Institute Inc. Japan에 의해 발행된 "List of Enzyme Inhibitors Inhibitors and Substrates"에서 입증된 바와 같이, 종양 세포 내에 존재하는 프로테아제에 의해 절단된다. 아미도 결합의 효소적 가수분해는 근접의 유리 아미노기를 유리시킬 수 있으며, 이는 그 다음 본원에 기술된 바와 같은 포스포트리에스테르기를 공격할 수 있다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, E는 에스테라제, 환원효소, 산화효소 및 당화효소 또는 글리코실 트랜스퍼라제로 구성된 군으로부터 선택된 효소에 의해 절단가능하다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, E는 환원효소에 의해 절단가능하다.
이들 실시형태의 일부 양태에서, A는 O이고 E는 다음 화학식의 기이다:
Figure pat00074
이들 실시형태의 일부 양태에서, A는 NH이고 E는 다음 화학식의 기이다:
Figure pat00075
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, E는 글루타티온에 의해 절단가능하다. 이들 실시형태의 일부 양태에서, A는 NH이다. 이들 실시형태의 다른 양태에서, E는 다음 화학식의 모이어티이다:
Figure pat00076
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, E는 글루타티온에 의해 절단가능하다. 이들 실시형태의 일부 양태에서, A는 NH이다. 이들 실시형태의 다른 양태에서, E는 다음 화학식의 모이어티이다:
Figure pat00077
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, E는 글루타티온에 의해 절단가능하다. 이들 실시형태의 일부 양태에서, A는 O이다. 이들 실시형태의 다른 양태에서, E는 다음 화학식의 모이어티이다:
Figure pat00078
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, E는 당화효소에 의해 절단가능하다. 이들 실시형태의 일부 양태에서, E는 당의 잔기 (예를 들어, 글루코스, 갈락토스 또는 만노스)이다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, 모이어티 E는 화학식 (LE)의 기를 사용하여 A에 부착된다:
Figure pat00079
상기 식에서 a는 A에 대한 부착 지점을 나타내고, b는 E에 대한 부착 지점을 나타낸다. 이들 실시형태의 일부 양태에서, A는 O이다. 이들 실시형태의 다른 양태에서, 모이어티 E의 절단에 의해, 화학식 LE의 기는 분해 반응을 겪어 CO2와 다음 화학식의 화합물을 생성한다:
Figure pat00080
따라서 A- 기를 유리하며, 이는 그 다음 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물 내 인 원자에 대한 친핵성 공격을 당할 수 있다. A- 기는 또한 양성자를 얻어 친핵성 공격 이전에 AH 기를 생성할 수 있다.
일부 실시형태에서, E는 다음의 화학식 (E-1) 내지 (E-12) 및 (E-37) 중 어느 하나의 절단가능한 모이어티이다:
Figure pat00081
상기 식에서 화학식 (E-1) 내지 (E-12) 및 (E-37)에서 페닐 고리 중 어느 하나는 C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C1-10 알콕시, OH, NO2, CN, 할로겐 및 아실로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5개 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, E는 다음의 화학식 (E-1) 내지 (E-12) 중 어느 하나의 절단가능한 모이어티이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (E-1) 내지 (E-12)에서 페닐 고리 중 어느 하나는 F, Cl, CN, 아세틸, NO2 및 CF3으로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, E는 다음의 화학식 (E-13) 내지 (E-36) 중 어느 하나의 기이다:
Figure pat00082
Figure pat00083
상기 식에서 R은 C1-6 알킬이다.
일부 실시형태에서, 절단가능한 모이어티 (E-1) 내지 (E-37) 중 어느 하나는 화학식 (LE)의 모이어티를 사용하여 A에 부착될 수 있다.
일부 실시형태에서, E는 4 내지 7 원의 지방족 헤테로사이클릭 고리이다. 예를 들어, 4 내지 7 원의 지방족 헤테로사이클릭 고리는 피롤리딘, 피페리딘, 테트라하이드로푸란 및 테트라하이드로피란으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, E는 N-Ala-Val-Ac이다.
세포독성 또는 화학요법 화합물
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, D는 본원에 기술된 세포독성 또는 화학요법 화합물 중 어느 하나의 잔기이다. 세포독성 또는 화학요법 화합물은 본원에 기술된 바와 같은 치료 단백질 또는 작은-분자 (예를 들어, 저분자량) 약물일 수 있다. 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)에서 세포독성 또는 화학요법 화합물의 잔기는 "D" 또는 "약물"로 표시될 수 있으며, 이 기호는 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
일 예에서, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물을 형성하기 위해 접합되기 전에, 세포독성 또는 화학요법 화합물은 화학식 HZ3D의 화합물로서 기술될 수 있으며, 상기 식에서 HZ3-는 (Z3이 각각 질소 또는 산소인 경우) 세포독성 또는 화학요법 화합물의 반응성 아미노기 또는 하이드록실기를 나타내고, D는 세포독성 또는 화학요법 화합물의 잔기 (예를 들어, 작은 분자 약물)이다. 예를 들어, 세포독성 또는 화학요법 화합물이 리시노프릴과 같은 반응성 아미노기를 함유하는 작은-분자 약물인 경우:
Figure pat00084
(리시노프릴, HZ3D),
D는 다음의 화학식을 갖는 세포독성 또는 화학요법 화합물의 잔기이고:
Figure pat00085
(리시노프릴의 D); Z3은 -NH-이다.
화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 일부 실시형태에서, 세포독성 또는 화학요법 화합물이 단백질인 경우, HZ3-는 단백질 골격 (예를 들어, 라이신) 내 아미노산의 측쇄의 아미노기 또는 하이드록실기를 나타낼 수 있고, D는 단백질 골격의 나머지를 나타낸다. 예를 들어, HZ3-는 라이신의 ε-아미노기일 수 있다. 다른 예에서, HZ3-는 세린 잔기에서와 같이 OH- 기일 수 있다.
화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 일부 실시형태에서, Z3이 부재인 경우, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물을 형성하기 위해 접합되기 전에, 세포독성 또는 화학요법 화합물은 화학식 HO-(C=O)-D의 화합물로 기술될 수 있다. 이 예에서, 다음 화학식의 모이어티:
Figure pat00086
약물이 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물을 형성하기 위해 접합되어 진 후, 화학식 (a)-(g) 중 어느 하나의 자가-희생기 MA에서 약물의 부분을 나타낸다. 이 모이어티에서, x는 접합 이전 자가-희생기의 MA' (본원에 기술된 바와 같음), 또는 약물 HO-(C=O)-D의 H-에 대한 부착 지점을 나타내고, y는 D에 대한 부착 지점을 나타낸다.
예를 들어, D가 이부프로펜과 같은 카복실기를 함유하는 작은-분자 약물인 경우:
Figure pat00087
(이부프로펜; HZ2-(C=O)-D),
D는 다음의 화학식을 갖는 생물학적으로 활성인 약물의 잔기일 것이고:
Figure pat00088
(이부프로펜의 D), 그리고 HZ2-(C=O)-는 HO-(C=O)-이다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, 세포독성 또는 화학요법 화합물은 올리고펩타이드, 펩타이드 유사체 물질, 폴리펩타이드, 단백질 또는 올리고뉴클레오타이드이다. 일부 실시형태에서, 세포독성 또는 화학요법 화합물은 치료 단백질, 예컨대 항체, 호르몬, 막통과 단백질, 성장 인자, 효소 또는 구조 단백질이다.
일부 실시형태에서, 단백질 치료제는, 예를 들어, 문헌 [B. Leader et al., Nature Reviews 2008, 7, 21-39]에 기술된 단백질 치료제 중 어느 하나이며, 이의 개시는 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다.
일부 실시형태에서, 치료적 항체는 암을 치료하는데 유용하다. 일부 실시형태에서, 암을 치료하는데 유용한 치료적 항체는 아바고보맙, 아데카투무맙, 아푸투주맙, 알라시주 페골, 알투모맙 펜테테이트, 아마툭시맙, 아나투모맙 마페나톡스, 아폴리주맙, 아르시투모맙, 바비툭시맙, 벡투무맙, 벨리무맙, 베바시주맙, 비바투주맙 메르탄신, 블리나투모맙, 브렌툭시맙 베도틴, 칸투주맙 메르탄신, 칸투주맙 라브탄신, 카프로맙 펜데타이드, 세툭시맙, 시타투주맙 보가톡스, 식수투무맙, 클리바투주맙 테트락세탄, 다세투주맙, 뎀시주맙, 데투모맙, 드로지투맙, 에크로멕시맙, 에쿨리주맙, 엘로투주맙, 엔시툭시맙, 에프라투주맙, 에타라시주맙, 파를레투주맙, 피지투무맙, 플란보투맙, 갈릭시맙, 젬투주맙 오조가미신, 기렌툭시맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 임가투주맙, 이필리무맙, 라베투주맙, 렉사투무맙, 로르보투주맙 메르탄신, 니모투주맙, 오파투무맙, 오레고보맙, 파니투무맙, 펨투무맙, 페르투주맙, 타카투주맙 테트락세탄, 토시투모맙, 트라스투주맙, 토투무맙, 또는 잘루투무맙이다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, 세포독성 또는 화학요법 화합물은 작은-분자 약물이다. 작은-분자 약물은 저분자량 화합물 (전형적으로 약 2000 달톤 또는 그 미만)이다. 일부 실시형태에서, 약물 분자의 분자량은 약 200 내지 약 2000, 약 200 내지 약 1800, 약 200 내지 약 1600, 약 200 내지 약 1400, 약 200 내지 약 1200, 약 200 내지 약 1000, 약 200 내지 약 800, 약 200 내지 약 600 달톤, 약 300 내지 약 2000, 약 300 내지 약 1800, 약 300 내지 약 1600, 약 300 내지 약 1400, 약 300 내지 약 1200, 약 300 내지 약 1000, 약 300 내지 약 800, 및/또는 약 300 내지 약 600 달톤의 범위 내이다.
일부 실시형태에서, 작은-분자 약물은 아미노기 (예를 들어, Z3이 NH인 경우) 또는 카복실기 (예를 들어, Z3이 부재인 경우)를 포함한다.
적합한 화학치료제의 예는: 아바렐릭스, 알데스류킨, 알리트레티노인, 알로퓨리놀, 알트레타민, 아나스트로졸, 아스파라기나제, 아자시티딘, 벡사로텐, 블레오마이신, 보르테조밉, 부설판, 칼루스테론, 카페시타빈, 카보플라틴, 카무스틴, 클로르암부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 사이클로포스파마이드, 사이타라빈, 다카바진, 닥티노마이신, 달테파린, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데닐류킨, 덱스라족산, 도세탁셀, 독소루비신, 드로모스타놀론, 에피루비신, 에를로티닙, 에스트라무스틴, 에토포시드, 엑세메스탄, 필그라스팀, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 풀베스트란트, 게피티닙, 젬시타빈, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 이다루비신, 이포스파마이드, 이마티닙, 이리노테칸, 라파티닙 디토실레이트, 레날리도마이드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤라이드, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 메게스트롤, 멜팔란, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메톡스살렌, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 난드롤론, 넬라라빈, 노페투모맙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 팔미드로네이트, 페가스파르가스, 페그필그라스팀, 페메트렉세드, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 프로카바진, 퀴나크린, 라스부리카제, 룩솔리티닙, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 타목시펜, 테모졸로마이드, 테니포시드, 테스토락톤, 탈리도마이드, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 트레티노인, 우라실 머스타드, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 보리노스타트, 및 졸레드로네이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나를 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나 초과의 세포독성제는 단일의 절단가능한 링커에 커플링된다 (예를 들어, 2개 세포독성제, 3개 세포독성제, 4개 세포독성제 등). 일부 실시형태에서, 하나 초과의 세포독성제는 단일의 항체 모이어티에 커플링된다 (예를 들어, 2개 세포독성제, 3개 세포독성제, 4개 세포독성제, 5개 세포독성제, 등).
표적화 항체
본원에 기술된 바와 같은 표적화 항체 또는 항체 단편은 효소 또는 표면 수용체 (예를 들어, 모노클로날 항체 요법에서 표적화된 효소 또는 표면 수용체)에 표적화된 임의의 항체 또는 항체 단편일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "항체"는 특정 항원에 결합하는 단백질을 지칭한다. "항체"는, 비제한적으로, 폴리클로날, 모노클로날, 키메라, 단일 사슬, 인간화된 항체, Fab 단편, F(ab′)2 단편, 및 Fab 발현 라이브러리를 포함한 면역글로불린을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "항체"는 면역원 (항원)에 의해 동물에서 유발된 당단백질을 지칭한다. 항체는 면역원, 또는, 더 구체적으로, 면역원에 함유된 하나 이상의 에피토프에 대한 특이성을 입증한다. 천연 항체는 적어도 2개의 가벼운 폴리펩타이드 사슬 및 적어도 2개의 무거운 폴리펩타이드 사슬을 포함한다. 각각의 무거운 및 가벼운 폴리펩타이드 사슬은, 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유하는 가변 영역 (즉, 각각 VH 및 VL)을 폴리펩타이드 사슬의 아미노 말단 부분에 함유한다. 각각의 무거운 및 가벼운 폴리펩타이드 사슬은 또한 면역계의 다양한 세포, 일부 식균 세포 및 고전적 보체 시스템의 제1 구성요소 (C1q)에 영향을 미치는 숙주 조직 또는 인자에 면역글로불린의 결합을 매개할 수 있는 폴리펩타이드 사슬의 불변 영역 (일반적으로 카복시 말단부)을 포함한다. 경쇄의 불변 영역은 "CL 영역"으로 지칭되고 중쇄의 불변 영역은 "CH 영역"으로 지칭된다. 중쇄의 불변 영역은 CH1 영역, CH2 영역, 및 CH3 영역을 포함한다. CH1 영역과 CH2 영역 사이 중쇄의 부분은 힌지 영역 (즉, "H 영역")으로 지칭된다. 항체의 세포 표면 형태의 중쇄의 불변 영역은 막 카복시 말단의 스페이서-경막 영역 (M1) 및 세포질 영역 (M2)을 추가로 포함한다. 분비된 형태의 항체는 일반적으로 M1 및 M2 영역을 결한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "항원"은 적어도 하나의 항체에 의해 인식된 분자 또는 분자 군을 지칭한다. 정의에 의하면, 항원은 적어도 하나의 에피토프 (즉, 항체에 의해 인식될 수 있는 특정 생화학적 단위)를 함유하여야 한다. 용어 "면역원"은 항체의 생산을 유도하는 임의의 분자, 화합물, 또는 응집체를 지칭한다. 정의에 의하면, 면역원은 적어도 하나의 에피토프를 함유하여야 한다.
일부 실시형태에서, 표적화 항체는 20-(74)-(74) (밀라투주맙; 벨투주맙), 3F8, 74-(20)-(20) (밀라투주맙; 벨투주맙), 8H9, A33, AB-16B5, 아바고보맙, 압식시맙, 아비투주맙, ABP 494 (세툭시맙 바이오시밀러), 아브릴루맙, ABT-700, ABT-806, 악톡수맙, 아달리무맙, ADC-1013, 아데카투무맙, 아펠리무맙, AFM13, 아푸투주맙, AGEN1884, 알렘투주맙, 알리모쿠맙, 알투모맙, 아마툭시맙, AMG 228, 아니프롤루맙, 안루킨주맙, APN311, 아폴리주맙, APX005M, 아셀리주맙, 아테졸리주맙, 아티누맙, 아틀리주맙 (또한 일명 토실리주맙), 아토롤리무맙, 아벨루맙, B-701, 바피뉴주맙, 바실릭시마맙, 바비툭시맙, 벡투무맙, 베겔로맙, 벨리무맙, 벤랄리주맙, 베르틸리무맙, 베바시주맙, 베바시주맙 (CBT124), BEVZ92 (베바시주맙 바이오시밀러), 베즐로톡수맙, BGB-A317, BHQ880, BI-505, 비마그루맙, 비메키주맙, BIW-8962, 블리나투모맙, 블로소주맙, BMS-936559, BMS-986012, BMS-986016, BMS-986178, BNC101, 보코시주맙, BrevaRex, 브리아키누맙, 브로달루맙, 브롤루시주맙, 브론티크투주맙, 카나키누맙, 카를루맙, 카로툭시맙 (TRC105), 카투막소맙, CC-90002, 세델리주맙, 세미플리맙 (REGN2810), 세툭시맙, CGEN-15001T, CGEN-15022, CGEN-15029 (PVRIG), CGEN-15049, CGEN-15052, CGEN-15092, 식수투무맙, 클라우딕시맙 (IMAB262), 클라자키주맙, 클라자키주맙 (ALD518), 클레놀릭시맙, CM-24, 코드리투주맙, 코나투무맙, 콘시주맙, cR6261, 크레네주맙, DA-3111 (트라스투주맙 바이오시밀러), 다세투주맙, 다클리주맙, 달로투주맙, 다라투무맙, 다라투무맙 엔한제 (Daratumumab Enhanze) (다라투무맙), 데크트레쿠맙, 뎀시주맙, 데노수맙, 데투모맙, 디-B4, 디누툭시맙 (Ch 14.18), 디리다부맙, DKN-01, 드로지투맙, DS-1123, DS-8895, 둘리고투맙, 두필루맙, 더발루맙, 두시기투맙, 에크로멕시맙, 에쿨리주맙, 에도바코맙, 에드레콜로맙, 에팔리주맙, 에펀구맙, 엘델루맙, 엘겜투맙, 엘로투주맙, 엘실리모맙, 에막투주맙, 에미베투주맙, 에나바투주맙, 에노블리투주맙, 에노키주맙, 에노티쿠맙, 엔시툭시맙, 에프라투주맙, 에를리주맙, 에르투막소맙, 에타라시주맙, 에트롤리주맙, 에비나쿠맙, 에볼로쿠맙, 엑스비비루맙, 파랄리모맙, 파를레투주맙, 파시누맙, FBTA05, 펠비주맙, 페자키누맙, 피클라투주맙, 피지투무맙, 피리부맙, 플란보투맙, 플레티쿠맙, 플로테투주맙, 폰톨리주맙, 포랄루맙, 포라비루맙, FPA144, 프레솔리무맙, 풀라누맙, 푸툭시맙, 갈릭시맙, 가니투맙, 간테네루맙, 가티포투주맙 (PankoMab-GEX®), 가빌리모맙, 게릴림주맙, 게보키주맙, 기렌툭시맙, GNR-006, GNR-011, 골리무맙, 고밀릭시맙, GSK2849330, GSK3174998, GSK3359609, 구셀쿠맙, Hu14.18K322A MAb, hu3S193, Hu8F4, HuL2G7, HuMab-5B1, 이발리주맙, 이크루쿠맙, 이다루시주맙, IGN523, IMAB362, 이말루맙, IMC-CS4, IMC-D11, 임가투주맙, IMMU-114, ImmuTune IMP701 길항제 항체, INCAGN1876, 인클라쿠맙, INCSHR1210, 이네빌리주맙 (MEDI-551), 인플릭시맙, 이놀리모맙, 인테투무맙, IPH4102, 이필리무맙, 이라투무맙, 이사툭시맙, 이스티라투맙, 이톨리주맙, 익세키주맙, JNJ-56022473, JNJ-61610588, 켈릭시맙, KTN3379, 라베투주맙, LAG525, LAG525, 람브롤리주맙, 레브리키주맙, 레말레소맙, 렌질루맙, 레르델리무맙, 류코툭시맙, 렉사투무맙, 리비비루맙, 리겔리주맙, 린투주맙, 리릴루맙, 로델시주맙, 로키베트맙, 루카투무맙, 루밀릭시맙, 룸레투주맙, LY3164530, 마파투무맙, 마르게툭시맙, 마슬리모맙, 마투주맙, 마브릴리무맙, MB311, MCS-110, MEDI0562, MEDI-0639, MEDI0680, MEDI-3617, MEDI-565, MEDI6469, 메폴리주맙, 메텔리무맙, MGB453, MGD007, MGD009, MGD011, 