WO2023163227A1 - 抗体-薬物コンジュゲート - Google Patents
抗体-薬物コンジュゲート Download PDFInfo
- Publication number
- WO2023163227A1 WO2023163227A1 PCT/JP2023/007414 JP2023007414W WO2023163227A1 WO 2023163227 A1 WO2023163227 A1 WO 2023163227A1 JP 2023007414 W JP2023007414 W JP 2023007414W WO 2023163227 A1 WO2023163227 A1 WO 2023163227A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- antibody
- group
- alkyl
- optionally substituted
- groups
- Prior art date
Links
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 title claims abstract description 171
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 title claims abstract description 165
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 118
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 68
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 67
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims abstract description 63
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 48
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims abstract description 42
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 35
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims abstract description 21
- -1 phosphoryl group Chemical group 0.000 claims description 239
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 163
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 122
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 111
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 109
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 98
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 74
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 69
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 64
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 49
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 41
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 claims description 40
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 38
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 38
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 38
- IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)c1ccccc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN2C(=O)CCC2=O)C(C)C)cc1)C(C)C IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N 0.000 claims description 36
- 108010093470 monomethyl auristatin E Proteins 0.000 claims description 36
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 33
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 33
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 30
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 27
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 26
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 25
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 25
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 25
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 24
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 claims description 21
- WOWDZACBATWTAU-FEFUEGSOSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-n-[(3r,4s,5s)-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-3-[[(1s,2r)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-n,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 WOWDZACBATWTAU-FEFUEGSOSA-N 0.000 claims description 20
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 19
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 101100279855 Arabidopsis thaliana EPFL5 gene Proteins 0.000 claims description 15
- 101150031358 COLEC10 gene Proteins 0.000 claims description 15
- 102100024206 Collectin-10 Human genes 0.000 claims description 15
- 101100496086 Homo sapiens CLEC12A gene Proteins 0.000 claims description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229940127276 delta-like ligand 3 Drugs 0.000 claims description 15
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims description 14
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 14
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229960003649 eribulin Drugs 0.000 claims description 13
- 102100038077 CD226 antigen Human genes 0.000 claims description 12
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 claims description 12
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 claims description 12
- 102000012804 EPCAM Human genes 0.000 claims description 12
- 101150084967 EPCAM gene Proteins 0.000 claims description 12
- 108090000369 Glutamate Carboxypeptidase II Proteins 0.000 claims description 12
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 claims description 12
- 101000884298 Homo sapiens CD226 antigen Proteins 0.000 claims description 12
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 claims description 12
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 claims description 12
- 102100032131 Lymphocyte antigen 6E Human genes 0.000 claims description 12
- 101710157879 Lymphocyte antigen 6E Proteins 0.000 claims description 12
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 claims description 12
- 102100037170 Phosphate carrier protein, mitochondrial Human genes 0.000 claims description 12
- 101710128683 Phosphate carrier protein, mitochondrial Proteins 0.000 claims description 12
- 108091006576 SLC34A2 Proteins 0.000 claims description 12
- 102100038437 Sodium-dependent phosphate transport protein 2B Human genes 0.000 claims description 12
- 101150057140 TACSTD1 gene Proteins 0.000 claims description 12
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 claims description 12
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 claims description 12
- 230000000781 anti-lymphocytic effect Effects 0.000 claims description 12
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 claims description 12
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 claims description 12
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 claims description 12
- 101000874179 Homo sapiens Syndecan-1 Proteins 0.000 claims description 10
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 claims description 10
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 claims description 10
- 102100035721 Syndecan-1 Human genes 0.000 claims description 10
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims description 10
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 102100033400 4F2 cell-surface antigen heavy chain Human genes 0.000 claims description 9
- 102100029824 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 2 Human genes 0.000 claims description 9
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 claims description 9
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 claims description 9
- 102100022623 Hepatocyte growth factor receptor Human genes 0.000 claims description 9
- 101000800023 Homo sapiens 4F2 cell-surface antigen heavy chain Proteins 0.000 claims description 9
- 101000794082 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 2 Proteins 0.000 claims description 9
- 101001099051 Homo sapiens GPI inositol-deacylase Proteins 0.000 claims description 9
- 101000972946 Homo sapiens Hepatocyte growth factor receptor Proteins 0.000 claims description 9
- 101000605020 Homo sapiens Large neutral amino acids transporter small subunit 1 Proteins 0.000 claims description 9
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000001263 anti-prolactin effect Effects 0.000 claims description 9
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 9
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 claims description 9
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 claims description 9
- 125000005156 substituted alkylene group Chemical group 0.000 claims description 9
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 8
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 7
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 7
- 108010072135 Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 claims description 6
- 102100024649 Cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100035294 Chemokine XC receptor 1 Human genes 0.000 claims description 6
- 101710095468 Cyclase Proteins 0.000 claims description 6
- 101000804783 Homo sapiens Chemokine XC receptor 1 Proteins 0.000 claims description 6
- 101000897042 Homo sapiens Nucleotide pyrophosphatase Proteins 0.000 claims description 6
- 101000835093 Homo sapiens Transferrin receptor protein 1 Proteins 0.000 claims description 6
- 102100030301 MHC class I polypeptide-related sequence A Human genes 0.000 claims description 6
- 101710102605 MHC class I polypeptide-related sequence A Proteins 0.000 claims description 6
- 102100021969 Nucleotide pyrophosphatase Human genes 0.000 claims description 6
- 102100026144 Transferrin receptor protein 1 Human genes 0.000 claims description 6
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 claims description 6
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 6
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 claims description 5
- 101001015004 Homo sapiens Integrin beta-3 Proteins 0.000 claims description 5
- 102100032999 Integrin beta-3 Human genes 0.000 claims description 5
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 5
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 5
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 claims description 5
- KZOWNALBTMILAP-JBMRGDGGSA-N ancitabine hydrochloride Chemical compound Cl.N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 KZOWNALBTMILAP-JBMRGDGGSA-N 0.000 claims description 5
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 claims description 5
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 5
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 5
- 125000005649 substituted arylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005719 substituted cycloalkenylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005717 substituted cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 5
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 5
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 10 Natural products CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)CC)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 claims description 4
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 claims description 4
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 4
- OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N dolastatin 10 Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010045524 dolastatin 10 Proteins 0.000 claims description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 4
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 claims description 4
- 102100039496 Choline transporter-like protein 4 Human genes 0.000 claims description 3
- 101000961414 Homo sapiens Membrane cofactor protein Proteins 0.000 claims description 3
- 244000137850 Marrubium vulgare Species 0.000 claims description 3
- 102100039373 Membrane cofactor protein Human genes 0.000 claims description 3
- 229910003849 O-Si Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910003872 O—Si Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 108091007561 SLC44A4 Proteins 0.000 claims description 3
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 claims description 3
- 125000004956 cyclohexylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 claims description 3
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 claims description 3
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims description 3
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-n-[3-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-(dimethylamino)phenyl]-1-n,1-n-dimethylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1=C(C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(N(C)C)=CC=C1NC(C=1)=CC=C(N(C)C)C=1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 102000006942 B-Cell Maturation Antigen Human genes 0.000 claims 3
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 claims 3
- UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N eribulin Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N 0.000 claims 3
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 287
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 264
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 174
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 171
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 148
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 140
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 111
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 96
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 94
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 82
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 66
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 61
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 59
- 239000000047 product Substances 0.000 description 58
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 49
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 39
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 35
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 34
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 31
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 30
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 30
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 30
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 30
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 30
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 28
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 27
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 26
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 26
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 24
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 22
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 19
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 18
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 15
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 14
- ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N exatecan Chemical compound C1C[C@H](N)C2=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC3=CC(F)=C(C)C1=C32 ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N 0.000 description 14
- 229950009429 exatecan Drugs 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 13
- 235000002597 Solanum melongena Nutrition 0.000 description 13
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XBJFCYDKBDVADW-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;formic acid Chemical compound CC#N.OC=O XBJFCYDKBDVADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 12
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 12
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 12
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 11
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 11
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 10
- 125000005439 maleimidyl group Chemical group C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 9
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 9
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 9
- UFNVPOGXISZXJD-JBQZKEIOSA-N eribulin Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 UFNVPOGXISZXJD-JBQZKEIOSA-N 0.000 description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 9
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 9
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 8
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 8
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012713 reactive precursor Substances 0.000 description 7
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 6
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 6
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 6
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005087 alkynylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 5
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-methoxy-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-3-methoxy-5-methyl-4-[methyl-[(2s)-3-methyl-2-[[(2s)-3-methyl-2-(methylamino)butanoyl]amino]butanoyl]amino]heptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-2-methylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DVVGIUUJYPYENY-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyridin-2-one Chemical compound CN1C=CC=CC1=O DVVGIUUJYPYENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N TCEP Chemical compound OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBKCXPRYTLOQKS-DFWYDOINSA-N [(3s)-2-oxooxolan-3-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.N[C@H]1CCOC1=O XBKCXPRYTLOQKS-DFWYDOINSA-N 0.000 description 4
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 4
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 4
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 125000005724 cycloalkenylene group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 4
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 4
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006517 heterocyclyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 4
- 108010059074 monomethylauristatin F Proteins 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 4
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 4
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000944 sulfenic acid group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000626 sulfinic acid group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N 1-decene Chemical group CCCCCCCCC=C AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 1-octene Chemical group CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N bis(4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 3
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012650 click reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 3
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 125000005638 hydrazono group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N hydron;methanediimine;chloride Chemical compound Cl.N=C=N DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- HXCHCVDVKSCDHU-PJKCJEBCSA-N s-[(2r,3s,4s,6s)-6-[[(2r,3s,4s,5r,6r)-5-[(2s,4s,5s)-5-(ethylamino)-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-[[(2s,5z,9r,13e)-9-hydroxy-12-(methoxycarbonylamino)-13-[2-(methyltrisulfanyl)ethylidene]-11-oxo-2-bicyclo[7.3.1]trideca-1(12),5-dien-3,7-diynyl]oxy]-2-m Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-PJKCJEBCSA-N 0.000 description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 3
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 3
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 3
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 3
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 3
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- IYXUFOCLMOXQSL-UHFFFAOYSA-N (2,2-difluoroacetyl) 2,2-difluoroacetate Chemical compound FC(F)C(=O)OC(=O)C(F)F IYXUFOCLMOXQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(3r,4s,5s)-3-methoxy-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-[[(1s)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]amino]propyl]pyrrolidin-1-yl]-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-3-methyl-2-(methylamino)butanamid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZEVSDGEBAJOTK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[5-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CC=1OC(=NN=1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O KZEVSDGEBAJOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 1-Heptene Chemical group CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NOC(=N1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVXFDFQEIRGULC-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(C=O)=C1 VVXFDFQEIRGULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALRHLSYJTWAHJZ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropionic acid Chemical compound OCCC(O)=O ALRHLSYJTWAHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXNSCLIZKHLNSG-MCZRLCSDSA-N 6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)-N-[2-[[2-[[(2S)-1-[[2-[[2-[[(10S,23S)-10-ethyl-18-fluoro-10-hydroxy-19-methyl-5,9-dioxo-8-oxa-4,15-diazahexacyclo[14.7.1.02,14.04,13.06,11.020,24]tetracosa-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-heptaen-23-yl]amino]-2-oxoethoxy]methylamino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-2-oxoethyl]hexanamide Chemical compound CC[C@@]1(O)C(=O)OCC2=C1C=C1N(CC3=C1N=C1C=C(F)C(C)=C4CC[C@H](NC(=O)COCNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC5=CC=CC=C5)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CCCCCN5C(=O)C=CC5=O)C3=C14)C2=O WXNSCLIZKHLNSG-MCZRLCSDSA-N 0.000 description 2
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 9$l^{2}-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1[B]2 AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo[3.3.1]nonane Substances C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical group CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N [125I][125I] Chemical compound [125I][125I] PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005276 alkyl hydrazino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005200 aryloxy carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N belotecan Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N 0.000 description 2
- 229950011276 belotecan Drugs 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005619 boric acid group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 2
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 2
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 2
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXCDCPKCNAJMEE-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3OC2=C1 TXCDCPKCNAJMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYYZUPMFVPLQIF-UHFFFAOYSA-N dibenzothiophene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3SC2=C1 IYYZUPMFVPLQIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 2
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- UIVFUQKYVFCEKJ-OPTOVBNMSA-N gimatecan Chemical compound C1=CC=C2C(\C=N\OC(C)(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UIVFUQKYVFCEKJ-OPTOVBNMSA-N 0.000 description 2
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005226 heteroaryloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005150 heteroarylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 2
- QOSATHPSBFQAML-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide;hydrate Chemical compound O.OO QOSATHPSBFQAML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 2
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 208000037829 lymphangioendotheliosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N mertansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCS)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N 0.000 description 2
- 229960005558 mertansine Drugs 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- DASWEROEPLKSEI-UIJRFTGLSA-N monomethyl auristatin e Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 DASWEROEPLKSEI-UIJRFTGLSA-N 0.000 description 2
- QBLCHHSGJTUNSJ-UHFFFAOYSA-N n-bis(prop-2-enoxy)phosphanyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound C=CCOP(N(C(C)C)C(C)C)OCC=C QBLCHHSGJTUNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- MPQXHAGKBWFSNV-UHFFFAOYSA-N oxidophosphanium Chemical group [PH3]=O MPQXHAGKBWFSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- ULRUOUDIQPERIJ-PQURJYPBSA-N sacituzumab govitecan Chemical compound N([C@@H](CCCCN)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)COC(=O)O[C@]1(CC)C(=O)OCC2=C1C=C1N(C2=O)CC2=C(C3=CC(O)=CC=C3N=C21)CC)C(=O)COCC(=O)NCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCN(N=N1)C=C1CNC(=O)C(CC1)CCC1CN1C(=O)CC(SC[C@H](N)C(O)=O)C1=O ULRUOUDIQPERIJ-PQURJYPBSA-N 0.000 description 2
- 229950000143 sacituzumab govitecan Drugs 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RVEZZJVBDQCTEF-UHFFFAOYSA-N sulfenic acid Chemical compound SO RVEZZJVBDQCTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N sulfinic acid Chemical compound OS=O BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001010 sulfinic acid amide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 2
- PKESARRNSGIDRD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCOCCOCCOCCOCCN PKESARRNSGIDRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 229950004269 tisotumab vedotin Drugs 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- ORFNVPGICPYLJV-YTVPMEHESA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-4-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanoyl-methylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methoxy-5-methylheptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-3-methoxy-2-methylpropanoyl]amino]-3-phenylpropan Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H]1CCCN1C(=O)C[C@H]([C@H]([C@@H](C)CC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CCCCCN1C(C=CC1=O)=O)C(C)C)OC)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ORFNVPGICPYLJV-YTVPMEHESA-N 0.000 description 1
- YBADLXQNJCMBKR-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YBADLXQNJCMBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMRPLUKQNWNZAV-CONSDPRKSA-N (6as)-3-[3-[[(6as)-2-methoxy-8-(4-methoxyphenyl)-11-oxo-6a,7-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-3-yl]oxy]propoxy]-8-(4-aminophenyl)-2-methoxy-6a,7-dihydropyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-11-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CN2C(=O)C3=CC(OC)=C(OCCCOC=4C(=CC=5C(=O)N6C=C(C[C@H]6C=NC=5C=4)C=4C=CC(N)=CC=4)OC)C=C3N=C[C@@H]2C1 OMRPLUKQNWNZAV-CONSDPRKSA-N 0.000 description 1
- 125000006033 1,1-dimethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000000177 1,2,3-triazoles Chemical class 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006028 1-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006048 1-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006021 1-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 1-nonene Chemical group CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006411 1-propenylene group Chemical group [H]\C(*)=C(\[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)N QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUKHOVCMWXMOOA-UHFFFAOYSA-N 2-(3-nitrophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 WUKHOVCMWXMOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromopyrazol-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(Br)C=NN1CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXWBFPPGROXJLL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanamine Chemical compound COCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCN YXWBFPPGROXJLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWBAHOVOSOAFLE-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O HWBAHOVOSOAFLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRXIMPFOTQVOHG-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=O)OC(C)(C)C YRXIMPFOTQVOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSRDTSABQYNYMP-UHFFFAOYSA-N 2-azido-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(N=[N+]=[N-])C(O)C(O)C1O KSRDTSABQYNYMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWOHDAGPWDEWIB-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxymethylbenzene Chemical compound BrCCOCC1=CC=CC=C1 FWOHDAGPWDEWIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AMYYUKGKCJKCBI-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)CCN AMYYUKGKCJKCBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- NFNOAHXEQXMCGT-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyacetaldehyde Chemical compound O=CCOCC1=CC=CC=C1 NFNOAHXEQXMCGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- OEEMEPMSCVBCQI-UHFFFAOYSA-N 2h-triazol-4-ylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC=1C=NNN=1 OEEMEPMSCVBCQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCLQNICOARASSR-SECBINFHSA-N 3-[(2r)-2,3-dihydroxypropyl]-6-fluoro-5-(2-fluoro-4-iodoanilino)-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione Chemical compound FC=1C(=O)N(C)C=2N=CN(C[C@@H](O)CO)C(=O)C=2C=1NC1=CC=C(I)C=C1F RCLQNICOARASSR-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- RKVHNYJPIXOHRW-UHFFFAOYSA-N 3-bis[di(propan-2-yl)amino]phosphanyloxypropanenitrile Chemical compound CC(C)N(C(C)C)P(N(C(C)C)C(C)C)OCCC#N RKVHNYJPIXOHRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003974 3-carbamimidamidopropyl group Chemical group C(N)(=N)NCCC* 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- FVMDYYGIDFPZAX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyphenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(O)=C1 FVMDYYGIDFPZAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006027 3-methyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006046 3-methyl-1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- NXTNASSYJUXJDV-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 NXTNASSYJUXJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorobenzyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1CCNCC1 JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GONFBOIJNUKKST-UHFFFAOYSA-N 5-ethylsulfanyl-2h-tetrazole Chemical compound CCSC=1N=NNN=1 GONFBOIJNUKKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002925 A-like Anatomy 0.000 description 1
- 208000007934 ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241001120493 Arene Species 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical group C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700012439 CA9 Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024423 Carbonic anhydrase 9 Human genes 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007054 Medullary Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVMWIXWOIGJRGE-UHFFFAOYSA-N NP(O)=O Chemical compound NP(O)=O BVMWIXWOIGJRGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028729 Nasal cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043515 Throat cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000014070 Vestibular schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- NLMBVBUNULOTNS-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2s)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2s)-2-[6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(3r,4s,5s)-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-3-[[(1s,2r)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-o Chemical compound C1([C@H](O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H]2CCCN2C(=O)C[C@H]([C@H]([C@@H](C)CC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCC=2C=CC(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN3C(C=CC3=O)=O)C(C)C)=CC=2)C(C)C)OC)=CC=CC=C1 NLMBVBUNULOTNS-HOKPPMCLSA-N 0.000 description 1
- YVYNLIHIATTZSH-UHFFFAOYSA-N [Na+].Cl[Cl-]Cl Chemical compound [Na+].Cl[Cl-]Cl YVYNLIHIATTZSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 208000004064 acoustic neuroma Diseases 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960000510 ammonia Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940018963 belantamab Drugs 0.000 description 1
- 229940018964 belantamab mafodotin Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- GCTPMLUUWLLESL-UHFFFAOYSA-N benzyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GCTPMLUUWLLESL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005753 bicyclic cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000005842 biochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- POADTFBBIXOWFJ-VWLOTQADSA-N cositecan Chemical compound C1=CC=C2C(CC[Si](C)(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 POADTFBBIXOWFJ-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 208000002445 cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 125000005435 dihydrobenzoxazolyl group Chemical group O1C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- RRJHOMPUEYYASJ-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl hydrogen phosphite Chemical compound CC(C)(C)OP(O)OC(C)(C)C RRJHOMPUEYYASJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 201000002246 embryonal cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- ADFOJJHRTBFFOF-RBRWEJTLSA-N estramustine phosphate Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ADFOJJHRTBFFOF-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229960004750 estramustine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N fluorenylmethyloxycarbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical class C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 1
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 1
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 1
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229950009756 loncastuximab Drugs 0.000 description 1
- 229940125493 loncastuximab tesirine-lpyl Drugs 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012804 lymphangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006241 metabolic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- DLZVZNAPRCRXEG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CCC=O DLZVZNAPRCRXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- MFRNYXJJRJQHNW-NARUGQRUSA-N monomethyl auristatin f Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)C([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFRNYXJJRJQHNW-NARUGQRUSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006610 n-decyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001298 n-hexoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004718 n-hexylthio group Chemical group C(CCCCC)S* 0.000 description 1
- 125000006609 n-nonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006608 n-octyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004712 n-pentylthio group Chemical group C(CCCC)S* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003552 other antineoplastic agent in atc Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005564 oxazolylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- ZOUWOGOTHLRRLS-UHFFFAOYSA-N palladium;phosphane Chemical compound P.[Pd] ZOUWOGOTHLRRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-L pemetrexed(2-) Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-L 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 206010035059 pineocytoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009145 protein modification Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005550 pyrazinylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005551 pyridylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005576 pyrimidinylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- YUOCYTRGANSSRY-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-i][1,2]benzodiazepine Chemical class C1=CN=NC2=C3C=CN=C3C=CC2=C1 YUOCYTRGANSSRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006479 redox reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008407 sebaceous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007321 sebaceous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([S-])(=O)=O PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;hydrate Chemical class [OH-].[Na+].OC(O)=O XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 201000010965 sweat gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- BFTVWTYYQWTLQL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-hydroxy-n-methylcarbamate Chemical compound CN(O)C(=O)OC(C)(C)C BFTVWTYYQWTLQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005710 tetrahydropyranylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005557 thiazolylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005556 thienylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- ATGUDZODTABURZ-UHFFFAOYSA-N thiolan-2-ylideneazanium;chloride Chemical compound Cl.N=C1CCCS1 ATGUDZODTABURZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- NDLIRBZKZSDGSO-UHFFFAOYSA-N tosyl azide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-][N+]#N)C=C1 NDLIRBZKZSDGSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229940049679 trastuzumab deruxtecan Drugs 0.000 description 1
- LHJCZOXMCGQVDQ-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F LHJCZOXMCGQVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005558 triazinylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005559 triazolylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005909 tumor killing Effects 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
- A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/07—Tetrapeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2/00—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Mycology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本発明は、新たなリンカー、リンカー・ペイロード、および抗体・薬物コンジュゲート、並びに、抗腫瘍性薬物を提供する。具体的には、本発明は、下記一般式(I): [式中、Aは、腫瘍細胞を標的にできる抗体から、リンカーとの結合に関わる抗体内官能基を除いた抗体残基であり、Bは、前記の抗体内官能基に由来する2価基であり、aは1~10の整数であり、Dは、抗腫瘍性薬物分子若しくはその類縁体、またはそれらの誘導体の任意の位置から、1個の水素原子または1個の水酸基を除去した抗腫瘍性薬物残基であり、Lは、BとDを連結するリンカーであり、DおよびLの少なくともどちらか一方が、任意の位置に、置換基または保護基として1個以上のラクトニル基を有する]で表される、抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物等を提供する。
Description
本発明は、腫瘍細胞を標的にできる「抗体」と「抗腫瘍性薬物」とをリンカーを介して結合させた、抗腫瘍薬として有用な新規の「抗体・薬物コンジュゲート」(Antibody Drug Conjugate;ADC)に関する。
腫瘍細胞表面に発現し、かつ細胞に内在化できる抗原に結合する抗体に、細胞毒性を有する薬物(ペイロード)を結合させた抗体・薬物コンジュゲート(Antibody Drug Conjugate;ADC)には「薬物を腫瘍細胞に選択的に送達し、腫瘍細胞内で薬物を放出・蓄積させ、腫瘍細胞を死滅させること」が期待できる(非特許文献1~2)。ADCとして例えば、抗CD30抗体にモノメチルオーリスタチンEを結合させたAdcetris(ブレンツキシマブ・ベドティン)(特許文献1)がホジキンリンパ腫と未分化大細胞リンパ腫の治療薬として、抗HER2抗体にエムタンシンを結合させたKadcyla(トラスツズマブ・エムタンシン)がHER2陽性転移性乳癌の治療薬として、抗HER2抗体にデルクステカンを結合させたEnhertu(トラスツズマブ・デルクステカン)がHER2陽性転移性乳癌の治療薬として(特許文献2)、抗TROP-2抗体にSN-38を結合させたTrodelvy(サシツズマブ・ゴビテカン)がTROP-2陽性転移性乳癌の治療薬として、抗CD269(BCMA)抗体にMMAFを結合させたBlenrep(ベランタマブ・マフォドチン)が多発性骨髄腫の治療薬として、抗CD142抗体にモノメチルオーリスタチンEを結合させたTivdak(チソツマブ・ベドティン)が転移性子宮頚癌の治療薬として、ならびに抗CD19抗体にピロロベンゾジアゼピン二量体を結合させたZynlonta(ロンカスツキシマブ・テシリン)がB細胞リンパ腫の治療薬として認可されている(非特許文献3~10)。その他、数多くの新規ADCが抗腫瘍薬として臨床開発中である(非特許文献11~14)。
ADCが優れた抗腫瘍効果を発揮するためには投与後に体内(血中)で安定である必要があるが、一般的にDAR(抗体1個当たりの薬物の平均結合数、または薬物/抗体比)が大きくなると、ADCの疎水性が増大して凝集が起こり易くなるなどの理由により、体内動態が悪化し薬効が減弱する。例えばMMAE(モノメチルオーリスタチンE)をペイロードとするADCではDARが3~4付近が最も安定でin vivo薬効が強く、DARがそれ以上になると不安定化して薬効が減弱するとの報告があり(非特許文献15)、この問題を解決すべく、ADCの親水性を増すための研究が盛んに行われている(特許文献3、非特許文献16~19)。
Current Opin. Chem. Biol., 2010, 14, 529-537
Expert Opin. Biol. Ther., 2004, 4, 1445-1452
Biotechnol Lett., 2016, 38, 1655-1664.
Chem Pharm Bull., 2019, 67, 173-185.
N Engl J Med., 2012, 367, 1783-1791
N Engl J Med., 2018, 378, 331-344.
Expert Opin. Biol. Ther., 2020, 8, 871-875
Drugs Today, 2021, 57, 653-663
Drugs, 2021, 81, 2141-2147
Drugs, 2021, 81, 1229-1233
Clin Cancer Res., 2019, 25, 5441-5448.
Molecules. 2020, 25, 4764
Methods Mol Biol., 2020, 2078, 1-22
Nat. Rev. Drug Discov., 2017, 16, 315
Clin Cancer Res., 2004, 10, 7063-7070
Mol Cancer Ther., 2017, 16, 116-123
Antibodies (Basel). , 2018, 7, 15
Nat.Biotech., 2015, 33, 733-735
Separations 2019, 6(1), 1
本発明は、新たなリンカー、リンカー・ペイロード、およびADC、並びに、抗腫瘍性薬物を提供する。
本発明者らは、抗腫瘍性薬物またはリンカーが、置換基または保護基として、1個以上のラクトニル基を有するADCを考案してその合成に成功し、ADCのラクトニル基による修飾が投与後にADCを血液中で安定化することを見出した。本発明者らはまた、得られたADCがin vitroおよびin vivo試験において抗腫瘍作用を発揮することを確認した。
本発明は、以下の[1]~[26]を提供する。
[1]
下記一般式(I):
[式中、
Aは、腫瘍細胞を標的にできる抗体から、リンカーとの結合に関わる抗体内官能基を除いた抗体残基であり、
Bは、前記の抗体内官能基に由来する2価基であり、
aは1~10の整数であり、
Dは、抗腫瘍性薬物分子若しくはその類縁体、またはそれらの誘導体の任意の位置から、1個の水素原子または1個の水酸基を除去した抗腫瘍性薬物残基であり、
Lは、BとDを連結するリンカーであり、
DおよびLの少なくともどちらか一方が、任意の位置に、置換基または保護基として1個以上のラクトニル基を有する]
で表される、抗体・薬物コンジュゲート(以下、抗体・薬物コンジュゲート(I)または本発明コンジュゲートとも記す)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[2]
Aが、標的細胞を認識できる特性、標的細胞に結合できる特性、標的細胞に内在化できる特性、および標的細胞を傷害する特性のいずれか1つ以上の特性を有する抗体から、リンカーとの結合に関わる抗体内官能基を除いた抗体残基である、[1]に記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[3]
Aが、腫瘍細胞を標的にできる抗体から、抗体内官能基であるスルフヒドリル基、水酸基、アミノ基、アジド基、アルキニル基、シクロアルキニル基、またはアザシクロアルキニル基を除いた抗体残基である、[1]または[2]に記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[4]
Aが、抗HER2抗体、抗EGFR抗体、抗Lymphocyte Antigen 6E(Ly-6E)抗体、抗Hepatocyte Growth Factor Receptor(HGFR)抗体、抗CD22抗体、抗Folate Receptor alpha(FRα)抗体、抗PSMA(FOLH1)抗体、抗CD30(TNFRSF8)抗体、抗TROP-2抗体、抗CD19抗体、抗5T4抗体、抗Mesothelin抗体、抗CD20抗体、抗CD33抗体、抗CDB7-H3抗体、抗CD269(BCMA)抗体、抗CD142抗体、抗CD70抗体、抗CD123抗体、抗TAG-72抗体、抗TFRC抗体、抗EPHA2抗体、抗EPHA3抗体、抗c-KIT抗体、抗PD-L1抗体、抗Epithelial Cell Adhesion Molecule(EPCAM)抗体、抗AXL抗体、抗Interleukin-1 Receptor Accessory Protein抗体、抗Mucin-16(CA125)抗体、抗MUC1抗体、抗GPC3抗体、抗CLEC12A(CLL1)抗体、抗LRRC15抗体、抗ADAM9抗体、抗Sodium-Dependent Phosphate Transport Protein 2B(SLC34A2)抗体、抗CD25抗体、抗ROR1抗体、抗TweakR抗体、抗CD74抗体、抗CEACAM5抗体、抗CD105抗体、抗CD79b抗体、抗CD147抗体、抗Sialyl-Tn抗体、抗GCC抗体、抗HER3抗体、抗Integrin抗体、抗EGFR variant III抗体、抗Claudin 6抗体、抗Leucine-Rich Repeat-Containing G-Protein Coupled Receptor 5抗体、抗PTK7抗体、抗LYPD3抗体、抗ASCT2抗体、抗ASPH抗体、抗GPC1抗体、抗CD174抗体、抗CD38抗体、抗ANGPT2抗体、抗CD44抗体、抗DDL3抗体、抗FGFR2抗体、抗KAAG1抗体、抗CD73抗体、抗CLDN18.2抗体、抗PRLR抗体、抗SEZ6抗体、抗Neprilysin抗体、抗Neural Cell Adhesion Molecule 1抗体、抗CD166(ALCAM)抗体、抗CD24抗体、抗CD27抗体、抗CDH3抗体、抗EPHA4抗体、抗FGFR3抗体、抗GFRAL抗体、抗Globo H抗体、抗IL-13Ra2抗体、抗STEAP-1抗体、抗TMCC3抗体、抗CD209抗体、抗CD37抗体、抗CD48抗体、抗CDCP1抗体、抗CD46抗体、抗CD200抗体、抗CXCR5抗体、抗FLT3抗体、抗SDC1(CD138)抗体、抗CLDN6/9抗体、抗CEACAM6抗体、抗CA9抗体、抗EDNRB抗体、抗GD3 Ganglioside抗体、抗MICA/B抗体、抗JAG1/2抗体、抗TM4SF1抗体、抗uPAR抗体、抗Carbonic anhydrase IX抗体、抗ALK1抗体、抗IGF-1R抗体、抗KDR抗体、抗CEACAM8抗体、抗IL5R抗体、抗CD205(Ly75)抗体、抗MSR1抗体、抗KREMEN2抗体、抗SSEA-4抗体、抗CD228抗体、抗CD5抗体、抗DLL4抗体、抗FAP抗体、抗Notch3抗体、抗AG7抗体、抗Guanylate Cyclases抗体、抗Nectin-4抗体、抗CD226(DNAM-1)抗体、抗FcRL5抗体、抗HLA-DR抗体、抗ITGB3抗体、抗DLK1抗体、抗CD157(BST1)抗体、抗CD56(NCAM1)抗体、抗MICA(MHC class I Polypeptide-Related Sequence A)抗体、抗SSEA-1抗体、抗TRAIL-R2(DR5)抗体、抗GPNMB抗体、抗CCR5抗体、抗LAMP1抗体、抗LGALS3BP抗体、抗ROR2抗体、抗DLL3抗体、抗ETBR抗体、抗LIV-1抗体、抗Integrin αvβ6抗体、抗TIM-1抗体、抗AGS-16(ENPP3)抗体、抗SLITRK6抗体、抗GD2抗体、抗CD52抗体、抗CCR4抗体、抗VEGFR2抗体、抗PDGFR抗体、抗FGFR抗体、抗SLAMF7抗体、抗GD2 Ganglioside抗体、抗EPHA3抗体、抗Integrin αvβ3抗体、抗AGS-5抗体、抗CA19-9抗体、抗PSA抗体、抗MAGE3抗体、抗Transferrin receptor 1(CD71)抗体、抗CEACAM1抗体、抗SLC3A2(CD98) 抗体、抗ACVR1抗体、抗AG-7抗体、抗AMHR2抗体、抗ABCB1抗体、抗C16orf54抗体、抗CathepsinD抗体、抗CCR7抗体、抗SLC44A4抗体、抗CD300LF抗体、抗DPEP3抗体、抗FucGM1抗体、抗GPR20抗体、抗ITGB6抗体、抗Lewis-A-like carbohydrate抗体、抗prolactin receptor抗体、抗Sialyl Tn抗体、抗SLAMF6抗体、抗SLAMF7抗体、抗TRA-1-60抗体、抗matriptase抗体、抗B7-H4抗体、抗Cripto抗体、抗CD99抗体、抗CanAg抗体、抗A33抗体、抗α10β1 integrin抗体、抗ALPP抗体、抗CD248抗体、または抗GPRC5D抗体から、リンカーとの結合に関わる抗体内官能基を除いた抗体残基である、[1]~[3]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[5]
Aが、抗HER2抗体、抗EGFR抗体、抗Lymphocyte Antigen 6E(Ly-6E)抗体、抗Hepatocyte Growth Factor Receptor(HGFR)抗体、抗CD22抗体、抗Folate Receptor alpha(FRα)抗体、抗PSMA(FOLH1)抗体、抗CD30(TNFRSF8)抗体、抗TROP-2抗体、抗CD19抗体、抗5T4抗体、抗Mesothelin抗体、抗CD20抗体、抗CD269(BCMA)抗体、抗CD142抗体、抗CD123抗体、抗TAG-72抗体、抗TFRC抗体、抗EPHA2抗体、抗c-KIT抗体、抗Epithelial Cell Adhesion Molecule(EPCAM)抗体、抗AXL抗体、抗Mucin-16(CA125)抗体、抗CLEC12A(CLL1)抗体、抗LRRC15抗体、抗ADAM9抗体、抗Sodium-Dependent Phosphate Transport Protein 2B(SLC34A2)抗体、抗CD25抗体、抗ROR1抗体、抗CD74抗体、抗CEACAM5抗体、抗CD105抗体、抗CD79b抗体、抗HER3抗体、抗EGFR variant III抗体、抗PTK7抗体、抗GPC1抗体、抗CD38抗体、抗DDL3抗体、抗SEZ6抗体、抗CD166(ALCAM)抗体、抗CDH3抗体、抗FGFR3抗体、抗Globo H抗体、抗CD37抗体、抗CD48抗体、抗CD46抗体、抗FLT3抗体、CD138抗体、抗TM4SF1抗体、抗IGF-1R抗体、抗CEACAM8抗体、抗CD205(Ly75)抗体、抗CD228抗体、抗FAP抗体、抗AG7抗体、抗Nectin-4抗体、抗CD226(DNAM-1)抗体、抗HLA-DR抗体、抗DLK1抗体、抗CD157(BST1)抗体、抗CD56(NCAM1)抗体、抗CCR5抗体、抗ROR2抗体、抗LIV-1抗体、抗TIM-1抗体、抗CA19-9抗体、抗CEACAM1抗体、抗SLC3A2(CD98) 抗体、抗ACVR1抗体、抗AG-7抗体、抗AMHR2抗体、抗ABCB1抗体、抗C16orf54抗体、抗CathepsinD抗体、抗CCR7抗体、抗SLC44A4抗体、抗CD300LF抗体、抗DPEP3抗体、抗FucGM1抗体、抗GPR20抗体、抗ITGB6抗体、抗Lewis-A-like carbohydrate抗体、抗prolactin receptor抗体、抗Sialyl Tn抗体、抗SLAMF6抗体、抗SLAMF7抗体、抗TRA-1-60抗体、抗matriptase抗体、抗B7-H4抗体、抗Cripto抗体、抗CD99抗体、抗CanAg抗体、抗α10β1 integrin抗体、抗ALPP抗体、抗CD248抗体、または抗GPRC5D抗体から、リンカーとの結合に関わる抗体内官能基を除いた抗体残基である、[1]~[4]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[6]
Aが、抗HER2抗体、抗EGFR抗体、抗Lymphocyte Antigen 6E(Ly-6E)抗体、抗CD22抗体、抗Folate Receptor alpha(FRα)抗体、抗PSMA(FOLH1)抗体、抗CD30(TNFRSF8)抗体、抗TROP-2抗体、抗CD19抗体、抗Mesothelin抗体、抗CD20抗体、抗CD269(BCMA)抗体、抗CD123抗体、抗TFRC抗体、抗EPHA2抗体、抗c-KIT抗体、抗Epithelial Cell Adhesion Molecule(EPCAM)抗体、抗AXL抗体、抗Mucin-16(CA125)抗体、抗Sodium-Dependent Phosphate Transport Protein 2B(SLC34A2)抗体、抗CD25抗体、抗CEACAM5抗体、抗CD79b抗体、抗HER3抗体、抗PTK7抗体、抗CD38抗体、抗CDH3抗体、抗CD37抗体、抗FLT3抗体、抗IGF-1R抗体、抗FAP抗体、抗Nectin-4抗体、抗CD56(NCAM1)抗体、抗AG-7抗体、抗CCR7抗体、抗DPEP3抗体、抗ITGB6抗体、抗matriptase抗体、抗Cripto抗体、抗ALPP抗体、または抗GPRC5D抗体から、リンカーとの結合に関わる抗体内官能基を除いた抗体残基である、[1]~[5]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[7]
Aが抗HER2抗体から、リンカーとの結合に関わる抗体内官能基を除いた抗体残基である、[1]に記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[8]
Bが、-S-基、-O-基、-NH-基、または1,2,3-トリアゾリレン基である、[1]~[7]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[9]
Bが、-S-基または-NH-基である、[1]~[8]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[10]
Bが、-S-基である、[1]~[9]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[11]
aが、1~8の整数である、[1]~[10]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[12]
aが、2~8の整数である、[1]~[11]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[13]
aが、4~8の整数である、[1]~[12]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[14]