밀라투주맙, 민레투모맙, 미투모맙, MK-4166, MM-111, 모가물리주맙, MOR202, MOR208, MORAb-066, 모롤리무맙, 모타비주맙, 무로모납-CD3, 나밀루맙, 나르나투맙, 나탈리주맙, 네바쿠맙, 네시투무맙, 네몰리주맙, 네렐리모맙, 네스바쿠맙, 니모투주맙, 니볼루맙, NIZ985, 오빌톡삭시맙, 오비누투주맙, 오카라투주맙, 오크렐리주맙, 오둘리모맙, 오파투무맙, 올라라투맙, 올로키주맙, 오말리주맙, OMP-131R10, OMP-305B83, 오나투주맙, 온툭시주맙, 오피시누맙, 오레고보맙, 오르티쿠맙, 오텔릭시주맙, 오틀레르투주맙, 옥셀루맙, 오자네주맙, 오조랄리주맙, 파기박시맙, 팔리바주맙, 파니투무맙, 판코맙, 파노바쿠맙, 파노바쿠맙, 파르사투주맙, 파스콜리주맙, 파소툭시주맙, 파테클리주맙, 파트리투맙, PAT-SC1, PAT-SM6, PDR001, 펨브롤리주맙, 펨투무맙, 페라키주맙, 페르투주맙, 펙셀리주맙, PF-06671008, PF-06801591, 피딜리주맙, 핀투모맙, 플라쿨루맙, 포네주맙, PR0131921, 프릴릭시맙, 프리톡사시맙, 프리투무맙, PRO 140, 퀼리주맙, 라코투모맙, 라피비루맙, 랄판시주맙, 라무시루맙, 락시바쿠맙, 레파네주맙, 레가비루맙, REGN1400, 레슬리주맙, RG7356, RG7386, RG7802 (CEA TCB), RG7876, RG7888, 릴로투무맙, 리누쿠맙, 리툭시맙, RO7009789, 로바투무맙, 롤레두맙, 로모소주맙, 론탈리주맙, 로벨리주맙, 루플리주맙, 사말리주맙, 사릴루맙, SCT200, SCT400, SEA-CD40, 세쿠키누맙, 세리반투맙, 세톡사시맙, 세바시주맙 (APX003, SIM-BD0801), 세비루맙, 시브로투주맙, 시팔리무맙, 실툭시맙, 심투주맙, 시플리주맙, 시루쿠맙, 솔라네주맙, 솔리토맙, 소네프시주맙, 손투주맙, 스타물루맙, 수비주맙, SYM004 (푸툭시맙 및 모도툭시맙), TAB08, 타발루맙, 타도시주맙, 탈리주맙, 타네주맙, 타니비루맙, 타렉스투맙, TB-403, 테피바주맙, 테나투모맙, 테넬릭시맙, 테플리주맙, 테프로투무맙, 테시톨루맙, 테툴로맙, TG-1101, 틸실리무맙, 티가투주맙, 틸드라키주맙, TNX-650, 토실리주맙, 토랄리주맙, 토사톡수맙, 토시투모맙, 토베투맙, 트랄로키누맙, 트라스투주맙, TRBS02, TRBS07, 트레갈리주맙, 트레멜리무맙, 트레보그루맙, TRPH 011, TRX518, TSR-042, TTI-200.7, 투비루맙, U3-1565, U3-1784, 우블리툭시맙, 울로쿠플루맙, 우렐루맙, 우르톡사주맙, 우스테키누맙, 유토밀루맙 (PF-05082566), 반티크투맙, 바누시주맙, 바팔릭시맙, 바리루맙, 바텔리주맙, 베돌리주맙, 벨투주맙, 베팔리모맙, 베센쿠맙, 비실리주맙, 볼록식시맙, YYB-101, 잘루투무맙, 자놀리무맙, 자툭시맙, 및 지랄리무맙으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 표적화 항체는 ABBV-085, ABBV-221, ABBV-838, AbGn-107, ADCT-301, ADCT-402, AGS15E, AGS-16C3F, AGS62P1, AGS67E, AMG 172, AMG 224, AMG 595, 아네투맙 라브탄신, ARX788, ASG-15ME, AVE9633, BAY1129980 (루파르투맙 아만도틴), BAY1187982 (압루투맙 악사도틴), BIIB015, 비바투주맙 메르탄신, BMS-936561, BMS-986148, 브렌툭시맙 베도틴, 칸투주맙 메르탄신, 칸투주맙 라브탄신, CBR96-독소루비신 면역접합체, CDX-014, CMB-401, CMD-193, 콜툭시맙 라브탄신, 코타라 (요오드 I-131 데를로툭시맙 바이오틴), 데닌투주맙 마포도틴, 데파툭시주맙 마포도틴, 데를로툭시맙 바이오틴, DMOT4039A, 도를리모맙 아리톡스, DS-8201a, DSTA4637S, 엔포르투맙 베도틴, FGFR2 항체-약물 접합체, 젬투주맙 오조가미신, 글렘바투무맙 베도틴, GSK2857916, HKT288, HuMax-AXL-ADC, IMGN388, IMGN632, IMGN779, 인다툭시맙 라브탄신, 인두사투맙 베도틴, 이노투주맙 오조가미신, 라베투주맙 고비테칸, 라프리툭시맙 엠탄신, 리파스투주맙 베도틴, LOP 628, 로르보투주맙 메르탄신, LY3076226, MEDI4276, MEDI547, 밀라투주맙 독소루비신, 밀라투주맙-SN-38, 미르베툭시맙 소라브탄신, MLN2704, MM-302, 목세투무맙 파수독스, 나콜로맙 타페나톡스, 나라툭시맙 엠탄신 (IMGN529), OX002 (MEN1309), PCA062, PF-06263507, PF-06647020, PF-06647263, PF-06650808, PF-06664178, 피나투주맙 베도틴, 폴라투주맙 베도틴, PSMA ADC, RC48-ADC, RG7636, RG7841, RG7882, RG7986, RM-1929, 로발피투주맙 테시린, 사시투주맙 고비테칸, SAR408701, SAR428926, SAR566658, SC-002, SC-003, SGN-CD123A, SGN-CD19A, SGN-CD19B, SGN-CD33A, SGN-CD352A, SGN-CD70A, SGN-LIV1A, 시루쿠맙 베도틴, SYD985, 텔리소투주맙 베도틴, 티소투맙 베도틴, 트라스투주맙 듀오카르마진, 트라스투주맙 엠탄신, U3-1402, 바다스툭시맙 탈리린, 반도르투주맙 베도틴, 보르세투주맙 마포도틴, 및 XMT-1522로 구성된 군으로부터 선택된 ADC의 항체부로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 표적화 항체는 액티맙-A (악티늄 Ac-225 린투주맙), 알라시주맙, 알라시주맙 페골, 알투모맙 펜테테이트, 아나투모맙 마페나톡스, APN301, 아르시투모맙, ATL101, 베실레소맙, 베타루틴, BI 836880, 비시로맙, C2-2b-2b, 카플라시주맙, 카프로맙 펜데타이드, CDX-1401, 세르톨리주맙 페골, 시타투주맙 보가톡스, 클리바투주맙 테트락세탄, 다피롤리주맙 페골, 달류킨, 엔리모맙 페골, 에피투모맙 시툭세탄, 에프라투주맙 테트락세탄, 파놀레소맙, FF-21101, 피브로문, FS102, 이브리투모맙 티욱세탄, IGN002, 이고보맙, 임시로맙, 이파프리셉트, L19IL2/L19TNF, 람팔리주맙, L-DOS47, 릴로토맙 사테트락세탄, LKZ145, 룰리주맙 페골, MM-151, 납투모맙 에스타페나톡스, 노페투모맙 메르펜탄, 오포르투주맙 모나톡스, 프록시늄, 라드레투맙, 라니비주맙, RFM-203, RG7813, SAT 012, 사투모맙 펜데타이드, 술레소맙, Sym015, 타카투주맙 테트락세탄, 타플리투모맙 팝톡스, 텔류킨, 텔리모맙 아리톡스, 토륨-227-에프라투주맙 콘주게이트, 토시투모맙-I131, 투코투주맙 셀모류킨, VB6-845, 보투무맙, 졸리모맙 아리톡스로 구성된 군으로부터 선택된 분자의 항체부로부터 선택될 수 있다
다클론성 항체의 생산을 위해 당업계에서 알려진 다양한 절차가 사용될 수 있다. 항체의 생산을 위해, 비제한적으로 토끼, 마우스, 랫트, 양, 염소, 등을 포함하는, 원하는 에피토프에 대응하는 펩타이드를 주입하여 다양한 숙주 동물이 면역화될 수 있다. 일부 실시형태에서, 펩타이드는 면역원성 담체 (예를 들어, 디프테리아 톡소이드, 소 혈청 알부민 [BSA], 또는 열쇠구멍 삿갓조개헤모시아닌 [KLH])에 접합된다. 비제한적으로 프로인트 (완전 및 불완전한 것), 미네랄 겔 예컨대 알루미늄 하이드록사이드, 표면 활성 물질 예컨대 라이소레시틴, 플루론산 폴리올, 다중음이온, 펩타이드, 오일 에멀션, 열쇠구멍 삿갓조개헤모시아닌, 디니트로페놀, 및 잠재적으로 유용한 인간 아쥬반트 예컨대 BCG (바실리 칼메트-구에린) 및 코라이네박테리움 파붐을 포함하여, 숙주종에 의존하여, 면역학적 반응을 증가시키기 위한 다양한 아쥬반트가 사용될 수 있다.
모노클로날 항체의 제조를 위해, 배양에서 연속 세포주에 의한 항체 분자의 생성을 제공하는 임의의 기술이 사용될 수 있다. (예를 들어, 문헌 [Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.] 참고). 이들은 비제한적으로 Kohler 및 Milstein에 의해 최초로 개발된 하이브리도마 기술 (문헌 [Kohler and Milstein, Nature, 256:495-497 [1975]]) 뿐만 아니라 인간 B-세포 하이브리도마 기술인, 트리오마 기술 (예를 들어, 문헌 [Kozbor et al., Immunol. Today, 4:72 [1983]] 참고), 및 인간 모노클로날 항체를 생산하기 위한 EBV-하이브리도마 기술 (문헌 [Cole et al., in Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc., pp. 77-96 [1985]])을 포함한다. 다른 실시형태에서, 재조합 키메라 모노클로날 항체 및 키메라 모노클로날 항체 융합 단백질을 포함하는 적합한 모노클로날 항체는 본원에 기술된 바와 같이 제조된다.
단일 사슬 항체의 생산에 대해 기재된 기술 (미국 특허 제4,946,778호; 본원에 인용되어 포함됨)은 원하는 대로 특정 단일 사슬 항체를 생성하도록 적응될 수 있다. 일부 실시형태에서, 원하는 특이성을 갖는 모노클로날 Fab 단편의 빠르고 용이한 식별을 허용하도록 Fab 발현 라이브러리의 구축을 위한 방법이 사용될 수 있다 (Huse et al., Science, 246:1275-1281 [1989]).
항체 분자의 유전자형 (항원 결합 영역)을 함유하는 항체 단편은 공지된 기술에 의해 생성될 수 있다. 예를 들어, 이러한 단편은 비제한적으로: 항체 분자의 펩신 소화에 의해 생성될 수 있는 F(ab′)2 단편; F(ab′)2 단편의 디설파이드 브릿지를 감소시킴에 의해 생성될 수 있는 Fab′ 단편, 및 항체 분자를 파파인 및 환원제로 처리함에 의해 생성될 수 있는 Fab 단편을 포함한다.
중합체
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 일부 실시형태에서, 지방족 모이어티는 중합체일 수 있다. 본원에 기술된 바와 같은 중합체는 분지형 또는 선형일 수 있다. 예를 들어, 중합체는 2 내지 100 말단 (예를 들어, 2 내지 80, 2 내지 75, 2 내지 60, 2 내지 50, 2 내지 40, 2 내지 35, 2 내지 25, 2 내지 10, 2 내지 5, 4 내지 20, 5 내지 25, 10 내지 50, 25 내지 75, 3 내지 6, 5 내지 15 말단)을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 중합체는 2 내지 5, 4 내지 6, 5 내지 6, 또는 3 내지 6 말단을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 중합체는 선형이고 따라서 2 말단을 갖는다. 화학식 (II)의 일부 실시형태에서, 중합체의 일 말단은 본원에 제공된 화학식 중 어느 하나의 구조에 공유결합된다.
중합체는, 예를 들어, 폴리(알킬렌글리콜), 폴리(옥시에틸화 폴리올), 폴리(올레핀계 알코올), 폴리(β-하이드록시산), 폴리(비닐 알코올), 폴리옥사졸린, 또는 이의 공중합체일 수 있다. 폴리알킬렌글리콜은 선형 또는 분지형 중합체의 폴리에테르 폴리올을 포함한다. 이러한 폴리알킬렌글리콜은, 비제한적으로, 폴리에틸렌글리콜 (PEG), 폴리프로필렌글리콜, 폴리부틸렌글리콜, 및 이의 유도체를 포함한다. 예를 들어, 상업적 공급업체 카탈로그, 예컨대 Shearwater Corporation의 카탈로그인 "Polyethylene glycol and Derivatives for Biomedical Applications" (2001)에 다른 예시적인 실시형태가 열거되어 있다.
일부 실시형태에서, 이러한 중합체의 폴리에테르 폴리올은 약 0.1 kDa 내지 약 100 kDa 사이의 평균 분자량을 갖는다. 예를 들어, 이러한 중합체의 폴리에테르 폴리올은, 비제한적으로, 약 500 Da과 약 100,000 Da 사이 또는 그 초과를 포함한다. 중합체의 분자량은 약 500 Da과 약 100,000 Da 사이일 수 있다. 예를 들어, 본원에 사용된 중합체는 약 100,000 Da, 95,000 Da, 90,000 Da, 85,000 Da, 80,000 Da, 75,000 Da, 70,000 Da, 65,000 Da, 60,000 Da, 55,000 Da, 50,000 Da, 45,000 Da, 40,000 Da, 35,000 Da, 30,000 Da, 25,000 Da, 20,000 Da, 15,000 Da, 10,000 Da, 9,000 Da, 8,000 Da, 7,000 Da, 6,000 Da, 5,000 Da, 4,000 Da, 3,000 Da, 2,000 Da, 1,000 Da, 900 Da, 800 Da, 700 Da, 600 Da, 및 500 Da의 분자량을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 중합체의 분자량은 약 500 Da과 약 50,000 Da 사이이다. 일부 실시형태에서, 중합체의 분자량은 약 500 Da과 약 40,000 Da 사이이다. 일부 실시형태에서, 중합체의 분자량은 약 1,000 Da과 약 40,000 Da 사이이다. 일부 실시형태에서, 중합체의 분자량은 약 5,000 Da과 약 40,000 Da 사이이다. 일부 실시형태에서, 중합체의 분자량은 약 10,000 Da과 약 40,000 Da 사이이다.
일부 실시형태에서, 중합체는 선형 또는 분지형 폴리(에틸렌글리콜)이다.
일부 실시형태에서, 폴리(에틸렌글리콜) 분자는 선형 중합체이다. 선형 PEG는 일 말단에서 알킬화 (예를 들어, 메틸화 또는 에틸화)될 수 있지만, 그것은 비-유도체화된 하이드록실 형태의 유리 말단을 사용하여 본원에 개시된 화학식 중 어느 하나의 접합체에 도입될 수 있다. 직쇄 PEG의 분자량은 약 1,000 Da과 약 100,000 Da 사이일 수 있다. 예를 들어, 본원에 사용된 직쇄 PEG는 약 100,000 Da, 95,000 Da, 90,000 Da, 85,000 Da, 80,000 Da, 75,000 Da, 70,000 Da, 65,000 Da, 60,000 Da, 55,000 Da, 50,000 Da, 45,000 Da, 40,000 Da, 35,000 Da, 30,000 Da, 25,000 Da, 20,000 Da, 15,000 Da, 10,000 Da, 9,000 Da, 8,000 Da, 7,000 Da, 6,000 Da, 5,000 Da, 4,000 Da, 3,000 Da, 2,000 Da, 및 1,000 Da의 분자량을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 직쇄 PEG의 분자량은 약 1,000 Da과 약 50,000 Da 사이이다. 일부 실시형태에서, 직쇄 PEG의 분자량은 약 1,000 Da과 약 40,000 Da 사이이다. 일부 실시형태에서, 직쇄 PEG의 분자량은 약 5,000 Da과 약 40,000 Da 사이이다. 일부 실시형태에서, 직쇄 PEG의 분자량은 약 5,000 Da과 약 20,000 Da 사이이다.
일부 실시형태에서, 폴리(에틸렌글리콜) 분자는 분지형 중합체이다. 예를 들어, 분지형 PEG는 PEG가 합성되어 진 방법에 의존하여 V-형상, 또는 T-형상화될 수 있다. 분지쇄 PEG의 분자량은 약 1,000 Da과 약 100,000 Da 사이일 수 있다. 예를 들어, 본원에 사용된 분지쇄 PEG는 약 100,000 Da, 95,000 Da, 90,000 Da, 85,000 Da, 80,000 Da, 75,000 Da, 70,000 Da, 65,000 Da, 60,000 Da, 55,000 Da, 50,000 Da, 45,000 Da, 40,000 Da, 35,000 Da, 30,000 Da, 25,000 Da, 20,000 Da, 15,000 Da, 10,000 Da, 9,000 Da, 8,000 Da, 7,000 Da, 6,000 Da, 5,000 Da, 4,000 Da, 3,000 Da, 2,000 Da, 및 1,000 Da의 분자량을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 분지쇄 PEG의 분자량은 약 1,000 Da과 약 50,000 Da 사이이다. 일부 실시형태에서, 분지쇄 PEG의 분자량은 약 1,000 Da과 약 40,000 Da 사이이다. 일부 실시형태에서, 분지쇄 PEG의 분자량은 약 5,000 Da과 약 40,000 Da 사이이다. 일부 실시형태에서, 분지쇄 PEG의 분자량은 약 5,000 Da과 약 20,000 Da 사이이다.
일부 실시형태에서, 폴리에틸렌글리콜 (선형 또는 분지형)은 약 500 Da 내지 약 40,000 Da, 약 1,000 Da 내지 약 30,000 Da, 약 1,000 Da 내지 약 20,000 Da, 약 5,000 Da 내지 약 20,000 Da의 평균 분자량을 갖는다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 바와 같은 중합체 (예를 들어, 폴리에틸렌글리콜)은 다음의 구조 화학식을 갖는다:
Figure pat00089
일부 실시형태에서, n은 1 내지 1,000, 1 내지 800, 1 내지 300, 또는 1 내지 100의 정수이다. 일부 실시형태에서, n은 10, 20, 50, 100, 200, 250, 300, 500, 600, 및 1000으로부터 선택된다.
약학적으로 허용가능한 염
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물의 염은 화합물의 산성기와 염기성기, 예컨대 아미노 관능기, 또는 염기와 화합물의 산성기, 예컨대 카복시 관능기 사이에 형성된다. 다른 실시형태에 따르면, 화합물은 약학적으로 허용가능한 산 부가 염이다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 형성하기 위해 일반적으로 이용된 산은 무기 산 예컨대 수소 이황화물, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산 및 인산, 뿐만 아니라 유기 산 예컨대 파라-톨루엔설폰산, 살리실산, 타르타르산, 바이타르타르산, 아스코르브산, 말레산, 푸마르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 포름산, 글루탐산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 락트산, 옥살산, 파라-브로모페닐설폰산, 카본산, 석신산, 시트르산, 벤조산 및 아세트산, 뿐만 아니라 관련된 무기 및 유기 산을 포함한다. 그와 같은 약학적으로 허용가능한 염은 따라서 설페이트, 파이로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로젼포스페이트, 디하이드로젼포스페이트, 메타포스페이트, 파이로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 우베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-l,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 설포네이트, 자일렌 설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트,글리콜레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2- 설포네이트, 만델레이트 및 다른 염을 포함한다. 일 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 무기 산 예컨대 염산 및 브롬화수소산으로 형성된 것들, 및 특히 유기 산 예컨대 말레산으로 형성된 것들을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 형성하기 위해 일반적으로 이용된 염기는 나트륨, 칼륨, 및 리튬을 포함한 알칼리 금속의 하이드록사이드; 알칼리토 금속 예컨대 칼슘 및 마그네슘의 하이드록사이드; 다른 금속, 예컨대 알루미늄 및 아연의 하이드록사이드; 암모니아, 유기 아민 예컨대 비치환되거나 하이드록실-치환된 모노-, 디-, 또는 트리-알킬아민, 디사이클로헥실아민; 트리부틸 아민; 피리딘; N-메틸, N-에틸아민; 디에틸아민; 트리에틸아민; 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-OH-(C1-C6)-알킬아민), 예컨대 N,N-디메틸-N-(2-하이드록시에틸)아민 또는 트리-(2-하이드록시에틸)아민; N-메틸-D-글루카민; 모폴린; 티오모폴린; 피페리딘; 파이롤리딘; 및 아미노산 예컨대 아르기닌, 라이신, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 실질적으로 단리된다.
일부 실시형태에서, 본 문헌은 본원에 기술된 공정 중 어느 하나에 의해 제조된, 본원에 개시된 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