Dが、カンプトテシン;オーリスタチンE(AE)またはモノメチルオーリスタチンE(MMAE);メイタンシン;PBD(パラベンゾジアゼピン)ニ量体;エリブリン;5-FU;PD-318088;AS-703026;TAK-733;LY-3023414;カリケアマイシン;パクリタキセル;ドセタキセル;マイトマイシンC;ブレオマイシン;シクロシチジン;ビンクリスチン;ビンブラスチン;ダウノマイシン;ドキソルビシン;デュオカルマイシン;ドラスタチン10;スペルドクス;シプロフロキサシン;カルドフロキサシン(CS-940);若しくはそれら抗腫瘍性薬物の類縁体;または前記した抗腫瘍性薬物分子若しくはそれらの類縁体、の誘導体;の任意の位置から、1個の水素原子または1個の水酸基を除去した残基である、
[1]~[13]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[15]
Dが、カンプトテシン;オーリスタチンE(AE)またはモノメチルオーリスタチンE(MMAE);メイタンシン;PBD(パラベンゾジアゼピン)ニ量体;エリブリン;5-FU;PD-318088;AS-703026;TAK-733;LY-3023414;カリケアマイシン;パクリタキセル;ドセタキセル;マイトマイシンC;ブレオマイシン;シクロシチジン;ビンクリスチン;ビンブラスチン;ダウノマイシン;ドキソルビシン;デュオカルマイシン;ドラスタチン10;スペルドクス;若しくはそれら抗腫瘍性薬物の類縁体;または前記した抗腫瘍性薬物分子若しくはそれらの類縁体、の誘導体;の任意の位置から、1個の水素原子または1個の水酸基を除去した残基である、
[1]~[14]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[16]
Dが、カンプトテシン;オーリスタチンE(AE)またはモノメチルオーリスタチンE(MMAE);メイタンシン;PBD(パラベンゾジアゼピン)ニ量体;エリブリン;若しくはそれら抗腫瘍性薬物の類縁体;または前記した抗腫瘍性薬物分子若しくはそれらの類縁体、の誘導体;の任意の位置から、1個の水素原子または1個の水酸基を除去した残基である、
[1]~[15]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[17]
Dが、分子内に存在する水酸基の少なくとも1つがリン酸エステル化された抗腫瘍性薬物若しくはそれら抗腫瘍性薬物の類縁体;または前記した抗腫瘍性薬物分子若しくはそれらの類縁体、の誘導体;の任意の位置から、1個の水素原子または1個の水酸基を除去した残基である、
[1]~[16]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[18]
Lが、置換されていてもよいアルキレン基であり;
該アルキレン基の鎖中の1つ以上のメチレン基が、
-C(R1)(R2)-;-O-;-N(R3)-;-N(R3)-N(R3)-;-S-;-Se-;-Si(R4)(R5)-;-S-S-;-Se-Se-;-SOm-;-SeOn-;-C(=C(R6)(R7))-;-C(=O)-;-C(=S)-;-C(=N(R8))-;-C(=N-OR9)-;-C(=N-N(R10)(R11))-;-P(=O)(R12)-;-P(=O)(OR13)-;-O-P(=O)(R12)-O-;-O-P(=O)(OR13)-O-;-O-P(=S)(OR13)-O-;-O-P(=O)(OR13)-S-;-C(R14)=;=C(R14)-;-C(R14)=C(R14)-;-N=;=N-;-C≡C-;-(O-C(R1)(R2)-C(R1)(R2))1-30-;-(C(R1)(R2)-C(R1)(R2)-0)1-30-;置換されていてもよいアルケニレン基;置換されていてもよいアルキニレン基;置換されていてもよいシクロアルキレン基;置換されていてもよいシクロアルケニレン基;置換されていてもよいシクロアルキニレン基;置換されていてもよいアザシクロアルキニレン基;置換されていてもよいアリーレン基;置換されていてもよいヘテロアリーレン基;および置換されていてもよいヘテロシクリレン基からなる群から独立して選択される1個以上の2価基と置き換わっていてもよく、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、およびR14が、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキニル基;置換されていてもよいアザシクロアルキニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、および置換されていてもよいヘテロシクリル基からなる群から選択される基であり、R3がアルキル基である場合に該アルキル基は隣接するメチレン基中のアルキル基と一緒になって環状構造を形成していてもよく、
mおよびnが、それぞれ独立して、0~2の整数である、
[1]~[17]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[19]
Lが、置換されていてもよいアルキレン基であり;
該アルキレン基の鎖中の1つ以上のメチレン基が、下記の式群から独立して選択される1個以上の2価基と置き換わっている、
[18]に記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
式群
-O-C(HまたはC1-C4アルキル)(HまたはC1-C4アルキル)-;
-S-C(HまたはC1-C4アルキル)(HまたはC1-C4アルキル)-;
-N(HまたはC1-C4アルキル)-;
-N(HまたはC1-C4アルキル)-O-C(HまたはC1-C4アルキル)(C(HまたはC1-C4アルキル)-;
-C(HまたはC1-C4アルキル)-SO0-2-C(HまたはC1-C4アルキル)-;
-C(HまたはC1-C4アルキル)-S-S-C(HまたはC1-C4アルキル)-;
-C(HまたはC1-C4アルキル)=C(HまたはC1-C4アルキル)-;
-C(HまたはC1-C4アルキル)=N-;
-C(HまたはC1-C4アルキル)=N-O-;
-C(HまたはC1-C4アルキル)=N-N(HまたはC1-C4アルキル)-;
-C(=C(HまたはC1-C4アルキル)(HまたはC1-C4アルキル))-;
-C(=N-O(HまたはC1-C4アルキル))-;
-C(=N-N(HまたはC1-C4アルキル)(HまたはC1-C4アルキル))-;
-O-Si(C1-C4アルキルCH3)(C1-C4アルキル)-O-;
-C(HまたはC1-C4アルキル)-N(C1-C4アルキル)-CH2-;
-C(HまたはC1-C4アルキル)(HまたはC1-C4アルキル)-C(=O)-C(HまたはC1-C4アルキル)(HまたはC1-C4アルキル)-;
-C(=O)-O-;
-C(=O)-S-;
-C(=O)-N(HまたはC1-C4アルキル)-;
-O-C(=O)-O-;
-N(HまたはC1-C4アルキル)-C(=O)-N(HまたはC1-C4アルキル)-;
-C(=O)-N(HまたはC1-C4アルキル)-C(HまたはC1-C4アルキル)(HまたはC1-C4アルキル)-;
-C(=O)-(CH2)1-10-(O-CH2CH2)1-20-O-(CH2)1-10-C(=O)-;
-C(=O)-(CH2)1-10-(O-CH2CH2)1-20-O-(CH2)1-10-CH2-NH-;
-NH-CH2-(CH2)1-10(O-CH2CH2)1-20-O-(CH2)1-10-CH2-NH-;
-C(=O)-N(C1-C4アルキル)-CH2CH2-N(C1-C4アルキル)-C(=O)-;
[式中、*は隣接基との結合点である];
-P(=O)(OH)-O-;
-O-P(=O)(OH)-O-;
-O-P(=S)(OH)-O-;
-O-P(=O)(OH)-S-;
-O-P(=O)(OH)-O-P(=O)(OH)-O-;
-O-P(=O)(OH)-O-P(=O)(OH)-O-P(=O)(OH)-O-;
-CH(CH2-NH2)-;
-CH(CH2-NH(C1-C4アルキル))-;
-CH(CH2-N(C1-C4アルキル)2)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2-O-)0-20-C1-C4アルキル)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2)0-20-ラクトニル)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2-O-)1-20-(CH2)1-10-CH2-ラクトニル)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2-O-)1-20-(CH2)1-10-CH2-NH-ラクトニル)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2-O-)1-20-(CH2)1-10-CH2-NH-C(=O)-ラクトニル)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2-O-)1-20-(CH2)1-10-C(=O)-NH-ラクトニル)-;
-CH(CH2-NH-(CH2)1-20-(O)0-1-(P(=O)(OH)2)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2)1-20-(P(=O)(OH)2))-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2)1-20-C(=O)-NH-(CH2)1-10-(P(=O)(OH)2)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2-O-)1-20-(CH2)1-10-CH2-(P(=O)(OH)2)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2-O-)1-20-(CH2)1-10-C(=O)-NH-(CH2)1-10-(P(=O)(OH)2)-;
-CH(CH2-NH-(CH2)1-10-C(H、OH、Cl、NH2、またはC1-C4アルキル)(P(=O)(OH)2)2)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2)1-10-C(=O)-NH-(CH2)1-10-C(H、OH、Cl、NH2、またはC1-C4アルキル)(P(=O)(OH)2)2)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2-O-)1-20-(CH2)1-10-C(=O)-NH-(CH2)1-10-C(H、OH、Cl、NH2、またはC1-C4アルキル)(P(=O)(OH)2)2)-;
-(cis)-CH=CH-P(=O)(O-CH2CH3)-NH-(フェニレン)-C(=O)-;
-C(=O)-(シクロヘキシレン)-;
-(スクシンイミジレン)-;
-Ser-;
-Cys-;
-Ama-:
-Asp-;
-Glu-;
-Orn-;
-Lys-;
-ValLys-;
-ValCit-;
-ValAla-;
-GlyGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-PheLys-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-ValLys-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-ValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-ValAla-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-AspValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-LysAspValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-GluValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-LysValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-SerValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-AspValAla-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-GluValAla-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-LysValAla-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-SerValAla-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-GlyGlyPheGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-AspGlyGlyPheGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-GluGlyGlyPheGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-LysGlyGlyPheGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-SerGlyGlyPheGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-AspAspAspAspAsp-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-GlyGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-PheLys-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-ValLys-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-ValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-ValAla-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-AspValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-GluValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-LysValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-SerValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-AspValAla-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-GluValAla-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-LysValAla-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-SerValAla-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-GlyGlyPheGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-AspGlyGlyPheGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-GluGlyGlyPheGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-LysGlyGlyPheGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-SerGlyGlyPheGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-AspAspAspAspAsp-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-GlyGlyPheGly-C(=O)-NH-CH2-;
-AspGlyGlyPheGly-C(=O)-NH-CH2-;
(前記のアミノ酸残基、およびペプチド中のアミノ酸残基において、
Ama、Asp、およびGluの側鎖のカルボキシ基は、(アルキル)エステル、(アミノアルキル)エステル、((N-アルキルアミノ)アルキル)エステル、((N,N-ジアルキルアミノ)アルキル)エステル、((トリアルキルアンモニウム)アルキル)エステル、(ラクトニル)エステル、((ラクトニル)アルキル)エステル、((ホスホリル)アルキル)エステル、または((ビスホスホリル)アルキル)エステルになっていてもよく、また、無置換アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、((N-アルキルアミノ)アルキル)アミド、((N,N-ジアルキルアミノ)アルキル)アミド、((トリアルキルアンモニウム)アルキル)アミド、(ラクトニル)アミド、((ラクトニル)アルキル)アミド、(ホスホリル)アミド、((ホスホリル)アルキル)アミド、または((ビスホスホリル)アルキル)アミドになっていてもよく、
LysおよびOrnの側鎖のアミノ基は、置換基として1個または2個のアルキル基、アルキルカルボニル基、(アミノアルキル)カルボニル基、((N-アルキルアミノ)アルキル)カルボニル基、((N,N-ジアルキルアミノ)アルキル)カルボニル基、((トリアルキルアンモニウム)アルキル)カルボニル基、ラクトニル基、(ラクトニル)アルキル基、(ラクトニル)カルボニル基、((ラクトニル)アルキル)カルボニル基、ホスホリル基、(ホスホリル)アルキル基、((ホスホリル)アルキル)カルボニル基、(ビスホスホリル)アルキル基、または((ビスホスホリル)アルキル)カルボニル基を有していてもよく、
Serの側鎖の水酸基、およびCysの側鎖のスルフヒドリル基は、置換基として、アルキル基、アルキルカルボニル基、アミノアルキル基、(アミノアルキル)カルボニル基、(N-アルキルアミノ)アルキル基、((N-アルキルアミノ)アルキル)カルボニル基、(N,N-ジアルキルアミノ)アルキル基、((N,N-ジアルキルアミノ)アルキル)カルボニル基、(トリアルキルアンモニウム)アルキル基、((トリアルキルアンモニウム)アルキル)カルボニル基、ラクトニル基、(ラクトニル)アルキル基、(ラクトニル)カルボニル基、((ラクトニル)アルキル)カルボニル基、ホスホリル基、(ホスホリル)アルキル基、((ホスホリル)アルキル)カルボニル基、(ビスホスホリル)アルキル基、または((ビスホスホリル)アルキル)カルボニル基を有していてもよい。)
および、下記式の1,2,3-トリアゾリレン基。
[式中、*は隣接基との結合点である。]
[20]
Lが、下記の式群から選択されるいずれか1つの2価基である、
[18]に記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
式群
[式中、*1は抗体残基A-S-との結合点であり、*2は抗体残基A-NH-との結合点であり、#は抗腫瘍性薬物残基D-との結合点である。]
[21]
DおよびLの少なくともどちらか一方が、任意の位置に、置換基または保護基として1個以上のラクトニル基を有し、かつ、それとは独立して、
DまたはLの少なくともどちらか一方が、任意の位置に、置換基または保護基として、ホスホリル基(-P(=O)(OH)2);ホスホリルアルキルカルボニル基(-C(=O)-アルキレン-P(=O)(OH)2);ビスホスホリルメチル基(-C(H、OH、NH2、Cl、またはアルキル)(P(=O)(OH)2)2);アミノ基;モノアルキルアミノ基;ジアルキルアミノ基;該ジアルキルアミノ基の2つのアルキル基がそれらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成している環状アミノ基;およびトリアルキルアンモニウム基;から選ばれる1個以上の基を有し、当該基の総数が複数になる場合は、それらは同一であっても相異なっていてもよい、
[1]~[20]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[22]
実施例1
実施例2
実施例3
実施例3b
実施例3c
実施例4
実施例5
実施例6
実施例7
実施例8
実施例9
実施例10
実施例11
実施例12
実施例13
実施例14
実施例15
実施例16
実施例17
実施例18
実施例19
実施例20
実施例21
実施例22
実施例23
および
実施例24
[式中、AHER2は、抗HER2抗体から該抗体中に存在するスルフヒドリル基を除いた抗体残基であり、aは前記と同義である]
からなる群から選択される、[1]~[21]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[23]
[1]~[22]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物を含む、医薬組成物。
[24]
[1]~[22]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物を含む、抗腫瘍薬。
[25]
[1]~[22]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物を活性成分として含み、それに加えて薬理上許容される製剤成分を含む、医薬組成物。
[26]
[1]~[22]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物を投与することを特徴とする、腫瘍の治療方法。
[1]
下記一般式(I):
Aは、腫瘍細胞を標的にできる抗体から、リンカーとの結合に関わる抗体内官能基を除いた抗体残基であり、
Bは、前記の抗体内官能基に由来する2価基であり、
aは1~10の整数であり、
Dは、抗腫瘍性薬物分子若しくはその類縁体、またはそれらの誘導体の任意の位置から、1個の水素原子または1個の水酸基を除去した抗腫瘍性薬物残基であり、
Lは、BとDを連結するリンカーであり、
DおよびLの少なくともどちらか一方が、任意の位置に、置換基または保護基として1個以上のラクトニル基を有する]
で表される、抗体・薬物コンジュゲート(以下、抗体・薬物コンジュゲート(I)または本発明コンジュゲートとも記す)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[2]
Aが、標的細胞を認識できる特性、標的細胞に結合できる特性、標的細胞に内在化できる特性、および標的細胞を傷害する特性のいずれか1つ以上の特性を有する抗体から、リンカーとの結合に関わる抗体内官能基を除いた抗体残基である、[1]に記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[3]
Aが、腫瘍細胞を標的にできる抗体から、抗体内官能基であるスルフヒドリル基、水酸基、アミノ基、アジド基、アルキニル基、シクロアルキニル基、またはアザシクロアルキニル基を除いた抗体残基である、[1]または[2]に記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[4]
Aが、抗HER2抗体、抗EGFR抗体、抗Lymphocyte Antigen 6E(Ly-6E)抗体、抗Hepatocyte Growth Factor Receptor(HGFR)抗体、抗CD22抗体、抗Folate Receptor alpha(FRα)抗体、抗PSMA(FOLH1)抗体、抗CD30(TNFRSF8)抗体、抗TROP-2抗体、抗CD19抗体、抗5T4抗体、抗Mesothelin抗体、抗CD20抗体、抗CD33抗体、抗CDB7-H3抗体、抗CD269(BCMA)抗体、抗CD142抗体、抗CD70抗体、抗CD123抗体、抗TAG-72抗体、抗TFRC抗体、抗EPHA2抗体、抗EPHA3抗体、抗c-KIT抗体、抗PD-L1抗体、抗Epithelial Cell Adhesion Molecule(EPCAM)抗体、抗AXL抗体、抗Interleukin-1 Receptor Accessory Protein抗体、抗Mucin-16(CA125)抗体、抗MUC1抗体、抗GPC3抗体、抗CLEC12A(CLL1)抗体、抗LRRC15抗体、抗ADAM9抗体、抗Sodium-Dependent Phosphate Transport Protein 2B(SLC34A2)抗体、抗CD25抗体、抗ROR1抗体、抗TweakR抗体、抗CD74抗体、抗CEACAM5抗体、抗CD105抗体、抗CD79b抗体、抗CD147抗体、抗Sialyl-Tn抗体、抗GCC抗体、抗HER3抗体、抗Integrin抗体、抗EGFR variant III抗体、抗Claudin 6抗体、抗Leucine-Rich Repeat-Containing G-Protein Coupled Receptor 5抗体、抗PTK7抗体、抗LYPD3抗体、抗ASCT2抗体、抗ASPH抗体、抗GPC1抗体、抗CD174抗体、抗CD38抗体、抗ANGPT2抗体、抗CD44抗体、抗DDL3抗体、抗FGFR2抗体、抗KAAG1抗体、抗CD73抗体、抗CLDN18.2抗体、抗PRLR抗体、抗SEZ6抗体、抗Neprilysin抗体、抗Neural Cell Adhesion Molecule 1抗体、抗CD166(ALCAM)抗体、抗CD24抗体、抗CD27抗体、抗CDH3抗体、抗EPHA4抗体、抗FGFR3抗体、抗GFRAL抗体、抗Globo H抗体、抗IL-13Ra2抗体、抗STEAP-1抗体、抗TMCC3抗体、抗CD209抗体、抗CD37抗体、抗CD48抗体、抗CDCP1抗体、抗CD46抗体、抗CD200抗体、抗CXCR5抗体、抗FLT3抗体、抗SDC1(CD138)抗体、抗CLDN6/9抗体、抗CEACAM6抗体、抗CA9抗体、抗EDNRB抗体、抗GD3 Ganglioside抗体、抗MICA/B抗体、抗JAG1/2抗体、抗TM4SF1抗体、抗uPAR抗体、抗Carbonic anhydrase IX抗体、抗ALK1抗体、抗IGF-1R抗体、抗KDR抗体、抗CEACAM8抗体、抗IL5R抗体、抗CD205(Ly75)抗体、抗MSR1抗体、抗KREMEN2抗体、抗SSEA-4抗体、抗CD228抗体、抗CD5抗体、抗DLL4抗体、抗FAP抗体、抗Notch3抗体、抗AG7抗体、抗Guanylate Cyclases抗体、抗Nectin-4抗体、抗CD226(DNAM-1)抗体、抗FcRL5抗体、抗HLA-DR抗体、抗ITGB3抗体、抗DLK1抗体、抗CD157(BST1)抗体、抗CD56(NCAM1)抗体、抗MICA(MHC class I Polypeptide-Related Sequence A)抗体、抗SSEA-1抗体、抗TRAIL-R2(DR5)抗体、抗GPNMB抗体、抗CCR5抗体、抗LAMP1抗体、抗LGALS3BP抗体、抗ROR2抗体、抗DLL3抗体、抗ETBR抗体、抗LIV-1抗体、抗Integrin αvβ6抗体、抗TIM-1抗体、抗AGS-16(ENPP3)抗体、抗SLITRK6抗体、抗GD2抗体、抗CD52抗体、抗CCR4抗体、抗VEGFR2抗体、抗PDGFR抗体、抗FGFR抗体、抗SLAMF7抗体、抗GD2 Ganglioside抗体、抗EPHA3抗体、抗Integrin αvβ3抗体、抗AGS-5抗体、抗CA19-9抗体、抗PSA抗体、抗MAGE3抗体、抗Transferrin receptor 1(CD71)抗体、抗CEACAM1抗体、抗SLC3A2(CD98) 抗体、抗ACVR1抗体、抗AG-7抗体、抗AMHR2抗体、抗ABCB1抗体、抗C16orf54抗体、抗CathepsinD抗体、抗CCR7抗体、抗SLC44A4抗体、抗CD300LF抗体、抗DPEP3抗体、抗FucGM1抗体、抗GPR20抗体、抗ITGB6抗体、抗Lewis-A-like carbohydrate抗体、抗prolactin receptor抗体、抗Sialyl Tn抗体、抗SLAMF6抗体、抗SLAMF7抗体、抗TRA-1-60抗体、抗matriptase抗体、抗B7-H4抗体、抗Cripto抗体、抗CD99抗体、抗CanAg抗体、抗A33抗体、抗α10β1 integrin抗体、抗ALPP抗体、抗CD248抗体、または抗GPRC5D抗体から、リンカーとの結合に関わる抗体内官能基を除いた抗体残基である、[1]~[3]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[5]
Aが、抗HER2抗体、抗EGFR抗体、抗Lymphocyte Antigen 6E(Ly-6E)抗体、抗Hepatocyte Growth Factor Receptor(HGFR)抗体、抗CD22抗体、抗Folate Receptor alpha(FRα)抗体、抗PSMA(FOLH1)抗体、抗CD30(TNFRSF8)抗体、抗TROP-2抗体、抗CD19抗体、抗5T4抗体、抗Mesothelin抗体、抗CD20抗体、抗CD269(BCMA)抗体、抗CD142抗体、抗CD123抗体、抗TAG-72抗体、抗TFRC抗体、抗EPHA2抗体、抗c-KIT抗体、抗Epithelial Cell Adhesion Molecule(EPCAM)抗体、抗AXL抗体、抗Mucin-16(CA125)抗体、抗CLEC12A(CLL1)抗体、抗LRRC15抗体、抗ADAM9抗体、抗Sodium-Dependent Phosphate Transport Protein 2B(SLC34A2)抗体、抗CD25抗体、抗ROR1抗体、抗CD74抗体、抗CEACAM5抗体、抗CD105抗体、抗CD79b抗体、抗HER3抗体、抗EGFR variant III抗体、抗PTK7抗体、抗GPC1抗体、抗CD38抗体、抗DDL3抗体、抗SEZ6抗体、抗CD166(ALCAM)抗体、抗CDH3抗体、抗FGFR3抗体、抗Globo H抗体、抗CD37抗体、抗CD48抗体、抗CD46抗体、抗FLT3抗体、CD138抗体、抗TM4SF1抗体、抗IGF-1R抗体、抗CEACAM8抗体、抗CD205(Ly75)抗体、抗CD228抗体、抗FAP抗体、抗AG7抗体、抗Nectin-4抗体、抗CD226(DNAM-1)抗体、抗HLA-DR抗体、抗DLK1抗体、抗CD157(BST1)抗体、抗CD56(NCAM1)抗体、抗CCR5抗体、抗ROR2抗体、抗LIV-1抗体、抗TIM-1抗体、抗CA19-9抗体、抗CEACAM1抗体、抗SLC3A2(CD98) 抗体、抗ACVR1抗体、抗AG-7抗体、抗AMHR2抗体、抗ABCB1抗体、抗C16orf54抗体、抗CathepsinD抗体、抗CCR7抗体、抗SLC44A4抗体、抗CD300LF抗体、抗DPEP3抗体、抗FucGM1抗体、抗GPR20抗体、抗ITGB6抗体、抗Lewis-A-like carbohydrate抗体、抗prolactin receptor抗体、抗Sialyl Tn抗体、抗SLAMF6抗体、抗SLAMF7抗体、抗TRA-1-60抗体、抗matriptase抗体、抗B7-H4抗体、抗Cripto抗体、抗CD99抗体、抗CanAg抗体、抗α10β1 integrin抗体、抗ALPP抗体、抗CD248抗体、または抗GPRC5D抗体から、リンカーとの結合に関わる抗体内官能基を除いた抗体残基である、[1]~[4]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[6]
Aが、抗HER2抗体、抗EGFR抗体、抗Lymphocyte Antigen 6E(Ly-6E)抗体、抗CD22抗体、抗Folate Receptor alpha(FRα)抗体、抗PSMA(FOLH1)抗体、抗CD30(TNFRSF8)抗体、抗TROP-2抗体、抗CD19抗体、抗Mesothelin抗体、抗CD20抗体、抗CD269(BCMA)抗体、抗CD123抗体、抗TFRC抗体、抗EPHA2抗体、抗c-KIT抗体、抗Epithelial Cell Adhesion Molecule(EPCAM)抗体、抗AXL抗体、抗Mucin-16(CA125)抗体、抗Sodium-Dependent Phosphate Transport Protein 2B(SLC34A2)抗体、抗CD25抗体、抗CEACAM5抗体、抗CD79b抗体、抗HER3抗体、抗PTK7抗体、抗CD38抗体、抗CDH3抗体、抗CD37抗体、抗FLT3抗体、抗IGF-1R抗体、抗FAP抗体、抗Nectin-4抗体、抗CD56(NCAM1)抗体、抗AG-7抗体、抗CCR7抗体、抗DPEP3抗体、抗ITGB6抗体、抗matriptase抗体、抗Cripto抗体、抗ALPP抗体、または抗GPRC5D抗体から、リンカーとの結合に関わる抗体内官能基を除いた抗体残基である、[1]~[5]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[7]
Aが抗HER2抗体から、リンカーとの結合に関わる抗体内官能基を除いた抗体残基である、[1]に記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[8]
Bが、-S-基、-O-基、-NH-基、または1,2,3-トリアゾリレン基である、[1]~[7]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[9]
Bが、-S-基または-NH-基である、[1]~[8]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[10]
Bが、-S-基である、[1]~[9]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[11]
aが、1~8の整数である、[1]~[10]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[12]
aが、2~8の整数である、[1]~[11]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[13]
aが、4~8の整数である、[1]~[12]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[14]
Dが、カンプトテシン;オーリスタチンE(AE)またはモノメチルオーリスタチンE(MMAE);メイタンシン;PBD(パラベンゾジアゼピン)ニ量体;エリブリン;5-FU;PD-318088;AS-703026;TAK-733;LY-3023414;カリケアマイシン;パクリタキセル;ドセタキセル;マイトマイシンC;ブレオマイシン;シクロシチジン;ビンクリスチン;ビンブラスチン;ダウノマイシン;ドキソルビシン;デュオカルマイシン;ドラスタチン10;スペルドクス;シプロフロキサシン;カルドフロキサシン(CS-940);若しくはそれら抗腫瘍性薬物の類縁体;または前記した抗腫瘍性薬物分子若しくはそれらの類縁体、の誘導体;の任意の位置から、1個の水素原子または1個の水酸基を除去した残基である、
[1]~[13]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[15]
Dが、カンプトテシン;オーリスタチンE(AE)またはモノメチルオーリスタチンE(MMAE);メイタンシン;PBD(パラベンゾジアゼピン)ニ量体;エリブリン;5-FU;PD-318088;AS-703026;TAK-733;LY-3023414;カリケアマイシン;パクリタキセル;ドセタキセル;マイトマイシンC;ブレオマイシン;シクロシチジン;ビンクリスチン;ビンブラスチン;ダウノマイシン;ドキソルビシン;デュオカルマイシン;ドラスタチン10;スペルドクス;若しくはそれら抗腫瘍性薬物の類縁体;または前記した抗腫瘍性薬物分子若しくはそれらの類縁体、の誘導体;の任意の位置から、1個の水素原子または1個の水酸基を除去した残基である、
[1]~[14]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[16]
Dが、カンプトテシン;オーリスタチンE(AE)またはモノメチルオーリスタチンE(MMAE);メイタンシン;PBD(パラベンゾジアゼピン)ニ量体;エリブリン;若しくはそれら抗腫瘍性薬物の類縁体;または前記した抗腫瘍性薬物分子若しくはそれらの類縁体、の誘導体;の任意の位置から、1個の水素原子または1個の水酸基を除去した残基である、
[1]~[15]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[17]
Dが、分子内に存在する水酸基の少なくとも1つがリン酸エステル化された抗腫瘍性薬物若しくはそれら抗腫瘍性薬物の類縁体;または前記した抗腫瘍性薬物分子若しくはそれらの類縁体、の誘導体;の任意の位置から、1個の水素原子または1個の水酸基を除去した残基である、
[1]~[16]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[18]
Lが、置換されていてもよいアルキレン基であり;
該アルキレン基の鎖中の1つ以上のメチレン基が、
-C(R1)(R2)-;-O-;-N(R3)-;-N(R3)-N(R3)-;-S-;-Se-;-Si(R4)(R5)-;-S-S-;-Se-Se-;-SOm-;-SeOn-;-C(=C(R6)(R7))-;-C(=O)-;-C(=S)-;-C(=N(R8))-;-C(=N-OR9)-;-C(=N-N(R10)(R11))-;-P(=O)(R12)-;-P(=O)(OR13)-;-O-P(=O)(R12)-O-;-O-P(=O)(OR13)-O-;-O-P(=S)(OR13)-O-;-O-P(=O)(OR13)-S-;-C(R14)=;=C(R14)-;-C(R14)=C(R14)-;-N=;=N-;-C≡C-;-(O-C(R1)(R2)-C(R1)(R2))1-30-;-(C(R1)(R2)-C(R1)(R2)-0)1-30-;置換されていてもよいアルケニレン基;置換されていてもよいアルキニレン基;置換されていてもよいシクロアルキレン基;置換されていてもよいシクロアルケニレン基;置換されていてもよいシクロアルキニレン基;置換されていてもよいアザシクロアルキニレン基;置換されていてもよいアリーレン基;置換されていてもよいヘテロアリーレン基;および置換されていてもよいヘテロシクリレン基からなる群から独立して選択される1個以上の2価基と置き換わっていてもよく、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、およびR14が、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキニル基;置換されていてもよいアザシクロアルキニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、および置換されていてもよいヘテロシクリル基からなる群から選択される基であり、R3がアルキル基である場合に該アルキル基は隣接するメチレン基中のアルキル基と一緒になって環状構造を形成していてもよく、
mおよびnが、それぞれ独立して、0~2の整数である、
[1]~[17]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[19]
Lが、置換されていてもよいアルキレン基であり;
該アルキレン基の鎖中の1つ以上のメチレン基が、下記の式群から独立して選択される1個以上の2価基と置き換わっている、
[18]に記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
式群
-O-C(HまたはC1-C4アルキル)(HまたはC1-C4アルキル)-;
-S-C(HまたはC1-C4アルキル)(HまたはC1-C4アルキル)-;
-N(HまたはC1-C4アルキル)-;
-N(HまたはC1-C4アルキル)-O-C(HまたはC1-C4アルキル)(C(HまたはC1-C4アルキル)-;
-C(HまたはC1-C4アルキル)-SO0-2-C(HまたはC1-C4アルキル)-;
-C(HまたはC1-C4アルキル)-S-S-C(HまたはC1-C4アルキル)-;
-C(HまたはC1-C4アルキル)=C(HまたはC1-C4アルキル)-;
-C(HまたはC1-C4アルキル)=N-;
-C(HまたはC1-C4アルキル)=N-O-;
-C(HまたはC1-C4アルキル)=N-N(HまたはC1-C4アルキル)-;
-C(=C(HまたはC1-C4アルキル)(HまたはC1-C4アルキル))-;
-C(=N-O(HまたはC1-C4アルキル))-;
-C(=N-N(HまたはC1-C4アルキル)(HまたはC1-C4アルキル))-;
-O-Si(C1-C4アルキルCH3)(C1-C4アルキル)-O-;
-C(HまたはC1-C4アルキル)-N(C1-C4アルキル)-CH2-;
-C(HまたはC1-C4アルキル)(HまたはC1-C4アルキル)-C(=O)-C(HまたはC1-C4アルキル)(HまたはC1-C4アルキル)-;
-C(=O)-O-;
-C(=O)-S-;
-C(=O)-N(HまたはC1-C4アルキル)-;
-O-C(=O)-O-;
-N(HまたはC1-C4アルキル)-C(=O)-N(HまたはC1-C4アルキル)-;
-C(=O)-N(HまたはC1-C4アルキル)-C(HまたはC1-C4アルキル)(HまたはC1-C4アルキル)-;
-C(=O)-(CH2)1-10-(O-CH2CH2)1-20-O-(CH2)1-10-C(=O)-;
-C(=O)-(CH2)1-10-(O-CH2CH2)1-20-O-(CH2)1-10-CH2-NH-;
-NH-CH2-(CH2)1-10(O-CH2CH2)1-20-O-(CH2)1-10-CH2-NH-;
-C(=O)-N(C1-C4アルキル)-CH2CH2-N(C1-C4アルキル)-C(=O)-;
-P(=O)(OH)-O-;
-O-P(=O)(OH)-O-;
-O-P(=S)(OH)-O-;
-O-P(=O)(OH)-S-;
-O-P(=O)(OH)-O-P(=O)(OH)-O-;
-O-P(=O)(OH)-O-P(=O)(OH)-O-P(=O)(OH)-O-;
-CH(CH2-NH2)-;
-CH(CH2-NH(C1-C4アルキル))-;
-CH(CH2-N(C1-C4アルキル)2)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2-O-)0-20-C1-C4アルキル)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2)0-20-ラクトニル)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2-O-)1-20-(CH2)1-10-CH2-ラクトニル)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2-O-)1-20-(CH2)1-10-CH2-NH-ラクトニル)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2-O-)1-20-(CH2)1-10-CH2-NH-C(=O)-ラクトニル)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2-O-)1-20-(CH2)1-10-C(=O)-NH-ラクトニル)-;
-CH(CH2-NH-(CH2)1-20-(O)0-1-(P(=O)(OH)2)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2)1-20-(P(=O)(OH)2))-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2)1-20-C(=O)-NH-(CH2)1-10-(P(=O)(OH)2)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2-O-)1-20-(CH2)1-10-CH2-(P(=O)(OH)2)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2-O-)1-20-(CH2)1-10-C(=O)-NH-(CH2)1-10-(P(=O)(OH)2)-;
-CH(CH2-NH-(CH2)1-10-C(H、OH、Cl、NH2、またはC1-C4アルキル)(P(=O)(OH)2)2)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2)1-10-C(=O)-NH-(CH2)1-10-C(H、OH、Cl、NH2、またはC1-C4アルキル)(P(=O)(OH)2)2)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2-O-)1-20-(CH2)1-10-C(=O)-NH-(CH2)1-10-C(H、OH、Cl、NH2、またはC1-C4アルキル)(P(=O)(OH)2)2)-;
-(cis)-CH=CH-P(=O)(O-CH2CH3)-NH-(フェニレン)-C(=O)-;
-C(=O)-(シクロヘキシレン)-;
-(スクシンイミジレン)-;
-Ser-;
-Cys-;
-Ama-:
-Asp-;
-Glu-;
-Orn-;
-Lys-;
-ValLys-;
-ValCit-;
-ValAla-;
-GlyGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-PheLys-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-ValLys-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-ValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-ValAla-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-AspValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-LysAspValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-GluValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-LysValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-SerValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-AspValAla-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-GluValAla-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-LysValAla-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-SerValAla-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-GlyGlyPheGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-AspGlyGlyPheGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-GluGlyGlyPheGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-LysGlyGlyPheGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-SerGlyGlyPheGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-AspAspAspAspAsp-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-GlyGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-PheLys-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-ValLys-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-ValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-ValAla-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-AspValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-GluValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-LysValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-SerValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-AspValAla-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-GluValAla-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-LysValAla-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-SerValAla-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-GlyGlyPheGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-AspGlyGlyPheGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-GluGlyGlyPheGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-LysGlyGlyPheGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-SerGlyGlyPheGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-AspAspAspAspAsp-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-GlyGlyPheGly-C(=O)-NH-CH2-;
-AspGlyGlyPheGly-C(=O)-NH-CH2-;
(前記のアミノ酸残基、およびペプチド中のアミノ酸残基において、
Ama、Asp、およびGluの側鎖のカルボキシ基は、(アルキル)エステル、(アミノアルキル)エステル、((N-アルキルアミノ)アルキル)エステル、((N,N-ジアルキルアミノ)アルキル)エステル、((トリアルキルアンモニウム)アルキル)エステル、(ラクトニル)エステル、((ラクトニル)アルキル)エステル、((ホスホリル)アルキル)エステル、または((ビスホスホリル)アルキル)エステルになっていてもよく、また、無置換アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、((N-アルキルアミノ)アルキル)アミド、((N,N-ジアルキルアミノ)アルキル)アミド、((トリアルキルアンモニウム)アルキル)アミド、(ラクトニル)アミド、((ラクトニル)アルキル)アミド、(ホスホリル)アミド、((ホスホリル)アルキル)アミド、または((ビスホスホリル)アルキル)アミドになっていてもよく、
LysおよびOrnの側鎖のアミノ基は、置換基として1個または2個のアルキル基、アルキルカルボニル基、(アミノアルキル)カルボニル基、((N-アルキルアミノ)アルキル)カルボニル基、((N,N-ジアルキルアミノ)アルキル)カルボニル基、((トリアルキルアンモニウム)アルキル)カルボニル基、ラクトニル基、(ラクトニル)アルキル基、(ラクトニル)カルボニル基、((ラクトニル)アルキル)カルボニル基、ホスホリル基、(ホスホリル)アルキル基、((ホスホリル)アルキル)カルボニル基、(ビスホスホリル)アルキル基、または((ビスホスホリル)アルキル)カルボニル基を有していてもよく、
Serの側鎖の水酸基、およびCysの側鎖のスルフヒドリル基は、置換基として、アルキル基、アルキルカルボニル基、アミノアルキル基、(アミノアルキル)カルボニル基、(N-アルキルアミノ)アルキル基、((N-アルキルアミノ)アルキル)カルボニル基、(N,N-ジアルキルアミノ)アルキル基、((N,N-ジアルキルアミノ)アルキル)カルボニル基、(トリアルキルアンモニウム)アルキル基、((トリアルキルアンモニウム)アルキル)カルボニル基、ラクトニル基、(ラクトニル)アルキル基、(ラクトニル)カルボニル基、((ラクトニル)アルキル)カルボニル基、ホスホリル基、(ホスホリル)アルキル基、((ホスホリル)アルキル)カルボニル基、(ビスホスホリル)アルキル基、または((ビスホスホリル)アルキル)カルボニル基を有していてもよい。)
および、下記式の1,2,3-トリアゾリレン基。
[20]
Lが、下記の式群から選択されるいずれか1つの2価基である、
[18]に記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
式群
[21]
DおよびLの少なくともどちらか一方が、任意の位置に、置換基または保護基として1個以上のラクトニル基を有し、かつ、それとは独立して、
DまたはLの少なくともどちらか一方が、任意の位置に、置換基または保護基として、ホスホリル基(-P(=O)(OH)2);ホスホリルアルキルカルボニル基(-C(=O)-アルキレン-P(=O)(OH)2);ビスホスホリルメチル基(-C(H、OH、NH2、Cl、またはアルキル)(P(=O)(OH)2)2);アミノ基;モノアルキルアミノ基;ジアルキルアミノ基;該ジアルキルアミノ基の2つのアルキル基がそれらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成している環状アミノ基;およびトリアルキルアンモニウム基;から選ばれる1個以上の基を有し、当該基の総数が複数になる場合は、それらは同一であっても相異なっていてもよい、
[1]~[20]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[22]
実施例1
実施例2
実施例3
実施例3b
実施例3c
実施例4
実施例5
実施例6
実施例7
実施例8
実施例9
実施例10
実施例11
実施例12
実施例13
実施例14
実施例15
実施例16
実施例17
実施例18
実施例19
実施例20
実施例21
実施例22
実施例23
実施例24
からなる群から選択される、[1]~[21]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[23]
[1]~[22]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物を含む、医薬組成物。
[24]
[1]~[22]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物を含む、抗腫瘍薬。
[25]
[1]~[22]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物を活性成分として含み、それに加えて薬理上許容される製剤成分を含む、医薬組成物。
[26]
[1]~[22]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物を投与することを特徴とする、腫瘍の治療方法。
以下に、本発明の態様を記載する。なお、以下の各態様を任意に選択して組み合わせた態様および以下の各態様と本明細書に記載のいずれかの態様または実施態様等を任意に組み合わせた態様も本発明に包含される。
[態様A1]
Aが、腫瘍細胞を標的にできる抗体から、リンカーとの結合に関わる抗体内官能基を除いた抗体残基である、抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様A2]
Aが、標的細胞を認識できる特性、標的細胞に結合できる特性、標的細胞に内在化できる特性、および標的細胞を傷害する特性のいずれか1つ以上の特性を有する抗体から、リンカーとの結合に関わる抗体内官能基を除いた抗体残基である、[態様A1]に記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様A3]
Aが、腫瘍細胞を標的にできる抗体から、抗体内官能基であるスルフヒドリル基、水酸基、アミノ基、アジド基、アルキニル基、シクロアルキニル基、またはアザシクロアルキニル基を除いた抗体残基である、[態様A1]または[態様A2]に記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様A4]
Aが、抗HER2抗体、抗EGFR抗体、抗Lymphocyte Antigen 6E(Ly-6E)抗体、抗Hepatocyte Growth Factor Receptor(HGFR)抗体、抗CD22抗体、抗Folate Receptor alpha(FRα)抗体、抗PSMA(FOLH1)抗体、抗CD30(TNFRSF8)抗体、抗TROP-2抗体、抗CD19抗体、抗5T4抗体、抗Mesothelin抗体、抗CD20抗体、抗CD33抗体、抗CDB7-H3抗体、抗CD269(BCMA)抗体、抗CD142抗体、抗CD70抗体、抗CD123抗体、抗TAG-72抗体、抗TFRC抗体、抗EPHA2抗体、抗EPHA3抗体、抗c-KIT抗体、抗PD-L1抗体、抗Epithelial Cell Adhesion Molecule(EPCAM)抗体、抗AXL抗体、抗Interleukin-1 Receptor Accessory Protein抗体、抗Mucin-16(CA125)抗体、抗MUC1抗体、抗GPC3抗体、抗CLEC12A(CLL1)抗体、抗LRRC15抗体、抗ADAM9抗体、抗Sodium-Dependent Phosphate Transport Protein 2B(SLC34A2)抗体、抗CD25抗体、抗ROR1抗体、抗TweakR抗体、抗CD74抗体、抗CEACAM5抗体、抗CD105抗体、抗CD79b抗体、抗CD147抗体、抗Sialyl-Tn抗体、抗GCC抗体、抗HER3抗体、抗Integrin抗体、抗EGFR variant III抗体、抗Claudin 6抗体、抗Leucine-Rich Repeat-Containing G-Protein Coupled Receptor 5抗体、抗PTK7抗体、抗LYPD3抗体、抗ASCT2抗体、抗ASPH抗体、抗GPC1抗体、抗CD174抗体、抗CD38抗体、抗ANGPT2抗体、抗CD44抗体、抗DDL3抗体、抗FGFR2抗体、抗KAAG1抗体、抗CD73抗体、抗CLDN18.2抗体、抗PRLR抗体、抗SEZ6抗体、抗Neprilysin抗体、抗Neural Cell Adhesion Molecule 1抗体、抗CD166(ALCAM)抗体、抗CD24抗体、抗CD27抗体、抗CDH3抗体、抗EPHA4抗体、抗FGFR3抗体、抗GFRAL抗体、抗Globo H抗体、抗IL-13Ra2抗体、抗STEAP-1抗体、抗TMCC3抗体、抗CD209抗体、抗CD37抗体、抗CD48抗体、抗CDCP1抗体、抗CD46抗体、抗CD200抗体、抗CXCR5抗体、抗FLT3抗体、抗SDC1(CD138)抗体、抗CLDN6/9抗体、抗CEACAM6抗体、抗CA9抗体、抗EDNRB抗体、抗GD3 Ganglioside抗体、抗MICA/B抗体、抗JAG1/2抗体、抗TM4SF1抗体、抗uPAR抗体、抗Carbonic anhydrase IX抗体、抗ALK1抗体、抗IGF-1R抗体、抗KDR抗体、抗CEACAM8抗体、抗IL5R抗体、抗CD205(Ly75)抗体、抗MSR1抗体、抗KREMEN2抗体、抗SSEA-4抗体、抗CD228抗体、抗CD5抗体、抗DLL4抗体、抗FAP抗体、抗Notch3抗体、抗AG7抗体、抗Guanylate Cyclases抗体、抗Nectin-4抗体、抗CD226(DNAM-1)抗体、抗FcRL5抗体、抗HLA-DR抗体、抗ITGB3抗体、抗DLK1抗体、抗CD157(BST1)抗体、抗CD56(NCAM1)抗体、抗MICA(MHC class I Polypeptide-Related Sequence A)抗体、抗SSEA-1抗体、抗TRAIL-R2(DR5)抗体、抗GPNMB抗体、抗CCR5抗体、抗LAMP1抗体、抗LGALS3BP抗体、抗ROR2抗体、抗DLL3抗体、抗ETBR抗体、抗LIV-1抗体、抗Integrin αvβ6抗体、抗TIM-1抗体、抗AGS-16(ENPP3)抗体、抗SLITRK6抗体、抗GD2抗体、抗CD52抗体、抗CCR4抗体、抗VEGFR2抗体、抗PDGFR抗体、抗FGFR抗体、抗SLAMF7抗体、抗GD2 Ganglioside抗体、抗EPHA3抗体、抗Integrin αvβ3抗体、抗AGS-5抗体、抗CA19-9抗体、抗PSA抗体、抗MAGE3抗体、抗Transferrin receptor 1(CD71)抗体、抗CEACAM1抗体、抗SLC3A2(CD98) 抗体、抗ACVR1抗体、抗AG-7抗体、抗AMHR2抗体、抗ABCB1抗体、抗C16orf54抗体、抗CathepsinD抗体、抗CCR7抗体、抗SLC44A4抗体、抗CD300LF抗体、抗DPEP3抗体、抗FucGM1抗体、抗GPR20抗体、抗ITGB6抗体、抗Lewis-A-like carbohydrate抗体、抗prolactin receptor抗体、抗Sialyl Tn抗体、抗SLAMF6抗体、抗SLAMF7抗体、抗TRA-1-60抗体、抗matriptase抗体、抗B7-H4抗体、抗Cripto抗体、抗CD99抗体、抗CanAg抗体、抗A33抗体、抗α10β1 integrin抗体、抗ALPP抗体、抗CD248抗体、または抗GPRC5D抗体から、リンカーとの結合に関わる抗体内官能基を除いた抗体残基である、[態様A1]~[態様A3]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様A5]
Aが、抗HER2抗体、抗EGFR抗体、抗Lymphocyte Antigen 6E(Ly-6E)抗体、抗Hepatocyte Growth Factor Receptor(HGFR)抗体、抗CD22抗体、抗Folate Receptor alpha(FRα)抗体、抗PSMA(FOLH1)抗体、抗CD30(TNFRSF8)抗体、抗TROP-2抗体、抗CD19抗体、抗5T4抗体、抗Mesothelin抗体、抗CD20抗体、抗CD269(BCMA)抗体、抗CD142抗体、抗CD123抗体、抗TAG-72抗体、抗TFRC抗体、抗EPHA2抗体、抗c-KIT抗体、抗Epithelial Cell Adhesion Molecule(EPCAM)抗体、抗AXL抗体、抗Mucin-16(CA125)抗体、抗CLEC12A(CLL1)抗体、抗LRRC15抗体、抗ADAM9抗体、抗Sodium-Dependent Phosphate Transport Protein 2B(SLC34A2)抗体、抗CD25抗体、抗ROR1抗体、抗CD74抗体、抗CEACAM5抗体、抗CD105抗体、抗CD79b抗体、抗HER3抗体、抗EGFR variant III抗体、抗PTK7抗体、抗GPC1抗体、抗CD38抗体、抗DDL3抗体、抗SEZ6抗体、抗CD166(ALCAM)抗体、抗CDH3抗体、抗FGFR3抗体、抗Globo H抗体、抗CD37抗体、抗CD48抗体、抗CD46抗体、抗FLT3抗体、CD138抗体、抗TM4SF1抗体、抗IGF-1R抗体、抗CEACAM8抗体、抗CD205(Ly75)抗体、抗CD228抗体、抗FAP抗体、抗AG7抗体、抗Nectin-4抗体、抗CD226(DNAM-1)抗体、抗HLA-DR抗体、抗DLK1抗体、抗CD157(BST1)抗体、抗CD56(NCAM1)抗体、抗CCR5抗体、抗ROR2抗体、抗LIV-1抗体、抗TIM-1抗体、抗CA19-9抗体、抗CEACAM1抗体、抗SLC3A2(CD98) 抗体、抗ACVR1抗体、抗AG-7抗体、抗AMHR2抗体、抗ABCB1抗体、抗C16orf54抗体、抗CathepsinD抗体、抗CCR7抗体、抗SLC44A4抗体、抗CD300LF抗体、抗DPEP3抗体、抗FucGM1抗体、抗GPR20抗体、抗ITGB6抗体、抗Lewis-A-like carbohydrate抗体、抗prolactin receptor抗体、抗Sialyl Tn抗体、抗SLAMF6抗体、抗SLAMF7抗体、抗TRA-1-60抗体、抗matriptase抗体、抗B7-H4抗体、抗Cripto抗体、抗CD99抗体、抗CanAg抗体、抗α10β1 integrin抗体、抗ALPP抗体、抗CD248抗体、または抗GPRC5D抗体から、リンカーとの結合に関わる抗体内官能基を除いた抗体残基である、[態様A1]~[態様A4]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様A6]
Aが、抗HER2抗体、抗EGFR抗体、抗Lymphocyte Antigen 6E(Ly-6E)抗体、抗CD22抗体、抗Folate Receptor alpha(FRα)抗体、抗PSMA(FOLH1)抗体、抗CD30(TNFRSF8)抗体、抗TROP-2抗体、抗CD19抗体、抗Mesothelin抗体、抗CD20抗体、抗CD269(BCMA)抗体、抗CD123抗体、抗TFRC抗体、抗EPHA2抗体、抗c-KIT抗体、抗Epithelial Cell Adhesion Molecule(EPCAM)抗体、抗AXL抗体、抗Mucin-16(CA125)抗体、抗Sodium-Dependent Phosphate Transport Protein 2B(SLC34A2)抗体、抗CD25抗体、抗CEACAM5抗体、抗CD79b抗体、抗HER3抗体、抗PTK7抗体、抗CD38抗体、抗CDH3抗体、抗CD37抗体、抗FLT3抗体、抗IGF-1R抗体、抗FAP抗体、抗Nectin-4抗体、抗CD56(NCAM1)抗体、抗AG-7抗体、抗CCR7抗体、抗DPEP3抗体、抗ITGB6抗体、抗matriptase抗体、抗Cripto抗体、抗ALPP抗体、または抗GPRC5D抗体から、リンカーとの結合に関わる抗体内官能基を除いた抗体残基である、[態様A1]~[態様A5]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様A7]
Aが抗HER2抗体から、リンカーとの結合に関わる抗体内官能基を除いた抗体残基である、抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様A1]
Aが、腫瘍細胞を標的にできる抗体から、リンカーとの結合に関わる抗体内官能基を除いた抗体残基である、抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様A2]
Aが、標的細胞を認識できる特性、標的細胞に結合できる特性、標的細胞に内在化できる特性、および標的細胞を傷害する特性のいずれか1つ以上の特性を有する抗体から、リンカーとの結合に関わる抗体内官能基を除いた抗体残基である、[態様A1]に記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様A3]
Aが、腫瘍細胞を標的にできる抗体から、抗体内官能基であるスルフヒドリル基、水酸基、アミノ基、アジド基、アルキニル基、シクロアルキニル基、またはアザシクロアルキニル基を除いた抗体残基である、[態様A1]または[態様A2]に記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様A4]
Aが、抗HER2抗体、抗EGFR抗体、抗Lymphocyte Antigen 6E(Ly-6E)抗体、抗Hepatocyte Growth Factor Receptor(HGFR)抗体、抗CD22抗体、抗Folate Receptor alpha(FRα)抗体、抗PSMA(FOLH1)抗体、抗CD30(TNFRSF8)抗体、抗TROP-2抗体、抗CD19抗体、抗5T4抗体、抗Mesothelin抗体、抗CD20抗体、抗CD33抗体、抗CDB7-H3抗体、抗CD269(BCMA)抗体、抗CD142抗体、抗CD70抗体、抗CD123抗体、抗TAG-72抗体、抗TFRC抗体、抗EPHA2抗体、抗EPHA3抗体、抗c-KIT抗体、抗PD-L1抗体、抗Epithelial Cell Adhesion Molecule(EPCAM)抗体、抗AXL抗体、抗Interleukin-1 Receptor Accessory Protein抗体、抗Mucin-16(CA125)抗体、抗MUC1抗体、抗GPC3抗体、抗CLEC12A(CLL1)抗体、抗LRRC15抗体、抗ADAM9抗体、抗Sodium-Dependent Phosphate Transport Protein 2B(SLC34A2)抗体、抗CD25抗体、抗ROR1抗体、抗TweakR抗体、抗CD74抗体、抗CEACAM5抗体、抗CD105抗体、抗CD79b抗体、抗CD147抗体、抗Sialyl-Tn抗体、抗GCC抗体、抗HER3抗体、抗Integrin抗体、抗EGFR variant III抗体、抗Claudin 6抗体、抗Leucine-Rich Repeat-Containing G-Protein Coupled Receptor 5抗体、抗PTK7抗体、抗LYPD3抗体、抗ASCT2抗体、抗ASPH抗体、抗GPC1抗体、抗CD174抗体、抗CD38抗体、抗ANGPT2抗体、抗CD44抗体、抗DDL3抗体、抗FGFR2抗体、抗KAAG1抗体、抗CD73抗体、抗CLDN18.2抗体、抗PRLR抗体、抗SEZ6抗体、抗Neprilysin抗体、抗Neural Cell Adhesion Molecule 1抗体、抗CD166(ALCAM)抗体、抗CD24抗体、抗CD27抗体、抗CDH3抗体、抗EPHA4抗体、抗FGFR3抗体、抗GFRAL抗体、抗Globo H抗体、抗IL-13Ra2抗体、抗STEAP-1抗体、抗TMCC3抗体、抗CD209抗体、抗CD37抗体、抗CD48抗体、抗CDCP1抗体、抗CD46抗体、抗CD200抗体、抗CXCR5抗体、抗FLT3抗体、抗SDC1(CD138)抗体、抗CLDN6/9抗体、抗CEACAM6抗体、抗CA9抗体、抗EDNRB抗体、抗GD3 Ganglioside抗体、抗MICA/B抗体、抗JAG1/2抗体、抗TM4SF1抗体、抗uPAR抗体、抗Carbonic anhydrase IX抗体、抗ALK1抗体、抗IGF-1R抗体、抗KDR抗体、抗CEACAM8抗体、抗IL5R抗体、抗CD205(Ly75)抗体、抗MSR1抗体、抗KREMEN2抗体、抗SSEA-4抗体、抗CD228抗体、抗CD5抗体、抗DLL4抗体、抗FAP抗体、抗Notch3抗体、抗AG7抗体、抗Guanylate Cyclases抗体、抗Nectin-4抗体、抗CD226(DNAM-1)抗体、抗FcRL5抗体、抗HLA-DR抗体、抗ITGB3抗体、抗DLK1抗体、抗CD157(BST1)抗体、抗CD56(NCAM1)抗体、抗MICA(MHC class I Polypeptide-Related Sequence A)抗体、抗SSEA-1抗体、抗TRAIL-R2(DR5)抗体、抗GPNMB抗体、抗CCR5抗体、抗LAMP1抗体、抗LGALS3BP抗体、抗ROR2抗体、抗DLL3抗体、抗ETBR抗体、抗LIV-1抗体、抗Integrin αvβ6抗体、抗TIM-1抗体、抗AGS-16(ENPP3)抗体、抗SLITRK6抗体、抗GD2抗体、抗CD52抗体、抗CCR4抗体、抗VEGFR2抗体、抗PDGFR抗体、抗FGFR抗体、抗SLAMF7抗体、抗GD2 Ganglioside抗体、抗EPHA3抗体、抗Integrin αvβ3抗体、抗AGS-5抗体、抗CA19-9抗体、抗PSA抗体、抗MAGE3抗体、抗Transferrin receptor 1(CD71)抗体、抗CEACAM1抗体、抗SLC3A2(CD98) 抗体、抗ACVR1抗体、抗AG-7抗体、抗AMHR2抗体、抗ABCB1抗体、抗C16orf54抗体、抗CathepsinD抗体、抗CCR7抗体、抗SLC44A4抗体、抗CD300LF抗体、抗DPEP3抗体、抗FucGM1抗体、抗GPR20抗体、抗ITGB6抗体、抗Lewis-A-like carbohydrate抗体、抗prolactin receptor抗体、抗Sialyl Tn抗体、抗SLAMF6抗体、抗SLAMF7抗体、抗TRA-1-60抗体、抗matriptase抗体、抗B7-H4抗体、抗Cripto抗体、抗CD99抗体、抗CanAg抗体、抗A33抗体、抗α10β1 integrin抗体、抗ALPP抗体、抗CD248抗体、または抗GPRC5D抗体から、リンカーとの結合に関わる抗体内官能基を除いた抗体残基である、[態様A1]~[態様A3]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様A5]
Aが、抗HER2抗体、抗EGFR抗体、抗Lymphocyte Antigen 6E(Ly-6E)抗体、抗Hepatocyte Growth Factor Receptor(HGFR)抗体、抗CD22抗体、抗Folate Receptor alpha(FRα)抗体、抗PSMA(FOLH1)抗体、抗CD30(TNFRSF8)抗体、抗TROP-2抗体、抗CD19抗体、抗5T4抗体、抗Mesothelin抗体、抗CD20抗体、抗CD269(BCMA)抗体、抗CD142抗体、抗CD123抗体、抗TAG-72抗体、抗TFRC抗体、抗EPHA2抗体、抗c-KIT抗体、抗Epithelial Cell Adhesion Molecule(EPCAM)抗体、抗AXL抗体、抗Mucin-16(CA125)抗体、抗CLEC12A(CLL1)抗体、抗LRRC15抗体、抗ADAM9抗体、抗Sodium-Dependent Phosphate Transport Protein 2B(SLC34A2)抗体、抗CD25抗体、抗ROR1抗体、抗CD74抗体、抗CEACAM5抗体、抗CD105抗体、抗CD79b抗体、抗HER3抗体、抗EGFR variant III抗体、抗PTK7抗体、抗GPC1抗体、抗CD38抗体、抗DDL3抗体、抗SEZ6抗体、抗CD166(ALCAM)抗体、抗CDH3抗体、抗FGFR3抗体、抗Globo H抗体、抗CD37抗体、抗CD48抗体、抗CD46抗体、抗FLT3抗体、CD138抗体、抗TM4SF1抗体、抗IGF-1R抗体、抗CEACAM8抗体、抗CD205(Ly75)抗体、抗CD228抗体、抗FAP抗体、抗AG7抗体、抗Nectin-4抗体、抗CD226(DNAM-1)抗体、抗HLA-DR抗体、抗DLK1抗体、抗CD157(BST1)抗体、抗CD56(NCAM1)抗体、抗CCR5抗体、抗ROR2抗体、抗LIV-1抗体、抗TIM-1抗体、抗CA19-9抗体、抗CEACAM1抗体、抗SLC3A2(CD98) 抗体、抗ACVR1抗体、抗AG-7抗体、抗AMHR2抗体、抗ABCB1抗体、抗C16orf54抗体、抗CathepsinD抗体、抗CCR7抗体、抗SLC44A4抗体、抗CD300LF抗体、抗DPEP3抗体、抗FucGM1抗体、抗GPR20抗体、抗ITGB6抗体、抗Lewis-A-like carbohydrate抗体、抗prolactin receptor抗体、抗Sialyl Tn抗体、抗SLAMF6抗体、抗SLAMF7抗体、抗TRA-1-60抗体、抗matriptase抗体、抗B7-H4抗体、抗Cripto抗体、抗CD99抗体、抗CanAg抗体、抗α10β1 integrin抗体、抗ALPP抗体、抗CD248抗体、または抗GPRC5D抗体から、リンカーとの結合に関わる抗体内官能基を除いた抗体残基である、[態様A1]~[態様A4]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様A6]
Aが、抗HER2抗体、抗EGFR抗体、抗Lymphocyte Antigen 6E(Ly-6E)抗体、抗CD22抗体、抗Folate Receptor alpha(FRα)抗体、抗PSMA(FOLH1)抗体、抗CD30(TNFRSF8)抗体、抗TROP-2抗体、抗CD19抗体、抗Mesothelin抗体、抗CD20抗体、抗CD269(BCMA)抗体、抗CD123抗体、抗TFRC抗体、抗EPHA2抗体、抗c-KIT抗体、抗Epithelial Cell Adhesion Molecule(EPCAM)抗体、抗AXL抗体、抗Mucin-16(CA125)抗体、抗Sodium-Dependent Phosphate Transport Protein 2B(SLC34A2)抗体、抗CD25抗体、抗CEACAM5抗体、抗CD79b抗体、抗HER3抗体、抗PTK7抗体、抗CD38抗体、抗CDH3抗体、抗CD37抗体、抗FLT3抗体、抗IGF-1R抗体、抗FAP抗体、抗Nectin-4抗体、抗CD56(NCAM1)抗体、抗AG-7抗体、抗CCR7抗体、抗DPEP3抗体、抗ITGB6抗体、抗matriptase抗体、抗Cripto抗体、抗ALPP抗体、または抗GPRC5D抗体から、リンカーとの結合に関わる抗体内官能基を除いた抗体残基である、[態様A1]~[態様A5]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様A7]
Aが抗HER2抗体から、リンカーとの結合に関わる抗体内官能基を除いた抗体残基である、抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様B1]
Bが、-S-基、-NH-基、または1,2,3-トリアゾリレン基である、[態様A1]~[態様A7]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様B2]
Bが、-S-基または-NH-基である、[態様A1]~[態様A7]および[態様B1]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様B3]
Bが、-S-基である、[態様A1]~[態様A7]、[態様B1]および[態様B2]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
Bが、-S-基、-NH-基、または1,2,3-トリアゾリレン基である、[態様A1]~[態様A7]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様B2]
Bが、-S-基または-NH-基である、[態様A1]~[態様A7]および[態様B1]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様B3]
Bが、-S-基である、[態様A1]~[態様A7]、[態様B1]および[態様B2]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様C1]
aが1~10の整数である、
[態様A1]~[態様A7]および[態様B1]~[態様B3]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様C2]
aが、1~8の整数である、
[態様A1]~[態様A7]および[態様B1]~[態様B3]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様C3]
aが、2~8の整数である、
[態様A1]~[態様A7]および[態様B1]~[態様B3]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様C4]
aが、4~8の整数である、[態様C1]~[態様C3]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
aが1~10の整数である、
[態様A1]~[態様A7]および[態様B1]~[態様B3]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様C2]
aが、1~8の整数である、
[態様A1]~[態様A7]および[態様B1]~[態様B3]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様C3]
aが、2~8の整数である、
[態様A1]~[態様A7]および[態様B1]~[態様B3]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様C4]
aが、4~8の整数である、[態様C1]~[態様C3]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様D1]
Dが、抗腫瘍性薬物分子若しくはその類縁体、またはそれらの誘導体の任意の位置から、1個の水素原子または1個の水酸基を除去した残基である、
[態様A1]~[態様A7]、[態様B1]~[態様B3]、および[態様C1]~[態様C4]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様D2]
Dが、カンプトテシン;オーリスタチンE(AE)またはモノメチルオーリスタチンE(MMAE);メイタンシン;PBD(パラベンゾジアゼピン)ニ量体;エリブリン;5-FU;PD-318088;AS-703026;TAK-733;LY-3023414;カリケアマイシン;パクリタキセル;ドセタキセル;マイトマイシンC;ブレオマイシン;シクロシチジン;ビンクリスチン;ビンブラスチン;ダウノマイシン;ドキソルビシン;デュオカルマイシン;ドラスタチン10;スペルドクス;シプロフロキサシン;カルドフロキサシン(CS-940);若しくはそれら抗腫瘍性薬物の類縁体;または前記した抗腫瘍性薬物分子若しくはそれらの類縁体、の誘導体;の任意の位置から、1個の水素原子または1個の水酸基を除去した残基である、[態様A1]~[態様A7]、[態様B1]~[態様B3]、および[態様C1]~[態様C4]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様D3]
Dが、カンプトテシン;オーリスタチンE(AE)またはモノメチルオーリスタチンE(MMAE);メイタンシン;PBD(パラベンゾジアゼピン)ニ量体;エリブリン;5-FU;PD-318088;AS-703026;TAK-733;LY-3023414;カリケアマイシン;パクリタキセル;ドセタキセル;マイトマイシンC;ブレオマイシン;シクロシチジン;ビンクリスチン;ビンブラスチン;ダウノマイシン;ドキソルビシン;デュオカルマイシン;ドラスタチン10;スペルドクス;若しくはそれら抗腫瘍性薬物の類縁体;または前記した抗腫瘍性薬物分子若しくはそれらの類縁体、の誘導体;の任意の位置から、1個の水素原子または1個の水酸基を除去した残基である、
[態様A1]~[態様A7]、[態様B1]~[態様B3]、および[態様C1]~[態様C4]、のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様D4]
Dが、カンプトテシン;オーリスタチンE(AE)またはモノメチルオーリスタチンE(MMAE);メイタンシン;PBD(パラベンゾジアゼピン)ニ量体;エリブリン;若しくはそれら抗腫瘍性薬物の類縁体;または前記した抗腫瘍性薬物分子若しくはそれらの類縁体、の誘導体;の任意の位置から、1個の水素原子または1個の水酸基を除去した残基である、
[態様A1]~[態様A7]、[態様B1]~[態様B3]、および[態様C1]~[態様C4]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様D5]
Dが、カンプトテシン;オーリスタチンE(AE)またはモノメチルオーリスタチンE(MMAE);エリブリン;若しくはそれら抗腫瘍性薬物の類縁体;または前記した抗腫瘍性薬物分子若しくはそれらの類縁体、の誘導体;の任意の位置から、1個の水素原子または1個の水酸基を除去した残基である、
[態様A1]~[態様A7]、[態様B1]~[態様B3]、および[態様C1]~[態様C4]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様D6]
Dが、分子内に存在する水酸基の少なくとも1つがリン酸エステル化された抗腫瘍性薬物若しくはそれら抗腫瘍性薬物の類縁体;または前記した抗腫瘍性薬物分子若しくはそれらの類縁体、の誘導体;の任意の位置から、1個の水素原子または1個の水酸基を除去した残基である、
[態様A1]~[態様A7]、[態様B1]~[態様B3]、[態様C1]~[態様C4]、および[態様D1]~[態様D5]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
Dが、抗腫瘍性薬物分子若しくはその類縁体、またはそれらの誘導体の任意の位置から、1個の水素原子または1個の水酸基を除去した残基である、
[態様A1]~[態様A7]、[態様B1]~[態様B3]、および[態様C1]~[態様C4]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様D2]
Dが、カンプトテシン;オーリスタチンE(AE)またはモノメチルオーリスタチンE(MMAE);メイタンシン;PBD(パラベンゾジアゼピン)ニ量体;エリブリン;5-FU;PD-318088;AS-703026;TAK-733;LY-3023414;カリケアマイシン;パクリタキセル;ドセタキセル;マイトマイシンC;ブレオマイシン;シクロシチジン;ビンクリスチン;ビンブラスチン;ダウノマイシン;ドキソルビシン;デュオカルマイシン;ドラスタチン10;スペルドクス;シプロフロキサシン;カルドフロキサシン(CS-940);若しくはそれら抗腫瘍性薬物の類縁体;または前記した抗腫瘍性薬物分子若しくはそれらの類縁体、の誘導体;の任意の位置から、1個の水素原子または1個の水酸基を除去した残基である、[態様A1]~[態様A7]、[態様B1]~[態様B3]、および[態様C1]~[態様C4]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様D3]
Dが、カンプトテシン;オーリスタチンE(AE)またはモノメチルオーリスタチンE(MMAE);メイタンシン;PBD(パラベンゾジアゼピン)ニ量体;エリブリン;5-FU;PD-318088;AS-703026;TAK-733;LY-3023414;カリケアマイシン;パクリタキセル;ドセタキセル;マイトマイシンC;ブレオマイシン;シクロシチジン;ビンクリスチン;ビンブラスチン;ダウノマイシン;ドキソルビシン;デュオカルマイシン;ドラスタチン10;スペルドクス;若しくはそれら抗腫瘍性薬物の類縁体;または前記した抗腫瘍性薬物分子若しくはそれらの類縁体、の誘導体;の任意の位置から、1個の水素原子または1個の水酸基を除去した残基である、
[態様A1]~[態様A7]、[態様B1]~[態様B3]、および[態様C1]~[態様C4]、のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様D4]
Dが、カンプトテシン;オーリスタチンE(AE)またはモノメチルオーリスタチンE(MMAE);メイタンシン;PBD(パラベンゾジアゼピン)ニ量体;エリブリン;若しくはそれら抗腫瘍性薬物の類縁体;または前記した抗腫瘍性薬物分子若しくはそれらの類縁体、の誘導体;の任意の位置から、1個の水素原子または1個の水酸基を除去した残基である、
[態様A1]~[態様A7]、[態様B1]~[態様B3]、および[態様C1]~[態様C4]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様D5]
Dが、カンプトテシン;オーリスタチンE(AE)またはモノメチルオーリスタチンE(MMAE);エリブリン;若しくはそれら抗腫瘍性薬物の類縁体;または前記した抗腫瘍性薬物分子若しくはそれらの類縁体、の誘導体;の任意の位置から、1個の水素原子または1個の水酸基を除去した残基である、
[態様A1]~[態様A7]、[態様B1]~[態様B3]、および[態様C1]~[態様C4]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様D6]
Dが、分子内に存在する水酸基の少なくとも1つがリン酸エステル化された抗腫瘍性薬物若しくはそれら抗腫瘍性薬物の類縁体;または前記した抗腫瘍性薬物分子若しくはそれらの類縁体、の誘導体;の任意の位置から、1個の水素原子または1個の水酸基を除去した残基である、
[態様A1]~[態様A7]、[態様B1]~[態様B3]、[態様C1]~[態様C4]、および[態様D1]~[態様D5]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様E1]
Lが、BとDを連結するリンカーである、
[態様A1]~[態様A7]、[態様B1]~[態様B3]、[態様C1]~[態様C4]、および[態様D1]~[態様D6]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様E2]
Lが、置換されていてもよいアルキレン基であり;
該アルキレン基の鎖中の1つ以上のメチレン基が、
-C(R1)(R2)-;-O-;-N(R3)-;-N(R3)-N(R3)-;-S-;-Se-;-Si(R4)(R5)-;-S-S-;-Se-Se-;-SOm-;-SeOn-;-C(=C(R6)(R7))-;-C(=O)-;-C(=S)-;-C(=N(R8))-;-C(=N-OR9)-;-C(=N-N(R10)(R11))-;-P(=O)(R12)-;-P(=O)(OR13)-;-O-P(=O)(R12)-O-;-O-P(=O)(OR13)-O-;-O-P(=S)(OR13)-O-;-O-P(=O)(OR13)-S-;-C(R14)=;=C(R14)-;-C(R14)=C(R14)-;-N=;=N-;-C≡C-;-(O-C(R1)(R2)-C(R1)(R2))1-30-;-(C(R1)(R2)-C(R1)(R2)-0)1-30-;置換されていてもよいアルケニレン基;置換されていてもよいアルキニレン基、置換されていてもよいシクロアルキレン基;置換されていてもよいシクロアルケニレン基;置換されていてもよいシクロアルキニレン基;置換されていてもよいアザシクロアルキニレン基;置換されていてもよいアリーレン基;置換されていてもよいヘテロアリーレン基;および置換されていてもよいヘテロシクリレン基からなる群から独立して選択される1個以上の2価基と置き換わっていてもよく、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、およびR14が、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキニル基、置換されていてもよいアザシクロアルキニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、および置換されていてもよいヘテロシクリル基からなる群から選択される基であり、R3がアルキル基である場合に該アルキル基は隣接するメチレン基中のアルキル基と一緒になって環状構造を形成していてもよく、
mおよびnが、それぞれ独立して、0~2の整数である、
[態様A1]~[態様A7]、[態様B1]~[態様B3]、[態様C1]~[態様C4]、[態様D1]~[態様D6]、および[態様E1]
のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
Lが、BとDを連結するリンカーである、
[態様A1]~[態様A7]、[態様B1]~[態様B3]、[態様C1]~[態様C4]、および[態様D1]~[態様D6]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様E2]
Lが、置換されていてもよいアルキレン基であり;
該アルキレン基の鎖中の1つ以上のメチレン基が、
-C(R1)(R2)-;-O-;-N(R3)-;-N(R3)-N(R3)-;-S-;-Se-;-Si(R4)(R5)-;-S-S-;-Se-Se-;-SOm-;-SeOn-;-C(=C(R6)(R7))-;-C(=O)-;-C(=S)-;-C(=N(R8))-;-C(=N-OR9)-;-C(=N-N(R10)(R11))-;-P(=O)(R12)-;-P(=O)(OR13)-;-O-P(=O)(R12)-O-;-O-P(=O)(OR13)-O-;-O-P(=S)(OR13)-O-;-O-P(=O)(OR13)-S-;-C(R14)=;=C(R14)-;-C(R14)=C(R14)-;-N=;=N-;-C≡C-;-(O-C(R1)(R2)-C(R1)(R2))1-30-;-(C(R1)(R2)-C(R1)(R2)-0)1-30-;置換されていてもよいアルケニレン基;置換されていてもよいアルキニレン基、置換されていてもよいシクロアルキレン基;置換されていてもよいシクロアルケニレン基;置換されていてもよいシクロアルキニレン基;置換されていてもよいアザシクロアルキニレン基;置換されていてもよいアリーレン基;置換されていてもよいヘテロアリーレン基;および置換されていてもよいヘテロシクリレン基からなる群から独立して選択される1個以上の2価基と置き換わっていてもよく、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、およびR14が、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキニル基、置換されていてもよいアザシクロアルキニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、および置換されていてもよいヘテロシクリル基からなる群から選択される基であり、R3がアルキル基である場合に該アルキル基は隣接するメチレン基中のアルキル基と一緒になって環状構造を形成していてもよく、
mおよびnが、それぞれ独立して、0~2の整数である、
[態様A1]~[態様A7]、[態様B1]~[態様B3]、[態様C1]~[態様C4]、[態様D1]~[態様D6]、および[態様E1]
のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様E3]
Lが、置換されていてもよいアルキレン基であり;
該アルキレン基の鎖中の1つ以上のメチレン基が、下記の式群から独立して選択される1個以上の2価基と置き換わっている、
[態様A1]~[態様A7]、[態様B1]~[態様B3]、[態様C1]~[態様C4]、[態様D1]~[態様D6]、および[態様E1]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
式群
-O-C(HまたはC1-C4アルキル)(HまたはC1-C4アルキル)-;
-S-C(HまたはC1-C4アルキル)(HまたはC1-C4アルキル)-;
-N(HまたはC1-C4アルキル)-;
-N(HまたはC1-C4アルキル)-O-C(HまたはC1-C4アルキル)(C(HまたはC1-C4アルキル)-;
-C(HまたはC1-C4アルキル)-SO0-2-C(HまたはC1-C4アルキル)-;
-C(HまたはC1-C4アルキル)-S-S-C(HまたはC1-C4アルキル)-;
-C(HまたはC1-C4アルキル)=C(HまたはC1-C4アルキル)-;
-C(HまたはC1-C4アルキル)=N-;
-C(HまたはC1-C4アルキル)=N-O-;
-C(HまたはC1-C4アルキル)=N-N(HまたはC1-C4アルキル)-;
-C(=C(HまたはC1-C4アルキル)(HまたはC1-C4アルキル))-;
-C(=N-O(HまたはC1-C4アルキル))-;
-C(=N-N(HまたはC1-C4アルキル)(HまたはC1-C4アルキル))-;
-O-Si(C1-C4アルキルCH3)(C1-C4アルキル)-O-;
-C(HまたはC1-C4アルキル)-N(C1-C4アルキル)-CH2-;
-C(HまたはC1-C4アルキル)(HまたはC1-C4アルキル)-C(=O)-C(HまたはC1-C4アルキル)(HまたはC1-C4アルキル)-;
-C(=O)-O-;
-C(=O)-S-;
-C(=O)-N(HまたはC1-C4アルキル)-;
-O-C(=O)-O-;
-N(HまたはC1-C4アルキル)-C(=O)-N(HまたはC1-C4アルキル)-;
-C(=O)-N(HまたはC1-C4アルキル)-C(HまたはC1-C4アルキル)(HまたはC1-C4アルキル)-;
-C(=O)-(CH2)1-10-(O-CH2CH2)1-20-O-(CH2)1-10-C(=O)-;
-C(=O)-(CH2)1-10-(O-CH2CH2)1-20-O-(CH2)1-10-CH2-NH-;
-NH-CH2-(CH2)1-10(O-CH2CH2)1-20-O-(CH2)1-10-CH2-NH-;
-C(=O)-N(C1-C4アルキル)-CH2CH2-N(C1-C4アルキル)-C(=O)-;
[式中、*は隣接基との結合点である];
-P(=O)(OH)-O-;
-O-P(=O)(OH)-O-;
-O-P(=S)(OH)-O-;
-O-P(=O)(OH)-S-;
-O-P(=O)(OH)-O-P(=O)(OH)-O-;
-O-P(=O)(OH)-O-P(=O)(OH)-O-P(=O)(OH)-O-;
-CH(CH2-NH2)-;
-CH(CH2-NH(C1-C4アルキル))-;
-CH(CH2-N(C1-C4アルキル)2)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2-O-)0-20-C1-C4アルキル)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2)0-20-ラクトニル)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2-O-)1-20-(CH2)1-10-CH2-ラクトニル)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2-O-)1-20-(CH2)1-10-CH2-NH-ラクトニル)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2-O-)1-20-(CH2)1-10-CH2-NH-C(=O)-ラクトニル)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2-O-)1-20-(CH2)1-10-C(=O)-NH-ラクトニル)-;
-CH(CH2-NH-(CH2)1-20-(O)0-1-(P(=O)(OH)2)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2)1-20-(P(=O)(OH)2))-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2)1-20-C(=O)-NH-(CH2)1-10-(P(=O)(OH)2)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2-O-)1-20-(CH2)1-10-CH2-(P(=O)(OH)2)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2-O-)1-20-(CH2)1-10-C(=O)-NH-(CH2)1-10-(P(=O)(OH)2)-;
-CH(CH2-NH-(CH2)1-10-C(H、OH、Cl、NH2、またはC1-C4アルキル)(P(=O)(OH)2)2)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2)1-10-C(=O)-NH-(CH2)1-10-C(H、OH、Cl、NH2、またはC1-C4アルキル)(P(=O)(OH)2)2)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2-O-)1-20-(CH2)1-10-C(=O)-NH-(CH2)1-10-C(H、OH、Cl、NH2、またはC1-C4アルキル)(P(=O)(OH)2)2)-;
-(cis)-CH=CH-P(=O)(O-CH2CH3)-NH-(フェニレン)-C(=O)-;