항체 모이어티의 유사한 부가 또는 중합체 골격 및/또는 지방족 모이어티의 대체는 국제공개 WO 2012/080836호 및 WO 2013/186632호에 개시된 것과 같은 다른 포스포트리에스테르 화합물에서 이루어질 수 있으며, 이들 둘 모두는 본원에 그 전체 내용이 인용되어 포함된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기술된 항체 모이어티는 항체 또는 항체 단편 대신에 다른 기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 뉴클레오타이드 또는 폴리뉴클레오타이드 (아파타머*), 비사이클로펩타이드, 호르몬 또는 특정 세포 표면 수용체에 결합하는 다른 물질. 예로써, 국제공개 WO 2017/191460로, 미국 특허출원공개 US 2018/0200378호, 문헌 [Mater Sci Eng C Mater Biol Appl . 2017 Jan 1; 70(Pt 1):505-511]; 문헌 [Chem Rev. 2017 Oct 11; 117(19):12133-12164], 문헌 [Pusuluri, A. et al. Angew Chem Int Ed Engl . 2019 Jan 28; 58(5):1437-1441], 및 문헌 [Greg T. Hermanson, Bioconjugate Techniques, 3rd Edition, Academic Press, New York, 2013]을 참고한다.
일부 실시형태에서, 본원에 제공된 화합물은 수용체 그룹을 추가로 포함할 수 있다. 예로써, 문헌 [Inorganic Materials: Synthesis and Processing, Volume 64, Issue 3 March 2018 Pages 835-859] 및 문헌 [Mater Sci Eng C Mater Biol Appl . 2017 Jan 1; 70(Pt 1):505-511]을 참고한다. 일부 실시형태에서 압타머 표적화 제제 (예를 들어, 문헌 [Gupta et al., J Biol, Chem, 289, 8706, 2014])에 부가하여, 비-천연 물질을 포함하는, 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 물질은 추적자 기능을 제공할 수 있다.
제조하는 방법
화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물
본 문헌의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물을 제조하기 위한 예시적인 합성 방법이 하기에 기재되어 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 3에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pat00090
상기 식에서 U는 우라실이다.
반응식 3에 도시된 세포독성 약물인, 독소루비신은 본 방법론의 원리를 입증하기 위해 다수의 현존하는 세포독성 약물로부터 선택되었다. 특히, 480 nm에서 최대인 독시루비신의 특징적인 흡광도는 ADC 합성의 상이한 단계에서 약물의 명확한 추적과 디티올 환원제의 첨가시 그것의 방출을 가능하게 한다. 그러나, 모델 약물로서 독소루비신은 몇 가지 단점을 갖는다. 그것은 유리 및 반응성 카보닐기를 함유하여, 카보닐화된 항체에 공유결합을 위한 아미노옥시- 및 히드라지도-대상 링커의 사용을 방지한다. 따라서, 반응식 3은 NHS 활성화된 약물 부분을 항체의 표면에 존재하는 하나 이상의 아미노기와 반응시킴에 의해 항체에 대한 공유결합이 생성된 예를 기술한다. 예로써, 실시예 1을 참고한다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 4에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 예로써, 실시예 2를 참고한다.
Figure pat00091
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 5에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 예로써, 실시예 3을 참고한다.
Figure pat00092
말레이미도기의 도입은 작용기의 범위를 증가시키는 것 외에도 어떤 다른 전략적 및 합성적 이점을 갖는다. 말레이미도기는 NHS에 비교하여 가수분해적으로 안정하고 따라서 그것은 벤질 하이드록실의 활성화 및 세포독성 약물 성분의 반응 전에 접합체 안으로 도입될 수 있다. 또한, 아미노기 함유 세포독성 약물의 첨가는 보다 강한 염기의 존재에서 수행될 수 있다. 말레이미도기 대신에 사용될 수 있는 다수의 다른 작용기가 존재한다는 것에 유의해야 한다. 예를 들어, 아지도, 알킨 알데하이드, 아미녹시 및 히드라조 기, 및 아미노기에 이들 기능의 도입에 유용한 적절한 시약이 문헌에 기재되어 있다. 반응식 5는 반응식 4에서 보다 더 긴 PEG의 적용을 기술한다. 일부 실시형태에서, 링커 길이의 증가는 항체와 시약의 반응성을 개선시킬 수 있고, 이는 시약의 수용해도를 개선시킬 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 반응식 6에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 예로써, 실시예 4를 참고한다.
Figure pat00093
일부 실시형태에서, R1이 항체 또는 항체 단편으로 치환된 화학식 (II)의 화합물은 반응식 7에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 예로써, 실시예 5를 참고한다.
Figure pat00094
반응식 7에 의해 예시된 바와 같이, 41의 화합물에 독소루비신 또는 임의의 종류의 아미노기 함유 세포독성 제제의 결합이 본원에 잘 기술되어 있다. 또한, 문헌에는 알킨 변형된 단백질과 상호작용하여, 포함된 항체인 많은 유형의 단백질과 공유결합을 형성하는, 아지도기를 포함하는 방법을 예시하는 많은 예가 있다.
일부 실시형태에서, R2가 항체 또는 항체 단편으로 치환된 화학식 (II)의 화합물은 반응식 8에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 예로써, 실시예 6을 참고한다.
Figure pat00095
이 연구의 과정 동안에 우리딘의 N-3 위치의 보호가 뉴클레오사이드 염기에서 발생하는 부반응의 위험없이 p-니트로페닐 클로로포르메이트로 벤질 하이드록실의 활성화를 허용하기 때문에 유리하다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 임의의 반응성 기, 예를 들어 항체에 부착될 수 있는 기가 이 위치에 도입될 수 있다. 이 전략은 뉴클레오타이드에 부착된 반응성 기의 수를 4개로 증가시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 이들 위치 중 하나는 ADC 분자의 세포 안으로의 삽입을 추적하기 위해 ADC 분자에 부가하여 형광단 분자 (또는 임의의 다른 유형의 라벨)를 함유할 수 있다. 일부 실시형태에서, 더 작은 지방족 단위로 포스포트리에스테르 단위로부터 큰 기능성 (예를 들어, ADC 분자)의 대체는 관찰된 동역학 및 페이로드 절단의 특이성을 변경할 것이다.
화합물 47의 반응성은 본원에 기술된 바와 같은 방법을 따를 수 있다. 구체적으로, p-니트로페닐 카보네이트의 아민과의 반응. 또한, 카보닐화된 항체를 포함하는, 카보닐화된 단백질과 아민옥시기의 반응성은 문헌에 잘 기술되어 있다.
개시 물질, 중간체 및 생성물의 적합한 합성 방법은 문헌 [Advances in Heterocyclic Chemistry, Vols. 1-107 (Elsevier, 1963-2012)]; 문헌 [Journal of Heterocyclic Chemistry Vols. 1-49 (Journal of Heterocyclic Chemistry, 1964-2012)]; 문헌 [Carreira, et al. (Ed.) Science of Synthesis, Vols. 1-48 (2001-2010)]; 문헌 [Katritzky et al. (Ed.); Comprehensive Organic Functional Group Transformations II (Elsevier, 2nd Edition, 2004)]; 문헌 [Smith et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6th Ed. (Wiley, 2007)]; 문헌 [Trost et al. (Ed.), Comprehensive Organic Synthesis (Pergamon Press, 1991)]과 같은 참고 자료를 포함하여, 문헌을 참조하여 확인될 수 있다.
본원에 제공된 화합물의 제조는 다양한 화학 기의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호기의 화학은, 예를 들어, 문헌 [P. G. M. Wuts and T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (2006)]에서 찾을 수 있다. 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드에 관련된 화학 및 보호기 전략은 Piet Herdewijn, Humana Press Inc.에 의해 2005년 편집된 문헌 [Methods in Molecular Biology - Oligonucleotide Synthesis] 및 또한 Sudhir Agrawal, Humana Press Inc.에 의해 1994년 편집된 문헌 [Protocols for oligonucleotide conjugate]에서 찾을 수 있다. 적합한 개시 물질 및 중간체는 다양한 상업적 공급원으로부터 쉽게 이용가능하다.
본 문헌의 화합물을 사용하는 방법
암을 치료하는 방법
일부 실시형태에서, 본 문헌은 포유동물에게 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물 (예를 들어, 이러한 치료를 필요로 하는 인간)에서 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
예를 들어, 본 문헌의 화합물은 대상체에게 본원에 기술된 바와 같은 세포독성 또는 화학요법 화합물의 투여에 의해 유리하게 치료되는 질환 또는 병태의 치료에 유용하다.
일부 실시형태에서, 질환 또는 병태는 암이다.
일부 실시형태에서, 암은 방광암, 뇌암, 유방암, 결장직장암, 자궁경부암, 위장암, 비뇨생식기암, 두경부암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 피부암 및 고환암으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 암은 육종, 혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종, 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종, 기형종, 폐암, 기관지 암종 편평상피 세포, 미분화된 소세포, 미분화된 대세포, 선암종, 폐포 세기관지 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골성 과오종, 중피종, 위장암, 식도의 암, 편평상피 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종, 위의 암, 암종, 림프종, 평활근육종, 췌장의 암, 관상 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 유암종, 비포마, 소장의 암, 선암종, 림프종, 유암종, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종, 대장 또는 결장의 암, 관형 샘종, 융모 샘종, 과오종, 평활근종, 비뇨생식관 암, 신장 선암종의 암, 윌름스 종양 (신모세포종), 림프종, 백혈병, 방광의 암, 요도의 암, 편평상피 세포 암종, 이행 세포 암종, 전립선의 암, 고환의 암, 정상피종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질성 세포 암종, 섬유종, 섬유선암종, 샘종 종양, 지방종, 간암, 간종양 간세포 암종, 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 샘종, 혈관종, 골암, 골원성 육종 (골육종), 섬유육종, 악성 섬유질 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (세망 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대세포 종양, 척색종, 뼈연골종 (골연골성 외골종증), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액유사 섬유종, 골모양 골종 거대세포 종양, 신경계 암, 두개골의 암, 골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 골염 변형성, 수막 수막종의 암, 수막육종, 교종증, 뇌의 암, 별아교세포종, 수모세포종, 신경아교종, 뇌실막세포종, 종자세포종 (송과체종), 다형상 교모세포종, 희소돌기아교세포종, 신경집종, 망막모세포종, 선천성 종양, 척수의 암, 신경섬유종, 수막종, 신경아교종, 육종, 부인과 암, 자궁의 암, 자궁내막암종, 자궁경부의 암, 자궁경부 암종, 사전 종양 자궁경부 형성이상, 난소의 암, 난소 암종, 장액 낭샘암종, 점액성 낭샘암종, 미분류된 암종, 과립막-난포막 세포 종양, 세르톨리 라이디히 세포 종양, 난소고환종, 악성 기형종, 외음부의 암, 편평상피 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종, 질의 암, 투명 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 포도형 육종, 배아 횡문근육종, 나팔관의 암, 혈액성 암, 혈액의 암, 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 급성 림프아구성 백혈병 (ALL), 만성 림프아구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 (악성 림프종), 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 피부암, 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평상피 세포 암종, 카포시 육종, 점 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 건선, 부신암, 및 신경교세포종으로부터 선택된 군으로부터 선택된다.
약학적 조성물
본 문헌은 또한 본원에 개시된 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV) 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 담체(들)는 제형의 다른 성분과 양립가능한 관점에서 "허용가능"하고, 약학적으로 허용가능한 담체의 경우에, 약제에 사용되는 양으로 이의 수용자에게 유해하지 않다.
본 문헌의 약학적 조성물에 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체, 아쥬반트 및 비히클은, 비제한적으로, 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화된 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분적인 글리세라이드 혼합물, 예컨대 프로타민 설페이트, 디나트륨 수소 포스페이트, 칼륨 수소 포스페이트, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-계 물질, 폴리에틸렌글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌글리콜, 및 울 지방을 포함한다.
조성물 또는 투약 형태는 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제로 이루어진 균형으로 0.005% 내지 100%의 범위에서 본원에 기술된 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물을 함유할 수 있다. 고려된 조성물은 본원에 제공된 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물 0.001% 내지 100%, 일 실시형태에서 0.1 내지 95%, 또 다른 실시형태에서 75 내지 85%, 추가의 실시형태에서 20 내지 80%를 함유할 수 있으며, 여기서 균형은 본원에 기술된 임의의 약학적으로 허용가능한 부형제, 또는 이들 부형제의 임의의 조합으로 구성될 수 있다.
투여의 경로 및 투약 형태
본 문헌의 약학적 조성물은 임의의 허용가능한 투여 경로에 적합한 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 접합체는 비경구 투여에 의해 투여된다.
본원에 기술된 조성물 및 제형은 단위 투약 형태로 편리하게 제공될 수 있고, 약학 분야에서 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예로써, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (20th ed. 2000)]을 참고한다. 이러한 제조 방법은 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 같은 성분을 투여되는 분자와 화합시키는 단계를 포함한다.
비경구 투여에 적합한 조성물은, 항산화제, 완충제, 정균제, 및 의도된 수령체의 혈액과 제형이 등장이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액 또는 주입 용액; 및 현탁제와 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제형은 단위-용량 또는 다회-용량 용기, 예를 들어, 밀봉된 앰플 및 바이알에 제공될 수 있고, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어, 주사용 물, 식염수 또는 5% 덱스트로스 용액의 첨가만을 필요로 하는 냉동 건조된 (동결건조된) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다. 주사 용액은, 예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한, 예를 들어, 1,3-부탄디올 내의 용액과 같이 비-독성인 비경구적으로-허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 만니톨, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된 고정유(fixed oil)가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위해, 합성의 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 지방산, 예컨대 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체는, 특히 이의 폴리옥시에틸화된 형태로 올리브 오일 또는 피마자 오일과 같은 천연 약학적으로-허용가능한 오일이기 때문에 주사제의 제조에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제를 함유할 수 있다.
투약 및 요법
본 문헌의 약학적 조성물에서, 본원에 개시된 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물은 유효량 (예를 들어, 치료적으로 유효량)으로 존재한다.
유효한 용량은 치료되는 질병, 질병의 중증도, 투여 경로, 대상체의 성별, 연령 및 일반적인 건강 상태, 부형제 사용, 다른 치료학적 처리와의 병용 예컨대 다른 제제의 사용 가능성 및 치료 의사의 판단에 따라 다를 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 또는 화학식 (IV)의 화합물의 유효량은, 예를 들어, 약 0.001 mg/Kg 내지 약 500 mg/Kg (예를 들어, 약 0.001 mg/Kg 내지 약 200 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 200 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 150 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 100 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 50 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 10 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 5 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 1 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 0.5 mg/Kg; 약 0.01 mg/Kg 내지 약 0.1 mg/Kg; 약 0. 1 mg/Kg 내지 약 200 mg/Kg; 약 0. 1 mg/Kg 내지 약 150 mg/Kg; 약 0. 1 mg/Kg 내지 약 100 mg/Kg; 약 0.1 mg/Kg 내지 약 50 mg/Kg; 약 0. 1 mg/Kg 내지 약 10 mg/Kg; 약 0. 1 mg/Kg 내지 약 5 mg/Kg; 약 0. 1 mg/Kg 내지 약 1 mg/Kg; 약 0. 1 mg/Kg 내지 약 0.5 mg/Kg)의 범위일 수 있다.