-C(=O)-(シクロヘキシレン)-;
-(スクシンイミジレン)-;
-Ser-;
-Cys-;
-Ama-:
-Asp-;
-Glu-;
-Orn-;
-Lys-;
-ValLys-;
-ValCit-;
-ValAla-;
-GlyGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-PheLys-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-ValLys-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-ValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-ValAla-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-AspValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-GluValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-LysValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-SerValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-AspValAla-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-GluValAla-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-LysValAla-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-SerValAla-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-GlyGlyPheGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-AspGlyGlyPheGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-GluGlyGlyPheGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-LysGlyGlyPheGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-SerGlyGlyPheGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-AspAspAspAspAsp-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-GlyGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-PheLys-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-ValLys-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-ValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-ValAla-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-AspValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-LysAspValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-GluValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-LysValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-SerValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-AspValAla-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-GluValAla-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-LysValAla-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-SerValAla-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-GlyGlyPheGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-AspGlyGlyPheGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-GluGlyGlyPheGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-LysGlyGlyPheGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-SerGlyGlyPheGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-AspAspAspAspAsp-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-GlyGlyPheGly-C(=O)-NH-CH2-;
-AspGlyGlyPheGly-C(=O)-NH-CH2-;
(前記のアミノ酸残基、およびペプチド中のアミノ酸残基において、
Ama、Asp、およびGluの側鎖のカルボキシ基は、(アルキル)エステル、(アミノアルキル)エステル、((N-アルキルアミノ)アルキル)エステル、((N,N-ジアルキルアミノ)アルキル)エステル、((トリアルキルアンモニウム)アルキル)エステル、(ラクトニル)エステル、((ラクトニル)アルキル)エステル、((ホスホリル)アルキル)エステル、または((ビスホスホリル)アルキル)エステルになっていてもよく、また、無置換アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、((N-アルキルアミノ)アルキル)アミド、((N,N-ジアルキルアミノ)アルキル)アミド、((トリアルキルアンモニウム)アルキル)アミド、(ラクトニル)アミド、((ラクトニル)アルキル)アミド、(ホスホリル)アミド、((ホスホリル)アルキル)アミド、または((ビスホスホリル)アルキル)アミドになっていてもよく、
LysおよびOrnの側鎖のアミノ基は、置換基として1個または2個のアルキル基、アルキルカルボニル基、(アミノアルキル)カルボニル基、((N-アルキルアミノ)アルキル)カルボニル基、((N,N-ジアルキルアミノ)アルキル)カルボニル基、((トリアルキルアンモニウム)アルキル)カルボニル基、ラクトニル基、(ラクトニル)アルキル基、(ラクトニル)カルボニル基、((ラクトニル)アルキル)カルボニル基、ホスホリル基、(ホスホリル)アルキル基、((ホスホリル)アルキル)カルボニル基、(ビスホスホリル)アルキル基、または((ビスホスホリル)アルキル)カルボニル基を有していてもよく、
Serの側鎖の水酸基、およびCysの側鎖のスルフヒドリル基は、置換基として、アルキル基、アルキルカルボニル基、アミノアルキル基、(アミノアルキル)カルボニル基、(N-アルキルアミノ)アルキル基、((N-アルキルアミノ)アルキル)カルボニル基、(N,N-ジアルキルアミノ)アルキル基、((N,N-ジアルキルアミノ)アルキル)カルボニル基、(トリアルキルアンモニウム)アルキル基、((トリアルキルアンモニウム)アルキル)カルボニル基、ラクトニル基、(ラクトニル)アルキル基、(ラクトニル)カルボニル基、((ラクトニル)アルキル)カルボニル基、ホスホリル基、(ホスホリル)アルキル基、((ホスホリル)アルキル)カルボニル基、(ビスホスホリル)アルキル基、または((ビスホスホリル)アルキル)カルボニル基を有していてもよい。)
および、下記式の1,2,3-トリアゾリレン基。
[式中、*は隣接基との結合点である。]
Lが、置換されていてもよいアルキレン基であり;
該アルキレン基の鎖中の1つ以上のメチレン基が、下記の式群から独立して選択される1個以上の2価基と置き換わっている、
[態様A1]~[態様A7]、[態様B1]~[態様B3]、[態様C1]~[態様C4]、[態様D1]~[態様D6]、および[態様E1]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
式群
-O-C(HまたはC1-C4アルキル)(HまたはC1-C4アルキル)-;
-S-C(HまたはC1-C4アルキル)(HまたはC1-C4アルキル)-;
-N(HまたはC1-C4アルキル)-;
-N(HまたはC1-C4アルキル)-O-C(HまたはC1-C4アルキル)(C(HまたはC1-C4アルキル)-;
-C(HまたはC1-C4アルキル)-SO0-2-C(HまたはC1-C4アルキル)-;
-C(HまたはC1-C4アルキル)-S-S-C(HまたはC1-C4アルキル)-;
-C(HまたはC1-C4アルキル)=C(HまたはC1-C4アルキル)-;
-C(HまたはC1-C4アルキル)=N-;
-C(HまたはC1-C4アルキル)=N-O-;
-C(HまたはC1-C4アルキル)=N-N(HまたはC1-C4アルキル)-;
-C(=C(HまたはC1-C4アルキル)(HまたはC1-C4アルキル))-;
-C(=N-O(HまたはC1-C4アルキル))-;
-C(=N-N(HまたはC1-C4アルキル)(HまたはC1-C4アルキル))-;
-O-Si(C1-C4アルキルCH3)(C1-C4アルキル)-O-;
-C(HまたはC1-C4アルキル)-N(C1-C4アルキル)-CH2-;
-C(HまたはC1-C4アルキル)(HまたはC1-C4アルキル)-C(=O)-C(HまたはC1-C4アルキル)(HまたはC1-C4アルキル)-;
-C(=O)-O-;
-C(=O)-S-;
-C(=O)-N(HまたはC1-C4アルキル)-;
-O-C(=O)-O-;
-N(HまたはC1-C4アルキル)-C(=O)-N(HまたはC1-C4アルキル)-;
-C(=O)-N(HまたはC1-C4アルキル)-C(HまたはC1-C4アルキル)(HまたはC1-C4アルキル)-;
-C(=O)-(CH2)1-10-(O-CH2CH2)1-20-O-(CH2)1-10-C(=O)-;
-C(=O)-(CH2)1-10-(O-CH2CH2)1-20-O-(CH2)1-10-CH2-NH-;
-NH-CH2-(CH2)1-10(O-CH2CH2)1-20-O-(CH2)1-10-CH2-NH-;
-C(=O)-N(C1-C4アルキル)-CH2CH2-N(C1-C4アルキル)-C(=O)-;
-P(=O)(OH)-O-;
-O-P(=O)(OH)-O-;
-O-P(=S)(OH)-O-;
-O-P(=O)(OH)-S-;
-O-P(=O)(OH)-O-P(=O)(OH)-O-;
-O-P(=O)(OH)-O-P(=O)(OH)-O-P(=O)(OH)-O-;
-CH(CH2-NH2)-;
-CH(CH2-NH(C1-C4アルキル))-;
-CH(CH2-N(C1-C4アルキル)2)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2-O-)0-20-C1-C4アルキル)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2)0-20-ラクトニル)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2-O-)1-20-(CH2)1-10-CH2-ラクトニル)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2-O-)1-20-(CH2)1-10-CH2-NH-ラクトニル)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2-O-)1-20-(CH2)1-10-CH2-NH-C(=O)-ラクトニル)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2-O-)1-20-(CH2)1-10-C(=O)-NH-ラクトニル)-;
-CH(CH2-NH-(CH2)1-20-(O)0-1-(P(=O)(OH)2)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2)1-20-(P(=O)(OH)2))-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2)1-20-C(=O)-NH-(CH2)1-10-(P(=O)(OH)2)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2-O-)1-20-(CH2)1-10-CH2-(P(=O)(OH)2)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2-O-)1-20-(CH2)1-10-C(=O)-NH-(CH2)1-10-(P(=O)(OH)2)-;
-CH(CH2-NH-(CH2)1-10-C(H、OH、Cl、NH2、またはC1-C4アルキル)(P(=O)(OH)2)2)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2)1-10-C(=O)-NH-(CH2)1-10-C(H、OH、Cl、NH2、またはC1-C4アルキル)(P(=O)(OH)2)2)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2-O-)1-20-(CH2)1-10-C(=O)-NH-(CH2)1-10-C(H、OH、Cl、NH2、またはC1-C4アルキル)(P(=O)(OH)2)2)-;
-(cis)-CH=CH-P(=O)(O-CH2CH3)-NH-(フェニレン)-C(=O)-;
-C(=O)-(シクロヘキシレン)-;
-(スクシンイミジレン)-;
-Ser-;
-Cys-;
-Ama-:
-Asp-;
-Glu-;
-Orn-;
-Lys-;
-ValLys-;
-ValCit-;
-ValAla-;
-GlyGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-PheLys-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-ValLys-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-ValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-ValAla-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-AspValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-GluValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-LysValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-SerValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-AspValAla-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-GluValAla-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-LysValAla-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-SerValAla-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-GlyGlyPheGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-AspGlyGlyPheGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-GluGlyGlyPheGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-LysGlyGlyPheGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-SerGlyGlyPheGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-AspAspAspAspAsp-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-GlyGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-PheLys-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-ValLys-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-ValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-ValAla-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-AspValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-LysAspValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-GluValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-LysValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-SerValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-AspValAla-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-GluValAla-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-LysValAla-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-SerValAla-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-GlyGlyPheGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-AspGlyGlyPheGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-GluGlyGlyPheGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-LysGlyGlyPheGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-SerGlyGlyPheGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-AspAspAspAspAsp-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-GlyGlyPheGly-C(=O)-NH-CH2-;
-AspGlyGlyPheGly-C(=O)-NH-CH2-;
(前記のアミノ酸残基、およびペプチド中のアミノ酸残基において、
Ama、Asp、およびGluの側鎖のカルボキシ基は、(アルキル)エステル、(アミノアルキル)エステル、((N-アルキルアミノ)アルキル)エステル、((N,N-ジアルキルアミノ)アルキル)エステル、((トリアルキルアンモニウム)アルキル)エステル、(ラクトニル)エステル、((ラクトニル)アルキル)エステル、((ホスホリル)アルキル)エステル、または((ビスホスホリル)アルキル)エステルになっていてもよく、また、無置換アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、((N-アルキルアミノ)アルキル)アミド、((N,N-ジアルキルアミノ)アルキル)アミド、((トリアルキルアンモニウム)アルキル)アミド、(ラクトニル)アミド、((ラクトニル)アルキル)アミド、(ホスホリル)アミド、((ホスホリル)アルキル)アミド、または((ビスホスホリル)アルキル)アミドになっていてもよく、
LysおよびOrnの側鎖のアミノ基は、置換基として1個または2個のアルキル基、アルキルカルボニル基、(アミノアルキル)カルボニル基、((N-アルキルアミノ)アルキル)カルボニル基、((N,N-ジアルキルアミノ)アルキル)カルボニル基、((トリアルキルアンモニウム)アルキル)カルボニル基、ラクトニル基、(ラクトニル)アルキル基、(ラクトニル)カルボニル基、((ラクトニル)アルキル)カルボニル基、ホスホリル基、(ホスホリル)アルキル基、((ホスホリル)アルキル)カルボニル基、(ビスホスホリル)アルキル基、または((ビスホスホリル)アルキル)カルボニル基を有していてもよく、
Serの側鎖の水酸基、およびCysの側鎖のスルフヒドリル基は、置換基として、アルキル基、アルキルカルボニル基、アミノアルキル基、(アミノアルキル)カルボニル基、(N-アルキルアミノ)アルキル基、((N-アルキルアミノ)アルキル)カルボニル基、(N,N-ジアルキルアミノ)アルキル基、((N,N-ジアルキルアミノ)アルキル)カルボニル基、(トリアルキルアンモニウム)アルキル基、((トリアルキルアンモニウム)アルキル)カルボニル基、ラクトニル基、(ラクトニル)アルキル基、(ラクトニル)カルボニル基、((ラクトニル)アルキル)カルボニル基、ホスホリル基、(ホスホリル)アルキル基、((ホスホリル)アルキル)カルボニル基、(ビスホスホリル)アルキル基、または((ビスホスホリル)アルキル)カルボニル基を有していてもよい。)
および、下記式の1,2,3-トリアゾリレン基。
[態様E4]
Lが、置換されていてもよいアルキレン基であり;
該アルキレン基の鎖中の1つ以上のメチレン基が、下記の式群から独立して選択される1個以上の2価基と置き換わっている、
[態様A1]~[態様A7]、[態様B1]~[態様B3]、[態様C1]~[態様C4]、[態様D1]~[態様D6]、および[態様E1]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
式群
-O-;
-C(=O)-;
-N(HまたはC1-C4アルキル)-;
-O-C(HまたはC1-C4アルキル)(HまたはC1-C4アルキル)-;
置換されていてもよいフェニレン;
-C(HまたはC1-C4アルキル)-N(C1-C4アルキル)-CH2-;
-C(=O)-O-;
-O-C(=O)-O-;
-C(=O)-N(HまたはC1-C4アルキル)-C(HまたはC1-C4アルキル)(HまたはC1-C4アルキル)-;
-C(=O)-(CH2)1-10-(O-CH2CH2)1-20-O-(CH2)1-10-C(=O)-;
-C(=O)-(CH2)1-10-(O-CH2CH2)1-20-O-(CH2)1-10-CH2-NH-;
-NH-CH2-(CH2)1-10(O-CH2CH2)1-20-O-(CH2)1-10-CH2-NH-;
-C(=O)-N(C1-C4アルキル)-CH2CH2-N(C1-C4アルキル)-C(=O)-;
[式中、*は隣接基との結合点である];
-O-P(=O)(OH)-;
-O-P(=O)(OH)-O-;
-O-P(=O)(OH)-O-P(=O)(OH)-O-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2)0-20-ラクトニル)-;
-CH(CH2-NH-(CH2)1-20-(O)0-1-(P(=O)(OH)2)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2)1-20-(P(=O)(OH)2))-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2-O-)1-20-(CH2)1-10-C(=O)-NH-(CH2)1-10-C(H、OH、Cl、NH2、またはC1-C4アルキル)(P(=O)(OH)2)2)-;
-(スクシンイミジレン)-;
-Asp-;
-Lys-;
-Phe-;
-Val-;
-Cit-;
-ValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-AspValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-LysAspValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-GlyGlyPheGly-C(=O)-NH-CH2-;
-AspGlyGlyPheGly-C(=O)-NH-CH2-;
(前記のアミノ酸残基、およびペプチド中のアミノ酸残基において、
Aspの側鎖のカルボキシ基は、(ラクトニル)アミドになっていてもよく、
Lysの側鎖のアミノ基は、置換基として2個のアルキル基を有していてもよい。)
[態様E5]
Lが、置換されていてもよいC10-C50アルキレン基である、[態様E2]~[態様E4]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様E6]
Lが、置換されていてもよいC15-C40アルキレン基である、[態様E2]~[態様E4]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様E7]
Lが、置換されていてもよいC20-C35アルキレン基である、[態様E2]~[態様E4]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様E8]
Lの中に下記から選択される1つ以上の構造を含む、
[態様A1]~[態様A7]、[態様B1]~[態様B3]、[態様C1]~[態様C4]、[態様D1]~[態様D6]、および[態様E1]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[式中、*は隣接基との結合点である。]
[態様E9]
Lの中に下記から選択される1つ以上の構造を含む、
[態様A1]~[態様A7]、[態様B1]~[態様B3]、[態様C1]~[態様C4]、[態様D1]~[態様D6]、および[態様E1]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[式中、*は隣接基との結合点である。]
[態様E10]
Lの中に下記から選択される1つ以上の構造をさらに含む、
[態様E8]または[態様E9]に記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[式中、*は隣接基との結合点である。]
Lが、置換されていてもよいアルキレン基であり;
該アルキレン基の鎖中の1つ以上のメチレン基が、下記の式群から独立して選択される1個以上の2価基と置き換わっている、
[態様A1]~[態様A7]、[態様B1]~[態様B3]、[態様C1]~[態様C4]、[態様D1]~[態様D6]、および[態様E1]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
式群
-O-;
-C(=O)-;
-N(HまたはC1-C4アルキル)-;
-O-C(HまたはC1-C4アルキル)(HまたはC1-C4アルキル)-;
置換されていてもよいフェニレン;
-C(HまたはC1-C4アルキル)-N(C1-C4アルキル)-CH2-;
-C(=O)-O-;
-O-C(=O)-O-;
-C(=O)-N(HまたはC1-C4アルキル)-C(HまたはC1-C4アルキル)(HまたはC1-C4アルキル)-;
-C(=O)-(CH2)1-10-(O-CH2CH2)1-20-O-(CH2)1-10-C(=O)-;
-C(=O)-(CH2)1-10-(O-CH2CH2)1-20-O-(CH2)1-10-CH2-NH-;
-NH-CH2-(CH2)1-10(O-CH2CH2)1-20-O-(CH2)1-10-CH2-NH-;
-C(=O)-N(C1-C4アルキル)-CH2CH2-N(C1-C4アルキル)-C(=O)-;
-O-P(=O)(OH)-;
-O-P(=O)(OH)-O-;
-O-P(=O)(OH)-O-P(=O)(OH)-O-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2)0-20-ラクトニル)-;
-CH(CH2-NH-(CH2)1-20-(O)0-1-(P(=O)(OH)2)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2)1-20-(P(=O)(OH)2))-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2-O-)1-20-(CH2)1-10-C(=O)-NH-(CH2)1-10-C(H、OH、Cl、NH2、またはC1-C4アルキル)(P(=O)(OH)2)2)-;
-(スクシンイミジレン)-;
-Asp-;
-Lys-;
-Phe-;
-Val-;
-Cit-;
-ValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-AspValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-LysAspValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-GlyGlyPheGly-C(=O)-NH-CH2-;
-AspGlyGlyPheGly-C(=O)-NH-CH2-;
(前記のアミノ酸残基、およびペプチド中のアミノ酸残基において、
Aspの側鎖のカルボキシ基は、(ラクトニル)アミドになっていてもよく、
Lysの側鎖のアミノ基は、置換基として2個のアルキル基を有していてもよい。)
[態様E5]
Lが、置換されていてもよいC10-C50アルキレン基である、[態様E2]~[態様E4]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様E6]
Lが、置換されていてもよいC15-C40アルキレン基である、[態様E2]~[態様E4]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様E7]
Lが、置換されていてもよいC20-C35アルキレン基である、[態様E2]~[態様E4]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様E8]
Lの中に下記から選択される1つ以上の構造を含む、
[態様A1]~[態様A7]、[態様B1]~[態様B3]、[態様C1]~[態様C4]、[態様D1]~[態様D6]、および[態様E1]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様E9]
Lの中に下記から選択される1つ以上の構造を含む、
[態様A1]~[態様A7]、[態様B1]~[態様B3]、[態様C1]~[態様C4]、[態様D1]~[態様D6]、および[態様E1]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様E10]
Lの中に下記から選択される1つ以上の構造をさらに含む、
[態様E8]または[態様E9]に記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様E11]
Lが、下記の式群から選択されるいずれかの2価基である、
[態様A1]~[態様A7]、[態様B1]~[態様B3]、[態様C1]~[態様C4]、[態様D1]~[態様D6]、および[態様E1]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
式群
[式中、*1は抗体残基A-S-との結合点であり、*2は抗体残基A-NH-との結合点であり、#は抗腫瘍性薬物残基D-との結合点である。]
[態様E12]
DおよびLの少なくともどちらか一方が、任意の位置に、置換基または保護基として1個以上のラクトニル基を有し、かつ、それとは独立して、
DまたはLの少なくともどちらか一方が、任意の位置に、置換基または保護基として、ホスホリル基(-P(=O)(OH)2);ホスホリルアルキルカルボニル基(-C(=O)-アルキレン-P(=O)(OH)2);ビスホスホリルメチル基(-C(H、OH、NH2、Cl、またはアルキル)(P(=O)(OH)2)2);アミノ基;モノアルキルアミノ基;ジアルキルアミノ基;該ジアルキル基が一緒になって環を形成している環状アミノ基;およびトリアルキルアンモニウム基;から選ばれる1個以上の基を有し、当該基の総数が複数になる場合は、それらは同一であっても相異なっていてもよい、
[態様A1]~[態様A7]、[態様B1]~[態様B3]、[態様C1]~[態様C4]、[態様D1]~[態様D6]、および[態様E1]~[態様E11]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
Lが、下記の式群から選択されるいずれかの2価基である、
[態様A1]~[態様A7]、[態様B1]~[態様B3]、[態様C1]~[態様C4]、[態様D1]~[態様D6]、および[態様E1]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
式群
[態様E12]
DおよびLの少なくともどちらか一方が、任意の位置に、置換基または保護基として1個以上のラクトニル基を有し、かつ、それとは独立して、
DまたはLの少なくともどちらか一方が、任意の位置に、置換基または保護基として、ホスホリル基(-P(=O)(OH)2);ホスホリルアルキルカルボニル基(-C(=O)-アルキレン-P(=O)(OH)2);ビスホスホリルメチル基(-C(H、OH、NH2、Cl、またはアルキル)(P(=O)(OH)2)2);アミノ基;モノアルキルアミノ基;ジアルキルアミノ基;該ジアルキル基が一緒になって環を形成している環状アミノ基;およびトリアルキルアンモニウム基;から選ばれる1個以上の基を有し、当該基の総数が複数になる場合は、それらは同一であっても相異なっていてもよい、
[態様A1]~[態様A7]、[態様B1]~[態様B3]、[態様C1]~[態様C4]、[態様D1]~[態様D6]、および[態様E1]~[態様E11]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート(I)、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様F1]
下記一般式(I-1):
[式中、
A、B、D、およびaは前記と同義であり、
Wは、下記から選択される2価の基であり、
[式中、RXは水素原子、-CH2-NH-C(=O)-(CH2)0-4-ラクトニル、-CH2-NH-C(=O)-(CH2)1-4-P(=O)(OH)2、-CH2-NH-C(=O)-(CH2)1-4-O-P(=O)(OH)2、-CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2-O-)1-10-(CH2)1-4-C(=O)-NH-(CH2)1-4-P(=O)(OH)2、または-CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2-O-)1-10-(CH2)1-4-C(=O)-NH-(CH2)1-4-C(H、OH、Cl、NH2、またはC1-C4アルキル)(P(=O)(OH)2)2であり;
*は隣接基との結合点である。]
Yは、下記から選択される2価の基である。
[式中、*は隣接基との結合点である。]]
で表される、抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様F2]
下記一般式(I-2)または一般式(I-3):
[式中、A、B、D、W、RX、およびaは前記と同義であり、pは1~10の整数である。]
で表される、[態様F1]に記載の抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
下記一般式(I-1):
A、B、D、およびaは前記と同義であり、
Wは、下記から選択される2価の基であり、
*は隣接基との結合点である。]
Yは、下記から選択される2価の基である。
で表される、抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様F2]
下記一般式(I-2)または一般式(I-3):
で表される、[態様F1]に記載の抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様G1]
1個以上のラクトニル環を抗体・薬物コンジュゲートのリンカーまたは抗腫瘍性薬物残基に置換させることを含む、生体内での抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物を安定化させる方法。
[態様G2]
1個以上のリン酸を抗体・薬物コンジュゲートのリンカーまたは抗腫瘍性薬物残基にさらに置換させることを含む、態様G1に記載の方法。
[態様G3]
1個以上のラクトニル環を抗体・薬物コンジュゲートのリンカーまたは抗腫瘍性薬物残基に置換させることを含む、生体内投与後の抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物の生存時間を延長させる方法。
[態様G4]
ラクトニル環で置換されたリンカーまたは抗腫瘍性薬物残基を含む、生体内投与後の安定化を増加させた抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
1個以上のラクトニル環を抗体・薬物コンジュゲートのリンカーまたは抗腫瘍性薬物残基に置換させることを含む、生体内での抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物を安定化させる方法。
[態様G2]
1個以上のリン酸を抗体・薬物コンジュゲートのリンカーまたは抗腫瘍性薬物残基にさらに置換させることを含む、態様G1に記載の方法。
[態様G3]
1個以上のラクトニル環を抗体・薬物コンジュゲートのリンカーまたは抗腫瘍性薬物残基に置換させることを含む、生体内投与後の抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物の生存時間を延長させる方法。
[態様G4]
ラクトニル環で置換されたリンカーまたは抗腫瘍性薬物残基を含む、生体内投与後の安定化を増加させた抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様H1]
抗体と抗腫瘍性薬物分子を含む抗体・薬物コンジュゲートであって、抗体と抗腫瘍性薬物分子はリンカーを介して共有結合により連結されており、リンカーは、ラクトニル基により修飾されている、抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様H2]
抗体と抗腫瘍性薬物分子を含む抗体・薬物コンジュゲートであって、抗体と抗腫瘍性薬物分子はリンカーを介して共有結合により連結されており、リンカーは、ラクトニル基により修飾され、これにより、ラクトニル基による修飾を有しない抗体・薬物コンジュゲートと比較して、より高い血中安定性を示す、抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様H3]
ラクトニル基が、α-アセトラクトニル基、β-プロピオラクトニル基、γ-ブリロラクトニル基、およびδ-バレロラクトニル基からなる群から選択される1つ以上のラクトニル基を含む、上記[態様H1]または[態様H2]に記載の抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様H4]
抗体が、抗HER2抗体、抗EGFR抗体、抗Lymphocyte Antigen 6E(Ly-6E)抗体、抗Hepatocyte Growth Factor Receptor(HGFR)抗体、抗CD22抗体、抗Folate Receptor alpha(FRα)抗体、抗PSMA(FOLH1)抗体、抗CD30(TNFRSF8)抗体、抗TROP-2抗体、抗CD19抗体、抗5T4抗体、抗Mesothelin抗体、抗CD20抗体、抗CD33抗体、抗CDB7-H3抗体、抗CD269(BCMA)抗体、抗CD142抗体、抗CD70抗体、抗CD123抗体、抗TAG-72抗体、抗TFRC抗体、抗EPHA2抗体、抗EPHA3抗体、抗c-KIT抗体、抗PD-L1抗体、抗Epithelial Cell Adhesion Molecule(EPCAM)抗体、抗AXL抗体、抗Interleukin-1 Receptor Accessory Protein抗体、抗Mucin-16(CA125)抗体、抗MUC1抗体、抗GPC3抗体、抗CLEC12A(CLL1)抗体、抗LRRC15抗体、抗ADAM9抗体、抗Sodium-Dependent Phosphate Transport Protein 2B(SLC34A2)抗体、抗CD25抗体、抗ROR1抗体、抗TweakR抗体、抗CD74抗体、抗CEACAM5抗体、抗CD105抗体、抗CD79b抗体、抗CD147抗体、抗Sialyl-Tn抗体、抗GCC抗体、抗HER3抗体、抗Integrin抗体、抗EGFR variant III抗体、抗Claudin 6抗体、抗Leucine-Rich Repeat-Containing G-Protein Coupled Receptor 5抗体、抗PTK7抗体、抗LYPD3抗体、抗ASCT2抗体、抗ASPH抗体、抗GPC1抗体、抗CD174抗体、抗CD38抗体、抗ANGPT2抗体、抗CD44抗体、抗DDL3抗体、抗FGFR2抗体、抗KAAG1抗体、抗CD73抗体、抗CLDN18.2抗体、抗PRLR抗体、抗SEZ6抗体、抗Neprilysin抗体、抗Neural Cell Adhesion Molecule 1抗体、抗CD166(ALCAM)抗体、抗CD24抗体、抗CD27抗体、抗CDH3抗体、抗EPHA4抗体、抗FGFR3抗体、抗GFRAL抗体、抗Globo H抗体、抗IL-13Ra2抗体、抗STEAP-1抗体、抗TMCC3抗体、抗CD209抗体、抗CD37抗体、抗CD48抗体、抗CDCP1抗体、抗CD46抗体、抗CD200抗体、抗CXCR5抗体、抗FLT3抗体、抗SDC1(CD138)抗体、抗CLDN6/9抗体、抗CEACAM6抗体、抗CA9抗体、抗EDNRB抗体、抗GD3 Ganglioside抗体、抗MICA/B抗体、抗JAG1/2抗体、抗TM4SF1抗体、抗uPAR抗体、抗Carbonic anhydrase IX抗体、抗ALK1抗体、抗IGF-1R抗体、抗KDR抗体、抗CEACAM8抗体、抗IL5R抗体、抗CD205(Ly75)抗体、抗MSR1抗体、抗KREMEN2抗体、抗SSEA-4抗体、抗CD228抗体、抗CD5抗体、抗DLL4抗体、抗FAP抗体、抗Notch3抗体、抗AG7抗体、抗Guanylate Cyclases抗体、抗Nectin-4抗体、抗CD226(DNAM-1)抗体、抗FcRL5抗体、抗HLA-DR抗体、抗ITGB3抗体、抗DLK1抗体、抗CD157(BST1)抗体、抗CD56(NCAM1)抗体、抗MICA(MHC class I Polypeptide-Related Sequence A)抗体、抗SSEA-1抗体、抗TRAIL-R2(DR5)抗体、抗GPNMB抗体、抗CCR5抗体、抗LAMP1抗体、抗LGALS3BP抗体、抗ROR2抗体、抗DLL3抗体、抗ETBR抗体、抗LIV-1抗体、抗Integrin αvβ6抗体、抗TIM-1抗体、抗AGS-16(ENPP3)抗体、抗SLITRK6抗体、抗GD2抗体、抗CD52抗体、抗CCR4抗体、抗VEGFR2抗体、抗PDGFR抗体、抗FGFR抗体、抗SLAMF7抗体、抗GD2 Ganglioside抗体、抗EPHA3抗体、抗Integrin αvβ3抗体、抗AGS-5抗体、抗CA19-9抗体、抗PSA抗体、抗MAGE3抗体、抗Transferrin receptor 1(CD71)抗体、抗CEACAM1抗体、抗SLC3A2(CD98) 抗体、抗ACVR1抗体、抗AG-7抗体、抗AMHR2抗体、抗ABCB1抗体、抗C16orf54抗体、抗CathepsinD抗体、抗CCR7抗体、抗SLC44A4抗体、抗CD300LF抗体、抗DPEP3抗体、抗FucGM1抗体、抗GPR20抗体、抗ITGB6抗体、抗Lewis-A-like carbohydrate抗体、抗prolactin receptor抗体、抗Sialyl Tn抗体、抗SLAMF6抗体、抗SLAMF7抗体、抗TRA-1-60抗体、抗matriptase抗体、抗B7-H4抗体、抗Cripto抗体、抗CD99抗体、抗CanAg抗体、抗A33抗体、抗α10β1 integrin抗体、抗ALPP抗体、抗CD248抗体、または抗GPRC5D抗体に由来する抗体残基である、上記[態様H1]~[態様H3]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート、またはその薬理上許容される塩。
[態様H5]
抗体が、標的細胞に内在化できる特性(インターナライズ活性)、および標的細胞を傷害する特性(例えば、抗体依存性細胞傷害活性(ADCC)または補体依存性細胞傷害活性(CDC))から選択される1つ以上の特性を備えた抗体である、上記[態様H1]~[態様H4]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様H6]
抗体と抗腫瘍性薬物分子との比(薬物分子/抗体比、DAR)が約1~約8である、上記[態様H1]~[態様H5]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様H7]
抗体と抗腫瘍性薬物分子との比(薬物分子/抗体比、DAR)が約4~約8である、上記[態様H1]~[態様H5]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様H8]
抗体と抗腫瘍性薬物分子との比(薬物分子/抗体比、DAR)が約6~約8である、上記[態様H1]~[態様H5]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様H9]
抗体と抗腫瘍性薬物分子との比(薬物分子/抗体比、DAR)が約7~約8である、上記[態様H1]~[態様H5]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様H10]
抗体と抗腫瘍性薬物分子との比(薬物分子/抗体比、DAR)が約8である、上記[態様H1]~[態様H5]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様H11]
抗体のサブクラスが、IgGである、上記[態様H1]~[態様H10]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様H12]
リンカーが、開裂性である(好ましくは、腫瘍組織内環境に応答して開裂することができる)、上記[態様H1]~[態様H11]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様H13]
リンカーが、非開裂性である(好ましくは、腫瘍組織内環境に応答して開裂することができない)、上記[態様H1]~[態様H11]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様H14]
上記[態様H1]~[態様H13]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物を含む、組成物(好ましくは医薬組成物)。
抗体と抗腫瘍性薬物分子を含む抗体・薬物コンジュゲートであって、抗体と抗腫瘍性薬物分子はリンカーを介して共有結合により連結されており、リンカーは、ラクトニル基により修飾されている、抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様H2]
抗体と抗腫瘍性薬物分子を含む抗体・薬物コンジュゲートであって、抗体と抗腫瘍性薬物分子はリンカーを介して共有結合により連結されており、リンカーは、ラクトニル基により修飾され、これにより、ラクトニル基による修飾を有しない抗体・薬物コンジュゲートと比較して、より高い血中安定性を示す、抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様H3]
ラクトニル基が、α-アセトラクトニル基、β-プロピオラクトニル基、γ-ブリロラクトニル基、およびδ-バレロラクトニル基からなる群から選択される1つ以上のラクトニル基を含む、上記[態様H1]または[態様H2]に記載の抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様H4]
抗体が、抗HER2抗体、抗EGFR抗体、抗Lymphocyte Antigen 6E(Ly-6E)抗体、抗Hepatocyte Growth Factor Receptor(HGFR)抗体、抗CD22抗体、抗Folate Receptor alpha(FRα)抗体、抗PSMA(FOLH1)抗体、抗CD30(TNFRSF8)抗体、抗TROP-2抗体、抗CD19抗体、抗5T4抗体、抗Mesothelin抗体、抗CD20抗体、抗CD33抗体、抗CDB7-H3抗体、抗CD269(BCMA)抗体、抗CD142抗体、抗CD70抗体、抗CD123抗体、抗TAG-72抗体、抗TFRC抗体、抗EPHA2抗体、抗EPHA3抗体、抗c-KIT抗体、抗PD-L1抗体、抗Epithelial Cell Adhesion Molecule(EPCAM)抗体、抗AXL抗体、抗Interleukin-1 Receptor Accessory Protein抗体、抗Mucin-16(CA125)抗体、抗MUC1抗体、抗GPC3抗体、抗CLEC12A(CLL1)抗体、抗LRRC15抗体、抗ADAM9抗体、抗Sodium-Dependent Phosphate Transport Protein 2B(SLC34A2)抗体、抗CD25抗体、抗ROR1抗体、抗TweakR抗体、抗CD74抗体、抗CEACAM5抗体、抗CD105抗体、抗CD79b抗体、抗CD147抗体、抗Sialyl-Tn抗体、抗GCC抗体、抗HER3抗体、抗Integrin抗体、抗EGFR variant III抗体、抗Claudin 6抗体、抗Leucine-Rich Repeat-Containing G-Protein Coupled Receptor 5抗体、抗PTK7抗体、抗LYPD3抗体、抗ASCT2抗体、抗ASPH抗体、抗GPC1抗体、抗CD174抗体、抗CD38抗体、抗ANGPT2抗体、抗CD44抗体、抗DDL3抗体、抗FGFR2抗体、抗KAAG1抗体、抗CD73抗体、抗CLDN18.2抗体、抗PRLR抗体、抗SEZ6抗体、抗Neprilysin抗体、抗Neural Cell Adhesion Molecule 1抗体、抗CD166(ALCAM)抗体、抗CD24抗体、抗CD27抗体、抗CDH3抗体、抗EPHA4抗体、抗FGFR3抗体、抗GFRAL抗体、抗Globo H抗体、抗IL-13Ra2抗体、抗STEAP-1抗体、抗TMCC3抗体、抗CD209抗体、抗CD37抗体、抗CD48抗体、抗CDCP1抗体、抗CD46抗体、抗CD200抗体、抗CXCR5抗体、抗FLT3抗体、抗SDC1(CD138)抗体、抗CLDN6/9抗体、抗CEACAM6抗体、抗CA9抗体、抗EDNRB抗体、抗GD3 Ganglioside抗体、抗MICA/B抗体、抗JAG1/2抗体、抗TM4SF1抗体、抗uPAR抗体、抗Carbonic anhydrase IX抗体、抗ALK1抗体、抗IGF-1R抗体、抗KDR抗体、抗CEACAM8抗体、抗IL5R抗体、抗CD205(Ly75)抗体、抗MSR1抗体、抗KREMEN2抗体、抗SSEA-4抗体、抗CD228抗体、抗CD5抗体、抗DLL4抗体、抗FAP抗体、抗Notch3抗体、抗AG7抗体、抗Guanylate Cyclases抗体、抗Nectin-4抗体、抗CD226(DNAM-1)抗体、抗FcRL5抗体、抗HLA-DR抗体、抗ITGB3抗体、抗DLK1抗体、抗CD157(BST1)抗体、抗CD56(NCAM1)抗体、抗MICA(MHC class I Polypeptide-Related Sequence A)抗体、抗SSEA-1抗体、抗TRAIL-R2(DR5)抗体、抗GPNMB抗体、抗CCR5抗体、抗LAMP1抗体、抗LGALS3BP抗体、抗ROR2抗体、抗DLL3抗体、抗ETBR抗体、抗LIV-1抗体、抗Integrin αvβ6抗体、抗TIM-1抗体、抗AGS-16(ENPP3)抗体、抗SLITRK6抗体、抗GD2抗体、抗CD52抗体、抗CCR4抗体、抗VEGFR2抗体、抗PDGFR抗体、抗FGFR抗体、抗SLAMF7抗体、抗GD2 Ganglioside抗体、抗EPHA3抗体、抗Integrin αvβ3抗体、抗AGS-5抗体、抗CA19-9抗体、抗PSA抗体、抗MAGE3抗体、抗Transferrin receptor 1(CD71)抗体、抗CEACAM1抗体、抗SLC3A2(CD98) 抗体、抗ACVR1抗体、抗AG-7抗体、抗AMHR2抗体、抗ABCB1抗体、抗C16orf54抗体、抗CathepsinD抗体、抗CCR7抗体、抗SLC44A4抗体、抗CD300LF抗体、抗DPEP3抗体、抗FucGM1抗体、抗GPR20抗体、抗ITGB6抗体、抗Lewis-A-like carbohydrate抗体、抗prolactin receptor抗体、抗Sialyl Tn抗体、抗SLAMF6抗体、抗SLAMF7抗体、抗TRA-1-60抗体、抗matriptase抗体、抗B7-H4抗体、抗Cripto抗体、抗CD99抗体、抗CanAg抗体、抗A33抗体、抗α10β1 integrin抗体、抗ALPP抗体、抗CD248抗体、または抗GPRC5D抗体に由来する抗体残基である、上記[態様H1]~[態様H3]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート、またはその薬理上許容される塩。
[態様H5]
抗体が、標的細胞に内在化できる特性(インターナライズ活性)、および標的細胞を傷害する特性(例えば、抗体依存性細胞傷害活性(ADCC)または補体依存性細胞傷害活性(CDC))から選択される1つ以上の特性を備えた抗体である、上記[態様H1]~[態様H4]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様H6]
抗体と抗腫瘍性薬物分子との比(薬物分子/抗体比、DAR)が約1~約8である、上記[態様H1]~[態様H5]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様H7]
抗体と抗腫瘍性薬物分子との比(薬物分子/抗体比、DAR)が約4~約8である、上記[態様H1]~[態様H5]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様H8]
抗体と抗腫瘍性薬物分子との比(薬物分子/抗体比、DAR)が約6~約8である、上記[態様H1]~[態様H5]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様H9]
抗体と抗腫瘍性薬物分子との比(薬物分子/抗体比、DAR)が約7~約8である、上記[態様H1]~[態様H5]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様H10]
抗体と抗腫瘍性薬物分子との比(薬物分子/抗体比、DAR)が約8である、上記[態様H1]~[態様H5]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様H11]
抗体のサブクラスが、IgGである、上記[態様H1]~[態様H10]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様H12]
リンカーが、開裂性である(好ましくは、腫瘍組織内環境に応答して開裂することができる)、上記[態様H1]~[態様H11]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様H13]
リンカーが、非開裂性である(好ましくは、腫瘍組織内環境に応答して開裂することができない)、上記[態様H1]~[態様H11]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
[態様H14]
上記[態様H1]~[態様H13]のいずれか1つに記載の抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物を含む、組成物(好ましくは医薬組成物)。
[態様I1]
抗体、リンカー、および抗腫瘍性薬物分子を含む抗体・薬物コンジュゲートを製造することに用いるための組成物であって、抗体反応性の官能基を有するリンカーおよび抗腫瘍性薬物分子を含み、リンカーは、ラクトニル基により修飾されている、組成物。
[態様I2]
抗体反応性の官能基が、マレイミド基を含む、上記[態様I1]に記載の組成物。
[態様I3]
ラクトニル基が、α-アセトラクトニル基、β-プロピオラクトニル基、γ-ブリロラクトニル基、およびδ-バレロラクトニル基からなる群から選択される1つ以上のラクトニル基を含む、上記[態様I1]または[態様I2]に記載の組成物。
[態様I4]
抗体が、抗HER2抗体、抗EGFR抗体、抗Lymphocyte Antigen 6E(Ly-6E)抗体、抗Hepatocyte Growth Factor Receptor(HGFR)抗体、抗CD22抗体、抗Folate Receptor alpha(FRα)抗体、抗PSMA(FOLH1)抗体、抗CD30(TNFRSF8)抗体、抗TROP-2抗体、抗CD19抗体、抗5T4抗体、抗Mesothelin抗体、抗CD20抗体、抗CD33抗体、抗CDB7-H3抗体、抗CD269(BCMA)抗体、抗CD142抗体、抗CD70抗体、抗CD123抗体、抗TAG-72抗体、抗TFRC抗体、抗EPHA2抗体、抗EPHA3抗体、抗c-KIT抗体、抗PD-L1抗体、抗Epithelial Cell Adhesion Molecule(EPCAM)抗体、抗AXL抗体、抗Interleukin-1 Receptor Accessory Protein抗体、抗Mucin-16(CA125)抗体、抗MUC1抗体、抗GPC3抗体、抗CLEC12A(CLL1)抗体、抗LRRC15抗体、抗ADAM9抗体、抗Sodium-Dependent Phosphate Transport Protein 2B(SLC34A2)抗体、抗CD25抗体、抗ROR1抗体、抗TweakR抗体、抗CD74抗体、抗CEACAM5抗体、抗CD105抗体、抗CD79b抗体、抗CD147抗体、抗Sialyl-Tn抗体、抗GCC抗体、抗HER3抗体、抗Integrin抗体、抗EGFR variant III抗体、抗Claudin 6抗体、抗Leucine-Rich Repeat-Containing G-Protein Coupled Receptor 5抗体、抗PTK7抗体、抗LYPD3抗体、抗ASCT2抗体、抗ASPH抗体、抗GPC1抗体、抗CD174抗体、抗CD38抗体、抗ANGPT2抗体、抗CD44抗体、抗DDL3抗体、抗FGFR2抗体、抗KAAG1抗体、抗CD73抗体、抗CLDN18.2抗体、抗PRLR抗体、抗SEZ6抗体、抗Neprilysin抗体、抗Neural Cell Adhesion Molecule 1抗体、抗CD166(ALCAM)抗体、抗CD24抗体、抗CD27抗体、抗CDH3抗体、抗EPHA4抗体、抗FGFR3抗体、抗GFRAL抗体、抗Globo H抗体、抗IL-13Ra2抗体、抗STEAP-1抗体、抗TMCC3抗体、抗CD209抗体、抗CD37抗体、抗CD48抗体、抗CDCP1抗体、抗CD46抗体、抗CD200抗体、抗CXCR5抗体、抗FLT3抗体、抗SDC1(CD138)抗体、抗CLDN6/9抗体、抗CEACAM6抗体、抗CA9抗体、抗EDNRB抗体、抗GD3 Ganglioside抗体、抗MICA/B抗体、抗JAG1/2抗体、抗TM4SF1抗体、抗uPAR抗体、抗Carbonic anhydrase IX抗体、抗ALK1抗体、抗IGF-1R抗体、抗KDR抗体、抗CEACAM8抗体、抗IL5R抗体、抗CD205(Ly75)抗体、抗MSR1抗体、抗KREMEN2抗体、抗SSEA-4抗体、抗CD228抗体、抗CD5抗体、抗DLL4抗体、抗FAP抗体、抗Notch3抗体、抗AG7抗体、抗Guanylate Cyclases抗体、抗Nectin-4抗体、抗CD226(DNAM-1)抗体、抗FcRL5抗体、抗HLA-DR抗体、抗ITGB3抗体、抗DLK1抗体、抗CD157(BST1)抗体、抗CD56(NCAM1)抗体、抗MICA(MHC class I Polypeptide-Related Sequence A)抗体、抗SSEA-1抗体、抗TRAIL-R2(DR5)抗体、抗GPNMB抗体、抗CCR5抗体、抗LAMP1抗体、抗LGALS3BP抗体、抗ROR2抗体、抗DLL3抗体、抗ETBR抗体、抗LIV-1抗体、抗Integrin αvβ6抗体、抗TIM-1抗体、抗AGS-16(ENPP3)抗体、抗SLITRK6抗体、抗GD2抗体、抗CD52抗体、抗CCR4抗体、抗VEGFR2抗体、抗PDGFR抗体、抗FGFR抗体、抗SLAMF7抗体、抗GD2 Ganglioside抗体、抗EPHA3抗体、抗Integrin αvβ3抗体、抗AGS-5抗体、抗CA19-9抗体、抗PSA抗体、抗MAGE3抗体、抗Transferrin receptor 1(CD71)抗体、抗CEACAM1抗体、抗SLC3A2(CD98) 抗体、抗ACVR1抗体、抗AG-7抗体、抗AMHR2抗体、抗ABCB1抗体、抗C16orf54抗体、抗CathepsinD抗体、抗CCR7抗体、抗SLC44A4抗体、抗CD300LF抗体、抗DPEP3抗体、抗FucGM1抗体、抗GPR20抗体、抗ITGB6抗体、抗Lewis-A-like carbohydrate抗体、抗prolactin receptor抗体、抗Sialyl Tn抗体、抗SLAMF6抗体、抗SLAMF7抗体、抗TRA-1-60抗体、抗matriptase抗体、抗B7-H4抗体、抗Cripto抗体、抗CD99抗体、抗CanAg抗体、抗A33抗体、抗α10β1 integrin抗体、抗ALPP抗体、抗CD248抗体、または抗GPRC5D抗体に由来する抗体残基である、上記[態様I1]~[態様I3]のいずれか1つに記載の組成物。
[態様I5]
抗体が、標的細胞に内在化できる特性(インターナライズ活性)、および標的細胞を傷害する特性(例えば、抗体依存性細胞傷害活性(ADCC)または補体依存性細胞傷害活性(CDC))から選択される1つ以上の特性を備えた抗体である、上記[態様I1]~[態様I4]のいずれか1つに記載の組成物。
[態様I6]
抗体と抗腫瘍性薬物分子との比(薬物分子/抗体比、DAR)が約1~約8である、上記[態様I1]~[態様I5]のいずれか1つに記載の組成物。
[態様I7]
抗体と抗腫瘍性薬物分子との比(薬物分子/抗体比、DAR)が約4~約8である、上記[態様I1]~[態様I5]のいずれか1つに記載の組成物。
[態様I8]
抗体と抗腫瘍性薬物分子との比(薬物分子/抗体比、DAR)が約6~約8である、上記[態様I1]~[態様I5]のいずれか1つに記載の組成物。
[態様I9]
抗体と抗腫瘍性薬物分子との比(薬物分子/抗体比、DAR)が約7~約8である、上記[態様I1]~[態様I5]のいずれか1つに記載の組成物。
[態様I10]
抗体と抗腫瘍性薬物分子との比(薬物分子/抗体比、DAR)が約8である、上記[態様I1]~[態様I5]のいずれか1つに記載の組成物。
[態様I11]
抗体のサブクラスが、IgGである、上記[態様I1]~[態様I10]のいずれか1つに記載の組成物。
[態様I12]
リンカーが、開裂性である、上記[態様I1]~[態様I11]のいずれか1つに記載の組成物。
[態様I13]
リンカーが、非開裂性である、上記[態様I1]~[態様I11]のいずれか1つに記載の組成物。
[態様I14]
リンカーが、第1のスペーサー(好ましくは、ポリエチレングリコール)とバリンおよびシトルリンを含むジペプチドを含む、上記[態様I1]~[態様I11]のいずれか1つに記載の組成物。
[態様I15]
リンカーが、第1のスペーサー(好ましくは、ポリエチレングリコール)とバリンおよびシトルリンを含むジペプチドと第2のスペーサーを含む、上記[態様I1]~[態様I11]のいずれか1つに記載の組成物。
[態様I16]
第2のスペーサーが、パラ-アミノベンジルカルバミン酸である、上記[態様I15]に記載の組成物。
抗体、リンカー、および抗腫瘍性薬物分子を含む抗体・薬物コンジュゲートを製造することに用いるための組成物であって、抗体反応性の官能基を有するリンカーおよび抗腫瘍性薬物分子を含み、リンカーは、ラクトニル基により修飾されている、組成物。
[態様I2]
抗体反応性の官能基が、マレイミド基を含む、上記[態様I1]に記載の組成物。
[態様I3]
ラクトニル基が、α-アセトラクトニル基、β-プロピオラクトニル基、γ-ブリロラクトニル基、およびδ-バレロラクトニル基からなる群から選択される1つ以上のラクトニル基を含む、上記[態様I1]または[態様I2]に記載の組成物。
[態様I4]
抗体が、抗HER2抗体、抗EGFR抗体、抗Lymphocyte Antigen 6E(Ly-6E)抗体、抗Hepatocyte Growth Factor Receptor(HGFR)抗体、抗CD22抗体、抗Folate Receptor alpha(FRα)抗体、抗PSMA(FOLH1)抗体、抗CD30(TNFRSF8)抗体、抗TROP-2抗体、抗CD19抗体、抗5T4抗体、抗Mesothelin抗体、抗CD20抗体、抗CD33抗体、抗CDB7-H3抗体、抗CD269(BCMA)抗体、抗CD142抗体、抗CD70抗体、抗CD123抗体、抗TAG-72抗体、抗TFRC抗体、抗EPHA2抗体、抗EPHA3抗体、抗c-KIT抗体、抗PD-L1抗体、抗Epithelial Cell Adhesion Molecule(EPCAM)抗体、抗AXL抗体、抗Interleukin-1 Receptor Accessory Protein抗体、抗Mucin-16(CA125)抗体、抗MUC1抗体、抗GPC3抗体、抗CLEC12A(CLL1)抗体、抗LRRC15抗体、抗ADAM9抗体、抗Sodium-Dependent Phosphate Transport Protein 2B(SLC34A2)抗体、抗CD25抗体、抗ROR1抗体、抗TweakR抗体、抗CD74抗体、抗CEACAM5抗体、抗CD105抗体、抗CD79b抗体、抗CD147抗体、抗Sialyl-Tn抗体、抗GCC抗体、抗HER3抗体、抗Integrin抗体、抗EGFR variant III抗体、抗Claudin 6抗体、抗Leucine-Rich Repeat-Containing G-Protein Coupled Receptor 5抗体、抗PTK7抗体、抗LYPD3抗体、抗ASCT2抗体、抗ASPH抗体、抗GPC1抗体、抗CD174抗体、抗CD38抗体、抗ANGPT2抗体、抗CD44抗体、抗DDL3抗体、抗FGFR2抗体、抗KAAG1抗体、抗CD73抗体、抗CLDN18.2抗体、抗PRLR抗体、抗SEZ6抗体、抗Neprilysin抗体、抗Neural Cell Adhesion Molecule 1抗体、抗CD166(ALCAM)抗体、抗CD24抗体、抗CD27抗体、抗CDH3抗体、抗EPHA4抗体、抗FGFR3抗体、抗GFRAL抗体、抗Globo H抗体、抗IL-13Ra2抗体、抗STEAP-1抗体、抗TMCC3抗体、抗CD209抗体、抗CD37抗体、抗CD48抗体、抗CDCP1抗体、抗CD46抗体、抗CD200抗体、抗CXCR5抗体、抗FLT3抗体、抗SDC1(CD138)抗体、抗CLDN6/9抗体、抗CEACAM6抗体、抗CA9抗体、抗EDNRB抗体、抗GD3 Ganglioside抗体、抗MICA/B抗体、抗JAG1/2抗体、抗TM4SF1抗体、抗uPAR抗体、抗Carbonic anhydrase IX抗体、抗ALK1抗体、抗IGF-1R抗体、抗KDR抗体、抗CEACAM8抗体、抗IL5R抗体、抗CD205(Ly75)抗体、抗MSR1抗体、抗KREMEN2抗体、抗SSEA-4抗体、抗CD228抗体、抗CD5抗体、抗DLL4抗体、抗FAP抗体、抗Notch3抗体、抗AG7抗体、抗Guanylate Cyclases抗体、抗Nectin-4抗体、抗CD226(DNAM-1)抗体、抗FcRL5抗体、抗HLA-DR抗体、抗ITGB3抗体、抗DLK1抗体、抗CD157(BST1)抗体、抗CD56(NCAM1)抗体、抗MICA(MHC class I Polypeptide-Related Sequence A)抗体、抗SSEA-1抗体、抗TRAIL-R2(DR5)抗体、抗GPNMB抗体、抗CCR5抗体、抗LAMP1抗体、抗LGALS3BP抗体、抗ROR2抗体、抗DLL3抗体、抗ETBR抗体、抗LIV-1抗体、抗Integrin αvβ6抗体、抗TIM-1抗体、抗AGS-16(ENPP3)抗体、抗SLITRK6抗体、抗GD2抗体、抗CD52抗体、抗CCR4抗体、抗VEGFR2抗体、抗PDGFR抗体、抗FGFR抗体、抗SLAMF7抗体、抗GD2 Ganglioside抗体、抗EPHA3抗体、抗Integrin αvβ3抗体、抗AGS-5抗体、抗CA19-9抗体、抗PSA抗体、抗MAGE3抗体、抗Transferrin receptor 1(CD71)抗体、抗CEACAM1抗体、抗SLC3A2(CD98) 抗体、抗ACVR1抗体、抗AG-7抗体、抗AMHR2抗体、抗ABCB1抗体、抗C16orf54抗体、抗CathepsinD抗体、抗CCR7抗体、抗SLC44A4抗体、抗CD300LF抗体、抗DPEP3抗体、抗FucGM1抗体、抗GPR20抗体、抗ITGB6抗体、抗Lewis-A-like carbohydrate抗体、抗prolactin receptor抗体、抗Sialyl Tn抗体、抗SLAMF6抗体、抗SLAMF7抗体、抗TRA-1-60抗体、抗matriptase抗体、抗B7-H4抗体、抗Cripto抗体、抗CD99抗体、抗CanAg抗体、抗A33抗体、抗α10β1 integrin抗体、抗ALPP抗体、抗CD248抗体、または抗GPRC5D抗体に由来する抗体残基である、上記[態様I1]~[態様I3]のいずれか1つに記載の組成物。
[態様I5]
抗体が、標的細胞に内在化できる特性(インターナライズ活性)、および標的細胞を傷害する特性(例えば、抗体依存性細胞傷害活性(ADCC)または補体依存性細胞傷害活性(CDC))から選択される1つ以上の特性を備えた抗体である、上記[態様I1]~[態様I4]のいずれか1つに記載の組成物。
[態様I6]
抗体と抗腫瘍性薬物分子との比(薬物分子/抗体比、DAR)が約1~約8である、上記[態様I1]~[態様I5]のいずれか1つに記載の組成物。
[態様I7]
抗体と抗腫瘍性薬物分子との比(薬物分子/抗体比、DAR)が約4~約8である、上記[態様I1]~[態様I5]のいずれか1つに記載の組成物。
[態様I8]
抗体と抗腫瘍性薬物分子との比(薬物分子/抗体比、DAR)が約6~約8である、上記[態様I1]~[態様I5]のいずれか1つに記載の組成物。
[態様I9]
抗体と抗腫瘍性薬物分子との比(薬物分子/抗体比、DAR)が約7~約8である、上記[態様I1]~[態様I5]のいずれか1つに記載の組成物。
[態様I10]
抗体と抗腫瘍性薬物分子との比(薬物分子/抗体比、DAR)が約8である、上記[態様I1]~[態様I5]のいずれか1つに記載の組成物。
[態様I11]
抗体のサブクラスが、IgGである、上記[態様I1]~[態様I10]のいずれか1つに記載の組成物。
[態様I12]
リンカーが、開裂性である、上記[態様I1]~[態様I11]のいずれか1つに記載の組成物。
[態様I13]
リンカーが、非開裂性である、上記[態様I1]~[態様I11]のいずれか1つに記載の組成物。
[態様I14]
リンカーが、第1のスペーサー(好ましくは、ポリエチレングリコール)とバリンおよびシトルリンを含むジペプチドを含む、上記[態様I1]~[態様I11]のいずれか1つに記載の組成物。
[態様I15]
リンカーが、第1のスペーサー(好ましくは、ポリエチレングリコール)とバリンおよびシトルリンを含むジペプチドと第2のスペーサーを含む、上記[態様I1]~[態様I11]のいずれか1つに記載の組成物。
[態様I16]
第2のスペーサーが、パラ-アミノベンジルカルバミン酸である、上記[態様I15]に記載の組成物。
上記の2価基において、左右非対称であるものおよび左右非対称になり得るものが、一般式(I)のLの一部として存在する場合、当該2価基は紙面上の左右上下のいずれの方向を向いていてもよい。例えば、-N(R3)-C(R1)(R2)-が、L1の一部として存在する場合、-N(R3)-がB側にあり、-C(R1)(R2)-がD1側にあってもよく、また-C(R1)(R2)-がB側にあり、-N(R3)-がD1側にあってもよい。
なお、「3文字単位のアルファベット」は、下記のアミノ酸を表す記号であり、特に本明細書においては、それぞれのアミノ酸の2価の残基(-NH-CH(R15)-C(=O)-)を表す。ここにおいて、R15は、水素原子(Gly)、メチル基(Ala)、イソプロピル基(Val)、イソブチル基(Leu)、(ブタン-2-イル)基(Ile)、フェニルメチル基(Phe)、ヒドロキシメチル基(Ser)、スルフヒドリルメチル基(Cys)、カルボキシ基(Ama)、カルボキシメチル基(Asp)、2-カルボキシエチル基(Glu)、3-アミノプロピル基(Orn)、4-アミノブチル基(Lys)、3-(ウレイド)プロピル基(Cit)、3-グアニジノプロピル基(Arg)、または(1H-イミダゾール-4-イル)メチル基(His)である(カッコ内はそれぞれ対応するアミノ酸を示す)。また、上記の式(-NH-CH(R15)-C(=O)-)において、R15がプロピル基であり、当該プロピル基が式中の「-NH-」の窒素原子と一緒になって5員環を形成する場合には環状アミノ酸(Pro;プロリン)となる。
Gly;グリシン
Ala;アラニン
Val;バリン
Leu;ロイシン
Ile;イソロイシン
Phe;フェニルアラニン
Ser;セリン
Cys;システイン
Ama;2-アミノマロン酸
Asp;アスパラギン酸
Glu;グルタミン酸
Orn;オルニチン
Lys;リジン
Cit;シトルリン
Arg;アルギニン
His;ヒスチジン
Pro;プロリン
なお、本発明の一般式(I)で表される抗体・薬物コンジュゲートの「-L-D」部に不斉中心を有するアミノ酸残基が含まれ光学異性が生じ得る場合には、D型とL型のいずれの光学異性体も本発明に含まれる。
Gly;グリシン
Ala;アラニン
Val;バリン
Leu;ロイシン
Ile;イソロイシン
Phe;フェニルアラニン
Ser;セリン
Cys;システイン
Ama;2-アミノマロン酸
Asp;アスパラギン酸
Glu;グルタミン酸
Orn;オルニチン
Lys;リジン
Cit;シトルリン
Arg;アルギニン
His;ヒスチジン
Pro;プロリン
なお、本発明の一般式(I)で表される抗体・薬物コンジュゲートの「-L-D」部に不斉中心を有するアミノ酸残基が含まれ光学異性が生じ得る場合には、D型とL型のいずれの光学異性体も本発明に含まれる。
本発明の一般式(I)で表される抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物は、生体内に投与された後に標的とする腫瘍細胞に選択的に送達され、該細胞内で遊離された抗腫瘍性薬物がその機能を発揮するため、優れた抗腫瘍効果及び安全性を有する腫瘍治療薬として有用である。
以下に、本明細書において用いる用語の定義を記し、それぞれについて具体例を例示するが、本発明はそれらに限定されるものではない。また、以下に定義または例示される各種の抗体、抗腫瘍性薬物分子、化合物、及び置換基は任意に選択され、それらを組み合わせることにより、本発明の抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物が製造される。
特に明記しない限り、本明細書記載の下記用語および語句は、以下に記す意味を有する。
本明細書記載の「腫瘍」とは「悪性腫瘍」を意味し、「がん」、「血液がん」、「癌」、「肉腫」および「脳腫瘍」等を含む。
本明細書記載の「抗体」とは、インタクトのモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単一特異性抗体、多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)、重鎖抗体、および抗体断片を指す。前記の「モノクローナル抗体」とは、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体であり、集団に含まれる個々の抗体が、わずかに存在し得る天然に存在する突然変異の可能性を除いては同一である。モノクローナル抗体は非常に特異的であり、単一の抗原性部位を標的とする。前記の「ポリクローナル抗体」とは、免疫化された動物の血清に由来する抗体分子の不均一な集団である。前記の「単一特異性抗体(monospecific antibody)」とは、単一の抗原に結合特異性を示す抗体である。前記の「多重特異性抗体(multispecific antibody)」とは、異なる2つ以上の(二重特異性抗体(bispecific antibody)の場合は2つの)抗原に対して結合特異性を示す抗体である。二重特異性抗体は、Journal of Hematology & Oncology 8, 130 (2015)、Frontiers in Immunology 8, 38 (2017)、BioDrugs 24 (2), 89-98 (2010)、MAbs 1 (6), 539-547 (2009)、Journal of Immunology 155 (1), 219-25 (1995)などに記載の方法によって作製される。前記の重鎖抗体とは、軽鎖を持たない2本の重鎖のみで構成される抗体である。
前記の「抗体断片」とは、抗原結合性領域または可変領域を含み、インタクトな抗体の一部分を含む。本発明に使用するためには、抗体断片は、リンカーを介して薬物部分と結合することができるように官能基(例えばスルフヒドリル基、アミノ基、など)、または還元によってスルフヒドリル基が生成し得るジスルフィド結合を有している必要がある。前記の「抗原」とは、抗体が特異的に結合する物質である。
本発明において使用される「抗体」は、公知の手段で取得でき、例えば種々の抗原をラット、マウスおよびウサギ等の動物に免疫し、生体内に産生される抗体を種々の方法で選抜・精製することによって作製することができる。ヒトモノクローナル抗体は、公知の方法(例えば、Immunology Today, Vol.4 72-79 (1983)など)により作製することができる。ヒト以外の種に由来する場合は、周知の技術を用いて、キメラ化またはヒト化することが好ましい。
本発明において使用される「抗体」は、市販試薬として購入するか、抗体医薬製剤から抽出・精製するか、または公知の方法によって作製するか、等の手段によっても入手可能である。抗体の作製に必要な当該抗体のヌクレオチド配列は、例えば、GenBankデータベース等のデータベースや文献から得られる。また、公知の方法によるクローニングおよび配列決定によっても得ることができる。
本発明において使用される「抗体」は免疫グロブリンであり、抗原と免疫特異的に結合する抗原結合部位を含有する分子である。該抗体としては、IgG、IgE、IgM、IgD、IgA、およびびIgYのいずれのクラスでもよいが、IgGが好ましい。また、サブクラスとしては、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、およびIgA2のいずれであってもよいが、IgG1、IgG2、およびIgG4が好ましい。それらの抗体は、ポリクローナル抗体であっても、モノクローナル抗体であってもよいが、モノクローナル抗体が好ましい。
本発明において使用される抗体は腫瘍細胞を標的にできる抗体であればよい。本発明の抗体・薬物コンジュゲートにおいては、抗体はリンカーを介して抗腫瘍活性薬物と結合していることから、抗体としては、腫瘍細胞を認識できる特性、腫瘍細胞に特異的に結合できる特性、腫瘍細胞内に取り込まれて内在化する特性、および腫瘍細胞を障害する特性のいずれか一つ以上の特性を有することが好ましい。「特異的に結合する」とは、抗体または抗体誘導体が、非常に選択的な様式で対応する標的抗原に結合し、多数存在する他の抗原とは結合しないことを意味し、その結合は、フローサイトメトリーを用いて確認できる。「抗体が内在化する」とは、抗体が細胞膜表面の抗原と結合し、エンドサイトーシスによって細胞内に取り込まれることを意味し、その取り込みは、当該抗体に結合する二次抗体(蛍光標識)を用いて、細胞内に取り込まれた抗体を蛍光顕微鏡で可視化する(Cell Death and Differentiation 15, 751-761 (2008))、または、その蛍光量を測定する(Molecular Biology of the Cell 15, 5268-5282 (2004))、あるいは、当該抗体に結合するイムノトキシンを用い、細胞内に取り込まれると毒素が放出されて細胞増殖が抑制されるという Mab-ZAP法(BioTechniques 28, 162-165 (2000))等により確認することができる。
「腫瘍細胞を傷害する」とは、抗体が細胞を殺傷することを意味し、その細胞障害活性は、in vitroでは、細胞増殖の抑制活性を測定することにより確認することができる。
本明細書記載の「抗体」には抗体の修飾体も含まれる。抗体の修飾体とは、抗体に化学的または生物学的な修飾が施されているものを意味する。化学的な修飾には、抗体のアミノ酸骨格部分の化学修飾、およびN-結合型またはO-結合型糖鎖への化学修飾等が含まれる。生物学的な修飾には、翻訳後修飾(例えば、酸素原子またはN原子への糖鎖付加、N末またはC末のプロセッシング、脱アミド化、アスパラギン酸の異性化、メチオニンの酸化)、および原核生物宿主細胞を用いて発現させることによるN末へのメチオニン残基の付加等が含まれる。
前記の化学的または生物学的修飾体には、元の抗体に存在する官能基(水酸基、スルフヒドリル基、アミノ基、カルボキシ基等)から補助リンカーを伸ばし、該リンカーの先に「スルフヒドリル基、水酸基、アミノ基、マレイミジル基(後記式(ii))、α‐ハロゲノメチルカルボニル基、エチニルホスホンアミデート基(後記式(iii))、カルボキシ基、カルボキシ基の活性エステル体(例えば後記式(iv))、アジド基(-N3基)、アルキニル基、シクロアルキニル基、アザシクロアルキニル基等」を付けたものも含まれる。なお、本明細書においては、前記定義の「抗体」と前記定義の「修飾された抗体」とをまとめて「抗体」と記すこともある。前記の「補助リンカー」とは、前記一般式(I)におけるリンカー「-L-」の一部分である。
本明細書記載の「抗体」とは、インタクトのモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単一特異性抗体、多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)、重鎖抗体、および抗体断片を指す。前記の「モノクローナル抗体」とは、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体であり、集団に含まれる個々の抗体が、わずかに存在し得る天然に存在する突然変異の可能性を除いては同一である。モノクローナル抗体は非常に特異的であり、単一の抗原性部位を標的とする。前記の「ポリクローナル抗体」とは、免疫化された動物の血清に由来する抗体分子の不均一な集団である。前記の「単一特異性抗体(monospecific antibody)」とは、単一の抗原に結合特異性を示す抗体である。前記の「多重特異性抗体(multispecific antibody)」とは、異なる2つ以上の(二重特異性抗体(bispecific antibody)の場合は2つの)抗原に対して結合特異性を示す抗体である。二重特異性抗体は、Journal of Hematology & Oncology 8, 130 (2015)、Frontiers in Immunology 8, 38 (2017)、BioDrugs 24 (2), 89-98 (2010)、MAbs 1 (6), 539-547 (2009)、Journal of Immunology 155 (1), 219-25 (1995)などに記載の方法によって作製される。前記の重鎖抗体とは、軽鎖を持たない2本の重鎖のみで構成される抗体である。
前記の「抗体断片」とは、抗原結合性領域または可変領域を含み、インタクトな抗体の一部分を含む。本発明に使用するためには、抗体断片は、リンカーを介して薬物部分と結合することができるように官能基(例えばスルフヒドリル基、アミノ基、など)、または還元によってスルフヒドリル基が生成し得るジスルフィド結合を有している必要がある。前記の「抗原」とは、抗体が特異的に結合する物質である。
本発明において使用される「抗体」は、公知の手段で取得でき、例えば種々の抗原をラット、マウスおよびウサギ等の動物に免疫し、生体内に産生される抗体を種々の方法で選抜・精製することによって作製することができる。ヒトモノクローナル抗体は、公知の方法(例えば、Immunology Today, Vol.4 72-79 (1983)など)により作製することができる。ヒト以外の種に由来する場合は、周知の技術を用いて、キメラ化またはヒト化することが好ましい。
本発明において使用される「抗体」は、市販試薬として購入するか、抗体医薬製剤から抽出・精製するか、または公知の方法によって作製するか、等の手段によっても入手可能である。抗体の作製に必要な当該抗体のヌクレオチド配列は、例えば、GenBankデータベース等のデータベースや文献から得られる。また、公知の方法によるクローニングおよび配列決定によっても得ることができる。
本発明において使用される「抗体」は免疫グロブリンであり、抗原と免疫特異的に結合する抗原結合部位を含有する分子である。該抗体としては、IgG、IgE、IgM、IgD、IgA、およびびIgYのいずれのクラスでもよいが、IgGが好ましい。また、サブクラスとしては、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、およびIgA2のいずれであってもよいが、IgG1、IgG2、およびIgG4が好ましい。それらの抗体は、ポリクローナル抗体であっても、モノクローナル抗体であってもよいが、モノクローナル抗体が好ましい。
本発明において使用される抗体は腫瘍細胞を標的にできる抗体であればよい。本発明の抗体・薬物コンジュゲートにおいては、抗体はリンカーを介して抗腫瘍活性薬物と結合していることから、抗体としては、腫瘍細胞を認識できる特性、腫瘍細胞に特異的に結合できる特性、腫瘍細胞内に取り込まれて内在化する特性、および腫瘍細胞を障害する特性のいずれか一つ以上の特性を有することが好ましい。「特異的に結合する」とは、抗体または抗体誘導体が、非常に選択的な様式で対応する標的抗原に結合し、多数存在する他の抗原とは結合しないことを意味し、その結合は、フローサイトメトリーを用いて確認できる。「抗体が内在化する」とは、抗体が細胞膜表面の抗原と結合し、エンドサイトーシスによって細胞内に取り込まれることを意味し、その取り込みは、当該抗体に結合する二次抗体(蛍光標識)を用いて、細胞内に取り込まれた抗体を蛍光顕微鏡で可視化する(Cell Death and Differentiation 15, 751-761 (2008))、または、その蛍光量を測定する(Molecular Biology of the Cell 15, 5268-5282 (2004))、あるいは、当該抗体に結合するイムノトキシンを用い、細胞内に取り込まれると毒素が放出されて細胞増殖が抑制されるという Mab-ZAP法(BioTechniques 28, 162-165 (2000))等により確認することができる。
「腫瘍細胞を傷害する」とは、抗体が細胞を殺傷することを意味し、その細胞障害活性は、in vitroでは、細胞増殖の抑制活性を測定することにより確認することができる。
本明細書記載の「抗体」には抗体の修飾体も含まれる。抗体の修飾体とは、抗体に化学的または生物学的な修飾が施されているものを意味する。化学的な修飾には、抗体のアミノ酸骨格部分の化学修飾、およびN-結合型またはO-結合型糖鎖への化学修飾等が含まれる。生物学的な修飾には、翻訳後修飾(例えば、酸素原子またはN原子への糖鎖付加、N末またはC末のプロセッシング、脱アミド化、アスパラギン酸の異性化、メチオニンの酸化)、および原核生物宿主細胞を用いて発現させることによるN末へのメチオニン残基の付加等が含まれる。
前記の化学的または生物学的修飾体には、元の抗体に存在する官能基(水酸基、スルフヒドリル基、アミノ基、カルボキシ基等)から補助リンカーを伸ばし、該リンカーの先に「スルフヒドリル基、水酸基、アミノ基、マレイミジル基(後記式(ii))、α‐ハロゲノメチルカルボニル基、エチニルホスホンアミデート基(後記式(iii))、カルボキシ基、カルボキシ基の活性エステル体(例えば後記式(iv))、アジド基(-N3基)、アルキニル基、シクロアルキニル基、アザシクロアルキニル基等」を付けたものも含まれる。なお、本明細書においては、前記定義の「抗体」と前記定義の「修飾された抗体」とをまとめて「抗体」と記すこともある。前記の「補助リンカー」とは、前記一般式(I)におけるリンカー「-L-」の一部分である。
本明細書記載の「抗体内官能基」とは、前記定義の「抗体」および「修飾された抗体」に存在する基であり、本発明の抗体・薬物コンジュゲートを製造する際に、それら官能基がリンカー末端に存在する「反応性基」と反応することにより抗体・複数薬物コンジュゲートが形成される。抗体内官能基としては具体的には、例えば、スルフヒドリル基、水酸基、アミノ基、マレイミジル基、α‐ハロゲノメチルカルボニル基、エチニルホスホンアミデート基、カルボキシ基、カルボキシ基の活性エステル体、アジド基(-N3基)、アルキニル基、およびシクロアルキニル基等が挙げられる。なお、抗体内官能基の1つであるスルフヒドリル基には、抗体内に存在するジスルフィド結合(-S-S-)の還元反応によって生成するスルフヒドリル基も含まれる。
また、本明細書記載の「反応性基」としては、具体的には、例えば、抗体内のスルフヒドリル基と反応し得るマレイミジル基、α‐ハロゲノメチルカルボニル基またはエチニルホスホンアミデート基;水酸基およびアミノ基と反応し得るカルボキシ基またはカルボキシ基の活性エステル体;マレイミジル基、α‐ハロゲノメチルカルボニル基およびエチニルホスホンアミデート基と反応し得るスルフヒドリル基;アジド基(-N3)と反応し得るアルキニル基またはシクロアルキニル基;アルキニル基、シクロアルキニル基、およびアザシクロアルキニル基と反応し得るアジド基(-N3基)等が挙げられる。
また、本明細書記載の「反応性基」としては、具体的には、例えば、抗体内のスルフヒドリル基と反応し得るマレイミジル基、α‐ハロゲノメチルカルボニル基またはエチニルホスホンアミデート基;水酸基およびアミノ基と反応し得るカルボキシ基またはカルボキシ基の活性エステル体;マレイミジル基、α‐ハロゲノメチルカルボニル基およびエチニルホスホンアミデート基と反応し得るスルフヒドリル基;アジド基(-N3)と反応し得るアルキニル基またはシクロアルキニル基;アルキニル基、シクロアルキニル基、およびアザシクロアルキニル基と反応し得るアジド基(-N3基)等が挙げられる。
本明細書記載の「細胞内切断」とは、細胞内の代謝または反応によって抗体・薬物コンジュゲートの薬物部分(D)とリンカー(L)との間の共有結合が切断され、それにより、細胞内で、抗体・薬物コンジュゲートから薬物を始めとする代謝・反応生成物が生じるというプロセスを意味する。
本発明において使用される抗体の具体例を以下に挙げるが、本発明はこれらに限定されるものではない。
Aが、抗HER2抗体、抗EGFR抗体、抗Lymphocyte Antigen 6E(Ly-6E)抗体、抗Hepatocyte Growth Factor Receptor(HGFR)抗体、抗CD22抗体、抗Folate Receptor alpha(FRα)抗体、抗PSMA(FOLH1)抗体、抗CD30(TNFRSF8)抗体、抗TROP-2抗体、抗CD19抗体、抗5T4抗体、抗Mesothelin抗体、抗CD20抗体、抗CD33抗体、抗CDB7-H3抗体、抗CD269(BCMA)抗体、抗CD142抗体、抗CD70抗体、抗CD123抗体、抗TAG-72抗体、抗TFRC抗体、抗EPHA2抗体、抗EPHA3抗体、抗c-KIT抗体、抗PD-L1抗体、抗Epithelial Cell Adhesion Molecule(EPCAM)抗体、抗AXL抗体、抗Interleukin-1 Receptor Accessory Protein抗体、抗Mucin-16(CA125)抗体、抗MUC1抗体、抗GPC3抗体、抗CLEC12A(CLL1)抗体、抗LRRC15抗体、抗ADAM9抗体、抗Sodium-Dependent Phosphate Transport Protein 2B(SLC34A2)抗体、抗CD25抗体、抗ROR1抗体、抗TweakR抗体、抗CD74抗体、抗CEACAM5抗体、抗CD105抗体、抗CD79b抗体、抗CD147抗体、抗Sialyl-Tn抗体、抗GCC抗体、抗HER3抗体、抗Integrin抗体、抗EGFR variant III抗体、抗Claudin 6抗体、抗Leucine-Rich Repeat-Containing G-Protein Coupled Receptor 5抗体、抗PTK7抗体、抗LYPD3抗体、抗ASCT2抗体、抗ASPH抗体、抗GPC1抗体、抗CD174抗体、抗CD38抗体、抗ANGPT2抗体、抗CD44抗体、抗DDL3抗体、抗FGFR2抗体、抗KAAG1抗体、抗CD73抗体、抗CLDN18.2抗体、抗PRLR抗体、抗SEZ6抗体、抗Neprilysin抗体、抗Neural Cell Adhesion Molecule 1抗体、抗CD166(ALCAM)抗体、抗CD24抗体、抗CD27抗体、抗CDH3抗体、抗EPHA4抗体、抗FGFR3抗体、抗GFRAL抗体、抗Globo H抗体、抗IL-13Ra2抗体、抗STEAP-1抗体、抗TMCC3抗体、抗CD209抗体、抗CD37、抗CD48抗体、抗CDCP1抗体、抗CD46抗体、抗CD200抗体、抗CTLA4抗体、抗CXCR5抗体、抗FLT3抗体、抗SDC1(CD138)抗体、抗CLDN6/9抗体、抗CEACAM6抗体、抗CA9抗体、抗EDNRB抗体、抗GD3 Ganglioside抗体、抗MICA/B抗体、抗JAG1/2抗体、抗TM4SF1抗体、抗uPAR抗体、抗Carbonic anhydrase IX抗体、抗ALK1抗体、抗IGF-1R抗体、抗KDR抗体、抗CEACAM8抗体、抗IL5R抗体、抗CD205(Ly75)抗体、抗MSR1抗体、抗KREMEN2抗体、抗SSEA-4抗体、抗CD228抗体、抗CD5抗体、抗DLL4抗体、抗FAP抗体、抗Notch3抗体、抗AG7抗体、抗Guanylate Cyclases抗体、抗Nectin-4抗体、抗CD226(DNAM-1)抗体、抗FcRL5抗体、抗HLA-DR抗体、抗ITGB3抗体、抗DLK1抗体、抗CD157(BST1)抗体、抗CD56(NCAM1)抗体、抗MICA(MHC class I Polypeptide-Related Sequence A)抗体、抗SSEA-1抗体、抗TRAIL-R2(DR5)抗体、抗GPNMB抗体、抗CCR5抗体、抗LAMP1抗体、抗LGALS3BP抗体、抗ROR2抗体、抗DLL3抗体、抗ETBR抗体、抗LIV-1抗体、抗Integrin αvβ6抗体、抗TIM-1抗体、抗AGS-16(ENPP3)抗体、抗SLITRK6抗体、抗GD2抗体、抗CD52抗体、抗CCR4抗体、抗VEGFR2抗体、抗PDGFR抗体、抗FGFR抗体、抗SLAMF7抗体、抗GD2 Ganglioside抗体、抗EPHA3抗体、抗Integrin αvβ3抗体、抗AGS-5抗体、抗CA19-9抗体、抗PSA抗体、抗MAGE3抗体、抗Transferrin receptor 1(CD71)抗体、抗CEACAM1抗体、抗SLC3A2(CD98) 抗体、抗ACVR1抗体、抗AG-7抗体、抗AMHR2抗体、抗ABCB1抗体、抗C16orf54抗体、抗CathepsinD抗体、抗CCR7抗体、抗SLC44A4抗体、抗CD300LF抗体、抗DPEP3抗体、抗FucGM1抗体、抗GPR20抗体、抗ITGB6抗体、抗Lewis-A-like carbohydrate抗体、抗prolactin receptor抗体、抗Sialyl Tn抗体、抗SLAMF6抗体、抗SLAMF7抗体、抗TRA-1-60抗体、抗matriptase抗体、抗B7-H4抗体、抗Cripto抗体、抗CD99抗体、抗CanAg抗体、抗A33抗体、抗α10β1 integrin抗体、抗ALPP抗体、抗CD248抗体、抗GPRC5D抗体。
Aが、抗HER2抗体、抗EGFR抗体、抗Lymphocyte Antigen 6E(Ly-6E)抗体、抗Hepatocyte Growth Factor Receptor(HGFR)抗体、抗CD22抗体、抗Folate Receptor alpha(FRα)抗体、抗PSMA(FOLH1)抗体、抗CD30(TNFRSF8)抗体、抗TROP-2抗体、抗CD19抗体、抗5T4抗体、抗Mesothelin抗体、抗CD20抗体、抗CD33抗体、抗CDB7-H3抗体、抗CD269(BCMA)抗体、抗CD142抗体、抗CD70抗体、抗CD123抗体、抗TAG-72抗体、抗TFRC抗体、抗EPHA2抗体、抗EPHA3抗体、抗c-KIT抗体、抗PD-L1抗体、抗Epithelial Cell Adhesion Molecule(EPCAM)抗体、抗AXL抗体、抗Interleukin-1 Receptor Accessory Protein抗体、抗Mucin-16(CA125)抗体、抗MUC1抗体、抗GPC3抗体、抗CLEC12A(CLL1)抗体、抗LRRC15抗体、抗ADAM9抗体、抗Sodium-Dependent Phosphate Transport Protein 2B(SLC34A2)抗体、抗CD25抗体、抗ROR1抗体、抗TweakR抗体、抗CD74抗体、抗CEACAM5抗体、抗CD105抗体、抗CD79b抗体、抗CD147抗体、抗Sialyl-Tn抗体、抗GCC抗体、抗HER3抗体、抗Integrin抗体、抗EGFR variant III抗体、抗Claudin 6抗体、抗Leucine-Rich Repeat-Containing G-Protein Coupled Receptor 5抗体、抗PTK7抗体、抗LYPD3抗体、抗ASCT2抗体、抗ASPH抗体、抗GPC1抗体、抗CD174抗体、抗CD38抗体、抗ANGPT2抗体、抗CD44抗体、抗DDL3抗体、抗FGFR2抗体、抗KAAG1抗体、抗CD73抗体、抗CLDN18.2抗体、抗PRLR抗体、抗SEZ6抗体、抗Neprilysin抗体、抗Neural Cell Adhesion Molecule 1抗体、抗CD166(ALCAM)抗体、抗CD24抗体、抗CD27抗体、抗CDH3抗体、抗EPHA4抗体、抗FGFR3抗体、抗GFRAL抗体、抗Globo H抗体、抗IL-13Ra2抗体、抗STEAP-1抗体、抗TMCC3抗体、抗CD209抗体、抗CD37、抗CD48抗体、抗CDCP1抗体、抗CD46抗体、抗CD200抗体、抗CTLA4抗体、抗CXCR5抗体、抗FLT3抗体、抗SDC1(CD138)抗体、抗CLDN6/9抗体、抗CEACAM6抗体、抗CA9抗体、抗EDNRB抗体、抗GD3 Ganglioside抗体、抗MICA/B抗体、抗JAG1/2抗体、抗TM4SF1抗体、抗uPAR抗体、抗Carbonic anhydrase IX抗体、抗ALK1抗体、抗IGF-1R抗体、抗KDR抗体、抗CEACAM8抗体、抗IL5R抗体、抗CD205(Ly75)抗体、抗MSR1抗体、抗KREMEN2抗体、抗SSEA-4抗体、抗CD228抗体、抗CD5抗体、抗DLL4抗体、抗FAP抗体、抗Notch3抗体、抗AG7抗体、抗Guanylate Cyclases抗体、抗Nectin-4抗体、抗CD226(DNAM-1)抗体、抗FcRL5抗体、抗HLA-DR抗体、抗ITGB3抗体、抗DLK1抗体、抗CD157(BST1)抗体、抗CD56(NCAM1)抗体、抗MICA(MHC class I Polypeptide-Related Sequence A)抗体、抗SSEA-1抗体、抗TRAIL-R2(DR5)抗体、抗GPNMB抗体、抗CCR5抗体、抗LAMP1抗体、抗LGALS3BP抗体、抗ROR2抗体、抗DLL3抗体、抗ETBR抗体、抗LIV-1抗体、抗Integrin αvβ6抗体、抗TIM-1抗体、抗AGS-16(ENPP3)抗体、抗SLITRK6抗体、抗GD2抗体、抗CD52抗体、抗CCR4抗体、抗VEGFR2抗体、抗PDGFR抗体、抗FGFR抗体、抗SLAMF7抗体、抗GD2 Ganglioside抗体、抗EPHA3抗体、抗Integrin αvβ3抗体、抗AGS-5抗体、抗CA19-9抗体、抗PSA抗体、抗MAGE3抗体、抗Transferrin receptor 1(CD71)抗体、抗CEACAM1抗体、抗SLC3A2(CD98) 抗体、抗ACVR1抗体、抗AG-7抗体、抗AMHR2抗体、抗ABCB1抗体、抗C16orf54抗体、抗CathepsinD抗体、抗CCR7抗体、抗SLC44A4抗体、抗CD300LF抗体、抗DPEP3抗体、抗FucGM1抗体、抗GPR20抗体、抗ITGB6抗体、抗Lewis-A-like carbohydrate抗体、抗prolactin receptor抗体、抗Sialyl Tn抗体、抗SLAMF6抗体、抗SLAMF7抗体、抗TRA-1-60抗体、抗matriptase抗体、抗B7-H4抗体、抗Cripto抗体、抗CD99抗体、抗CanAg抗体、抗A33抗体、抗α10β1 integrin抗体、抗ALPP抗体、抗CD248抗体、抗GPRC5D抗体。
本明細書記載の「抗腫瘍性薬物分子」とは、その作用機序を問わず、抗腫瘍効果を有する薬物分子であって、リンカー(前記一般式(I)におけるL)に結合できる置換基または部分構造を有するものであれば特に制限はない。抗腫瘍性薬物分子は、腫瘍細胞内でリンカーの一部または全部が切断されて遊離し、その抗腫瘍効果を発揮する。
抗腫瘍性薬物分子としては、例えば、カンプトテシン(SN-38、イリノテカン、ルートテカン、DB67、BMP1350、ST1481、CKD602、トポテカン、およびエキサテカン、並びにそれらの誘導体);オーリスタチン(オーリスタチンE(AE)、オーリスタチンFフェニレンジアミン(AFP)、モノメチルオーリスタチンE(MMAE)、モノメチルオーリスタチンFとそれらの誘導体);メイタンシン;PBD(パラベンゾジアゼピン)ニ量体;エリブリン;5-FU;PD-318088;AS-703026;TAK-733;LY-3023414;カリケアマイシン;パクリタキセル;ドセタキセル;マイトマイシンC;ブレオマイシン;シクロシチジン;ビンカアルカロイド(ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビンとそれらの誘導体);ダウノマイシン;ドキソルビシン;デュオカルマイシン;ドラスタチン10;スペルドクス;シプロフロキサシン;カルドフロキサシン(CS-940);若しくはそれら抗腫瘍性薬物の類縁体;または前記した抗腫瘍性薬物分子若しくはそれらの類縁体、またはその誘導体等を挙げることができる。
本明細書記載の「抗腫瘍性薬物分子若しくはその類縁体、またはそれらの誘導体」の「類縁体」とは、各抗腫瘍性薬物分子と類似した化学構造および活性を有する化合物を意味し、例えば「カンプトテシンの類縁体」は、カンプトテシンと類似した化学構造を有し、かつカンプトテシンと同じくI型トポイソメラーゼ阻害作用を有する化合物を意味する。
本明細書記載の「抗腫瘍性薬物分子若しくはその類縁体、またはそれらの誘導体」の「誘導体」とは、該抗腫瘍性薬物の分子内に存在する水酸基、スルフヒドリル基(-SH)、アミノ基(-NH2、-NH-(アミド基の-NH-およびヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基の環内の-NH-も含む))、カルボキシ基等の官能基が「保護基」で保護された誘導体、または該官能基が糖類と反応して生成するグリコシド誘導体を示す。これら誘導体の保護基は、生体内において、各種の化学反応または生化学反応または代謝反応(例えば、pH変動、加水分解反応、酸化還元反応等)によって脱保護されて母化合物(元の抗腫瘍性薬物分子)に変換され抗腫瘍活性を発現する場合があるが、脱保護されずにそのままの形で抗腫瘍活性を発現する場合もある。
該「保護基」は、例えばGreene’s Protective Groups in Organic Synthesis 第5版、P. G. M. Wuts著、JohnWiley & Sons Inc.(2014年)などに記載された保護基の中から任意に選択される。
官能基である水酸基の保護基としては、例えばメチルオキシメチル基、メトキシエチルオキシメチル基、エトキシ‐2‐エチル基等のアルキルオキシアルキル基;ベンジルオキシメチル基等のアリールアルキルオキシメチル基;フェニルオキシメチル基等のアリールオキシメチル基;メチルチオメチル基等のアルキルチオメチル基;ベンジルチオメチル基等のアリールアルキルチオメチル基;フェニルチオメチル基等のアリールチオメチル基;N原子がアルキル基または後述の「アミノ基の保護基」で保護されていてもよいアミノメチル基;ベンジル基、4-メトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等のアリールメチル基;メチルカルボニル基、エチルカルボニル基等のアルキルカルボニル基;アリルカルボニル基等のアルケニルカルボニル基;プロパルギルカルボニル基等のアルキニルカルボニル基:フェニルカルボニル基等のアリールカルボニル基;ピリジン-2,3または4-イルカルボニル基等のヘテロアリールカルボニル基;テトラヒドロフラン-2または3-イルカルボニル基、5-オキソテトラヒドロフラン-2-イルカルボニル基等のヘテロシクリルカルボニル基;tert-ブチルオキシカルボニル基、メチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基等のアルキルオキシカルボニル基;アリルオキシカルボニル基;フェニルオキシカルボニル基、4-ニトロフェニルオキシカルボニル基、4-メトキシフェニルオキシカルボニル基等のアリールオキシカルボニル基;9-フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、4-メトキシベンジルオキシカルボニル基、4(または2)-ニトロベンジルオキシカルボニル基、4(または2)-アミノベンジルオキシカルボニル基またはそのN-アルキルカルボニル体またはN-アリールカルボニル体、4(または2)-ヒドロキシベンジルオキシカルボニル基またはそのO-アルキルカルボニル体またはO-アリールカルボニル体等のアリールメチルオキシカルボニル基;tert-ブチルアミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基等のアルキルアミノカルボニル基;トリメチルシリル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、トリイソプロピルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基、tert-ブチルジフェニルシリル基等のシリル基;テトラヒドロピラニル基、2(または4)‐メトキシテトラヒドロピラニル基等のテトラヒドロピラニル基等、を挙げることができる。また、当該水酸基はギ酸、ホウ酸、リン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、硫酸、スルホン酸、スルフィン酸、スルフェン酸、アミノ酸またはペプチドとのエステル体として保護されていてもよい。
1つの実施態様では、水酸基の保護基は、アルキルオキシアルキル基;アリールアルキルオキシメチル基;N原子がアルキル基または後述の「アミノ基の保護基」で保護されていてもよいアミノメチル基;アルキルカルボニル基;アルケニルカルボニル基;アルキニルカルボニル基:アリールカルボニル基;アルキルオキシカルボニル基;アリルオキシカルボニル基;アリールオキシカルボニル基;アリールメチルオキシカルボニル基;アルキルアミノカルボニル基;テトラヒドロピラニル基;テトラヒドロフラニル基;シリル基、ラクトニル基;ラクトニルアルキル基;ラクトニルカルボニル基;ラクトニルアルキルカルボニル基;ホスホリル基;ホスホリルアルキル基;ホスホリルアルキルカルボニル基;ビスホスホリルメチル基(-C(H、OH、NH2、Clまたはアルキル)(P(=O)(OH)2)2);アミノアルキルカルボニル基;アルキルアミノアルキルカルボニル基;ジアルキルアミノアルキルカルボニル基;該ジアルキル基が一緒になって環を形成している環状アミノアルキルカルボニル基;またはトリアルキルアンモニウムアルキルカルボニル基である。
1つの実施態様では、水酸基の保護基は、アルキルオキシアルキル基;アリールアルキルオキシメチル基;N原子がアルキル基または後述の「アミノ基の保護基」で保護されていてもよいアミノメチル基;アルキルカルボニル基;アルケニルカルボニル基;アルキニルカルボニル基:アリールカルボニル基;アルキルオキシカルボニル基;アリルオキシカルボニル基;アリールオキシカルボニル基;アリールメチルオキシカルボニル基;アルキルアミノカルボニル基;テトラヒドロピラニル基;テトラヒドロフラニル基;シリル基、ラクトニル基;ラクトニルアルキル基;ラクトニルカルボニル基;ラクトニルアルキルカルボニル基;ホスホリル基;ホスホリルアルキル基;ホスホリルアルキルカルボニル基;ビスホスホリルメチル基(-C(H、OH、NH2、Clまたはアルキル)(P(=O)(OH)2)2);アミノアルキルカルボニル基;アルキルアミノアルキルカルボニル基;ジアルキルアミノアルキルカルボニル基;該ジアルキル基が一緒になって環を形成している環状アミノアルキルカルボニル基;またはトリアルキルアンモニウムアルキルカルボニル基である。
官能基であるスルフヒドリル基の保護基としては、水酸基の保護基として前記した保護基が挙げられるが、それらに加えてジスルフィド結合(-S-S-)も保護基になり得る。
官能基であるカルボキシ基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、tert-ブチル基等のアルキル基;アリル基;ベンジル基等のアリールメチル基;ラクトニル基;トリメチルシリル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、tert-ブチルジメチルシリル基、tert-ブチルジフェニルシリル基等のシリル基等が挙げられる。また、カルボキシ基はアミド体(例えば、アンモニア、アルキルアミン、ジアルキルアミン、ラクトニルアミン、アミノ酸エステル、アミノ酸アミド等とのアミド体)として保護されることもあり、該アミド部分のN原子は置換基としてラクトニル基;ラクトニルアルキル基;ラクトニルカルボニル基;ラクトニルアルキルカルボニル基;ホスホリルアルキル基;ホスホリルアルキルカルボニル基;ビスホスホリルメチル基(-C(H、OH、NH2、Cl、またはアルキル)(P(=O)(OH)2)2);アミノアルキル基;アミノアルキルカルボニル基、アルキルアミノアルキル基;アルキルアミノアルキルカルボニル基;ジアルキルアミノアルキル基;ジアルキルアミノアルキルカルボニル基;該ジアルキル基が一緒になって環を形成している環状アミノアルキル基;該ジアルキル基が一緒になって環を形成している環状アミノアルキルカルボニル基;トリアルキルアンモニウムアルキル基、またはトリアルキルアンモニウムアルキルカルボニル基を有していてもよい。
1つの実施態様では、カルボキシ基の保護基は、アルキル基;アリル基;アリールメチル基;ラクトニル基;ラクトニルアルキル基;ホスホリルアルキル基;ビスホスホリルメチル基(-C(H、OH、NH2、Cl、またはアルキル)(P(=O)(OH)2)2);アミノアルキル基;アルキルアミノアルキル基;ジアルキルアミノアルキル基;該ジアルキル基が一緒になって環を形成している環状アミノアルキル基、またはトリアルキルアンモニウムアルキル基である。
1つの実施態様では、カルボキシ基の保護基は、アルキル基;アリル基;アリールメチル基;ラクトニル基;ラクトニルアルキル基;ホスホリルアルキル基;ビスホスホリルメチル基(-C(H、OH、NH2、Cl、またはアルキル)(P(=O)(OH)2)2);アミノアルキル基;アルキルアミノアルキル基;ジアルキルアミノアルキル基;該ジアルキル基が一緒になって環を形成している環状アミノアルキル基、またはトリアルキルアンモニウムアルキル基である。
官能基であるスルフェン酸基、スルフィン酸基、スルホン酸基、ホスフィン酸基、ホスホン酸基およびホウ酸基についても、上記のカルボキシ基と同様の保護基を用いることができる。
官能基であるアミノ基の保護基としては、例えばtert-ブチルオキシカルボニル基、メチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基等のアルキルオキシカルボニル基;アリルオキシカルボニル基;フェニルオキシカルボニル基、4-ニトロフェニルオキシカルボニル基、4-メトキシフェニルオキシカルボニル基等のアリールオキシカルボニル基、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、4-メトキシベンジルオキシカルボニル基、4(または2)-ニトロベンジルオキシカルボニル基、4(または2)-アミノベンジルオキシカルボニル基またはそのN-アルキルカルボニル体またはN-アリールカルボニル体、4(または2)-ヒドロキシベンジルオキシカルボニル基またはそのO-アルキルカルボニル体またはO-アリールカルボニル体等のアリールメチルオキシカルボニル基;ベンジル基、トリフェニルメチル基等のアリールメチル基;メチルオキシメチル基、メトキシエチルオキシメチル基、エトキシ‐2‐エチル基等のアルキルオキシアルキル基;ベンジルオキシメチル基等のアリールアルキルオキシメチル基;フェニルオキシメチル基等のアリールオキシメチル基;メチルチオメチル基等のアルキルチオメチル基;ベンジルチオメチル基等のアリールアルキルチオメチル基;フェニルオキシメチル基等のアリールチオメチル基;N原子がアルキル基またはアミノ基の保護基で保護されていてもよいアミノメチル基;メチルカルボニル基、エチルカルボニル基等のアルキルカルボニル基;アリルカルボニル基等のアルケニルカルボニル基;プロパルギルカルボニル基等のアルキニルカルボニル基;フェニルカルボニル基等のアリールカルボニル基;ピリジン-2,3または4-イルカルボニル基等のヘテロアリールカルボニル基;テトラヒドロフラン-2または3-イルカルボニル基、5-オキソテトラヒドロフラン-2-イルカルボニル基等のヘテロシクリルカルボニル基;トリメチルシリル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、トリイソプロピルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基、tert-ブチルジフェニルシリル基等のシリル基;または2,4-ジニトロベンゼンスルホニル基、4-ニトロベンゼンスルホニル基等のアリールスルホニル基;等、ペプチド合成に通常用いられているアミノ基の保護基が挙げられる。また、当該アミノ基はギ酸、リン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、硫酸、スルホン酸、スルフィン酸、スルフェン酸、アミノ酸またはペプチドとのアミド体として保護されていてもよい。
1つの実施態様では、アミノ基の保護基は、アルキルオキシカルボニル基;アリルオキシカルボニル基;アリールメチルオキシカルボニル基;アルキルカルボニル基;アルケニルカルボニル基;アリールカルボニル基;シリル基、ラクトニル基;ラクトニルアルキル基;ラクトニルカルボニル基;ラクトニルアルキルカルボニル基;ホスホリル基;ホスホリルアルキル基;ホスホリルアルキルカルボニル基;ビスホスホリルメチル基(-C(H、OH、NH2、Cl、またはアルキル)(P(=O)(OH)2)2);アミノアルキルカルボニル基;アルキルアミノアルキルカルボニル基;ジアルキルアミノアルキルカルボニル基;該ジアルキル基が一緒になって環を形成している環状アミノアルキルカルボニル基;またはトリアルキルアンモニウムアルキルカルボニル基である。
1つの実施態様では、アミノ基の保護基は、アルキルオキシカルボニル基;アリルオキシカルボニル基;アリールメチルオキシカルボニル基;アルキルカルボニル基;アルケニルカルボニル基;アリールカルボニル基;シリル基、ラクトニル基;ラクトニルアルキル基;ラクトニルカルボニル基;ラクトニルアルキルカルボニル基;ホスホリル基;ホスホリルアルキル基;ホスホリルアルキルカルボニル基;ビスホスホリルメチル基(-C(H、OH、NH2、Cl、またはアルキル)(P(=O)(OH)2)2);アミノアルキルカルボニル基;アルキルアミノアルキルカルボニル基;ジアルキルアミノアルキルカルボニル基;該ジアルキル基が一緒になって環を形成している環状アミノアルキルカルボニル基;またはトリアルキルアンモニウムアルキルカルボニル基である。
これらの保護基の着脱は、通常実施される方法に従って行われる(例えばGreene’s Protective Groups in Organic Synthesis 第5版、P. G. M. Wuts著、JohnWiley & Sons Inc.(2014年)を参照)。
前記の官能基のうちの水酸基、スルフヒドリル基(-SH)、アミノ基(-NH2、-NH-(アミド基の-NH-およびヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基の環内の-NH-も含む))は、各種糖酸(グルコン酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸等)との、それぞれ、エステル、チオエステル、アミドまたはイミドとしても保護され得る。
以上、本明細書記載の「抗腫瘍性薬物分子若しくはその類縁体、またはそれらの誘導体」の「誘導体」における各種官能基の「保護基」について述べたが、これは本明細書記載の「抗腫瘍性薬物分子若しくはその類縁体」、リンカー、保護基または置換基の中の当該官能基についても適用できる。
以上、本明細書記載の「抗腫瘍性薬物分子若しくはその類縁体、またはそれらの誘導体」の「誘導体」における各種官能基の「保護基」について述べたが、これは本明細書記載の「抗腫瘍性薬物分子若しくはその類縁体」、リンカー、保護基または置換基の中の当該官能基についても適用できる。
本発明における「保護基」において、1つの実施態様では、保護基はポリエーテルアルキルアミノカルボニル基、ラクトニル基;ラクトニルアルキル基;ラクトニルカルボニル基;ラクトニルアルキルカルボニル基;ホスホリル基;ホスホリルアルキル基;ホスホリルアルキルカルボニル基;ビスホスホリルメチル基(-C(H、OH、NH2、Cl、またはアルキル)(P(=O)(OH)2)2);アミノアルキル基;アミノアルキルカルボニル基、アルキルアミノアルキル基;アルキルアミノアルキルカルボニル基;ジアルキルアミノアルキル基;ジアルキルアミノアルキルカルボニル基;該ジアルキル基が一緒になって環を形成している環状アミノアルキル基;該ジアルキル基が一緒になって環を形成している環状アミノアルキルカルボニル基;トリアルキルアンモニウムアルキル基;またはトリアルキルアンモニウムアルキルカルボニル基である。
なお、前記の保護基の選択、及びその着脱方法は、後述する一般式(II)の化合物(コンジュゲート前駆体)の製造にも適用される。
本明細書記載の「抗腫瘍性薬物分子若しくはその類縁体、またはそれらの誘導体」の具体例を以下の例示1に、一般式(II):リンカー・薬物単位(LDU)の構造の具体例を以下の例示2に、一般式(III):抗体薬物複合体の前駆体の具体例を以下の例示3に示すが、本発明はそれらに限定されるものではない
例示1.「抗腫瘍性薬物分子若しくはその類縁体、またはそれらの誘導体」の例示
カンプトテシン
トポテカン
ルートテカン
エキサテカン
SN-38
DB-67
BNP-1350
ST-1481
CKD-602
Dxd(N-(2-ヒドロキシアセチル)エキサテカン)
U-001
U-002
U-003
U-004
U-005
U-006
U-007
MMAE(モノメチルオーリスタチンE)
MMAF(モノメチルオーリスタチンF)
MMAQ(モノメチルオーリスタチンQ)
MMAD(モノメチルドラスタチン10)
ドラスタチン10
U-008
U-009
U-010
U-011
U-012
U-013
U-014
U-015
U-016
U-017
U-018
U-019
U-020
U-021
U-022
U-023
U-024
U-025
U-026
U-027
U-028
U-029
U-030
U-031
U-032
U-033
U-034
U-035
U-036
U-037
U-038
U-039
U-040
U-041
U-042
U-043
U-044
U-045
メイタンシン
DM-1(メルタンシン)
DM-3
DM-4
PBD二量体
エリブリン
5-FU
PD-318088
AS-703026
TAK-733
LY-3023414
カリケアマイシン ガンマ1
パクリタキセル
ドセタキセル
マイトマイシンC
ブレオマイシンA2
シクロシチジン
ビンクリスチン
ビンブラスチン
ダウノマイシン
ドキソルビシン
スペルドクス
シプロフロキサシン
カルドフロキサシン(CS-940)
U-046
U-047
U-048
U-049
U-050
U-051
U-052
U-053
U-054
U-055
U-056
U-057
U-058
U-059
U-060
U-061
U-062
U-063
U-064
U-065
U-066
U-067
U-068
U-069
U-070
U-071
U-072
U-073
U-074
U-075
U-076
U-077
U-078
U-079
U-080
U-081
U-082
U-083
U-084
U-085
U-086
U-087
U-088
U-089
U-090
U-091
U-092
U-093
U-094
U-095
U-096
U-097
U-098
U-099
U-100
U-101
U-102
U-103
U-104
本明細書記載の「抗腫瘍性薬物分子の残基」とは、前記の「抗腫瘍性薬物分子若しくはその類縁体またはその誘導体」の、任意の位置から、1個の水素原子または1個の水酸基を除去して生成する残基である。
本明細書記載の「アルキル基」とは、炭素数1~10の直鎖状、または分岐状の飽和炭化水素(すなわち、アルカン)から1個の水素原子を除去した基である。なお特に明記されていなくても、該アルキル基には「置換されていてもよいアルキル基」も含まれる。
置換されていてもよいアルキル基の置換基としては、以下の群Aから独立して選択される1つ以上の置換基を挙げることができる。
群A
ハロゲン原子(フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子);
アルキルオキシ基;
水酸基;
スルフヒドリル基;
アミノ基;
アルキルアミノ基;
ジアルキルアミノ基(2個のアルキル基が一緒になってN原子を含むヘテロシクリル基を形成してもよい);
トリアルキルアンモニウム基;
カルボキシ基;
シアノ基;
ニトロ基;
アルキルカルボニル基;
アルケニルカルボニル基;
アルキニルカルボニル基;
アリールカルボニル基;
ヘテロアリールカルボニル基;
ヘテロシクリルカルボニル基;
ラクトニルカルボニル基;
ホスホリルアルキルカルボニル基;
アルキルオキシカルボニル基;
アリールオキシカルボニル基;
ヘテロアリールオキシカルボニル基;
アミノカルボニル基;
アミノ部分が任意のアミノ酸またはペプチドのアミノ基であるアミノカルボニル基;
N-アルキルアミノカルボニル基;
N,N-ジアルキルアミノカルボニル基(2個のアルキル基が一緒になってN原子を含むヘテロシクリル基を形成してもよい);
アミノカルボニルオキシ基;
N-アルキルアミノカルボニルオキシ基;
N,N-ジアルキルアミノカルボニルオキシ基(2個のアルキル基が一緒になってN原子を含むヘテロシクリル基を形成してもよい);
アルキルオキシカルボニルオキシ基;
アリールオキシカルボニルオキシ基;
ヘテロアリールオキシカルボニルオキシ基;
ウレイド基;
N-アルキルウレイド基;
N,N-ジアルキルウレイド基(2個のアルキル基が一緒になってN原子を含むヘテロシクリル基を形成してもよい);
N,N,N’-トリアルキルウレイド基(同じN原子上の2個のアルキル基が一緒になってN原子を含むヘテロシクリル基を形成してもよい);
グアニジノ基;
アミジノ基;
ヒドラジノ基;
アルキルヒドラジノ基;
N,N-ジアルキルヒドラジノ基;
N,N’-ジアルキルヒドラジノ基;
アルキルチオ基;
アルキルスルフィニル基;
アルキルスルホニル基;
アリールチオ基;
アリールスルフィニル基;
アリールスルホニル基;
ヘテロアリールチオ基;
ヘテロアリールスルフィニル基;
ヘテロアリールスルホニル基;
スルフェン酸基;
スルフィン酸基;
スルホン酸基;
硫酸基;
スルフィンアミド基;
スルホンアミド基;
ホスフィンオキシド基;
ホスフィン酸基;
ホスホリル基(ホスホン酸基 -P(=O)(OH)2);
ビスホスホリルメチル基(-C(H、OH、NH2、Cl、または置換されていてもよいアルキル)(P(=O)(OH)2)2);
リン酸基(ホスフェート基 -O-P(=O)(OH)2);
ホウ酸基;
アルケニル基;
アルキニル基;
シクロアルキル基;
シクロアルケニル基;
アリール基;
ヘテロアリール基;
ヘテロシクリル基;
ラクトニル基;
および
-(OCH2CH2)x-Y基
(xは1から30の整数、
Yは、
水素原子;
アルキル基;
ハロゲン原子(フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子);
アルキルオキシ基;
アルキルチオ基;
水酸基;
スルフヒドリル基;
アミノ基;
アルキルアミノ基;
ジアルキルアミノ基(2個のアルキル基が一緒になってN原子を含むヘテロシクリル基を形成してもよい);
トリアルキルアンモニウム基;
カルボキシ基;
シアノ基;
ニトロ基;
アルキルカルボニル基;
アルケニルカルボニル基;
アルキニルカルボニル基;
アリールカルボニル基;
ヘテロアリールカルボニル基;
ヘテロシクリルカルボニル基;
ラクトニルカルボニル基;
ホスホリルアルキルカルボニル基;
アルキルオキシカルボニル基;
アリールオキシカルボニル基;
ヘテロアリールオキシカルボニル基;
アミノカルボニル基;
アミノ基部分が任意のアミノ酸またはペプチドのアミノ基であるアミノカルボニル基;
N-アルキルアミノカルボニル基;
N,N-ジアルキルアミノカルボニル基(2個のアルキル基が一緒になってN原子を含むヘテロシクリル基を形成してもよい);
アミノカルボニルオキシ基;
N-アルキルアミノカルボニルオキシ基;
N,N-ジアルキルアミノカルボニルオキシ基(2個のアルキル基が一緒になってN原子を含むヘテロシクリル基を形成してもよい);
アルキルオキシカルボニルオキシ基;
アリールオキシカルボニルオキシ基;
ヘテロアリールオキシカルボニルオキシ基;
ウレイド基;
N-アルキルウレイド基;
N,N-ジアルキルウレイド基(2個のアルキル基が一緒になってN原子を含むヘテロシクリル基を形成してもよい);
N,N,N’-トリアルキルウレイド基(同じN原子上の2個のアルキル基が一緒になってN原子を含むヘテロシクリル基を形成してもよい);
グアニジノ基;
アミジノ基;
ヒドラジノ基;
アルキルヒドラジノ基;
N,N-ジアルキルヒドラジノ基;
N,N’-ジアルキルヒドラジノ基;
アルキルチオ基;
アルキルスルフィニル基;
アルキルスルホニル基;
アリールチオ基;
アリールスルフィニル基;
アリールスルホニル基;
ヘテロアリールチオ基;
ヘテロアリールスルフィニル基;
ヘテロアリールスルホニル基;
スルフェン酸基;
スルフィン酸基;
スルホン酸基;
硫酸基;
スルフィンアミド基;
スルホンアミド基;
ホスフィンオキシド基;
ホスフィン酸基;
ホスホリル基(ホスホン酸基 -P(=O)(OH)2);
ビスホスホリルメチル基(-C(H、OH、NH2、Cl、または置換されていてもよいアルキル)(P(=O)(OH)2)2);
リン酸基(ホスフェート基 -O-P(=O)(OH)2);
ホウ酸基;
アルキル基;
アルケニル基;
アルキニル基;
シクロアルキル基;
シクロアルケニル基;
アリール基;
ヘテロアリール基;
ヘテロシクリル基;または
ラクトニル基);から成る群。
群A
ハロゲン原子(フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子);
アルキルオキシ基;
水酸基;
スルフヒドリル基;
アミノ基;
アルキルアミノ基;
ジアルキルアミノ基(2個のアルキル基が一緒になってN原子を含むヘテロシクリル基を形成してもよい);
トリアルキルアンモニウム基;
カルボキシ基;
シアノ基;
ニトロ基;
アルキルカルボニル基;
アルケニルカルボニル基;
アルキニルカルボニル基;
アリールカルボニル基;
ヘテロアリールカルボニル基;
ヘテロシクリルカルボニル基;
ラクトニルカルボニル基;
ホスホリルアルキルカルボニル基;
アルキルオキシカルボニル基;
アリールオキシカルボニル基;
ヘテロアリールオキシカルボニル基;
アミノカルボニル基;
アミノ部分が任意のアミノ酸またはペプチドのアミノ基であるアミノカルボニル基;
N-アルキルアミノカルボニル基;
N,N-ジアルキルアミノカルボニル基(2個のアルキル基が一緒になってN原子を含むヘテロシクリル基を形成してもよい);
アミノカルボニルオキシ基;
N-アルキルアミノカルボニルオキシ基;
N,N-ジアルキルアミノカルボニルオキシ基(2個のアルキル基が一緒になってN原子を含むヘテロシクリル基を形成してもよい);
アルキルオキシカルボニルオキシ基;
アリールオキシカルボニルオキシ基;
ヘテロアリールオキシカルボニルオキシ基;
ウレイド基;
N-アルキルウレイド基;
N,N-ジアルキルウレイド基(2個のアルキル基が一緒になってN原子を含むヘテロシクリル基を形成してもよい);
N,N,N’-トリアルキルウレイド基(同じN原子上の2個のアルキル基が一緒になってN原子を含むヘテロシクリル基を形成してもよい);
グアニジノ基;
アミジノ基;
ヒドラジノ基;
アルキルヒドラジノ基;
N,N-ジアルキルヒドラジノ基;
N,N’-ジアルキルヒドラジノ基;
アルキルチオ基;
アルキルスルフィニル基;
アルキルスルホニル基;
アリールチオ基;
アリールスルフィニル基;
アリールスルホニル基;
ヘテロアリールチオ基;
ヘテロアリールスルフィニル基;
ヘテロアリールスルホニル基;
スルフェン酸基;
スルフィン酸基;
スルホン酸基;
硫酸基;
スルフィンアミド基;
スルホンアミド基;
ホスフィンオキシド基;
ホスフィン酸基;
ホスホリル基(ホスホン酸基 -P(=O)(OH)2);
ビスホスホリルメチル基(-C(H、OH、NH2、Cl、または置換されていてもよいアルキル)(P(=O)(OH)2)2);
リン酸基(ホスフェート基 -O-P(=O)(OH)2);
ホウ酸基;
アルケニル基;
アルキニル基;
シクロアルキル基;
シクロアルケニル基;
アリール基;
ヘテロアリール基;
ヘテロシクリル基;
ラクトニル基;
および
-(OCH2CH2)x-Y基
(xは1から30の整数、
Yは、
水素原子;
アルキル基;
ハロゲン原子(フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子);
アルキルオキシ基;
アルキルチオ基;
水酸基;
スルフヒドリル基;
アミノ基;
アルキルアミノ基;
ジアルキルアミノ基(2個のアルキル基が一緒になってN原子を含むヘテロシクリル基を形成してもよい);
トリアルキルアンモニウム基;
カルボキシ基;
シアノ基;
ニトロ基;
アルキルカルボニル基;
アルケニルカルボニル基;
アルキニルカルボニル基;
アリールカルボニル基;
ヘテロアリールカルボニル基;
ヘテロシクリルカルボニル基;
ラクトニルカルボニル基;
ホスホリルアルキルカルボニル基;
アルキルオキシカルボニル基;
アリールオキシカルボニル基;
ヘテロアリールオキシカルボニル基;
アミノカルボニル基;
アミノ基部分が任意のアミノ酸またはペプチドのアミノ基であるアミノカルボニル基;
N-アルキルアミノカルボニル基;
N,N-ジアルキルアミノカルボニル基(2個のアルキル基が一緒になってN原子を含むヘテロシクリル基を形成してもよい);
アミノカルボニルオキシ基;
N-アルキルアミノカルボニルオキシ基;
N,N-ジアルキルアミノカルボニルオキシ基(2個のアルキル基が一緒になってN原子を含むヘテロシクリル基を形成してもよい);
アルキルオキシカルボニルオキシ基;
アリールオキシカルボニルオキシ基;
ヘテロアリールオキシカルボニルオキシ基;
ウレイド基;
N-アルキルウレイド基;
N,N-ジアルキルウレイド基(2個のアルキル基が一緒になってN原子を含むヘテロシクリル基を形成してもよい);
N,N,N’-トリアルキルウレイド基(同じN原子上の2個のアルキル基が一緒になってN原子を含むヘテロシクリル基を形成してもよい);
グアニジノ基;
アミジノ基;
ヒドラジノ基;
アルキルヒドラジノ基;
N,N-ジアルキルヒドラジノ基;
N,N’-ジアルキルヒドラジノ基;
アルキルチオ基;
アルキルスルフィニル基;
アルキルスルホニル基;
アリールチオ基;
アリールスルフィニル基;
アリールスルホニル基;
ヘテロアリールチオ基;
ヘテロアリールスルフィニル基;
ヘテロアリールスルホニル基;
スルフェン酸基;
スルフィン酸基;
スルホン酸基;
硫酸基;
スルフィンアミド基;
スルホンアミド基;
ホスフィンオキシド基;
ホスフィン酸基;
ホスホリル基(ホスホン酸基 -P(=O)(OH)2);
ビスホスホリルメチル基(-C(H、OH、NH2、Cl、または置換されていてもよいアルキル)(P(=O)(OH)2)2);
リン酸基(ホスフェート基 -O-P(=O)(OH)2);
ホウ酸基;
アルキル基;
アルケニル基;
アルキニル基;
シクロアルキル基;
シクロアルケニル基;
アリール基;
ヘテロアリール基;
ヘテロシクリル基;または
ラクトニル基);から成る群。
該アルキル基としては、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-ヘプチル基、n-オクチル基、n-ノニル基、n-デシル基等が挙げられる。
なお、本明細書において「アルカン」という用語が用いられる場合、該アルカンは、前記で定義された「アルキル基」に1個の水素原子を付けた「炭素数1~10の直鎖状、または分岐状の飽和炭化水素」を意味する。
本明細書記載の「アルケニル基」とは、前記で定義したアルキル基の鎖中に1個以上の2重結合(-C=C-)を含む直鎖状、または分岐状の不飽和炭化水素基である。
置換されていてもよいアルケニル基の置換基としては、群Aから独立して選択される1つ以上の置換基を挙げることができる。
該アルケニル基としては、具体的には、例えば、メチリデン基(=CH2基)、エテニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基、3-ブテニル基、1,3-ブタジエニル基、1-メチル-2-プロぺニル基、1,1-ジメチル-2-プロペニル基、1-ペンテニル基、2-ペンテニル基、3-ペンテニル基、4-ペンテニル基、1-メチル-2-ブテニル基、3-メチル-1-ブテニル基、1-ヘキセニル基、2-ヘキセニル基、3-ヘキセニル基、4-ヘキセニル基、5-ヘキセニル基、1-メチル-2-ペンテニル基、3-メチル-1-ペンテニル基、2-ヘプテニル基、4-オクテニル基、1-ノネニル基、2-デセニル基等が挙げられる。
本明細書記載の「アルキニル基」とは、前記で定義したアルキル基(但し炭素数は2~10)の鎖中に1個以上の3重結合(-C≡C-)を含む直鎖状、または分岐状の不飽和炭化水素基である。
置換されていてもよいアルキニル基の置換基としては、群Aから独立して選択される1つ以上の置換基を挙げることができる。
該アルキニル基としては、具体的には、例えば、エチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基、1-ブチニル基、2-ブチニル基、3-ブチニル基、1-メチル-2-プロピニル基、1,1-ジメチル-2-プロピニル基、1-ペンチニル基、2-ペンチニル基、3-ペンチニル基、4-ペンチニル基、1-メチル-2-ブチニル基、3-メチル-1-ブチニル基、1-ヘキシニル基、2-ヘキシニル基、3-ヘキシニル基、4-ヘキシニル基、5-ヘキシニル基、1-メチル-2-ペンチニル基、3-メチル-1-ペンチニル基、2-ヘプチニル基、4-オクチニル基、1-ノニニル基、2-デシニル基等が挙げられる。
本明細書記載の「アルキルオキシ基」とは、前記で定義した炭素数1~10のアルキル基がオキシ基と結合した1価基(アルキル-O-基)である。該アルキルオキシ基としては、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、sec-ブチルオキシ基、tert-ブチルオキシ基、n-ペンチルオキシ基、n-ヘキシルオキシ基、n-ヘプチルオキシ基、n-オクチルオキシ基、n-ノニルオキシ基、n-デシルオキシ基等が挙げられる。
本明細書記載の「アルキルチオ基」とは、前記で定義した炭素数1~10のアルキル基がチオ基と結合した1価基(アルキル-S-基)である。該アルキルチオ基としては、具体的には、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、n-プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、n-ブチルチオ基、イソブチルチオ基、sec-ブチルチオ基、tert-ブチルチオ基、n-ペンチルチオ基、n-ヘキシルチオ基、n-ヘプチルチオ基、n-オクチルチオ基、n-ノニルチオ基、n-デシルチオ基等が挙げられる。
置換されていてもよいアルキルオキシ基およびアルキルチオ基の置換基としては、群Aから独立して選択される1つ以上の置換基を挙げることができる。
本明細書記載の「シクロアルキル基」とは、炭素数3~10の単環式の環状炭化水素(すなわち、シクロアルカン)から1個の水素原子を除去した基、および炭素数4~10の二環式の環状炭化水素(すなわち、二環式シクロアルカン)から1個の水素原子を除去した基である。
置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基としては、オキソ基(=O);チオキソ基(=S);イミノ基(=N(R8));オキシム基(=N-OR9);ヒドラゾノ基(=N-N(R10)(R11));アルキル基;および群A(以下、オキソ基;チオキソ基;イミノ基;オキシム基;ヒドラゾノ基;アルキル基;および群Aからなる群を群Bと称する)から独立して選択される1つ以上の置換基を挙げることができる(前記においてR8、R9、R10、およびR11は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクリル基である)。
該シクロアルキル基としては、具体的には、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル等、シクロデシル基等の、炭素数3~10の単環式のシクロアルキル基;ビシクロ[1.1.0]ブチル基、ビシクロ[2.1.0]ペンチル基、ビシクロ[3.1.0]ヘキシル基、ビシクロ[3.2.0]ヘプチル基、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル基、ビシクロ[3.3.0]オクチル基、ビシクロ[3.2.1]オクチル基、ビシクロ[2.2.2]オクチル基、ビシクロ[6.1.0]ノニル基、ビシクロ[4.4.0]デシル基等の、炭素数4~10の二環式のシクロアルキル基等が挙げられる。
なお、本明細書において「シクロアルカン」という用語が用いられる場合、該シクロアルカンは、前記で定義された「シクロアルキル基」に1個の水素原子を付けた「炭素数3~10の単環式の環状炭化水素、および炭素数4~10の二環式の環状炭化水素」を意味する。
本明細書記載の「シクロアルケニル基」とは、前記で定義したシクロアルキル基の環内に1個以上の2重結合(-C=C-)を含む単環式および二環式の環状不飽和炭化水素基である。
置換されていてもよいシクロアルケニル基の置換基としては、群Bから独立して選択される1つ以上の置換基を挙げることができる。
該シクロアルケニル基としては、具体的には、例えば、1-シクロプロペニル基、1-シクロブテニル基、1-シクロペンテニル基、2-シクロペンテニル基、1-シクロヘキセニル基、2-シクロヘキセニル基、3-シクロヘキセニル基、1,3-シクロヘキサジエニル基、1,4-シクロヘキサジエニル基、1-シクロヘプテニル基、2-シクロオクテニル基、3-シクロオクテニル基、4-シクロオクテニル基、1-シクロノネニル基、1-シクロデセニル基等の、炭素数3~10の単環式のシクロアルケニル基;ビシクロ[1.1.0]ブタ-1-エニル基、ビシクロ[2.1.0]ペンタ-2-エニル基、ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エニル基、ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エニル基、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エニル基、ビシクロ[3.3.0]オクタ-2-エニル基、ビシクロ[3.2.1]オクタ-2-エニル基、ビシクロ[2.2.2]オクタ-2-エニル基、ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-エニル基、ビシクロ[4.4.0]デカ-3-エニル基等の、炭素数4~10の二環式のシクロアルケニル基等が挙げられる。
本明細書記載の「シクロアルキニル基」とは、前記で定義したシクロアルキル基(但し炭素数は6~15)の環内に1個以上の3重結合(-C≡C-)を含む単環式、二環式、および三環式の環状不飽和炭化水素基である。
置換されていてもよいシクロアルキニル基の置換基としては、群Bから独立して選択される1つ以上の置換基を挙げることができる。
該シクロアルキニル基としては、具体的には、例えば、シクロヘキシン-(3または4)-イル基、シクロヘプチン-(3、4または5)-イル基、シクロオクチン-(3、4または5)-イル基、シクロオクチン-(3、4、5または6)-イル基、シクロデシン-(3、4、5または6)-イル基、ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イル基、ジベンゾシクロオクチン-(3、4または5)-イル基等が挙げられる。
本明細書記載の「シクロアルキニル基」とは、前記で定義したシクロアルキル基(但し炭素数は6~15)の環内に1個以上の3重結合(-C≡C-)を含む単環式、二環式、および三環式の環状不飽和炭化水素基である。
置換されていてもよいシクロアルキニル基の置換基としては、群Bから独立して選択される1つ以上の置換基を挙げることができる。
該シクロアルキニル基としては、具体的には、例えば、シクロヘキシン-(3または4)-イル基、シクロヘプチン-(3、4または5)-イル基、シクロオクチン-(3、4または5)-イル基、シクロオクチン-(3、4、5または6)-イル基、シクロデシン-(3、4、5または6)-イル基、ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イル基、ジベンゾシクロオクチン-(3、4または5)-イル基等が挙げられる。
本明細書記載の「アリール基」とは、環構成炭素数が6~11の単環式または二環式の芳香族炭化水素(すなわち、アレーン)から1個の水素原子を除去した基である。
置換されていてもよいアリール基の置換基としては、アルキル基および群A(以下、アルキル基および群Aからなる群を群Cと称する)から独立して選択される1つ以上の置換基を挙げることができる。
該アリール基としては、具体的には、例えば、フェニル基等の単環式のアリール基;ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、インデニル基、およびインダニル基等の一部飽和されていてもよい環構成炭素数9~11(C9~C11)の二環式のアリール基等が挙げられる。
なお、本明細書において「アレーン」という用語が用いられる場合、該アレーンは、前記で定義された「アリール基」に1個の水素原子を付けた「環構成炭素数が6~11の単環式または環構成炭素数が9~11の二環式の芳香族炭化水素」を意味する。
本明細書記載の「ヘテロアリール基」とは、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1~4個含む5~14員の単環式、二環式または三環式の芳香族複素環(すなわち、ヘテロアレーン)から1個の水素原子を除去した基である。
置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基としては、群Cから独立して選択される1つ以上の置換基を挙げることができる。
該ヘテロアリール基としては、具体的には、例えば、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、およびトリアジニル基等の、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1~4個含む5~6員の単環式のヘテロアリール基;インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、テトラヒドロインダゾリル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロイソベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ジヒドロベンゾチオフェニル基、ジヒドロイソベンゾチオフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ジヒドロベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ジヒドロベンゾチアゾリル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、ナフチリジニル基、テトラヒドロナフチリジニル基、キノキサリニル基、テトラヒドロキノキサリニル基、およびキナゾリニル基等の、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1~4個含む8~11員の二環式のヘテロアリール基;ジベンゾフラン、ジべンゾピロール、ジベンゾチオフェン、ジベンゾピリジン等の、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1~4個含む11~14員の三環式のヘテロアリール基等が挙げられる。
なお、本明細書において「ヘテロアレーン」という用語が用いられる場合、該ヘテロアレーンは、前記で定義された「ヘテロアリール基」に1個の水素原子を付けた「炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1~4個含む5~14員の単環式、二環式または三環式の芳香族複素環」を意味する。
本明細書記載の「ヘテロシクリル基」とは、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1~4個含む3~12員の単環式非芳香族複素環(すなわち、ヘテロシクレーン)から1個の水素原子を除去した1価の基であり、環内に2重結合または3重結合を含んでいてもよい。
置換されていてもよいヘテロシクリル基の置換基としては、オキソ基(=O);チオキソ基(=S);イミノ基(=NR9;R9は前記と同義);ヒドラゾノ基(=N-N(R10)(R11);R10とR11は前記と同義);アルキル基;および群A(以下、オキソ基;チオキソ基;イミノ基;ヒドラゾノ基;アルキル基;および群Aからなる群を群Dと称する)から独立して選択される1つ以上の置換基を挙げることができる。
該ヘテロシクリル基としては、具体的には、例えば、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチエニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、パーヒドロアゼピニル基、アザシクロオクチル基、アザシクロオクタ-3-エニル基、アザシクロオクタ-4-エニル基、アザシクロノニル基、アザシクロデシル基、6員~12員のアザビシクロアルキル基(例えば、アザビシクロヘキシル基、アザビシクロヘプチル基、アザビシクロオクチル基、アザビシクロノニル基、アザビシクロデシル基、アザビシクロウンデシル基、またはアザビシクロドデシル基)、6員~12員のアザビシクロアルケニル基(例えば、アザビシクロヘキセニル基、アザビシクロヘプテニル基、アザビシクロオクテニル基、アザビシクロノネニル基、アザビシクロデセニル基、アザビシクロウンデセニル基、またはアザビシクロドデセニル基)、6員~12員のアザスピロアルキル基(例えば、アザスピロヘキシル基、アザスピロヘプチル基、アザスピロオクチル基、アザスピロノニル基、アザスピロデシル基、アザスピロウンデシル基、またはアザスピロドデシル基)、または5-アザシクロオクチン-5-イル基等が挙げられる。
なお、本明細書において「ヘテロシクレーン」という用語が用いられる場合、該ヘテロシクレーンは、前記で定義された「ヘテロシクリル基」に1個の水素原子を付けた「炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1~4個含む4~12員の単環式非芳香族複素環」を意味する。
前述の環式化合物シクロアルカン、アレーン、ヘテロアレーンおよびヘテロシクレーンは、それぞれ他の任意の環式化合物と縮環して2~4環式の環状化合物を形成してもよく、それら2~4環式化合物から1個または2個の水素原子を除去した1価基または2価基が生成し得る。
本明細書記載の「ラクトニル基」とは、前記のヘテロシクリル基の一種であり、ヘテロシクリル基が環内にヘテロ原子として酸素原子を有し、その酸素原子に隣接する炭素原子がオキソ基で置換されたものであり、当該ラクトニル基としては、α-アセトラクトニル基、β-プロピオラクトニル基、γ-ブチロラクトニル基、δ-バレロラクトニル基、ε-カプロラクトニル基、γ-ノナラクトニル基、γ-デカラクトニル基、γ-ウンデカラクトニル基、グルコノ-δ-ラクトニル基、またはパントラクトニル基(パントラクトンの1価残基)等が挙げられ、前記のヘテロシクリル基と同様に置換されていてもよく、また、他の任意の環式化合物と縮環して2~4環式の環状化合物を形成してもよい。
なお当該ラクトニル基は、一般式(I)で表される本発明の抗体・薬物コンジュゲートにおいて、LまたはDに存在する炭素原子またはヘテロ原子(N、O、S、Ser、P等)に結合した置換基になりうる。
ラクトニル基のLまたはDに存在するヘテロ原子に置換する例としては、これに限定されないが、例えば、α-アセトラクトニル-3-イル基、β-プロピオラクトニル-3-イル基、β-プロピオラクトニル-4-イル基、γ-ブチロラクトニル-3-イル基、γ-ブチロラクトニル-4-イル基、γ-ブチロラクトニル-5-イル基、δ-バレロラクトニル-3-イル基、δ-バレロラクトニル-4-イル基、δ-バレロラクトニル-5-イル基、δ-バレロラクトニル-6-イル基、ε-カプロラクトニル-3-イル基、ε-カプロラクトニル-4-イル基、ε-カプロラクトニル-5-イル基、ε-カプロラクトニル-6-イル基、ε-カプロラクトニル-7-イル基、(3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトニル-5-イル)メチル基、4-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトニル基、(3,4-ジヒドロキシ-γ-ブチロラクトニル-5-イル)メチル基、グルクロノ-γ-ラクトニル-3-イル基、2-(3,4-ジヒドロキシ-γ-ブチロラクトニル-5-イル)-1-ヒドロキシエチル基、4,4-ジメチル-β-プロピオラクトニル-3-イル基、4,5-ジヒドロキシ-6-ヒドロキシメチル-δ-バレロラクトニル-3-イル基、4,5-ジヒドロキシ-δ-バレロラクトニル-3-イル基、および(3,4,5-トリヒドロキシ-δ-バレロラクトニル-3-イル)メチル基等が挙げられる。
当該ラクトニル基としては、(S)配置と(R)配置の両方が本発明に含まれる。
本明細書記載の「ラクトニル基」とは、前記のヘテロシクリル基の一種であり、ヘテロシクリル基が環内にヘテロ原子として酸素原子を有し、その酸素原子に隣接する炭素原子がオキソ基で置換されたものであり、当該ラクトニル基としては、α-アセトラクトニル基、β-プロピオラクトニル基、γ-ブチロラクトニル基、δ-バレロラクトニル基、ε-カプロラクトニル基、γ-ノナラクトニル基、γ-デカラクトニル基、γ-ウンデカラクトニル基、グルコノ-δ-ラクトニル基、またはパントラクトニル基(パントラクトンの1価残基)等が挙げられ、前記のヘテロシクリル基と同様に置換されていてもよく、また、他の任意の環式化合物と縮環して2~4環式の環状化合物を形成してもよい。
なお当該ラクトニル基は、一般式(I)で表される本発明の抗体・薬物コンジュゲートにおいて、LまたはDに存在する炭素原子またはヘテロ原子(N、O、S、Ser、P等)に結合した置換基になりうる。
ラクトニル基のLまたはDに存在するヘテロ原子に置換する例としては、これに限定されないが、例えば、α-アセトラクトニル-3-イル基、β-プロピオラクトニル-3-イル基、β-プロピオラクトニル-4-イル基、γ-ブチロラクトニル-3-イル基、γ-ブチロラクトニル-4-イル基、γ-ブチロラクトニル-5-イル基、δ-バレロラクトニル-3-イル基、δ-バレロラクトニル-4-イル基、δ-バレロラクトニル-5-イル基、δ-バレロラクトニル-6-イル基、ε-カプロラクトニル-3-イル基、ε-カプロラクトニル-4-イル基、ε-カプロラクトニル-5-イル基、ε-カプロラクトニル-6-イル基、ε-カプロラクトニル-7-イル基、(3-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトニル-5-イル)メチル基、4-ヒドロキシ-γ-ブチロラクトニル基、(3,4-ジヒドロキシ-γ-ブチロラクトニル-5-イル)メチル基、グルクロノ-γ-ラクトニル-3-イル基、2-(3,4-ジヒドロキシ-γ-ブチロラクトニル-5-イル)-1-ヒドロキシエチル基、4,4-ジメチル-β-プロピオラクトニル-3-イル基、4,5-ジヒドロキシ-6-ヒドロキシメチル-δ-バレロラクトニル-3-イル基、4,5-ジヒドロキシ-δ-バレロラクトニル-3-イル基、および(3,4,5-トリヒドロキシ-δ-バレロラクトニル-3-イル)メチル基等が挙げられる。
当該ラクトニル基としては、(S)配置と(R)配置の両方が本発明に含まれる。
本明細書記載の「アルキレン基」とは、前記で定義した「アルキル基」から1個の任意の水素原子を除去した2価基を意味する。また、該アルキル基が置換基を有している場合には、置換基ではないアルキル鎖構成炭素原子上から更にもう1個の任意の水素原子を除去した2価基を意味する。
なお、本発明の一般式(I)においてLは置換されていてもよいアルキレン基であり、該アルキレン基の鎖中の1つ以上のメチレン基は、
-C(R1)(R2)-;-O-;-N(R3)-;-N(R3)-N(R3)-;-S-;-Se-;-Si(R4)(R5)-;-S-S-;-Se-Se-;-SOm-;-SeOn-;-C(=C(R6)(R7))-;-C(=O)-;-C(=S)-;-C(=N(R8))-;-C(=N-OR9)-;-C(=N-N(R10)(R11))-;-P(=O)(R12)-;-P(=O)(OR13)-;-O-P(=O)(R12)-O-;-O-P(=O)(OR13)-O-;-O-P(=S)(OR13)-O-;-O-P(=O)(OR13)-S-;-C(R14)=;=C(R14)-;-C(R14)=C(R14)-;-N=;=N-;-C≡C-;-(O-C(R1)(R2)-C(R1)(R2))1-30-;-(C(R1)(R2)-C(R1)(R2)-0)1-30-;置換されていてもよいアルケニレン基、置換されていてもよいアルキニレン基、置換されていてもよいシクロアルキレン基;置換されていてもよいシクロアルケニレン基;置換されていてもよいシクロアルキニレン基;置換されていてもよいアザシクロアルキニレン基;置換されていてもよいアリーレン基;置換されていてもよいヘテロアリーレン基;および置換されていてもよいヘテロシクリレン基からなる群から独立して選択される1個以上の2価基と置き換わっていてもよく、前記のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、およびR14は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキニル基、置換されていてもよいアザシクロアルキニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、および置換されていてもよいヘテロシクリル基からなる群から選択される基であり、R3がアルキル基である場合に該アルキル基は隣接するメチレン基中のアルキル基と一緒になって環状構造を形成していてもよく、mおよびnは、それぞれ独立して、0~2の整数である。
なお、本発明の一般式(I)においてLは置換されていてもよいアルキレン基であり、該アルキレン基の鎖中の1つ以上のメチレン基は、
-C(R1)(R2)-;-O-;-N(R3)-;-N(R3)-N(R3)-;-S-;-Se-;-Si(R4)(R5)-;-S-S-;-Se-Se-;-SOm-;-SeOn-;-C(=C(R6)(R7))-;-C(=O)-;-C(=S)-;-C(=N(R8))-;-C(=N-OR9)-;-C(=N-N(R10)(R11))-;-P(=O)(R12)-;-P(=O)(OR13)-;-O-P(=O)(R12)-O-;-O-P(=O)(OR13)-O-;-O-P(=S)(OR13)-O-;-O-P(=O)(OR13)-S-;-C(R14)=;=C(R14)-;-C(R14)=C(R14)-;-N=;=N-;-C≡C-;-(O-C(R1)(R2)-C(R1)(R2))1-30-;-(C(R1)(R2)-C(R1)(R2)-0)1-30-;置換されていてもよいアルケニレン基、置換されていてもよいアルキニレン基、置換されていてもよいシクロアルキレン基;置換されていてもよいシクロアルケニレン基;置換されていてもよいシクロアルキニレン基;置換されていてもよいアザシクロアルキニレン基;置換されていてもよいアリーレン基;置換されていてもよいヘテロアリーレン基;および置換されていてもよいヘテロシクリレン基からなる群から独立して選択される1個以上の2価基と置き換わっていてもよく、前記のR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、およびR14は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキニル基、置換されていてもよいアザシクロアルキニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、および置換されていてもよいヘテロシクリル基からなる群から選択される基であり、R3がアルキル基である場合に該アルキル基は隣接するメチレン基中のアルキル基と一緒になって環状構造を形成していてもよく、mおよびnは、それぞれ独立して、0~2の整数である。
置換されていてもよいアルキレン基の置換基としては、群Aから独立して選択される1つ以上の置換基を挙げることができる。
該アルキレン基としては、具体的には、例えば、メチレン基、エチレン基、メチルメチレン基、トリメチレン基、エチルメチレン基、ジメチルメチレン基、n-プロピレン基、n-ブチレン基、n-ペンチレン基、n-ヘキシレン基、n-ヘプチレン基、n-オクチレン基、n-ノニレン基、n-デシレン基、n-ウンデシレン基、n-ドデシレン基、n-トリデシレン基、n-テトラデシレン基、n-ペンタデシレン基、n-ヘキサデシレン基、n-ヘプタデシニレン基、n-オクタデシレン基、n-ノナデシレン基、n-イコセニレン基、n-トリアコンチレン基、n-テトラコンチレン基、およびn-ペンタコンチレン基等が挙げられる。
本明細書記載の「アルケニレン基」とは、前記一般式(I)におけるLで表されるリンカー鎖を構成する基であり、前記で定義した「アルケニル基」から1個の任意の水素原子を除去した2価基を意味する。また、該アルケニル基が置換基を有している場合には、置換基ではないアルケニル鎖構成炭素原子上から更にもう1個の任意の水素原子を除去した2価基を意味する。
置換されていてもよいアルケニレン基の置換基としては、群Aから独立して選択される1つ以上の置換基を挙げることができる。
該アルケニレン基としては、具体的には、例えば、エテニレン基、1-プロペニレン基、2-プロペニレン基、1-ブテニレン基、2-ブテニレン基、3-ブテニレン基、1,3-ブタジエニレン基、1-メチル-2-プロぺニレン基、1,1-ジメチル-2-プロペニレン基、1-ペンテニレン基、2-ペンテニレン基、3-ペンテニレン基、4-ペンテニレン基、1-メチル-2-ブテニレン基、3-メチル-1-ブテニレン基、1-ヘキセニレン基、2-ヘキセニレン基、3-ヘキセニレン基、4-ヘキセニレン基、5-ヘキセニレン基、1-メチル-2-ペンテニレン基、3-メチル-1-ペンテニレン基、2-ヘプテニレン基、4-オクテニレン基、1-ノネニレン基、2-デセニレン基、1-ウンデセニレン基、3-ドデセニレン基、2-トリデセニレン基、4-テトラデセニレン基、1-ペンタデセニレン基、2-ヘキサデセニレン基、3-ヘプタデセニレン基、2-オクタデセニレン基、1-ノナデセニレン基、1-イコセニレン基等が挙げられる
本明細書記載の「アルキニレン基」とは、前記一般式(I)におけるLで表されるリンカー鎖を構成する基であり、前記で定義した「アルキニル基」から1個の任意の水素原子を除去した2価基を意味する。また、該アルキニル基が置換基を有している場合には、置換基ではないアルキニル鎖構成炭素原子上から更にもう1個の任意の水素原子を除去した2価基を意味する。
置換されていてもよいアルキニレン基の置換基としては、群Aから独立して選択される1つ以上の置換基を挙げることができる。
該アルキニレン基としては、具体的には、例えば、エチニレン基、1-プロピニレン基、2-プロピニレン基、1-ブチニレン基、2-ブチニレン基、3-ブチニレン基、1-メチル-2-プロピニレン基、1,1-ジメチル-2-プロピニレン基、1-ペンチニレン基、2-ペンチニレン基、3-ペンチニレン基、4-ペンチニレン基、1-メチル-2-ブチニレン基、3-メチル-1-ブチニレン基、1-ヘキシニレン基、2-ヘキシニレン基、3-ヘキシニレン基、4-ヘキシニレン基、5-ヘキシニレン基、1-メチル-2-ペンチニレン基、3-メチル-1-ペンチニレン基、2-ヘプチニレン基、4-オクチニレン基、1-ノニニレン基、2-デシニレン、1-ウンデシニレン基、3-ドデシニレン基、2-トリデシニレン基、4-テトラデシニレン基、1-ペンタデシニレン基、2-ヘキサデシニレン基、3-ヘプタデシニレン基、2-オクタデシニレン基、1-ノナデシニレン基、1-イコシニレン基等が挙げられる。
本明細書記載の「シクロアルキレン基」とは、前記一般式(I)におけるLで表されるリンカー鎖を構成する基であり、前記で定義した「シクロアルキル基」から1個の任意の水素原子を除去した2価基を意味する。また、該シクロアルキル基が置換基を有している場合には、置換基ではないシクロアルキル環構成炭素原子上から更にもう1個の任意の水素原子を除去した2価基を意味する。
置換されていてもよいシクロアルキレン基の置換基としては、群Bから独立して選択される1つ以上の置換基を挙げることができる。
該シクロアルキレン基としては、具体的には、例えば、シクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基、シクロヘプチレン基、シクロオクチレン基、シクロノニレン等、シクロデシレン基等の、炭素数3~10の単環式のシクロアルキレン基;ビシクロ[1.1.0]ブチレン基、ビシクロ[2.1.0]ペンチレン基、ビシクロ[3.1.0]ヘキシレン基、ビシクロ[3.2.0]ヘプチレン基、ビシクロ[2.2.1]ヘプチレン基、ビシクロ[3.3.0]オクチレン基、ビシクロ[3.2.1]オクチレン基、ビシクロ[2.2.2]オクチレン基、ビシクロ[6.1.0]ノニレン基、ビシクロ[4.4.0]デシレン基等の、炭素数4~10の二環式のシクロアルキレン基等が挙げられる。
本明細書記載の「シクロアルケニレン基」とは、前記一般式(I)におけるLで表されるリンカー鎖を構成する基であり、前記で定義した「シクロアルケニル基」から1個の任意の水素原子を除去した2価基を意味する。また、該シクロアルケニル基が置換基を有している場合には、置換基ではないシクロアルケニル環構成炭素原子上から更にもう1個の任意の水素原子を除去した2価基を意味する。
置換されていてもよいシクロアルケニレン基の置換基としては、群Bから独立して選択される1つ以上の置換基を挙げることができる。
該シクロアルケニレン基としては、具体的には、例えば、1-シクロプロペニレン基、1-シクロブテニレン基、1-シクロペンテニレン基、2-シクロペンテニレン基、1-シクロヘキセニレン基、2-シクロヘキセニレン基、3-シクロヘキセニレン基、1、3-シクロヘキサジエニレン基、1,4-シクロヘキサジエニレン基、1-シクロヘプテニレン基、2-シクロオクテニレン基、3-シクロオクテニレン基、4-シクロオクテニレン基、1-シクロノネニレン基、1-シクロデセニレン基等の、炭素数3~10の単環式のシクロアルケニレン基;ビシクロ[1.1.0]ブタ-1-エニレン基、ビシクロ[2.1.0]ペンタ-2-エニレン基、ビシクロ[3.1.0]ヘキサ-2-エニレン基、ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-エニレン基、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エニレン基、ビシクロ[3.3.0]オクタ-2-エニレン基、ビシクロ[3.2.1]オクタ-2-エニレン基、ビシクロ[2.2.2]オクタ-2-エニレン基、ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-エニレン基、ビシクロ[4.4.0]デカ-3-ニエレン基等の、炭素数4~10の二環式のシクロアルケニル基等が挙げられる。
本明細書記載の「シクロアルキニレン基」とは、前記一般式(I)におけるLで表されるリンカー鎖を構成する基であり、前記で定義した「シクロアルキニル基」から1個の任意の水素原子を除去した2価基を意味する。また、該シクロアルキニル基が置換基を有している場合には、置換基ではないシクロアルキニル環構成炭素原子上から更にもう1個の任意の水素原子を除去した2価基を意味する。
置換されていてもよいシクロアルキニレン基の置換基としては、群Bから独立して選択される1つ以上の置換基を挙げることができる。
該シクロアルキニレン基としては、具体的には、例えば、シクロヘキシン-(3,4)-ジイレン基、シクロヘプチン-(4,5)-ジイレン基、シクロオクチン-(3,4)-ジイレン基、シクロオクチン-(3,5)-ジイレン基、シクロオクチン-(5,6)-ジイレン基、シクロオクチン-(3,8)-ジイレン基等が挙げられる。
本明細書記載の「シクロアルキニレン基」とは、前記一般式(I)におけるLで表されるリンカー鎖を構成する基であり、前記で定義した「シクロアルキニル基」から1個の任意の水素原子を除去した2価基を意味する。また、該シクロアルキニル基が置換基を有している場合には、置換基ではないシクロアルキニル環構成炭素原子上から更にもう1個の任意の水素原子を除去した2価基を意味する。
置換されていてもよいシクロアルキニレン基の置換基としては、群Bから独立して選択される1つ以上の置換基を挙げることができる。
該シクロアルキニレン基としては、具体的には、例えば、シクロヘキシン-(3,4)-ジイレン基、シクロヘプチン-(4,5)-ジイレン基、シクロオクチン-(3,4)-ジイレン基、シクロオクチン-(3,5)-ジイレン基、シクロオクチン-(5,6)-ジイレン基、シクロオクチン-(3,8)-ジイレン基等が挙げられる。
本明細書記載の「アリーレン基」とは、前記一般式(I)におけるLで表されるリンカー鎖を構成する基であり、前記で定義した「アリール基」から1個の任意の水素原子を除去した2価基を意味する。また、該アリール基が置換基を有している場合には、置換基ではないアリール環構成炭素原子上から更にもう1個の任意の水素原子を除去した2価基を意味する。
置換されていてもよいアリーレン基の置換基としては、群Cから独立して選択される1つ以上の置換基を挙げることができる。
該アリーレン基としては、具体的には、例えば、フェニレン基等の環構成炭素数が6~11の単環式のアリーレン基;ナフチレン基、テトラヒドロナフチレン基、インデニレン基、およびインダニレン基等の一部飽和されていてもよい環構成炭素数が9~11の二環式のアリーレン基が挙げられる。
本明細書記載の「ヘテロアリーレン基」とは、前記一般式(I)におけるLで表されるリンカー鎖を構成する基であり、前記定義の「ヘテロアリール基」から1個の任意の水素原子を除去した2価基を意味する。また、該ヘテロアリーレン基が置換基を有している場合には、置換基ではないヘテロアリール環構成原子上から更にもう1個の任意の水素原子を除去した2価基を意味する。
置換されていてもよいヘテロアリーレン基の置換基としては、群Cから独立して選択される1つ以上の置換基を挙げることができる。
該ヘテロアリーレン基としては、具体的には、例えば、ピロリレン基、フリレン基、チエニレン基、ピラゾリレン基、イミダゾリレン基、オキサゾリレン基、イソオキサゾリレン基、チアゾリレン基、イソチアゾリレン基、チアジアゾリレン基、トリアゾリレン基、テトラゾリレン基、ピリジレン基、ピラジニレン基、ピリミジニレン基、ピリダジニレン基、およびトリアジニレン基等の、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1~4個含む5~6員の単環式のヘテロアリーレン基;インドリレン基、イソインドリレン基、インダゾリレン基、テトラヒドロインダゾリレン基、ベンゾフラニレン基、ジヒドロベンゾフラニレン基、ジヒドロイソベンゾフラニレン基、ベンゾチオフェニレン基、ジヒドロベンゾチオフェニレン基、ジヒドロイソベンゾチオフェニレン基、ベンゾオキサゾリレン基、ジヒドロベンゾオキサゾリレン基、ベンゾチアゾリレン基、ジヒドロベンゾチアゾリレン基、キノリレン基、テトラヒドロキノリレン基、イソキノリレン基、テトラヒドロイソキノリレン基、ナフチリジニレン基、テトラヒドロナフチリジニレン基、キノキサリニレン基、テトラヒドロキノキサリニレン基、およびキナゾリニレン基等の、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1~4個含む8~11員の二環式のヘテロアリーレン基が挙げられる。
なお、本明細書記載の「抗体内官能基に由来する2価基」として前記した1,2,3-トリアゾリレン基とは、修飾された抗体の抗体内官能基であるアジド基(-N3)とリンカー末端の反応性基であるアルキニル基、シクロアルキニル基またはアザシクロアルキニル基とのクリック反応によって生成する1,2,3-トリアゾールの2価基であり、該1,2,3-トリアゾール環の4位と5位は一緒になってシクロアルカン環、ビシクロアルカン環、またはヘテロシクレーン環と縮環して2環性の2価基になっていてもよく、該シクロアルカン環、ビシクロアルカン環、またはヘテロシクレーン環は更に他の1個または2個の脂肪族若しくは芳香族環と縮環して3環性または4環性の2価基になっていてもよい。
なお、本明細書記載の「抗体内官能基に由来する2価基」として前記した1,2,3-トリアゾリレン基とは、修飾された抗体の抗体内官能基であるアジド基(-N3)とリンカー末端の反応性基であるアルキニル基、シクロアルキニル基またはアザシクロアルキニル基とのクリック反応によって生成する1,2,3-トリアゾールの2価基であり、該1,2,3-トリアゾール環の4位と5位は一緒になってシクロアルカン環、ビシクロアルカン環、またはヘテロシクレーン環と縮環して2環性の2価基になっていてもよく、該シクロアルカン環、ビシクロアルカン環、またはヘテロシクレーン環は更に他の1個または2個の脂肪族若しくは芳香族環と縮環して3環性または4環性の2価基になっていてもよい。
本明細書記載の「ヘテロシクリレン基」とは、前記一般式(I)におけるLで表されるリンカー鎖を構成する基であり、前記定義の「ヘテロシクリル基」から1個の任意の水素原子を除去した2価基を意味する。
置換されていてもよいヘテロシクリレン基の置換基としては、群Dから独立して選択される1つ以上の置換基を挙げることができる。
該ヘテロシクリレン基としては、具体的には、例えば、アゼチジニレン基、オキセタニレン基、チエタニレン基、ピロリジニレン基、ピペリジニレン基、ピペリジニレン基、テトラヒドロフリレン基、テトラヒドロピラニレン基、テトラヒドロチエニレン基、ピペラジニレン基、モルホリニレン基、パーヒドロアゼピニレン基、アザシクロオクチレン基、アザシクロオクタ-3-エニレン基、アザシクロオクタ-4-エニレン基、アザシクロノニレン基、アザシクロデシレン基、6員~12員のアザビシクロアルキレン基(例えば、アザビシクロヘキシレン基、アザビシクロヘプチレン基、アザビシクロオクチレン基、アザビシクロノニレン基、アザビシクロデシレン基、アザビシクロウンデシレン基、またはアザビシクロドデシレン基)、6員~12員のアザビシクロアルケニレン基(例えば、アザビシクロヘキセニレン基、アザビシクロヘプテニレン基、アザビシクロオクテニレン基、アザビシクロノネニレン基、アザビシクロデセニレン基、アザビシクロウンデセニレン基、またはアザビシクロドデセニレン基)、6員~12員のアザスピロアルキレン基(例えば、アザスピロヘキシレン基、アザスピロヘプチレン基、アザスピロオクチレン基、アザスピロノニレン基、アザスピロデシレン基、アザスピロウンデシレン基、またはアザスピロドデシレン基)、5-アザシクロオクチン-3,5-ジイレン基、5-アザシクロオクチン-4,5-ジイレン基等が挙げられる。
該ヘテロシクリレン基は、1個以上の前記アリール環および(または)前記ヘテロアリール環と縮環して2~4環式のヘテリシクリレン基を形成していてもよい。
なお、前記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アザシクロアルキニル、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、シクロアルキレン基、シクロアルケニレン基、シクロアルキニレン基、アザシクロアルキニレン基、アリーレン基、ヘテロアリーレン基およびヘテロシクリレン基が、置換基として水酸基、スルフヒドリル基、アミノ基(-NH2、-NH-(ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基の環内の-NH-も含む))、カルボキシ基、スルフェン酸基、スルフィン酸基、スルホン酸基、ホスフィン酸基、ホスホン酸基あるいはホウ酸基等の官能基を有する場合、それらの基は、「抗腫瘍性薬物分子若しくはその類縁体、またはそれらの誘導体」について前記した保護基で保護されていてもよい。
本明細書記載の「薬理上許容される塩」としては、リチウム、ナトリウム、およびカリウム等のアルカリ金属塩;マグネシウム、およびカルシウム等の第2族金属塩;アルミニウムまたは亜鉛との塩;アンモニア、コリン、ジエタノールアミン、リジン、エチレンジアミン、tert-ブチルアミン、tert-オクチルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、N-メチル-グルコサミン、トリエタノールアミン、およびデヒドロアビエチルアミン等のアミンとの塩;塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、硝酸、およびリン酸等の無機酸との塩;ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、およびベンゼンスルホン酸等の有機酸との塩;またはアスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との塩が挙げられる。さらに、「薬理上許容される塩」には、分子内塩も包含される。
なお、本発明の抗体・薬物コンジュゲート、及びその薬理上許容される塩、のいずれも水和物または溶媒和物として取得される場合があるが、本発明はそれらのいずれをも含む。
本発明の抗体・薬物コンジュゲート(一般式(I))において、「A-B-」以外の部分、すなわち、リンカー・薬物単位(Linker-Drug Unit:以下、本明細書においてLDUと略して使用する場合もある)の構造を一般式(II)として以下に示すが、このリンカー・薬物単位(LDU)は、前記で定義及び例示したLおよびDの任意の組合せによって構成される。
リンカー・薬物単位;LDUの構造
一般式(II):
上記一般式(II)において、LおよびDは前記と同義である。
一般式(II):
上記一般式(II)で表されるリンカー・薬物単位(LDU)の具体例を以下に例示するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
例示2.リンカー・薬物単位(LDU)の例示
例示2-1
例示2-2
例示2-3
例示2-4
例示2-5
例示2-6
例示2-7
例示2-8
例示2-9
例示2-10
例示2-11
例示2-12
例示2-13
例示2-14
例示2-15
例示2-16
例示2-17
例示2-18
例示2-19
例示2-20
例示2-21
例示2-22
例示2-23
例示2-24
例示2-25
例示2-26
例示2-27
例示2-28
例示2-29
例示2-30
例示2-31
例示2-32
例示2-33
例示2-34
例示2-35
例示2-36
例示2-37
例示2-38
例示2-39
例示2-40
例示2-41
例示2-42
例示2-43
例示2-44
例示2-45
例示2-46
例示2-47
例示2-48
例示2-49
例示2-50
例示2-51
例示2-52
例示2-53
例示2-54
例示2-54b
例示2-55
例示2-55b
例示2-56
例示2-57
例示2-58
例示2-59
例示2-60
例示2-61
例示2-62
例示2-63
例示2-64
例示2-65
例示2-66
例示2-67
例示2-68
例示2-69
例示2-69b
[上記式中、*1は「抗体残基A-S-」との結合点であり、*2は「抗体残基A-NH-」との結合点であり、*3は「抗体残基A-」との結合点である。]
例示2-1
例示2-2
例示2-3
例示2-4
例示2-5
例示2-6
例示2-7
例示2-8
例示2-9
例示2-10
例示2-11
例示2-12
例示2-13
例示2-14
例示2-15
例示2-16
例示2-17
例示2-18
例示2-19
例示2-20
例示2-21
例示2-22
例示2-23
例示2-24
例示2-25
例示2-26
例示2-27
例示2-28
例示2-29
例示2-30
例示2-31
例示2-32
例示2-33
例示2-34
例示2-35
例示2-36
例示2-37
例示2-38
例示2-39
例示2-40
例示2-41
例示2-42
例示2-43
例示2-44
例示2-45
例示2-46
例示2-47
例示2-48
例示2-49
例示2-50
例示2-51
例示2-52
例示2-53
例示2-54
例示2-54b
例示2-55
例示2-55b
例示2-56
例示2-57
例示2-58
例示2-59
例示2-60
例示2-61
例示2-62
例示2-63
例示2-64
例示2-65
例示2-66
例示2-67
例示2-68
例示2-69
例示2-69b
[製造方法]
次に、本発明の抗体・薬物コンジュゲート及びその中間体について、一般的な製造方法を説明する。
次に、本発明の抗体・薬物コンジュゲート及びその中間体について、一般的な製造方法を説明する。
本発明の抗体・薬物コンジュゲートは、抗体と一般式(III)の化合物(以下、反応性前駆体と記す)とを反応させることによって製造される。
一般式(III):
[式中、
Zは、抗体に存在するスルフヒドリル基(-SH)、アミノ基(-NH2)またはアジド基(-N3)と反応して共有結合を形成し得る反応性基、例えば、Hal-CH2-C(=O)-基(HalはCl、BrまたはI)、マレイミジル基、エチニルホスホンアミデート基(Hackenberger C. P. R. et. al., Angew. Chem. Int. Ed. 58, 11631-11636 (2019)参照)、カルボキシ基、N-ヒドロキシスクシンイミジルエステル基、アルキニル基、またはシクロアルキニル基等を示し、
マレイミジル基は、次式(i):
式(i)
エチニルホスホンアミデート基は、次式(ii):
式(ii)
N-ヒドロキシスクシンイミジルエステル基は、次式(iii):
式(iii)
[上記式中、R16はメチル基、エチル基、または-CH2CH2OCH2CH2OH基等であり、*はL1との結合点である]
で表され、
L1は、前記で定義したLの構造の一部分を構成するリンカーであり、Dは前記と同義である。]
Zは、抗体に存在するスルフヒドリル基(-SH)、アミノ基(-NH2)またはアジド基(-N3)と反応して共有結合を形成し得る反応性基、例えば、Hal-CH2-C(=O)-基(HalはCl、BrまたはI)、マレイミジル基、エチニルホスホンアミデート基(Hackenberger C. P. R. et. al., Angew. Chem. Int. Ed. 58, 11631-11636 (2019)参照)、カルボキシ基、N-ヒドロキシスクシンイミジルエステル基、アルキニル基、またはシクロアルキニル基等を示し、
マレイミジル基は、次式(i):
式(i)
エチニルホスホンアミデート基は、次式(ii):
式(ii)
N-ヒドロキシスクシンイミジルエステル基は、次式(iii):
式(iii)
で表され、
L1は、前記で定義したLの構造の一部分を構成するリンカーであり、Dは前記と同義である。]
一般式(III)の例を下記に示す。
例示3.一般式(III)の化合物の例示
例示3-1
例示3-2
例示3-3
例示3-4
例示3-5
例示3-6
例示3-7
例示3-8
例示3-9
例示3-10
例示3-11
例示3-12
例示3-13
例示3-14
例示3-15
例示3-16
例示3-17
例示3-18
例示3-19
例示3-20
例示3-21
例示3-22
例示3-23
例示3-24
例示3-25
例示3-26
例示3-27
例示3-28
例示3-29
例示3-30
例示3-31
例示3-32
例示3-33
例示3-34
例示3-35
例示3-36
例示3-37
例示3-38
例示3-39
例示3-40
例示3-41
例示3-42
例示3-43
例示3-44
例示3-45
例示3-46
例示3-47
例示3-48
例示3-49
例示3-50
例示3-51
例示3-52
例示3-53
例示3-54
例示3-55
例示3-56
例示3-57
例示3-58
例示3-59
例示3-60
例示3-61
例示3-62
例示3-63
例示3-64
例示3-65
例示3-66
例示3-67
例示3-68
例示3-69
例示3.一般式(III)の化合物の例示
例示3-1
例示3-2
例示3-3
例示3-4
例示3-5
例示3-6
例示3-7
例示3-8
例示3-9
例示3-10
例示3-11
例示3-12
例示3-13
例示3-14
例示3-15
例示3-16
例示3-17
例示3-18
例示3-19
例示3-20
例示3-21
例示3-22
例示3-23
例示3-24
例示3-25
例示3-26
例示3-27
例示3-28
例示3-29
例示3-30
例示3-31
例示3-32
例示3-33
例示3-34
例示3-35
例示3-36
例示3-37
例示3-38
例示3-39
例示3-40
例示3-41
例示3-42
例示3-43
例示3-44
例示3-45
例示3-46
例示3-47
例示3-48
例示3-49
例示3-50
例示3-51
例示3-52
例示3-53
例示3-54
例示3-55
例示3-56
例示3-57
例示3-58
例示3-59
例示3-60
例示3-61
例示3-62
例示3-63
例示3-64
例示3-65
例示3-66
例示3-67
例示3-68
例示3-69
以下に製造方法の例を具体的に説明するが、基本的には、ADCの製造またはタンパクの化学修飾において汎用される公知の方法(例えば下記の特許・文献に記載)が適宜選ばれ、準用される。
・特許第6186045号
・有機合成化学 第42巻 第4号(1984)
・Drug Delivery System 34-1, 2019
・Nat. Commun. 2018, 9, 2512
・YAKUGAKU ZASSHI 139, No.2 (2019)
・Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 11631 -11636
・Chem. Rev. 2015, 115, 2174-2195
・Analytical Sciences January 2018, Vol.35, 5-27
・特許第6186045号
・有機合成化学 第42巻 第4号(1984)
・Drug Delivery System 34-1, 2019
・Nat. Commun. 2018, 9, 2512
・YAKUGAKU ZASSHI 139, No.2 (2019)
・Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 11631 -11636
・Chem. Rev. 2015, 115, 2174-2195
・Analytical Sciences January 2018, Vol.35, 5-27
製造方法-1
本発明の抗体・薬物コンジュゲート(一般式(I))において、Bが-S-(チオエーテル結合)であるもの(一般式(I-1))は、例えば下記式で示す方法によって製造される。
本発明の抗体・薬物コンジュゲート(一般式(I))において、Bが-S-(チオエーテル結合)であるもの(一般式(I-1))は、例えば下記式で示す方法によって製造される。
一般式(I-1)で表される抗体・薬物コンジュゲートの製造方法
[式中、A-(SH)aは1個以上のスルフヒドリル基(-SH)を有する抗体であり、化合物(III-1)は、上記一般式(III)において、Zがマレイミジル基(前記式(ii))、Hal-CH2-C(=O)-基(HalはCl、Br、もしくはI)、またはエチニルホスホンアミデート基(前記式(iii)、Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 11631 -11636)である反応性前駆体を示し、
Z1は、前記定義の反応性基Zが抗体のSH基と反応して生成する2価の残基(スクシンイミジレン基、-CH2-C(=O)-基、またはcis-エテニルホスホンアミデート基を示し、
スクシンイミジレン基は次式(iv):
式(iv)
cis-エテニルホスホンアミデート基は次式(v):
式(v)
[上記式中、R16は、メチル基、エチル基、または-CH2CH2OCH2CH2OH基等であり、*は「抗体A-S-」との結合点であり、**は「L1」との結合点である]
で表され、
L1、D、およびaは前記定義と同義である。]
Z1は、前記定義の反応性基Zが抗体のSH基と反応して生成する2価の残基(スクシンイミジレン基、-CH2-C(=O)-基、またはcis-エテニルホスホンアミデート基を示し、
スクシンイミジレン基は次式(iv):
式(iv)
式(v)
で表され、
L1、D、およびaは前記定義と同義である。]
上記の製造方法は、具体的には次のように書くことができる。
(1)
または、
(2)
または、
(3)
[式中、
A-(SH)aは1個以上のスルフヒドリル基(-SH)を有する抗体であり、
L1-1、L1-2、およびL1-3は、前記定義のLからそれぞれ、スクシンイミジレン基(前記式(v))、-CH2-C(=O)-基、またはcis-エテニルホスホンアミデート基(前記式(vi)を除去したリンカー部分を示し、それらは同一であっても異なっていてもよく、
Dおよびaは前記と同義である。]、
(1)
(2)
(3)
A-(SH)aは1個以上のスルフヒドリル基(-SH)を有する抗体であり、
L1-1、L1-2、およびL1-3は、前記定義のLからそれぞれ、スクシンイミジレン基(前記式(v))、-CH2-C(=O)-基、またはcis-エテニルホスホンアミデート基(前記式(vi)を除去したリンカー部分を示し、それらは同一であっても異なっていてもよく、
Dおよびaは前記と同義である。]、
このように、スルフヒドリル基を有する抗体(A-(SH)a)と、後述する方法によって入手しうる化合物(III-1)とを反応させることによって、抗体・薬物コンジュゲート(一般式(I-1))を製造することができる。
スルフヒドリル基を有する抗体(A-(SH))aは、当業者周知の方法で得ることができる(Hermanson,G.T、Bioconjugate Techniques、pp.56-136、pp.456-493、Academic Press(1996))。
例えば、Traut’s試薬を抗体のアミノ基に作用させる;N-スクシンイミジル-S-アセチルチオアルカノエート類を抗体のアミノ基に作用させた後、ヒドロキシルアミンを作用させる;N-スクシンイミジル-3-(ピリジルジチオ)プロピオネートを作用させた後、還元剤を作用させる;ジチオトレイトール、2-メルカプトエタノール、トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩(TCEP)等の還元剤を抗体に作用させて抗体内ヒンジ部のジスルフィド結合を還元しスルフヒドリル基を生成させる;等の方法を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
具体的には、還元剤としてTCEPを、抗体内ヒンジ部ジスルフィド一個当たりに対して0.3乃至3モル当量用い、キレート剤を含む緩衝液中で、抗体と反応させることで、抗体内ヒンジ部ジスルフィドが部分的もしくは完全に還元された抗体を得ることができる。キレート剤としては、例えばエチレンジアミン四酢酸(EDTA)やジエチレントリアミン5酢酸(DTPA)等を挙げることができる。これ等を1mM乃至20mMの濃度で用いればよい。緩衝液としては、リン酸ナトリウムやホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム溶液、リン酸緩衝生理食塩水等を用いることができる。具体的な例において、抗体は4℃乃至37℃にて1乃至4時間TCEPと反応させることで、部分的もしくは完全に還元されたスルフヒドリル基を有する抗体A-(SH)aを得ることが出来る。また、スルフヒドリル基を有する抗体(A-(SH)a)1個あたり、2乃至20モル当量の化合物(III-1)を使用することにより、抗体1個当たり1個乃至10個のリンカー・薬物単位(LDU)が結合した抗体・薬物コンジュゲート(式(I-1))を製造することができる。
具体的には、スルフヒドリル基を有する抗体(A-(SH)a)を含む緩衝液に、化合物(III-1)を溶解させた溶液を加えて反応させる。ここで、緩衝液としては、リン酸ナトリウムやホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム溶液、リン酸緩衝生理食塩水等を用いることができる。反応時のpHは5乃至9であり、より好適にはpH7付近で反応させる。化合物(III-1)を溶解させる溶媒としては、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、N-メチル-2-ピリドン(NMP)等の有機溶媒が用いられる。化合物(III-1)を溶解させた有機溶媒溶液を、スルフヒドリル基を有する抗体(A-(SH)a)を含む緩衝液に1乃至20%v/vを加えて反応させる。反応温度は、0乃至37℃、より好適には10乃至25℃であり、反応時間は、0.5乃至2時間である。反応は、未反応の化合物(III-1)の反応性基をチオール含有試薬によって失活させることによって終了できる。チオール含有試薬は例えば、システインまたはN-アセチル-L-システイン(NAC)である。より具体的には、NACを、用いた化合物(III-1)に対して、1乃至2モル当量加え、室温で10乃至30分インキュベートすることにより反応を終了できる。
製造方法-2
本発明の抗体・薬物コンジュゲート(一般式(I))において、Bが-NH-であるもの(一般式(I-2))は、例えば下記式で示す方法によって製造される。
本発明の抗体・薬物コンジュゲート(一般式(I))において、Bが-NH-であるもの(一般式(I-2))は、例えば下記式で示す方法によって製造される。
一般式(I-2)で表される抗体・薬物コンジュゲートの製造方法
[式中、A-(NH2)aは1個以上のアミノ基(-NH2)を有する抗体であり、
化合物(III-2)は、前記一般式(III)において、Zがカルボキシ基(-COOH)、またはその活性エステル基、例えばN-ヒドロキシスクシンイミジルエステル基(前記式(iv)である反応性前駆体を示し、
L2は、前記定義のLから-C(=O)-基を除去したリンカー部分を示し、
Dおよびaは前記定義と同義である]
化合物(III-2)は、前記一般式(III)において、Zがカルボキシ基(-COOH)、またはその活性エステル基、例えばN-ヒドロキシスクシンイミジルエステル基(前記式(iv)である反応性前駆体を示し、
L2は、前記定義のLから-C(=O)-基を除去したリンカー部分を示し、
Dおよびaは前記定義と同義である]
上記の製造方法は、具体的には次のように書くことができる。
(1)
または、
(2)
[式中、A-(NH2)aは1個以上のアミノ基(-NH2)を有する抗体であり、
L2-1およびL2-2は前記定義のLから-C(=O)-基を除去したリンカー部分を示し、
それらは同一であっても異なっていてもよく、Dおよびaは前記と同義である。]
(1)
(2)
L2-1およびL2-2は前記定義のLから-C(=O)-基を除去したリンカー部分を示し、
それらは同一であっても異なっていてもよく、Dおよびaは前記と同義である。]
このように、アミノ基(-NH2)を有する抗体(A-(NH2)a)と、後述する方法によって入手しうる化合物(III-2)とを反応させることによって、抗体・薬物コンジュゲート(一般式(I-2))を製造することができる。
化合物(III-2)の活性エステル基としては、上記で例示したN-ヒドロキシスクシンイミジルエステル(前記式(v))の他に、他の活性エステル、例えばスルホスクシンイミジルエステル、N-ヒドロキシフタルイミジルエステル、N-ヒドロキシスルホフタルイミジルエステル、オルト-ニトロフェニルエステル、パラ-ニトロフェニルエステル、2,4-ジニトロフェニルエステル、3-スルホニル-4-ニトロフェニルエステル、3-カルボキシ-4-ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル等も使用することができる。
具体的には、アミノ基を有する抗体(A-(NH2)a)1個あたり、2乃至20モル当量の化合物(III-2)を使用して、抗体1個当たり1個乃至10個のリンカー・薬物単位(LDU)が結合した抗体・薬物コンジュゲート(一般式(I-2))を製造することができる。
具体的には、抗体(A-(NH2)a)を含む緩衝液に、化合物(III-2)を溶解させた溶液を加えて反応させることにより、抗体・薬物コンジュゲート(一般式(I-2))を製造することができる。ここで、緩衝液としては、リン酸ナトリウムやホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム溶液、リン酸緩衝生理食塩水等を用いることができる。反応時のpHは5乃至9であればよく、より好適にはpH7付近で反応させればよい。化合物(III-2)を溶解させる溶媒としては、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、N-メチル-2-ピリドン(NMP)等の有機溶媒を用いることができる。化合物(III-2)を溶解させた有機溶媒溶液を、抗体(A-(NH2)a)を含む緩衝液に1乃至20%v/vを加えて反応させればよい。反応温度は、0乃至37℃、より好適には10乃至25℃であり、反応時間は、0.5乃至20時間である。
製造方法-3
本発明の抗体・薬物コンジュゲート(一般式(I))において、Bが-(1,2,3-トリアゾリレン)-であるもの(一般式(I-3))は、例えば下記式で示す方法によって製造される。
一般式(I-3)で表される抗体・薬物コンジュゲートの製造方法
[式中、A-(N3)aは1個以上のアジド基(-N3)を有する抗体であり、
化合物(III-3)は、上記一般式(III)において、Zがアルキニル基またはシクロアルキニル基である反応性前駆体を示し、
D、L、およびaは前記定義と同義である。]
上記の製造方法は、具体的には次のように書くことができる(ここでは、一般式(III-3)における反応性基がジベンゾアザシクロオクチニル基である例を記す)。
[式中、A-(N3)aは1個以上のアジド基(-N3)を有する抗体であり、
ジベンゾアザシクロオクチニル基は次式(vi):
式(vi)
で表され、
生成する1,2,3-トリアゾリレン基は次式(vii):
式(vii)
[上記式中、*は「抗体残基A-」との結合点であり、**は「-L」との結合点である]
で表され、
D、L、およびaは前記と同義である。]
上記の製造方法-3は、アジド化合物とアルキン類から水溶液中で温和な条件で1,2,3-トリアゾ-ル類を合成するクリック反応(Click Reaction)としてよく知られ、下記の文献等に記載されている方法に従って実施される。
Australian Journal of Chemistry 60 (6): 384-395.
Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 2004-2021
J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 12809-12818
Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 3928-3932
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007, 104, 16793-16797
本発明の抗体・薬物コンジュゲート(一般式(I))において、Bが-(1,2,3-トリアゾリレン)-であるもの(一般式(I-3))は、例えば下記式で示す方法によって製造される。
一般式(I-3)で表される抗体・薬物コンジュゲートの製造方法
化合物(III-3)は、上記一般式(III)において、Zがアルキニル基またはシクロアルキニル基である反応性前駆体を示し、
D、L、およびaは前記定義と同義である。]
上記の製造方法は、具体的には次のように書くことができる(ここでは、一般式(III-3)における反応性基がジベンゾアザシクロオクチニル基である例を記す)。
ジベンゾアザシクロオクチニル基は次式(vi):
式(vi)
生成する1,2,3-トリアゾリレン基は次式(vii):
式(vii)
で表され、
D、L、およびaは前記と同義である。]
上記の製造方法-3は、アジド化合物とアルキン類から水溶液中で温和な条件で1,2,3-トリアゾ-ル類を合成するクリック反応(Click Reaction)としてよく知られ、下記の文献等に記載されている方法に従って実施される。
Australian Journal of Chemistry 60 (6): 384-395.
Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 2004-2021
J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 12809-12818
Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 3928-3932
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007, 104, 16793-16797
製造方法-4
本発明の一般式(I)で表される抗体・薬物コンジュゲートは、下記式で示す方法によっても製造され得る。
(1)
または
(2)
[式中、
A、B、a、DおよびL1は前記と同義であり、
Q1およびQ3は抗体に存在する官能基(-OH、-SH、-NH2、-COOH等)から延ばされる補助リンカーであり、
Q2およびQ4はDから延ばされる補助リンカーであり、
コンジュゲート化反応時にQ1とQ2が一緒になって、およびQ3とQ4が一緒になって、L1の一部または全部に成り得、
W1およびW2は、独立して、スルフヒドリル基、アミノ基、マレイミジル基(前記式(ii))、α‐ハロゲノメチルカルボニル基(ハロゲンはCl、BrまたはI)、エチニルホスホンアミデート基(前記式(iii))、カルボキシ基、カルボキシ基の活性エステル体、アジド基(-N3)、アルキニル基、シクロアルキニル基またはアザシクロアルキニル基等の反応性基であり、
W1とW2は「互いに反応する相手」という関係にあり、
W1がスルフヒドリル基のとき、W2はマレイミジル基、α‐ハロゲノメチルカルボニル基、またはエチニルホスホンアミデート基であり、
W1がアミノ基のとき、W2はカルボキシ基、またはカルボキシ基の活性エステル体であり、
W1がマレイミジル基、α‐ハロゲノメチルカルボニル基、またはエチニルホスホンアミデート基のとき、W2はスルフヒドリル基であり、
W1がカルボキシ基、またはカルボキシ基の活性エステル体のとき、W2はアミノ基であり、
W1がアジド基のとき、W2はアルキニル基、シクロアルキニル基またはアザシクロアルキニル基であり、
W1がアルキニル基、シクロアルキニル基またはアザシクロアルキニル基のとき、W2はアジド基である]
本製造法は、以下の公知特許・文献に記載の方法に準じて実施される。
WO2014/057687
Nat. Commun. 2018, 9, 2512
YAKUGAKU ZASSHI 139, No.2 (2019)
上記式においてW1がアジド基でW2がアルキニル基、シクロアルキニル基またはアザシクロアルキニル基である場合、および、W1がアルキニル基、シクロアルキニル基またはアザシクロアルキニル基でW2がアジド基である場合に、W1とW2との反応は「クリック反応」と呼ばれ、当該反応は前記の製造方法-3に記載したのと同様にして行われる。
本発明の一般式(I)で表される抗体・薬物コンジュゲートは、下記式で示す方法によっても製造され得る。
(1)
(2)
A、B、a、DおよびL1は前記と同義であり、
Q1およびQ3は抗体に存在する官能基(-OH、-SH、-NH2、-COOH等)から延ばされる補助リンカーであり、
Q2およびQ4はDから延ばされる補助リンカーであり、
コンジュゲート化反応時にQ1とQ2が一緒になって、およびQ3とQ4が一緒になって、L1の一部または全部に成り得、
W1およびW2は、独立して、スルフヒドリル基、アミノ基、マレイミジル基(前記式(ii))、α‐ハロゲノメチルカルボニル基(ハロゲンはCl、BrまたはI)、エチニルホスホンアミデート基(前記式(iii))、カルボキシ基、カルボキシ基の活性エステル体、アジド基(-N3)、アルキニル基、シクロアルキニル基またはアザシクロアルキニル基等の反応性基であり、
W1とW2は「互いに反応する相手」という関係にあり、
W1がスルフヒドリル基のとき、W2はマレイミジル基、α‐ハロゲノメチルカルボニル基、またはエチニルホスホンアミデート基であり、
W1がアミノ基のとき、W2はカルボキシ基、またはカルボキシ基の活性エステル体であり、
W1がマレイミジル基、α‐ハロゲノメチルカルボニル基、またはエチニルホスホンアミデート基のとき、W2はスルフヒドリル基であり、
W1がカルボキシ基、またはカルボキシ基の活性エステル体のとき、W2はアミノ基であり、
W1がアジド基のとき、W2はアルキニル基、シクロアルキニル基またはアザシクロアルキニル基であり、
W1がアルキニル基、シクロアルキニル基またはアザシクロアルキニル基のとき、W2はアジド基である]
本製造法は、以下の公知特許・文献に記載の方法に準じて実施される。
WO2014/057687
Nat. Commun. 2018, 9, 2512
YAKUGAKU ZASSHI 139, No.2 (2019)
上記式においてW1がアジド基でW2がアルキニル基、シクロアルキニル基またはアザシクロアルキニル基である場合、および、W1がアルキニル基、シクロアルキニル基またはアザシクロアルキニル基でW2がアジド基である場合に、W1とW2との反応は「クリック反応」と呼ばれ、当該反応は前記の製造方法-3に記載したのと同様にして行われる。
前記で説明した一般的製造法に準じて製造した抗体・薬物コンジュゲートは、以下に記載する一般的なコンジュゲート処理工程に従って濃縮、バッファー交換、精製、抗体濃度及び抗体1分子あたりのリンカー・薬物単位(LDU)の平均結合数の測定を行い、抗体・薬物コンジュゲートの同定を行うことができる。
コンジュゲート処理工程A:抗体もしくは抗体・薬物コンジュゲート水溶液の濃縮
Amicon Ultra(50,000 MWCO,Millipore Corporation)の容器内に抗体もしくは抗体・薬物コンジュゲート溶液を入れ、遠心機(ユニバーサル冷却遠心機 MODEL5922, 久保田商事)を用いた遠心操作(2000G乃至3800Gにて5乃至20分間遠心)にて、抗体もしくは抗体・薬物コンジュゲート溶液を濃縮する。
Amicon Ultra(50,000 MWCO,Millipore Corporation)の容器内に抗体もしくは抗体・薬物コンジュゲート溶液を入れ、遠心機(ユニバーサル冷却遠心機 MODEL5922, 久保田商事)を用いた遠心操作(2000G乃至3800Gにて5乃至20分間遠心)にて、抗体もしくは抗体・薬物コンジュゲート溶液を濃縮する。
コンジュゲート処理工程B:抗体の濃度測定
プレートリーダー(FlexStation3, Molecular Devices, LLC)を用いて、メーカー規定の方法に従い、抗体濃度の測定を行った。その際に、抗体ごとに異なる280nm吸光係数(1.3mLmg-1cm-乃至1.8mLmg-1cm-1)を用いる。
プレートリーダー(FlexStation3, Molecular Devices, LLC)を用いて、メーカー規定の方法に従い、抗体濃度の測定を行った。その際に、抗体ごとに異なる280nm吸光係数(1.3mLmg-1cm-乃至1.8mLmg-1cm-1)を用いる。
コンジュゲート処理工程C:抗体のバッファー交換
Sephadex G-10担体を使用したNAP-25カラム(Cat.No.17-0854-02,GE Healthcare Japan Corporaton)を、メーカー説明書の方法に従い、リン酸緩衝液(pH7.4)(本明細書ではPBS6.0/EDTAと称する。)にて平衡化させる。このNAP-10カラム一本につき、抗体水溶液1.0mLをのせたのち、PBS1.5mLで溶出させた画分(1.5mL)を分取する。この画分を処理工程Aによって濃縮し、処理工程Bを用いて抗体濃度の測定を行ったのちに、PBSを用いて抗体濃度を調整する。
Sephadex G-10担体を使用したNAP-25カラム(Cat.No.17-0854-02,GE Healthcare Japan Corporaton)を、メーカー説明書の方法に従い、リン酸緩衝液(pH7.4)(本明細書ではPBS6.0/EDTAと称する。)にて平衡化させる。このNAP-10カラム一本につき、抗体水溶液1.0mLをのせたのち、PBS1.5mLで溶出させた画分(1.5mL)を分取する。この画分を処理工程Aによって濃縮し、処理工程Bを用いて抗体濃度の測定を行ったのちに、PBSを用いて抗体濃度を調整する。
コンジュゲート処理工程D:抗体・薬物コンジュゲートの精製
市販のリン酸緩衝液(PBS7.4,Cat.No.10010-023,Invitrogen)、塩化ナトリウム(137mM)を含むリン酸ナトリウム緩衝液(10mM,pH6.0;本明細書ではPBS6.0と称する。)もしくはSorbitol(5%)を含む酢酸緩衝液(10mM,pH5.5;本明細書ではABSと称する。)のいずれかの緩衝液でNAP-10カラムを平衡化させる。このNAP-10カラムに、抗体・薬物コンジュゲート反応水溶液(約1.0mL)をのせ、メーカー規定の量の緩衝液で溶出させることで、抗体画分を分取する。この分取画分を再びNAP-10カラムにのせ緩衝液で溶出させるゲルろ過精製操作を計2乃至3回繰り返すことで、未結合の薬物リンカーや低分子化合物(トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩(TCEP),N-アセチル-L-システイン(NAC),ジメチルスルホキシド)を除いた抗体・薬物コンジュゲートを得る。
市販のリン酸緩衝液(PBS7.4,Cat.No.10010-023,Invitrogen)、塩化ナトリウム(137mM)を含むリン酸ナトリウム緩衝液(10mM,pH6.0;本明細書ではPBS6.0と称する。)もしくはSorbitol(5%)を含む酢酸緩衝液(10mM,pH5.5;本明細書ではABSと称する。)のいずれかの緩衝液でNAP-10カラムを平衡化させる。このNAP-10カラムに、抗体・薬物コンジュゲート反応水溶液(約1.0mL)をのせ、メーカー規定の量の緩衝液で溶出させることで、抗体画分を分取する。この分取画分を再びNAP-10カラムにのせ緩衝液で溶出させるゲルろ過精製操作を計2乃至3回繰り返すことで、未結合の薬物リンカーや低分子化合物(トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩(TCEP),N-アセチル-L-システイン(NAC),ジメチルスルホキシド)を除いた抗体・薬物コンジュゲートを得る。
コンジュゲート処理工程E:吸光度による抗体・薬物コンジュゲートにおける抗体濃度及び抗体1分子あたりのリンカー・薬物単位(LDU)の平均結合数(DAR)の算出
抗体・薬物コンジュゲートにおける結合薬物濃度は、抗体・薬物コンジュゲート水溶液の280nm及び370nmの二波長におけるUV吸光度を測定したのちに下記の計算を行うことで、算出することができる。
抗体・薬物コンジュゲートにおける結合薬物濃度は、抗体・薬物コンジュゲート水溶液の280nm及び370nmの二波長におけるUV吸光度を測定したのちに下記の計算を行うことで、算出することができる。
ある波長における全吸光度は系内に存在する全ての吸収化学種の吸光度の和に等しい[吸光度の加成性]ことから、抗体と薬物のコンジュゲート化前後において、抗体及び薬物のモル吸光係数に変化がないと仮定すると、抗体・薬物コンジュゲートにおける抗体濃度及び薬物濃度は、下記の関係式で示される。
A280=AD,280+AA,280=εD,280CD+εA,280CA・・・式(1)
A370=AD,370+AA,370=εD,370CD+εA,370CA・・・式(2)
ここで、A280は280nmにおける抗体・薬物コンジュゲート水溶液の吸光度を示し、A370は370nmにおける抗体・薬物コンジュゲート水溶液の吸光度を示し、AA,280は280nmにおける抗体の吸光度を示し、AA,370は370nmにおける抗体の吸光度を示し、AD,280は280nmにおけるコンジュゲート前駆体(上記一般式(III)の化合物;以下同様)の吸光度を示し、AD,370は370nmにおけるコンジュゲート前駆体の吸光度を示し、εA,280は280nmにおける抗体のモル吸光係数を示し、εA,370は370nmにおける抗体のモル吸光係数を示し、εD,280は280nmにおけるコンジュゲート前駆体のモル吸光係数を示し、εD,370は370nmにおけるコンジュゲート前駆体のモル吸光係数を示し、CAは抗体・薬物コンジュゲートにおける抗体濃度を示し、CDは抗体・薬物コンジュゲートにおける薬物濃度を示す。
A280=AD,280+AA,280=εD,280CD+εA,280CA・・・式(1)
A370=AD,370+AA,370=εD,370CD+εA,370CA・・・式(2)
ここで、A280は280nmにおける抗体・薬物コンジュゲート水溶液の吸光度を示し、A370は370nmにおける抗体・薬物コンジュゲート水溶液の吸光度を示し、AA,280は280nmにおける抗体の吸光度を示し、AA,370は370nmにおける抗体の吸光度を示し、AD,280は280nmにおけるコンジュゲート前駆体(上記一般式(III)の化合物;以下同様)の吸光度を示し、AD,370は370nmにおけるコンジュゲート前駆体の吸光度を示し、εA,280は280nmにおける抗体のモル吸光係数を示し、εA,370は370nmにおける抗体のモル吸光係数を示し、εD,280は280nmにおけるコンジュゲート前駆体のモル吸光係数を示し、εD,370は370nmにおけるコンジュゲート前駆体のモル吸光係数を示し、CAは抗体・薬物コンジュゲートにおける抗体濃度を示し、CDは抗体・薬物コンジュゲートにおける薬物濃度を示す。
ここで、εA,280、εA,370、εD,280、εD,370は、事前に用意した値(計算推定値もしくは化合物のUV測定から得られた実測値)が用いられる。例えば、εA,280は、抗体のアミノ酸配列から、既知の計算方法(Protein Science, 1995, vol.4, 2411-2423)によって推定することが出来る。εA,370は、通常、ゼロである。εD,280及びεD,370は、用いるコンジュゲート前駆体をあるモル濃度に溶解させた溶液の吸光度を測定することで、ランベルト・ベールの法則(吸光度=モル濃度×モル吸光係数×セル光路長)によって、得ることができる。抗体・薬物コンジュゲート水溶液のA280及びA370を測定し、これらの値を式(1)及び(2)に代入して連立方程式を解くことによって、CA及びCDを求めることができる。さらにCDをCAで除することで1抗体あたりのリンカー・薬物単位(LDU)の平均結合数を求めることができる。
コンジュゲート処理工程F:システイン反応性評価による抗体・薬物コンジュゲートにおけるDARの算出
一般式(I)の「-B-」が「-S-」である本発明の抗体・薬物コンジュゲート(一般式;I-1)におけるDARは、反応性前駆体(化合物(III-1))とL-システインとの反応性を評価することにより算出・推定することができる。すなわち、コンジュゲート化反応と同条件で、反応性前駆体(化合物(III-1))とL-システインを反応させ、L-システインが完全に消費されれば、DAR8と推定される。具体的方法を以下に記す。
一般式(I)の「-B-」が「-S-」である本発明の抗体・薬物コンジュゲート(一般式;I-1)におけるDARは、反応性前駆体(化合物(III-1))とL-システインとの反応性を評価することにより算出・推定することができる。すなわち、コンジュゲート化反応と同条件で、反応性前駆体(化合物(III-1))とL-システインを反応させ、L-システインが完全に消費されれば、DAR8と推定される。具体的方法を以下に記す。
134μMのL-システインPBS/EDTA溶液900μLに、コンジュゲート化に使用する1.51mMの反応性前駆体(化合物(III-1))ジメチルスルホキシド溶液100μLを添加した。(この条件では、L-システイン8当量に対し反応性前駆体は10当量となる)次いで氷上にて1時間反応させる。反応後の溶液480μLをマイクロチューブにとり、5、5′-ジチオビス(2-ニトロ安息香酸)(富士フイルム和光純薬株式会社製、047-16401)の10mMエタノール溶液を20μL加える。室温にて15分間反応させ、反応後の溶液を96ウェルプレートに添加し、マイクロプレートリーダー(FlexStation3、Molecular Device社製)を用いて吸光度(412nm)を測定する。濃度既知のL-システイン溶液についても同様の操作を行い、検量線を作成することにより、サンプル中のL-システイン濃度を求める。
サンプル中のL-システイン残存率(%)は以下の式により求める。
サンプル中のL-システイン残存率(%)=(a/121)×100
a:サンプル中のL-システイン濃度(μM)
上記のシステイン反応性評価に供試したのと同じロットの反応性前駆体(化合物(III-1))を使用して取得される抗体・薬物コンジュゲート(一般式;I-1)のDARは以下の式により、算出・推定される。
DAR=8×((100-b)/100)
b:サンプル中のL―システイン残存率(%)
サンプル中のL-システイン残存率(%)は以下の式により求める。
サンプル中のL-システイン残存率(%)=(a/121)×100
a:サンプル中のL-システイン濃度(μM)
上記のシステイン反応性評価に供試したのと同じロットの反応性前駆体(化合物(III-1))を使用して取得される抗体・薬物コンジュゲート(一般式;I-1)のDARは以下の式により、算出・推定される。
DAR=8×((100-b)/100)
b:サンプル中のL―システイン残存率(%)
なお、コンジュゲートの量を確保するために、同様な条件で作製して得られた平均薬物総数が同程度ののコンジュゲート(例えば±1程度)を混合して新たなロットにすることができる。その場合、平均薬物総数は混合前の平均薬物総数の間に収まる。
本発明の抗体・薬物コンジュゲート、またはその塩は、大気中に放置したり、または再結晶することにより、水分を吸収し、吸着水がついたり、水和物になる場合が有り、そのような水を含む抗体・薬物コンジュゲート、またはその塩も、本発明に包含される。
本発明の一般式(I)で表される抗体・薬物コンジュゲートの「-L-D」部に不斉中心を有する部分構造が含まれ光学異性が生じ得る場合には、いずれの光学異性体も本発明に含まれる。
また、本発明には、種々の放射性または非放射性同位体でラベルされた化合物も包含される。本発明の抗体・薬物コンジュゲートを構成する原子の一つ以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素(2H)、トリチウム(3H)、ヨウ素-125(125I)または炭素-14(14C)等を挙げることができる。また、本発明の抗体・薬物コンジュゲートは、例えば、トリチウム(3H)、ヨウ素-125(125I)または炭素-14(14C)のような放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療または予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の抗体・薬物コンジュゲートの全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含される。
また、本発明には、種々の放射性または非放射性同位体でラベルされた化合物も包含される。本発明の抗体・薬物コンジュゲートを構成する原子の一つ以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素(2H)、トリチウム(3H)、ヨウ素-125(125I)または炭素-14(14C)等を挙げることができる。また、本発明の抗体・薬物コンジュゲートは、例えば、トリチウム(3H)、ヨウ素-125(125I)または炭素-14(14C)のような放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療または予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の抗体・薬物コンジュゲートの全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含される。
使用方法
腫瘍(がん、血液がん、癌、肉腫および脳腫瘍を含む)の治療
本発明の抗体・薬物コンジュゲートは、抗腫瘍活性を示すことから、腫瘍に対する治療薬および/または予防薬として使用することができる。 本発明の抗体・薬物コンジュゲートが適用される腫瘍の種類としては、例えば、リンパ腫(ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫)および白血病などの造血系の腫瘍もしくはがん、および固形腫瘍もしくは固形癌が挙げられる。造血系の腫瘍、もしくはがんの例としては、濾胞性リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、および多発性骨髄腫が挙げられる。固形腫瘍もしくは固形癌の例としては、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫(endotheliosarcoma)、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫(lymphangioendotheliosarcoma)、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、結腸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膵臓癌、骨癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、口腔癌、鼻腔癌、咽喉癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆道癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣腫瘍、小細胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、甲状腺癌、神経膠腫、多形性膠芽腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、皮膚癌、黒色腫、神経芽腫、および網膜芽腫等が挙げられるが、治療対象となる腫瘍細胞としては、本発明の抗体・薬物コンジュゲート中の抗体が認識できる抗原を発現している腫瘍細胞であれば、これらには限定されない。
本発明の抗体・薬物コンジュゲートは、哺乳動物に対して投与することができるが、好ましくはヒトである。
本発明の抗体・薬物コンジュゲートが含まれる医薬組成物において使用される物質は、本分野において通常使用される製剤添加物およびその他の物質から任意に選択される。
本発明の抗体・薬物コンジュゲートは、1種以上の薬学的に許容される成分を含む医薬組成物として投与され得る。例えば、前記の医薬組成物は、代表的には、1種以上の薬学的に許容されるキャリアを含む。当該キャリアとしては、例えば、滅菌した液体(例えば、水、鉱油、動物油、植物油(例えば、落花生油、大豆油、ごま油)等を含む。水は、前記の医薬組成物が静脈内投与される場合の代表的なキャリアである。食塩水溶液、デキストロース水溶液、およびグリセロール水溶液も液体キャリアとして、特に、注射用溶液のために使用され得る。賦形剤としては本分野で公知の種々の薬理学的に許容される物質が使用され得る。前記の医薬組成物は、必要に応じて、微量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはpH緩衝化剤をも含み得る。薬学的に許容されるキャリアの例は、E.W.Martinによる「Rem ington’s Pharmaceutical Sciences」に記載されている。
本発明の抗体・薬物コンジュゲートは様々な経路で投与され得る。好ましい投与経路は、非経口投与であり、非経口投与としては、皮下注入、静脈内注入、筋内注入、または胸骨下注入(intrasternal injection)等が挙げられる。より好ましくは静脈内投与であり、点滴またはボーラス注入が可能である。
ヒトへの静脈内投与に適合した医薬組成物は常法に従って処方される。静脈内投与のための代表的な医薬組成物は、滅菌された等張性の水性緩衝液の溶液である。前記の医薬組成物は、必要に応じて、注射部位での疼痛を和らげるための局所麻酔剤(例えば、リグノカイン)を含み得る。
前記の医薬組成物は、本発明の抗体・薬物コンジュゲートのみを含む医薬組成物であってもよいが、抗体・薬物コンジュゲートと、それ以外に1つ以上の抗腫瘍薬を含む医薬組成物であってもよい。
本発明の抗体・薬物コンジュゲートは、他の抗腫瘍薬と共に投与することもでき、これによって抗腫瘍の効果を増強させることができる。このような目的で使用される他の抗腫瘍薬は、抗体・薬物コンジュゲートと同時に、別々に、または連続して投与されてもよく、また、それぞれについて投与間隔を変えて投与してもよい。このような抗腫瘍薬として、abraxane、carboplatin、cisplatin、 gemcitabine、irinotecan(CPT-11)、paclitaxel、pemetrexed、sorafenib、vinblastin、または国際公開第 WO2003/038043号パンフレットに記載の薬物、更にLH-RHアナログ(リュープロレリン、ゴセレリン等)、エストラムスチン・フォスフェイト、エストロジェン拮抗薬(タモキシフェン、ラロキシフェン等)、アロマターゼ阻害薬(アナストロゾール 、レトロゾール、エキセメスタン等)等を挙げることができるが、抗腫瘍活性を有する薬物であれば限定されることはない。 このような医薬組成物は、凍結乾燥製剤または液状製剤として製剤化され得る。凍結乾燥製剤として製剤化する際には、この分野において使用される適当な製剤添加物を加えて製剤化してもよい。これは液状製剤においても同様である。
医薬組成物の組成及び濃度は投与方法によっても異なるが、医薬組成物に含まれる抗体・薬物コンジュゲートの標的抗原に対する親和性、および結合している抗腫瘍性薬物の抗腫瘍活性によって変わり得る。本発明の抗体・薬物コンジュゲートをヒトに対して投与する際には、例えば、約0.001~100mg/kgを1回あるいは1~180日間に1回の間隔で複数回投与すればよい。
腫瘍(がん、血液がん、癌、肉腫および脳腫瘍を含む)の治療
本発明の抗体・薬物コンジュゲートは、抗腫瘍活性を示すことから、腫瘍に対する治療薬および/または予防薬として使用することができる。 本発明の抗体・薬物コンジュゲートが適用される腫瘍の種類としては、例えば、リンパ腫(ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫)および白血病などの造血系の腫瘍もしくはがん、および固形腫瘍もしくは固形癌が挙げられる。造血系の腫瘍、もしくはがんの例としては、濾胞性リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、および多発性骨髄腫が挙げられる。固形腫瘍もしくは固形癌の例としては、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫(endotheliosarcoma)、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫(lymphangioendotheliosarcoma)、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、結腸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膵臓癌、骨癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、口腔癌、鼻腔癌、咽喉癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆道癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣腫瘍、小細胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、甲状腺癌、神経膠腫、多形性膠芽腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、皮膚癌、黒色腫、神経芽腫、および網膜芽腫等が挙げられるが、治療対象となる腫瘍細胞としては、本発明の抗体・薬物コンジュゲート中の抗体が認識できる抗原を発現している腫瘍細胞であれば、これらには限定されない。
本発明の抗体・薬物コンジュゲートは、哺乳動物に対して投与することができるが、好ましくはヒトである。
本発明の抗体・薬物コンジュゲートが含まれる医薬組成物において使用される物質は、本分野において通常使用される製剤添加物およびその他の物質から任意に選択される。
本発明の抗体・薬物コンジュゲートは、1種以上の薬学的に許容される成分を含む医薬組成物として投与され得る。例えば、前記の医薬組成物は、代表的には、1種以上の薬学的に許容されるキャリアを含む。当該キャリアとしては、例えば、滅菌した液体(例えば、水、鉱油、動物油、植物油(例えば、落花生油、大豆油、ごま油)等を含む。水は、前記の医薬組成物が静脈内投与される場合の代表的なキャリアである。食塩水溶液、デキストロース水溶液、およびグリセロール水溶液も液体キャリアとして、特に、注射用溶液のために使用され得る。賦形剤としては本分野で公知の種々の薬理学的に許容される物質が使用され得る。前記の医薬組成物は、必要に応じて、微量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはpH緩衝化剤をも含み得る。薬学的に許容されるキャリアの例は、E.W.Martinによる「Rem ington’s Pharmaceutical Sciences」に記載されている。
本発明の抗体・薬物コンジュゲートは様々な経路で投与され得る。好ましい投与経路は、非経口投与であり、非経口投与としては、皮下注入、静脈内注入、筋内注入、または胸骨下注入(intrasternal injection)等が挙げられる。より好ましくは静脈内投与であり、点滴またはボーラス注入が可能である。
ヒトへの静脈内投与に適合した医薬組成物は常法に従って処方される。静脈内投与のための代表的な医薬組成物は、滅菌された等張性の水性緩衝液の溶液である。前記の医薬組成物は、必要に応じて、注射部位での疼痛を和らげるための局所麻酔剤(例えば、リグノカイン)を含み得る。
前記の医薬組成物は、本発明の抗体・薬物コンジュゲートのみを含む医薬組成物であってもよいが、抗体・薬物コンジュゲートと、それ以外に1つ以上の抗腫瘍薬を含む医薬組成物であってもよい。
本発明の抗体・薬物コンジュゲートは、他の抗腫瘍薬と共に投与することもでき、これによって抗腫瘍の効果を増強させることができる。このような目的で使用される他の抗腫瘍薬は、抗体・薬物コンジュゲートと同時に、別々に、または連続して投与されてもよく、また、それぞれについて投与間隔を変えて投与してもよい。このような抗腫瘍薬として、abraxane、carboplatin、cisplatin、 gemcitabine、irinotecan(CPT-11)、paclitaxel、pemetrexed、sorafenib、vinblastin、または国際公開第 WO2003/038043号パンフレットに記載の薬物、更にLH-RHアナログ(リュープロレリン、ゴセレリン等)、エストラムスチン・フォスフェイト、エストロジェン拮抗薬(タモキシフェン、ラロキシフェン等)、アロマターゼ阻害薬(アナストロゾール 、レトロゾール、エキセメスタン等)等を挙げることができるが、抗腫瘍活性を有する薬物であれば限定されることはない。 このような医薬組成物は、凍結乾燥製剤または液状製剤として製剤化され得る。凍結乾燥製剤として製剤化する際には、この分野において使用される適当な製剤添加物を加えて製剤化してもよい。これは液状製剤においても同様である。
医薬組成物の組成及び濃度は投与方法によっても異なるが、医薬組成物に含まれる抗体・薬物コンジュゲートの標的抗原に対する親和性、および結合している抗腫瘍性薬物の抗腫瘍活性によって変わり得る。本発明の抗体・薬物コンジュゲートをヒトに対して投与する際には、例えば、約0.001~100mg/kgを1回あるいは1~180日間に1回の間隔で複数回投与すればよい。
以下に、本発明の抗体・薬物コンジュゲートの製造方法を、その原料・中間体の製造方法と共に実施例または参考例として具体的に詳述するが、本発明はそれらに限定されるものではない。また、本明細書において特に記載のない試薬、溶媒及び出発材料は、市販の供給源から容易に入手可能である。
略号と構造の対応は、以下のとおりである。
Fmoc-(L)-Val-(L)―Cit-PAB-PNP
(L)-Val-(L)―Cit-PAB
1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート
(以後HATUと記す)
MC-Val-Cit-PAB-MMAE
Mal-PEG2-Val-Cit-PAB-Eribulin
(以後HATUと記す)
製造例1.U-001の合成
(U-001)
30mLの円筒型フラスコに入れたメシル酸エキサテカン(284.1mg、0.534mmoL)およびトリエチルアミン0.70mL(508.2mg、5.02mmoL)のジクロロメタン5mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら無水酢酸0.14mL(151.2mg、1.481mmoL)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応終了後、析出物をろ過し、ジクロロメタンで洗浄することにより、U-001(239.9mg、収率94.0%)を薄茶色固体として得た。
MS(ESI)m/z 478(M+H)+
30mLの円筒型フラスコに入れたメシル酸エキサテカン(284.1mg、0.534mmoL)およびトリエチルアミン0.70mL(508.2mg、5.02mmoL)のジクロロメタン5mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら無水酢酸0.14mL(151.2mg、1.481mmoL)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応終了後、析出物をろ過し、ジクロロメタンで洗浄することにより、U-001(239.9mg、収率94.0%)を薄茶色固体として得た。
MS(ESI)m/z 478(M+H)+
製造例2.U-002の合成
(U-002)
10mLの円筒型フラスコに入れたメシル酸エキサテカン(20.4mg、0.038mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド0.6mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら3-ヒドロキシプロパン酸0.015mL(4.86mg、0.054mmoL)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(15.6mg、0.115mmoL)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(21.6mg、0.113mmoL)、およびトリエチルアミン0.040mL(29.04mg、0.287mmoL)を室温で加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を山善中圧分取(シリカ、M(16g)、酢酸エチル/メタノール=97/3(V/V)→60/40(V/V))に付し、目的物(Rf値=0.44(酢酸エチル/メタノール=85/15(V/V)))を含む画分を減圧濃縮することにより、U-002(9.8mg、収率50.31%)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z 508(M+H)+
10mLの円筒型フラスコに入れたメシル酸エキサテカン(20.4mg、0.038mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド0.6mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら3-ヒドロキシプロパン酸0.015mL(4.86mg、0.054mmoL)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(15.6mg、0.115mmoL)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(21.6mg、0.113mmoL)、およびトリエチルアミン0.040mL(29.04mg、0.287mmoL)を室温で加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を山善中圧分取(シリカ、M(16g)、酢酸エチル/メタノール=97/3(V/V)→60/40(V/V))に付し、目的物(Rf値=0.44(酢酸エチル/メタノール=85/15(V/V)))を含む画分を減圧濃縮することにより、U-002(9.8mg、収率50.31%)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z 508(M+H)+
製造例3.U-003の合成
3-1.U-003-1の合成
(U-003-1)
10mLの円筒型フラスコに入れたメシル酸エキサテカン(22mg、0.041mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド0.8mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチルグリシン(11mg、0.058mmoL)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(13mg、0.096mmoL)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(13mg、0.068mmoL)、およびトリエチルアミン0.032mL(23.23mg、0.230mmoL)を室温で加え、室温で2時間撹拌した後、一晩静置した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え(5mL×2)、その混合溶液をジクロロメタン15mLで抽出した。有機層を飽和食塩水5mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮することにより、U-003-1(29mg、収率定量的)を得た。
MS(ESI)m/z 607(M+H)+
3-1.U-003-1の合成
10mLの円筒型フラスコに入れたメシル酸エキサテカン(22mg、0.041mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド0.8mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチルグリシン(11mg、0.058mmoL)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(13mg、0.096mmoL)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(13mg、0.068mmoL)、およびトリエチルアミン0.032mL(23.23mg、0.230mmoL)を室温で加え、室温で2時間撹拌した後、一晩静置した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え(5mL×2)、その混合溶液をジクロロメタン15mLで抽出した。有機層を飽和食塩水5mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮することにより、U-003-1(29mg、収率定量的)を得た。
MS(ESI)m/z 607(M+H)+
3-2.U-003の合成
(U-003)
20mLの円筒型フラスコに入れたU-003-1(25mg、0.041mmoL)のジクロロメタン0.6mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリフルオロ酢酸0.050mL(74mg、0.649mmoL)を室温で加え、室温で1.5時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣にメタノールを加え、減圧濃縮した後、酢酸エチルを加え、生成した固体を濾別した。得られた固体を減圧乾燥することにより、U-003のトリフルオロ酢酸塩(13mg、収率50.83%)を褐色固体として得た。
MS(ESI)m/z 507(M+H)+
20mLの円筒型フラスコに入れたU-003-1(25mg、0.041mmoL)のジクロロメタン0.6mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリフルオロ酢酸0.050mL(74mg、0.649mmoL)を室温で加え、室温で1.5時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣にメタノールを加え、減圧濃縮した後、酢酸エチルを加え、生成した固体を濾別した。得られた固体を減圧乾燥することにより、U-003のトリフルオロ酢酸塩(13mg、収率50.83%)を褐色固体として得た。
MS(ESI)m/z 507(M+H)+
製造例4.U-004の合成
4-1.U-004-1の合成
(U-004-1)
10mLの円筒型フラスコに入れたメシル酸エキサテカン(20.6mg、0.039mmoL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.020mL(14.8mg、0.115mmoL)のジクロロメタン1mL溶液に、撹拌しながら3-ニトロベンゾイルクロリド(9.6mg、0.052mmoL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮することにより、U-004-1(22.6mg、収率99.76%)を得た。
4-1.U-004-1の合成
10mLの円筒型フラスコに入れたメシル酸エキサテカン(20.6mg、0.039mmoL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.020mL(14.8mg、0.115mmoL)のジクロロメタン1mL溶液に、撹拌しながら3-ニトロベンゾイルクロリド(9.6mg、0.052mmoL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮することにより、U-004-1(22.6mg、収率99.76%)を得た。
4-2.U-004の合成
(U-004)
30mLのナスフラスコに入れたU-004-1(22.6mg、0.039mmoL)および10%パラジウム炭素NXタイプ(20.6mg、0.0968mmoL)のエタノール1mL/ジクロロメタン1mL混合溶液を、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応終了後、触媒をろ別し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を山善中圧分取(シリカ、M(16g)、ジクロロメタン/メタノール=100/0(V/V)→94/6(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、U-004(9.4mg、収率43.84%)を微黄色固体として得た。
MS(DUIS)m/z 555(M+H)+
30mLのナスフラスコに入れたU-004-1(22.6mg、0.039mmoL)および10%パラジウム炭素NXタイプ(20.6mg、0.0968mmoL)のエタノール1mL/ジクロロメタン1mL混合溶液を、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応終了後、触媒をろ別し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を山善中圧分取(シリカ、M(16g)、ジクロロメタン/メタノール=100/0(V/V)→94/6(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、U-004(9.4mg、収率43.84%)を微黄色固体として得た。
MS(DUIS)m/z 555(M+H)+
製造例5.U-005の合成
5-1.U-005-1の合成
(U-005-1)
10mLの円筒型フラスコに入れたメシル酸エキサテカン(21.2mg、0.040mmoL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.020mL(14.8mg、0.115mmoL)のジクロロメタン1mL溶液に、撹拌しながら4-ニトロベンゾイルクロリド(10.6mg、0.057mmoL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。次いで、4-ニトロベンゾイルクロリド(10.6mg、0.057mmoL)を撹拌下に室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水およびtert-ブチルメチルエーテルを加え、撹拌し、生成した固体をろ過し、水およびtert-ブチルメチルエーテルで順次洗浄することにより、U-005-1(22.1mg、収率94.79%)を得た。
5-1.U-005-1の合成
10mLの円筒型フラスコに入れたメシル酸エキサテカン(21.2mg、0.040mmoL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.020mL(14.8mg、0.115mmoL)のジクロロメタン1mL溶液に、撹拌しながら4-ニトロベンゾイルクロリド(10.6mg、0.057mmoL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。次いで、4-ニトロベンゾイルクロリド(10.6mg、0.057mmoL)を撹拌下に室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水およびtert-ブチルメチルエーテルを加え、撹拌し、生成した固体をろ過し、水およびtert-ブチルメチルエーテルで順次洗浄することにより、U-005-1(22.1mg、収率94.79%)を得た。
5-2.U-005の合成
(U-005)
30mLのナスフラスコに入れたU-005-1(22.6mg、0.039mmoL)および10%パラジウム炭素NXタイプ(15.4mg、0.0724mmoL)のエタノール1mL/ジクロロメタン1mL混合溶液を、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応終了後、触媒をろ別し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を山善中圧分取(シリカ、M(16g)、ジクロロエタン/メタノール=100/0(V/V)→94/6(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、U-005の粗体を得た。得られた粗体を以下の条件で分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を飽和重曹水で中和し、減圧濃縮した後、析出した固体に水を加え、不溶物をろ取し、水洗することにより、U-005(7.1mg、収率33.11%)を微黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z 555(M+H)+
カラム:Waters SunFire Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):30%(0.00min.)→95%(10.00min.)
30mLのナスフラスコに入れたU-005-1(22.6mg、0.039mmoL)および10%パラジウム炭素NXタイプ(15.4mg、0.0724mmoL)のエタノール1mL/ジクロロメタン1mL混合溶液を、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応終了後、触媒をろ別し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を山善中圧分取(シリカ、M(16g)、ジクロロエタン/メタノール=100/0(V/V)→94/6(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、U-005の粗体を得た。得られた粗体を以下の条件で分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を飽和重曹水で中和し、減圧濃縮した後、析出した固体に水を加え、不溶物をろ取し、水洗することにより、U-005(7.1mg、収率33.11%)を微黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z 555(M+H)+
カラム:Waters SunFire Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):30%(0.00min.)→95%(10.00min.)
製造例6.U-006の合成
6-1.U-006-1の合成
(U-006-1)
10mLの円筒型フラスコに入れたメシル酸エキサテカン(23.1mg、0.043mmoL)、2-(3-ニトロフェニル)酢酸(15.7mg、0.087mmoL)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(16.7mg、0.087mmoL)、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(13.3mg、0.087mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらトリエチルアミン0.012mL(8.71mg、0.086mmoL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮することにより、U-006-1の粗体(38.4mg)を得た。
MS(ESI)m/z 599(M+H)+
6-1.U-006-1の合成
10mLの円筒型フラスコに入れたメシル酸エキサテカン(23.1mg、0.043mmoL)、2-(3-ニトロフェニル)酢酸(15.7mg、0.087mmoL)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(16.7mg、0.087mmoL)、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(13.3mg、0.087mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらトリエチルアミン0.012mL(8.71mg、0.086mmoL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮することにより、U-006-1の粗体(38.4mg)を得た。
MS(ESI)m/z 599(M+H)+
6-2.U-006の合成
(U-006)
30mLのナスフラスコに入れたU-006-1(38.4mg、0.044mmoL)および10%パラジウム炭素NXタイプ(21.3mg、0.200mmoL)のエタノール1mL/ジクロロメタン1mL混合溶液を、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応終了後、触媒をろ別し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を山善中圧分取(シリカ、M(16g)、ジクロロエタン/メタノール=100/0(V/V)→94/6(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。残渣にエタノールを加え、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄することにより、U-006(16.6mg、6-1および6-2のトータル収率66.92%)を無色固体として得た。
MS(DUIS)m/z 569(M+H)+
30mLのナスフラスコに入れたU-006-1(38.4mg、0.044mmoL)および10%パラジウム炭素NXタイプ(21.3mg、0.200mmoL)のエタノール1mL/ジクロロメタン1mL混合溶液を、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応終了後、触媒をろ別し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を山善中圧分取(シリカ、M(16g)、ジクロロエタン/メタノール=100/0(V/V)→94/6(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。残渣にエタノールを加え、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄することにより、U-006(16.6mg、6-1および6-2のトータル収率66.92%)を無色固体として得た。
MS(DUIS)m/z 569(M+H)+
製造例7.U-007の合成
7-1.U-007-1の合成
(U-007-1)
10mLの円筒型フラスコに入れたメシル酸エキサテカン(32.5mg、0.061mmoL)、2-(4-ニトロフェニル)酢酸(22.1mg、0.122mmoL)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(23.4mg、0.122mmoL)、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(16.7mg、0.109mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド0.61mL溶液に、撹拌しながらトリエチルアミン0.017mL(12.34mg、0.122mmoL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮することにより、U-007-1(26.8mg、収率73.23%)を得た。
MS(ESI)m/z 598(M+H)+
7-1.U-007-1の合成
10mLの円筒型フラスコに入れたメシル酸エキサテカン(32.5mg、0.061mmoL)、2-(4-ニトロフェニル)酢酸(22.1mg、0.122mmoL)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(23.4mg、0.122mmoL)、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(16.7mg、0.109mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド0.61mL溶液に、撹拌しながらトリエチルアミン0.017mL(12.34mg、0.122mmoL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮することにより、U-007-1(26.8mg、収率73.23%)を得た。
MS(ESI)m/z 598(M+H)+
7-2.U-007の合成
(U-007)
30mLのナスフラスコに入れたU-007-1(26.8mg、0.045mmoL)および10%パラジウム炭素NXタイプ(20.3mg、0.0954mmoL)のエタノール1mL/ジクロロメタン1mL混合溶液を、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応終了後、触媒をろ別し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣にエタノールを加え、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄することにより、U-007(24.2mg、収率95.06%)を薄茶色固体として得た。
MS(DUIS)m/z 569(M+H)+
30mLのナスフラスコに入れたU-007-1(26.8mg、0.045mmoL)および10%パラジウム炭素NXタイプ(20.3mg、0.0954mmoL)のエタノール1mL/ジクロロメタン1mL混合溶液を、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応終了後、触媒をろ別し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣にエタノールを加え、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄することにより、U-007(24.2mg、収率95.06%)を薄茶色固体として得た。
MS(DUIS)m/z 569(M+H)+
製造例8.U-008の合成
8-1.U-008-1の合成
(U-008-1)
30mLの円筒型フラスコに入れたMMAE(0.36g、0.501mmoL)および2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(0.25g、1.478mmoL)のジクロロメタン5mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.32g、1.510mmoL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(0.25g、1.478mmoL)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.32g、1.510mmoL)を追加し、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、その混合溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を山善中圧分取(シリカ、M(16g)、酢酸エチル:メタノール=100/0(V/V)→90/10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、U-008-1(406.6mg、収率93.09%)を淡黄色泡状物として得た。
MS(DUIS)m/z 873(M+H)+
8-1.U-008-1の合成
30mLの円筒型フラスコに入れたMMAE(0.36g、0.501mmoL)および2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(0.25g、1.478mmoL)のジクロロメタン5mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.32g、1.510mmoL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。2-フルオロ-5-ニトロベンズアルデヒド(0.25g、1.478mmoL)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.32g、1.510mmoL)を追加し、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、その混合溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を山善中圧分取(シリカ、M(16g)、酢酸エチル:メタノール=100/0(V/V)→90/10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、U-008-1(406.6mg、収率93.09%)を淡黄色泡状物として得た。
MS(DUIS)m/z 873(M+H)+
8-2.U-008の合成
(U-008)
30mLの円筒型フラスコに入れたU-008-1(45.1mg、0.052mmoL)および亜鉛(89.3mg、1.366mmoL)の酢酸0.2mL溶液を、アルゴン雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を山善中圧分取(シリカ、M(16g)、酢酸エチル/メタノール=100/0(V/V)→90/10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を以下の条件で分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去後、凍結乾燥することにより、U-008のギ酸塩(13.3mg、収率28.96%)を無色泡状物として得た。
MS(DUIS)m/z 841(M+H)+
カラム:Waters SunFire Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):30%(0.00min.)→95%(10.00min
30mLの円筒型フラスコに入れたU-008-1(45.1mg、0.052mmoL)および亜鉛(89.3mg、1.366mmoL)の酢酸0.2mL溶液を、アルゴン雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を山善中圧分取(シリカ、M(16g)、酢酸エチル/メタノール=100/0(V/V)→90/10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を以下の条件で分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去後、凍結乾燥することにより、U-008のギ酸塩(13.3mg、収率28.96%)を無色泡状物として得た。
MS(DUIS)m/z 841(M+H)+
カラム:Waters SunFire Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):30%(0.00min.)→95%(10.00min
製造例9.U-009の合成
(U-009)
10mLの円筒型フラスコに入れた(tert-ブトキシカルボニル)グリシルグリシン(8.4mg、0.036mmoL)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(6.2mg、0.046mmoL)、およびMMAE(22.3mg、0.031mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド0.1mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(8.8mg、0.046mmoL)を室温で加え、60℃で1時間撹拌した。得られた反応液を以下の条件で分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、無色油状物を得た。
カラム:Waters SunFire Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):30%(0.00min.)→95%(10.00min.)
10mLの円筒型フラスコに入れた(tert-ブトキシカルボニル)グリシルグリシン(8.4mg、0.036mmoL)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(6.2mg、0.046mmoL)、およびMMAE(22.3mg、0.031mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド0.1mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(8.8mg、0.046mmoL)を室温で加え、60℃で1時間撹拌した。得られた反応液を以下の条件で分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、無色油状物を得た。
カラム:Waters SunFire Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):30%(0.00min.)→95%(10.00min.)
得られた化合物をジクロロメタン1mLおよびトリフルオロ酢酸1mLに溶解し、室温で1時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた反応液を以下の条件で分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。次いで、DNHシリカゲルカラムクロマトに付し、ジクロロメタン/メタノール=9/1(V/V)で溶出させ、目的物を含む画分を減圧濃縮した。次いで、水/アセトニトリル混合溶媒に溶解し、凍結乾燥することにより、製造例9(U-009)(2.2mg、収率8.51%)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 833(M+H)+
カラム:Waters SunFire Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):30%(0.00min.)→95%(10.00min.)
MS(ESI)m/z 833(M+H)+
カラム:Waters SunFire Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):30%(0.00min.)→95%(10.00min.)
製造例10.U-010の合成
(U-010)
30mLの円筒型フラスコに入れたMMAE(0.37g、0.515mmoL)および37%ホルムアルデヒド水溶液0.37mL(0.4g、4.97mmoL)のメタノール5mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.32g、1.510mmoL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を山善中圧分取(シリカ、M(16g)、ジクロロメタン/メタノール=100/0(V/V)→90/10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、U-010(0.18g、収率47.72%)を無色泡状物として得た。
MS(DUIS)m/z 732(M+H)+
30mLの円筒型フラスコに入れたMMAE(0.37g、0.515mmoL)および37%ホルムアルデヒド水溶液0.37mL(0.4g、4.97mmoL)のメタノール5mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.32g、1.510mmoL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を山善中圧分取(シリカ、M(16g)、ジクロロメタン/メタノール=100/0(V/V)→90/10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、U-010(0.18g、収率47.72%)を無色泡状物として得た。
MS(DUIS)m/z 732(M+H)+
製造例11.U-011の合成
11-1.U-011-1の合成
(U-011-1)
30mLの円筒型フラスコに入れたMMAE(0.4996g、0.696mmoL)および炭酸ナトリウム(0.1503g、1.418mmoL)のテトラヒドロフラン5mL溶液に、水5mLを加え、撹拌しながら二炭酸ジ-tert-ブチル0.185mL(0.19g、0.848mmoL)を室温で加え、室温で18時間撹拌した。その後、50℃で1時間撹拌した。二炭酸ジ-tert-ブチル0.015mL(0.02g、0.069mmoL)を加え、50℃で1時間撹拌した。さらに二炭酸ジ-tert-ブチル0.015mL(0.02g、0.069mmoL)を追加し、50℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチルおよび飽和食塩水を加え、しばらく室温で撹拌した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮することにより、U-011-1(570.5mg、収率定量的)を白色泡状物として得た。
MS(ESI)m/z 818(M+H)+
11-1.U-011-1の合成
30mLの円筒型フラスコに入れたMMAE(0.4996g、0.696mmoL)および炭酸ナトリウム(0.1503g、1.418mmoL)のテトラヒドロフラン5mL溶液に、水5mLを加え、撹拌しながら二炭酸ジ-tert-ブチル0.185mL(0.19g、0.848mmoL)を室温で加え、室温で18時間撹拌した。その後、50℃で1時間撹拌した。二炭酸ジ-tert-ブチル0.015mL(0.02g、0.069mmoL)を加え、50℃で1時間撹拌した。さらに二炭酸ジ-tert-ブチル0.015mL(0.02g、0.069mmoL)を追加し、50℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチルおよび飽和食塩水を加え、しばらく室温で撹拌した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮することにより、U-011-1(570.5mg、収率定量的)を白色泡状物として得た。
MS(ESI)m/z 818(M+H)+
11-2.U-011-2の合成
(U-011-2)
0.2-0.5mLのマイクロウェーブ反応用容器に入れたU-011-1(51.0mg、0.062mmoL)およびビス(4-ニトロフェニル)カーボネート(38.8mg、0.128mmoL)のジクロロメタン1mL溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.035mL(25.97mg、0.201mmoL)を加え、窒素封入し、室温で3時間撹拌した。その後、マイクロウェーブ反応装置(Biotage社)に供し、80℃で1時間反応させた。その後、ビス(4-ニトロフェニル)カーボネート(100.0mg、0.329mmoL)およびジクロロメタン0.5mLを追加し、室温で66時間撹拌した。反応液を山善中圧分取(ユニバーサルプレミアムシリカゲル、S(7g)(2連結)に付し、ヘキサン/酢酸エチル=33/67(V/V)→12/88(V/V)で溶離し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、U-011-2(46.7mg、収率76.19%)を微黄色泡状物として得た。
MS(ESI)m/z 983(M+H)+
0.2-0.5mLのマイクロウェーブ反応用容器に入れたU-011-1(51.0mg、0.062mmoL)およびビス(4-ニトロフェニル)カーボネート(38.8mg、0.128mmoL)のジクロロメタン1mL溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.035mL(25.97mg、0.201mmoL)を加え、窒素封入し、室温で3時間撹拌した。その後、マイクロウェーブ反応装置(Biotage社)に供し、80℃で1時間反応させた。その後、ビス(4-ニトロフェニル)カーボネート(100.0mg、0.329mmoL)およびジクロロメタン0.5mLを追加し、室温で66時間撹拌した。反応液を山善中圧分取(ユニバーサルプレミアムシリカゲル、S(7g)(2連結)に付し、ヘキサン/酢酸エチル=33/67(V/V)→12/88(V/V)で溶離し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、U-011-2(46.7mg、収率76.19%)を微黄色泡状物として得た。
MS(ESI)m/z 983(M+H)+
11-3.U-011-3の合成
(U-011-3)
20mLのナシ型フラスコに入れたU-011-2(46.7mg、0.047mmoL)および3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキサペンタコサン-1-アミン(34.3mg、0.089mmoL)のジクロロメタン2mL溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.030mL(22.26mg、0.172mmoL)を加え、アルゴン雰囲気下室温で4時間撹拌し、次いで室温で16.75時間放置した。反応液をジクロロメタンで希釈し、富士シリシアChromatorex Q-Pack DIOL60 Size20に充填し、ヘキサン/酢酸エチル=0→100で溶離し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、U-011-3(49.2mg、収率84.38%)を無色油状物として得た。
MS(ESI)m/z 1227(M+H)+
20mLのナシ型フラスコに入れたU-011-2(46.7mg、0.047mmoL)および3,6,9,12,15,18,21,24-オクタオキサペンタコサン-1-アミン(34.3mg、0.089mmoL)のジクロロメタン2mL溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.030mL(22.26mg、0.172mmoL)を加え、アルゴン雰囲気下室温で4時間撹拌し、次いで室温で16.75時間放置した。反応液をジクロロメタンで希釈し、富士シリシアChromatorex Q-Pack DIOL60 Size20に充填し、ヘキサン/酢酸エチル=0→100で溶離し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、U-011-3(49.2mg、収率84.38%)を無色油状物として得た。
MS(ESI)m/z 1227(M+H)+
11-4.U-011の合成
(U-011)
30mLのナシ型フラスコに入れたU-011-3(47mg、0.038mmoL)のジクロロメタン2mL溶液に、トリフルオロ酢酸0.50mL(744.5mg、6.53mmoL)を室温で加え、室温で0.67時間撹拌した。その後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣に0.1%ギ酸-アセトニトリル/水=1/9(V/V)を加え、凍結乾燥することにより、U-011のトリフルオロ酢酸塩(47.3mg、収率99.51%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 1127(M+H)+
30mLのナシ型フラスコに入れたU-011-3(47mg、0.038mmoL)のジクロロメタン2mL溶液に、トリフルオロ酢酸0.50mL(744.5mg、6.53mmoL)を室温で加え、室温で0.67時間撹拌した。その後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣に0.1%ギ酸-アセトニトリル/水=1/9(V/V)を加え、凍結乾燥することにより、U-011のトリフルオロ酢酸塩(47.3mg、収率99.51%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 1127(M+H)+
製造例12.U-012の合成
12-1.U-012-1の合成
(U-012-1)
0.2mL-0.5mLのマイクロウェーブ反応用容器に入れたU-011-1(12.95mg、0.016mmoL)および4-ジメチルアミノピリジン(1.46mg、0.012mmoL)のピリジン0.3mL溶液に、2,4,6-トリメチルピリジン0.010mL(9.17mg、0.076mmoL)および2-クロロギ酸 2-メトキシエチル0.050mL(59.6mg、0.43mmoL)を加え、窒素封入し、マイクロウェーブ反応装置(Biotage社)に供し、100℃で3時間反応させた。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で1回、5%硫酸水素カリウム水溶液で3回、飽和重曹水で1回、および飽和食塩水で1回順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣をヘキサン/酢酸エチル=4/6(V/V)に溶解し、富士シリシアChromatorex Q-Pack DIOL60 Size10に充填し、ヘキサン/酢酸エチル=39/61(V/V)→18/82(V/V)で溶離し、得られた目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、U-012-1(9.4mg、収率64.53%)を無色油状物として得た。
MS(ESI)m/z 920(M+H)+
12-1.U-012-1の合成
0.2mL-0.5mLのマイクロウェーブ反応用容器に入れたU-011-1(12.95mg、0.016mmoL)および4-ジメチルアミノピリジン(1.46mg、0.012mmoL)のピリジン0.3mL溶液に、2,4,6-トリメチルピリジン0.010mL(9.17mg、0.076mmoL)および2-クロロギ酸 2-メトキシエチル0.050mL(59.6mg、0.43mmoL)を加え、窒素封入し、マイクロウェーブ反応装置(Biotage社)に供し、100℃で3時間反応させた。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で1回、5%硫酸水素カリウム水溶液で3回、飽和重曹水で1回、および飽和食塩水で1回順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣をヘキサン/酢酸エチル=4/6(V/V)に溶解し、富士シリシアChromatorex Q-Pack DIOL60 Size10に充填し、ヘキサン/酢酸エチル=39/61(V/V)→18/82(V/V)で溶離し、得られた目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、U-012-1(9.4mg、収率64.53%)を無色油状物として得た。
MS(ESI)m/z 920(M+H)+
12-2.U-012の合成
(U-012)
20mLのナシ型フラスコに入れたU-012-1(9.4mg、0.01022mmoL)のジクロロメタン1mL溶液に、トリフルオロ酢酸0.050mL(74.45mg、0.653mmoL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。その後、室温でトリフルオロ酢酸0.450mL(670.05mg、5.88mmoL)を追加し、室温で0.5時間撹拌した。その後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣をHPLC分取し(カラム:Waters SunFire Prep C18 5μm ODB 19*150mm、0.1%ギ酸-アセトニトリル/水(V/V)=30/70→95/5)、目的物を含む画分を減圧濃縮した。濃縮残渣に0.1%ギ酸水溶液を加え、凍結乾燥することにより、U-012のギ酸塩(3.8mg、収率42.95%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 820(M+H)+
20mLのナシ型フラスコに入れたU-012-1(9.4mg、0.01022mmoL)のジクロロメタン1mL溶液に、トリフルオロ酢酸0.050mL(74.45mg、0.653mmoL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。その後、室温でトリフルオロ酢酸0.450mL(670.05mg、5.88mmoL)を追加し、室温で0.5時間撹拌した。その後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣をHPLC分取し(カラム:Waters SunFire Prep C18 5μm ODB 19*150mm、0.1%ギ酸-アセトニトリル/水(V/V)=30/70→95/5)、目的物を含む画分を減圧濃縮した。濃縮残渣に0.1%ギ酸水溶液を加え、凍結乾燥することにより、U-012のギ酸塩(3.8mg、収率42.95%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 820(M+H)+
製造例13.U-013の合成
13-1.U-013-1の合成
(U-013-1)
200mLのナスフラスコに入れたtert-ブチル ヒドロキシ(メチル)カーバメート(7.40g、50.3mmoL)および炭酸カリウム(13.84g、100mmol)のアセトニトリル50mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら((2-ブロモエトキシ)メチル)ベンゼン(11.36g、52.8mmoL)を室温で加え、80℃で5時間撹拌した。反応終了後、室温まで放冷し、減圧濃縮した。残渣に飽和重曹水を加え、ジイソプロピルエーテルで2回抽出した。得られた有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を山善中圧分取(シリカ、L(40g)、ヘキサン/酢酸エチル=95/5(V/V)→80/20(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、U-013-1(15.11g、収率定量的)を無色油状物として得た。
13-1.U-013-1の合成
200mLのナスフラスコに入れたtert-ブチル ヒドロキシ(メチル)カーバメート(7.40g、50.3mmoL)および炭酸カリウム(13.84g、100mmol)のアセトニトリル50mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら((2-ブロモエトキシ)メチル)ベンゼン(11.36g、52.8mmoL)を室温で加え、80℃で5時間撹拌した。反応終了後、室温まで放冷し、減圧濃縮した。残渣に飽和重曹水を加え、ジイソプロピルエーテルで2回抽出した。得られた有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を山善中圧分取(シリカ、L(40g)、ヘキサン/酢酸エチル=95/5(V/V)→80/20(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、U-013-1(15.11g、収率定量的)を無色油状物として得た。
13-2.U-013-2の合成
(U-013-2)
200mLのナスフラスコに入れたU-013-1(2.8g、9.95mmoL)および10%パラジウム炭素(1.4g、0.658mmoL)のエタノール50mL溶液を、水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。反応終了後、触媒をろ別し、反応溶液を減圧濃縮することにより、U-013-2(1.90g、収率99.84%)を淡黄色油状物として得た。
200mLのナスフラスコに入れたU-013-1(2.8g、9.95mmoL)および10%パラジウム炭素(1.4g、0.658mmoL)のエタノール50mL溶液を、水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。反応終了後、触媒をろ別し、反応溶液を減圧濃縮することにより、U-013-2(1.90g、収率99.84%)を淡黄色油状物として得た。
13-3.U-013-3の合成
(U-013-3)
30mLの円筒型フラスコに入れたU-013-2(0.19g、0.994mmoL)のジクロロメタン5mL溶液に、撹拌しながらデス-マーチンペルヨージナン(0.51g、1.202mmoL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、さらにチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で20分間撹拌した後、その混合溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮することにより、U-013-3(162.7mg、収率86.54%)を微黄色油状物として得た。
30mLの円筒型フラスコに入れたU-013-2(0.19g、0.994mmoL)のジクロロメタン5mL溶液に、撹拌しながらデス-マーチンペルヨージナン(0.51g、1.202mmoL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、さらにチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で20分間撹拌した後、その混合溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮することにより、U-013-3(162.7mg、収率86.54%)を微黄色油状物として得た。
13-4.U-013-4の合成
(U-013-4)
30mLの円筒型フラスコに入れたMMAE(0.30g、0.418mmoL)およびU-013-3(0.16g、0.846mmoL)のジクロロメタン5mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.18g、0.849mmoL)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、その混合溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮することにより、U-013-4の粗体を黄色固体として得た。得られた粗体を山善中圧分取(シリカ、M(16g)、酢酸エチル/メタノール=100/0(V/V)→95/5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、U-013-4(206.5mg、収率55.46%)を無色泡状物として得た。
MS(DUIS)m/z 893(M+H)+
30mLの円筒型フラスコに入れたMMAE(0.30g、0.418mmoL)およびU-013-3(0.16g、0.846mmoL)のジクロロメタン5mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.18g、0.849mmoL)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、その混合溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮することにより、U-013-4の粗体を黄色固体として得た。得られた粗体を山善中圧分取(シリカ、M(16g)、酢酸エチル/メタノール=100/0(V/V)→95/5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、U-013-4(206.5mg、収率55.46%)を無色泡状物として得た。
MS(DUIS)m/z 893(M+H)+
13-5.U-013の合成
(U-013の塩酸塩)
30mLの円筒型フラスコに入れたU-013-4(45.3mg、0.051mmoL)のジクロロメタン0.2mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら4M塩化水素の1,4-ジオキサン溶液1mL(4mmoL)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した後、水とアセトニトリル混合溶媒に溶解し、凍結乾燥することにより、U-013の塩酸塩(44.3mg、収率定量的)を微黄色泡状物として得た。
MS(DUIS)m/z 791(M+H)+
30mLの円筒型フラスコに入れたU-013-4(45.3mg、0.051mmoL)のジクロロメタン0.2mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら4M塩化水素の1,4-ジオキサン溶液1mL(4mmoL)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した後、水とアセトニトリル混合溶媒に溶解し、凍結乾燥することにより、U-013の塩酸塩(44.3mg、収率定量的)を微黄色泡状物として得た。
MS(DUIS)m/z 791(M+H)+
製造例14.U-014の合成
14-1.U-014-1の合成
(U-014-1)
10mLの円筒型フラスコに入れたU-011-1(102.1mg、0.125mmol)および(2R,3R,4S,5R,6S)-2-ブロモ-6-(メトキシカルボニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイル トリアセテート(463.2mg、1.17mmoL)のジクロロメタン1.8mL溶液に、室温で2,4,6-トリメチルピリジン0.255mL(233.8mg、1.93mmoL)を加えた。アルゴン雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸銀(387.2mg、1.93mmoL)を添加後、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、セライト545で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液および洗液を5%硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、濃縮残渣を得た。下記に示す条件にて精製することにより、U-014-1(128mg、収率90.4%)を白色泡状物として得た。
MS(DUIS)m/z 1134(M+H)+
リサイクル分取装置(YMC社):LC Forte/R
カラム(YMC社):T-30000(21.2mmφx600mm、50nm)とT-4000(21.2mmφx600mm、10nm)とT-2000(21.2mmφx600mm、5nm)を3連結して使用。
溶離液:酢酸エチル
温度:室温
14-1.U-014-1の合成
10mLの円筒型フラスコに入れたU-011-1(102.1mg、0.125mmol)および(2R,3R,4S,5R,6S)-2-ブロモ-6-(メトキシカルボニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイル トリアセテート(463.2mg、1.17mmoL)のジクロロメタン1.8mL溶液に、室温で2,4,6-トリメチルピリジン0.255mL(233.8mg、1.93mmoL)を加えた。アルゴン雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸銀(387.2mg、1.93mmoL)を添加後、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、セライト545で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液および洗液を5%硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、濃縮残渣を得た。下記に示す条件にて精製することにより、U-014-1(128mg、収率90.4%)を白色泡状物として得た。
MS(DUIS)m/z 1134(M+H)+
リサイクル分取装置(YMC社):LC Forte/R
カラム(YMC社):T-30000(21.2mmφx600mm、50nm)とT-4000(21.2mmφx600mm、10nm)とT-2000(21.2mmφx600mm、5nm)を3連結して使用。
溶離液:酢酸エチル
温度:室温
14-2.U-014の合成
(U-014)
100mLのナスフラスコに入れたU-014-1(166mg、0.146mmoL)および2,6-ジメチルピリジン0.090mL(83.27mg、0.777mmoL)のジクロロメタン5mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル0.135mL(166.05mg、0.747mmoL)を氷冷下で加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応終了後、氷冷下で反応液に飽和重曹水を加え、分液した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮残渣を得た。下記に示す条件にて精製し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、無色油状物を得た。これにアセトニトリル2mLおよび蒸留水5mLを加えた後、凍結乾燥することにより、U-014(43.3mg、収率28.61%)を白色粉末として得た。
MS(DUIS)m/z 1034(M+H)+
リサイクル分取装置(YMC社):LC Forte/R
カラム(YMC社):T-30000(21.2mmφx600mm、50nm)とT-4000(21.2mmφx600mm、10nm)とT-2000(21.2mmφx600mm、5nm)を3連結して使用。
溶離液:酢酸エチル
温度:室温
100mLのナスフラスコに入れたU-014-1(166mg、0.146mmoL)および2,6-ジメチルピリジン0.090mL(83.27mg、0.777mmoL)のジクロロメタン5mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル0.135mL(166.05mg、0.747mmoL)を氷冷下で加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応終了後、氷冷下で反応液に飽和重曹水を加え、分液した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮残渣を得た。下記に示す条件にて精製し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、無色油状物を得た。これにアセトニトリル2mLおよび蒸留水5mLを加えた後、凍結乾燥することにより、U-014(43.3mg、収率28.61%)を白色粉末として得た。
MS(DUIS)m/z 1034(M+H)+
リサイクル分取装置(YMC社):LC Forte/R
カラム(YMC社):T-30000(21.2mmφx600mm、50nm)とT-4000(21.2mmφx600mm、10nm)とT-2000(21.2mmφx600mm、5nm)を3連結して使用。
溶離液:酢酸エチル
温度:室温
製造例15.U-015の合成
15-1.U-015-1の合成
(U-015-1)
30mLの円筒型フラスコに入れたU-011-2(101.3mg、0.103mmoL)および2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-ドデカオキサヘプタトリアコンタン-37-アミン(98.1mg、0.175mmoL)のジクロロメタン3mL溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.060mL(44.52mg、0.344mmoL)を加え、アルゴン雰囲気下、室温で7時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮した。下記に示す条件にて分離精製し、得られた酢酸エチル溶液150mLを、水50mLで2回、および飽和食塩水50mLで1回順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、U-015-1(91.8mg、収率63.47%)を無色油状物として得た。
MS(DUIS)m/z 702(M+2H)2+
リサイクル分取装置(YMC社):LC Forte/R
カラム(YMC社):T-30000 (21.2mmφx600mm、50nm)とT-4000(21.2mmφx600mm、10nm)とT-2000(21.2mmφx600mm、5nm)を3連結して使用。
溶離液:酢酸エチル
温度:室温
15-1.U-015-1の合成
30mLの円筒型フラスコに入れたU-011-2(101.3mg、0.103mmoL)および2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-ドデカオキサヘプタトリアコンタン-37-アミン(98.1mg、0.175mmoL)のジクロロメタン3mL溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.060mL(44.52mg、0.344mmoL)を加え、アルゴン雰囲気下、室温で7時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮した。下記に示す条件にて分離精製し、得られた酢酸エチル溶液150mLを、水50mLで2回、および飽和食塩水50mLで1回順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、U-015-1(91.8mg、収率63.47%)を無色油状物として得た。
MS(DUIS)m/z 702(M+2H)2+
リサイクル分取装置(YMC社):LC Forte/R
カラム(YMC社):T-30000 (21.2mmφx600mm、50nm)とT-4000(21.2mmφx600mm、10nm)とT-2000(21.2mmφx600mm、5nm)を3連結して使用。
溶離液:酢酸エチル
温度:室温
15-2.U-015の合成
(U-015)
50mLのナスフラスコに入れたU-015-1(88.2mg、0.063mmoL)のジクロロメタン5mL溶液に、トリフルオロ酢酸0.48mL(714.72mg、6.27mmoL)を氷冷下で加え、氷冷下で1.25時間撹拌をした。その後室温で1.5時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣に0.1%ギ酸のアセトニトリル溶液/水=1/9(V/V)5mL溶液および0.1%ギ酸のアセトニトリル溶液/水=5/5(V/V)5mL溶液を加え、凍結乾燥することにより、U-015のトリフルオロ酢酸塩(96.1mg、収率定量的)を無色油状物として得た。
MS(ESI)m/z 1304(M+H)+
50mLのナスフラスコに入れたU-015-1(88.2mg、0.063mmoL)のジクロロメタン5mL溶液に、トリフルオロ酢酸0.48mL(714.72mg、6.27mmoL)を氷冷下で加え、氷冷下で1.25時間撹拌をした。その後室温で1.5時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣に0.1%ギ酸のアセトニトリル溶液/水=1/9(V/V)5mL溶液および0.1%ギ酸のアセトニトリル溶液/水=5/5(V/V)5mL溶液を加え、凍結乾燥することにより、U-015のトリフルオロ酢酸塩(96.1mg、収率定量的)を無色油状物として得た。
MS(ESI)m/z 1304(M+H)+
製造例16.U-016の合成
16-1.U-016-1の合成
(U-016-1)
50mLのナスフラスコに入れたtert-ブチル(3-フルオロ-4-(2-オキソエチル)フェニル)カーバメート(57.0mg、0.225mmoL)およびMMAE(106.3mg、0.148mmoL)のジクロロメタン2.5mL溶液に、酢酸0.015mL(15.83mg、0.264mmoL)を加えた後、氷冷下でアルゴン雰囲気下撹拌しながらナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(65.0mg、0.307mmoL)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチル5mLで希釈し、飽和重曹水3mLを加え、室温でしばらく撹拌した後、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣をヘキサン/酢酸エチル=50/50(V/V)に溶解し、富士シリシアChromatorex Q-Pack DIOL60 Size10に付し、ヘキサン/酢酸エチル=50/50(V/V)→19/81(V/V)で溶出させ、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、U-016-1(140.2mg、収率99.13%)を白色泡状物として得た。
MS(ESI)m/z 955(M+H)+
16-1.U-016-1の合成
50mLのナスフラスコに入れたtert-ブチル(3-フルオロ-4-(2-オキソエチル)フェニル)カーバメート(57.0mg、0.225mmoL)およびMMAE(106.3mg、0.148mmoL)のジクロロメタン2.5mL溶液に、酢酸0.015mL(15.83mg、0.264mmoL)を加えた後、氷冷下でアルゴン雰囲気下撹拌しながらナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(65.0mg、0.307mmoL)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチル5mLで希釈し、飽和重曹水3mLを加え、室温でしばらく撹拌した後、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣をヘキサン/酢酸エチル=50/50(V/V)に溶解し、富士シリシアChromatorex Q-Pack DIOL60 Size10に付し、ヘキサン/酢酸エチル=50/50(V/V)→19/81(V/V)で溶出させ、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、U-016-1(140.2mg、収率99.13%)を白色泡状物として得た。
MS(ESI)m/z 955(M+H)+
16-2.U-016の合成
(U-016)
50mLのナスフラスコに入れたU-016-1(136mg、0.142mmoL)のジクロロメタン3.6mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらトリフルオロ酢酸0.545mL(811.51mg、7.12mmoL)を氷冷下で加え、氷冷下で0.5時間撹拌した。その後、室温で1時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮し、ジクロロメタン5mL、および飽和重曹水5mLを加え、分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、濃縮残渣を得た。下記条件にて分離精製し、得られた画分を減圧濃縮することにより、U-016(93.9mg、収率77.13%)を白色泡状物として得た。
MS(ESI)m/z 855(M+H)+
リサイクル分取装置(YMC社):LC Forte/R
カラム(YMC社):T-30000 (21.2mmφx600mm、50nm)とT-4000(21.2mmφx600mm、10nm)とT-2000(21.2mmφx600mm、5nm)を3連結して使用。
溶離液:アセトニトリル
温度:室温
50mLのナスフラスコに入れたU-016-1(136mg、0.142mmoL)のジクロロメタン3.6mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらトリフルオロ酢酸0.545mL(811.51mg、7.12mmoL)を氷冷下で加え、氷冷下で0.5時間撹拌した。その後、室温で1時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮し、ジクロロメタン5mL、および飽和重曹水5mLを加え、分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、濃縮残渣を得た。下記条件にて分離精製し、得られた画分を減圧濃縮することにより、U-016(93.9mg、収率77.13%)を白色泡状物として得た。
MS(ESI)m/z 855(M+H)+
リサイクル分取装置(YMC社):LC Forte/R
カラム(YMC社):T-30000 (21.2mmφx600mm、50nm)とT-4000(21.2mmφx600mm、10nm)とT-2000(21.2mmφx600mm、5nm)を3連結して使用。
溶離液:アセトニトリル
温度:室温
製造例17.U-017の合成
17-1.U-017-1の合成
(U-017-1)
30mLの円筒型フラスコに入れたMMAE(71.8mg、0.100mmoL)およびメチル 4-オキソブタノエート(34.8mg、0.300mmoL)のジクロロメタン1mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(63.6mg、0.300mmoL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮することにより、U-017-1の粗体を、黄色固体として得た。得られた固体を山善中圧分取(シリカ、M(16g)、ジクロロエタン/メタノール=100/0(V/V)→90/10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、U-017-1(20.2mg、収率24.69%)を無色泡状物として得た。
17-1.U-017-1の合成
30mLの円筒型フラスコに入れたMMAE(71.8mg、0.100mmoL)およびメチル 4-オキソブタノエート(34.8mg、0.300mmoL)のジクロロメタン1mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(63.6mg、0.300mmoL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮することにより、U-017-1の粗体を、黄色固体として得た。得られた固体を山善中圧分取(シリカ、M(16g)、ジクロロエタン/メタノール=100/0(V/V)→90/10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、U-017-1(20.2mg、収率24.69%)を無色泡状物として得た。
17-2.U-017の合成
(U-017)
10mLの円筒型フラスコに入れたU-017-1(20.2mg、0.025mmoL)のエタノール0.4mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら2規定の水酸化ナトリウム水溶液0.050mL(4mg、0.100mmoL)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。2規定の塩酸0.2mLを加えて中和した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にN,N-ジメチルホルムアミド0.4mLを加え、さらに1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(7.5mg、0.039mmoL)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(6.5mg、0.042mmoL)、メシル酸エキサテカン(13.1mg、0.025mmoL)、およびトリエチルアミン0.01mL(7.26mg、0.072mmoL)を加え、室温で14時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルを加えて分液した後、不溶物をろ別し、有機層を山善中圧分取(シリカ、S(7g)、ジクロロエタン/メタノール=90/10(V/V)→80/20(V/V))に付し、目的物(Rf値=0.4(ジクロロエタン/メタノール=90/10(V/V)))を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を以下の条件で分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を飽和重曹水で中和した後、減圧濃縮し、残渣に水を加えた後、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、水/アセトニトリルに溶解し、凍結乾燥することにより、U-017(3.8mg、収率12.6%)を無色固体として得た。
MS(DUIS)m/z 1222(M+H)+
カラム:Waters SunFire Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):30%(0.00min.)→50%(10.00min.)
10mLの円筒型フラスコに入れたU-017-1(20.2mg、0.025mmoL)のエタノール0.4mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら2規定の水酸化ナトリウム水溶液0.050mL(4mg、0.100mmoL)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。2規定の塩酸0.2mLを加えて中和した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にN,N-ジメチルホルムアミド0.4mLを加え、さらに1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(7.5mg、0.039mmoL)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(6.5mg、0.042mmoL)、メシル酸エキサテカン(13.1mg、0.025mmoL)、およびトリエチルアミン0.01mL(7.26mg、0.072mmoL)を加え、室温で14時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルを加えて分液した後、不溶物をろ別し、有機層を山善中圧分取(シリカ、S(7g)、ジクロロエタン/メタノール=90/10(V/V)→80/20(V/V))に付し、目的物(Rf値=0.4(ジクロロエタン/メタノール=90/10(V/V)))を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を以下の条件で分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を飽和重曹水で中和した後、減圧濃縮し、残渣に水を加えた後、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、水/アセトニトリルに溶解し、凍結乾燥することにより、U-017(3.8mg、収率12.6%)を無色固体として得た。
MS(DUIS)m/z 1222(M+H)+
カラム:Waters SunFire Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):30%(0.00min.)→50%(10.00min.)
製造例18.U-018の合成
18-1.U-018-1の合成
(U-018-1)
20mLの円筒型フラスコに入れたU-011-2(61.5mg、0.063mmoL)のジクロロメタン0.4mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらプロプ-2-イン-1-アミン0.008mL(6.88mg、0.125mmoL)を室温で加え、室温で3時間撹拌した。得られた残渣を山善中圧分取(Rf値=0.25(ヘキサン/酢酸エチル=20/80(V/V))(シリカ、M(16g)))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、U-018-1(57.6mg、収率定量的)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 900(M+H)+
18-1.U-018-1の合成
20mLの円筒型フラスコに入れたU-011-2(61.5mg、0.063mmoL)のジクロロメタン0.4mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらプロプ-2-イン-1-アミン0.008mL(6.88mg、0.125mmoL)を室温で加え、室温で3時間撹拌した。得られた残渣を山善中圧分取(Rf値=0.25(ヘキサン/酢酸エチル=20/80(V/V))(シリカ、M(16g)))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、U-018-1(57.6mg、収率定量的)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 900(M+H)+
18-2.U-018-2の合成
(U-018-2)
20mLの円筒型フラスコに入れたU-018-1(67.6mg、0.075mmoL)のジクロロメタン0.2mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリフルオロ酢酸0.064mL(95.36mg、0.836mmoL)を室温で加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮し、得られた残渣を以下の条件で分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、U-018-2(17.2mg、収率28.63%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 799(M+H)+
カラム:Waters SunFire Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)→0.1%ギ酸アセトニトリル溶液(B液)
グラディエント(B液):20%(0.00min.)→95%(10.00min.)
20mLの円筒型フラスコに入れたU-018-1(67.6mg、0.075mmoL)のジクロロメタン0.2mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリフルオロ酢酸0.064mL(95.36mg、0.836mmoL)を室温で加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮し、得られた残渣を以下の条件で分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、U-018-2(17.2mg、収率28.63%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 799(M+H)+
カラム:Waters SunFire Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)→0.1%ギ酸アセトニトリル溶液(B液)
グラディエント(B液):20%(0.00min.)→95%(10.00min.)
18-3.U-018の合成
(U-018)
20mLの円筒型フラスコに入れたU-018-2(8.8mg、0.011mmoL)の水0.1mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら(2R,3R,4S,5S,6R)-2-アジド-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(3.8mg、3.09μmoL)、硫酸銅(II)五水和物(3.5mg、0.022mmoL)、およびアスコルビン酸ナトリウム(7.1mg、0.033mmoL)を室温で加え、室温で5分間撹拌した。得られた残渣を以下の条件で分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、U-018(3.1mg、収率28.03%)を白色固体として得た。
MS(DUIS)m/z 1046(M+HCOO)-
カラム:Waters SunFire Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-0.1%ギ酸アセトニトリル溶液(B液)
グラディエント(B液):20%(0.00min.)→61%(6.00min.)
20mLの円筒型フラスコに入れたU-018-2(8.8mg、0.011mmoL)の水0.1mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら(2R,3R,4S,5S,6R)-2-アジド-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(3.8mg、3.09μmoL)、硫酸銅(II)五水和物(3.5mg、0.022mmoL)、およびアスコルビン酸ナトリウム(7.1mg、0.033mmoL)を室温で加え、室温で5分間撹拌した。得られた残渣を以下の条件で分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、U-018(3.1mg、収率28.03%)を白色固体として得た。
MS(DUIS)m/z 1046(M+HCOO)-
カラム:Waters SunFire Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-0.1%ギ酸アセトニトリル溶液(B液)
グラディエント(B液):20%(0.00min.)→61%(6.00min.)
製造例19.U-019の合成
(U-019)
10mLの円筒型フラスコに入れた製造例18-1(U-018-1)(8.2mg、10.26μmoL)の水0.2mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら(2R,3R,4S,5S,6R)-6-アジド-3,4,5-トリヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸(2.8mg、0.013mmoL)、硫酸銅(II)五水和物(2.0mg、0.013mmoL)、およびアスコルビン酸ナトリウム(3.5mg、0.016mmoL)を室温で加え、室温で5分間撹拌した。得られた残渣を以下の条件で分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、U-019(5.4mg、収率51.68%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 1016(M-H)-
カラム:Waters SunFire Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-0.1%ギ酸アセトニトリル溶液(B液)
グラディエント(B液):20%(0.00min.)→61%(7.00min.)
10mLの円筒型フラスコに入れた製造例18-1(U-018-1)(8.2mg、10.26μmoL)の水0.2mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら(2R,3R,4S,5S,6R)-6-アジド-3,4,5-トリヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸(2.8mg、0.013mmoL)、硫酸銅(II)五水和物(2.0mg、0.013mmoL)、およびアスコルビン酸ナトリウム(3.5mg、0.016mmoL)を室温で加え、室温で5分間撹拌した。得られた残渣を以下の条件で分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、U-019(5.4mg、収率51.68%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 1016(M-H)-
カラム:Waters SunFire Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-0.1%ギ酸アセトニトリル溶液(B液)
グラディエント(B液):20%(0.00min.)→61%(7.00min.)
製造例20.U-020の合成
20-1.U-020-1の合成
(U-020-1)
20mLの円筒型フラスコに入れたU-011-2(50.0mg、0.051mmoL)のジクロロメタン0.2mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらプロプ-2-イン-1-オール0.00587mL(5.71mg、0.102mmoL)を室温で加え、室温で45分間撹拌した。次いで、4-ジメチルアミノピリジン(0.8mg、6.55μmoL)を撹拌下に室温で加え、室温で2.5時間撹拌した。次いで、プロプ-2-イン-1-オール0.00587mL(5.71mg、0.102mmoL)を追加し、14時間撹拌した。得られた残渣を山善中圧分取(Rf値=0.3(ヘキサン/酢酸エチル=20/80(V/V)(シリカ、M(16g)))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、U-020-1(37.8mg、収率82.57%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 900(M+H)+
20-1.U-020-1の合成
20mLの円筒型フラスコに入れたU-011-2(50.0mg、0.051mmoL)のジクロロメタン0.2mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらプロプ-2-イン-1-オール0.00587mL(5.71mg、0.102mmoL)を室温で加え、室温で45分間撹拌した。次いで、4-ジメチルアミノピリジン(0.8mg、6.55μmoL)を撹拌下に室温で加え、室温で2.5時間撹拌した。次いで、プロプ-2-イン-1-オール0.00587mL(5.71mg、0.102mmoL)を追加し、14時間撹拌した。得られた残渣を山善中圧分取(Rf値=0.3(ヘキサン/酢酸エチル=20/80(V/V)(シリカ、M(16g)))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、U-020-1(37.8mg、収率82.57%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 900(M+H)+
20-2.U-020-2の合成
(U-020-2)
20mLの円筒型フラスコに入れたU-020-1(36.8mg、0.041mmoL)のジクロロメタン0.2mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリフルオロ酢酸0.069mL(102.81mg、0.902mmoL)を室温で加え、室温で2.5時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮し、得られた残渣を以下の条件で分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去後、凍結乾燥することにより、U-020-2(18.2mg、収率55.65%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 800(M+H)+
カラム:Waters SunFire Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-0.1%ギ酸アセトニトリル溶液(B液)
グラディエント(B液):20%(0.00min.)→75%(6.50min.)
20mLの円筒型フラスコに入れたU-020-1(36.8mg、0.041mmoL)のジクロロメタン0.2mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリフルオロ酢酸0.069mL(102.81mg、0.902mmoL)を室温で加え、室温で2.5時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮し、得られた残渣を以下の条件で分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去後、凍結乾燥することにより、U-020-2(18.2mg、収率55.65%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 800(M+H)+
カラム:Waters SunFire Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-0.1%ギ酸アセトニトリル溶液(B液)
グラディエント(B液):20%(0.00min.)→75%(6.50min.)
20-3.U-020の合成
(U-020)
20mLの円筒型フラスコに入れたU-020-2(5.8mg、7.25μmol)の水0.3mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら(2R,3R,4S,5S,6R)-6-アジド-3,4,5-トリヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸(2.3mg、10.49μmoL)、硫酸銅(II)五水和物(0.6mg、2.403μmoL)、およびアスコルビン酸ナトリウム(0.8mg、3.77μmoL)を室温で加え、室温で終夜撹拌した。得られた残渣を以下の条件で分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、U-020(6.3mg、収率85.26%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 1020(M+H)+
カラム:Waters SunFire Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-0.1%ギ酸アセトニトリル溶液(B液)
グラディエント(B液):20%(0.00min.)→61%(6.00min.)
20mLの円筒型フラスコに入れたU-020-2(5.8mg、7.25μmol)の水0.3mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら(2R,3R,4S,5S,6R)-6-アジド-3,4,5-トリヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸(2.3mg、10.49μmoL)、硫酸銅(II)五水和物(0.6mg、2.403μmoL)、およびアスコルビン酸ナトリウム(0.8mg、3.77μmoL)を室温で加え、室温で終夜撹拌した。得られた残渣を以下の条件で分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、U-020(6.3mg、収率85.26%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 1020(M+H)+
カラム:Waters SunFire Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-0.1%ギ酸アセトニトリル溶液(B液)
グラディエント(B液):20%(0.00min.)→61%(6.00min.)
製造例21.U-021の合成
21-1.U-021-1の合成
(U-021-1)
20mLの円筒型フラスコに入れたU-011-2(25mg、0.025mmoL)のジクロロメタン2mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩(7.0mg、0.052mmoL)およびトリエチルアミン0.00354mL(2.57mg、0.025mmoL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。その後N,N-ジメチルホルムアミド1mLを添加し、1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮することにより、U-021-1の粗体を得た。更なる精製は行わずに次工程へ進めた。
MS(ESI)m/z 942(M+H)+
21-1.U-021-1の合成
20mLの円筒型フラスコに入れたU-011-2(25mg、0.025mmoL)のジクロロメタン2mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら(1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メタンアミン塩酸塩(7.0mg、0.052mmoL)およびトリエチルアミン0.00354mL(2.57mg、0.025mmoL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。その後N,N-ジメチルホルムアミド1mLを添加し、1時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮することにより、U-021-1の粗体を得た。更なる精製は行わずに次工程へ進めた。
MS(ESI)m/z 942(M+H)+
21-2.U-021の合成
(U-021)
20mLの円筒型フラスコに入れたU-021-1の粗体(284mg(含量8.5%))のジクロロメタン0.5mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリフルオロ酢酸0.10mL(149mg、1.307mmoL)を室温で加え、室温で1.5時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮した。得られた残渣を以下の条件で分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去後、凍結乾燥することにより、U-021のトリフルオロ酢酸塩(8.8mg)を白色固体として得た。
カラム:Waters SunFire Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-0.1%ギ酸アセトニトリル溶液(B液)
グラディエント(B液):5%(0.00min.)→95%(10.50min.)
20mLの円筒型フラスコに入れたU-021-1の粗体(284mg(含量8.5%))のジクロロメタン0.5mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリフルオロ酢酸0.10mL(149mg、1.307mmoL)を室温で加え、室温で1.5時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮した。得られた残渣を以下の条件で分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去後、凍結乾燥することにより、U-021のトリフルオロ酢酸塩(8.8mg)を白色固体として得た。
カラム:Waters SunFire Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-0.1%ギ酸アセトニトリル溶液(B液)
グラディエント(B液):5%(0.00min.)→95%(10.50min.)