전술한 투약은 일일 기준 (예를 들어, 단일 용량 또는 2개 이상의 분할 용량으로, 예를 들어 매일 1회, 매일 2회, 매일 3회) 또는 비-일일 기준 (예를 들어, 격일 마다, 2일 마다, 3일 마다, 매주 1회, 주 2회, 2주 마다 1회, 월 1회)으로 투여될 수 있다.
키트
본 문헌은 또한, 예를 들어, 본원에 언급된 장애, 질환 및 병태의 치료에 유용한 약학적 키트를 포함하며, 여기에는 치료학적으로 유효량의 본원에 제공된 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 함유하는 하나 이상의 용기를 포함한다. 이러한 키트는 원하는 경우 하나 이상의 다양한 통상적인 약학적 키트 성분, 에컨대, 예를 들어 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 갖는 용기, 추가의 용기, 등을 추가로 포함할 수 있다. 삽입물 또는 라벨로서, 투여되는 성분의 양, 투여 지침 및/또는 성분을 혼합하는 지침을 나타내는 설명서가 또한 키트에 포함될 수 있다.
정의
용어 "Cn -m 알킬"은 직쇄 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 등) 및 분지쇄 알킬기 (예를 들어, 이소프로필, tert- 부틸, 이소부틸, 등)를 포함한다. 특정 실시형태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 이의 골격에 12개 이하의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우 C1-12; 분지쇄의 경우 C3- 12)를 갖는다. 예를 들어, 용어 C1-12는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된, 용어 "Cn-m 알킬렌"은 n 내지 m개의 탄소를 갖는 2가 알킬 연결기를 지칭한다. 알킬렌기의 예는, 비제한적으로, 에탄-1,1-디일, 에탄-1,2-디일, 프로판-1,1,-디일, 프로판-1,3-디일, 프로판-1,2-디일, 부탄-1,4-디일, 부탄-1,3-디일, 부탄-1,2-디일, 2-메틸-프로판-1,3-디일 및 기타 동종의 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 알킬렌 모이어티는 2 내지 6, 2 내지 4, 2 내지 3, 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 2개의 탄소 원자를 함유한다.
본원에 사용된 바와 같은, "Cn -m 알케닐"은 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 갖고 n 내지 m개 탄소를 갖는 알킬기를 지칭한다. 알케닐기의 예는, 비제한적으로, 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부테닐, sec-부테닐, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 알케닐 모이어티는 2 내지 6, 2 내지 4, 또는 2 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. 용어 "Cn -m 알케닐렌"은 2가 알케닐 연결기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용된, 용어 "Cn-m 알콕시"는 화학식 -O-알킬의 기를 지칭하고, 상기 식에서 알킬기는 n 내지 m개 탄소를 갖는다. 알콕시기의 예는, 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시), 부톡시 (예를 들어, n-부톡시 및 tert-부톡시), 및 기타 동종의 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "Cn -m 알킬아미노"는 화학식 -NH(알킬)의 기를 지칭하고, 상기 식에서 알킬기는 n 내지 m개 탄소를 갖는다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬아미노기의 예는, 비제한적으로, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N-프로필아미노 (예를 들어, N-(n-프로필)아미노 및 N-이소프로필아미노), N-부틸아미노 (예를 들어, N-(n-부틸)아미노 및 N-(tert-부틸)아미노), 및 기타 동종의 것을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "디(Cn-m-알킬)아미노"는 화학식 -N(알킬)2의 기를 지칭하고, 상기 식에서 2개의 알킬기는 각각, 독립적으로, n 내지 m개의 탄소를 갖는다. 일부 실시형태에서, 각각의 알킬기는 독립적으로 1 내지 6, 1 내지 4, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "티오"는 화학식 SH의 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "아미노"는 화학식 -NH2의 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "카복시" 또는 "카복실"은 -C(O)OH 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, "할로" 또는 "할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 할로는 F, Cl, 또는 Br이다. 일부 실시형태에서, 할로는 F 또는 Cl이다.
n이 정수인 용어 "n-원"은 전형적으로 고리-형성 원자의 수가 n인 모이어티에서 고리-형성 원자의 수를 기술한다. 예를 들어, 피페리디닐은 6-원 헤테로사이클로알킬 고리의 예이고, 피라졸릴은 5-원 헤테로아릴 고리의 예이고, 피리딜은 6-원 헤테로아릴 고리의 예이고, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌은 10-원 사이클로알킬기의 예이다.
본원에 사용된 바와 같은, "사이클로알킬"은 환형화된 알킬 및/또는 알케닐기를 포함하는 비-방향족 환형 탄화수소를 지칭한다. 사이클로알킬기는 단환형 또는 다환형 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 융합된 고리를 갖는) 기 및 스피로사이클을 포함할 수 있다. 사이클로알킬기의 고리-형성 탄소 원자는 옥소 또는 술피도 (예를 들어, C(O) 또는 C(S))에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 사이클로알킬의 정의에는 또한 비-방향족 환형 탄화수소에 융합된 (즉, 이와 공통하는 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 모이어티, 예를 들어, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 및 기타 동종의 것의 벤조 또는 티에닐 유도체가 포함된다. 융합된 방향족 고리를 함유하는 사이클로알킬기는 융합된 방향족 고리의 고리-형성 원자를 포함하는 임의의 고리-형성 원자를 통해 부착될 수 있다. 사이클로알킬기는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 고리-형성 원자를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬은 3 내지 12 원의 단환형 또는 이환형 사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬은 C3-7 단환형 사이클로알킬이다. 사이클로알킬기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵타트리에닐, 노르보르닐, 노르피닐, 노르카르닐, 사이클로옥틸, 사이클로옥테닐, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로옥틸, 또는 사이클로옥테닐이다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬은 1 또는 2개의 벤젠 고리와 융합된 사이클로옥테닐 고리이다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬은 3 내지 8 원 또는 3 내지 7 원의 단환형 사이클로알킬기 (예를 들어, C3-8 또는 C3-7 사이클로알킬)이다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬은 8 내지 12-원 이환형 사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬은 8 내지 16-원 이환형 또는 삼환형 사이클로알킬 (예를 들어, C8-16 사이클로알킬)이다.
본원에 사용된 바와 같은, "헤테로아릴"은 황, 산소 및 질소로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자 고리 구성원을 갖는 단환형 또는 다환형 방향족 헤테로사이클을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴 고리는 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 헤테로 원자 고리 구성원을 갖는다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴 모이어티에서 임의의 고리-형성 N은 N-옥사이드일 수 있다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴은 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4 헤테로 원자 고리 구성원을 갖는 5 내지 10 원의 단환형 또는 다환형 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴은 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 헤테로 원자 고리 구성원을 갖는 5 내지 6 원의 단환형 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴은 5-원 또는 6-원 헤테로아릴 고리이다. 5-원 헤테로아릴 고리는 하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3)의 고리 원자가 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 5개의 고리 원자를 갖는 고리를 갖는 헤테로아릴이다. 예시적인 5-원 헤테로아릴은 티에닐, 퓨릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 및 1,3,4-옥사디아졸릴이다. 6-원 헤테로아릴 고리는 하나 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3)의 고리 원자가 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 6개의 고리 원자를 갖는 고리를 갖는 헤테로아릴이다. 예시적인 6-원 헤테로아릴은 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐 및 피리다지닐이다. 용어 "헤테로아릴렌"은 2가 헤테로아릴 연결기를 지칭한다.
용어 "방향족"은 방향족 특성을 갖는 (즉, n이 정수인 (4n + 2) 비편재화된 π (파이) 전자를 갖는) 하나 이상의 다중불포화 고리를 갖는 카보사이클 또는 헤테로사이클을 지칭한다.
용어 "지방족"은 탄소 원자 및 헤테로원자가 개방 사슬을 형성하고 방향족 특성을 갖는 다중불포화된 고리를 함유하지 않는 유기 화합물 (중합체 포함)을 지칭한다. 지방족 화합물은 선형 또는 환형, 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지형일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "중합체"는 복수의 반복 서브유닛을 함유하는 거대분자를 지칭한다.
단독으로 또는 다른 용어들과 조합하여 이용된, 용어 "아릴"은 단환형 또는 다환형 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 융합 고리를 가짐)일 수 있는 방향족 탄화수소기를 지칭한다. 용어 "Cn -m 아릴"은 n 내지 m개의 고리 탄소 원자를 갖는 아릴기를 지칭한다. 아릴기는, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 펜안트레닐, 인다닐, 인데닐 및 기타 동종의 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 아릴기는 6 내지 약 20개의 탄소 원자, 6 내지 약 15개의 탄소 원자, 또는 6 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시형태에서, 아릴기는 페닐이다. 용어 "아릴렌"은 2가 아릴 연결기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤테로사이클로알킬" 또는 "지방족 헤테로사이클"은 O, N, 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 고리-형성 헤테로원자를 갖는 비-방향족 단환형 또는 다환형 헤테로사이클을 지칭한다. 단환형 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 헤테로사이클로알킬기가 헤테로사이클로알킬에 포함된다. 헤테로사이클로알킬기는 또한 스피로사이클을 포함할 수 있다. 헤테로사이클로알킬기의 예는 피롤리딘-2-온, 1,3-이속사졸리딘-2-온, 피라닐, 테트라하이드로푸란, 옥세타닐, 아제티디닐, 모폴리노, 티오모폴리노, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 아제파닐, 벤즈아자펜, 및 기타 동종의 것을 포함한다. 헤테로사이클로알킬기의 고리-형성 탄소 원자 및 헤테로 원자는 옥소 또는 설피도기 (예를 들어, C(O), S(O), C(S), 또는 S(O)2, 등)에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클로알킬기는 고리-형성 탄소 원자 또는 고리-형성 헤테로 원자를 통해 부착될 수 있다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬기는 0 내지 3개의 이중 결합을 함유한다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬기는 0 내지 2개의 이중 결합을 함유한다. 헤테로사이클로알킬의 정의에 비-방향족 헤테로사이클에 융합된 (즉, 이와 공통하는 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 모이어티, 예를 들어, 피페리딘, 모폴린, 아제핀, 등의 벤조 또는 티에닐 유도체가 또한 포함된다. 융합된 방향족 고리를 함유하는 헤테로사이클로알킬기는 융합된 방향족 고리의 고리-형성 원자를 포함하는 임의의 고리-형성 원자를 통해 부착될 수 있다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖고 하나 이상의 산화된 고리 구성원을 갖는 단환형 4 내지 6 원의 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 갖고 하나 이상의 산화된 고리 구성원을 갖는 단환형 또는 이환형 4 내지 10(이하 4 내지 10으로 기재됨) 원의 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬은 8 내지 12 원의 헤테로사이클로알킬 (예를 들어, 이환형 헤테로사이클로알킬)이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬은 8 내지 16 원의 헤테로사이클로알킬 (예를 들어, 이환형 또는 삼환형 헤테로사이클로알킬)이다. 일부 실시형태에서, 8 내지 12 원의 이환형 헤테로사이클로알킬은 8 내지 12 원의 융합된 헤테로사이클로알킬아릴기 또는 8 내지 12 원의 융합된 헤테로사이클로알킬헤테로아릴기이다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클로알킬은 9 내지 12 원의 이환형 헤테로사이클로알킬이다. 일부 실시형태에서, 9 내지 10 원의 이환형 헤테로사이클로알킬은 9 내지 10 원의 융합된 헤테로사이클로알킬아릴기 또는 9 내지 10 원의 융합된 헤테로사이클로알킬헤테로아릴기이다. 용어 "헤테로사이클로알킬렌"은 2가 헤테로사이클로알킬 연결기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 교환가능하게 사용된 용어 "개체" 또는 "환자"는 포유동물, 바람직하게는 마우스, 랫트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 영장류를 포함한 임의의 동물, 그리고 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 어구 "치료적으로 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 조직, 계, 동물, 개체, 또는 인간에서 생물학적 또는 의약 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약학적 제제의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 1) 질환을 억제하는 것; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하거나 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 억제하는 것 (즉, 병리 및/또는 증상의 추가의 전개를 저지하는 것), 및/또는 2) 질환을 개선하는 것; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 징후를 경험하거나 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 개선하는 것 (즉, 병리 및/또는 증상을 역전시키는 것)을 지칭한다.
용어들 "보호기" 및 "보호적 기"는 화학선택성을 얻기 위해 또는 하나 이상의 후속적인 화학 반응에서 분해를 감소시키기 위해 작용기를 가역적으로 화학적으로 변형하는 모이어티를 지칭한다. 적합한 보호기는 당해 분야에서 잘 알려져 있다 (예를 들어, 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999]으로, 이는 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다).
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "이탈기"는 그것이 결합 전자를 취하여 안정한 종으로 화학 반응에서 변위되는 분자 또는 분자 단편 (예를 들어, 음이온)을 지칭한다. 이탈기의 예는 아릴설포닐옥시기 또는 알킬설포닐옥시기, 예컨대 메실레이트기 또는 토실레이트기를 포함한다. 일반적인 음이온성 이탈기는 또한 할라이드 예컨대 Cl-, Br-, 및 I-를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "리보스 고리계"는, 예를 들어, 다음의 일반 구조를 갖는 선택적으로 치환된 리보푸라노스, 아라비노푸라노스, 자일로푸라노스 또는 릭소푸라노스 고리계를 지칭한다:
Figure pat00096
일부 실시형태에서, 리보스 고리계는 다음의 구조를 갖는 선택적으로 치환된 리보뉴클레오사이드의 부분을 포함한다:
Figure pat00097
다른 실시형태에서, 리보스 고리계는 다음의 구조를 갖는 선택적으로 치환된 릭소뉴클레오사이드의 부분을 포함한다:
Figure pat00098
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "자가-희생"은 화합물 또는 접합체의 2개의 기 사이에 안정적인 결합 형성을 제공하지만 활성화 (예를 들어, 친핵성 공격)시 불안정하여 모이어 티 또는 잔기의 빠른 절단과 2개 기의 분리를 야기하는 모이어티 또는 잔기를 지칭한다. 자가-희생기의 화학은, 예를 들어, 문헌 [Alouane, A. et al., "Self-immolative spacers: kinetic aspects, structure-property relationships, and applications", Angew . Chem . Int . Ed., 2015, 54, 7492 - 7509]; 및 문헌 [Kolakowski, R. V. et al., "The methylene alkoxy carbamate self-immolative unit: Utilization of the targeted delivery of alcohol-containing payloads with antibody-drug conjugates", Angew . Chem . Int . Ed., 2016, 55, 7948 - 7951]에 기술되어 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "선택적으로 치환된"은 기 (예를 들어, 알킬기, 사이클로알킬기, 알킬렌기, 아릴기, 헤테로아릴기, 및 기타 유사한 것)를 지칭하며, 여기서 지정된 원자, 일반적으로 탄소, 산소 또는 질소 원자 상의 하나 이상의 수소가, 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않고 치환이 안정한 화합물을 초래하는 한, 지정된 치환체로 대체될 수 있다. 치환체가 케토 또는 옥소 (즉, =O)인 경우, 원자 상의 2개의 수소가 대체된다. 하나 이상의 치환체는 C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C6-10 아릴, 4 내지 7 원의 헤테로사이클로알킬, 치환된 5-원 내지 14-원 헤테로아릴, 할로, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, N3, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, NRaS(O)2Ra, S(O)2Ra, 및 S(O)2NRaRa로부터 독립적으로 선택될 수 있으며, 상기 식에서 각각의 Ra는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C6-10 아릴, 4 내지 7 원의 헤테로사이클로알킬, 치환된 5-원 내지 14-원 헤테로아릴, C1-4 할로알킬, C2-6 알케닐 및 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 선택적 치환체는 C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, OH, NO2, CN, 및 아세틸로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 선택적 치환체는 SH이다.
일부 실시형태에서, 선택적 치환체는 아지드 (N3)이다.
일부 실시형태에서, 선택적 치환체는 다음 화학식의 기이다:
Figure pat00099
일부 실시형태에서, 선택적 치환체는 다음 화학식의 말레이미드이다:
Figure pat00100
일부 실시형태에서, 선택적 치환체는 사이클로옥틴, 예컨대 디벤조사이클로옥틴 (DBCO), 디플루오로벤조사이클로옥틴 (DIFBO), 비아릴아자사이클로옥톤 (BARAC), 디벤조사이클로옥틴 (DIBO), 디플루오르화 사이클로옥틴 (DIFO), 모노플루오르화 사이클로옥틴 (MOFO), 디메톡시아자사이클로옥틴 (DIMAC), 또는 아릴-레스 옥틴 (ALO)이며, 그 각각은 본원에 기술된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 선택적 치환체로 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, 선택적 치환체는 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 사이클로옥틴이다:
Figure pat00101
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "약"은 실험 오차로 인한 변동을 고려하기 위한 것이다. 본원에 사용된 바와 같은, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥 상 명백하게 다르게 지시되지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 항체는 항체, 또는 항체 유래 또는 관련 분자 예컨대 항체 단편, 이중-특이적 또는 삼중-특이적 항체, 단일 사슬 항체, 나노바디 등을 지칭한다. 표적화 항체 제제에 약학적 제제를 커플링하기 위해 본원에서 사용된 화학적 접근법은 다른 단백질 표적화 제제 (예를 들어, 특정 세포 표면 수용체에 결합하는 렉틴, 압타머, 또는 비-항체 단백질) 또는 단백질과 유사한 반응성기를 함유하는 리간드와 함께 쉽게 사용될 수 있다 (본원에 제공된 참고문헌 참조).
실시예
실시예 1
Figure pat00102
화합물 1
(±)-트랜스-5-벤질옥시-1,2-디티안-4-올 (Urata. H. et al. BMCL 27, 2017, 3135-3138) (1.5 g, 6.2 mmol)을 건조 디클로로메탄 (DCM) (95 mL)에 용해시키고 이어서 건조 피리딘 (2.5 mL, 31 mmol)을 첨가하고 용액을 0℃로 냉각시켰다.
4-니트로페닐클로로포르메이트 (1.87 g, 9.3 mmol)를 건조 DCM (10 mL)에 용해시키고 용액을 디티아놀의 용액에 적가하였다. 수득한 혼합물은 30분 동안 교반하였다. DCM 내 혼합물을 1) 물 2) 포화된 수성 중탄산나트륨 (2x), 3) 0.5M 시트르산 및 4) 염수로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4를 통해 여과하고, 증발 건조시키고 잔사는 톨루엔으로 동시-증발시켰다. 잔사는 진공을 유지하면서 고형화하였다. 물질은 실제로 순수한 생성물 4-니트로페닐-[(±)-트랜스-5-벤질옥시-1,2-디티안-4-일]카보네이트 1이었다.
화합물 2
4-니트로페닐-[(±)-트랜스-5-벤질옥시-1,2-디티안-4-일]카보네이트 1 (2.3 g, 5.5 mmol)을 건조 디메틸포름아미드 (DMF) (10 mL)에 용해시키고 용액을 건조 DMF (50 mL) 내 아미노-우리딘 (1.23 g, 5 mmol)의 용액에 주사기로 적가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 (RT) 교반하고 그 다음 증발 건조시키고, 톨루엔과 동시-증발시키고, 그리고 잔사는 메탄올 메탄올/디클로로메탄 구배 (2-4-7%MeOH)로 실리카겔 60A를 통해 플래시 크로마토그래피를 수행하여 표제 생성물 2를 얻었다. 수율 (2 g, 73%).
화합물 3
화합물 2 (2 g, 3.9 mmol)를 건조 피리딘 (8 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 (8 mL)에 용해된 피발로일 클로라이드 (0.5 mL, 4 mmol)를 격렬한 교반을 하면서 느리게 적가하고 혼합물은 5 내지 10분 동안 0℃에서 교반하였고, 그 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물은 메탄올로 켄칭하고, 회전식 증발기 상에서 농축시키고, 농축된 용액은 디클로로메탄과 포화된 수성 중탄산나트륨 사이에 분할시켰다. 유기상을 증발시키고 잔사는 톨루엔으로 동시-증발시켰다. 잔사는 그 다음 MeOH/DCM 구배 (2-3 % MeOH)로 실리카겔 60A를 통해 크로마토그래피를 수행하여 표제 생성물 3을 얻었다. 수율 (1.7 g, 75%).
화합물 4
포스포릴-트리스-트리아졸라이드 (약간의 변형으로 문헌 절차 - 문헌 [Tetrahedron Letters, 21, 1980, 2935-2936]에 따라 수득됨) (11 mL, 2.2 mmol)의 아세토니트릴 용액 (0.2 M)에, 피리딘 (3 mL)에 용해된 건조 4-(DMTr-메틸옥시)페놀 (Iyer, R. P. et al. Tetrahedron Letters, 2001, 42, 3669-3672) (1.2 g, 2 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물은 실온에서 60분 동안 교반하고 이어서 화합물 3 (1.0 g, 1.74 mmol)을 첨가하였다. 제2 단계의 이 반응은 15시간 동안 진행하였고 반응 혼합물은 (7.5 내지 8.0으로 조정된 pH를 갖는) 1M 트리에틸중탄산암모늄 용액을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 증발시키고 잔사는 톨루엔으로 동시-증발시켰다. 잔사는 피리딘 (0.2 %)을 함유하는 MeOH/DCM 구배 (2-15 % MeOH)로 실리카겔 60A 상에서 플래시 크로마토그래피를 수행하여 트리에틸암모늄 염의 형태로 백색 포움으로 포스포디에스테르 4를 얻었다. 수율 (1.7 g, 70%).
화합물 5
포스포디에스테르 4 (0.6 g, 0.5 mmol), FmocNHPEGOH* (평균 mw 약 700 Da, 0.74 g, 1 mmol) 및 N-메틸이미다졸 (0.33 mL, 4 mmol)을 아세토니트릴 (3x5 mL)로 공증발에 의해 건조시키고, 건조 아세토니트릴 (5 mL)에 용해시켰다. 메시틸렌설포닐클로라이드 (0.44 g, 2 mmol)를 1 mL 건조 아세토니트릴에 용해시키고 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물을 첨가하여 켄칭하고, 회전식 증발기 상에서 농축시키고, 그리고 농축물을 디클로로메탄과 포화된 수성 중탄산나트륨 사이에서 분할시켰다. 유기상을 증발시키고 잔사는 톨루엔으로 동시-증발시켰다. 잔사는 0.1M 트리에틸암모늄 아세테이트 완충액 pH 7.0 / 아세토니트릴 구배 시스템을 사용하여, 분취용 RP-HPLC 크로마토그래피를 사용하여 분리하였다. 순수한 생성물 5의 수율: 0.4 g, (45%).
*이 FMOC 보호된 아미노-PEG-링커는 MMTr-아미노에톡시)에틸]토실레이트 및 PEG400의 모노 나트륨 염으로부터 제조되어 MMTrNH-PEGOH를 생성하였다. 이 생성물은 탈트리틸화되었고 아미노 기는 FMOC 기에 의해 보호되었다. (문헌 [Lazaro, R. et al. Letters in Peptide Science, 4, 1997, 455-461] 및 문헌 [Livingston, A.G. et al. Nature Chemistry, 2018]의 변형된 절차).
화합물 6
정제된 화합물 5 (200 mg, 0.11 mmol)를 80% 아세트산 (AcOH) (15 mL)에 용해시키고 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성물질을 증발시키고 잔사는 톨루엔으로 동시-증발시켰다. 잔사는 메탄올/디클로로메탄 구배 (0 내지 6 %)로 실리카겔 60A 상에서 플래시 크로마토그래피를 수행하여 표제 생성물 6을 얻었다. 수율 (138 mg, 85%).
화합물 7
하이드록시 화합물 6 (100 mg, 68 μmol)을 톨루엔 (2 x 10 mL)으로 동시-증발에 의해 건조시키고, 디클로로메탄 (4 mL)에 용해시키고, 톨루엔 (5 mL) 내 1.4 M 포스겐을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 그 다음 모든 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔사는 건조 톨루엔으로 3회 동시-증발시켜 조 클로로포르메이트를 얻었다.
이 조 클로로포르메이트는 건조 테트라하이드로푸란 (THF) (5 mL) 및 건조 DCM (2 mL)에 용해시키고 이어서 N-하이드록시석신이미드 (78 mg, 0.68 mmol, 10 eq.) 및 건조 피리딘 (0.27 mL, 3.4 mmol, 50 eq.)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 모든 휘발성물질을 증발시키고 잔사는 톨루엔으로 동시-증발시켰다. 잔사는 디에틸 에테르로 3회 (3 x 10 mL) 분쇄하고 그리고 잔사를 진공 하에서 건조시키고 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다 (표제 생성물 7).
화합물 8
자석 교반 막대를 수용하는 10 mL의 둥근바닥 (RB) 유리 플라스크에 무수 디메틸포름아미드 (DMF) (2.5 mL), 독소루비신 HCl 염 (25 mg, 0.043 mmol), 및 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) (38 μL, 0.19 mmol)을 순차적으로 첨가했다. 반응 플라스크를 알루미늄 포일로 감싸고 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에서 30분 동안 교반했다.
DMF 및 과잉 DIPEA를 회전증발기 상에서 증발시키고 잔사는 무수 DMF (2.5 mL)에 재용해시켰다. 이 용액에, NHS-카보네이트 7의 용액 (104 mg, 건조 DMF, 0.75 mL에서 0.064 mmol)을 첨가했다. 반응 플라스크를 알루미늄 포일로 감싸고 반응을 질소 하에서 유지하고 TLC (디클로로메탄/메탄올/아세트산, 6/2/2, v/v/v)로 모니터링하였다. 실온에서 2 내지 3시간 후, 용매를 고진공 하에서 30 내지 35℃에서 제거하였다.
조 생성물의 정제를 0.1M 트리에틸암모늄 아세테이트 pH 7.0/아세토니트릴을 사용하여 RP HPLC로 수행하고, 뚜렷한 UV 생성물 피크 8을 수집하고, 증발시키고 톨루엔으로 동시증발시켜 24 mg (30%)의 불그스름한 물질을 얻었다.
화합물 9
화합물 8 (20 mg, 10 μmol)을 건조 DMF (0.25 mL)에 용해시키고 이어서 건조 트리에틸아민 (70 μL, 0.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 실온에서 어두운 곳에서 교반하였다. 휘발성물질을 회전증발기 (rotavap)에 의해 제거하고, 잔사는 화합물 8을 제조하는 과정에서 언급된 중성 용리액으로 RP HPLC 정제하여 톨루엔으로 동시-증발시킨 후 생성물 9를 건조 불그스름한 고체로서 수득하였다. 14 mg (75%).
화합물 10
화합물 9 (10 mg, 5.3 μmol)를 무수 DMF (0.2 mL)에 용해시키고, 이 용액을 아디프 산 비스(하이드록시숙신이미딜) 에스테르 (9 mg, 26 μmol) 및 디이소프로필에틸아민 (5 μL, 26 μmol)을 함유하는 건조 DMF (0.2 mL)의 용액으로 1분에 걸쳐 서서히 부가하였다. 반응 혼합물을 질소하에서 실온에서 어두운 곳에서 교반하고 TLC (디클로로메탄/메탄올/아세트산, 6 / 2 / 2, v/v/v)에 의해 진행을 모니터링 하였다. 2시간 후, 휘발성물질은 30 내지 35℃에서 고진공 하에서 회전증발기로 제거시켰다. 잔사는 디에틸 에테르로 3회 분쇄하고 불용성 물질을 진공하에 건조시켜 조 생성물 10을 제공하였으며 그것은 후속 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
화합물 11
인간 혈청 IgG (10 mg, 67 nmol)를 HEPES 완충액, 0.1M, pH 7.4 (2 mL (34uM))에 용해시켰다. 이 용액에 독소루비신-모노 -NHS 에스테르 9의 용액 (0.67 μmol, 1.5 mg, DMF (0.2 mL) 내 10당량. DMF 총 농도는 9%임)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 가끔 진탕시키면서 유지시켰다. 혼합물을 증발 건조시키고, ADC 생성물 11을 함유하는 항체를 SEC 크로마토그래피에 의해 미반응된 시약으로부터 분리하였다.
실시예 2
Figure pat00103
화합물 13
문헌 [McMillen et al. Biochemistry, 25, 1, 1986, 183]에 따라 제조되고 증류된 4-포밀페닐 포스포로디클로리데이트 (1.91 g, 8 mmol)를 건조된 50 mL 팔콘 튜브에서 건조 아세토니트릴 (35 mL)에 용해시키고, 그 다음 건조된 1,2,4-트리아졸 (1.22 g, 17.6 mmol)을 부가하였다. 교반된 현탁액에 트리에틸아민 (2.23 mL, 16 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 신속하게 여과하고 비스-트리아졸라이드 13의 투명한 약간 주황색 0.2 M 용액을 둥근 바닥 플라스크에 수집하였다.
화합물 14
N-FMOC [2-(2-하이드록시에톡시)에틸]카바메이트 12를 포화된 중탄산나트륨 (5 mL/mmol) 및 THF (2 mL/mmol) 내 2-(2-하이드록시에톡시)에틸아민 (1.5 mol eq) 및 FMOC-Cl (1.0 mol eq), pH 2까지 산성화, 디클로로메탄에 의한 생성물의 추출, 증발 및 소량의 톨루엔으로부터 순수한 물질의 결정화로부터 편리하게 제조하였다. 건조 피리딘 (10 mL) 내 12 (1.61 g, 4.9 mmol)의 용액에, 비스-트리아졸라이드 13 (37 mL, 7.4 mmol)을 한 번에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 1M 트리에틸중탄산암모늄 (5 mL)으로 켄칭하고 혼합물을 디클로로메탄과 1 M 트리에틸중탄산암모늄 사이에서 분할시켰다. 유기상을 증발시키고; 잔사를 톨루엔으로 동시-증발시키고 생성물 14를 메탄올 / 디클로로메탄 구배로 실리카겔 60A 상에서 플래시-크로마토그래피로 단리하였다. 수율 2.15 g (85 %).
화합물 15
포스포디에스테르 14 (2.0 g, 3.18 mmol), 2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에탄올 (0.94 g, 6.4 mmol) 및 N-메틸이미다졸 (2.1 g, 25.5 mmol)을 건조 아세토니트릴 (30 mL)로 공동증발에 의해 건조시키고, 그 다음 건조 아세토니트릴 (20 mL)에 용해시켰다. 메시틸렌-설포닐클로라이드 (2.8 g, 12.7 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응은 물로 켄칭하고 회전식 증발기 상에서 농축하고 농축물을 디클로로메탄과 포화된 수성 중탄산나트륨 사이에서 분할시켰다.
유기상을 증발시키고, 잔사는 톨루엔으로 공동증발시키고 메탄올 (30 mL)에 용해시켰다. 실온에서 자석으로 교반된 이 용액에, 고체 나트륨 보로하이드라이드 (0.15 g, 4 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 광범위한 가스 방출이 30초 후에 중단되었고 60초 후 혼합물을 포화된 중탄산나트륨과 디클로로메탄 사이에서 분할시켰다. 유기상을 수집하고, 증발시키고 아세토니트릴로 공동증발시켰다. 잔류 물질은 분취용 RP-HPLC에 의해 정제하여, 저압에서 잔류 TEAA의 제거 후 표제 생성물 15를 얻었다. 15의 총 수율은 14로부터 계산했다 (1.27 g, 61 %).
화합물 16
화합물 15 (1.15 g, 1.7 mmol)를 건조 DCM (15 mL)에 용해시키고 이어서 건조 피리딘 (0.69 mL, 8.5 mmol)을 첨가하고 용액을 0℃로 냉각시켰다. 건조 DCM (5 mL)에 용해시킨 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (0.5 g, 2.55 mmol)를 15의 용액에 적가하고, 수득한 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물은 1) 물, 2) 포화된 수성 NaHCO3 (2x), 및 3) 염수로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4를 통해 여과하고, 증발 건조시키고 그리고 잔사는 톨루엔으로 공동증발시키고 진공 하에서 건조시켰다. 물질은 실제로 순수한 생성물 16이였다.
화합물 17
자석 교반 막대를 수용하는 25 mL의 둥근바닥 (RB) 유리 플라스크에
무수 DMF (3 mL), 독소루비신 HCl 염 (30 mg, 0.052 mmol), 및 디이소프로필에틸아민 (45 μL, 0.26 mmol)을 순차적으로 첨가했다. 반응 플라스크를 어두운 곳에서 유지하고 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에서 30분 동안 교반했다.
DMF 및 과잉 DIPEA를 회전식 증발기 상에서 증발시키고 잔사는 무수 DMF (3 mL)에 재용해시켰다. 이 용액에, 4-니트로페닐 카보네이트 16의 용액 (63 mg, 건조 DMF, 0.75 mL 내 0.078 mmol)을 첨가했다. 반응 플라스크를 어두운 곳에서 유지하고 반응은 질소 하에서 유지하고 트리에틸암모늄 아세테이트 완충계를 사용하여 RP-HPLC로 모니터링하였다. 실온에서 밤새 반응 후, 용매를 고진공 하에서 30 내지 35℃에서 제거하였다.
조 생성물의 정제를 0.1M 트리에틸암모늄 아세테이트 pH 7.0/아세토니트릴을 사용하여 RP-HPLC로 수행하고, 뚜렷한 UV (485 nm) 생성물 피크를 수집하고, 증발시키고 톨루엔으로 동시증발시켜 24 mg의 불그스름한 물질을 얻었다.
수득된 독소루비신-접합체 (20 mg, 10 μmol)를 건조 DMF (0.25 mL)에 용해시키고 이어서 건조 트리에틸아민 (70 μL, 0.5 mmol)을 첨가하고, 그리고 혼합물을 12시간 동안 실온에서 어두운 곳에서 교반했다. 휘발성물질을 회전식 증발기로 제거하고 잔사는 상기에 언급된 중성 용출액으로 RP-HPLC 정제를 하여, 톨루엔으로 동시-증발 후 건조의 불그스름한 고체로 아미노-생성물 17을 얻었다. 수율 14 mg.
화합물 18
5 mL RB 유리 플라스크에서, 화합물 17 (10 mg, 10 μmol)을 무수 DMF (0.4 mL)에 용해시키고, 그 다음 디이소프로필에틸아민 (14 μL, 80 μmol)을 첨가했다. 혼합물은 실온에서 어두운 곳에서 질소 하에서 30분 동안 교반했다. 이 용액을 아디프산 비스(하이드록시석신이미딜) 에스테르 (17 mg, 50 μmol) 및 디이소프로필에틸아민 (10 μL, 50 μmol)을 함유하는 건조 DMF (0.4 mL)의 용액으로 몇 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 어두운 곳에서 교반하고 진행은 TFA 완충계 (A: 5% 아세토니트릴 / 0.1%TFA. B: 아세토니트릴 내 0.1% TFA)를 사용하여 RP-HPLC로 모니터링하였다. 4시간 후, 휘발성물질을 고진공 하에서 30 내지 35℃에서 회전식 증발기에서 제거하였다. 잔사는 디에틸 에테르로 3회 분쇄하고 불용성 물질은 진공 하에서 건조시켜 조 생성물 18을 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
화합물 19
인간 혈청 IgG (10 mg, 67 nmol)를 HEPES 완충액, 0.1 M, pH 7.4 (2 mL (34 μM))에 용해시켰다. 이 용액에, 독소루비신-모노-NHS 에스테르 18의 용액 (0.67 μmol, DMF (0.2 mL) 내 10당량. DMF 총 농도는 9%임)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 가끔 진탕시키면서 유지시켰다. 혼합물을 증발 건조시키고, ADC 접합체 19를 Zorbax GF-250 HPLC-칼럼 상에서 SEC 크로마토그래피에 의해 단리하였다.
화학 구조 및 기능성은 10 % 아세트산으로 순수한, 높은 분자 접합체의 처리 (14시간), 산의 제거, 및 pH 7.4까지 잔류 물질의 중화로, 유리 독소루비신의 정량적 형성을 초래함에 의해 입증되었다.
실시예 3
Figure pat00104
화합물 20
FMOC-NH-PEG500을 짧은 디에틸렌글리콜 유사체 대신 사용하였고 산 불안정성 촉발자와 PEG의 함입 순서가 교체되었다는 것을 제외하고, 실시예 2에서 화합물 15에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 포스포트리에스테르 20을 얻었다. 벤즈알데하이드 포스포트리에스테르를 이미 기술한 바와 같이 보로하이드라이드에 의해 벤즈알코올로 환원시키고, 최종 화합물 20을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 후에 수득하였다. 수율 49% (3 단계).
화합물 21
건조 아세토니트릴 (5 mL)에 용해된 화합물 20 (1.22 g, 1.13 mmol)을 실온에서 2일 동안 디이소프로필에틸아민 (2 mL)으로 처리하였다. TLC 분석은 개시 물질의 완전한 소비를 나타냈고 모든 휘발성 물질이 증발되었다. 잔류 물질을 최소 부피의 DCM에 용해시키고 이어서 페트롤륨 에테르 (40 mL)를 부가하여 오일의 형태로 21의 침전과 유리된 디벤조풀벤의 분리를 유발시켰다. 생성물을 원심분리 및 진공 건조에 의해 단리하였다. 수율 0.87 g (92%).
화합물 22
시판용 N-숙신아미드 6-말레이미도헥사노에이트 (0.41 g, 1.34 mmol)를 건조 피리딘 (10 mL)에 용해된 화합물 21 (0.75 g, 0.89 mmol)에 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고 포화된 중탄산나트륨과 디클로로메탄 사이에서 분할시켰다. 유기상을 증발시키고, 톨루엔으로 공동증발에 의해 건조시키고, 생성물 22를 짧은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 후에 단리하였다. 수율 0.59 g, 63%.
화합물 23
포스포트리에스테르 22 (0.40 g, 0.42 mmol)를 실시예 2에 기재된 방법론에 따라 니트로페닐 카보네이트 23으로 전환시켰다. 생성물은 실질적으로 정량적인 수율을 갖는 오일의 형태로 수득되었다.
화합물 24
건조 DMF (2 mL) 내 독소루비신 하이드로클로라이드 (20 mg, 0.035 mmol)를 디이소프로필에틸아민의 부가에 의해 탈양성자화시키고 증발 건조시켰다. 잔사를 건조 DMF (1 mL)에 재용해시키고 DMF (0.75 mL)에 용해된 활성 에스테르 23 (80 mg, 0.07 mmol)을 부가하고 이어서 건조 트리에틸아민 (15 mL, 0.1 mmol)을 부가하였다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하고, 증발시키고 물 / 피리딘 (1:9 v/v)의 부가로 켄칭하였다. 60분 후 모든 휘발성 물질을 증발시키고, 반응 혼합물을 아세토니트릴 / 물 7:3에 용해시키고, 생성물 24를 TEAA/MeCN 구배를 사용하여 분취용 RP HPLC에 의해 단리하고 이어서 485 nm 흡광도에서 진한 적색 생성물을 출발 독소루비신으로부터 명확하게 분리하였다. 수율 (HPLC 기준) 약 70%.
화합물 25
말레이미드 유도체 24를 필수적으로 문헌 [B. A. Mendelsohn et al., Bioconjugate Chemistry, 2017, 28, 371-381]의 문헌 절차에 따라 인간 IgG에 접합시켜 화합물 25를 제조하였다. 반응 혼합물을 PD 10 탈염 컬럼을 사용하여 탈염하고 Zorbax GF-250 겔 여과 HPLC 컬럼에 의해 분석하였다. 단리된 물질의 샘플을 실온에서 16시간 동안 10% 아세트산으로 처리하고 혼합물을 SpeedVac 진공 농축기 상에서 농축시켰다. 잔류 액체를 과잉의 TRIS 완충액을 부가하여 pH 7.4로 하고 60분 후에 이 혼합물을 동일한 Zorbax 컬럼 상에서 다시 분석하여 모든 485 nm 흡수 물질이 낮은 분자량 성분으로 제한되었음을 결정하였다. 역상 HPLC 분석은 이 성분이 실제로 출발 독소루비신임을 입증하였다.
실시예 4
Figure pat00105
화합물 26
N-Ala-Val-Ac 치환된 2'-아미노 우리딘을 건조 THF에 용해된 N-FMOC 아미노아실 클로라이드 (1.3 몰 당량) (각각 부가 전에 새롭게 제조됨)를 중탄산나트륨 1M 내 2'-아미노우리딘의 격렬하게 교반된 용액에 용액 상 연속 부가에 의해 제조하였다. 각각의 중간체를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고 FMOC 기를 디이소프로필-에틸아민으로 처리에 의하여 제거하였다. FMOC의 최종 제거에 이어서 중탄산나트륨 1M 내 아세트산 무수물로 아세틸화하고, 순수한 2'-N-치환된 우리딘 유도체 26을 분취용 RP 컬럼 크로마토그래피 후에 총 37%의 수율로 수득하였다.
화합물 27
실시예 1에서와 동일한 절차를 사용하여 화합물 26 (2 g, 4.5 mmol)의 피발로일화로 화합물 27 (1.9 g)을 77% 수율로 얻었다.
화합물 28
4-포르밀페닐포스포로비스트리아졸라이드 13 (실시예 2)의 0.2 M 아세토니트릴 용액 (18 mL, 3.6 mmol)을 RB 플라스크에 첨가하고, 교반하면서 화합물 27의 피리딘 용액 (1.85 g, 3.4 mmol / 6 mL 피리딘)을 적가하였다. 반응 혼합물을 그 다음 실온에서 2시간 동안 교반 하였다. 반응물을 1 M 트리에틸암모늄 바이카보네이트 (1 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄과 1 M 트리에틸암모늄 바이카보네이트 사이에서 분할시켰다. 유기상을 증발시키고, 잔사를 톨루엔으로 동시-증발시키고, 생성물 28을 메탄올 / 디클로로메탄 구배로 실리카 겔 60A 상에서 플래시-크로마토그래피로 단리하였다. 수율 1.8 g (73%).
화합물 29
포스포디에스테르 28 (1.75 g, 2.4 mmol), FMOC-NH-PEG500OH (3.4 g, 4.8 mmol) 및 N-메틸이미다졸 (1.5 mL, 19.2 mmol)을 아세토니트릴 (2 x 50 mL)로 공동증발에 의해 건조시키고, 그 다음 건조 아세토니트릴 (25 mL)에 용해시켰다. 메시틸렌술포닐클로라이드 (2.1 g, 9.6 mmol)를 격렬히 교반하면서 한 번에 부가하였다. 반응 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고 회전식 증발기 상에서 농축했다. 농축물을 그 다음 디클로로메탄과 포화된 수성 중탄산나트륨 사이에서 분할시켰다. 유기상을 증발시키고 잔사는 톨루엔으로 동시-증발시켰다. 잔사는 그 다음 에탄올 / 디클로로메탄 구배 (0 내지 2% 에탄올)로 실리카 겔 60A를 통해 플래시 크로마토그래피하여 표제 생성물 29를 얻었다. 수율 (2.4 g, 70%).
화합물 30
포스포트리에스테르 29 (2.3 g, 1.6 mmol)를 메탄올 (20 mL)에 용해시켰다. 고체 NaBH4 (300 mg, 8 mmol)를 교반하면서 한 번에 부가하였다. 가스 발생이 중단된 후 (15 내지 30초), 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨 수용액에 따르고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 증발시키고 잔사는 톨루엔으로 동시-증발시켰다. 잔사를 에탄올 / 디클로로메탄 구배 (0 내지 4% 에탄올)로 실리카 겔 60A를 통해 크로마토그래피하여 표제 생성물 30을 얻었다. 수율 (2 g, 90%).
화합물 31
하이드록실 블록 30 (1.9 g, 1.34 mmol)을 톨루엔 (2 x 50 mL)으로 동시-증발에 의해 건조시키고 건조 디클로로메탄 (15 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 톨루엔 (20 mL) 내 1.4 M 포스겐을 부가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 이어서 모든 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔사는 건조 톨루엔으로 3회 동시-증발시켜 조 클로로포르메이트를 얻었다.
이 조 클로로포르메이트를 건조 THF (30 mL) 및 건조 DCM (10 mL)에 용해시키고 이어서 N-하이드록시숙신이미드 (0.75 g, 6.7 mmol, 5 eq.) 및 건조 피리딘 (5.4 mL, 67 mmol, 50 eq.)을 부가하였다, 수득한 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 모든 휘발성 물질을 증발시키고 생성물 잔사를 톨루엔으로 동시-증발시켰다. 잔사는 디에틸 에테르 (3x50 mL)로 3회 분쇄하고 잔사를 진공 하에 건조시켜 조 생성물 31을 얻었고 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
화합물 32
자석 교반 막대를 수용하는 25 mL의 둥근바닥 (RB) 유리 플라스크에 무수 DMF (5 mL), 독소루비신 HCl 염 (50 mg, 0.086 mmol, 1eq), 및 디이소프로필에틸아민 (75 μL, 0.38 mmol, 5 eq)을 순차적으로 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다.
DMF 및 과잉의 DIPEA를 회전식 증발기 상에서 증발을 통해 제거하고 잔사를 무수 DMF (5 mL)에 재용해시켰다. 이 용액에 NHS-카보네이트 31의 용액 (210 mg, 건조 DMF, 2mL 내 0.13 mmol, 1.5eq)을 부가하였다. 실온에서 밤새 반응 후, 용매를 30 내지 35℃에서 고진공 하에 제거하였다.
0.1M 트리에틸암모늄 아세테이트 pH 7.0/아세토니트릴로 RP-HPLC를 사용하여 조 생성물의 정제를 수행하고, 별도 UV (485 nm) 생성물 피크 32를 수집하고, 증발시키고 톨루엔으로 공동-증발시켜 45 mg (26%)의 불그스럼한 물질을 얻었다.
화합물 33
화합물 32 (30 mg, 15 μmol)를 건조 DMF (0.4 mL)에 용해시키고 이어서 건조 트리에틸아민 (105 μL, 0.75 mmol)을 첨가하고 혼합물을 12시간 동안 실온에서 어두운 곳에서 교반하였다. 휘발성물질을 회전식 증발기로 제거하고, 잔사는 화합물 8을 단리하기 위해 사용된 중성 용리액으로 RP HPLC 정제를 하여 톨루엔으로 동시-증발 후 건조 불그스럼한 고체로서 생성물 33을 수득하였다. 수율 19 mg (70%).
화합물 34
5 mL RB 유리 플라스크에, 화합물 33의 아세테이트 염 (10 mg, 5.5 μmol)을 무수 DMF (0.4 mL)에 용해시키고, 그 다음 디이소프로필에틸아민 (8 μL, 44 μmol)을 부가하였다. 혼합물을 어두운 곳에서 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이 용액을 몇 분에 걸쳐 아디프산 비스(하이드록시숙신이미딜) 에스테르 (9 mg, 30 μmol) 및 디이소프로필에틸아민 (8 μL, 44 μmol)을 함유하는 건조 DMF (0.4 mL)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 어두운 곳에서 교반하고 진행은 TFA 완충계 (A: 5% 아세토니트릴 / 0.1%TFA. B: 아세토니트릴 내 0.1% TFA)를 사용하여 RP-HPLC로 모니터링하였다. 4시간 후, 휘발성물질을 고진공 하에서 30 내지 35℃에서 회전식 증발기에 의해 제거하였다. 잔사는 디에틸 에테르로 3회 분쇄하고 불용성 물질은 진공 하에서 건조시켜 조 생성물 34를 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
화합물 35
인간 혈청 IgG (10 mg, 67 nmol)를 HEPES 완충액, 0.1 M, pH 7.4 (2 mL (34 μM))에 용해시켰다. 이 용액에, 독소루비신-모노-NHS 에스테르 34의 용액 (137 mg, 0.67 μmol, DMF (0.5 mL) 내 10당량 (DMF 총 농도는 9%임)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 가끔 진탕시키면서 유지시켰다. 혼합물을 증발 건조시키고, ADC 접합체 35를 Zorbax GF-250 HPLC-칼럼 상에서 SEC 크로마토그래피에 의해 단리하였다.
화학 구조 및 기능성은 10 % 아세트산으로 순수한, 높은 분자 접합체의 처리 (14시간), 산의 제거, 및 pH 7.4까지 잔류 물질의 중화로, 유리 독소루비신의 정량적 형성을 초래함에 의해 입증되었다.
실시예 5
Figure pat00106
화합물 36
우리딘 (5.0g, 20.5 mmol)은 건조 메탄올 (100 mL)에 현탁시키고 톨루엔 (200 mL)의 첨가 후 증발시켰다. 이 물-없는 물질을 건조 THF (75 mL)에 용해시키고 건조 메탄올 (8 mL) 및 트리페닐 포스핀 (8 g, 30 mmol)을 첨가하고 이어서 디이소프로필아조디카복실레이트 (6.26 g, 31 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하고 TLC 분석은 우리딘 개시 물질의 완전한 사라짐과 약간 더 높은 Rf를 갖는 물질의 형성을 나타냈다. 모든 휘발성 물질을 증발시키고 잔류 오일은 60℃에서 건조 피리딘으로 공동증발시켰다. 최종 오일을 건조 피리딘 (100 mL)에 용해시키고 1,3-디클로로 -1,1,3,3-테트라이소프로필디실록산 (7.8 g, 24.7 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고 메탄올의 첨가로 켄칭하였다. 혼합물을 그 다음 포화된 중탄산나트륨과 디클로로메탄 사이에서 분할시켰다. 유기 추출물을 조합하고 증발시켰다. 잔사는 톨루엔으로 공동증발에 의해 건조시키고, 결정화된 트리페닐포스핀 옥사이드를 여과 제거하고, 그리고 5',3'-테트라이소프로필디실옥실 N3-메틸 우리딘을 큰 실리카겔 칼럼 상에서 간단히 정제하였다. 수집된 물질을 톨루엔으로 공동증발에 의해 건조시키고, 디옥산 (50 mL)에 용해시키고 이어서 2,3-디하이드로푸란 (14 g, 0.2 mol) 및 벤젠설폰산 (0.16 g, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고 산을 포화된 중탄산나트륨 용액의 첨가로 중화시키고, 이어서 디클로로메탄으로 추출 및 증발시켰다. 잔류 물질을 메탄올 (200 mL)에 용해시키고 고체 암모늄 플루오라이드 (6 g, 0.16 mol)를 첨가했다. 현탁액을 고-Rf 물질의 완전한 사라짐과 화합물 36의 형성이 완료될 때까지 16시간 동안 자석으로 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 톨루엔으로 공동증발에 의해 건조시키고, 디클로로메탄에 용해시키고 여과했다. 여과된 물질을 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피로 정제했다. 36을 함유하는 증발된 분획은 포움의 형태로 물질을 수득했다 (4.2 g, 63% 총 수율).
화합물 37
2'-O-thf- N3-메틸-우리딘 36 (3.0 g, 9.15 mmol)을 문헌 [T. Hata et al., J. C. S. Perkin I, 1980, 306-310]에 기재된 방법을 사용하여 변형된 미츠노부 (Mitsunobu) 반응에서 그것의 5'-아지도 유도체 37로 전환시켰다. 화합물 37은 오일로 수득하였다 (2.29 g, 71%).
화합물 38
건조 피리딘 (20 mL) 내 뉴클레오사이드 37 (1.5 g, 4.2 mmol)을 2시간 동안 실온에서 비스-트리아졸라이드 13 (MeCN 내 0.2 M) (40 mL, 8.0 mmol)과 반응시켰다. 과잉의 트리아졸라이드를 1 M 트리에틸중탄산암모늄의 첨가에 의해 가수분해시키고 10분 후 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 38의 트리에틸암모늄 염을 무색 오일로 수득하였다. 수율 2.25 g, 82%.
화합물 39
포스포디에스테르 38 (2.0 g, 3.06 mmol)을, 여기서 하이드록실 성분으로 이소프로판올을 사용하였다는 것을 제외하고, 실시예 2에서 이미 기재된 바와 같은 표준 에피모브(Efimov) 반응에 의해 포스포트리에스테르 39로 전환시켰다. 예를 들어, 개선된 수용해도 특성을 나타내는 포스포트리에스테르를 제조하기 위해 다른 알코올, 예컨대 MeO-PEG-OH가 사용될 수 있다.
짧은 실리카 겔 크로마토그래피 후 생성물 39를 단리하였다. 수율 1.20 g, 66%.
화합물 40
메탄올 (15 mL)에 용해된 알데하이드 포스포트리에스테르 39 (1.1 g, 1.85 mmol)를 격렬한 교반 하에서 고체 나트륨 보로하이드라이드 ( 2 eq)의 첨가에 의해 벤질 알코올 생성물 40으로 환원시켰다. 격렬한 반응을 30초 후에 감쇠시키고 혼합물을 바이카보네이트 용액과 디클로로메탄 사이에서 분할시켜, 아지도기 환원의 징후 없이 TLC 순수한 물질을 수득하였다. 정량적 수율.
화합물 41
화합물 40의 하이드록실기 (1.0 g, 1.67 mmol)를 실시예 2에 기재된 표준화된 절차에 따라 p-니트로페닐 클로로포르메이트와의 반응에 의해 활성화시켰다. 워크업 후, 생성물 41은 본질적으로 순수하였다. 이것을 증발시키고, 톨루엔으로 공동증발시키고 저압 하에서 건조시켰다.
실시예 6
Figure pat00107
화합물 44
2'-O-thf-포스포트리에스테르 44의 합성.
이 합성은 우리딘의 공지의 유도체인 2'-O-thf 우리딘 36으로 개시했다. 그것은 산 촉매 반응에서 1,1,3,3-테트라이소프로필디실옥시우리딘 및 2,3-디하이드로푸란으로부터 수득하였고, 이어서 암모늄 플루오라이드에 의해 디실록시 보호를 제거하였다. 크로마토그래피로 정제된 물질을 피리딘 내 피발로일 클로라이드에 의해 5'-O 위치에서 보호하여 (실시예 1), 정제 후, 생성물 42를 수득하였다. 비스-트리아졸라이드 13으로 이 뉴클레오사이드의 인산화로 포스포디에스테르 43을 얻었으며 이것은 이소프로필 포스포트리에스테르 44로 전환되었다.
화합물 45
화합물 44 (0.62 g, 0.96 mmol) 및 N-FMOC 아미녹시 PEG 1500 (3.5 g, 2.0 mmol)을 건조 아세토니트릴 (3 x 50 mL)로 반복적인 공동증발에 의해 건조시키고 건조 아세토니트릴 (5 mL)에 용해시켰다. 후속으로, 트리페닐포스핀 (0.26 g, 1 mmol)을 한 번에 첨가하고, 이어서 디이소프로필 아조디카복실레이트 (0.25 g, 1.2 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간의 기간 동안 서서히 교반하였다. 이 반응 혼합물을 분석 C18-HPLC 칼럼 상에서 분석하고 용출을 위해 트리에틸암모늄 아세테이트 pH 7.0 /아세토니트릴 구배를 사용하여 분취용 RP-HPLC 칼럼 상에서 정제하였다. 단리된, 순수한 물질 45를 증발시키고, 톨루엔으로 공동증발시키고 고진공 펌프 상에서 밤새 건조시켰다. 수율 1.54 g, 67%.
화합물 46
메탄올 (10 mL) 내 알데하이드 포스포트리에스테르 45 (0.8 g, 0.34 mmol)를 실시예 2에서와 같이 고체 나트륨 보로하이드라이드의 첨가에 의해 환원시켰다. 1 분 후, 혼합물을 중탄산나트륨과 디클로로메탄 사이에 분할시켰다. 유기상을 증발시키고, 톨루엔으로 공동증발시키고, 그리고 분석 HPLC로 분석하였다. 46의 수율은 정량적인 것으로 추정되었다.
화합물 47
46의 벤질 하이드록실의 활성화는 표준 절차 (실시예 2)에 따라 46의 (0.25 g, 0.1 mmol)을 사용하여 수행하였다. 단리된 물질의 HPLC 분석은 화합물 46의 시약 47로의 완전한 전환을 나타냈다. 물질을 증발시키고 톨루엔으로 공동증발에 의해 건조시켰다.
기타 실시형태
본 출원은 그 상세한 설명과 관련하여 기술되었지만, 전술한 설명은 첨부된 청구항의 범주에 의해 한정되는 본 출원의 범위를 예시하는 것이고 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다. 다른 양태, 이점 및 수정은 다음의 청구항의 범주 내에 있다.

Claims (67)

  1. 화학식 (I)의 화합물
    Figure pat00108

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식에서:
    항체 모이어티는 하기로부터 선택되고:
    항체-L-(CH2)q- 및 항체-L-(지방족 모이어티)-;
    지방족 모이어티는 중합체, RP, 및 하기로부터 선택되는 기로부터 선택되고:
    중합체-L-(CH2)m- 및 중합체-L-(CH2-CH2-O)p-(CH2)m-;
    RP는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-3 알킬-O-(CH2-CH2-O)p-(CH2)m-, 및 선택적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬로부터 선택되고;
    각각의 L은 독립적으로 연결기이고;
    m 및 p는 각각 독립적으로 1 내지 10의 정수이고;
    D는 세포독성 또는 화학요법 화합물의 잔기이고;
    Z1은 O, S, 및 N(RN)으로부터 선택되고;
    Z3은 O 및 N(RN)으로부터 선택되거나, 또는 Z3은 부재이고;
    A는 O 또는 N이고, 상기 식에서 A가 O인 경우 R3은 부재이고;
    RN은 H 및 선택적으로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    R3은 H 및 C1-6 알킬로부터 선택되거나, 또는
    R3 및 R1은, A 및 R1이 부착된 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 4 내지 7 원의 지방족 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나; 또는
    R3 및 R2는, A, R1이 부착된 탄소 원자, 및 R2가 부착된 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 4 내지 8 원의 지방족 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    MA는 화학식 (a)-(i) 중 어느 하나를 갖는 자가-희생기이고:
    Figure pat00109

    상기 식에서 x는 Z1에 대한 부착 지점을 나타내고 y는 Z3에 대한 부착 지점을 나타내고;
    R1 및 R2는 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴 및 선택적으로 치환된 5-원 내지 14-원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
    또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 결합되어, 선택적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬 고리, 선택적으로 치환된 4 내지 7 원의 지방족 헤테로사이클릭 고리, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴 또는 선택적으로 치환된 5-원 내지 14-원 헤테로아릴을 형성하거나;
    또는 R1 및 R2는 함께 결합되어 리보스 고리계를 형성하고;
    R7 및 R8은 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    E는 절단가능한 모이어티임.
  2. 화학식 (II)의 화합물
    Figure pat00110

    또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식에서:
    각각의 지방족 모이어티는 중합체, RP, 및 하기로부터 선택되는 기로부터 독립적으로 선택되고:
    중합체-L-(CH2)m- 및 중합체-L-(CH2-CH2-O)p-(CH2)m-;
    RP는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬렌, 선택적으로 치환된 C1-3 알킬렌-O-(CH2-CH2-O)p-(CH2)m-, 및 선택적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬렌으로부터 선택되고;
    각각의 L은 독립적으로 연결기이고;
    m 및 p는 각각 독립적으로 1 내지 10의 정수이고;
    D는 세포독성 또는 화학요법 화합물의 잔기이고;
    Z1은 O, S, 및 N(RN)으로부터 선택되고;
    Z3은 O 및 N(RN)으로부터 선택되거나, 또는 Z3은 부재이고;
    A는 O 또는 N이고, 상기 식에서 A가 O인 경우 R3은 부재이고;
    RN은 H 및 선택적으로 치환된 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    R3은 H 및 C1-6 알킬로부터 선택되거나, 또는
    R3 및 R1은, A 및 R1이 부착된 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 4 내지 7 원의 지방족 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나; 또는
    R3 및 R2는, A, R1이 부착된 탄소 원자, 및 R2가 부착된 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 4 내지 8 원의 지방족 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    MA는 화학식 (a)-(i) 중 어느 하나를 갖는 자가-희생기이고:
    Figure pat00111

    상기 식에서 x는 Z1에 대한 부착 지점을 나타내고 y는 Z3에 대한 부착 지점을 나타내고;
    R1 및 R2는 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴 및 선택적으로 치환된 5-원 내지 14-원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
    또는 R1 및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 결합되어, 선택적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬 고리, 선택적으로 치환된 4 내지 7 원의 지방족 헤테로사이클릭 고리, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴 또는 선택적으로 치환된 5-원 내지 14-원 헤테로아릴을 형성하거나;
    또는 R1 및 R2는 함께 결합되어 리보스 고리계를 형성하고;
    상기 식에서 R1 또는 R2 중 하나는 항체-L-(CH2)q- 및 항체-L-(지방족 모이어티)-로 치환되고;
    R7 및 R8은 H 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    E는 절단가능한 모이어티임.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항체 모이어티는 항체 또는 항체 단편을 포함하는, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포독성 화합물은 알킬화제, 항대사 물질, 유사분열의 억제제 및 토포이소머라제 억제제의 군으로부터 선택되는, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, E는 에스테라제, 특이적 또는 비특이적 펩티다제, 환원효소, 산화효소, 당화효소, 가수분해효소, 글리코실 전이효소 및 트랜스아미나제로 구성된 군으로부터 선택되는 효소 (예를 들어, 세포내 효소)에 의해 절단가능한, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, E는 에스테라제, 환원효소, 산화효소, 당화효소, 가수분해효소 및 글리코실 전이효소로 구성된 군으로부터 선택되는 효소 (예를 들어, 세포내 효소)에 의해 절단가능한, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, E는 산성 pH에서 비(非)-효소적으로 절단가능한, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, E는 아실기, O-메틸-아실기, 메틸 아지도기, 당 잔기, 보호된 아세탈 또는 카보네이트 에스테르인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, E는 환원효소에 의해 절단가능한, 화합물.
  10. 제9항에 있어서, A는 O이고 E는 다음 화학식의 기인, 화합물:
    Figure pat00112
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, E는 바이오제닉 티올에 의해 절단가능한 디티오기를 함유하는, 화합물.
  12. 제11항에 있어서, E는 글루타티온에 의해 절단가능한, 화합물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, E는 다음의 화학식 중 어느 하나의 기인, 화합물:
    Figure pat00113

    상기 식에서 RE는 C1-6 알킬 및 벤질로 구성된 군으로부터 선택됨.
  14. 제13항에 있어서, A는 O이고, E는 다음 화학식의 기인, 화합물:
    Figure pat00114
  15. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, E는 글리코사이드 가수분해효소에 의해 절단가능한, 화합물.
  16. 제15항에 있어서, E는 글루코스, 갈락토스, 맘노스 및 글루쿠론산으로부터 선택되는 당의 잔기인, 화합물.
  17. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, E는 세포내 에스테라제 효소에 의해 절단가능한, 화합물.
  18. 제17항에 있어서, E는 아실기, 카보네이트 에스테르 및 O-메틸-아실 에스테르로부터 선택되는, 화합물.
  19. 제18항에 있어서, E는 아실기인, 화합물.
  20. 제7항에 있어서, E는 아세탈, 오르토-에스테르, 및 치환된 트리페닐 메틸에테르로부터 선택되는 기인, 화합물.
  21. 제7항에 있어서, E는 테트라하이드로푸라닐, 4-메톡시테트라하이드로피란-4-일, 1,5-디카르보-메톡시펜타닐, 메톡시 이소프로필 아세탈, 메톡시 사이클로헥세닐 아세탈, 디메톡시트리틸, 트리메톡시트리틸 및 픽실로부터 선택되는, 화합물.
  22. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 절단가능한 모이어티 E는 다음 화학식 (LE)의 기를 사용하여 A에 부착되는, 화합물:
    Figure pat00115

    상기 식에서 a는 A에 대한 부착 지점을 나타내고, b는 E에 대한 부착 지점을 나타냄.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 각각 수소인, 화합물.
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 함께 C3-7 사이클로알킬 고리를 형성하는, 화합물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 C3-7 사이클로알킬 고리는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
  26. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 함께 4 내지 7 원의 지방족 헤테로사이클릭 고리를 형성하는, 화합물.
  27. 제26항에 있어서, 상기 4 내지 7 원의 지방족 헤테로사이클릭 고리는 피롤리딘, 피페리딘, 테트라하이드로푸란 및 테트라하이드로피란으로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
  28. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 함께 리보뉴클레오사이드의 리보스 고리계를 형성하는, 화합물.
  29. 제28항에 있어서, R1 및 R2는 함께 다음 화학식의 리보스 고리계를 형성하는, 화합물:
    Figure pat00116

    상기 식에서 a는 O에 대한 부착 지점을 나타내고 b는 A에 대한 부착 지점을 나타내거나, a는 A에 대한 부착 지점을 나타내고 b는 O에 대한 부착 지점을 나타내고, 상기 식에서 W는 H, 아실기, 보호기, 항체-L-(CH2)q- 및 항체-L-(지방족 모이어티)-로 구성된 군으로부터 선택됨.
  30. 제29항에 있어서, 상기 핵염기는 아데닌, 시토신, 구아닌, 티민, 우라실 및 기타 천연 및 비(非)-천연 핵염기로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
  31. 제29항에 있어서, 상기 핵염기는 5-메틸시토신, 슈도우리딘, 디하이드로우리딘, 이노신, 7-메틸구아노신, 하이포크산틴 및 크산틴으로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
  32. 제29항에 있어서, 상기 핵염기는 형광기를 포함하는, 화합물.
  33. 제29항에 있어서, 상기 핵염기는 중합체 또는 치환된 중합체 (예를 들어, 항체-L-(CH2)q-로 치환된 중합체)를 포함하는, 화합물.
  34. 제33항에 있어서, R1 및 R2는 함께 다음 화학식의 리보스 고리계를 형성하는, 화합물:
    Figure pat00117

    상기 식에서 상기 중합체는 항체-L-(CH2)q-로 선택적으로 치환됨.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, A는 O인, 화합물.
  36. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, A는 NR3인, 화합물.
  37. 제36항에 있어서, R3 및 R1은, A 및 R1이 부착된 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 4 내지 7 원의 지방족 헤테로사이클릭 고리를 형성하는, 화합물.
  38. 제37항에 있어서, 상기 4 내지 7 원의 지방족 헤테로사이클릭 고리는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pat00118

    상기 식에서 x는 E에 대한 부착 지점을 나타내고, y는 R1이 부착된 탄소 원자에 대한 부착 지점을 나타냄.
  39. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R2는, A, R1이 부착된 탄소 원자, 및 R2가 부착된 탄소 원자와 함께, 선택적으로 치환된 4 내지 8 원의 지방족 헤테로사이클릭 고리를 형성하는, 화합물.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, A는 NH인, 화합물.
  41. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, A는 N(C1-6 알킬)인, 화합물.
  42. 제2항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방족 모이어티는 중합체, RP, 및 다음 화학식의 기로부터 선택되는, 화합물:
    중합체-L-(CH2)m-;
    RP는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 및 선택적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬로부터 선택되고; 그리고
    m은 1 내지 10의 정수임.
  43. 제42항에 있어서, 상기 지방족 모이어티는 화학식: 중합체-L-(CH2)m-의 기인, 화합물.
  44. 제1항 및 제3항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방족 모이어티는 중합체, RP, 및 다음 화학식의 기로부터 선택되는, 화합물:
    -중합체-L-(CH2)m-;
    RP는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬 및 선택적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬로부터 선택되고; 그리고
    m은 1 내지 10의 정수임.
  45. 제44항에 있어서, 상기 지방족 모이어티는 화학식: 중합체-L-(CH2)m-의 기인, 화합물.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 L은 독립적으로 헤테로사이클로알킬렌 또는 헤테로아릴렌을 포함하는 연결기인, 화합물.
  47. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 L은 숙신이미드 또는 트리아졸을 포함하는 연결기인, 화합물.
  48. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, L은 다음의 화학식 중 어느 하나의 연결기인, 화합물:
    Figure pat00119

    상기 식에서
    Figure pat00120
    는 중합체 또는 CH2 기에 대한 연결기의 부착 지점을 나타냄.
  49. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 연결기 L은 다음 화학식의 연결기인, 화합물:
    Figure pat00121

    상기 식에서
    Figure pat00122
    는 중합체 또는 CH2 기에 대한 연결기의 부착 지점을 나타냄.
  50. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 연결기 L은 다음 화학식 (L1)의 기를 포함하는, 화합물:
    Figure pat00123

    상기 식에서 고리 C는 선택적으로 치환된 C8-16 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 8-16-원 헤테로사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,
    Figure pat00124
    는 중합체 또는 CH2 기에 대한 연결기의 부착 지점을 나타냄.
  51. 제50항에 있어서, 상기 화학식 (L1)의 기는 하기 화학식 중 어느 하나로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pat00125
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1 내지 6의 정수인, 화합물.
  53. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1 내지 4의 정수인, 화합물.
  54. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 지방족 모이어티는 중합체인, 화합물.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체는 폴리(알킬렌글리콜), 폴리(옥시에틸화 폴리올), 폴리(올레핀계 알코올), 폴리(α-하이드록시산), 폴리(비닐 알코올), 폴리옥사졸린, 및 이들의 공중합체들로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
  56. 제2항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체는 폴리에틸렌글리콜인, 화합물.
  57. 제56항에 있어서, 상기 폴리에틸렌글리콜은 선형인, 화합물.
  58. 제56항에 있어서, 상기 폴리에틸렌글리콜은 분지형인, 화합물.
  59. 제2항 내지 제58항에 있어서, 상기 지방족 모이어티는 RP인, 화합물.
  60. 제59항에 있어서, 상기 RP는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬인, 화합물.
  61. 제60항에 있어서, 상기 RP는 이소프로필인, 화합물.
  62. 제59항에 있어서, 상기 RP는 시아노에틸인, 화합물.
  63. 제59항에 있어서, 상기 RP는 하기 화학식 중 어느 하나의 기로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pat00126
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Z1은 S이고 MA는 화학식 (a)의 자가-희생기인, 화합물:
    Figure pat00127

    상기 식에서 x는 Z1에 대한 부착 지점을 나타내고 y는 Z3에 대한 부착 지점을 나타냄.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R7 및 R8은 H 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  67. 암의 치료가 필요한 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 치료적 유효량의 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제66항의 약학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
KR1020227031170A 2018-03-09 2019-03-11 방출가능한 항체 접합체 KR20220127380A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862640733P 2018-03-09 2018-03-09
US62/640,733 2018-03-09
KR1020207021757A KR20200103780A (ko) 2018-03-09 2019-03-11 방출가능한 항체 접합체
PCT/IB2019/051956 WO2019171358A1 (en) 2018-03-09 2019-03-11 Releasable antibody conjugates

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207021757A Division KR20200103780A (ko) 2018-03-09 2019-03-11 방출가능한 항체 접합체

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220127380A true KR20220127380A (ko) 2022-09-19

Family

ID=66103035

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227031170A KR20220127380A (ko) 2018-03-09 2019-03-11 방출가능한 항체 접합체
KR1020207021757A KR20200103780A (ko) 2018-03-09 2019-03-11 방출가능한 항체 접합체

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207021757A KR20200103780A (ko) 2018-03-09 2019-03-11 방출가능한 항체 접합체

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20210170045A1 (ko)
EP (1) EP3762037B1 (ko)
JP (2) JP2021515765A (ko)
KR (2) KR20220127380A (ko)
CN (1) CN111629759A (ko)
AU (2) AU2019232652B2 (ko)
BR (1) BR112020015071A2 (ko)
CA (2) CA3086651C (ko)
TW (1) TW202003044A (ko)
WO (1) WO2019171358A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2018231832A1 (en) 2017-03-10 2019-08-08 Quiapeg Pharmaceuticals Ab Releasable conjugates
EP3849660A1 (en) * 2018-09-12 2021-07-21 QuiaPEG Pharmaceuticals AB Releasable glp-1 conjugates
WO2022029178A1 (en) 2020-08-05 2022-02-10 Ascendis Pharma A/S Conjugates comprising reversible linkers and uses thereof

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
US5395619A (en) 1993-03-03 1995-03-07 Liposome Technology, Inc. Lipid-polymer conjugates and liposomes
SI1725249T1 (sl) 2003-11-06 2014-04-30 Seattle Genetics, Inc. Spojine monometilvalina, sposobne konjugacije na ligande
US8883211B2 (en) 2008-07-10 2014-11-11 Serina Therapeutics, Inc. Polyoxazolines with inert terminating groups, polyoxazolines prepared from protected initiating groups and related compounds
EP2651448B1 (en) 2010-12-13 2018-11-28 QuiaPEG Pharmaceuticals AB Water-soluble, non-peptidic, non-nucleotidic phosphoramidate functionalized polymers
WO2013186632A2 (en) 2012-06-12 2013-12-19 Quiapeg Ab Conjugates of biologically active molecules to functionalized polymers
EP2910573B1 (en) 2012-10-19 2020-02-19 Daiichi Sankyo Company, Limited Antibody-drug conjugate produced by binding through linker having hydrophilic structure
IL290330B2 (en) * 2013-12-19 2023-09-01 Seagen Inc Methylene carbamate binders for use with drug-targeting conjugates
JP2017525755A (ja) * 2014-06-20 2017-09-07 アブジェノミクス インターナショナル インコーポレイテッド．Ａｂｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ． Ｈｅｒ２抗体−薬物抱合体
CN107614020A (zh) * 2015-03-18 2018-01-19 免疫生化公司 靶向细胞内肿瘤相关抗原的用于治疗癌症的缀合物
JP6714687B2 (ja) 2015-08-14 2020-06-24 アールシー バイオテクノロジーズ，インコーポレイテッド 抗体薬物複合体における共有結合リンカー、並びにその製造方法及び使用方法
GB201607827D0 (en) 2016-05-04 2016-06-15 Bicycle Therapeutics Ltd Bicyclic peptide-toxin conjugates specific for MT1-MMP
EP3565638B8 (en) 2017-01-06 2024-04-10 BicycleRD Limited Bicycle conjugate for treating cancer
AU2018231832A1 (en) 2017-03-10 2019-08-08 Quiapeg Pharmaceuticals Ab Releasable conjugates

Also Published As

Publication number Publication date
US20210170045A1 (en) 2021-06-10
AU2019232652B2 (en) 2022-04-21
EP3762037B1 (en) 2023-12-27
EP3762037A1 (en) 2021-01-13
AU2019232652A1 (en) 2020-07-09
CA3086651C (en) 2023-01-17
CN111629759A (zh) 2020-09-04
JP2021515765A (ja) 2021-06-24
CA3179334A1 (en) 2019-09-12
TW202003044A (zh) 2020-01-16
CA3086651A1 (en) 2019-09-12
WO2019171358A1 (en) 2019-09-12
JP2023036821A (ja) 2023-03-14
AU2022204496A1 (en) 2022-07-21
BR112020015071A2 (pt) 2021-01-05
KR20200103780A (ko) 2020-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11945882B2 (en) Method for producing antibody-drug conjugate
TWI801396B (zh) 包含可裂解連接子之化合物及其用途
JP2023036821A (ja) 放出可能な抗体コンジュゲート
US20210393795A1 (en) Compounds comprising cleavable linker and uses thereof
US11807628B2 (en) Benzodiazepine derivatives and uses thereof
JP2022510505A (ja) 縮合複素環ベンゾジアゼピン誘導体及びその使用
US20220249681A1 (en) Dual drug antibody-drug conjugates
US20230190939A1 (en) Antibody drug conjugates comprising toxins with polar groups and uses thereof
US20240042053A1 (en) Glycoconjugates
RU2795168C2 (ru) Соединения, содержащие расщепляемый линкер, и способы их применения
WO2024003002A1 (en) N-substituted indole derivatives and conjugates for the treatment of cancer

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
E902 Notification of reason for refusal
E90F Notification of reason for final refusal
E601 Decision to refuse application
E801 Decision on dismissal of amendment