得られた固体をジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣を減圧濃縮することにより、U-021(7.0mg、21-1、21-2のトータル収率32.63%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 840(M-H)-
MS(ESI)m/z 840(M-H)-
製造例22.U-022の合成
22-1.U-022-1の合成
(U-022-1)
50mLのナスフラスコに入れたU-011-1(400mg、0.489mmoL)のトルエン6mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら3-ブロモプロプ-1-イン0.11mL(173.8mg、1.461mmoL)、テトラブチルアンモニウムブロミド(33.2mg、0.103mmoL)、および8規定の水酸化ナトリウム0.061mL(19.52mg、0.488mmoL)を室温で加え、室温で6時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合溶液をジクロロメタンで抽出した。得られた残渣を以下の条件で分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、U-022-1(142.1mg、収率33.95%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 857(M+H)+
カラム:Waters SunFire Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):50%(0.00min.)→100%(10.00min.)
22-1.U-022-1の合成
50mLのナスフラスコに入れたU-011-1(400mg、0.489mmoL)のトルエン6mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら3-ブロモプロプ-1-イン0.11mL(173.8mg、1.461mmoL)、テトラブチルアンモニウムブロミド(33.2mg、0.103mmoL)、および8規定の水酸化ナトリウム0.061mL(19.52mg、0.488mmoL)を室温で加え、室温で6時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合溶液をジクロロメタンで抽出した。得られた残渣を以下の条件で分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、U-022-1(142.1mg、収率33.95%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 857(M+H)+
カラム:Waters SunFire Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):50%(0.00min.)→100%(10.00min.)
22-2.U-022-2の合成
(U-022-2)
20mLの円筒型フラスコに入れたU-022-1(142.1mg、0.166mmoL)のジクロロメタン0.4mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリフルオロ酢酸0.254mL(378mg、3.32mmoL)を室温で加え、室温で20時間撹拌した。反応終了後、トリエチルアミンで中和し、減圧濃縮した。得られた残渣を以下の条件で分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、アセトニトリルを留去後、凍結乾燥することにより、U-022-2(69.6mg、収率55.47%)を白色固体として得た。
MS(DUIS)m/z 757(M+H)+
カラム:Waters SunFire Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):0%(0.00min.)→50%(10.00min.)
20mLの円筒型フラスコに入れたU-022-1(142.1mg、0.166mmoL)のジクロロメタン0.4mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリフルオロ酢酸0.254mL(378mg、3.32mmoL)を室温で加え、室温で20時間撹拌した。反応終了後、トリエチルアミンで中和し、減圧濃縮した。得られた残渣を以下の条件で分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、アセトニトリルを留去後、凍結乾燥することにより、U-022-2(69.6mg、収率55.47%)を白色固体として得た。
MS(DUIS)m/z 757(M+H)+
カラム:Waters SunFire Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):0%(0.00min.)→50%(10.00min.)
22-3.U-022の合成
(U-022)
30mLの円筒型フラスコに入れたU-022-2(30mg、0.040mmoL)の水1mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら、(2S,3S,4S,5R,6R)-6-アジド-3,4,5-トリヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸(11.2mg、0.051mmoL)、硫酸銅5水和物(3.1mg、0.012mmoL)、およびアスコルビン酸アトリウム(12.7mg、0.060mmoL)を室温で加え、室温で15時間撹拌した。得られた残渣を以下の条件に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、U-022の粗体を黄色固体として得た。
カラム:Waters XSelect HSS C18 SB OBD 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:
0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸入りアセトニトリル=90/10(A液)-
0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸入りアセトニトリル=10/90(B液)
グラディエント(B液):0%(0.00min.)→0%(5.00min.)→50%(5.10min.)→50%(20.00min.)
得られたU-022の粗体を以下に示す条件にて精製し、得られた残渣を凍結乾燥しU-022(18.8mg、収率37.72%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 976(M+H)+
カラム:Asahipak GS-510―20G,GS-310―20G,GS-310―20G(3連結)shodex社) 20*500mm、13μm
流速:7.5mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸/0.1%ギ酸のアセトニトリル=90/10
検出波長:254nm
30mLの円筒型フラスコに入れたU-022-2(30mg、0.040mmoL)の水1mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら、(2S,3S,4S,5R,6R)-6-アジド-3,4,5-トリヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-カルボン酸(11.2mg、0.051mmoL)、硫酸銅5水和物(3.1mg、0.012mmoL)、およびアスコルビン酸アトリウム(12.7mg、0.060mmoL)を室温で加え、室温で15時間撹拌した。得られた残渣を以下の条件に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、U-022の粗体を黄色固体として得た。
カラム:Waters XSelect HSS C18 SB OBD 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:
0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸入りアセトニトリル=90/10(A液)-
0.1%ギ酸水溶液/0.1%ギ酸入りアセトニトリル=10/90(B液)
グラディエント(B液):0%(0.00min.)→0%(5.00min.)→50%(5.10min.)→50%(20.00min.)
得られたU-022の粗体を以下に示す条件にて精製し、得られた残渣を凍結乾燥しU-022(18.8mg、収率37.72%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 976(M+H)+
カラム:Asahipak GS-510―20G,GS-310―20G,GS-310―20G(3連結)shodex社) 20*500mm、13μm
流速:7.5mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸/0.1%ギ酸のアセトニトリル=90/10
検出波長:254nm
製造例23.U-023の合成
23-1.U-023-1の合成
(U-023-1)
50mLのナスフラスコに入れた(2S,3S,4S,5R,6S)-2-(メトキシカルボニル)-6-(4-((((4-ニトロフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)フェノキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリル トリアセテート(0.7982g、1.318mmoL)のジクロロメタン8mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながN,N-ジイソプロピルエチルアミン1.20mL(0.86g、6.89mmoL)及び2-(メチルスルホニル)エタン-1-アミン 塩酸塩(0.2105g、1.319mmoL)を室温で順次加え、室温で72時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル30mLで希釈し、飽和重曹水10mLで5回、次いで飽和食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を山善中圧分取(シリカ、L(40g)、ヘキサン/酢酸エチル=10/90(V/V)、(Rf=0.51(ヘキサン/酢酸エチル=10/90(V/V))))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、U-023-1(677.8mg、収率87.21%)を白色泡状物として得た。
MS(ESI)m/z 635(M+HCOOH)+
23-1.U-023-1の合成
50mLのナスフラスコに入れた(2S,3S,4S,5R,6S)-2-(メトキシカルボニル)-6-(4-((((4-ニトロフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)フェノキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリル トリアセテート(0.7982g、1.318mmoL)のジクロロメタン8mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながN,N-ジイソプロピルエチルアミン1.20mL(0.86g、6.89mmoL)及び2-(メチルスルホニル)エタン-1-アミン 塩酸塩(0.2105g、1.319mmoL)を室温で順次加え、室温で72時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル30mLで希釈し、飽和重曹水10mLで5回、次いで飽和食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を山善中圧分取(シリカ、L(40g)、ヘキサン/酢酸エチル=10/90(V/V)、(Rf=0.51(ヘキサン/酢酸エチル=10/90(V/V))))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、U-023-1(677.8mg、収率87.21%)を白色泡状物として得た。
MS(ESI)m/z 635(M+HCOOH)+
23-2.U-023-2の合成
(U-023-2)
20mLの円筒型フラスコに入れたU-023-1(100.3mg、0.170mmoL)のジクロロメタン1.5mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらパラホルムアルデヒド(9.30mg、0.310mmoL)及びトリメチルシリルクロリド33μL(28.25mg、0.260mmoL)を室温で順次加え、室温で5時間撹拌した。反応液を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、得られた濾液を室温で減圧濃縮することにより、U-023-2(107.1mg、収率98.67%)を白色泡状物として得た。
MS(ESI)m/z 651(M+H2O)+
20mLの円筒型フラスコに入れたU-023-1(100.3mg、0.170mmoL)のジクロロメタン1.5mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらパラホルムアルデヒド(9.30mg、0.310mmoL)及びトリメチルシリルクロリド33μL(28.25mg、0.260mmoL)を室温で順次加え、室温で5時間撹拌した。反応液を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、得られた濾液を室温で減圧濃縮することにより、U-023-2(107.1mg、収率98.67%)を白色泡状物として得た。
MS(ESI)m/z 651(M+H2O)+
23-3.U-023-3の合成
(U-023-3)
20mLの円筒型フラスコに入れたU-011-1(100.8mg、0.123mmoL)のジクロロメタン0.5mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら、N,N-ジイソプロピルエチルアミン150μL(111.3mg、0.861mmoL)及びU-023-2(108.55mg、0.170mmoL)のジクロロメタン1mL溶液を室温で順次加え、室温で22.5時間撹拌した。その後、室温で2,4,6-トリメチルピリジン110μL(101.2mg、0.835mmoL)を加え、次いでU-023-2(171.3mg、0.268mmoL)のジクロロメタン2mL溶液を加え、室温で21時間撹拌した後、反応液に窒素を吹き付けて溶媒を留去した。ジクロロメタン0.75mLを加えた後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン250μL(185.5mg、1.435mmoL)を加え、室温で2時間撹拌した。その後、氷冷し、U-023-2(446.7mg、0.700mmoL)のジクロロメタン3mL溶液を滴下し、滴下終了後、室温に戻し、18時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、5重量%硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を山善中圧分取(富士シリシアChromatorex Q-Pack DIOL60 Size60、ヘキサン/酢酸エチル=30/70(V/V)(Rf=0.30(ヘキサン/酢酸エチル=30/70(V/V))))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、U-023-3の粗体を白色泡状物として得た。
得られた白色泡状物を以下に示す条件にて精製を行いU-023-3(46.0mg、収率26.3%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 1420(M+H)+
カラム:YMC-GPC T-30000,T-4000,T-2000(3連結) 21.2*600mm、10μm
流速:15mL/min.
溶出溶媒:酢酸エチル
温度:室温
検出波長:254、285nm
20mLの円筒型フラスコに入れたU-011-1(100.8mg、0.123mmoL)のジクロロメタン0.5mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら、N,N-ジイソプロピルエチルアミン150μL(111.3mg、0.861mmoL)及びU-023-2(108.55mg、0.170mmoL)のジクロロメタン1mL溶液を室温で順次加え、室温で22.5時間撹拌した。その後、室温で2,4,6-トリメチルピリジン110μL(101.2mg、0.835mmoL)を加え、次いでU-023-2(171.3mg、0.268mmoL)のジクロロメタン2mL溶液を加え、室温で21時間撹拌した後、反応液に窒素を吹き付けて溶媒を留去した。ジクロロメタン0.75mLを加えた後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン250μL(185.5mg、1.435mmoL)を加え、室温で2時間撹拌した。その後、氷冷し、U-023-2(446.7mg、0.700mmoL)のジクロロメタン3mL溶液を滴下し、滴下終了後、室温に戻し、18時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、5重量%硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を山善中圧分取(富士シリシアChromatorex Q-Pack DIOL60 Size60、ヘキサン/酢酸エチル=30/70(V/V)(Rf=0.30(ヘキサン/酢酸エチル=30/70(V/V))))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、U-023-3の粗体を白色泡状物として得た。
得られた白色泡状物を以下に示す条件にて精製を行いU-023-3(46.0mg、収率26.3%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 1420(M+H)+
カラム:YMC-GPC T-30000,T-4000,T-2000(3連結) 21.2*600mm、10μm
流速:15mL/min.
溶出溶媒:酢酸エチル
温度:室温
検出波長:254、285nm
23-4.U-023-4の合成
(U-023-4)
100mLのナスフラスコに入れたU-023-3(43.2mg、0.030mmoL)及び2,6-ジメチルピリジン160μL(143mg、1.381mmoL)のジクロロメタン20mL溶液に、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら、トリメチルシリル トリフルオロメタンスルホネート240μL(295.2mg、1.328mmoL)を氷冷下で加え、氷冷下で20時間撹拌した。その後、氷冷下で反応液に飽和重曹水20mLを加え、しばらく室温で撹拌した後、ジクロロメタンを加えて抽出した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。以下に示す条件にて精製を行い、目的物を含む画分を減圧濃縮し、白色泡状物を得た。これにアセトニトリル2mL及び蒸留水4mLを加えた後、凍結乾燥することにより、U-023-4(18.3mg、収率45.58%)を白色粉末として得た。
MS(ESI)m/z 1320(M+H)+
カラム:Asahipak GS-510―20G,GS-310―20G,GS-310―20G(3連結)(shodex社) 20*500mm、13μm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:アセトニトリル
検出波長:220nm
100mLのナスフラスコに入れたU-023-3(43.2mg、0.030mmoL)及び2,6-ジメチルピリジン160μL(143mg、1.381mmoL)のジクロロメタン20mL溶液に、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら、トリメチルシリル トリフルオロメタンスルホネート240μL(295.2mg、1.328mmoL)を氷冷下で加え、氷冷下で20時間撹拌した。その後、氷冷下で反応液に飽和重曹水20mLを加え、しばらく室温で撹拌した後、ジクロロメタンを加えて抽出した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。以下に示す条件にて精製を行い、目的物を含む画分を減圧濃縮し、白色泡状物を得た。これにアセトニトリル2mL及び蒸留水4mLを加えた後、凍結乾燥することにより、U-023-4(18.3mg、収率45.58%)を白色粉末として得た。
MS(ESI)m/z 1320(M+H)+
カラム:Asahipak GS-510―20G,GS-310―20G,GS-310―20G(3連結)(shodex社) 20*500mm、13μm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:アセトニトリル
検出波長:220nm
23-5.U-023の合成
(U-023)
20mLのナシ型フラスコに入れたU-023-4(17.1mg、0.013mmoL)のメタノール4mL溶液に、空気雰囲気下、氷冷下で撹拌しながら、1規定の水酸化リチウム52μL(1.25mg、0.052mmoL)を加えた後、室温に戻し、9.5時間撹拌した。その後、50mMのギ酸アンモニウム水溶液4mL(12.61mg、0.200mmoL)を加えた。以下に示す条件にて精製を行い目的物を含む画分を減圧濃縮し、濃縮残渣にアセトニトリル15mLを加えた後、凍結乾燥することにより、U-023(13.10mg、収率85.71%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 1180(M+H)+
カラム:Xselect CSH,Prep Fluoro-Phenyl(Waters社)
5μm 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:10%メタノール水溶液(A液)-90%メタノール水溶液(B液)
グラディエント(B液):50%(0.00min.)→50%(3.00min.)
→62%(9.50min.)
検出波長:220nm
20mLのナシ型フラスコに入れたU-023-4(17.1mg、0.013mmoL)のメタノール4mL溶液に、空気雰囲気下、氷冷下で撹拌しながら、1規定の水酸化リチウム52μL(1.25mg、0.052mmoL)を加えた後、室温に戻し、9.5時間撹拌した。その後、50mMのギ酸アンモニウム水溶液4mL(12.61mg、0.200mmoL)を加えた。以下に示す条件にて精製を行い目的物を含む画分を減圧濃縮し、濃縮残渣にアセトニトリル15mLを加えた後、凍結乾燥することにより、U-023(13.10mg、収率85.71%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 1180(M+H)+
カラム:Xselect CSH,Prep Fluoro-Phenyl(Waters社)
5μm 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:10%メタノール水溶液(A液)-90%メタノール水溶液(B液)
グラディエント(B液):50%(0.00min.)→50%(3.00min.)
→62%(9.50min.)
検出波長:220nm
製造例24.U-024の合成
(U-024)
30mLの円筒型フラスコに入れたMMAF(0.22g、0.301mmoL)のジクロロメタン1mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらメタンスルホン酸58μL(0.09g、0.893mmoL)を室温で加え、60℃で4時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を山善中圧分取(シリカ、M(16g)、酢酸エチル/メタノール=100/0(V/V)→60/40(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、U-024(183.9mg、収率74.61%)を無色泡状物として得た。
MS(ESI)m/z 821(M+H)+
30mLの円筒型フラスコに入れたMMAF(0.22g、0.301mmoL)のジクロロメタン1mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらメタンスルホン酸58μL(0.09g、0.893mmoL)を室温で加え、60℃で4時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を山善中圧分取(シリカ、M(16g)、酢酸エチル/メタノール=100/0(V/V)→60/40(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、U-024(183.9mg、収率74.61%)を無色泡状物として得た。
MS(ESI)m/z 821(M+H)+
製造例25.U-025の合成
25-1.U-025-1の合成
(U-025-1)
5mLのサンプル瓶に入れたMMAE(43.5mg、0.061mmoL)のジクロロメタン1mL溶液に、室温下、撹拌しながら、2-(ベンジルオキシ)アセトアルデヒド10.3μL(11.01mg、0.067mmoL)、酢酸5.2μL(5.49mg、0.091mmol)、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(25.1mg、0.118mmoL)を順次加えた後、室温で1.5時間撹拌した。反応終了後、室温で撹拌しながら、飽和重曹水1.5mLを滴下し、室温で30分間撹拌した。有機層を分離後、水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、山善中圧分取(シリカ、S(7g)、ジクロロメタン/2-プロパノール=95/5(V/V))(Rf=0.47(ジクロロメタン/2-プロパノール=95/5(V/V)))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、U-025-1(43.8mg、収率84.84%)を白色泡状物として得た。
MS(ESI)m/z 853(M+H)+
25-1.U-025-1の合成
5mLのサンプル瓶に入れたMMAE(43.5mg、0.061mmoL)のジクロロメタン1mL溶液に、室温下、撹拌しながら、2-(ベンジルオキシ)アセトアルデヒド10.3μL(11.01mg、0.067mmoL)、酢酸5.2μL(5.49mg、0.091mmol)、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(25.1mg、0.118mmoL)を順次加えた後、室温で1.5時間撹拌した。反応終了後、室温で撹拌しながら、飽和重曹水1.5mLを滴下し、室温で30分間撹拌した。有機層を分離後、水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、山善中圧分取(シリカ、S(7g)、ジクロロメタン/2-プロパノール=95/5(V/V))(Rf=0.47(ジクロロメタン/2-プロパノール=95/5(V/V)))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、U-025-1(43.8mg、収率84.84%)を白色泡状物として得た。
MS(ESI)m/z 853(M+H)+
25-2.U-025の合成
(U-025)
50mLのナシ型フラスコに入れたU-025-1(43.8mg、0.051mmoL)のエタノール2mL溶液に、窒素雰囲気下、5%パラジウム炭素(ASCA-2タイプ、50%含水)10.94mg(0.273mg、2.57μmoL)を加え、減圧脱気した後、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。その後、酢酸0.2mLを加え、室温で1時間撹拌した。その後、バス温度60℃で4.5時間加熱撹拌した。反応終了後、放冷し、反応液をセライト545(商品名)を用いて濾過し、エタノールで洗浄し、得られた濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣にアセトニトリル2mL、および蒸留水3mLを加え、凍結乾燥することにより、U-025(34.6mg、収率88.34%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 763(M+H)+
50mLのナシ型フラスコに入れたU-025-1(43.8mg、0.051mmoL)のエタノール2mL溶液に、窒素雰囲気下、5%パラジウム炭素(ASCA-2タイプ、50%含水)10.94mg(0.273mg、2.57μmoL)を加え、減圧脱気した後、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。その後、酢酸0.2mLを加え、室温で1時間撹拌した。その後、バス温度60℃で4.5時間加熱撹拌した。反応終了後、放冷し、反応液をセライト545(商品名)を用いて濾過し、エタノールで洗浄し、得られた濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣にアセトニトリル2mL、および蒸留水3mLを加え、凍結乾燥することにより、U-025(34.6mg、収率88.34%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 763(M+H)+
製造例26.U-026の合成
(U-026)
5mLのサンプル瓶に入れたMMAE(63.2mg、0.088mmoL)のジクロロメタン1.5mL溶液に、室温下、撹拌しながら、5.6Mのグルタルアルデヒド水溶液8.00μL(4.49mg、0.045mmoL)、酢酸8.00μL(8.44mg、0.141mmoL)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(39.6mg、0.187mmoL)を順次加えた後、室温で2.5時間撹拌した。反応終了後、室温下で撹拌しながら、飽和重曹水2mLを滴下し、滴下終了後、室温で30分間撹拌した。有機層を分離後、水層をジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣を以下に示す条件にて精製し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテルを加え、超音波処理し、生成した固体を吸引濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することにより、U-026(36.32mg、収率53.9%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 753(M+2H)2+
カラム:YMC-GPC T-30000,T-4000,T-2000(3連結) 21.2*600mm、10μm
流速:15mL/min.
溶出溶媒:酢酸エチル
温度:室温
検出波長:260nm
5mLのサンプル瓶に入れたMMAE(63.2mg、0.088mmoL)のジクロロメタン1.5mL溶液に、室温下、撹拌しながら、5.6Mのグルタルアルデヒド水溶液8.00μL(4.49mg、0.045mmoL)、酢酸8.00μL(8.44mg、0.141mmoL)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(39.6mg、0.187mmoL)を順次加えた後、室温で2.5時間撹拌した。反応終了後、室温下で撹拌しながら、飽和重曹水2mLを滴下し、滴下終了後、室温で30分間撹拌した。有機層を分離後、水層をジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣を以下に示す条件にて精製し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテルを加え、超音波処理し、生成した固体を吸引濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することにより、U-026(36.32mg、収率53.9%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 753(M+2H)2+
カラム:YMC-GPC T-30000,T-4000,T-2000(3連結) 21.2*600mm、10μm
流速:15mL/min.
溶出溶媒:酢酸エチル
温度:室温
検出波長:260nm
製造例27.U-027の合成
27-1.U-027-1の合成
(U-027-1)
30mLのナシ型フラスコに入れたU-011-1(102.1mg、0.125mmoL)のトルエン1.3mL溶液に、空気雰囲気下撹拌しながらテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(2.16mg、6.36μmoL)及び3-ブロモプロプ-1-エン16μL(22.37mg、0.185mmoL)を室温で加えた。その後、室温で50重量%の水酸化ナトリウム水溶液230μL(345mg、4.31mmoL)を加えた後、室温で5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液にトルエン2mL及び水3mLを加え、撹拌した後、分液した。有機層を水2mLで洗浄した。有機層を酢酸エチルで希釈し、5%硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水、及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、白色泡状物を得た。残渣にジクロロメタンを加えて溶解し、山善中圧分取(Chromatorex_COOH_MB100-40/75(11.0g)、ジクロロメタン/2-プロパノール=100/0(V/V)→90/10(V/V)、(Rf=0.90(ジクロロメタン/2-プロパノール=80/20(V/V))))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、白色泡状物を得た。これにアセトニトリル2mL及び超純水2mLを加え、凍結乾燥することにより、U-027-1(58.3mg、収率54.44%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 859(M+H)+
27-1.U-027-1の合成
30mLのナシ型フラスコに入れたU-011-1(102.1mg、0.125mmoL)のトルエン1.3mL溶液に、空気雰囲気下撹拌しながらテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(2.16mg、6.36μmoL)及び3-ブロモプロプ-1-エン16μL(22.37mg、0.185mmoL)を室温で加えた。その後、室温で50重量%の水酸化ナトリウム水溶液230μL(345mg、4.31mmoL)を加えた後、室温で5時間撹拌した。反応終了後、反応溶液にトルエン2mL及び水3mLを加え、撹拌した後、分液した。有機層を水2mLで洗浄した。有機層を酢酸エチルで希釈し、5%硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水、及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、白色泡状物を得た。残渣にジクロロメタンを加えて溶解し、山善中圧分取(Chromatorex_COOH_MB100-40/75(11.0g)、ジクロロメタン/2-プロパノール=100/0(V/V)→90/10(V/V)、(Rf=0.90(ジクロロメタン/2-プロパノール=80/20(V/V))))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、白色泡状物を得た。これにアセトニトリル2mL及び超純水2mLを加え、凍結乾燥することにより、U-027-1(58.3mg、収率54.44%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 859(M+H)+
27-2.U-027-2の合成
(U-027-2)
20mLのナシ型フラスコに入れたU-027-1(54.6mg、0.064mmoL)のテトラヒドロフラン1mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら、0.5Mの9-BBNのテトラヒドロフラン溶液640μL(39.05mg、0.320mmoL)を室温で加え、室温で2.33時間撹拌した。その後、室温で、0.5Mの9-BBNのテトラヒドロフラン溶液360μL(21.96mg、0.180mmoL)を追加し、室温で2.33時間撹拌した。その後、氷冷し、メタノール1mLを加えた後、室温に戻し、室温で1時間撹拌し、減圧濃縮した。濃縮残渣にテトラヒドロフラン1mL、テトラヒドロフラン1mL、及び1規定の水酸化ナトリウム1.0mL(40mg、1.00mmoL)を順次加えた後、氷冷し、30重量%の過酸化水素水溶液110μL(122.1mg、1.077mmoL)を加え、氷冷下撹拌した後、室温で1時間撹拌した。その後、水5mL及び酢酸エチル5mLを加えて分液した。有機層を5重量%硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水、及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、無色油状物を得た。残渣にジクロロメタンを加えて溶解し、山善中圧分取(Chromatorex_COOH_MB100-40/75(11.0g)、ジクロロメタン/2-プロパノール=100/0(V/V)→90/10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、無色油状物を得た。これにアセトニトリル1mL及び超純水1mLを加え、凍結乾燥することにより、U-027-2(39.2mg、収率70.32%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 877(M+H)+
20mLのナシ型フラスコに入れたU-027-1(54.6mg、0.064mmoL)のテトラヒドロフラン1mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら、0.5Mの9-BBNのテトラヒドロフラン溶液640μL(39.05mg、0.320mmoL)を室温で加え、室温で2.33時間撹拌した。その後、室温で、0.5Mの9-BBNのテトラヒドロフラン溶液360μL(21.96mg、0.180mmoL)を追加し、室温で2.33時間撹拌した。その後、氷冷し、メタノール1mLを加えた後、室温に戻し、室温で1時間撹拌し、減圧濃縮した。濃縮残渣にテトラヒドロフラン1mL、テトラヒドロフラン1mL、及び1規定の水酸化ナトリウム1.0mL(40mg、1.00mmoL)を順次加えた後、氷冷し、30重量%の過酸化水素水溶液110μL(122.1mg、1.077mmoL)を加え、氷冷下撹拌した後、室温で1時間撹拌した。その後、水5mL及び酢酸エチル5mLを加えて分液した。有機層を5重量%硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水、及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、無色油状物を得た。残渣にジクロロメタンを加えて溶解し、山善中圧分取(Chromatorex_COOH_MB100-40/75(11.0g)、ジクロロメタン/2-プロパノール=100/0(V/V)→90/10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、無色油状物を得た。これにアセトニトリル1mL及び超純水1mLを加え、凍結乾燥することにより、U-027-2(39.2mg、収率70.32%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 877(M+H)+
27-2.U-027の合成
(U-027)
30mLのナシ型フラスコに入れたU-027-2(35.6mg、0.041mmoL)のジクロロメタン3mL溶液に、アルゴン雰囲気下、氷冷下で撹拌しながら2,6-ジメチルピリジン99μL(91.6mg、0.856mmoL)及びトリメチルシリル トリフルオロメタンスルホネート139μL(171mg、0.771mmoL)を氷冷下で加え、氷冷下で6時間撹拌した。氷冷下で反応液にジクロロメタン4mL及び飽和重曹水8mLを加えて分液した。水層をジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、淡黄色油状物を得た。以下に示す条件にて精製を行い、目的物を含む画分を減圧濃縮し、濃縮残渣にアセトニトリル及び水を加えた後、凍結乾燥することにより、U-027(21.69mg、収率68.79%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 777(M+H)+
カラム:Waters SunFire Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:アセトニトリル
検出波長:220nm
30mLのナシ型フラスコに入れたU-027-2(35.6mg、0.041mmoL)のジクロロメタン3mL溶液に、アルゴン雰囲気下、氷冷下で撹拌しながら2,6-ジメチルピリジン99μL(91.6mg、0.856mmoL)及びトリメチルシリル トリフルオロメタンスルホネート139μL(171mg、0.771mmoL)を氷冷下で加え、氷冷下で6時間撹拌した。氷冷下で反応液にジクロロメタン4mL及び飽和重曹水8mLを加えて分液した。水層をジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、淡黄色油状物を得た。以下に示す条件にて精製を行い、目的物を含む画分を減圧濃縮し、濃縮残渣にアセトニトリル及び水を加えた後、凍結乾燥することにより、U-027(21.69mg、収率68.79%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 777(M+H)+
カラム:Waters SunFire Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:アセトニトリル
検出波長:220nm
製造例28.U-028の合成
(U-028)
20mLの円筒型フラスコに入れたU-022-2(26.4mg、0.035mmol)、4-メチルベンゼンスルホニルアジドの11~15%トルエン溶液0.095mL(85.5mg、0.048mmoL)、及び2-アミノフェノール(4.0mg、0.037mmoL)のアセトニトリル0.3mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら酢酸銅(II)(3.2mg、0.018mmoL)を室温で加え、室温で5時間撹拌した後、15時間静置した。反応終了後、窒素ブローでアセトニトリルを除き、メタノール1mLを加えて2時間加熱還流した。得られた残渣を以下の条件で分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去後、凍結乾燥することにより、U-028の粗体を白色固体として得た。
カラム:Waters SunFire Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):20%(0.00min.)→100%(10.00min.)
以下に示す条件にてにて精製した後、凍結乾燥することにより、U-028(2.1mg、収率7.53%)を白色固体として得た。
MS(DUIS)m/z 799(M+H)+
装置:LC Forte/R (YMC社)
カラム:CHIRALPAK IB(20 x 250mm, 5um)(ダイセル社)
溶離液:MeOH
流速:15mL/min
波長:220,254,285nm
20mLの円筒型フラスコに入れたU-022-2(26.4mg、0.035mmol)、4-メチルベンゼンスルホニルアジドの11~15%トルエン溶液0.095mL(85.5mg、0.048mmoL)、及び2-アミノフェノール(4.0mg、0.037mmoL)のアセトニトリル0.3mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら酢酸銅(II)(3.2mg、0.018mmoL)を室温で加え、室温で5時間撹拌した後、15時間静置した。反応終了後、窒素ブローでアセトニトリルを除き、メタノール1mLを加えて2時間加熱還流した。得られた残渣を以下の条件で分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去後、凍結乾燥することにより、U-028の粗体を白色固体として得た。
カラム:Waters SunFire Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):20%(0.00min.)→100%(10.00min.)
以下に示す条件にてにて精製した後、凍結乾燥することにより、U-028(2.1mg、収率7.53%)を白色固体として得た。
MS(DUIS)m/z 799(M+H)+
装置:LC Forte/R (YMC社)
カラム:CHIRALPAK IB(20 x 250mm, 5um)(ダイセル社)
溶離液:MeOH
流速:15mL/min
波長:220,254,285nm
製造例29.U-029の合成
(U-029)
30mLの円筒管に入れたMMAF(49.7mg、0.068mmoL)及び(S)-(-)-α-アミノ-γ-ブチロラクトン 塩酸塩(すなわち、L-ホモセリンラクトン塩酸塩)(14.1mg、0.102mmoL)をN,N-ジメチルホルムアミド1.0mLに溶解し、トリエチルアミン38μL(27.59mg、0.273mmoL)を加えた。次いでHATU(28.6mg、0.075mmol)を室温で加え、室温で12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を以下の条件で分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去後、凍結乾燥することにより、U-029のギ酸塩(19.6mg、収率33.52%)を無色泡状物として得た。
MS(ESI)m/z 816(M+H)+
カラム:Waters SunFire Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):25%(0.00min.)→38%(6.00min.)
30mLの円筒管に入れたMMAF(49.7mg、0.068mmoL)及び(S)-(-)-α-アミノ-γ-ブチロラクトン 塩酸塩(すなわち、L-ホモセリンラクトン塩酸塩)(14.1mg、0.102mmoL)をN,N-ジメチルホルムアミド1.0mLに溶解し、トリエチルアミン38μL(27.59mg、0.273mmoL)を加えた。次いでHATU(28.6mg、0.075mmol)を室温で加え、室温で12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を以下の条件で分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去後、凍結乾燥することにより、U-029のギ酸塩(19.6mg、収率33.52%)を無色泡状物として得た。
MS(ESI)m/z 816(M+H)+
カラム:Waters SunFire Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):25%(0.00min.)→38%(6.00min.)
製造例30.U-030の合成
30-1.U-030-1の合成
(U-030-1)
50mLのナシ型フラスコに入れたMMAE(0.7545g,1.051mmol)のジクロロメタン15mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらトリエチルアミン0.73mL(0.53g、5.24mmoL)及び2,2,2-トリフルオロ酢酸無水物0.73mL(1.1g、5.25mmoL)を順次、氷冷下で加え、氷冷下で1時間撹拌した。その後、氷冷下で、メタノール3.8mL(3.01g、94mmoL)及びトリエチルアミン0.38mL(0.28g、2.73mmoL)を順次加え、氷冷下で1時間攪拌した。その後、減圧濃縮し、酢酸エチル30mLを加え、5重量%硫酸水素カリウム水溶液30mL、飽和重曹水30mL、飽和食塩水30mLで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣にアセトニトリル10mL及び超純水8mLを加え凍結し、凍結乾燥することによりU-030-1(0.8320g、収率97.27%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 815(M+H)+
30-1.U-030-1の合成
50mLのナシ型フラスコに入れたMMAE(0.7545g,1.051mmol)のジクロロメタン15mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらトリエチルアミン0.73mL(0.53g、5.24mmoL)及び2,2,2-トリフルオロ酢酸無水物0.73mL(1.1g、5.25mmoL)を順次、氷冷下で加え、氷冷下で1時間撹拌した。その後、氷冷下で、メタノール3.8mL(3.01g、94mmoL)及びトリエチルアミン0.38mL(0.28g、2.73mmoL)を順次加え、氷冷下で1時間攪拌した。その後、減圧濃縮し、酢酸エチル30mLを加え、5重量%硫酸水素カリウム水溶液30mL、飽和重曹水30mL、飽和食塩水30mLで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣にアセトニトリル10mL及び超純水8mLを加え凍結し、凍結乾燥することによりU-030-1(0.8320g、収率97.27%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 815(M+H)+
30-2.U-030-2の合成
(U-030-2)
50mLのナシ型フラスコに入れたU-030-1(0.8011g,0.984mmol)及び1H-テトラゾール(0.4840g、6.91mmoL)のジクロロメタン30mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらジベンジルジイソプロピルホスホノアミデート 1.28mL(1.33g、3.85mmoL)室温で加え、室温で2時間撹拌した。その後、氷冷下で、30重量%過酸化水素水0.60mL(0.67g、5.87mmoL)を加え、氷冷下で1.5時間攪拌した。
その後、氷冷下にて12.75gのチオ硫酸ナトリウムに飽和重曹水を加え100mLにした溶液20mLを加えた。有機層を分離後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。
得られた残渣を山善中圧分取(富士シリシアChromatorexQ-PACK、DIOL60)、ジクロロメタン/イソプロパノール=99/1(V/V)→95/5(V/V)に付し目的物を含む画分を減圧することにより、U-030-2の粗体を得た。
得られた粗体を以下に示す条件にて精製を行い、目的物を含む画分を減圧濃縮し、残渣にアセトニトリル10mL及び超純水8mLを加え凍結し、凍結乾燥することによりU-030-2(0.6915g、収率65.41%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 1075(M+H)+
装置:LC Forte/R (YMC社)
カラム:YMC-GPC T-30000,T-4000,T-2000(3連結) 21.2*600mm、10μm
温度:室温
溶離液:アセトニトリル
流速:25mL/min
波長:220nm
50mLのナシ型フラスコに入れたU-030-1(0.8011g,0.984mmol)及び1H-テトラゾール(0.4840g、6.91mmoL)のジクロロメタン30mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらジベンジルジイソプロピルホスホノアミデート 1.28mL(1.33g、3.85mmoL)室温で加え、室温で2時間撹拌した。その後、氷冷下で、30重量%過酸化水素水0.60mL(0.67g、5.87mmoL)を加え、氷冷下で1.5時間攪拌した。
その後、氷冷下にて12.75gのチオ硫酸ナトリウムに飽和重曹水を加え100mLにした溶液20mLを加えた。有機層を分離後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。
得られた残渣を山善中圧分取(富士シリシアChromatorexQ-PACK、DIOL60)、ジクロロメタン/イソプロパノール=99/1(V/V)→95/5(V/V)に付し目的物を含む画分を減圧することにより、U-030-2の粗体を得た。
得られた粗体を以下に示す条件にて精製を行い、目的物を含む画分を減圧濃縮し、残渣にアセトニトリル10mL及び超純水8mLを加え凍結し、凍結乾燥することによりU-030-2(0.6915g、収率65.41%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 1075(M+H)+
装置:LC Forte/R (YMC社)
カラム:YMC-GPC T-30000,T-4000,T-2000(3連結) 21.2*600mm、10μm
温度:室温
溶離液:アセトニトリル
流速:25mL/min
波長:220nm
30-3.U-030-3の合成
(U-030-3)
50mLのナシ型フラスコに入れたU-030-2(331mg,0.308mmol)のメタノール5mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム(34.6mg,0.915mmol)を氷冷下にて加え、氷冷下で1.25時間撹拌した。次いで水素化ホウ素ナトリウム(107.4mg,2.838mmol)を氷冷下にて3分割して加え、氷冷下で3時間撹拌した。
反応終了後、氷冷下にてジクロロメタン20mL及び飽和重曹水20mLを加え、有機層を分離した。得られた水層をジクロロメタン20mLで3回抽出し、有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、U-030-3(325mg、収率 定量的)を無色油状物として得た。
MS(ESI)m/z 979(M+H)+
50mLのナシ型フラスコに入れたU-030-2(331mg,0.308mmol)のメタノール5mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム(34.6mg,0.915mmol)を氷冷下にて加え、氷冷下で1.25時間撹拌した。次いで水素化ホウ素ナトリウム(107.4mg,2.838mmol)を氷冷下にて3分割して加え、氷冷下で3時間撹拌した。
反応終了後、氷冷下にてジクロロメタン20mL及び飽和重曹水20mLを加え、有機層を分離した。得られた水層をジクロロメタン20mLで3回抽出し、有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、U-030-3(325mg、収率 定量的)を無色油状物として得た。
MS(ESI)m/z 979(M+H)+
30-4.U-030の合成
(U-030)
100mLのナシ型フラスコに入れたU-030-3(301mg,0.308mmol)のエタノール30mL溶液に、窒素雰囲気下撹拌しながら5重量%パラジウム炭素STDタイプ(50重量%含水、82.3mg、0.019mmoL)を加え、水素雰囲気下室温にて2時間撹拌した。
反応終了後、セライト545(商品名)で濾過、エタノールで洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣にアセトニトリルを加え、生成した固体を濾取し、氷冷したアセトニトリルで洗浄し、減圧乾燥することにより、U-030(220.3mg、収率89.72%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 799(M+H)+
100mLのナシ型フラスコに入れたU-030-3(301mg,0.308mmol)のエタノール30mL溶液に、窒素雰囲気下撹拌しながら5重量%パラジウム炭素STDタイプ(50重量%含水、82.3mg、0.019mmoL)を加え、水素雰囲気下室温にて2時間撹拌した。
反応終了後、セライト545(商品名)で濾過、エタノールで洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣にアセトニトリルを加え、生成した固体を濾取し、氷冷したアセトニトリルで洗浄し、減圧乾燥することにより、U-030(220.3mg、収率89.72%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 799(M+H)+
製造例31.U-031の合成
(U-031)
20mLの円筒型フラスコに入れた製造例30(100.4mg、0.126mmoL)および37%ホルムアルデヒド水溶液0.093mL(101.37mg、1.249mmoL)のメタノール1mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(77.8mg、0.367mmoL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。
反応終了後、減圧濃縮し水を加えた。得られた水溶液を以下の条件で分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、U-031の粗精製物41.0mgを白色固体として得た。
カラム:Waters XBrige Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):10%(0.00min.)→30%(4.00min.)→30%(9.00min.)
得られたU-031の粗精製物41.0mgを以下の条件で分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、U-031(29.5mg、収率28.87%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 810(M-H)-
カラム:Waters XBrige Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):10%(0.00min.)→30%(5.00min.)→30%(10.00min.)
20mLの円筒型フラスコに入れた製造例30(100.4mg、0.126mmoL)および37%ホルムアルデヒド水溶液0.093mL(101.37mg、1.249mmoL)のメタノール1mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(77.8mg、0.367mmoL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。
反応終了後、減圧濃縮し水を加えた。得られた水溶液を以下の条件で分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、U-031の粗精製物41.0mgを白色固体として得た。
カラム:Waters XBrige Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):10%(0.00min.)→30%(4.00min.)→30%(9.00min.)
得られたU-031の粗精製物41.0mgを以下の条件で分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、U-031(29.5mg、収率28.87%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 810(M-H)-
カラム:Waters XBrige Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):10%(0.00min.)→30%(5.00min.)→30%(10.00min.)
製造例32.U-032
(U-032)
10mLの円筒型フラスコに入れたメシル酸エキサテカン(13.6mg、0.026 mmoL)のジクロロメタン1mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリエチルアミン35μL(25.41mg、0.251mmoL)を加え、氷冷した。氷冷下、2,2-ジフルオロ酢酸無水物10μL(16mg、0.092mmoL)を加え、0℃で2時間撹拌した。次いで、トリエチルアミン17μL(12.34mg、0.122mmoL)および2,2-ジフルオロ酢酸無水物10μL(16mg、0.092mmoL)を撹拌下に室温で加え、室温で1時間撹拌した。次いで、メタノール100μL(79.2mg、2.472mmoL)を撹拌下に室温で加え、室温で0.5時間撹拌した。次いで、トリエチルアミン60μL(43.56mg、0.430mmoL)を撹拌下に室温で加え、室温で0.5時間撹拌した。
反応終了後、ジエチルエーテル2mLを加えて5分間攪拌し、メンブレンフィルターで濾過し、得られた固体を酢酸エチルおよび水で洗浄し、減圧乾燥することで、U-032(7.9mg、収率60.13%)を微黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z 514(M+H)+
10mLの円筒型フラスコに入れたメシル酸エキサテカン(13.6mg、0.026 mmoL)のジクロロメタン1mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリエチルアミン35μL(25.41mg、0.251mmoL)を加え、氷冷した。氷冷下、2,2-ジフルオロ酢酸無水物10μL(16mg、0.092mmoL)を加え、0℃で2時間撹拌した。次いで、トリエチルアミン17μL(12.34mg、0.122mmoL)および2,2-ジフルオロ酢酸無水物10μL(16mg、0.092mmoL)を撹拌下に室温で加え、室温で1時間撹拌した。次いで、メタノール100μL(79.2mg、2.472mmoL)を撹拌下に室温で加え、室温で0.5時間撹拌した。次いで、トリエチルアミン60μL(43.56mg、0.430mmoL)を撹拌下に室温で加え、室温で0.5時間撹拌した。
反応終了後、ジエチルエーテル2mLを加えて5分間攪拌し、メンブレンフィルターで濾過し、得られた固体を酢酸エチルおよび水で洗浄し、減圧乾燥することで、U-032(7.9mg、収率60.13%)を微黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z 514(M+H)+
製造例33.U-033
33-1.U-033-1
(U-033-1)
100mL円筒型フラスコに入れたU-032(419mg、0.816mmoL)のジクロロメタン12mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら、ジアリルN,N-ジイソプロピルホスホロアミダイト820μL(760.96mg、3.10mmoL)及び1H-テトラゾール(373mg、5.32mmoL)を室温で順次加え、室温で5時間攪拌した。その後、30重量%過酸化水素水480μL(532.8mg、4.70mmoL)を氷冷下で加え、氷冷下で1時間攪拌した。その後、チオ硫酸ナトリウム5水和物20.0g(80.6mmoL)及び炭酸水素ナトリウム7.0g(83.3mmoL)に水100mLを加えて調製した溶液6mL及びジクロロメタン6mLを加え分液した。水層をジクロロメタン6mLで抽出し、有機層と合わせ、無水硫酸マグネシウム0.80gで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、濃縮残渣967mgを得た。得られた残渣に5%アセトニトリル水溶液を加え、超音波処理し、減圧濾過し、得られた固体を乾燥することにより、U-033-1(250mg、収率45.48%)を茶色固体として得た。
MS(ESI)m/z 1348(2M+H)+
33-1.U-033-1
100mL円筒型フラスコに入れたU-032(419mg、0.816mmoL)のジクロロメタン12mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら、ジアリルN,N-ジイソプロピルホスホロアミダイト820μL(760.96mg、3.10mmoL)及び1H-テトラゾール(373mg、5.32mmoL)を室温で順次加え、室温で5時間攪拌した。その後、30重量%過酸化水素水480μL(532.8mg、4.70mmoL)を氷冷下で加え、氷冷下で1時間攪拌した。その後、チオ硫酸ナトリウム5水和物20.0g(80.6mmoL)及び炭酸水素ナトリウム7.0g(83.3mmoL)に水100mLを加えて調製した溶液6mL及びジクロロメタン6mLを加え分液した。水層をジクロロメタン6mLで抽出し、有機層と合わせ、無水硫酸マグネシウム0.80gで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、濃縮残渣967mgを得た。得られた残渣に5%アセトニトリル水溶液を加え、超音波処理し、減圧濾過し、得られた固体を乾燥することにより、U-033-1(250mg、収率45.48%)を茶色固体として得た。
MS(ESI)m/z 1348(2M+H)+
33-2.U-033
(U-033)
50mLナス型フラスコに入れたU-033-1(243mg、0.361mmoL)のテトラヒドロフラン5mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら、N-メチルアニリン84μL(83.16mg、0.776mmoL)及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(43mg、0.037mmoL)を室温で順次加え、室温で1時間撹拌した。
反応終了後、tert-ブチルメチルエーテル15mLを加え、10分間撹拌した後、析出した固体をろ過し、tert-ブチルメチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥し、U-033の粗体、256mgを得た。
得られた固体を、2重量%の酢酸アンモニウムを含む30%アセトニトリル水溶液15mLに溶解させ、以下の条件の分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、U-033(81mg、収率37.83%)を淡黄色固体として得た。(35905AL-028-2)
カラム:Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):30%(0.00min.)→60%(6.00min.)→90%(6.50min.)→90%(9.00min.)
MS(ESI)m/z 592(M-H)-
50mLナス型フラスコに入れたU-033-1(243mg、0.361mmoL)のテトラヒドロフラン5mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら、N-メチルアニリン84μL(83.16mg、0.776mmoL)及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(43mg、0.037mmoL)を室温で順次加え、室温で1時間撹拌した。
反応終了後、tert-ブチルメチルエーテル15mLを加え、10分間撹拌した後、析出した固体をろ過し、tert-ブチルメチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥し、U-033の粗体、256mgを得た。
得られた固体を、2重量%の酢酸アンモニウムを含む30%アセトニトリル水溶液15mLに溶解させ、以下の条件の分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、U-033(81mg、収率37.83%)を淡黄色固体として得た。(35905AL-028-2)
カラム:Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):30%(0.00min.)→60%(6.00min.)→90%(6.50min.)→90%(9.00min.)
MS(ESI)m/z 592(M-H)-
製造例34.U-034
(U-034)
10mL円筒型フラスコに入れたメシル酸エキサテカン(53.2mg、0.100 mmoL)、2-(3-ヒドロキシフェニル)酢酸(18.3mg、0.120mmoL)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(38.2mg、0.199mmoL)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(15.3mg、0.100mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド1mLに、アルゴン雰囲気下撹拌しながらトリエチルアミン 28μL(20.33mg、0.201mmoL)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。
反応終了後、反応液を以下の条件の分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、析出した固体をろ取、水洗することにより、U-033(25.4mg、収率44.56%)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 568(M-H)-
カラム:Waters SunFire Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1% ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):50%(0.00min.)→95%(5.00min.)
10mL円筒型フラスコに入れたメシル酸エキサテカン(53.2mg、0.100 mmoL)、2-(3-ヒドロキシフェニル)酢酸(18.3mg、0.120mmoL)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(38.2mg、0.199mmoL)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(15.3mg、0.100mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド1mLに、アルゴン雰囲気下撹拌しながらトリエチルアミン 28μL(20.33mg、0.201mmoL)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。
反応終了後、反応液を以下の条件の分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、析出した固体をろ取、水洗することにより、U-033(25.4mg、収率44.56%)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 568(M-H)-
カラム:Waters SunFire Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1% ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):50%(0.00min.)→95%(5.00min.)
製造例35.U-035
35-1.U-035-1
(U-033-1)
50mLナシ型フラスコに入れたDXd(162.6mg、0.329 mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド4mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらトリフルオロメタンスルホン酸29.0μL(49.3mg、0.329mmoL)を加え、室温で30分攪拌した。その後、ジアリルN,N-ジイソプロピルホスホロアミダイト350μL(324.8mg、1.324mmoL)及び1H-テトラゾール(163.7mg、2.337mmoL)を室温で加え、室温で2時間攪拌した。
その後、70% tert-ブチルペルオキシド水溶液270μL(253.8mg、1.971mmoL)を室温で加え、室温で1.5時間攪拌した。
その後、反応液にジエチルエーテル40mLを加え、氷冷下でしばらく攪拌した。生成した固体を吸引濾取し、固体をジエチルエーテルで洗浄した後、減圧乾燥し、U-035-1のトリフルオロメタンスルホン酸塩(249.6mg、収率94.26%)を淡茶色の固体として得た。
MS(ESI)m/z 654(M+H)+
35-1.U-035-1
50mLナシ型フラスコに入れたDXd(162.6mg、0.329 mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド4mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらトリフルオロメタンスルホン酸29.0μL(49.3mg、0.329mmoL)を加え、室温で30分攪拌した。その後、ジアリルN,N-ジイソプロピルホスホロアミダイト350μL(324.8mg、1.324mmoL)及び1H-テトラゾール(163.7mg、2.337mmoL)を室温で加え、室温で2時間攪拌した。
その後、70% tert-ブチルペルオキシド水溶液270μL(253.8mg、1.971mmoL)を室温で加え、室温で1.5時間攪拌した。
その後、反応液にジエチルエーテル40mLを加え、氷冷下でしばらく攪拌した。生成した固体を吸引濾取し、固体をジエチルエーテルで洗浄した後、減圧乾燥し、U-035-1のトリフルオロメタンスルホン酸塩(249.6mg、収率94.26%)を淡茶色の固体として得た。
MS(ESI)m/z 654(M+H)+
35-2.U-035
(U-035)
20mLナシ型フラスコにU-035-1のトリフルオロメタンスルホン酸塩(51.4mg、0.064mmoL)のテトラヒドロフラン5mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらN-メチルアニリン22μL(21.78mg、0.203mmoL)及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(10.4mg、9.00μmoL)を室温で順次加え、室温で1.25時間撹拌した。その後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(27.9mg、0.024mmoL)を追加した後、N,N-ジメチルホルムアミド0.5mLを加え、室温で、0.75時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣にジエチルエーテルを加え、超音波処理し、生成した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥し、灰褐色固体(55.2mg)を得た。
得られた灰褐色固体を以下に示すリサイクル分取に付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、U-035(6.4mg、収率17.45%)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z 574(M+H)+
装置:LC Forte/R (YMC社)
カラム:Xbridege C18、30x150mm, 5um
溶離液:0.1%ギ酸水溶液(A液)-0.1%ギ酸アセトニトリル(B液)
溶液組成(B液):30%
流速:25mL/min、21MPa
波長:254nm
20mLナシ型フラスコにU-035-1のトリフルオロメタンスルホン酸塩(51.4mg、0.064mmoL)のテトラヒドロフラン5mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらN-メチルアニリン22μL(21.78mg、0.203mmoL)及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(10.4mg、9.00μmoL)を室温で順次加え、室温で1.25時間撹拌した。その後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(27.9mg、0.024mmoL)を追加した後、N,N-ジメチルホルムアミド0.5mLを加え、室温で、0.75時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣にジエチルエーテルを加え、超音波処理し、生成した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥し、灰褐色固体(55.2mg)を得た。
得られた灰褐色固体を以下に示すリサイクル分取に付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、U-035(6.4mg、収率17.45%)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z 574(M+H)+
装置:LC Forte/R (YMC社)
カラム:Xbridege C18、30x150mm, 5um
溶離液:0.1%ギ酸水溶液(A液)-0.1%ギ酸アセトニトリル(B液)
溶液組成(B液):30%
流速:25mL/min、21MPa
波長:254nm
製造例36.U-036
(U-036)
20mL円筒型フラスコに入れたN-(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)-N-エチルグリシン (15,06mg、0.046mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド0.6mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらHATU(17,60mg、0.046mmoL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.022mL(16.32mg、0.126mmoL)室温で加え、室温で15分撹拌した。
次いで、メシル酸エキサテカン(21,7mg、0.042mmoL)を撹拌下に室温で加え、室温で1時間撹拌した。
次いで、ピペリジン4,16μL(3.58mg、0.042mmoL)を撹拌下に室温で加え、室温で3時間撹拌した。
得られた残渣を以下の条件の分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物(Rt 7.5min.付近)を含む画分を凍結乾燥することにより、U-036のギ酸塩(6.9mg、収率31.5%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 521(M+H)+
カラム:Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1% ギ酸水溶液(A液)- アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):15%(0.00min.)→55%(10.00min.)
20mL円筒型フラスコに入れたN-(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)-N-エチルグリシン (15,06mg、0.046mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド0.6mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらHATU(17,60mg、0.046mmoL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン0.022mL(16.32mg、0.126mmoL)室温で加え、室温で15分撹拌した。
次いで、メシル酸エキサテカン(21,7mg、0.042mmoL)を撹拌下に室温で加え、室温で1時間撹拌した。
次いで、ピペリジン4,16μL(3.58mg、0.042mmoL)を撹拌下に室温で加え、室温で3時間撹拌した。
得られた残渣を以下の条件の分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物(Rt 7.5min.付近)を含む画分を凍結乾燥することにより、U-036のギ酸塩(6.9mg、収率31.5%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 521(M+H)+
カラム:Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1% ギ酸水溶液(A液)- アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):15%(0.00min.)→55%(10.00min.)
参考例1の合成
参考例1-1
200mLナス型フラスコに入れた(S)-(-)-α-アミノ-γ-ブチロラクトン塩酸塩(すなわち、L-ホモセリンラクトン塩酸塩)(1.75g、12.72mmoL)をN,N-ジメチルホルムアミド60mLに溶解し、次いでFmoc-(L)-Asp-tert-ブチル(5.23g、12.71mmoL)を加え、トリエチルアミン3.65mL(2.65g、26.2mmoL)を加えた。次いでHATU(4.83g、12.70mmoL)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで二回抽出した。有機層を減圧濃縮することにより、標記化合物(6.16g、収率97.9%)を無色油状物として得た。
参考例1-1
参考例1-2
500mLのナス型フラスコに入れた参考例1-1(6.16g、12.46mmoL)をジクロロメタン60mLに溶解し、次いでトリフルオロ酢酸60mL(1.421g、12.46mmoL)を加え、室温で2時間撹拌し、反応終了後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をアセトニトリル50mLに溶解し、更に酢酸エチルを50mL追加した。析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄することにより、標記化合物(3.86g、収率70.68%)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 439(M+H)+
MS(ESI)m/z 439(M+H)+
参考例1-3
30mL円筒型フラスコに入れた参考例1-2(298mg、0.680mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド4mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらピペリジン0.270mL(232.2mg、2.73mmoL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。
反応終了後、キシレンを加えて減圧下で溶媒を除去した。
残渣にジエチルエーテル4mLおよび酢酸エチル8mLを加え、超音波処理し、固体を濾取した。濾取した固体に20%アセトニトリル水溶液を加え、減圧濃縮した。
得られた残渣に、酢酸エチルを加え濾過した。得られた固体にジエチルエーテルを加え濾過し、減圧乾燥することで、標記化合物(143mg、収率97.32%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 215(M-H)-
反応終了後、キシレンを加えて減圧下で溶媒を除去した。
残渣にジエチルエーテル4mLおよび酢酸エチル8mLを加え、超音波処理し、固体を濾取した。濾取した固体に20%アセトニトリル水溶液を加え、減圧濃縮した。
得られた残渣に、酢酸エチルを加え濾過した。得られた固体にジエチルエーテルを加え濾過し、減圧乾燥することで、標記化合物(143mg、収率97.32%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 215(M-H)-
参考例1-4
30mLの円筒型フラスコに入れたFmoc-(L)-Val-(L)―Cit-PAB-PNP(Angene社製)(292.7mg、0.382mmoL)、MMAE(MedChemExpress社製)(259.7mg、0.362mmoL)及び1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(56.3mg、0.414mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド3mL溶液に、窒素雰囲気下撹拌しながらN,N-ジイソプロピルエチルアミン70μL(51.94mg、0.402mmoL)を加え、室温で19.5時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にジエチルエーテル20mLを加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄し次いでジエチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物(415.8mg、収率85.43%)をベージュ色固体として得た。
MS(DUIS)m/z 673(M+2H)2+
MS(DUIS)m/z 673(M+2H)2+
参考例1-5
30mLのナシ型フラスコに入れた参考例1-4(414.7mg、0.308mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド5mL溶液に、室温でピペリジン0.244mL(210mg、2.465mmoL)を加えた後、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル、アセトニトリル、及びジクロロメタンを加え、溶解した後、ジエチルエーテルを加え、超音波処理し、生成した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することにより、標記化合物(280.3mg、収率80.96%)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z 1124(M+H)+
MS(ESI)m/z 1124(M+H)+
参考例1-6
30mLの円筒型フラスコに入れた参考例1-2(130.1mg、0.297mmoL)及び参考例1-5(309mg、0.275mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド5mL溶液に、室温でトリエチルアミン41μL(29.77mg、0.294mmoL)を加えた後、HATU(112.9mg、0.297mmoL)を室温で加え、その後、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、ジクロロメタン及び2-プロパノールを加え、減圧濃縮した。これにアセトニトリル10mL及び水10mLを加え、超音波処理した後、生成した固体を濾取し、アセトニトリル/水(1/1(V/V))10mLで洗浄し、その後、ジエチルエーテル20mLで洗浄し、得られた固体を減圧乾燥することにより、標記化合物(342.3mg、収率80.61%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 773(M+2H)2+
MS(ESI)m/z 773(M+2H)2+
参考例1-7
10mLのナシ型フラスコに入れた参考例1-6(49.7mg、0.032mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド450μL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらピペリジン10μL(8.62mg、0.101mmoL)を室温で加え、室温で50分間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去し、ジエチルエーテル10mLで洗浄し、得られた固体を減圧乾燥することにより、標記化合物(36.4mg、収率85.56%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 1323(M+H)+
MS(ESI)m/z 1323(M+H)+
参考例1
5mLの円筒型フラスコに入れた参考例1-7(10.0mg、7.57μmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド0.4mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら、1-マレインイミド-3-オキソ-7,10,13,16-テトラオキサ-4-アザノナデカン酸N-スクシンイミジル(8.2mg、0.027mmoL)のアセトニトリル400μL溶液を加え、室温下で1時間撹拌した。
得られた反応液を以下の条件で分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、参考例1(3.2mg、収率24.59%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 861(M+2H)2+
カラム:Waters SunFire Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):40%(0.00min.)→90%(10.00min.)
得られた反応液を以下の条件で分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、参考例1(3.2mg、収率24.59%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 861(M+2H)2+
カラム:Waters SunFire Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):40%(0.00min.)→90%(10.00min.)
参考例2の合成
参考例2-1
200mLのナスフラスコに入れた(L)-Val-(L)-Cit-PAB(Angene社製)(1.90g、5.01mmoL)及び参考例1-2(2.24g、5.11mmoL)をN,N-ジメチルホルムアミド50mLに懸濁し、トリエチルアミン0.71mL(0.52g、5.09mmoL)、次いでHATU(1.94g、5.10mmoL)を加え、室温で1時間撹拌した。得られた反応液に水30mL及びアセトン20mLを加え、30分間撹拌した後、ろ過し、水で洗浄し、次いでアセトン洗浄することにより、標記化合物(3.37g、収率84.13%)微黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z 800(M+H)+
参考例2-1
MS(ESI)m/z 800(M+H)+
参考例2-2
100mLのナスフラスコに入れた参考例2-1(1.027g、1.284mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド12mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらビス(4-ニトロフェニル)カーボネート(760mg、2.498mmoL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン440μL(0.33g、2.52mmoL)を室温で加え、室温で3時間撹拌した。次いで、N,N-ジメチルホルムアミド8mLを、撹拌下に室温で加え、室温で0.5時間撹拌した後、不溶物をろ過し、濾液を減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテルおよびヘキサンを加え、生成した固体を濾過し、水で4回洗浄し、次いでジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することにより、標記化合物(760mg、収率61.34%)を微黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z 965(M+H)+
MS(ESI)m/z 965(M+H)+
参考例2-3
10mLのナシ型フラスコに入れた参考例2-2(76.2mg、0.079mmoL)及びU-030(55.1mg、0.069mmoL)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(13.0mg、0.096mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド1mL溶液に、室温でN,N-ジイソプロピルエチルアミン40μL(29.68mg、0.230mmoL)を加えた後、室温で18時間撹拌した。その後、参考例2-2(22.3mg、0.023mmoL)を加え室温で6.5時間撹拌した。
反応終了後減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え生成した固体を濾取した。得られた固体に、アセトニトリル/水(1/1(V/V))10mLを加え、不溶物を濾過で除いたのち、凍結乾燥することにより、標記化合物(57.4mg、収率51.19%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 812(M+2H)2+
反応終了後減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え生成した固体を濾取した。得られた固体に、アセトニトリル/水(1/1(V/V))10mLを加え、不溶物を濾過で除いたのち、凍結乾燥することにより、標記化合物(57.4mg、収率51.19%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 812(M+2H)2+
参考例2-4
100mLのナシ型フラスコに入れた参考例2-3(57.4mg、0.035mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド2mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらピペリジン11μL(9.48mg、0.111mmoL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去し、ジエチルエーテル10mLで洗浄し、得られた固体を減圧乾燥することにより、標記化合物(51.8mg、収率93.23%)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z 1402(M+H)+
MS(ESI)m/z 1402(M+H)+
参考例2
参考例2-4(18mg、13μmoL)を用い、参考例1と同様に反応させ、標記化合物(5.2mg、収率22.49%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 901(M+2H)2+
MS(ESI)m/z 901(M+2H)2+
参考例3の合成
参考例3-1
100mLのナスフラスコに入れた亜リン酸ジ-tert-ブチル(1.94g、9.99mmoL)のアセトニトリル10mL溶液に、窒素気流下撹拌しながらアクリル酸ベンジル1.68mL(1.78g、10.98mmoL)を室温で加え、80℃で6時間撹拌した。
反応終了後、減圧濃縮し、得られた残渣を山善中圧分取(シリカ、L(40g)、ヘキサン/酢酸エチル=70/30(V/V)→50/50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物(2.23g、収率62.64%)を無色油状物として得た。
MS(ESI)m/z 357(M+H)+
参考例3-1
反応終了後、減圧濃縮し、得られた残渣を山善中圧分取(シリカ、L(40g)、ヘキサン/酢酸エチル=70/30(V/V)→50/50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物(2.23g、収率62.64%)を無色油状物として得た。
MS(ESI)m/z 357(M+H)+
参考例3-2
200mLのナス型フラスコに入れた参考例3-1(2.23g、6.26mmol)のエタノール22mL溶液に、窒素雰囲気下撹拌しながら10重量%パラジウム炭素NXタイプ(50重量%含水、1.30g、0.611mmoL)を加え、水素雰囲気下室温にて2時間撹拌した。
反応終了後、セライト545(商品名)で濾過し、エタノールで洗浄し、減圧濃縮することにより、標記化合物(1.68g、収率定量的)を無色油状物として得た。
MS(ESI)m/z 267(M+H)+
反応終了後、セライト545(商品名)で濾過し、エタノールで洗浄し、減圧濃縮することにより、標記化合物(1.68g、収率定量的)を無色油状物として得た。
MS(ESI)m/z 267(M+H)+
参考例3-3
100mLのナス型フラスコに入れた(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)プロパン酸(すなわち、(L)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)プロパン酸)(1.21g、4.26mmoL)(WO2019/195665記載)のジクロロメタン4mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら4M塩化水素の1,4-ジオキサン溶液21.3mL(3.11g、85mmol)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。
反応終了後、減圧下で溶媒を除去し、残渣に酢酸エチルを加え、生成した固体を濾過した。得られた固体をメタノールに溶解し、減圧濃縮することにより、標記化合物(1.17g、収率定量的)を淡黄色泡状物として得た。
反応終了後、減圧下で溶媒を除去し、残渣に酢酸エチルを加え、生成した固体を濾過した。得られた固体をメタノールに溶解し、減圧濃縮することにより、標記化合物(1.17g、収率定量的)を淡黄色泡状物として得た。
参考例3-4
30mLの円筒型フラスコに入れた参考例3-2(0.26g、0.976mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド3mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリエチルアミン0.13mL(0.09g、0.933mmoL)及びHATU(0.37g、0.973mmoL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。これをA液とした。
20mLの円筒型フラスコに入れた参考例3-3(0.21g、0.952mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド3mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリエチルアミン0.065mL(0.045g、0.466mmoL)を室温で加え、室温で10分撹拌した。
上記20mLの円筒型フラスコに、A液を室温で加え、室温で6時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液に水を加えメンブランフィルターでろ過した後、得られた溶液を以下の条件で分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物(143.9mg、収率34.96%)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 433(M+H)+
カラム:Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):30%(0.00min.)→36%(5.00min.)
20mLの円筒型フラスコに入れた参考例3-3(0.21g、0.952mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド3mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリエチルアミン0.065mL(0.045g、0.466mmoL)を室温で加え、室温で10分撹拌した。
上記20mLの円筒型フラスコに、A液を室温で加え、室温で6時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液に水を加えメンブランフィルターでろ過した後、得られた溶液を以下の条件で分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物(143.9mg、収率34.96%)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 433(M+H)+
カラム:Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):30%(0.00min.)→36%(5.00min.)
参考例3-5
30mLのナシ型フラスコに入れた参考例3-4(143.8mg、0.333mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド3mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリエチルアミン56μL(40.66mg、0.402mmoL)及びHATU(152.5mg、0.401mmoL)を室温で加え、室温で2分間撹拌した。次いで、tert-ブチル 1-アミノ-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-オエイト(112.5mg、0.350mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド0.5mL溶液を室温で加え、室温で1時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液を以下の条件で分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物(143.5mg、収率58.64%)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 734(M-H)-
カラム:Waters SunFire Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):20%(0.00min.)→60%(8.00min.)
反応終了後、反応溶液を以下の条件で分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物(143.5mg、収率58.64%)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 734(M-H)-
カラム:Waters SunFire Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):20%(0.00min.)→60%(8.00min.)
参考例3-6
30mLのナシ型フラスコに入れた参考例3-5(63.3mg、0.086mmoL)のジクロロメタン1.5mL溶液に、窒素気流下撹拌しながらトリフルオロ酢酸150μL(223.35mg、1.959mmoL)を室温で加え、室温で2.5時間撹拌した。次いで、トリフルオロ酢酸0.5mL(744.5mg、6.530mmoL)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣にアセトニトリル/水(1/1(V/V))2mLを加え、凍結乾燥することにより、標記化合物(56.6mg、収率定量的)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 568(M+H)+
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣にアセトニトリル/水(1/1(V/V))2mLを加え、凍結乾燥することにより、標記化合物(56.6mg、収率定量的)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 568(M+H)+
参考例3-7
100mLのナシ型フラスコに入れた参考例2-1(340.9mg、0.426mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド6mL溶液に、3-((ビス(ジイソプロピルアミノ)ホスフィノ)オキシ)プロパンニトリル255μL(242.25mg、0.804mmoL)及び1H-テトラゾール(56.6mg、0.808mmoL)をアルゴン雰囲気下撹拌しながら室温で加え、室温で15分間撹拌した。その後、室温下トリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル215μL(245.1mg、0.800mmoL)を加え、室温で30分間攪拌した。
その後、U-010(146mg、0.199mmol)及び5-(エチルチオ)-1H-テトラゾール(109.4mg、0.840mmoL)を加え、室温で1時間撹拌した。次いで、氷冷下tert-ブチルヒドロペルオキシド330μL(310.2mg、2.409mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。
その後、氷冷下ジアザビシクロウンデセン600μL(612mg、4.02mmoL)を加え、室温で1時間撹拌した。
反応終了後、ジエチルエーテル50mLを加え、上澄み液を除去した。次いでジエチルエーテル25mLを加え、上澄み液を除去した。次いでジエチルエーテル25mLを加え、上澄み液を除去し、減圧乾燥した。残渣を以下に示すリサイクル分取条件にて精製し、目的物を含む画分を減圧することにより、標記化合物(185.6mg、収率67.8%)を無色油状物として得た。
MS(ESI)m/z 1372(M+H)+
装置:LC Forte/R (YMC社)
カラム:Xserect HSS C18 19*150mm、5μm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-0.1%ギ酸アセトニトリル(B液)
溶液組成(B液):50%
その後、U-010(146mg、0.199mmol)及び5-(エチルチオ)-1H-テトラゾール(109.4mg、0.840mmoL)を加え、室温で1時間撹拌した。次いで、氷冷下tert-ブチルヒドロペルオキシド330μL(310.2mg、2.409mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。
その後、氷冷下ジアザビシクロウンデセン600μL(612mg、4.02mmoL)を加え、室温で1時間撹拌した。
反応終了後、ジエチルエーテル50mLを加え、上澄み液を除去した。次いでジエチルエーテル25mLを加え、上澄み液を除去した。次いでジエチルエーテル25mLを加え、上澄み液を除去し、減圧乾燥した。残渣を以下に示すリサイクル分取条件にて精製し、目的物を含む画分を減圧することにより、標記化合物(185.6mg、収率67.8%)を無色油状物として得た。
MS(ESI)m/z 1372(M+H)+
装置:LC Forte/R (YMC社)
カラム:Xserect HSS C18 19*150mm、5μm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-0.1%ギ酸アセトニトリル(B液)
溶液組成(B液):50%
参考例3
10mLの円筒型フラスコに入れた参考例3-6(11.9mg、0.021mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド600μL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリエチルアミン9μL(6.53mg、0.065mmoL)を加え、次いでHATU(8.7mg、0.023mmoL)を加え、室温で5分間撹拌した。次いで、参考例3-7(12.5mg、9.11μmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド400μL溶液を室温で加え、室温で3時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を以下の条件で分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物(1.29mg、収率7.37%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 961(M+2H)2+
カラム:Waters XSELECT HSS T3 Prep 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):20%(0.00min.)→35%(6.00min.)→80%(6.50min.)→80%(9.00min.)
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を以下の条件で分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物(1.29mg、収率7.37%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 961(M+2H)2+
カラム:Waters XSELECT HSS T3 Prep 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):20%(0.00min.)→35%(6.00min.)→80%(6.50min.)→80%(9.00min.)
参考例4の合成
参考例4-1
Fmoc-(L)-Val-(L)―Cit-PAB-PNP(Angene社製)(263.5mg、0.344mmoL)、およびMMAEの代わりにU―003のフリー体のギ酸塩(167.8mg、0.304mmoL)を用い、参考例1-4と同様に反応させることにより、標記化合物の粗体(390mg、収率定量的)を薄茶色固体として得た。
MS(ESI)m/z 1134(M+H)+
参考例4-1
MS(ESI)m/z 1134(M+H)+
参考例4-2
30mLの円筒型フラスコに入れた参考例4-1(103.3mg、0.091mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド2mL溶液に、窒素気流下撹拌しながらピペリジン87μL(74.99mg、0.881mmoL)を室温で加え、室温で0.5時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。
得られた残渣に、参考例1-2(115.5mg、0.263mmoL)、トリエチルアミン72μL(53.42mg、0.528mmoL)、N,N-ジメチルホルムアミド2mL、およびHATU(106.4mg、0.280mmoL)を室温で加え、室温で10分間撹拌した。次いで、参考例1-2(115.5mg、0.263mmoL)、トリエチルアミン72μL(53.42mg、0.528mmoL)、およびHATU(106.4mg、0.280mmoL)を室温で加え、室温で2間撹拌した。
反応液を、以下の条件で分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物(57.1mg、収率47.05%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 1333(M+H)+
カラム:Waters SunFire Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):30%(0.00min.)→80%(10.00min.)
得られた残渣に、参考例1-2(115.5mg、0.263mmoL)、トリエチルアミン72μL(53.42mg、0.528mmoL)、N,N-ジメチルホルムアミド2mL、およびHATU(106.4mg、0.280mmoL)を室温で加え、室温で10分間撹拌した。次いで、参考例1-2(115.5mg、0.263mmoL)、トリエチルアミン72μL(53.42mg、0.528mmoL)、およびHATU(106.4mg、0.280mmoL)を室温で加え、室温で2間撹拌した。
反応液を、以下の条件で分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物(57.1mg、収率47.05%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 1333(M+H)+
カラム:Waters SunFire Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):30%(0.00min.)→80%(10.00min.)
参考例4
5mLのサンプル管に入れた参考例4-2(10.0mg、7.51μmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド0.4mL溶液に、窒素気流下撹拌しながらピペリジン4μL(3.44mg、0.040mmoL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。
残渣にN,N-ジメチルホルムアミド0.4mLを加え撹拌しながら、1-マレインイミド-3-オキソ-7,10,13,16-テトラオキサ-4-アザノナデカン酸N-スクシンイミジル(15.4mg、0.030mmoL)を含むアセトニトリル0.4mL溶液を加え、1時間撹拌した。次いで、トリエチルアミン4μL(2.9mg、0.029mmoL)を加え、1時間撹拌した。
反応終了後、反応液に50%アセトニトリル水溶液3mLを加え、以下の条件で分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物(5.3mg、収率46.81%)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 755(M+2H)2+
カラム:Waters SunFire Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):30%(0.00min.)→60%(10.00min.)
残渣にN,N-ジメチルホルムアミド0.4mLを加え撹拌しながら、1-マレインイミド-3-オキソ-7,10,13,16-テトラオキサ-4-アザノナデカン酸N-スクシンイミジル(15.4mg、0.030mmoL)を含むアセトニトリル0.4mL溶液を加え、1時間撹拌した。次いで、トリエチルアミン4μL(2.9mg、0.029mmoL)を加え、1時間撹拌した。
反応終了後、反応液に50%アセトニトリル水溶液3mLを加え、以下の条件で分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物(5.3mg、収率46.81%)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 755(M+2H)2+
カラム:Waters SunFire Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):30%(0.00min.)→60%(10.00min.)
参考例5の合成
参考例5-1
参考例2-2(343.0mg、0.356mmoL)、およびU-30の代わりにU-029(290mg、0.356mmoL)を用い、参考例2-3と同様に反応させ、標記化合物(49.7mg、収率8.51%)を無色油状物として得た。
MS(DUIS)m/z 821(M+2H)2+
参考例5-1
MS(DUIS)m/z 821(M+2H)2+
参考例5
1-マレインイミド-3-オキソ-7,10,13,16-テトラオキサ-4-アザノナデカン酸N-スクシンイミジル(47mg、0.092mmoL)、および参考例4-2の代わりに参考例5-1(25mg、0.015mmoL)を用い、参考例4と同様に反応させ、標記化合物(21.0mg、収率75.86%)を白色固体として得た。
MS(DUIS)m/z 1815(M-H)-
MS(DUIS)m/z 1815(M-H)-
参考例6の合成
参考例6-1
20mLの円筒管に入れた参考例1-1(0.49g、0.991mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド5mL溶液に、窒素気流下撹拌しながらジアザビシクロウンデセン75μL(0.08g、0.498mmoL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。これを反応溶液Aとした。
別に20mLの円筒型フラスコに入れた参考例1-2(0.44g、1.004mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド3mL溶液に、窒素気流下撹拌しながら上記反応溶液A、次いでトリエチルアミン0.28mL(0.2g、2.009mmoL)、HATU(0.46g、1.210mmoL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液にtert-ブチルメチルエーテル8mLを加え、1規定塩酸2.5mL、次いで水8mLを加え、室温下で10分間攪拌した。析出物をろ過、水洗、tert-ブチルメチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物(0.53g、収率77.22%)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 693(M+H)+
参考例6-1
別に20mLの円筒型フラスコに入れた参考例1-2(0.44g、1.004mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド3mL溶液に、窒素気流下撹拌しながら上記反応溶液A、次いでトリエチルアミン0.28mL(0.2g、2.009mmoL)、HATU(0.46g、1.210mmoL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液にtert-ブチルメチルエーテル8mLを加え、1規定塩酸2.5mL、次いで水8mLを加え、室温下で10分間攪拌した。析出物をろ過、水洗、tert-ブチルメチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物(0.53g、収率77.22%)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 693(M+H)+
参考例6-2
30mLの円筒管に入れた参考例6-1(0.21g、0.303mmoL)をジクロロメタン2mLに溶解し、次いでトリフルオロ酢酸2mLを加え、室温で1時間攪拌した。
反応終了後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣にアセトニトリル3mLを加え、析出した固体を濾取し、アセトニトリルで洗浄することにより、標記化合物(0.21g、収率定量的)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 637(M+H)+
反応終了後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣にアセトニトリル3mLを加え、析出した固体を濾取し、アセトニトリルで洗浄することにより、標記化合物(0.21g、収率定量的)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 637(M+H)+
参考例6-3
20mLの円筒管に入れた参考例6-1(0.21g、0.303mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド2mL溶液に、窒素気流下撹拌しながらジアザビシクロウンデセン23μL(0.02g、0.153mmoL)を加え、室温で1時間撹拌した。これを反応溶液Aとした。
別の20mLの円筒管に入れた参考例6-2(0.22g、0.306mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド2mL溶液に、窒素気流下撹拌しながら反応溶液A、トリエチルアミン85μL(0.06g、0.610mmoL)、及びHATU(0.14g、0.368mmoL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液にtert-ブチルメチルエーテル10mL、1規定塩酸0.76mL、および水10mLを加え室温下10分間撹拌した。析出した固体を濾過し、水及びtert-ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥することにより、標記化合物(0.31g、収率93.89%)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 1089(M+H)+
別の20mLの円筒管に入れた参考例6-2(0.22g、0.306mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド2mL溶液に、窒素気流下撹拌しながら反応溶液A、トリエチルアミン85μL(0.06g、0.610mmoL)、及びHATU(0.14g、0.368mmoL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液にtert-ブチルメチルエーテル10mL、1規定塩酸0.76mL、および水10mLを加え室温下10分間撹拌した。析出した固体を濾過し、水及びtert-ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥することにより、標記化合物(0.31g、収率93.89%)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 1089(M+H)+
参考例6-4
30mLの円筒管に入れた参考例6-3(10.0mg、9.18μmoL)に、窒素気流下撹拌しながらトリフルオロ酢酸0.1mLを室温で加え、室温で1時間撹拌した。
反応終了後、溶媒を減圧濃縮し得られた残渣にアセトニトリル0.3mLを加え析出した固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥することにより、標記化合物(8.4mg、収率88.56%)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 1033(M+H)+
反応終了後、溶媒を減圧濃縮し得られた残渣にアセトニトリル0.3mLを加え析出した固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥することにより、標記化合物(8.4mg、収率88.56%)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 1033(M+H)+
参考例6-5
参考例1-5の代わりに参考例1-7(6.9mg、5.22μmoL)、および参考例1-2の代わりに参考例6-4(6.6mg、6.39μmoL)を用い、参考例1-7と同様に反応させ、標記化合物(6.76mg、収率55.41%)を無色泡状物として得た。
MS(ESI)m/z 1169(M+2H)2+
MS(ESI)m/z 1169(M+2H)2+
参考例6
1-マレインイミド-3-オキソ-7,10,13,16-テトラオキサ-4-アザノナデカン酸N-スクシンイミジル(7.2mg、0.014mmoL)、および参考例4-2の代わりに参考例6-5(5.3mg、2.268μmoL)を用い、参考例4と同様に反応させ、標記化合物(2.62mg、収率45.97%)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 1257(M+2H)2+
MS(ESI)m/z 1257(M+2H)2+
参考例7の合成
参考例7-1
100mLのナス型フラスコに入れた(S)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)プロパン酸(すなわち、(L)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)プロパン酸)(1.20g、4.22mmoL)(WO2019/195665記載)のジクロロメタン50mL溶液に、窒素雰囲気下撹拌しながらトリフルオロ酢酸3.24mLを室温で加え、室温で4時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、ジエチルエーテル20mLを加え析出した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥することにより、標記化合物(0.9734g、収率77.33%)をベージュ色固体として得た。
MS(ESI)m/z 185(M+H)+
参考例7-1
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、ジエチルエーテル20mLを加え析出した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥することにより、標記化合物(0.9734g、収率77.33%)をベージュ色固体として得た。
MS(ESI)m/z 185(M+H)+
参考例7-2
100mLのナス型フラスコに入れた参考例7-1(591mg、1.982mmoL)及び(9H-フルオレン-9-イル)メチル カルボノクロリデート(536mg、2.072mmoL)のテトラヒドロフラン10mL溶液に、空気雰囲気下撹拌しながら炭酸水素ナトリウム(973mg、11.58mmoL)を含む水溶液5mLを0℃で加え、室温で1時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液に10重量%のクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた残渣を山善中圧分取(シリカ、L(40g)、酢酸エチル/メタノール=100/0(V/V)→60/40(V/V)(Rf=0.13(酢酸エチル/メタノール=95/5(V/V)))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物(761mg、収率94.48%)を白色泡状物として得た。
MS(ESI)m/z 407(M+H)+
反応終了後、反応溶液に10重量%のクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた残渣を山善中圧分取(シリカ、L(40g)、酢酸エチル/メタノール=100/0(V/V)→60/40(V/V)(Rf=0.13(酢酸エチル/メタノール=95/5(V/V)))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物(761mg、収率94.48%)を白色泡状物として得た。
MS(ESI)m/z 407(M+H)+
参考例7-3
tert-ブチル 1-アミノ-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-オエイト(477mg、1.484mmoL)、および参考例3-4の代わりに参考例7-2(692mg、1.703mmoL)を用い、参考例3-5と同様に反応させ、標記化合物(918mg、収率87.15%)を橙色油状物として得た。
MS(ESI)m/z 710(M+H)+
MS(ESI)m/z 710(M+H)+
参考例7-4
30mL円筒型フラスコに入れた参考例7-3(780mg、1.099mmoL)のジクロロメタン12mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらジアザビシクロウンデセン75μL(75.75mg、0.498mmoL)を室温で加え、室温で40分間撹拌した。これを反応溶液Aとした。
別の100mLナスフラスコに入れた(S)-5-オキソテトラヒドロフラン-2-カルボン酸(211mg、1.622mmoL)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(223mg、1.650mmoL)のジクロロメタン12mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら上記反応溶液Aおよび1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(320mg、1.669mmoL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液に5重量%クエン酸水溶液10mLを加え、塩化メチレンで抽出した。次いで飽和食塩水5mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。
得られた残渣を山善中圧分取(COOH,M(16g)を2連結、ジクロロエタン/メタノール=100/0(V/V)→92/8(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物(187mg、収率28.38%)を薄茶色油状物として得た。
MS(ESI)m/z 598(M-H)-
別の100mLナスフラスコに入れた(S)-5-オキソテトラヒドロフラン-2-カルボン酸(211mg、1.622mmoL)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(223mg、1.650mmoL)のジクロロメタン12mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら上記反応溶液Aおよび1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(320mg、1.669mmoL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液に5重量%クエン酸水溶液10mLを加え、塩化メチレンで抽出した。次いで飽和食塩水5mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。
得られた残渣を山善中圧分取(COOH,M(16g)を2連結、ジクロロエタン/メタノール=100/0(V/V)→92/8(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物(187mg、収率28.38%)を薄茶色油状物として得た。
MS(ESI)m/z 598(M-H)-
参考例7-5
参考例3-5の代わりに参考例7-4(21mg、0.035mmoL)を用い、参考例3-6と同様に反応させ、標記化合物(20mg、収率定量的)を微黄色油状物として得た。
MS(ESI)m/z 544(M+H)+
MS(ESI)m/z 544(M+H)+
参考例7
参考例3-7の代わりに参考例1-7(18mg、0.014mmoL)、および参考例3-6の代わりに参考例7-5(20mg、0.037mmoL)を用い、参考例3と同様に反応させ、標記化合物(14.2mg、収率56.44%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 924(M+2H)2+
MS(ESI)m/z 924(M+2H)2+
参考例8の合成
参考例3-6(6.10mg、10.75μmoL)、および参考例3-7の代わりに参考例1-7(14.33mg、10.84μmoL)を用い、参考例3と同様に反応させ、標記化合物(5.91mg、収率29.38%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 936(M+2H)2+
MS(ESI)m/z 936(M+2H)2+
参考例9の合成
参考例9-1
参考例2-2(198.0mg、0.205mmoL)、およびU-030の代わりにエチルグリシン(25.9mg、0.251mmoL)を用い、参考例2-3と同様に反応させ、標記化合物(80.5mg、収率42.23%)を微黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z 929(M+H)+
参考例9-1
MS(ESI)m/z 929(M+H)+
参考例9-2
10mL円筒型フラスコに入れたメシル酸エキサテカン(65.3mg、0.123mmoL)、参考例9-1(125mg、0.135mmoL)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(46.9mg、0.245mmoL)、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(18.7mg、0.122mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド0.2mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらトリエチルアミン0.034mL(24.68mg、0.244mmoL)を室温で加え、室温で12時間撹拌した。
得られた反応液を以下の条件の分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去後、凍結乾燥することにより標記化合物(80.3mg、収率48.55%)を無色固体として得た。
MS(DUIS)m/z 673(M+2H)2+
カラム:Waters SunFire Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):50%(0.00min.)→62%(6.00min.)
得られた反応液を以下の条件の分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去後、凍結乾燥することにより標記化合物(80.3mg、収率48.55%)を無色固体として得た。
MS(DUIS)m/z 673(M+2H)2+
カラム:Waters SunFire Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):50%(0.00min.)→62%(6.00min.)
参考例9
5mLのサンプル管に入れた参考例9-2(12.1mg、8.99μmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド0.8mL溶液に、空気流下撹拌しながらピペリジン1.74μL(1.5mg、0.018mmoL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。
残渣にN,N-ジメチルホルムアミド0.8mLを加え撹拌しながら、参考例3-6(10.1mg、0.018mmoL)、HATU(8.2mg、0.022mmoL)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン11μL(8.14mg、0.063mmoL)を加え、室温で30分間撹拌した。
反応終了後、反応液に50%アセトニトリル水溶液5mLを加え、以下の条件で分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物(4.7mg、収率31.25%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 837(M+2H)2+
カラム:Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):20%(0.00min.)→20%(2.00min.)→70%(8.00min.)
残渣にN,N-ジメチルホルムアミド0.8mLを加え撹拌しながら、参考例3-6(10.1mg、0.018mmoL)、HATU(8.2mg、0.022mmoL)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン11μL(8.14mg、0.063mmoL)を加え、室温で30分間撹拌した。
反応終了後、反応液に50%アセトニトリル水溶液5mLを加え、以下の条件で分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物(4.7mg、収率31.25%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 837(M+2H)2+
カラム:Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):20%(0.00min.)→20%(2.00min.)→70%(8.00min.)
参考例10の合成
参考例10-1
200mLナスフラスコに入れた参考例2-1(4.7g、5.88mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド50mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらピペリジン1.45mL(1.25g、14.64mmoL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。次いで、ピペリジン0.29mL(0.25g、2.93mmoL)を撹拌下に室温で加え、室温で2時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。
反応終了後、残渣に酢酸エチル及びジエチルエーテルを加え、生成した固体を濾取し、50℃で4時間減圧乾燥することで、標記化合物(4.98g、収率定量的)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 578(M+H)+
参考例10-1
反応終了後、残渣に酢酸エチル及びジエチルエーテルを加え、生成した固体を濾取し、50℃で4時間減圧乾燥することで、標記化合物(4.98g、収率定量的)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 578(M+H)+
参考例10-2
300mLナスフラスコに入れた参考例10-1(4.24g、7.34mmoL)及び無水炭酸カリウム(1.52g、11.00mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド60mLに水0.3mLを加えた。空気雰囲気下撹拌しながらトリチルクロリド(1.03g、3.69mmoL)を室温で加え、室温で0.5時間撹拌した。次いで、トリチルクロリド(1.03g、3.69mmoL)を撹拌下に室温で加え、室温で0.5時間撹拌した。次いで、トリチルクロリド(1.01g、3.62mmoL)を撹拌下に室温で加え、室温で0.5時間撹拌した。次いで、水0.3mL及びトリチルクロリド(0.496g、1.779mmoL)を撹拌下に室温で加え、室温で15分間撹拌した。
反応液に酢酸エチル100mL、ジエチルエーテル50mL、テトラヒドロフラン25mLを加え、次いで水75mL、および飽和食塩水25mLを加えて攪拌し、分液した。得られた水層を濃縮後に再度酢酸エチルで抽出した。上記有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。
得られた残渣にテトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、およびヘキサンを加え濾取し、固体をtert-ブチルメチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物(2.69g、収率44.69%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 820(M+H)+
反応液に酢酸エチル100mL、ジエチルエーテル50mL、テトラヒドロフラン25mLを加え、次いで水75mL、および飽和食塩水25mLを加えて攪拌し、分液した。得られた水層を濃縮後に再度酢酸エチルで抽出した。上記有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。
得られた残渣にテトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、およびヘキサンを加え濾取し、固体をtert-ブチルメチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物(2.69g、収率44.69%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 820(M+H)+
参考例10-3
300mLナスフラスコに入れたメシル酸エキサテカン(1.60g、3.01mmoL)のアセトニトリル90mLと水30mL混合溶液に、窒素雰囲気下撹拌しながら炭酸水素ナトリウム(1.26g、15.00mmoL)および(9H-フルオレン-9-イル)メチル カルボノクロリデート(0.93g、3.59mmoL)を室温で加え、室温で2.5時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液に水150mLを加え、氷冷下で10分間攪拌した。析出した固体を分離し、減圧乾燥することで、標記化合物(1.91g、収率96.48%)を微黄色固体として得た
MS(ESI)m/z 658(M+H)+
反応終了後、反応溶液に水150mLを加え、氷冷下で10分間攪拌した。析出した固体を分離し、減圧乾燥することで、標記化合物(1.91g、収率96.48%)を微黄色固体として得た
MS(ESI)m/z 658(M+H)+
参考例10-4
500mLナスフラスコに入れた参考例10-3(6.44g、.79mmoL)のジクロロメタン200mL溶液に、窒素雰囲気下撹拌しながら4-ニトロフェニル カルボノクロリデート(5.92g、29.4mmoL)、トリエチルアミン5.45mL(3.96g、39.1mmoL)、及び4-ジメチルアミノピリジン(1.79g、14.65mmoL)を室温で加え、室温で4時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液に0.2規定塩酸120mL、ジクロロメタン150mL、及び水100mLを加え、セライト濾過し、有機層を分離した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を山善中圧分取(シリカ、L(40g)、ヘキサン/酢酸エチル=50/50(V/V)→0/100(V/V)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物(5.06g、収率62.81%)を茶色固体として得た
MS(ESI)m/z 823(M+H)+
反応終了後、反応溶液に0.2規定塩酸120mL、ジクロロメタン150mL、及び水100mLを加え、セライト濾過し、有機層を分離した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を山善中圧分取(シリカ、L(40g)、ヘキサン/酢酸エチル=50/50(V/V)→0/100(V/V)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物(5.06g、収率62.81%)を茶色固体として得た
MS(ESI)m/z 823(M+H)+
参考例10-5
500mLナスフラスコに入れた参考例10-4(3.56g、4.33mmoL)のジクロロメタン108mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例10-2(3.25g、3.96mmoL)、トリエチルアミン1.22mL(0.89g、8.75mmoL)、及び4-ジメチルアミノピリジン(1.02g、8.35mmoL)を室温で加え、室温で7.5時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液に飽和食塩水を加え、その混合溶液を塩化メチレンで抽出し、有機層を減圧濃縮した。
得られた残渣を山善中圧分取(シリカ、3L(135g)、酢酸エチル/メタノール=100/0(V/V)→70/30(V/V)(Rf=0.22(酢酸エチル/メタノール=90/10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物(1.86g、収率31.21%)を微黄色固体として得た
MS(ESI)m/z 1262(M+H-Trt)+
反応終了後、反応溶液に飽和食塩水を加え、その混合溶液を塩化メチレンで抽出し、有機層を減圧濃縮した。
得られた残渣を山善中圧分取(シリカ、3L(135g)、酢酸エチル/メタノール=100/0(V/V)→70/30(V/V)(Rf=0.22(酢酸エチル/メタノール=90/10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物(1.86g、収率31.21%)を微黄色固体として得た
MS(ESI)m/z 1262(M+H-Trt)+
参考例10-6
10mL円筒型フラスコに入れた参考例10-5(15mg、9.98μmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド1mL溶液に、空気雰囲気下撹拌しながらピペリジン10μL(8.6mg、0.101mmoL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。
反応溶液を減圧濃縮し、残渣にジクロロメタン1mLを加え、トリエチルアミン4μL(2.9mg、0.029mmoL)、次いで、無水酢酸3.0μL(3.24mg、0.032mmoL)を撹拌下に室温で加え、室温で36時間撹拌した。
溶媒を減圧濃縮し、残渣にN,N-ジメチルホルムアミド1mLを加えた。次いで、ギ酸0.50mL(600mg、13.04mmoL)を、撹拌下に室温で加え、室温で1時間撹拌した。
得られた残渣を以下の条件の分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物(4.9mg、収率43.58%)を無色固体として得た
MS(ESI)m/z 1081(M+H)+
カラム:Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒: 0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):20%(0.00min.)→60%(10.00min.)
反応溶液を減圧濃縮し、残渣にジクロロメタン1mLを加え、トリエチルアミン4μL(2.9mg、0.029mmoL)、次いで、無水酢酸3.0μL(3.24mg、0.032mmoL)を撹拌下に室温で加え、室温で36時間撹拌した。
溶媒を減圧濃縮し、残渣にN,N-ジメチルホルムアミド1mLを加えた。次いで、ギ酸0.50mL(600mg、13.04mmoL)を、撹拌下に室温で加え、室温で1時間撹拌した。
得られた残渣を以下の条件の分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物(4.9mg、収率43.58%)を無色固体として得た
MS(ESI)m/z 1081(M+H)+
カラム:Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒: 0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):20%(0.00min.)→60%(10.00min.)
参考例10
参考例3-6(16.1mg、0.028mmoL)、および参考例3-7の代わりに参考例10-6(4.9mg、4.35μmoL)を用い、参考例3と同様に反応させ、標記化合物(4.1mg、収率57.84%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 816(M+2H)2+
MS(ESI)m/z 816(M+2H)2+
参考例11の合成
参考例11-1
30mLナシ型フラスコに入れた参考例10-5(66.8mg、0.044mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド2mL溶液に、空気雰囲気下撹拌しながらピペリジン22μL(18.92mg、0.222mmoL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。
反応溶液を減圧濃縮し、残渣にN,N-ジメチルホルムアミド2mLを加え、トリエチルアミン19μL(13.79mg、0.136mmoL)、次いで2-ヒドロキシ酢酸(10.1mg、0.133mmoL)及びHATU(50.7mg、0.133mmoL)を撹拌下に室温で加え、室温で3時間撹拌した。
次いで、ギ酸1mL(1200mg、26.1mmoL)を、室温で加え室温で1時間撹拌した。
得られた残渣を以下の条件の分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物(30.6mg、収率60.25%)を薄茶色固体として得た。
MS(ESI)m/z 1097(M+H)+
カラム:Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒: 0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):20%(0.00min.)→60%(10.00min.)
参考例11-1
反応溶液を減圧濃縮し、残渣にN,N-ジメチルホルムアミド2mLを加え、トリエチルアミン19μL(13.79mg、0.136mmoL)、次いで2-ヒドロキシ酢酸(10.1mg、0.133mmoL)及びHATU(50.7mg、0.133mmoL)を撹拌下に室温で加え、室温で3時間撹拌した。
次いで、ギ酸1mL(1200mg、26.1mmoL)を、室温で加え室温で1時間撹拌した。
得られた残渣を以下の条件の分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物(30.6mg、収率60.25%)を薄茶色固体として得た。
MS(ESI)m/z 1097(M+H)+
カラム:Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒: 0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):20%(0.00min.)→60%(10.00min.)
参考例11
参考例3-6(16.5mg、0.029mmoL)、および参考例3-7の代わりに参考例11-1(6.6mg、5.77μmoL)を用い、参考例3と同様に反応させ、標記化合物(3.6mg、収率37.87%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 824(M+2H)2+
MS(ESI)m/z 824(M+2H)2+
参考例12の合成
参考例12-1
50mLのナシ型フラスコに入れた参考例2-1(162.2mg、0.203mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド3mL溶液に、2-シアノエチルN,N,N’,N’-テトライソプロピルホスホロジアミダイト130μL(123.5mg、0.410mmoL)及び1H-テトラゾール(29.8mg、0.425mmoL)をアルゴン雰囲気下撹拌しながら室温で加え、室温で15分間撹拌した。その後、室温下トリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル110μL(125.4mg、0.409mmoL)を加え、室温で30分間攪拌した。
その後、DXd(100.7mg、0.204mmoL)及び5-(エチルチオ)-1H-テトラゾール(53.8mg、0.413mmoL)を加え、室温で1時間撹拌した。次いで、室温下70%tert-ブチルヒドロペルオキシド水溶液170μL(159.8mg、1.241mmoL)を加え、室温で1.6時間撹拌した。
その後、氷冷下ジアザビシクロウンデセン300μL(306mg、2.01mmoL)を加え、室温で1.5時間撹拌した。
反応終了後、ジエチルエーテル30mLを加え、上澄み液を除去した。次いでジエチルエーテル15mLを加え、上澄み液を除去した。次いでジエチルエーテル15mLを加え、上澄み液を除去した。次いでアセトニトリル20mLを加え、上澄み液を除去した。次いでアセトニトリル10mLを加え、上澄み液を除去した。次いでジエチルエーテル20mLを加え、上澄み液を除去し、減圧乾燥し、標記化合物の粗体を得た。その粗体を以下に示すリサイクル分取条件にて精製し、目的物を含む画分を減圧することにより、標記化合物(39.8mg、収率17.32%)をベージュ固体として得た。
MS(ESI)m/z 1133(M+H)+
装置:LC Forte/R (YMC社)
カラム:XBridge Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:25mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-0.1%ギ酸アセトニトリル(B液)
溶液組成(B液):40%
参考例12-1
その後、DXd(100.7mg、0.204mmoL)及び5-(エチルチオ)-1H-テトラゾール(53.8mg、0.413mmoL)を加え、室温で1時間撹拌した。次いで、室温下70%tert-ブチルヒドロペルオキシド水溶液170μL(159.8mg、1.241mmoL)を加え、室温で1.6時間撹拌した。
その後、氷冷下ジアザビシクロウンデセン300μL(306mg、2.01mmoL)を加え、室温で1.5時間撹拌した。
反応終了後、ジエチルエーテル30mLを加え、上澄み液を除去した。次いでジエチルエーテル15mLを加え、上澄み液を除去した。次いでジエチルエーテル15mLを加え、上澄み液を除去した。次いでアセトニトリル20mLを加え、上澄み液を除去した。次いでアセトニトリル10mLを加え、上澄み液を除去した。次いでジエチルエーテル20mLを加え、上澄み液を除去し、減圧乾燥し、標記化合物の粗体を得た。その粗体を以下に示すリサイクル分取条件にて精製し、目的物を含む画分を減圧することにより、標記化合物(39.8mg、収率17.32%)をベージュ固体として得た。
MS(ESI)m/z 1133(M+H)+
装置:LC Forte/R (YMC社)
カラム:XBridge Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:25mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-0.1%ギ酸アセトニトリル(B液)
溶液組成(B液):40%
参考例12
参考例3-6(13.2mg、0.023mmoL)、および参考例3-7の代わりに参考例12-1(11.5mg、10.15μmoL)を用い、参考例3と同様に反応させ、標記化合物(5.78mg、収率33.85%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 842(M+2H)2+
MS(ESI)m/z 842(M+2H)2+
参考例13の合成
参考例13-1
N-[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]グリシルグリシル-L-フェニルアラニル-N-[(2-{[(1S,9S)-9-エチル-5-フルオロ-9-ヒドロキシ-4-メチル-10,13-ジオキソ-2,3,9,10,13,15-ヘキサヒドロ-1H,12H-ベンゾ[de]ピラノ[3’,4’:6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-1-イル]アミノ}-2-オキソエトキシ)メチル]グリシンアミド(JP6186045記載化合物)(102.8mg、0.040mmoL、含量41%)のN,N-ジメチルホルムアミド0.3mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらジアザビシクロウンデセン9μL(9.09mg、0.06mmoL)を室温で加え、室温で12時間撹拌した。2規定塩酸30μLを加えた。これを反応溶液Aとした。
上記とは別に10mL円筒型フラスコに入れた参考例1-2(26.1mg、0.060mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド0.2mL溶液に、撹拌しながらトリエチルアミン8.5μL(6.17mg、0.061mmoL)、およびHATU(22.8mg、0.060mmoL)を室温で加え、室温で30分間撹拌し、上記反応溶液Aに加え、室温で1時間攪拌した。
得られた反応液を以下の条件の分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去後、凍結乾燥することにより標記化合物(17.9mg、収率35.8%)を無色アモルファスとして得た。
MS(ESI)m/z 1262(M+H)+
カラム: Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%蟻酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):40%(0.00min.)→60%(8.00min.)
参考例13-1
上記とは別に10mL円筒型フラスコに入れた参考例1-2(26.1mg、0.060mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド0.2mL溶液に、撹拌しながらトリエチルアミン8.5μL(6.17mg、0.061mmoL)、およびHATU(22.8mg、0.060mmoL)を室温で加え、室温で30分間撹拌し、上記反応溶液Aに加え、室温で1時間攪拌した。
得られた反応液を以下の条件の分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去後、凍結乾燥することにより標記化合物(17.9mg、収率35.8%)を無色アモルファスとして得た。
MS(ESI)m/z 1262(M+H)+
カラム: Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%蟻酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):40%(0.00min.)→60%(8.00min.)
参考例13
1-マレインイミド-3-オキソ-7,10,13,16-テトラオキサ-4-アザノナデカン酸N-スクシンイミジルの代わりに6-マレイミドヘキサン酸N-スクシンイミジル(8.75mg、0.028mmoL)、および参考例4-2の代わりに参考例13-1(17.9mg、0.014mmoL)を用い、参考例4と同様に反応させ、標記化合物(3.6mg、収率20.59%)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 1233(M+H)+
MS(ESI)m/z 1233(M+H)+
参考例14の合成
参考例14-1
参考例2-2(23.1mg、0.024mmoL)、およびU―030の代わりにエリブリン メシレート(16.4mg、0.020mmoL)を用い、参考例2-3と同様に反応させ、標記化合物(21.0mg、収率67.98%)を無色アモルファスとして得た。
MS(DUIS)m/z 1555(M+H)+
参考例14-1
MS(DUIS)m/z 1555(M+H)+
参考例14
参考例3-6(11.7mg、0.021mmoL)、および参考例9-2の代わりに参考例14-1(8.3mg、5.33μmoL)を用い、参考例9と同様に反応させ、標記化合物(6.9mg、収率68.69%)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z 942(M+2H)2+
MS(ESI)m/z 942(M+2H)2+
参考例15の合成
参考例15-1
100mLの円筒型フラスコに入れたビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル) 4,7,10,13,16-ペンタオキサノナデカンジオエイト(1.08g、2.028mmoL)および1-ヒドロキシピロリジン-2,5-ジオン(46.6mg、0.405mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド16mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(77.3mg、0.403mmoL)およびトリエチルアミン 0.84mL(0.61g、6.03mmoL)を室温で滴下し、室温で20分間撹拌した。次いで水4mLを加えた後、アレンドロン酸(0.50g、2.007mmoL)及びトリエチルアミン 0.84mL(0.61g、6.03mmoL)の水4mL/N,N-ジメチルホルムアミド2mL混合溶液を撹拌下に室温で滴下し、室温で20分間撹拌し、その後2規定塩酸3mLを加えた。
得られた残渣を以下の条件の分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより標記化合物(0.31g、収率23.17%)を無色油状物として得た。
MS(ESI)m/z 667(M+H)+
カラム:Waters XSelect HSS T3 OBD 5um (19*150mm)
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1% ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):5%(0.00min.)→30%(10.00min.)
参考例15-1
得られた残渣を以下の条件の分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより標記化合物(0.31g、収率23.17%)を無色油状物として得た。
MS(ESI)m/z 667(M+H)+
カラム:Waters XSelect HSS T3 OBD 5um (19*150mm)
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1% ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):5%(0.00min.)→30%(10.00min.)
参考例15-2
20mLの円筒型フラスコに入れた参考例15-1(0.31g、0.465mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド9mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら参考例3-3(0.21g、0.952mmoL)およびトリエチルアミン0.65mL(0.47g、4.66mmoL)を室温で加え、室温で1時間撹拌し、その後2規定塩酸2.3mLを加えた。
得られた残渣を以下の条件の分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去後、凍結乾燥することにより標記化合物(272.7mg、収率79.71%)を無色油状物として得た。
MS(ESI)m/z 736(M+H)+
カラム:Waters XSelect HSS T3 OBD 5um (19*150mm)
流速:17 mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):5%(0.00min.)→20%(6.00min.)
得られた残渣を以下の条件の分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去後、凍結乾燥することにより標記化合物(272.7mg、収率79.71%)を無色油状物として得た。
MS(ESI)m/z 736(M+H)+
カラム:Waters XSelect HSS T3 OBD 5um (19*150mm)
流速:17 mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):5%(0.00min.)→20%(6.00min.)
参考例15-3
tert-ブチル 1-アミノ-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-オエイト(17.5mg、0.054mmoL)、および参考例3-4の代わりに参考例15-2(40.0mg、0.054mmoL)を用い、参考例3-5と同様に反応させ、標記化合物(20.4mg、収率36.11%)を無色油状物として得た。
MS(ESI)m/z 1040(M+H)+
MS(ESI)m/z 1040(M+H)+
参考例15-4
参考例3-5の代わりに参考例15-3(20.3mg、0.020mmoL)を用い、参考例3-6と同様に反応させ、標記化合物(9.0mg、収率46.87%)を無色油状物として得た。
MS(ESI)m/z 983(M+H)+
MS(ESI)m/z 983(M+H)+
参考例15
参考例3-7(8.4mg、6.12μmoL)、および参考例3-6の代わりに参考例15-4(9.0mg、9.16μmoL)を用い、参考例3と同様に反応させ、標記化合物(9.97mg、収率69.68%)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 1169(M+2H)2+
MS(ESI)m/z 1169(M+2H)2+
参考例16の合成
参考例16-1
30mLの円筒型フラスコに入れた(2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)エチル)グリシン(0.28g、0.823mmoL)のメタノール5mL/ジクロロメタン5mL混合溶液に、撹拌しながら37%ホルムアルデヒド水溶液0.28mL(0.31g、3.76mmoL)、ギ酸0.26mL(0.31g、6.78mmoL)、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.26g、1.227mmoL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.26g、1.227mmoL)を加えた。
反応終了後、溶媒を減圧濃縮した後、アセトニトリル及び水を加えメンブレンフィルターを用いてろ過した。
得られた溶液を以下の条件の分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去後、凍結乾燥することにより標記化合物(0.15g、収率51.45%)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 355(M+H)+
カラム:Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):30%(0.00min.)→45%(6.00min.)
参考例16-1
反応終了後、溶媒を減圧濃縮した後、アセトニトリル及び水を加えメンブレンフィルターを用いてろ過した。
得られた溶液を以下の条件の分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去後、凍結乾燥することにより標記化合物(0.15g、収率51.45%)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 355(M+H)+
カラム:Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):30%(0.00min.)→45%(6.00min.)
参考例16-2
5mLのサンプル管に入れた参考例14-1(7.1mg、4.56μmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド0.5mL溶液に、空気雰囲気下撹拌しながらピペリジン5μL(4.3mg、0.050mmoL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した後減圧濃縮した。これを残渣Aとした。
別の5mLのサンプル管に入れた参考例16-1(3.4mg、9.59μmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド0.5mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらジメチルベンジルアミン1.5μL(1.35mg、9.98μmoL)、次いでHATU(3.4mg、8.94μmoL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。
上記反応液を残渣Aに加え、室温下で1時間攪拌した。次いで、HATU(1mg、2.63μmoL)を加えた。
得られた反応液を以下の条件の分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物(4.5mg、収率59.05%)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 836(M+2H)2+
カラム:Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17 mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):30%(0.00min.)→80%(8.00min)
別の5mLのサンプル管に入れた参考例16-1(3.4mg、9.59μmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド0.5mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらジメチルベンジルアミン1.5μL(1.35mg、9.98μmoL)、次いでHATU(3.4mg、8.94μmoL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。
上記反応液を残渣Aに加え、室温下で1時間攪拌した。次いで、HATU(1mg、2.63μmoL)を加えた。
得られた反応液を以下の条件の分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物(4.5mg、収率59.05%)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 836(M+2H)2+
カラム:Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17 mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):30%(0.00min.)→80%(8.00min)
参考例16
参考例3-6(6.0mg、10.57μmoL)、および参考例9-2の代わりに参考例16-2(4.5mg、2.69μmoL)を用い、参考例9と同様に反応させ、標記化合物(2.40mg、収率44.59%)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 1000(M+2H)2+
MS(ESI)m/z 1000(M+2H)2+
参考例17の合成
参考例17-1
30mLの円筒型フラスコに入れた参考例3-2(0.54g、1.470mmoL)及びトリエチルアミン0.41mL(0.3g、2.94mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド5mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらHATU(0.59g、1.552mmoL)を室温で加え、室温で0.5時間撹拌した。これをA液とした。
20mLの円筒型フラスコに入れた参考例3-3(0.32g、1.451mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド5mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらA液を室温で加え、室温で6時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液に水を加えメンブランフィルターでろ過した後、得られた溶液を以下の条件で分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、参考例3-4(62.5mg)を無色油状物として得た。
MS(ESI)m/z 433(M+H)+
カラム:Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):30%(0.00min.)→36%(5.00min.)
得られた参考例3-4を一か月室温に置くことにより、標記化合物を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 321(M+H)+
参考例17-1
20mLの円筒型フラスコに入れた参考例3-3(0.32g、1.451mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド5mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらA液を室温で加え、室温で6時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液に水を加えメンブランフィルターでろ過した後、得られた溶液を以下の条件で分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、参考例3-4(62.5mg)を無色油状物として得た。
MS(ESI)m/z 433(M+H)+
カラム:Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):30%(0.00min.)→36%(5.00min.)
得られた参考例3-4を一か月室温に置くことにより、標記化合物を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 321(M+H)+
参考例17-2
10mLのナシ型フラスコに入れたtert-ブチル 3-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)プロパノエイト(0.21g、0.896mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド5mL溶液に、2-シアノエチルN,N,N’,N’-テトライソプロピルホスホロジアミダイト0.32mL(0.3g、1.009mmoL)及び1H-テトラゾール(70.0mg、0.999mmoL)を順次加え、室温で15分間撹拌した。
その後、(9H-フルオレン-9-イル)メチル(2-ヒドロキシエチル)カーバメート(0.31g、1.094mmoL)を加え、次いで、5-(エチルチオ)-1H-テトラゾール(0.18g、1.383mmoL)を加え、室温で20分間攪拌した。
その後、室温で、70%tert-ブチルヒドロペルオキシド水溶液0.75mL(0.71g、5.48mmoL)を加えた後、室温で0.5時間攪拌した。次いで、ジアザビシクロウンデセン1.09mL(1.11g、7.30mmoL)を加え10分攪拌した。次いで、50%アセトニトリル水溶液2mLを加えた後、6規定塩酸1.2mLを加えた。
得られた残渣を以下の条件の分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物(0.12g、収率37.47%)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 358(M+H)+
カラム:Waters XSelect HSS T3 OBD 5um (19*150mm)
流速:17 mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):10%(0.00min.)→50%(8.00min.)
その後、(9H-フルオレン-9-イル)メチル(2-ヒドロキシエチル)カーバメート(0.31g、1.094mmoL)を加え、次いで、5-(エチルチオ)-1H-テトラゾール(0.18g、1.383mmoL)を加え、室温で20分間攪拌した。
その後、室温で、70%tert-ブチルヒドロペルオキシド水溶液0.75mL(0.71g、5.48mmoL)を加えた後、室温で0.5時間攪拌した。次いで、ジアザビシクロウンデセン1.09mL(1.11g、7.30mmoL)を加え10分攪拌した。次いで、50%アセトニトリル水溶液2mLを加えた後、6規定塩酸1.2mLを加えた。
得られた残渣を以下の条件の分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物(0.12g、収率37.47%)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 358(M+H)+
カラム:Waters XSelect HSS T3 OBD 5um (19*150mm)
流速:17 mL/min.
溶出溶媒:0.1%ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):10%(0.00min.)→50%(8.00min.)
参考例17-3
参考例3-4の代わりに参考例17-1(10.4mg、0.032mmoL)、およびtert-ブチル 1-アミノ-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-オエイトの代わりに参考例17-2(15.6mg、0.044mmoL)を用い、参考例3-5と同様に反応させ、標記化合物(10.3mg、収率48.08%)を無色油状物として得た。
MS(ESI)m/z 660(M+H)+
MS(ESI)m/z 660(M+H)+
参考例17-4
参考例3-5の代わりに参考例17-3(10.3mg、0.016mmoL)を用い、参考例3-6と同様に反応させ、標記化合物(8.0mg、収率84.89%)を無色油状物として得た。
MS(ESI)m/z 604(M+H)+
MS(ESI)m/z 604(M+H)+
参考例17
参考例9-2の代わりに参考例14-1(4.4mg、2.83μmoL)、および参考例3-6の代わりに参考例17-4(8.5mg、0.014mmoL)用い、参考例9と同様に反応させ、標記化合物(4.05mg、収率74.63%)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 960(M+2H)2+
MS(ESI)m/z 960(M+2H)2+
参考例18の合成
参考例18-1
参考例14-1(9.5mg、6.11μmoL)、および参考例16-1の代わりにN2-(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)-N6,N6-ジメチル-L-リジン塩酸塩(5.3mg、0.012mmoL)を用い、参考例16-2と同様に反応させ、標記化合物(7.5mg、収率71.74%)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 857(M+2H)2+
参考例18-1
MS(ESI)m/z 857(M+2H)2+
参考例18
参考例3-6(5.0mg、8.81μmoL)、および参考例9-2の代わりに参考例18-1(7.5mg、4.38μmoL)を用い、参考例9と同様に反応させ、標記化合物(3.8mg、収率42.54%)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 1021(M+2H)2+
MS(ESI)m/z 1021(M+2H)2+
参考例19の合成
参考例19-1
500mLナスフラスコに入れた2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エタン-1-アミン(10.78g、36.0mmoL)に、水冷下、3-オキソ-1-フェニル-2,7,10-トリオキサ-4-アザドデカン-12-オイック アシッド(11.28g、37.9mmoL)のジクロロメタン100mL溶液を、アルゴン雰囲気下撹拌しながら加えた後、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(7.28g、38.0mmoL)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.11g、7.25mmoL)を室温で順次加え、室温で2時間撹拌した。
反応液に水75mL及び飽和食塩水75mLを加え、分液し、水層をジクロロメタン30mLで2回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウム10gで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、橙色シロップ状物の残渣23.19gを得た。
残渣にヘキサン/酢酸エチル(57/43(V/V)))組成100mLを加え、均一溶解し、山善中圧分取(シリカ、5L(3000g)、ヘキサン/酢酸エチル=40/60(V/V)(Rf=0.40(ヘキサン/酢酸エチル=40/60(V/V)))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物(20.04g、収率96.19%)を無色油状物として得た。
MS(ESI)m/z 579(M+H)+
参考例19-1
反応液に水75mL及び飽和食塩水75mLを加え、分液し、水層をジクロロメタン30mLで2回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウム10gで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、橙色シロップ状物の残渣23.19gを得た。
残渣にヘキサン/酢酸エチル(57/43(V/V)))組成100mLを加え、均一溶解し、山善中圧分取(シリカ、5L(3000g)、ヘキサン/酢酸エチル=40/60(V/V)(Rf=0.40(ヘキサン/酢酸エチル=40/60(V/V)))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物(20.04g、収率96.19%)を無色油状物として得た。
MS(ESI)m/z 579(M+H)+
参考例19-2
500mLのナスフラスコに入れた参考例19-1(21.18g、36.6mmoL)のエタノール150mL溶液に、窒素雰囲気下、パールマン触媒(20%Pd、50%含水、東京化成工業株式会社製)(1.28g、0.911mmoL)を加えた後、水素雰囲気下にて室温で5時間撹拌した。
反応液を窒素雰囲気下にした後、セライト545(商品名)を用いて濾過し、エタノールで洗浄し、濾液・洗液を減圧濃縮することにより、標記化合物(16.15g、収率99.25%)を無色油状物として得た。
MS(ESI)m/z 445(M+H)+
反応液を窒素雰囲気下にした後、セライト545(商品名)を用いて濾過し、エタノールで洗浄し、濾液・洗液を減圧濃縮することにより、標記化合物(16.15g、収率99.25%)を無色油状物として得た。
MS(ESI)m/z 445(M+H)+
参考例19-3
100mLのナスフラスコに入れた参考例1-2(2.27g、5.11mmoL)のジクロロメタン20mL溶液に、アルゴン雰囲気下参考例19-2(2.31g、5.27mmoL)を加え、次いで1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.08g、5.63mmoL)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.1595g、1.042mmoL)を室温で順次加え、室温で2時間撹拌した。
反応液に水10mL及び飽和食塩水10mLを加え、分液し、水層をジクロロメタン10mLで2回抽出し、有機層を合わせ無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、無色固体の残渣6.09gを得た。
残渣にジエチルエーテル50mLを加え、超音波処理し、生成した固体にジエチルエーテル50mLを加え、超音波処理した後、濾取し、固体をジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することにより、標記化合物(4.26g、収率96.46%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 865(M+H)+
反応液に水10mL及び飽和食塩水10mLを加え、分液し、水層をジクロロメタン10mLで2回抽出し、有機層を合わせ無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、無色固体の残渣6.09gを得た。
残渣にジエチルエーテル50mLを加え、超音波処理し、生成した固体にジエチルエーテル50mLを加え、超音波処理した後、濾取し、固体をジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することにより、標記化合物(4.26g、収率96.46%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 865(M+H)+
参考例19-4
100mLナシ型フラスコに入れた参考例19-3(4.26g、4.92mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド20mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらピペリジン1.46mL(1.26g、14.78mmoL)を室温で加え、室温で0.5時間撹拌した。
反応液を減圧濃縮し、白色固体の残渣7.72gを得た。残渣にジエチルエーテル50mLを加え、超音波処理した後、-20℃に12時間静置し、上澄みを除去した。次いで残渣にジエチルエーテル25mLを加え、超音波処理した後、-20℃に放置し、上澄みを除去した。この操作をもう一度繰り返した後、減圧乾固することにより、標記化合物(3.05g、収率96.35%)を微黄色油状物として得た。
MS(ESI)m/z 643(M+H)+
反応液を減圧濃縮し、白色固体の残渣7.72gを得た。残渣にジエチルエーテル50mLを加え、超音波処理した後、-20℃に12時間静置し、上澄みを除去した。次いで残渣にジエチルエーテル25mLを加え、超音波処理した後、-20℃に放置し、上澄みを除去した。この操作をもう一度繰り返した後、減圧乾固することにより、標記化合物(3.05g、収率96.35%)を微黄色油状物として得た。
MS(ESI)m/z 643(M+H)+
参考例19-5
100mLのナシ型フラスコに入れた参考例19-4(3.05g、4.74mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド20mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら、炭酸カリウム(1.0075g、7.29mmoL)及びトリチルクロリド(1.70g、6.10mmoL)を順次室温で加え、その後、室温で2時間撹拌した。
反応終了後、反応液を濃縮し、濃縮残渣にテトラヒドロフランを加え、超音波処理し、不溶物を濾過し、濾物をテトラヒドロフランで洗浄した。得られた濾液と洗液を合わせ減圧濃縮し、微黄色油状物の濃縮残渣5.61gを得た。
得られた残渣にジクロロメタンを加え溶解し、富士シリシアクロマトレックス Q-パック ジオール60 サイズ60の27.0gを加え、減圧乾固した。山善中圧分取(富士シリシアクロマトレックス Q-パック ジオール60(85.0g)、ヘキサン/酢酸エチル=7/93(V/V)→0/100(V/V)、(Rf=0.50(酢酸エチル))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物(2.82g、収率67.15%)を無色油状物として得た。
MS(ESI)m/z 885(M+H)+
反応終了後、反応液を濃縮し、濃縮残渣にテトラヒドロフランを加え、超音波処理し、不溶物を濾過し、濾物をテトラヒドロフランで洗浄した。得られた濾液と洗液を合わせ減圧濃縮し、微黄色油状物の濃縮残渣5.61gを得た。
得られた残渣にジクロロメタンを加え溶解し、富士シリシアクロマトレックス Q-パック ジオール60 サイズ60の27.0gを加え、減圧乾固した。山善中圧分取(富士シリシアクロマトレックス Q-パック ジオール60(85.0g)、ヘキサン/酢酸エチル=7/93(V/V)→0/100(V/V)、(Rf=0.50(酢酸エチル))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物(2.82g、収率67.15%)を無色油状物として得た。
MS(ESI)m/z 885(M+H)+
参考例19-6
300mLナスフラスコに入れた参考例19-5(2.82g、3.19mmoL)のテトラヒドロフラン50mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら、1Mのテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液3.5mL(0.96g、3.50mmoL)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。
反応液を減圧濃縮し、残渣4.42gにジクロロメタン50mLを加え溶解した後、飽和塩化アンモニウム水溶液50mLで洗浄した。水層をジクロロメタン25mLで2回抽出し、有機層を合わせ無水硫酸ナトリウム10gで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、無色油状物の残渣4.28gを得た。
残渣にアセトニトリル45mLを加え溶解し、山善中圧分取(シリカ、L(40g)、A/B=100/0(V/V)→50/50(V/V)、次いで酢酸エチル/メタノール=100/0(V/V)→40/60(V/V)(Rf=0.47(酢酸エチル))A液;アセトニトリル/水/トリエチルアミン=950/50/1(V/V/V)B液;アセトニトリル/水/トリエチルアミン=850/150/5(V/V/V)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記化合物の粗体1.76gを白色泡状物として得た。
次いで下記に示す条件にてリサイクル分取を行い、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物(1.58g、収率71.62%)を白色泡状物として得た。
MS(ESI)m/z 647(M+H)+
・装置:LC Forte/R
・カラム:GPCシステム
・溶離液:ジクロロメタン→アセトニトリル
・流速:15mL/min。
・圧力:12MPa(ジクロロメタン)、8.4MPa(アセトニトリル)
・波長:220nm
反応液を減圧濃縮し、残渣4.42gにジクロロメタン50mLを加え溶解した後、飽和塩化アンモニウム水溶液50mLで洗浄した。水層をジクロロメタン25mLで2回抽出し、有機層を合わせ無水硫酸ナトリウム10gで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、無色油状物の残渣4.28gを得た。
残渣にアセトニトリル45mLを加え溶解し、山善中圧分取(シリカ、L(40g)、A/B=100/0(V/V)→50/50(V/V)、次いで酢酸エチル/メタノール=100/0(V/V)→40/60(V/V)(Rf=0.47(酢酸エチル))A液;アセトニトリル/水/トリエチルアミン=950/50/1(V/V/V)B液;アセトニトリル/水/トリエチルアミン=850/150/5(V/V/V)に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記化合物の粗体1.76gを白色泡状物として得た。
次いで下記に示す条件にてリサイクル分取を行い、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物(1.58g、収率71.62%)を白色泡状物として得た。
MS(ESI)m/z 647(M+H)+
・装置:LC Forte/R
・カラム:GPCシステム
・溶離液:ジクロロメタン→アセトニトリル
・流速:15mL/min。
・圧力:12MPa(ジクロロメタン)、8.4MPa(アセトニトリル)
・波長:220nm
参考例19-7
200mLのナスフラスコに入れた参考例19-6(1.58g、2.282mmoL)のジクロロメタン30m溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら、ジアリルN,N-ジイソプロピルホスホロアミダイト2.58mL(2.39g、9.76mmoL)及び1H-テトラゾール(1.20g、17.13mmoL)を室温で順次加え、室温で2時間攪拌した。
その後、氷冷し、30%重量過酸化水素水0.650mL(0.72g、6.36mmoL)を加え、氷冷下1時間攪拌した。
その後、チオ硫酸ナトリウム5水和物20.0g(80.6mmoL)炭酸水素ナトリウム7.0g(83.3mmoL)に水100mLを加えて調製した溶液の30mLを加え、分液した。水層をジクロロメタン15mLで2回抽出し、有機層と合わせ、無水硫酸ナトリウム10.0gで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、微黄色油状物の濃縮残渣3.49gを得た。
これにジクロロメタン30mLを加え溶解し、富士シリシアクロマトレックス Q-パック ジオール60 サイズ60の22.0gを加え、減圧乾固した。山善中圧分取(富士シリシアクロマトレックス Q-パック ジオール60(88.0g)、ヘキサン/酢酸エチル=0/100(V/V)、(Rf=0.33(酢酸エチル))付し目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物(1.55g、収率84.19%)を白色泡状物として得た。
MS(ESI)m/z 807(M+H)+
その後、氷冷し、30%重量過酸化水素水0.650mL(0.72g、6.36mmoL)を加え、氷冷下1時間攪拌した。
その後、チオ硫酸ナトリウム5水和物20.0g(80.6mmoL)炭酸水素ナトリウム7.0g(83.3mmoL)に水100mLを加えて調製した溶液の30mLを加え、分液した。水層をジクロロメタン15mLで2回抽出し、有機層と合わせ、無水硫酸ナトリウム10.0gで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、微黄色油状物の濃縮残渣3.49gを得た。
これにジクロロメタン30mLを加え溶解し、富士シリシアクロマトレックス Q-パック ジオール60 サイズ60の22.0gを加え、減圧乾固した。山善中圧分取(富士シリシアクロマトレックス Q-パック ジオール60(88.0g)、ヘキサン/酢酸エチル=0/100(V/V)、(Rf=0.33(酢酸エチル))付し目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物(1.55g、収率84.19%)を白色泡状物として得た。
MS(ESI)m/z 807(M+H)+
参考例19-8
300mLナスフラスコに入れた参考例19-7(1.55g、1.921mmoL)のテトラヒドロフラン33mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらN-メチルアニリン0.440mL(0.44g、4.07mmoL)及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.2263g、0.196mmoL)を室温で順次加え、室温で1時間撹拌した。
反応液を減圧濃縮した後、淡黄色泡状物の濃縮残渣2.38gにジエチルエーテル50mLを加え、超音波処理し、生成した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することにより、標記化合物のN-アリル-N-メチルアニリン塩(1.89g、収率96.34%)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z 727(M+H)+
反応液を減圧濃縮した後、淡黄色泡状物の濃縮残渣2.38gにジエチルエーテル50mLを加え、超音波処理し、生成した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することにより、標記化合物のN-アリル-N-メチルアニリン塩(1.89g、収率96.34%)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z 727(M+H)+
参考例19-9
50mLナシ型フラスコに入れた参考例19-8(0.3958g、0.388mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド2.5mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらカルボニルジイミダゾール(0.1575g、0.971mmoL)を室温で加え、室温で0.75時間撹拌した。
その後、U-031(0.3096g、0.381mmoL)を加えた後、氷冷し、塩化亜鉛(0.4098g、3.01mmoL)を加えた後、室温に戻し、室温で6時間攪拌した。
反応液にジエチルエーテル25mLを加え、超音波処理した後、上澄みを除いた。残渣にジエチルエーテル10mLを加え上澄みを除去した。この操作をもう一度繰り返し、得られた残渣を減圧乾燥し、淡黄色シロップ状物1.64gを得た。
これにアセトニトリル/水/トリエチルアミン=850/150/5(V/V/V)20mLを加え溶解し、山善インジェクションカラム(シリカゲル)サイズLに充填し、山善中圧分取(シリカ、L(40g)、アセトニトリル/水/トリエチルアミン=850/150/5(V/V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、残渣にアセトニトリル/水(1/1(V/V))30mLを加え溶解した後、凍結乾燥することにより、に供し、標記化合物(517mg、収率83.6%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 761(M+2H)2+
その後、U-031(0.3096g、0.381mmoL)を加えた後、氷冷し、塩化亜鉛(0.4098g、3.01mmoL)を加えた後、室温に戻し、室温で6時間攪拌した。
反応液にジエチルエーテル25mLを加え、超音波処理した後、上澄みを除いた。残渣にジエチルエーテル10mLを加え上澄みを除去した。この操作をもう一度繰り返し、得られた残渣を減圧乾燥し、淡黄色シロップ状物1.64gを得た。
これにアセトニトリル/水/トリエチルアミン=850/150/5(V/V/V)20mLを加え溶解し、山善インジェクションカラム(シリカゲル)サイズLに充填し、山善中圧分取(シリカ、L(40g)、アセトニトリル/水/トリエチルアミン=850/150/5(V/V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、残渣にアセトニトリル/水(1/1(V/V))30mLを加え溶解した後、凍結乾燥することにより、に供し、標記化合物(517mg、収率83.6%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 761(M+2H)2+
参考例19-10
50mLナスフラスコに入れた参考例19-9(512.8mg、0.316mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド3mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらギ酸3mL(3660mg、80mmoL)を氷冷下で加えた後、室温で45分間撹拌した。
その後、ジエチルエーテル30mLを加え超音波処理し、-20℃に3時間放置した。上澄みを除いた後、残渣にジエチルエーテル15mLを加え5分攪拌した後、上澄みを除いた。再度、残渣にジエチルエーテル15mLを加え5分攪拌した後、上澄みを除いた。得られた残渣を減圧乾燥することにより、無色シロップ状物0.7368gを得た。
これにアセトニトリル/水/トリエチルアミン=850/150/5(V/V/V)(15mL)を加え溶解した後、山善インジェクションカラム(シリカゲル)サイズMに充填し、山善中圧分取(シリカ、M(16g)、アセトニトリル/水/トリエチルアミン=850/150/5(V/V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、残渣にアセトニトリル/水(1/1(V/V))20mLを加え溶解し、凍結乾燥することにより、標記化合物(328.1mg、収率75.22%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 640(M+2H)2+
その後、ジエチルエーテル30mLを加え超音波処理し、-20℃に3時間放置した。上澄みを除いた後、残渣にジエチルエーテル15mLを加え5分攪拌した後、上澄みを除いた。再度、残渣にジエチルエーテル15mLを加え5分攪拌した後、上澄みを除いた。得られた残渣を減圧乾燥することにより、無色シロップ状物0.7368gを得た。
これにアセトニトリル/水/トリエチルアミン=850/150/5(V/V/V)(15mL)を加え溶解した後、山善インジェクションカラム(シリカゲル)サイズMに充填し、山善中圧分取(シリカ、M(16g)、アセトニトリル/水/トリエチルアミン=850/150/5(V/V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、残渣にアセトニトリル/水(1/1(V/V))20mLを加え溶解し、凍結乾燥することにより、標記化合物(328.1mg、収率75.22%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 640(M+2H)2+
参考例19
1-マレインイミド-3-オキソ-7,10,13,16-テトラオキサ-4-アザノナデカン酸N-スクシンイミジル(10.0mg、0.019mmoL)、および参考例1-7の代わりに参考例19-10(9.5mg、6.89μmoL)を用い、参考例1と同様に反応させ、標記化合物(2.5mg、収率21.65%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 839(M+2H)2+
MS(ESI)m/z 839(M+2H)2+
参考例20の合成
参考例20-1
10mLナシ型フラスコに入れたベンジル 2-(3-ヒドロキシフェニル)アセテート(72.2mg、0.298mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド2mL溶液に、2-シアノエチルN,N,N’,N’-テトライソプロピルホスホロジアミダイト95μL(90.25mg、0.299mmoL)及び1H-テトラゾール(21.7mg、0.310mmoL)を順次加え、室温で1時間撹拌した。参考例2-1(80.0mg、0.100mmoL)を加え、次いで、5-(エチルチオ)-1H-テトラゾール(26.7mg、0.205mmoL)を加え、室温で0.5時間攪拌した。
その後、室温で、70% tert-ブチルヒドロペルオキシド水溶液41μL(38.54mg、0.299mmoL)を加えた後、室温で0.5時間攪拌した。次いでジアザビシクロウンデセン149μL(151.98mg、0.998mmoL)を加え室温で20分間攪拌した。ギ酸38μL(45.6mg、0.991mmoL)を加え、一晩放置した。
得られた反応液に50%アセトニトリル水溶液を加えた後、濾過し、得られたろ液を以下の条件の分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去後、凍結乾燥することにより標記化合物(16.9mg、収率19.16%)を無色泡状物として得た。
MS(ESI)m/z 882(M+H)+
カラム:Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1% ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):25%(0.00min.)→46%(6.00min.)
参考例20-1
その後、室温で、70% tert-ブチルヒドロペルオキシド水溶液41μL(38.54mg、0.299mmoL)を加えた後、室温で0.5時間攪拌した。次いでジアザビシクロウンデセン149μL(151.98mg、0.998mmoL)を加え室温で20分間攪拌した。ギ酸38μL(45.6mg、0.991mmoL)を加え、一晩放置した。
得られた反応液に50%アセトニトリル水溶液を加えた後、濾過し、得られたろ液を以下の条件の分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去後、凍結乾燥することにより標記化合物(16.9mg、収率19.16%)を無色泡状物として得た。
MS(ESI)m/z 882(M+H)+
カラム:Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1% ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):25%(0.00min.)→46%(6.00min.)
参考例20-2
10mLナシ型フラスコに入れた参考例20-1(11.7mg、0.013mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド200μL溶液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液33μL(2.64mg、0.066mmoL)を加え、室温で2時間撹拌した。その後、2規定塩酸33μLを加えた。
次いで、N,N-ジメチルベンジルアミン4μL(3.64mg、0.027mmoL)、9-フルオレニルメチル スクシニミジル カーボネート(9.0mg、0.027mmoL)を加え、室温で1時間攪拌した。次いでN,N-ジメチルベンジルアミン4μL(3.64mg、0.027mmoL)を加え、16時間撹拌した。
得られた反応液にN,N-ジメチルホルムアミド及び50%アセトニトリル水溶液を加えた後濾過し、得られたろ液を以下の条件の分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮後、凍結乾燥することにより標記化合物(9.4mg、収率68.65%)を無色泡状物として得た。
MS(ESI)m/z 1033(M+H)+
カラム:Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1% ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):25%(0.00min.)→60%(8.00min.)
次いで、N,N-ジメチルベンジルアミン4μL(3.64mg、0.027mmoL)、9-フルオレニルメチル スクシニミジル カーボネート(9.0mg、0.027mmoL)を加え、室温で1時間攪拌した。次いでN,N-ジメチルベンジルアミン4μL(3.64mg、0.027mmoL)を加え、16時間撹拌した。
得られた反応液にN,N-ジメチルホルムアミド及び50%アセトニトリル水溶液を加えた後濾過し、得られたろ液を以下の条件の分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮後、凍結乾燥することにより標記化合物(9.4mg、収率68.65%)を無色泡状物として得た。
MS(ESI)m/z 1033(M+H)+
カラム:Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1% ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):25%(0.00min.)→60%(8.00min.)
参考例20-3
10mL円筒型フラスコに入れたメシル酸エキサテカン(5.5mg、10.35μmoL)、参考例20-2(9.4mg、9.11μmoL)、N,N-ジメチルベンジルアミン 5.71μL(5.2mg、0.038mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド500μL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらHATU(19.0mg、0.050μmoL)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。
反応終了後、反応液を以下の条件の分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより標記化合物(6.8mg、収率52.15%)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 1432(M+H)
カラム:Waters SunFire Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1% ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):25%(0.00min.)→65%(8.00min.)
反応終了後、反応液を以下の条件の分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより標記化合物(6.8mg、収率52.15%)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 1432(M+H)
カラム:Waters SunFire Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1% ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):25%(0.00min.)→65%(8.00min.)
参考例20
参考例3-6(10.8mg、0.019mmoL)、および参考例9-2の代わりに参考例20-3(6.8mg、4.75μmoL)を用い、参考例9と同様に反応させ、標記化合物(5.16mg、収率61.76%)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 880(M+2H)2+
MS(ESI)m/z 880(M+2H)2+
参考例21の合成
参考例21
参考例9-2の代わりに参考例18-1(8.0mg、4.67μmoL)、および参考例3-6の代わりに参考例17-4(15.2mg、0.025mmoL)用い、参考例9と同様に反応させ、標記化合物(4.3mg、収率44.34%)を無色アモルファスとして得た。
MS(ESI)m/z 1036(M-2H)2-
参考例21
MS(ESI)m/z 1036(M-2H)2-
参考例22の合成
参考例22
参考例9-2の代わりに参考例16-2(6.8mg、4.07μmoL)、および参考例3-6の代わりに参考例17-4(6.2mg、10.27μmoL)用い、参考例9と同様に反応させ、標記化合物(2.1mg、収率25.37%)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 1016(M+2H)2+
参考例22
MS(ESI)m/z 1016(M+2H)2+
参考例23の合成
参考例23-1
500mL ナスフラスコに入れた(L)-Val-(L)―Cit-PAB(10.0g、26.4mmoL)のテトラヒドロフラン100mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら、1H-イミダゾール(3.59g、52.7mmoL)を加えた後、氷冷し、tert-ブチルジフェニルシリルクロリド7.45mL(7.97g、29.0mmoL)を加え、室温で1.5時間撹拌した。
次いで、tert-ブチルジフェニルシリルクロリド0.5mL(0.54g、1.946mmoL)を撹拌下に氷冷下で加え、室温で1時間撹拌した。
反応終了後、反応液に酢酸エチル300mLを加え、不溶物を濾過し、酢酸エチル15mLで洗浄した。得られた濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mL及び飽和食塩水100mLを加え、室温で15分間攪拌した後分液し、水層を酢酸エチル20mLで2回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム5gで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。
得られた固体をテトラヒドロフラン150mLに加え飽和塩化アンモニウム水溶液150mL及び水20mLを加え分液した。水層を酢酸エチル20mLで2回抽出し、飽和食塩水50mLで洗浄し、有機層を合わせ硫酸ナトリウム5gで乾燥したのち減圧濃縮した。
得られた残渣のジクロロメタン200mL溶液に、氷冷下でトリエチルアミン36.7mL(26.64g、263mmoL)、トリチルクロリド(36.7g、132mmoL)を加えた後、室温で1時間攪拌した。次いでトリチルクロリド(36.7g、132mmoL)を撹拌下に室温で加え、室温で1時間撹拌した。
次いで、トリエチルアミン36.7mL(26.64g、263mmoL)、トリチルクロリド(36.7g、132mmoL)を撹拌下に室温で加え、室温で1時間撹拌した。
次いでトリチルクロリド(15.0g、53.8mmoL)を撹拌下に室温で加え、室温で30分間撹拌した。
反応終了後、水40mLを加えて分液し、水層をジクロロメタン20mLで2回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を減圧濃縮し、析出した固体を濾過し、目的物を含む溶液を得た。
上記溶液を減圧濃縮し、白色固体が析出した時点で濃縮を止め、氷冷下で30分間撹拌した。固体をろ過し、ヘキサン/酢酸エチル=70/30(V/V)の混合溶媒50mLで洗浄、減圧乾燥することにより標記化合物(30.2459g、収率定量的)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 1103(M+H)+
参考例23-1
次いで、tert-ブチルジフェニルシリルクロリド0.5mL(0.54g、1.946mmoL)を撹拌下に氷冷下で加え、室温で1時間撹拌した。
反応終了後、反応液に酢酸エチル300mLを加え、不溶物を濾過し、酢酸エチル15mLで洗浄した。得られた濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mL及び飽和食塩水100mLを加え、室温で15分間攪拌した後分液し、水層を酢酸エチル20mLで2回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム5gで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。
得られた固体をテトラヒドロフラン150mLに加え飽和塩化アンモニウム水溶液150mL及び水20mLを加え分液した。水層を酢酸エチル20mLで2回抽出し、飽和食塩水50mLで洗浄し、有機層を合わせ硫酸ナトリウム5gで乾燥したのち減圧濃縮した。
得られた残渣のジクロロメタン200mL溶液に、氷冷下でトリエチルアミン36.7mL(26.64g、263mmoL)、トリチルクロリド(36.7g、132mmoL)を加えた後、室温で1時間攪拌した。次いでトリチルクロリド(36.7g、132mmoL)を撹拌下に室温で加え、室温で1時間撹拌した。
次いで、トリエチルアミン36.7mL(26.64g、263mmoL)、トリチルクロリド(36.7g、132mmoL)を撹拌下に室温で加え、室温で1時間撹拌した。
次いでトリチルクロリド(15.0g、53.8mmoL)を撹拌下に室温で加え、室温で30分間撹拌した。
反応終了後、水40mLを加えて分液し、水層をジクロロメタン20mLで2回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を減圧濃縮し、析出した固体を濾過し、目的物を含む溶液を得た。
上記溶液を減圧濃縮し、白色固体が析出した時点で濃縮を止め、氷冷下で30分間撹拌した。固体をろ過し、ヘキサン/酢酸エチル=70/30(V/V)の混合溶媒50mLで洗浄、減圧乾燥することにより標記化合物(30.2459g、収率定量的)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 1103(M+H)+
参考例23-2
500mLのナスフラスコに入れた参考例23-1(30.0g、27.2mmoL)のテトラヒドロフラン270mL溶液に、室温下で1規定のテトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド77mLを加えた後、室温で5時間攪拌した。
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン30mLに溶解させ、山善中圧分取(シリカ、3L(135g)、ジクロロメタン/酢酸エチル=92/8(V/V)→44/56(V/V)に付し目的物(Rf=0.45(ジクロロメタン/酢酸エチル=50/50(V/V))を含む画分を集め、析出した固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、減圧乾燥することにより、標記化合物(16.2604g、収率69.16 %)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 864(M+H)+
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン30mLに溶解させ、山善中圧分取(シリカ、3L(135g)、ジクロロメタン/酢酸エチル=92/8(V/V)→44/56(V/V)に付し目的物(Rf=0.45(ジクロロメタン/酢酸エチル=50/50(V/V))を含む画分を集め、析出した固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、減圧乾燥することにより、標記化合物(16.2604g、収率69.16 %)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 864(M+H)+
参考例23-3
50mLナスフラスコに入れた参考例23-2(434mg、0.502mmoL)のジクロロメタン15mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら、1-アリルオキシN,N,N’,N’-テトライソプロピルフォスファンジアミン190μL(171.57mg、0.595mmoL)及び1H-テトラゾール(44mg、0.628mmoL)を順次室温で加え、室温で1時間撹拌した。
次いで、U-032(99mg、0.193mmoL)及び5-(エチルチオ)-1H-テトラゾール(80mg、0.615mmoL)を加え、43℃で3時間加熱攪拌した。
次いで、氷冷し、70% tert-ブチルヒドロペルオキシド水溶液145μL(136.3mg、1.059mmoL)を氷冷下で加え、氷冷下で1時間攪拌した。
反応終了後、反応溶液に水10mLを加え、その混合溶液を塩化メチレン15mLで抽出し、有機層は水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、淡黄色油状物を得た。
100mL ナス型フラスコに入れた上記淡黄色油状物のテトラヒドロフラン15mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら、N-メチルアニリン57 μL(56.43mg、0.527mmoL)及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(47mg、0.041mmoL)を室温で順次加え、室温で2時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。
残渣にtert-ブチルメチルエーテルを加え超音波処理を行い、上澄みを除去した。次いで、残渣に水を加え超音波処理を行い、上澄みを除去し、減圧乾燥し、770mgの残渣を得た。
100mLナス型フラスコの、上記残渣のジクロロメタン10mL溶液に、トリフルオロ酢酸 166μL(245.68mg、2.155mmoL)を室温で加え、室温で3時間撹拌した。次いで、トリフルオロ酢酸83μL(122.84mg、1.077mmoL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。
反応終了後、tert-ブチルメチルエーテル20mLを加え上澄みを除去し、残渣に30%アセトニトリル水溶液に溶解し、以下の条件の分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物(65.1mg、収率35.35%)を微黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z 955(M+H)+
カラム:Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1% ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):30%(0.00min.)→60%(6.00min.)-90%(6.50min.)→90%(9.00min.)
次いで、U-032(99mg、0.193mmoL)及び5-(エチルチオ)-1H-テトラゾール(80mg、0.615mmoL)を加え、43℃で3時間加熱攪拌した。
次いで、氷冷し、70% tert-ブチルヒドロペルオキシド水溶液145μL(136.3mg、1.059mmoL)を氷冷下で加え、氷冷下で1時間攪拌した。
反応終了後、反応溶液に水10mLを加え、その混合溶液を塩化メチレン15mLで抽出し、有機層は水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、淡黄色油状物を得た。
100mL ナス型フラスコに入れた上記淡黄色油状物のテトラヒドロフラン15mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら、N-メチルアニリン57 μL(56.43mg、0.527mmoL)及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(47mg、0.041mmoL)を室温で順次加え、室温で2時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。
残渣にtert-ブチルメチルエーテルを加え超音波処理を行い、上澄みを除去した。次いで、残渣に水を加え超音波処理を行い、上澄みを除去し、減圧乾燥し、770mgの残渣を得た。
100mLナス型フラスコの、上記残渣のジクロロメタン10mL溶液に、トリフルオロ酢酸 166μL(245.68mg、2.155mmoL)を室温で加え、室温で3時間撹拌した。次いで、トリフルオロ酢酸83μL(122.84mg、1.077mmoL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。
反応終了後、tert-ブチルメチルエーテル20mLを加え上澄みを除去し、残渣に30%アセトニトリル水溶液に溶解し、以下の条件の分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物(65.1mg、収率35.35%)を微黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z 955(M+H)+
カラム:Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1% ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):30%(0.00min.)→60%(6.00min.)-90%(6.50min.)→90%(9.00min.)
参考例23-4
20mL円筒型フラスコに入れた参考例1-2(39mg、0.089mmoL)のアセトニトリル1.2mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリエチルアミン14μL(10.16mg、0.100mmoL)およびHATU(33mg、0.087mmoL)を室温で加え、室温で15分間撹拌した。
次いで、参考例23-3(65mg、0.068mmoL)およびトリエチルアミン10μL(7.26mg、0.072mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド1.8mL溶液を撹拌下に室温で加え、室温で0.5時間撹拌した。
次いで、参考例1-2(12mg、0.027mmoL)およびHATU(5.0mg、0.013mmoL)およびトリエチルアミン8μL(5.81mg、0.057mmoL)を撹拌下に室温で加え、室温で0.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣に水4mL、アセトニトリル3mLを加えて析出した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥することにより、標記化合物(60mg、収率64.09%)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z 1376(M+H)+
次いで、参考例23-3(65mg、0.068mmoL)およびトリエチルアミン10μL(7.26mg、0.072mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド1.8mL溶液を撹拌下に室温で加え、室温で0.5時間撹拌した。
次いで、参考例1-2(12mg、0.027mmoL)およびHATU(5.0mg、0.013mmoL)およびトリエチルアミン8μL(5.81mg、0.057mmoL)を撹拌下に室温で加え、室温で0.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣に水4mL、アセトニトリル3mLを加えて析出した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥することにより、標記化合物(60mg、収率64.09%)を淡黄色固体として得た。
MS(ESI)m/z 1376(M+H)+
参考例23-5
10mL円筒型フラスコに入れた参考例23-4(60mg、0.044mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド1mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらピペリジン0.013mL(11.14mg、0.131mmoL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。
得られた残渣を酢酸エチル、次いでジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することにより、標記化合物を(45mg、収率89.46%)茶褐色固体として得た。
MS(ESI)m/z 1154(M+H)+
得られた残渣を酢酸エチル、次いでジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することにより、標記化合物を(45mg、収率89.46%)茶褐色固体として得た。
MS(ESI)m/z 1154(M+H)+
参考例23
参考例3-6(12.5mg、0.022mmoL)、参考例3-7の代わりに参考例23-5(12mg、10.41μmoL)を用い、参考例3と同様に反応させ、標記化合物(2.8mg、収率15.8%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 852(M+2H)2+
MS(ESI)m/z 852(M+2H)2+
参考例24の合成
参考例24-1
10mL円筒型フラスコに入れた参考例23-4(49mg、0.036mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド1mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらピペリジン10μL(8.6mg、0.101mmoL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去し、得られた残渣を酢酸エチル、次いでジエチルエーテルで洗浄し、固体を減圧乾燥した。
10mL円筒型フラスコに入れたN2-(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)-N6,N6-ジメチル-L-リジン塩酸塩(27mg、0.068mmoL)のアセトニトリル1.2mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリエチルアミン10μL(7.2mg、0.072mmoL)およびHATU(18mg、0.047mmoL)を室温で加え、室温で15分間撹拌した。
次いで、上記で得られた固体およびトリエチルアミン5μL(3.63mg、0.036mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド1mL溶液を撹拌下に室温で加え、室温で1時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。残渣にジエチルエーテルを加え、超音波処理した後、上澄みを除去し、固体を減圧乾燥することで、標記化合物(68mg、収率定量的)を茶褐色固体として得た。
MS(ESI)m/z 767(M+2H)2+
参考例24-1
10mL円筒型フラスコに入れたN2-(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)-N6,N6-ジメチル-L-リジン塩酸塩(27mg、0.068mmoL)のアセトニトリル1.2mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリエチルアミン10μL(7.2mg、0.072mmoL)およびHATU(18mg、0.047mmoL)を室温で加え、室温で15分間撹拌した。
次いで、上記で得られた固体およびトリエチルアミン5μL(3.63mg、0.036mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド1mL溶液を撹拌下に室温で加え、室温で1時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。残渣にジエチルエーテルを加え、超音波処理した後、上澄みを除去し、固体を減圧乾燥することで、標記化合物(68mg、収率定量的)を茶褐色固体として得た。
MS(ESI)m/z 767(M+2H)2+
参考例24-2
20mL円筒型フラスコに入れた参考例24-1(68mg、0.044mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド1mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらピペリジン10μL(8.6mg、0.101mmoL)を室温で加え、室温で1時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣を以下の条件の分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物(12mg、収率20.64%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 655(M+2H)2+
カラム:Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1% ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):20%(0.00min.)→50%(6.00min.)-90%(6.50min.)→90%(9.00min.)
MS(ESI)m/z 655(M+2H)2+
カラム:Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1% ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):20%(0.00min.)→50%(6.00min.)-90%(6.50min.)→90%(9.00min.)
参考例24
参考例3-6(13mg、0.023mmoL)、参考例3-7の代わりに参考例24-2(12mg、9.17μmoL)を用い、参考例3と同様に反応させ、標記化合物(8.6mg、収率50.48%)を白色固体として得た。
MS(ESI)m/z 930(M+2H)2+
MS(ESI)m/z 930(M+2H)2+
参考例25の合成
参考例25-1
100mLナスフラスコに入れたベンジル 2-(3-ヒドロキシフェニル)アセテート(3.40g、14.03mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド45mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらビス(4-ニトロフェニル)カーボネート(4.70g、15.45mmoL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン4.90mL(3.63g、28.1mmoL)を室温で加え、室温で3時間撹拌した。
反応終了後、溶媒を減圧濃縮し、残渣に水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、次いで水で3回洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル及びヘキサンを加え、析出した固体をろ取し、ヘキサン/酢酸エチル=4/1(V/V)の混合溶媒で洗浄することにより、標記化合物(5.88g、収率定量的)を微黄色固体として得た。
反応終了後、溶媒を減圧濃縮し、残渣に水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、次いで水で3回洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル及びヘキサンを加え、析出した固体をろ取し、ヘキサン/酢酸エチル=4/1(V/V)の混合溶媒で洗浄することにより、標記化合物(5.88g、収率定量的)を微黄色固体として得た。
参考例25-2
30mLナスフラスコに入れた参考例25-1(149.8mg、0.368mmoL)、ベンジル (S)-2-((メチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩(Angew Chem Int Ed Engl. 2020 Mar 2;59(10):4176-41)(112.3mg、0.294mmoL)のジクロロメタン2mL溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらN,N-ジイソプロピルエチルアミン0.22mL(162.8mg、1.260mmoL)を室温で加え、室温で2時間攪拌した。
反応終了後、減圧濃縮し、N,N-ジメチルホルムアミド5mLに溶解し、以下の条件の分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物(45.5mg、収率29.91%)を無色油状物として得た。
MS(ESI)m/z 517(M+H)+
カラム:Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1% ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):50%(0.00min.)→95%(10.00min.)
反応終了後、減圧濃縮し、N,N-ジメチルホルムアミド5mLに溶解し、以下の条件の分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物(45.5mg、収率29.91%)を無色油状物として得た。
MS(ESI)m/z 517(M+H)+
カラム:Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1% ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):50%(0.00min.)→95%(10.00min.)
参考例25-3
30mLナスフラスコに入れた参考例25-2(45.6mg、0.088mmoL)、メタンスルホン酸6.0μL(8.88mg、0.092mmol)、10%パラジウム炭素NXタイプ(50%含水)(19.9mg、9.35μmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド2mL溶液を水素雰囲気下で撹拌した。
次いで参考例2-2(101.1mg、0.105mmoL)およびN,N-ジメチルホルムアミド2mLを加え、撹拌しながらN,N-ジイソプロピルエチルアミン61μL(45.14mg、0.349mmoL)を室温で加え、室温で2時間攪拌した。
反応液を以下の条件の分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物(24.6mg、収率24.92%)を無色油状物として得た。
MS(ESI)m/z 1119(M+H)+
カラム:Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1% ギ酸水溶液(A液)-0.1%ギ酸 アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):30%(0.00min.)→80%(10.00min.)
次いで参考例2-2(101.1mg、0.105mmoL)およびN,N-ジメチルホルムアミド2mLを加え、撹拌しながらN,N-ジイソプロピルエチルアミン61μL(45.14mg、0.349mmoL)を室温で加え、室温で2時間攪拌した。
反応液を以下の条件の分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物(24.6mg、収率24.92%)を無色油状物として得た。
MS(ESI)m/z 1119(M+H)+
カラム:Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1% ギ酸水溶液(A液)-0.1%ギ酸 アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):30%(0.00min.)→80%(10.00min.)
参考例25-4
30mLナスフラスコに入れた参考例25-3(23.6mg、0.021mmoL)及びメシル酸エキサテカン(10.5mg、0.020mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド2mL溶液に、トリエチルアミン8μL(5.81mg、0.057mmoL)及びHATU(8.6mg、0.023mmoL)を加え、撹拌しながら、室温で2時間攪拌した。
反応液を以下の条件の分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物(26.2mg、収率86.37%)を無色油状物として得た。
MS(ESI)m/z 769(M+2H)2+
カラム:Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1% ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):40%(0.00min.)→80%(8.00min.)
反応液を以下の条件の分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物(26.2mg、収率86.37%)を無色油状物として得た。
MS(ESI)m/z 769(M+2H)2+
カラム:Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1% ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):40%(0.00min.)→80%(8.00min.)
参考例25
参考例3-6(11.9mg、0.021mmoL)、および参考例9-2の代わりに参考例25-4(10.0mg、6.51μmoL)を用い、参考例9と同様に反応させ、標記化合物(3.8mg、収率30.91%)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 932(M+2H)2
MS(ESI)m/z 932(M+2H)2
参考例26の合成
参考例26-1
5mLサンプル管に入れた参考例14-1(19.2mg、0.012mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド0.8mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら、ジアリルN,N-ジイソプロピルホスホロアミダイト49μL(45.47mg、0.185mmoL)を加え、次いで1H-テトラゾール(13.0mg、0.186mmoL)のN,N-ジメチルホルムアミド0.2mL溶液を室温で加え、室温で1時間攪拌した。
その後、30重量%過酸化水素水19μL(21.09mg、0.186mmoL)を加え、室温下、1時間攪拌した。
得られた反応液を以下の条件の分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物(10.2mg、収率48.17%)を無色泡状物として得た。
MS(ESI)m/z 859(M+2H)2
カラム:Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1% ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):50%(0.00min.)→95%(10.00min.)
その後、30重量%過酸化水素水19μL(21.09mg、0.186mmoL)を加え、室温下、1時間攪拌した。
得られた反応液を以下の条件の分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物(10.2mg、収率48.17%)を無色泡状物として得た。
MS(ESI)m/z 859(M+2H)2
カラム:Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1% ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):50%(0.00min.)→95%(10.00min.)
参考例26-2
5mLのサンプル管に入れた参考例26-1(15.1mg、8.80μmoL、参考例26-1と同じ方法で得たものを含む)のN,N-ジメチルホルムアミド0.5mL溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら、N-メチルアニリン3.5μL(3.47mg、0.032mmoL)及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(2.0mg、1.731μmoL)を室温で順次加え、室温で2時間撹拌した。
得られた反応液を以下の条件の分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物(9.3mg、収率64.61%)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 819(M+2H)2
カラム:Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1% ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):30%(0.00min.)→70%(8.00min)
得られた反応液を以下の条件の分取HPLCクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物(9.3mg、収率64.61%)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 819(M+2H)2
カラム:Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19*150mm
流速:17mL/min.
溶出溶媒:0.1% ギ酸水溶液(A液)-アセトニトリル(B液)
グラディエント(B液):30%(0.00min.)→70%(8.00min)
参考例26
参考例3-6(11.9mg、0.021mmoL)、および参考例9-2の代わりに参考例26-2(9.3mg、5.69μmoL)を用い、参考例9と同様に反応させ、標記化合物(5.4mg、収率48.39%)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 982(M+2H)2
MS(ESI)m/z 982(M+2H)2
参考例27の合成
参考例27
1-マレインイミド-3-オキソ-7,10,13,16-テトラオキサ-4-アザノナデカン酸N-スクシンイミジルの代わりに6-マレイミドヘキサン酸N-スクシンイミジル(9.7mg、0.031mmoL)、および参考例1-7の代わりに参考例19-10(20mg、0.016mmoL)を用い、参考例1と同様に反応させ、標記化合物(11.1mg、収率48.21%)を無色固体として得た。
MS(DUIS)m/z 1469(M-H)―
参考例27
MS(DUIS)m/z 1469(M-H)―
参考例28の合成
参考例28
1-マレインイミド-3-オキソ-7,10,13,16-テトラオキサ-4-アザノナデカン酸N-スクシンイミジルの代わりにビス(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル) 4,7,10,13,16-ペンタオキサノナデカンジオエイト(16.6mg、0.031mmoL)、および参考例1-7の代わりに参考例19-10(20mg、0.016mmoL)を用い、参考例1と同様に反応させ、標記化合物(3.9mg、収率14.85%)を無色固体として得た。
MS(ESI)m/z 847(M-2H)2―
参考例28
MS(ESI)m/z 847(M-2H)2―
参考例29の合成
参考例29
1-マレインイミド-3-オキソ-7,10,13,16-テトラオキサ-4-アザノナデカン酸N-スクシンイミジルの代わりにN-スクシンイミジル 3-(ブロモアセトアミド)プロピオネート(9.61mg、0.031mmoL)、および参考例1-7の代わりに参考例19-10(20mg、0.016mmoL)を用い、参考例1と同様に反応させ、標記化合物(3.9mg、収率16.95%)を白色固体として得た。
MS(DUIS)m/z 736(M+2H)2+
参考例29
MS(DUIS)m/z 736(M+2H)2+
[実施例]抗体・薬物コンジュゲートの合成
以下の方法により、本発明の抗体・薬物コンジュゲートを合成した。なお、以下の各実施例において取得した抗体・薬物コンジュゲートを一般式(I’)として表すこととする。
一般式(I’):
(式中、A、B、L、およびDは前記と同義であり、a’は実施例で取得した抗体・薬物コンジュゲートにおける抗体1分子あたりのリンカー・薬物(L-D)の平均結合数(DAR)であり、小数を含んでいてもよい1~10の数であり、本明細書においては小数第1位までを表示する。)
以下の方法により、本発明の抗体・薬物コンジュゲートを合成した。なお、以下の各実施例において取得した抗体・薬物コンジュゲートを一般式(I’)として表すこととする。
一般式(I’):
実施例1.一般式(I’)においてAが抗HER2抗体の残基であり、Bが-S-であり、L-Dが「例示番号2-1の構造」である抗体・薬物コンジュゲートの合成
1-1.ハーセプチンの精製による抗HER2抗体(トラスツズマブ)の調製
トラスツズマブはハーセプチン(中外製薬株式会社製)を精製して調製した。リン酸緩衝食塩水(以下、PBSと称する)(pH7.2、Thermo Fisher Scientific社製、20012-043)にEDTA(Thermo Fisher Scientific社製、AM9260G)を10mMとなるよう添加した(以下、PBS/EDTAと称する)。NAP-10カラム(GEヘルスケア社製、17085402)をメーカー規定の方法に従い、PBS/EDTAにて平衡化した。ハーセプチンのPBS/EDTA溶液をNAP-10カラム1本につき1mLのせた後、1.5mLのPBS/EDTAで溶出させた画分(1.5mL)を分取した。この画分の280nm吸光度をマイクロプレートリーダー(FlexStation3、Molecular Device社製)を用いて測定することで抗体濃度を測定した(280nm吸光係数として1.47mLmg-1cm-1を使用)。
1-1.ハーセプチンの精製による抗HER2抗体(トラスツズマブ)の調製
トラスツズマブはハーセプチン(中外製薬株式会社製)を精製して調製した。リン酸緩衝食塩水(以下、PBSと称する)(pH7.2、Thermo Fisher Scientific社製、20012-043)にEDTA(Thermo Fisher Scientific社製、AM9260G)を10mMとなるよう添加した(以下、PBS/EDTAと称する)。NAP-10カラム(GEヘルスケア社製、17085402)をメーカー規定の方法に従い、PBS/EDTAにて平衡化した。ハーセプチンのPBS/EDTA溶液をNAP-10カラム1本につき1mLのせた後、1.5mLのPBS/EDTAで溶出させた画分(1.5mL)を分取した。この画分の280nm吸光度をマイクロプレートリーダー(FlexStation3、Molecular Device社製)を用いて測定することで抗体濃度を測定した(280nm吸光係数として1.47mLmg-1cm-1を使用)。
1-2.トラスツブマブの還元:
上記1-1で得たトラスツズマブ溶液の濃度を、PBS/EDTAを用いて1~10
mg/mLに調整した。この溶液0.99mLを1.5mLマイクロチューブに入れ、ここにTCEP塩酸塩(富士フイルム和光純薬株式会社製、209-19861)のPBS/EDTA溶液を10μL(抗体一分子に対して6.9当量)加えた。37℃で2時間インキュベートすることで、抗体内ヒンジ部のジスルフィド結合を還元した。
上記1-1で得たトラスツズマブ溶液の濃度を、PBS/EDTAを用いて1~10
mg/mLに調整した。この溶液0.99mLを1.5mLマイクロチューブに入れ、ここにTCEP塩酸塩(富士フイルム和光純薬株式会社製、209-19861)のPBS/EDTA溶液を10μL(抗体一分子に対して6.9当量)加えた。37℃で2時間インキュベートすることで、抗体内ヒンジ部のジスルフィド結合を還元した。
1-3.還元されたトラスツブマブと反応性前駆体(化合物(III))とのコンジュゲート形成:
還元したトラスツズマブ溶液900μLに、参考例1で得た化合物(例示番号3-1)を含むジメチルスルホキシド(富士フイルム和光純薬株式会社製、043-07216)溶液100μL(抗体一分子に対して10当量または20当量)を加え、氷上にて1時間反応させた。次にL-Cysteine(富士フイルム和光純薬株式会社製、039-20652)のPBS/EDTA溶液(抗体一分子に対して10当量)を10μL加え、さらに15分間反応させ、コンジュゲート形成の反応を停止させた。
還元したトラスツズマブ溶液900μLに、参考例1で得た化合物(例示番号3-1)を含むジメチルスルホキシド(富士フイルム和光純薬株式会社製、043-07216)溶液100μL(抗体一分子に対して10当量または20当量)を加え、氷上にて1時間反応させた。次にL-Cysteine(富士フイルム和光純薬株式会社製、039-20652)のPBS/EDTA溶液(抗体一分子に対して10当量)を10μL加え、さらに15分間反応させ、コンジュゲート形成の反応を停止させた。
1-4.抗体・薬物コンジュゲートの精製:
NAP-10カラムをメーカー規定の方法に従い、PBS(pH7.4、Thermo Fisher Scientific社製、10010-023)にて平衡化した。このNAP-10カラムに、上記1-3で得た抗体・薬物コンジュゲート反応水溶液(1mL)をのせ、1.5mLのPBS(pH7.4)で溶出させた画分(1.5mL)を分取した。この分取画分を再びNAP-10カラムにのせ、同様に溶出させた画分を分取した。
NAP-10カラムをメーカー規定の方法に従い、PBS(pH7.4、Thermo Fisher Scientific社製、10010-023)にて平衡化した。このNAP-10カラムに、上記1-3で得た抗体・薬物コンジュゲート反応水溶液(1mL)をのせ、1.5mLのPBS(pH7.4)で溶出させた画分(1.5mL)を分取した。この分取画分を再びNAP-10カラムにのせ、同様に溶出させた画分を分取した。
1-5.抗体・薬物コンジュゲートにおける抗体濃度および抗体1分子あたりのリンカー・薬物単位(L-D)の平均結合数の算出:
上記1-4で得た抗体・薬物コンジュゲートのDARを、製造法に関連して説明した前記の一般的なコンジュゲート処理工程の中の「コンジュゲート処理工程E」に従って測定または「コンジュゲート処理工程F」に従って推定した。その結果、本実施例1の抗体・薬物コンジュゲートのDARは8.0であった。
実施例3bおよび3cについては、実施例1の製法1-1で用いた抗HER2抗体の代わりに、リツキシマブBS(協和キリン)から精製した抗CD20抗体、またはアービタックス(メルクバイオファーマ株式会社)から精製した抗EGFR抗体を用いた以外は、同じ手法で抗体・薬物コンジュゲートを得た。
上記1-4で得た抗体・薬物コンジュゲートのDARを、製造法に関連して説明した前記の一般的なコンジュゲート処理工程の中の「コンジュゲート処理工程E」に従って測定または「コンジュゲート処理工程F」に従って推定した。その結果、本実施例1の抗体・薬物コンジュゲートのDARは8.0であった。
実施例3bおよび3cについては、実施例1の製法1-1で用いた抗HER2抗体の代わりに、リツキシマブBS(協和キリン)から精製した抗CD20抗体、またはアービタックス(メルクバイオファーマ株式会社)から精製した抗EGFR抗体を用いた以外は、同じ手法で抗体・薬物コンジュゲートを得た。
本実施例ならびに比較対照化合物は、それぞれの反応性前駆体(化合物(III))、MC-Val-Cit-PAB-MMAE(MedChemExpress社、CAS番号 646502-53-6)およびMal-PEG2-Val-Cit-PAB-Eribulin(Chem Scene社、CAS番号 2130869-18-8)を使用して実施例1と同様の反応および処理操作を行うことにより得た(実施例11に関しては、反応性前駆体である参考例11を抗体に対して20当量用いた)。本実施例ならびに比較対照化合物のDARの結果を実施例1と共に以下の表1にまとめて記す。
比較対照化合物-1は、反応性前駆体としてMC-Val-Cit-PAB-MMAEを用いて取得した抗体・薬物コンジュゲート、
比較対照化合物-2は、反応性前駆体としてMal-PEG2-VAl-Cit-PAB-Eribulinを用いて取得した抗体・薬物コンジュゲートである。
比較対照化合物-1は、反応性前駆体としてMC-Val-Cit-PAB-MMAEを用いて取得した抗体・薬物コンジュゲート、
比較対照化合物-2は、反応性前駆体としてMal-PEG2-VAl-Cit-PAB-Eribulinを用いて取得した抗体・薬物コンジュゲートである。
[試験例]
[試験例1:チューブリン重合阻害試験]
チューブリン重合阻害作用の測定には、Tubulin Polymerization Assay Kit(Cytoskeleton社製、BK011P)を用いた。氷冷下において、ブタチューブリン、GTP、MgCl2、EGTA、Glycerol、および蛍光レポーターを含むPIPESバッファーを調製し、反応溶液とした。反応溶液は使用まで氷冷した。1.5%DMSOを含む水溶液で調製した被験化合物溶液を、96ウェルプレート(Corning社製、3686)に5μL/well添加した。反応溶液を50μL/well添加して、予め内部温度を37℃に設定したマイクロプレートリーダー(FlexStation3、Molecular Device社製)にセットし、各ウェルの蛍光強度(励起波長:360nm、検出波長:420nm)測定を開始した。蛍光強度は1分毎に1回測定し、60分間測定を続けた。
チューブリン重合阻害率(%)は次式で算出した。
チューブリン重合阻害率(%)=((a-b)/a)×100
a:媒体処置ウェルにおける蛍光強度増加量の平均値(n=2)
b:被験化合物処置ウェルにおける蛍光強度増加量の平均値(n=2)
蛍光強度増加量:(測定開始から51~60分後の蛍光強度平均値)-(測定開始から1~6分後の蛍光強度平均値)
EXSUS(CACクロア社製)を用いてチューブリン重合阻害率と被験化合物濃度の関係を求め(シグモイド曲線回帰)、チューブリン重合阻害率が50%となる被験化合物濃度(IC50値)を算出した。
[試験例1:チューブリン重合阻害試験]
チューブリン重合阻害作用の測定には、Tubulin Polymerization Assay Kit(Cytoskeleton社製、BK011P)を用いた。氷冷下において、ブタチューブリン、GTP、MgCl2、EGTA、Glycerol、および蛍光レポーターを含むPIPESバッファーを調製し、反応溶液とした。反応溶液は使用まで氷冷した。1.5%DMSOを含む水溶液で調製した被験化合物溶液を、96ウェルプレート(Corning社製、3686)に5μL/well添加した。反応溶液を50μL/well添加して、予め内部温度を37℃に設定したマイクロプレートリーダー(FlexStation3、Molecular Device社製)にセットし、各ウェルの蛍光強度(励起波長:360nm、検出波長:420nm)測定を開始した。蛍光強度は1分毎に1回測定し、60分間測定を続けた。
チューブリン重合阻害率(%)は次式で算出した。
チューブリン重合阻害率(%)=((a-b)/a)×100
a:媒体処置ウェルにおける蛍光強度増加量の平均値(n=2)
b:被験化合物処置ウェルにおける蛍光強度増加量の平均値(n=2)
蛍光強度増加量:(測定開始から51~60分後の蛍光強度平均値)-(測定開始から1~6分後の蛍光強度平均値)
EXSUS(CACクロア社製)を用いてチューブリン重合阻害率と被験化合物濃度の関係を求め(シグモイド曲線回帰)、チューブリン重合阻害率が50%となる被験化合物濃度(IC50値)を算出した。
本試験において本明細書に記載の「抗腫瘍性薬物分子若しくはその類縁体、またはそれらの誘導体(本明細書においてU-化合物として例示)」は優れたチューブリン重合阻害活性を示し、例えばU-008(製造例8)、U-009(製造例9)、U-010(製造例10)、U-011(製造例11)、U-012(製造例12)、U-013(製造例13)、U-014(製造例14)、U-015(製造例15)、U-016(製造例16)、U-017(製造例17)、U-018(製造例18)、U-019(製造例19)、U-020(製造例20)、U-021(製造例21)、U-030(製造例30)、およびU-031(製造例31)のIC50値は3μM以下であり、同条件で試験したMMAEとほぼ同等であった。
[試験例2:トポイソメラーゼI活性阻害試験]
トポイソメラーゼI活性阻害作用の測定には、Human DNA Topoisomerase I Assay Kit(ProFoldin社製、HRA100K)を用いた。ヒトトポイソメラーゼI(Sigma社製、T9069)をKCl、DTT、MgCl2、EDTA、およびBSAを含むTris-HClバッファーに添加し、反応溶液とした。1.5mLマイクロチューブ内で反応溶液35.2μLおよび10%DMSOを含む水溶液で調製した被験化合物溶液4.4μLを混和し、37℃にて10分間反応させた。次に、4.4μLのsupercoiled plasmid DNAを添加して、37℃にて60分間反応させた。反応後の溶液を96ウェルプレート(Corning社製、3904)に40μL/well添加し、キット付属のバッファーにより10倍希釈したDye H19溶液を250μL添加した。マイクロプレートリーダー(Infinite F500、TECAN社製)を用いて各ウェルの蛍光強度(励起波長:485nm、検出波長:535nm)を測定した。
トポイソメラーゼI活性阻害率(%)は次式で算出した。
トポイソメラーゼI活性阻害率(%)=((a-b)/(c-b))×100
a:被験化合物処置ウェルにおける蛍光強度
b:媒体処置ウェルにおける蛍光強度
c:トポイソメラーゼI非添加ウェルにおける蛍光強度
EXSUS(CACクロア社製)を用いてトポイソメラーゼI活性阻害率と被験化合物濃度の関係を求め(シグモイド曲線回帰)、トポイソメラーゼI活性阻害率が50%となる被験化合物濃度(IC50値)を算出した。
トポイソメラーゼI活性阻害作用の測定には、Human DNA Topoisomerase I Assay Kit(ProFoldin社製、HRA100K)を用いた。ヒトトポイソメラーゼI(Sigma社製、T9069)をKCl、DTT、MgCl2、EDTA、およびBSAを含むTris-HClバッファーに添加し、反応溶液とした。1.5mLマイクロチューブ内で反応溶液35.2μLおよび10%DMSOを含む水溶液で調製した被験化合物溶液4.4μLを混和し、37℃にて10分間反応させた。次に、4.4μLのsupercoiled plasmid DNAを添加して、37℃にて60分間反応させた。反応後の溶液を96ウェルプレート(Corning社製、3904)に40μL/well添加し、キット付属のバッファーにより10倍希釈したDye H19溶液を250μL添加した。マイクロプレートリーダー(Infinite F500、TECAN社製)を用いて各ウェルの蛍光強度(励起波長:485nm、検出波長:535nm)を測定した。
トポイソメラーゼI活性阻害率(%)は次式で算出した。
トポイソメラーゼI活性阻害率(%)=((a-b)/(c-b))×100
a:被験化合物処置ウェルにおける蛍光強度
b:媒体処置ウェルにおける蛍光強度
c:トポイソメラーゼI非添加ウェルにおける蛍光強度
EXSUS(CACクロア社製)を用いてトポイソメラーゼI活性阻害率と被験化合物濃度の関係を求め(シグモイド曲線回帰)、トポイソメラーゼI活性阻害率が50%となる被験化合物濃度(IC50値)を算出した。
本試験において本明細書に記載の「抗腫瘍性薬物分子若しくはその類縁体、またはそれらの誘導体(本明細書においてU-化合物として例示)」は優れたトポイソメラーゼI阻害活性を示し、例えばU-001(製造例1)、U-002(製造例2)、U-003(製造例3)、U-004(製造例4)、U-005(製造例5)、U-006(製造例6)、およびU-007(製造例7)のIC50値は15μM以下であり、同条件で試験したエキサテカンとほぼ同等であった。
[試験例3:細胞増殖阻害試験]
3-1.HER2陽性ヒト胃癌細胞株(NCI-N87)増殖阻害試験
NCI-N87はHER2の過剰発現細胞株として一般的に用いられる(Clin Cancer Res;22(20) October 15,2016)。NCI-N87(ATCC、CRL-5822)は、10%ウシ胎児血清(Corning社製、35-011-CV)および1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Thermo Fisher Scientific社製、15140-122)を含むRPMI 1640 Medium(ATCC Modification)(Thermo Fisher Scientific社製、A10491-01)で培養した。細胞を96ウェルプレート(Corning社製、353377)に1.0×103cells/100μL/wellで播種した。5%CO2、37℃にて一晩培養した後、新しい培地95μL/wellに交換し、PBS(Thermo Fisher Scientific社製、10010-023)で2μg/mLに調製した被験化合物または抗HER2抗体(トラスツズマブ)を5μL/well処置した(処置濃度100ng/mL)。5%CO2、37℃下で6日間培養後、CellTiter-Glo(Promega社製、G9241)を100μL/well添加し、マイクロプレートリーダー(FlexStation3、Molecular Device社製)を用いて各ウェルの発光量を測定した。
増殖阻害率(%)は次式で算出した。
増殖阻害率(%)=((a-b)/(a-c))×100
a:媒体処置ウェルの発光量の平均値(n=3)
b:被験化合物処置ウェルの発光量の平均値(n=3)
c:被験化合物処置前における発光量の平均値(n=3)
3-1.HER2陽性ヒト胃癌細胞株(NCI-N87)増殖阻害試験
NCI-N87はHER2の過剰発現細胞株として一般的に用いられる(Clin Cancer Res;22(20) October 15,2016)。NCI-N87(ATCC、CRL-5822)は、10%ウシ胎児血清(Corning社製、35-011-CV)および1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Thermo Fisher Scientific社製、15140-122)を含むRPMI 1640 Medium(ATCC Modification)(Thermo Fisher Scientific社製、A10491-01)で培養した。細胞を96ウェルプレート(Corning社製、353377)に1.0×103cells/100μL/wellで播種した。5%CO2、37℃にて一晩培養した後、新しい培地95μL/wellに交換し、PBS(Thermo Fisher Scientific社製、10010-023)で2μg/mLに調製した被験化合物または抗HER2抗体(トラスツズマブ)を5μL/well処置した(処置濃度100ng/mL)。5%CO2、37℃下で6日間培養後、CellTiter-Glo(Promega社製、G9241)を100μL/well添加し、マイクロプレートリーダー(FlexStation3、Molecular Device社製)を用いて各ウェルの発光量を測定した。
増殖阻害率(%)は次式で算出した。
増殖阻害率(%)=((a-b)/(a-c))×100
a:媒体処置ウェルの発光量の平均値(n=3)
b:被験化合物処置ウェルの発光量の平均値(n=3)
c:被験化合物処置前における発光量の平均値(n=3)
本試験において実施例化合物は、細胞増殖阻害活性を示し、その中でも実施例1、2、3、5、6、7、8、14、15、16、17、18、19、21、および22の化合物は、抗HER2抗体と比べて非常に優れた細胞増殖阻害活性を示した。本実験において抗HER2抗体の細胞増殖阻害活性は、14~35%であった。
3-2.HER2陰性ヒト乳癌細胞株(MDA-MB-231)増殖阻害試験
MDA-MB-231はトリプルネガティブ乳癌細胞株として一般的に用いられ、HER2の発現は無し、または弱発現であることが知られている(Breast Cancer(Auckl).2010 May 20;4:35-41)。MDA-MB-231(ECACC、92020424)は、10%ウシ胎児血清(Corning社製、35-011-CV)および1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Thermo Fisher Scientific社製、15140-122)を含むLeibovitz’s L-15 Medium(ATCC Modification)(Thermo Fisher Scientific社製、11415-064)で培養した。細胞を96ウェルプレート(Corning社製、353377)に1.0×103cells/100μL/wellで播種した。37℃にて一晩培養した後、新しい培地95μL/wellに交換し、PBS(Thermo Fisher Scientific社製、10010-023)で2μg/mLに調製した被験化合物を5μL/well処置した(処置濃度100ng/mL)。37℃下で6日間培養後、CellTiter-Glo(Promega社製、G9241)を100μL/well添加し、マイクロプレートリーダー(FlexStation3、Molecular Device社製)を用いて各ウェルの発光量を測定した。
増殖阻害率(%)は試験例3-1と同様に算出した。
MDA-MB-231はトリプルネガティブ乳癌細胞株として一般的に用いられ、HER2の発現は無し、または弱発現であることが知られている(Breast Cancer(Auckl).2010 May 20;4:35-41)。MDA-MB-231(ECACC、92020424)は、10%ウシ胎児血清(Corning社製、35-011-CV)および1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Thermo Fisher Scientific社製、15140-122)を含むLeibovitz’s L-15 Medium(ATCC Modification)(Thermo Fisher Scientific社製、11415-064)で培養した。細胞を96ウェルプレート(Corning社製、353377)に1.0×103cells/100μL/wellで播種した。37℃にて一晩培養した後、新しい培地95μL/wellに交換し、PBS(Thermo Fisher Scientific社製、10010-023)で2μg/mLに調製した被験化合物を5μL/well処置した(処置濃度100ng/mL)。37℃下で6日間培養後、CellTiter-Glo(Promega社製、G9241)を100μL/well添加し、マイクロプレートリーダー(FlexStation3、Molecular Device社製)を用いて各ウェルの発光量を測定した。
増殖阻害率(%)は試験例3-1と同様に算出した。
本試験において実施例化合物の細胞増殖阻害率は10%以下であり、細胞増殖阻害活性をほとんど示さなかった。
以上の試験例3(3-1および3-2)の結果から、各実施例で取得した抗体・薬物コンジュゲートは、HER2陽性細胞に特異的に結合したのちに細胞内に取り込まれ、当該コンジュゲートに結合している抗腫瘍性薬物が細胞内で遊離し、それらが細胞増殖阻害作用に寄与していることが示唆された。
以上の試験例3(3-1および3-2)の結果から、各実施例で取得した抗体・薬物コンジュゲートは、HER2陽性細胞に特異的に結合したのちに細胞内に取り込まれ、当該コンジュゲートに結合している抗腫瘍性薬物が細胞内で遊離し、それらが細胞増殖阻害作用に寄与していることが示唆された。
[試験例4:HER2過剰発現ヒト胃癌細胞株(NCI-N87)皮下移植ヌードマウスにおける腫瘍増殖抑制試験]
ヒト胃癌細胞株(NCI-N87)(ATCC社製 Code.No.CRL-5822)を、10%FBS(CORNING社製 35-011-CV)および1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Thermo Fisher Scientific社製、15140-122)含有のRPMI1640培地(Thermo Fisher Scientific社製、A10491-01)で培養した。PBS(Thermo Fisher Scientific社製、10010-023)およびマトリゲル(CORNING社製 356231)が最終的に1:1となる溶媒で5.0×107cells/mLの細胞懸濁液を調製した。調製した細胞懸濁液をBALB/c-nu/nuマウス(雌、日本チャールス・リバー社供給)の右側腹部皮下に1匹あたり0.1mL注入した。一定期間飼育後、腫瘍の長径(mm)および短径(mm)を電子ノギス(ミツトヨ社製)で測定し、腫瘍体積を次式より算出した。
腫瘍体積(mm3)=(長径)×(短径)×(短径)×0.5
腫瘍体積が50~500mm3範囲内の個体を選抜し、腫瘍体積がほぼ同等となるよう群分した後、被験化合物または溶媒のみを静脈内投与した。投与開始初日を0日目とし21日目に腫瘍体積を測定した。溶媒投与コントロール群の0日目からの腫瘍体積増加を100%とし、被験化合物各投与用量における腫瘍体積抑制率(%)を算出した。
ヒト胃癌細胞株(NCI-N87)(ATCC社製 Code.No.CRL-5822)を、10%FBS(CORNING社製 35-011-CV)および1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Thermo Fisher Scientific社製、15140-122)含有のRPMI1640培地(Thermo Fisher Scientific社製、A10491-01)で培養した。PBS(Thermo Fisher Scientific社製、10010-023)およびマトリゲル(CORNING社製 356231)が最終的に1:1となる溶媒で5.0×107cells/mLの細胞懸濁液を調製した。調製した細胞懸濁液をBALB/c-nu/nuマウス(雌、日本チャールス・リバー社供給)の右側腹部皮下に1匹あたり0.1mL注入した。一定期間飼育後、腫瘍の長径(mm)および短径(mm)を電子ノギス(ミツトヨ社製)で測定し、腫瘍体積を次式より算出した。
腫瘍体積(mm3)=(長径)×(短径)×(短径)×0.5
腫瘍体積が50~500mm3範囲内の個体を選抜し、腫瘍体積がほぼ同等となるよう群分した後、被験化合物または溶媒のみを静脈内投与した。投与開始初日を0日目とし21日目に腫瘍体積を測定した。溶媒投与コントロール群の0日目からの腫瘍体積増加を100%とし、被験化合物各投与用量における腫瘍体積抑制率(%)を算出した。
本試験において、実施例5、10、11、14、16、および17の化合物は、3mg/kgの投与量で50%以上の腫瘍体積抑制率を示し、実施例1、2、3、4、6、7、8、および18の化合物は、3mg/kgの投与量で100%以上の腫瘍体積抑制率を示し、実施例2、3、15、および19の化合物は、図1、2、3、および4に示すように1mg/kgの投与量で100%以上の腫瘍体積抑制率を示した。これらの結果より、本発明の抗体・薬物コンジュゲートの明確な腫瘍抑制または腫瘍退縮効果が確認された。
[試験例5:ヒト肝臓リソソーム画分を用いた代謝試験]
ヒト肝臓リソソーム(SEKISUI-Xenotech社製 CatNo.H610.L 2.5mg/mL)0.125mgタンパク相当を懸濁させた反応組成液(X10 Catabolic Buffer(SEKISUI-Xenotech社製 K5200))60μLおよび蒸留水(富士フイルム和光純薬工業株式会社製 HPLC用)10μLに、PBSに溶解した1.2μM被験化合物(実施例で合成した抗体・薬物コンジュゲート)25μLを加えて反応液を調製し、37℃で24時間インキュベートした後に、抗体・薬物コンジュゲートから反応液中に遊離された「抗腫瘍性薬物分子若しくはその類縁体、またはそれらの誘導体」を以下の条件でLC-MS/MS(高速液体クロマトグラフィー/質量分析計システム)によって定量した。
LC-MS/MS分析条件
LC:島津製作所製LC20またはLC30 HPLCシステム
カラム:Phenomenex Kinetex C18(50x2.1mm、2.6μm)
カラム温度:40℃
流速:0.4mL/min
移動相A:0.1%ギ酸水溶液、移動相B:0.1%ギ酸、50%アセトニトリル/メタノール混液
グラジエント:0~1分;A/B=90/10→10/90、1~3分;A/B=10/90、3~3.01分;A/B=10/90→90/10
MS:サイエックス製Q-Trap3200
イオン化:ESI
モード:PositiveまたはNegative
ヒト肝臓リソソーム(SEKISUI-Xenotech社製 CatNo.H610.L 2.5mg/mL)0.125mgタンパク相当を懸濁させた反応組成液(X10 Catabolic Buffer(SEKISUI-Xenotech社製 K5200))60μLおよび蒸留水(富士フイルム和光純薬工業株式会社製 HPLC用)10μLに、PBSに溶解した1.2μM被験化合物(実施例で合成した抗体・薬物コンジュゲート)25μLを加えて反応液を調製し、37℃で24時間インキュベートした後に、抗体・薬物コンジュゲートから反応液中に遊離された「抗腫瘍性薬物分子若しくはその類縁体、またはそれらの誘導体」を以下の条件でLC-MS/MS(高速液体クロマトグラフィー/質量分析計システム)によって定量した。
LC-MS/MS分析条件
LC:島津製作所製LC20またはLC30 HPLCシステム
カラム:Phenomenex Kinetex C18(50x2.1mm、2.6μm)
カラム温度:40℃
流速:0.4mL/min
移動相A:0.1%ギ酸水溶液、移動相B:0.1%ギ酸、50%アセトニトリル/メタノール混液
グラジエント:0~1分;A/B=90/10→10/90、1~3分;A/B=10/90、3~3.01分;A/B=10/90→90/10
MS:サイエックス製Q-Trap3200
イオン化:ESI
モード:PositiveまたはNegative
薬物の遊離率(%)は、以下の計算式により算出した。
以下の表2に示すように、各実施例で取得した各抗体・薬物コンジュゲートから、それぞれに結合している「抗腫瘍性薬物分子若しくはその類縁体、またはそれらの誘導体」が遊離していることが確認された。
[試験例6:ヒト肝臓CathepsinBを用いた代謝試験]
ヒト肝臓CathepsinB(Sigma-Aldrich社製 CatNo.C8571 25μg/vial)400Unit/mL相当5μL、X10 Catabolic Buffer(SEKISUI-Xenotech社製 K5200)10μL、2.5mM Bovine Serum Arubumin(富士フイルム和光純薬工業株式会社製 CatNo.012-15093)5μL、および蒸留水(富士フイルム和光純薬工業株式会社製 HPLC用)55μLに、PBSに溶解した1.2μM被験化合物(実施例で合成した抗体・薬物コンジュゲート)25μLを加えて反応液を調製し、37℃で24時間インキュベートした後に、抗体・薬物コンジュゲートから反応液中に遊離された「抗腫瘍性薬物分子若しくはその類縁体、またはそれらの誘導体」を以下の条件でLC-MS/MS(高速液体クロマトグラフィー/質量分析計システム)によって定量した。
LC-MS/MS分析条件
LC:島津製作所製LC20またはLC30 HPLCシステム
カラム:Phenomenex Kinetex C18(50x2.1mm、2.6μm)
カラム温度:40℃
流速:0.4mL/min
移動相A:0.1%ギ酸水溶液、移動相B:0.1%ギ酸、50%アセトニトリル/メタノール混液
グラジエント:0~1分;A/B=90/10→10/90、1~3分;A/B=10/90、3~3.01分;A/B=10/90→90/10
MS:サイエックス製Q-Trap3200
イオン化:ESI
モード:PositiveまたはNegative
ヒト肝臓CathepsinB(Sigma-Aldrich社製 CatNo.C8571 25μg/vial)400Unit/mL相当5μL、X10 Catabolic Buffer(SEKISUI-Xenotech社製 K5200)10μL、2.5mM Bovine Serum Arubumin(富士フイルム和光純薬工業株式会社製 CatNo.012-15093)5μL、および蒸留水(富士フイルム和光純薬工業株式会社製 HPLC用)55μLに、PBSに溶解した1.2μM被験化合物(実施例で合成した抗体・薬物コンジュゲート)25μLを加えて反応液を調製し、37℃で24時間インキュベートした後に、抗体・薬物コンジュゲートから反応液中に遊離された「抗腫瘍性薬物分子若しくはその類縁体、またはそれらの誘導体」を以下の条件でLC-MS/MS(高速液体クロマトグラフィー/質量分析計システム)によって定量した。
LC-MS/MS分析条件
LC:島津製作所製LC20またはLC30 HPLCシステム
カラム:Phenomenex Kinetex C18(50x2.1mm、2.6μm)
カラム温度:40℃
流速:0.4mL/min
移動相A:0.1%ギ酸水溶液、移動相B:0.1%ギ酸、50%アセトニトリル/メタノール混液
グラジエント:0~1分;A/B=90/10→10/90、1~3分;A/B=10/90、3~3.01分;A/B=10/90→90/10
MS:サイエックス製Q-Trap3200
イオン化:ESI
モード:PositiveまたはNegative
薬物の遊離率(%)は、以下の計算式により算出した。
以下の表3に示すように、各実施例で取得した抗体・薬物複合体コンジュゲートから、結合している「抗腫瘍性薬物分子若しくはその類縁体、またはそれらの誘導体」が遊離していることが確認された。
[試験例7:動態試験]
トラスツズマブまたは被験化合物を雌性マウス(BALBc/c・日本チャールスリバー)の静脈内に投与した。一定時間後、頸静脈または腹大静脈より採血し、血液を遠心後、血清を得た。得られた血清は測定まで冷凍保存した。
血清中トラスツズマブ濃度はSHIKARI Q-TRAS(MATRIKS BIOTEK社製)を用い、メーカー規程の方法に従い測定した。
投与3日後における血清中トラスツズマブ残存率(%)は以下の式により計算した。
3日後における血清中トラスツズマブ残存率(%)=(a/b)×100
a:投与3日後における血清中トラスツズマブ濃度(ng/mL)
b:投与5分後における血清中トラスツズマブ濃度(ng/mL)
トラスツズマブまたは被験化合物を雌性マウス(BALBc/c・日本チャールスリバー)の静脈内に投与した。一定時間後、頸静脈または腹大静脈より採血し、血液を遠心後、血清を得た。得られた血清は測定まで冷凍保存した。
血清中トラスツズマブ濃度はSHIKARI Q-TRAS(MATRIKS BIOTEK社製)を用い、メーカー規程の方法に従い測定した。
投与3日後における血清中トラスツズマブ残存率(%)は以下の式により計算した。
3日後における血清中トラスツズマブ残存率(%)=(a/b)×100
a:投与3日後における血清中トラスツズマブ濃度(ng/mL)
b:投与5分後における血清中トラスツズマブ濃度(ng/mL)
実施例で取得した抗体・薬物コンジュゲートの残存率を表4に示すが、すべてトラスズマブと同等以上であった。一方、MC-Val-Cit-PAB-MMAE(MedChemExpress社、CAS番号 646502-53-6)より取得した抗体・薬物コンジュゲート(比較対照化合物-1)の残存率は5.4~13%であった。
[試験例8:Size Exclusion Chromatography分析]
実施例化合物の安定性の指標として、Size Exclusion Chromatography分析(以後SEC分析と記す)を行った。
SEC分析条件:
装置:日立LC-2000
カラム:Agilent AdvanceBio SEC 300Å、7.8x300mm、2.7μm
溶離液:リン酸緩衝生理食塩水(PBS_WAKO製)
温度:室温
流量:0.8mL/min
検出波長:220nm
注入量:5μL
分析時間:25min
実施例化合物の安定性の指標として、Size Exclusion Chromatography分析(以後SEC分析と記す)を行った。
SEC分析条件:
装置:日立LC-2000
カラム:Agilent AdvanceBio SEC 300Å、7.8x300mm、2.7μm
溶離液:リン酸緩衝生理食塩水(PBS_WAKO製)
温度:室温
流量:0.8mL/min
検出波長:220nm
注入量:5μL
分析時間:25min
図5に実施例2のSEC分析HPLCチャートを示す。
実施例2の抗体・薬物コンジュゲート体は、シャープなメインピークが観測され、加えて凝集体と思われるピークも微量であることから、安定であることが示唆された。例えば実施例3、8、12および15も同様であった。一方、比較対象化合物-1はブロードなピークを呈した。
実施例2の抗体・薬物コンジュゲート体は、シャープなメインピークが観測され、加えて凝集体と思われるピークも微量であることから、安定であることが示唆された。例えば実施例3、8、12および15も同様であった。一方、比較対象化合物-1はブロードなピークを呈した。
[試験例9:反応性前駆体(化合物(III))のHPLCにおける保持時間の測定](参考文献:Nat. Biotech., 33, 733-735 (2015))
反応性前駆体(化合物(III)の親水性の指標としてHPLC分析における保持時間(RT)を測定し、比較した。
HPLC条件:
装置:LCMS2020システム_島津製作所
カラム:Acquity UPLC(登録商標)BEH C18 (2.1x50mm, 1.7um)_Waters
溶離液:A液:0.1%ギ酸水溶液、B液:0.1%ギ酸アセトニトリル溶液
グラジェント(B%):25(0min)→95(1.5min)→95(3.0min)
温度: 40℃
流速: 0.6mL/min
反応性前駆体(化合物(III)の親水性の指標としてHPLC分析における保持時間(RT)を測定し、比較した。
HPLC条件:
装置:LCMS2020システム_島津製作所
カラム:Acquity UPLC(登録商標)BEH C18 (2.1x50mm, 1.7um)_Waters
溶離液:A液:0.1%ギ酸水溶液、B液:0.1%ギ酸アセトニトリル溶液
グラジェント(B%):25(0min)→95(1.5min)→95(3.0min)
温度: 40℃
流速: 0.6mL/min
結果を表5および6に示す。
本発明の抗体・薬物コンジュゲートを作製するための反応性前駆体(化合物(III))は、表5および表6のいずれにおいても比較対照化合物よりもRTが短いことが確認された。このことより、本発明の抗体・薬物コンジュゲートの「リンカー-薬物」部分の親水性が対照化合物よりも高いことが示唆され、それにより、本発明の特徴である「リンカーへのラクトニル基の導入」および「リンカーへのラクトニル基と他の親水性基の導入」による親水性増大効果が示唆された。また、反応性前駆体間の比較(参考例1vs参考例6)においても、リンカー中のラクトニル基の数が多い方がRTが短く、これによってもラクトニル基の親水性増大効果が示唆された。
本発明の一般式(I)で表される抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物は、生体内に投与された後に標的とする腫瘍細胞に選択的に送達され、該細胞内で遊離された抗腫瘍性薬物がそれぞれの抗腫瘍活性を発揮するため、優れた抗腫瘍効果及び安全性を有する腫瘍および/または癌の治療薬として有用である。
Claims (26)
- 下記一般式(I):
Aは、腫瘍細胞を標的にできる抗体から、リンカーとの結合に関わる抗体内官能基を除いた抗体残基であり、
Bは、前記の抗体内官能基に由来する2価基であり、
aは1~10の整数であり、
Dは、抗腫瘍性薬物分子若しくはその類縁体、またはそれらの誘導体の任意の位置から、1個の水素原子または1個の水酸基を除去した抗腫瘍性薬物残基であり、
Lは、BとDを連結するリンカーであり、
DおよびLの少なくともどちらか一方が、任意の位置に、置換基または保護基として1個以上のラクトニル基を有する]
で表される、抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。 - Aが、標的細胞を認識できる特性、標的細胞に結合できる特性、標的細胞に内在化できる特性、および標的細胞を傷害する特性のいずれか1つ以上の特性を有する抗体から、リンカーとの結合に関わる抗体内官能基を除いた抗体残基である、請求項1に記載の抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
- Aが、腫瘍細胞を標的にできる抗体から、抗体内官能基であるスルフヒドリル基、水酸基、アミノ基、アジド基、アルキニル基、シクロアルキニル基、またはアザシクロアルキニル基を除いた抗体残基である、請求項1または2に記載の抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
- Aが、抗HER2抗体、抗EGFR抗体、抗Lymphocyte Antigen 6E(Ly-6E)抗体、抗Hepatocyte Growth Factor Receptor(HGFR)抗体、抗CD22抗体、抗Folate Receptor alpha(FRα)抗体、抗PSMA(FOLH1)抗体、抗CD30(TNFRSF8)抗体、抗TROP-2抗体、抗CD19抗体、抗5T4抗体、抗Mesothelin抗体、抗CD20抗体、抗CD33抗体、抗CDB7-H3抗体、抗CD269(BCMA)抗体、抗CD142抗体、抗CD70抗体、抗CD123抗体、抗TAG-72抗体、抗TFRC抗体、抗EPHA2抗体、抗EPHA3抗体、抗c-KIT抗体、抗PD-L1抗体、抗Epithelial Cell Adhesion Molecule(EPCAM)抗体、抗AXL抗体、抗Interleukin-1 Receptor Accessory Protein抗体、抗Mucin-16(CA125)抗体、抗MUC1抗体、抗GPC3抗体、抗CLEC12A(CLL1)抗体、抗LRRC15抗体、抗ADAM9抗体、抗Sodium-Dependent Phosphate Transport Protein 2B(SLC34A2)抗体、抗CD25抗体、抗ROR1抗体、抗TweakR抗体、抗CD74抗体、抗CEACAM5抗体、抗CD105抗体、抗CD79b抗体、抗CD147抗体、抗Sialyl-Tn抗体、抗GCC抗体、抗HER3抗体、抗Integrin抗体、抗EGFR variant III抗体、抗Claudin 6抗体、抗Leucine-Rich Repeat-Containing G-Protein Coupled Receptor 5抗体、抗PTK7抗体、抗LYPD3抗体、抗ASCT2抗体、抗ASPH抗体、抗GPC1抗体、抗CD174抗体、抗CD38抗体、抗ANGPT2抗体、抗CD44抗体、抗DDL3抗体、抗FGFR2抗体、抗KAAG1抗体、抗CD73抗体、抗CLDN18.2抗体、抗PRLR抗体、抗SEZ6抗体、抗Neprilysin抗体、抗Neural Cell Adhesion Molecule 1抗体、抗CD166(ALCAM)抗体、抗CD24抗体、抗CD27抗体、抗CDH3抗体、抗EPHA4抗体、抗FGFR3抗体、抗GFRAL抗体、抗Globo H抗体、抗IL-13Ra2抗体、抗STEAP-1抗体、抗TMCC3抗体、抗CD209抗体、抗CD37抗体、抗CD48抗体、抗CDCP1抗体、抗CD46抗体、抗CD200抗体、抗CXCR5抗体、抗FLT3抗体、抗SDC1(CD138)抗体、抗CLDN6/9抗体、抗CEACAM6抗体、抗CA9抗体、抗EDNRB抗体、抗GD3 Ganglioside抗体、抗MICA/B抗体、抗JAG1/2抗体、抗TM4SF1抗体、抗uPAR抗体、抗Carbonic anhydrase IX抗体、抗ALK1抗体、抗IGF-1R抗体、抗KDR抗体、抗CEACAM8抗体、抗IL5R抗体、抗CD205(Ly75)抗体、抗MSR1抗体、抗KREMEN2抗体、抗SSEA-4抗体、抗CD228抗体、抗CD5抗体、抗DLL4抗体、抗FAP抗体、抗Notch3抗体、抗AG7抗体、抗Guanylate Cyclases抗体、抗Nectin-4抗体、抗CD226(DNAM-1)抗体、抗FcRL5抗体、抗HLA-DR抗体、抗ITGB3抗体、抗DLK1抗体、抗CD157(BST1)抗体、抗CD56(NCAM1)抗体、抗MICA(MHC class I Polypeptide-Related Sequence A)抗体、抗SSEA-1抗体、抗TRAIL-R2(DR5)抗体、抗GPNMB抗体、抗CCR5抗体、抗LAMP1抗体、抗LGALS3BP抗体、抗ROR2抗体、抗DLL3抗体、抗ETBR抗体、抗LIV-1抗体、抗Integrin αvβ6抗体、抗TIM-1抗体、抗AGS-16(ENPP3)抗体、抗SLITRK6抗体、抗GD2抗体、抗CD52抗体、抗CCR4抗体、抗VEGFR2抗体、抗PDGFR抗体、抗FGFR抗体、抗SLAMF7抗体、抗GD2 Ganglioside抗体、抗EPHA3抗体、抗Integrin αvβ3抗体、抗AGS-5抗体、抗CA19-9抗体、抗PSA抗体、抗MAGE3抗体、抗Transferrin receptor 1(CD71)抗体、抗CEACAM1抗体、抗SLC3A2(CD98) 抗体、抗ACVR1抗体、抗AG-7抗体、抗AMHR2抗体、抗ABCB1抗体、抗C16orf54抗体、抗CathepsinD抗体、抗CCR7抗体、抗SLC44A4抗体、抗CD300LF抗体、抗DPEP3抗体、抗FucGM1抗体、抗GPR20抗体、抗ITGB6抗体、抗Lewis-A-like carbohydrate抗体、抗prolactin receptor抗体、抗Sialyl Tn抗体、抗SLAMF6抗体、抗SLAMF7抗体、抗TRA-1-60抗体、抗matriptase抗体、抗B7-H4抗体、抗Cripto抗体、抗CD99抗体、抗CanAg抗体、抗A33抗体、抗α10β1 integrin抗体、抗ALPP抗体、抗CD248抗体、または抗GPRC5D抗体から、リンカーとの結合に関わる抗体内官能基を除いた抗体残基である、請求項1~3のいずれか1項に記載の抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
- Aが、抗HER2抗体、抗EGFR抗体、抗Lymphocyte Antigen 6E(Ly-6E)抗体、抗Hepatocyte Growth Factor Receptor(HGFR)抗体、抗CD22抗体、抗Folate Receptor alpha(FRα)抗体、抗PSMA(FOLH1)抗体、抗CD30(TNFRSF8)抗体、抗TROP-2抗体、抗CD19抗体、抗5T4抗体、抗Mesothelin抗体、抗CD20抗体、抗CD269(BCMA)抗体、抗CD142抗体、抗CD123抗体、抗TAG-72抗体、抗TFRC抗体、抗EPHA2抗体、抗c-KIT抗体、抗Epithelial Cell Adhesion Molecule(EPCAM)抗体、抗AXL抗体、抗Mucin-16(CA125)抗体、抗CLEC12A(CLL1)抗体、抗LRRC15抗体、抗ADAM9抗体、抗Sodium-Dependent Phosphate Transport Protein 2B(SLC34A2)抗体、抗CD25抗体、抗ROR1抗体、抗CD74抗体、抗CEACAM5抗体、抗CD105抗体、抗CD79b抗体、抗HER3抗体、抗EGFR variant III抗体、抗PTK7抗体、抗GPC1抗体、抗CD38抗体、抗DDL3抗体、抗SEZ6抗体、抗CD166(ALCAM)抗体、抗CDH3抗体、抗FGFR3抗体、抗Globo H抗体、抗CD37抗体、抗CD48抗体、抗CD46抗体、抗FLT3抗体、CD138抗体、抗TM4SF1抗体、抗IGF-1R抗体、抗CEACAM8抗体、抗CD205(Ly75)抗体、抗CD228抗体、抗FAP抗体、抗AG7抗体、抗Nectin-4抗体、抗CD226(DNAM-1)抗体、抗HLA-DR抗体、抗DLK1抗体、抗CD157(BST1)抗体、抗CD56(NCAM1)抗体、抗CCR5抗体、抗ROR2抗体、抗LIV-1抗体、抗TIM-1抗体、抗CA19-9抗体、抗CEACAM1抗体、抗SLC3A2(CD98) 抗体、抗ACVR1抗体、抗AG-7抗体、抗AMHR2抗体、抗ABCB1抗体、抗C16orf54抗体、抗CathepsinD抗体、抗CCR7抗体、抗SLC44A4抗体、抗CD300LF抗体、抗DPEP3抗体、抗FucGM1抗体、抗GPR20抗体、抗ITGB6抗体、抗Lewis-A-like carbohydrate抗体、抗prolactin receptor抗体、抗Sialyl Tn抗体、抗SLAMF6抗体、抗SLAMF7抗体、抗TRA-1-60抗体、抗matriptase抗体、抗B7-H4抗体、抗Cripto抗体、抗CD99抗体、抗CanAg抗体、抗α10β1 integrin抗体、抗ALPP抗体、抗CD248抗体、または抗GPRC5D抗体から、リンカーとの結合に関わる抗体内官能基を除いた抗体残基である、請求項1~4のいずれか1項に記載の抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
- Aが、抗HER2抗体、抗EGFR抗体、抗Lymphocyte Antigen 6E(Ly-6E)抗体、抗CD22抗体、抗Folate Receptor alpha(FRα)抗体、抗PSMA(FOLH1)抗体、抗CD30(TNFRSF8)抗体、抗TROP-2抗体、抗CD19抗体、抗Mesothelin抗体、抗CD20抗体、抗CD269(BCMA)抗体、抗CD123抗体、抗TFRC抗体、抗EPHA2抗体、抗c-KIT抗体、抗Epithelial Cell Adhesion Molecule(EPCAM)抗体、抗AXL抗体、抗Mucin-16(CA125)抗体、抗Sodium-Dependent Phosphate Transport Protein 2B(SLC34A2)抗体、抗CD25抗体、抗CEACAM5抗体、抗CD79b抗体、抗HER3抗体、抗PTK7抗体、抗CD38抗体、抗CDH3抗体、抗CD37抗体、抗FLT3抗体、抗IGF-1R抗体、抗FAP抗体、抗Nectin-4抗体、抗CD56(NCAM1)抗体、抗AG-7抗体、抗CCR7抗体、抗DPEP3抗体、抗ITGB6抗体、抗matriptase抗体、抗Cripto抗体、抗ALPP抗体、または抗GPRC5D抗体から、リンカーとの結合に関わる抗体内官能基を除いた抗体残基である、請求項1~5のいずれか1項に記載の抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
- Aが抗HER2抗体から、リンカーとの結合に関わる抗体内官能基を除いた抗体残基である、請求項1に記載の抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
- Bが、-S-基、-O-基、-NH-基、または1,2,3-トリアゾリレン基である、請求項1~7のいずれか1項に記載の抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
- Bが、-S-基または-NH-基である、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
- Bが、-S-基である、請求項1~9のいずれか1項に記載の抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
- aが、1~8の整数である、請求項1~10のいずれか1項に記載の抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
- aが、2~8の整数である、請求項1~11のいずれか1項に記載の抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
- aが、4~8の整数である、請求項1~12のいずれか1項に記載の抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
- Dが、カンプトテシン;オーリスタチンE(AE)またはモノメチルオーリスタチンE(MMAE);メイタンシン;PBD(パラベンゾジアゼピン)ニ量体;エリブリン;5-FU;PD-318088;AS-703026;TAK-733;LY-3023414;カリケアマイシン;パクリタキセル;ドセタキセル;マイトマイシンC;ブレオマイシン;シクロシチジン;ビンクリスチン;ビンブラスチン;ダウノマイシン;ドキソルビシン;デュオカルマイシン;ドラスタチン10;スペルドクス;シプロフロキサシン;カルドフロキサシン(CS-940);若しくはそれら抗腫瘍性薬物の類縁体;または前記した抗腫瘍性薬物分子若しくはそれらの類縁体、の誘導体;の任意の位置から、1個の水素原子または1個の水酸基を除去した残基である、
請求項1~13のいずれか1項に記載の抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。 - Dが、カンプトテシン;オーリスタチンE(AE)またはモノメチルオーリスタチンE(MMAE);メイタンシン;PBD(パラベンゾジアゼピン)ニ量体;エリブリン;5-FU;PD-318088;AS-703026;TAK-733;LY-3023414;カリケアマイシン;パクリタキセル;ドセタキセル;マイトマイシンC;ブレオマイシン;シクロシチジン;ビンクリスチン;ビンブラスチン;ダウノマイシン;ドキソルビシン;デュオカルマイシン;ドラスタチン10;スペルドクス;若しくはそれら抗腫瘍性薬物の類縁体;または前記した抗腫瘍性薬物分子若しくはそれらの類縁体、の誘導体;の任意の位置から、1個の水素原子または1個の水酸基を除去した残基である、
請求項1~14のいずれか1項に記載の抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。 - Dが、カンプトテシン;オーリスタチンE(AE)またはモノメチルオーリスタチンE(MMAE);メイタンシン;PBD(パラベンゾジアゼピン)ニ量体;エリブリン;若しくはそれら抗腫瘍性薬物の類縁体;または前記した抗腫瘍性薬物分子若しくはそれらの類縁体、の誘導体;の任意の位置から、1個の水素原子または1個の水酸基を除去した残基である、
請求項1~15のいずれか1項に記載の抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。 - Dが、分子内に存在する水酸基の少なくとも1つがリン酸エステル化された抗腫瘍性薬物若しくはそれら抗腫瘍性薬物の類縁体;または前記した抗腫瘍性薬物分子若しくはそれらの類縁体、の誘導体;の任意の位置から、1個の水素原子または1個の水酸基を除去した残基である、
請求項1~16のいずれか1項に記載の抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。 - Lが、置換されていてもよいアルキレン基であり;
該アルキレン基の鎖中の1つ以上のメチレン基が、
-C(R1)(R2)-;-O-;-N(R3)-;-N(R3)-N(R3)-;-S-;-Se-;-Si(R4)(R5)-;-S-S-;-Se-Se-;-SOm-;-SeOn-;-C(=C(R6)(R7))-;-C(=O)-;-C(=S)-;-C(=N(R8))-;-C(=N-OR9)-;-C(=N-N(R10)(R11))-;-P(=O)(R12)-;-P(=O)(OR13)-;-O-P(=O)(R12)-O-;-O-P(=O)(OR13)-O-;-O-P(=S)(OR13)-O-;-O-P(=O)(OR13)-S-;-C(R14)=;=C(R14)-;-C(R14)=C(R14)-;-N=;=N-;-C≡C-;-(O-C(R1)(R2)-C(R1)(R2))1-30-;-(C(R1)(R2)-C(R1)(R2)-0)1-30-;置換されていてもよいアルケニレン基;置換されていてもよいアルキニレン基;置換されていてもよいシクロアルキレン基;置換されていてもよいシクロアルケニレン基;置換されていてもよいシクロアルキニレン基;置換されていてもよいアザシクロアルキニレン基;置換されていてもよいアリーレン基;置換されていてもよいヘテロアリーレン基;および置換されていてもよいヘテロシクリレン基からなる群から独立して選択される1個以上の2価基と置き換わっていてもよく、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、およびR14が、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキニル基;置換されていてもよいアザシクロアルキニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、および置換されていてもよいヘテロシクリル基からなる群から選択される基であり、R3がアルキル基である場合に該アルキル基は隣接するメチレン基中のアルキル基と一緒になって環状構造を形成していてもよく、
mおよびnが、それぞれ独立して、0~2の整数である、
請求項1~17のいずれか1項に記載の抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。 - Lが、置換されていてもよいアルキレン基であり;
該アルキレン基の鎖中の1つ以上のメチレン基が、下記の式群から独立して選択される1個以上の2価基と置き換わっている、
請求項18に記載の抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
式群
-O-C(HまたはC1-C4アルキル)(HまたはC1-C4アルキル)-;
-S-C(HまたはC1-C4アルキル)(HまたはC1-C4アルキル)-;
-N(HまたはC1-C4アルキル)-;
-N(HまたはC1-C4アルキル)-O-C(HまたはC1-C4アルキル)(C(HまたはC1-C4アルキル)-;
-C(HまたはC1-C4アルキル)-SO0-2-C(HまたはC1-C4アルキル)-;
-C(HまたはC1-C4アルキル)-S-S-C(HまたはC1-C4アルキル)-;
-C(HまたはC1-C4アルキル)=C(HまたはC1-C4アルキル)-;
-C(HまたはC1-C4アルキル)=N-;
-C(HまたはC1-C4アルキル)=N-O-;
-C(HまたはC1-C4アルキル)=N-N(HまたはC1-C4アルキル)-;
-C(=C(HまたはC1-C4アルキル)(HまたはC1-C4アルキル))-;
-C(=N-O(HまたはC1-C4アルキル))-;
-C(=N-N(HまたはC1-C4アルキル)(HまたはC1-C4アルキル))-;
-O-Si(C1-C4アルキルCH3)(C1-C4アルキル)-O-;
-C(HまたはC1-C4アルキル)-N(C1-C4アルキル)-CH2-;
-C(HまたはC1-C4アルキル)(HまたはC1-C4アルキル)-C(=O)-C(HまたはC1-C4アルキル)(HまたはC1-C4アルキル)-;
-C(=O)-O-;
-C(=O)-S-;
-C(=O)-N(HまたはC1-C4アルキル)-;
-O-C(=O)-O-;
-N(HまたはC1-C4アルキル)-C(=O)-N(HまたはC1-C4アルキル)-;
-C(=O)-N(HまたはC1-C4アルキル)-C(HまたはC1-C4アルキル)(HまたはC1-C4アルキル)-;
-C(=O)-(CH2)1-10-(O-CH2CH2)1-20-O-(CH2)1-10-C(=O)-;
-C(=O)-(CH2)1-10-(O-CH2CH2)1-20-O-(CH2)1-10-CH2-NH-;
-NH-CH2-(CH2)1-10(O-CH2CH2)1-20-O-(CH2)1-10-CH2-NH-;
-C(=O)-N(C1-C4アルキル)-CH2CH2-N(C1-C4アルキル)-C(=O)-;
-P(=O)(OH)-O-;
-O-P(=O)(OH)-O-;
-O-P(=S)(OH)-O-;
-O-P(=O)(OH)-S-;
-O-P(=O)(OH)-O-P(=O)(OH)-O-;
-O-P(=O)(OH)-O-P(=O)(OH)-O-P(=O)(OH)-O-;
-CH(CH2-NH2)-;
-CH(CH2-NH(C1-C4アルキル))-;
-CH(CH2-N(C1-C4アルキル)2)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2-O-)0-20-C1-C4アルキル)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2)0-20-ラクトニル)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2-O-)1-20-(CH2)1-10-CH2-ラクトニル)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2-O-)1-20-(CH2)1-10-CH2-NH-ラクトニル)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2-O-)1-20-(CH2)1-10-CH2-NH-C(=O)-ラクトニル)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2-O-)1-20-(CH2)1-10-C(=O)-NH-ラクトニル)-;
-CH(CH2-NH-(CH2)1-20-(O)0-1-(P(=O)(OH)2)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2)1-20-(P(=O)(OH)2))-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2)1-20-C(=O)-NH-(CH2)1-10-(P(=O)(OH)2)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2-O-)1-20-(CH2)1-10-CH2-(P(=O)(OH)2)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2-O-)1-20-(CH2)1-10-C(=O)-NH-(CH2)1-10-(P(=O)(OH)2)-;
-CH(CH2-NH-(CH2)1-10-C(H、OH、Cl、NH2、またはC1-C4アルキル)(P(=O)(OH)2)2)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2)1-10-C(=O)-NH-(CH2)1-10-C(H、OH、Cl、NH2、またはC1-C4アルキル)(P(=O)(OH)2)2)-;
-CH(CH2-NH-C(=O)-(CH2CH2-O-)1-20-(CH2)1-10-C(=O)-NH-(CH2)1-10-C(H、OH、Cl、NH2、またはC1-C4アルキル)(P(=O)(OH)2)2)-;
-(cis)-CH=CH-P(=O)(O-CH2CH3)-NH-(フェニレン)-C(=O)-;
-C(=O)-(シクロヘキシレン)-;
-(スクシンイミジレン)-;
-Ser-;
-Cys-;
-Ama-:
-Asp-;
-Glu-;
-Orn-;
-Lys-;
-ValLys-;
-ValCit-;
-ValAla-;
-GlyGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-PheLys-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-ValLys-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-ValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-ValAla-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-AspValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-LysAspValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-GluValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-LysValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-SerValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-AspValAla-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-GluValAla-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-LysValAla-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-SerValAla-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-GlyGlyPheGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-AspGlyGlyPheGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-GluGlyGlyPheGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-LysGlyGlyPheGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-SerGlyGlyPheGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-AspAspAspAspAsp-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-;
-GlyGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-PheLys-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-ValLys-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-ValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-ValAla-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-AspValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-GluValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-LysValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-SerValCit-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-AspValAla-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-GluValAla-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-LysValAla-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-SerValAla-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-GlyGlyPheGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-AspGlyGlyPheGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-GluGlyGlyPheGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-LysGlyGlyPheGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-SerGlyGlyPheGly-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-AspAspAspAspAsp-C(=O)-NH-(置換されていてもよいフェニレン)-CH2-O-C(=O)-;
-GlyGlyPheGly-C(=O)-NH-CH2-;
-AspGlyGlyPheGly-C(=O)-NH-CH2-;
(前記のアミノ酸残基、およびペプチド中のアミノ酸残基において、
Ama、Asp、およびGluの側鎖のカルボキシ基は、(アルキル)エステル、(アミノアルキル)エステル、((N-アルキルアミノ)アルキル)エステル、((N,N-ジアルキルアミノ)アルキル)エステル、((トリアルキルアンモニウム)アルキル)エステル、(ラクトニル)エステル、((ラクトニル)アルキル)エステル、((ホスホリル)アルキル)エステル、または((ビスホスホリル)アルキル)エステルになっていてもよく、また、無置換アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、((N-アルキルアミノ)アルキル)アミド、((N,N-ジアルキルアミノ)アルキル)アミド、((トリアルキルアンモニウム)アルキル)アミド、(ラクトニル)アミド、((ラクトニル)アルキル)アミド、(ホスホリル)アミド、((ホスホリル)アルキル)アミド、または((ビスホスホリル)アルキル)アミドになっていてもよく、
LysおよびOrnの側鎖のアミノ基は、置換基として1個または2個のアルキル基、アルキルカルボニル基、(アミノアルキル)カルボニル基、((N-アルキルアミノ)アルキル)カルボニル基、((N,N-ジアルキルアミノ)アルキル)カルボニル基、((トリアルキルアンモニウム)アルキル)カルボニル基、ラクトニル基、(ラクトニル)アルキル基、(ラクトニル)カルボニル基、((ラクトニル)アルキル)カルボニル基、ホスホリル基、(ホスホリル)アルキル基、((ホスホリル)アルキル)カルボニル基、(ビスホスホリル)アルキル基、または((ビスホスホリル)アルキル)カルボニル基を有していてもよく、
Serの側鎖の水酸基、およびCysの側鎖のスルフヒドリル基は、置換基として、アルキル基、アルキルカルボニル基、アミノアルキル基、(アミノアルキル)カルボニル基、(N-アルキルアミノ)アルキル基、((N-アルキルアミノ)アルキル)カルボニル基、(N,N-ジアルキルアミノ)アルキル基、((N,N-ジアルキルアミノ)アルキル)カルボニル基、(トリアルキルアンモニウム)アルキル基、((トリアルキルアンモニウム)アルキル)カルボニル基、ラクトニル基、(ラクトニル)アルキル基、(ラクトニル)カルボニル基、((ラクトニル)アルキル)カルボニル基、ホスホリル基、(ホスホリル)アルキル基、((ホスホリル)アルキル)カルボニル基、(ビスホスホリル)アルキル基、または((ビスホスホリル)アルキル)カルボニル基を有していてもよい。)
および、下記式の1,2,3-トリアゾリレン基。
- Lが、下記の式群から選択されるいずれか1つの2価基である、
請求項18に記載の抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。
式群
- DおよびLの少なくともどちらか一方が、任意の位置に、置換基または保護基として1個以上のラクトニル基を有し、かつ、それとは独立して、
DまたはLの少なくともどちらか一方が、任意の位置に、置換基または保護基として、ホスホリル基(-P(=O)(OH)2);ホスホリルアルキルカルボニル基(-C(=O)-アルキレン-P(=O)(OH)2);ビスホスホリルメチル基(-C(H、OH、NH2、Cl、またはアルキル)(P(=O)(OH)2)2);アミノ基;モノアルキルアミノ基;ジアルキルアミノ基;該ジアルキルアミノ基の2つのアルキル基がそれらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成している環状アミノ基;およびトリアルキルアンモニウム基;から選ばれる1個以上の基を有し、当該基の総数が複数になる場合は、それらは同一であっても相異なっていてもよい、
請求項1~20のいずれか1項に記載の抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。 -
からなる群から選択される、請求項1~21のいずれか1項に記載の抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物。 - 請求項1~22のいずれか1項に記載の抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物を含む、医薬組成物。
- 請求項1~22のいずれか1項に記載の抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物を含む、抗腫瘍薬。
- 請求項1~22のいずれか1項に記載の抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物を活性成分として含み、それに加えて薬理上許容される製剤成分を含む、医薬組成物。
- 請求項1~22のいずれか1項に記載の抗体・薬物コンジュゲート、その薬理上許容される塩、またはそれらの水和物を投与することを特徴とする、腫瘍の治療方法。
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2022-030070 | 2022-02-28 | ||
JP2022030070 | 2022-02-28 | ||
JP2022067814 | 2022-04-15 | ||
JP2022-067814 | 2022-04-15 | ||
JP2022-106430 | 2022-06-30 | ||
JP2022106430 | 2022-06-30 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
WO2023163227A1 true WO2023163227A1 (ja) | 2023-08-31 |
Family
ID=87766350
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PCT/JP2023/007414 WO2023163227A1 (ja) | 2022-02-28 | 2023-02-28 | 抗体-薬物コンジュゲート |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
WO (1) | WO2023163227A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2024022165A1 (zh) * | 2022-07-29 | 2024-02-01 | 杭州爱科瑞思生物医药有限公司 | 依沙替康衍生物及其应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014061277A1 (ja) * | 2012-10-19 | 2014-04-24 | 第一三共株式会社 | 親水性構造を含むリンカーで結合させた抗体-薬物コンジュゲート |
US20200115326A1 (en) * | 2017-05-24 | 2020-04-16 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Linkers for antibody drug conjugates |
-
2023
- 2023-02-28 WO PCT/JP2023/007414 patent/WO2023163227A1/ja unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014061277A1 (ja) * | 2012-10-19 | 2014-04-24 | 第一三共株式会社 | 親水性構造を含むリンカーで結合させた抗体-薬物コンジュゲート |
US20200115326A1 (en) * | 2017-05-24 | 2020-04-16 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Linkers for antibody drug conjugates |
Non-Patent Citations (7)
Title |
---|
ANAMI YASUAKI, YAMAZAKI CHISATO M., XIONG WEI, GUI XUN, ZHANG NINGYAN, AN ZHIQIANG, TSUCHIKAMA KYOJI: "Glutamic acid–valine–citrulline linkers ensure stability and efficacy of antibody–drug conjugates in mice", NATURE COMMUNICATIONS, vol. 9, no. 1, 28 June 2018 (2018-06-28), XP093084676, DOI: 10.1038/s41467-018-04982-3 * |
DI, L. ; KERNS, E.H. ; HONG, Y. ; CHEN, H.: "Development and application of high throughput plasma stability assay for drug discovery", INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, ELSEVIER, NL, vol. 297, no. 1-2, 13 June 2005 (2005-06-13), NL , pages 110 - 119, XP027624001, ISSN: 0378-5173 * |
KYOJI TSUCHIKAMA, ZHIQIANG AN: "Antibody-drug conjugates: recent advances in conjugation and linker chemistries", PROTEIN & CELL, SPRINGER ASIA, BEIJING, CN, vol. 9, no. 1, 1 January 2018 (2018-01-01), Beijing, CN , pages 33 - 46, XP055461467, ISSN: 1674-800X, DOI: 10.1007/s13238-016-0323-0 * |
LIU LIANQI, XIE FEI, XIAO DIAN, XU XIN, SU ZHENG, WANG YANMING, FAN SHIYONG, ZHOU XINBO, LI SONG: "Synthesis and evaluation of highly releasable and structurally stable antibody-SN-38-conjugates", DRUG DELIVERY, ACADEMIC PRESS, ORLANDO, FL., US, vol. 28, no. 1, 1 January 2021 (2021-01-01), US , pages 2603 - 2617, XP093087176, ISSN: 1071-7544, DOI: 10.1080/10717544.2021.2008053 * |
SHINO MANABE: "Development and Current Status of Antibody-drug conjugate (ADC)", DRUG DELIVERY SYSTEM, vol. 34, no. 1, 1 January 2019 (2019-01-01), pages 10 - 21, XP093087000 * |
ULAND Y. LAU, LAUREN T. BENOIT, NICOLE S. STEVENS, KIM K. EMMERTON, MARGO ZAVAL, JULIA H. COCHRAN, PETER D. SENTER: "Lactone Stabilization is Not a Necessary Feature for Antibody Conjugates of Camptothecins", MOLECULAR PHARMACEUTICS, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 15, no. 9, 4 September 2018 (2018-09-04), US , pages 4063 - 4072, XP055618626, ISSN: 1543-8384, DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.8b00477 * |
XIAO DIAN, ZHAO LEI, XIE FEI, FAN SHIYONG, LIU LIANQI, LI WEI, CAO RUIYUAN, LI SONG, ZHONG WU, ZHOU XINBO: "A bifunctional molecule-based strategy for the development of theranostic antibody-drug conjugate", THERANOSTICS, IVYSPRING INTERNATIONAL PUBLISHER, AU, vol. 11, no. 6, 1 January 2021 (2021-01-01), AU , pages 2550 - 2563, XP093087170, ISSN: 1838-7640, DOI: 10.7150/thno.51232 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2024022165A1 (zh) * | 2022-07-29 | 2024-02-01 | 杭州爱科瑞思生物医药有限公司 | 依沙替康衍生物及其应用 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN111164208B (zh) | 抗体-吡咯并苯并二氮杂卓衍生物偶联物 | |
JP7132311B2 (ja) | 細胞障害性ベンゾジアゼピン誘導体 | |
JP6482471B2 (ja) | 親水性の自壊性リンカー及びそのコンジュゲート | |
JP6049642B2 (ja) | 複合体の調製方法 | |
KR102051503B1 (ko) | 항체 약물 접합체에 사용하기 위한 안정성-조정 링커 | |
TW201705983A (zh) | 半胱胺酸工程改造抗體之結合物 | |
JP2013506709A (ja) | 有効なコンジュゲートおよび親水性リンカー | |
JP2015500287A (ja) | 抗体−薬物のコンジュゲート、ならびに関連する化合物、組成物および方法 | |
JP2013506709A5 (ja) | ||
KR20160142885A (ko) | 친화성 약제 컨쥬게이트 | |
JP2023089195A (ja) | グリピカン3抗体およびそのコンジュゲート | |
JP2018528161A (ja) | Ksp阻害剤との部位特異的均一複合体 | |
JP2017528418A (ja) | 抗葉酸受容体アルファ(fra)抗体−薬物コンジュゲート及びその使用方法 | |
WO2023163227A1 (ja) | 抗体-薬物コンジュゲート | |
KR20230004453A (ko) | 캄프토테신 유도체 및 이의 접합체 | |
WO2023163234A1 (ja) | 抗体・薬物コンジュゲート前駆体およびその合成中間体 | |
AU2018211561B2 (en) | Calicheamicin derivatives and antibody drug conjugates thereof | |
JP2019507126A (ja) | ツブリシン類似体およびこれらの調製のための方法 | |
WO2022262789A1 (zh) | 一种抗肿瘤化合物及其应用 | |
CN113929738B (zh) | 抗体-药物偶联物 | |
EA039619B1 (ru) | Способ получения индолинобензодиазепиновых соединений |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 23760225 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |