WO2023163234A1 - 抗体・薬物コンジュゲート前駆体およびその合成中間体 - Google Patents

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康則 津▲崎▼
玄 水野
隆仁 柏木
正幸 田中
速人 清水
慎平 野々内
高志 松下
富美夫 木村
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Ｕｂｅ株式会社
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Definitions

  • the present invention provides an antibody-drug conjugate precursor (hereinafter also referred to as a conjugate precursor) useful for synthesizing an "antibody-drug conjugate” (ADC) used as an antitumor drug, and
  • ADC antibody-drug conjugate
  • the present invention relates to its synthetic intermediate (hereinafter also referred to as a conjugate precursor synthetic intermediate).
  • ADC antibody-drug conjugate
  • a cytotoxic drug payload
  • drug to cancer An antibody-drug conjugate (ADC) in which a cytotoxic drug (payload) is conjugated to an antibody that binds to an antigen that is expressed on the surface of cancer cells and can be internalized in the cell. It can be expected to selectively deliver the drug to cells, release and accumulate the drug in cancer cells, and kill cancer cells” (Non-Patent Documents 1 and 2).
  • Adcetris (brentuximab vedotin) (Patent Document 1), which is an anti-CD30 antibody conjugated with monomethylauristatin E, is used as a therapeutic agent for Hodgkin's lymphoma and anaplastic large cell lymphoma, and emtansine is conjugated with an anti-HER2 antibody.
  • Kadcyla (trastuzumab emtansine), which is a therapeutic agent for HER2-positive metastatic breast cancer
  • Enhertu (trastuzumab, deruxtecan), which is an anti-HER2 antibody conjugated to deruxtecan, is a therapeutic agent for HER2-positive metastatic breast cancer (Patent Document 2).
  • Trodelvy (sacituzumab govitecan), which is an anti-TROP-2 antibody conjugated to SN-38, is used as a therapeutic agent for TROP-2-positive metastatic breast cancer, and Blenrep (belantamab, mafodotin), which is an anti-CD269 (BCMA) antibody conjugated to MMAF. as a treatment for multiple myeloma, Tivdak (tisotumab vedotin), an anti-CD142 antibody conjugated with monomethylauristatin E, as a treatment for metastatic cervical cancer, and an anti-CD19 antibody with a pyrrolobenzodiazepine dimer.
  • BCMA anti-CD269
  • ADCs must be stable in the body (blood) after administration in order to exert excellent anti-tumor effects, but generally DAR (average binding number of drugs per antibody, or drug/antibody ratio) ) increases, the hydrophobicity of the ADC increases and aggregation tends to occur.
  • DAR average binding number of drugs per antibody, or drug/antibody ratio
  • MMAE monomethylauristatin E
  • conjugate precursor consisting of a linker and an antitumor drug for reacting with and conjugating a desired antibody.
  • the conjugate precursor must possess sufficient hydrophilicity.
  • One object of the present invention is to provide a method for improving the in vivo stability of ADC and a conjugate precursor for obtaining stabilized ADC.
  • conjugate precursors were created in which the antineoplastic drug or linker that constitutes the conjugate precursor has one or more lactonyl groups as substituents or protecting groups.
  • ADCs synthesized using the conjugate precursors of the present invention are highly hydrophilic compared to those without a lactonyl group, are stable in blood after administration, and can be used as ADCs in in vitro and in vivo tests. It exhibited a strong anti-tumor effect.
  • the present invention provides the following [1] to [26].
  • An antibody-drug conjugate precursor hereinafter also referred to as conjugate precursor (I) represented by or a salt thereof.
  • Z is a maleimidyl group (formula (i) below), an ⁇ -halogenomethylcarbonyl group (formula (ii) below), an ethynylphosphonamidate group (formula (iii) below), a carboxy group, an active ester of a carboxy group, a sulfhydryl group, a hydroxyl group, an amino group, an alkynyl group, a cycloalkynyl group, an azacycloalkynyl group, or an azide group ( -N3 group);
  • the conjugate precursor (I) according to [1], or a salt thereof.
  • [4] Z is a maleimidyl group (the above formula (i)), an ⁇ -halogenomethylcarbonyl group (the above formula (ii), a carboxy group, or an active ester of a carboxy group,
  • the conjugate precursor (I) according to any one of [1] to [3], or a salt thereof.
  • D is camptothecin; auristatin E (AE) or monomethylauristatin E (MMAE); maytansine; PBD (parabenzodiazepine) dimer; eribulin; -3023414; calicheamicin; paclitaxel; docetaxel; mitomycin C; An antitumor drug residue obtained by removing one hydrogen atom or one hydroxyl group from any position of the analogue of the oncologic drug; or a derivative of the antitumor drug molecule or analog thereof; be, The conjugate precursor (I) according to any one of [1] to [4], or a salt thereof.
  • AE auristatin E
  • MMAE monomethylauristatin E
  • PBD parabenzodiazepine dimer
  • eribulin -3023414
  • calicheamicin paclitaxel
  • docetaxel docetaxel
  • mitomycin C An antitumor drug residue obtained by removing one hydrogen atom or one hydroxy
  • D is camptothecin; auristatin E (AE) or monomethylauristatin E (MMAE); maytansine; PBD (parabenzodiazepine) dimer; eribulin; -3023414; calicheamicin; paclitaxel; docetaxel; mitomycin C; bleomycin; or derivatives thereof;
  • the conjugate precursor (I) according to any one of [1] to [5], or a salt thereof.
  • D is camptothecin; auristatin E (AE) or monomethylauristatin E (MMAE); maytansine; PBD (parabenzodiazepine) dimer; eribulin; Derivatives of the molecule or analogues thereof;
  • the conjugate precursor (I) according to any one of [1] to [6], or a salt thereof.
  • D is an antineoplastic drug in which at least one hydroxyl group present in the molecule is phosphorylated or an analogue thereof; or a derivative of the antitumor drug molecule or an analogue thereof; An antitumor drug residue in which one hydrogen atom or one hydroxyl group is removed from any position of The conjugate precursor (I) according to any one of [1] to [7], or a salt thereof.
  • L is an optionally substituted alkylene group; one or more methylene groups in the chain of said alkylene groups are replaced with one or more divalent groups independently selected from the group of formulas the conjugate precursor (I) according to [9], or its salt formula group —O—C(H or C 1 -C 4 alkyl)(H or C 1 -C 4 alkyl)—; —S—C(H or C 1 -C 4 alkyl)(H or C 1 -C 4 alkyl)—; —N(H or C 1 -C 4 alkyl)—; —N(H or C 1 -C 4 alkyl) —O—C(H or C 1 -C 4 alkyl)(C(H or C 1 -C 4 alkyl)—; —C(H or C 1 -C 4 alkyl)—SO 0-2 —C(H or C 1 -C 4 alkyl)—; —C(H or C 1 -C 4 alkyl)—SO
  • L is any one divalent group selected from the following formula group, The conjugate precursor (I) of [9], or a salt thereof. expression group [In the above formula, * is the point of attachment to the reactive group Z, and # is the point of attachment to the antitumor drug residue D.
  • the conjugate precursor (I) according to any one of [1] to [11], or a salt thereof.
  • Example 1 Example 2 Example 3 Example 4 Example 5 Example 6 Example 7 Example 8 Example 9 Example 10 Example 11 Example 12 Example 13 Example 14 Example 15 Example 16 Example 17 Example 18 Example 19 Example 20 Example 21 Example 22 Example 23 Example 24 Example 29 A conjugate precursor (I) selected from the group consisting of, or a salt thereof.
  • the conjugate precursor synthesis intermediate (II) according to any one of [14] to [16], or a salt thereof.
  • L 1 is an optionally substituted alkylene group, One or more methylene groups in the chain of the alkylene group are replaced with one or more groups selected from the divalent groups according to any one of [9] to [11] above, The conjugate precursor synthesis intermediate (II) according to any one of [14] to [18], or a salt thereof.
  • Z 1 is a group selected from the conjugating groups described in any one of [15] to [18]; D 1 is a group selected from the antitumor drug residues according to any one of [5] to [8] above, The conjugate precursor synthesis intermediate (II) according to any one of [14] to [19], or a salt thereof.
  • Z 1 and D 1 are each independently a group selected from the conjugating groups according to any one of [15] to [18]; The conjugate precursor synthesis intermediate (II) according to any one of [14] to [19], or a salt thereof.
  • Z 1 is a group selected from the reactive groups described in any one of [2] to [4] above
  • D 1 is a group selected from the conjugating groups according to any one of the above [15] to [18], The conjugate precursor synthesis intermediate (II) according to any one of [14] to [19], or a salt thereof.
  • Z 1 is a group selected from the conjugating groups described in any one of [15] to [18];
  • Z 1 is a group selected from the reactive groups according to any one of [2] to [4] above, or according to any one of [15] to [18] above a group selected from conjugating groups
  • D 1 is a group selected from the conjugating groups described in any one of [15] to [18]
  • Example 1-1 Example 1-2 Example 1-3 Examples 1-6 Examples 1-7 Example 2-1 Example 2-2 Example 2-3 Example 2-4 Example 3-4 Example 3-5 Examples 3-6 Examples 3-7 Example 4-2 Example 5-1 Example 6-1 Example 6-2 Example 6-3 Example 6-4 Example 6-5 Example 7-4 Example 7-5 Example 9-1 Example 9-2 Example 10-1 Example 10-2 Example 10-5 Example 10-6 Example 11-1 Example 12-1 Example 13-1 Example 14-1 Example 15-1 Example 15-2 Example 15-3 Example 15-4 Example 16-2 Example 17-1 Example 17-2 Example 17-3 Example 17-4 Example 18-1 Example 19-3 Example 19-4 Example 19-5 Example 19-6 Example 19-7 Example 19-8 Example 19-9 Examples 19-10 Example 20-1 Example 20-2 Example 20-3 Example 23-1 Example 23-2 Example 23-3 Example 23-4 Example 23-5 Example 24-1 Example 25-3 Example 25-4 Example 26-1 Example 26-2 A conjugate precursor synthesis intermediate (II) selected from the group consisting of, or a salt thereof.
  • II conjugate precursor synthesis intermediate
  • Z is a maleimidyl group (the above formula (i)), an ⁇ -halogenomethylcarbonyl group (the above formula (ii)), an ethynylphosphonamidate group (the above formula (iii)), a carboxy group, an active ester of a carboxy group, a sulfhydryl group, a hydroxyl group, an amino group, an alkynyl group, a cycloalkynyl group, an azacycloalkynyl group, or an azide group ( -N3 group);
  • the conjugate precursor (I) according to [Aspect A1], or a salt thereof.
  • Z is a maleimidyl group (the above formula (i)), an ⁇ -halogenomethylcarbonyl group (the above formula (ii), an ethynylphosphonamidate group (the above formula (iii)), a carboxy group, an active ester of a carboxy group, alkynyl is a group, a cycloalkynyl group, an azacycloalkynyl group, or an azide group ( -N3 group),
  • the conjugate precursor (I) according to [Aspect A1] or [Aspect A2], or a salt thereof.
  • [Aspect A4] Z is a maleimidyl group (the above formula (i)), an ⁇ -halogenomethylcarbonyl group (the above formula (ii)), a carboxy group, or an active ester of a carboxy group;
  • the conjugate precursor (I) according to any one of [Aspect A1] to [Aspect A3], or a salt thereof.
  • [Aspect B1] D is an antitumor drug residue obtained by removing one hydrogen atom or one hydroxyl group from an arbitrary position of the antitumor drug molecule or its analogue or derivative thereof (hereinafter referred to as "antitumor drug residue Also referred to as "base”), The conjugate precursor (I) according to any one of [Aspect A1] to [Aspect A4], or a salt thereof.
  • [Aspect B2] D is camptothecin; auristatin E (AE) or monomethylauristatin E (MMAE); maytansine; PBD (parabenzodiazepine) dimer; eribulin; -3023414; calicheamicin; paclitaxel; docetaxel; mitomycin C; an analog of an oncologic drug; or a derivative of an antineoplastic drug molecule or analog thereof as described above;
  • the conjugate precursor (I) according to any one of [Aspect A1] to [Aspect A4] and [Aspect B1], or a salt thereof.
  • [Aspect B3] D is camptothecin; auristatin E (AE) or monomethylauristatin E (MMAE); maytansine; PBD (parabenzodiazepine) dimer; eribulin; -3023414; calicheamicin; paclitaxel; docetaxel; mitomycin C; bleomycin; or analogs thereof, derivatives of;
  • the conjugate precursor (I) according to any one of [Aspect A1] to [Aspect A4], [Aspect B1], and [Aspect B2], or a salt thereof.
  • [Aspect B4] D is camptothecin; auristatin E (AE) or monomethylauristatin E (MMAE); maytansine; PBD (parabenzodiazepine) dimer; eribulin; a derivative of the molecule or analog thereof; is an antineoplastic drug residue of The conjugate precursor (I) according to any one of [Aspect A1] to [Aspect A4] and [Aspect B1] to [Aspect B3], or a salt thereof.
  • AE auristatin E
  • MMAE monomethylauristatin E
  • PBD parabenzodiazepine dimer
  • eribulin a derivative of the molecule or analog thereof
  • the conjugate precursor (I) according to any one of [Aspect A1] to [Aspect A4] and [Aspect B1] to [Aspect B3], or a salt thereof.
  • D is an antineoplastic drug in which at least one hydroxyl group present in the molecule is phosphorylated or an analogue thereof; or a derivative of the antitumor drug molecule or an analogue thereof; An antitumor drug residue in which one hydrogen atom or one hydroxyl group is removed from any position of The conjugate precursor (I) according to any one of [Aspect A1] to [Aspect A4] and [Aspect B1] to [Aspect B4], or a salt thereof.
  • L is an optionally substituted alkylene group; one or more methylene groups in the chain of said alkylene groups are replaced with one or more divalent groups independently selected from the group of formulas The conjugate precursor (I) according to [Aspect C1], or a salt thereof.
  • Formula group —O—C(H or C 1 -C 4 alkyl)(H or C 1 -C 4 alkyl)—; —S—C(H or C 1 -C 4 alkyl)(H or C 1 -C 4 alkyl)—; —N(H or C 1 -C 4 alkyl)—; —N(H or C 1 -C 4 alkyl) —O—C(H or C 1 -C 4 alkyl)(C(H or C 1 -C 4 alkyl)—; —C(H or C 1 -C 4 alkyl)—SO 0-2 —C(H or C 1 -C 4 alkyl)—; —C(H or C 1 -C 4 alkyl)—S—S—C(H or C 1 -C 4 alkyl)—; —C(H or C 1 -C 4 alkyl) C(H or C 1 -C 4 alkyl)—; —C(H or C 1
  • L is any one divalent group selected from the following formula group, The conjugate precursor (I) according to [Aspect C1], or a salt thereof. expression group [In the above formula, * is the point of attachment to the reactive group Z, and # is the point of attachment to the antitumor drug residue D.
  • the conjugate precursor synthesis intermediate (II) according to [Aspect D1], or a salt thereof.
  • the conjugate precursor synthesis intermediate (II) according to [Aspect D1] or [Aspect D2], or a salt thereof.
  • the conjugate precursor synthesis intermediate (II) according to any one of [Aspect D1] to [Aspect D3], or a salt thereof.
  • L 1 is an optionally substituted alkylene group; One or more methylene groups in the chain of the alkylene group are replaced with one or more groups selected from the divalent groups described in [Aspect C1] to [Aspect C4], The conjugate precursor synthesis intermediate (II) according to any one of [Aspect D1] to [Aspect D4], or a salt thereof
  • Z 1 is a group selected from the conjugating groups described in [Aspect D1] to [Aspect D4];
  • D 1 is a group selected from the antitumor drug residues described in [Aspect B1] to [Aspect B5] above;
  • the conjugate precursor synthesis intermediate (II) according to any one of [Aspect D1] to [Aspect D4] and [Aspect E1], or a salt thereof.
  • Z 1 and D 1 are each independently a group selected from the conjugating groups described in [Aspect D1] to [Aspect D4]; The conjugate precursor synthesis intermediate (II) according to any one of [Aspect D1] to [Aspect D4] and [Aspect E1], or a salt thereof.
  • Z 1 is a group selected from the reactive groups described in [Aspect A1] to [Aspect A4]
  • D 1 is a group selected from the conjugating groups described in [Aspect D1] to [Aspect D4];
  • the conjugate precursor synthesis intermediate (II) according to any one of [Aspect D1] to [Aspect D4] and [Aspect E1], or a salt thereof.
  • the divalent group when the bivalent group that is left-right asymmetric and the one that can be left-right asymmetric is present as part of L and L 1 in general formulas (I) and (II), respectively, the divalent group may be oriented in any direction, left, right, up or down on the plane of the paper. For example, if -N(R 3 )-C(R 1 )(R 2 )- is present as part of L, then -N(R 3 )- is on the B side and -C(R 1 )( R 2 )- may be on the D side, or -C(R 1 )(R 2 )- may be on the B side and -N(R 3 )- may be on the D side.
  • R 15 is a hydrogen atom (Gly), a methyl group (Ala), an isopropyl group (Val), an isobutyl group (Leu), a (butan-2-yl) group (Ile), a phenylmethyl group (Phe), Hydroxymethyl group (Ser), sulfhydrylmethyl group (Cys), carboxymethyl group (Asp), 2-carboxyethyl group (Glu), 3-aminopropyl group (Orn), 4-aminobutyl group (Lys), 3- (Ureido)propyl group (Cit), 3-guanidinopropyl group (Arg), or (1H-imidazol-4-yl)methyl group (His) (corresponding amino acids are shown in parentheses).
  • R 15 is a propyl group, and the propyl group together with the nitrogen atom of "-NH-" in the formula When they form a 5-membered ring, it becomes a cyclic amino acid (Pro; proline).
  • the antibody-drug conjugate obtained by reacting the conjugate precursor (I) or a salt thereof of the present invention with an antibody is selectively delivered to target tumor cells after being administered in vivo. It has been confirmed that it can be a cancer therapeutic drug having excellent antitumor effect and safety by releasing an antitumor drug within the conjugate precursor (I) of the present invention. It was confirmed that the conjugate precursor synthesis intermediate (II) of or a salt thereof is useful.
  • FIG. 1 is a graph showing the tumor volume inhibition rate of the compound of ADC Production Example 2 (1 mg/kg) in Test Example 4.
  • FIG. 2 is a graph showing the tumor volume inhibition rate of the compound of ADC Production Example 3 (1 mg/kg) in Test Example 4.
  • FIG. 3 is a graph showing the tumor volume inhibition rate of the compound of ADC Production Example 15 (1 mg/kg) in Test Example 4.
  • FIG. 4 is a graph showing the tumor volume inhibition rate of the compound of ADC Production Example 19 (1 mg/kg) in Test Example 4.
  • FIG. 5 is a chart showing SEC analysis HPLC of ADC Production Example 2 in Test Example 8.
  • tumor means "malignant tumor” and includes “cancer", “hematologic cancer”, “cancer”, “sarcoma”, “brain tumor” and the like.
  • antibody refers to intact monoclonal antibodies, polyclonal antibodies, monospecific antibodies, multispecific antibodies (eg, bispecific antibodies), heavy chain antibodies, and antibody fragments.
  • a “monoclonal antibody” as described above is an antibody obtained from a population of substantially homogeneous antibodies, in which individual antibodies in the population are are identical. Monoclonal antibodies are highly specific, targeting a single antigenic site.
  • a “polyclonal antibody” as described above is a heterogeneous population of antibody molecules derived from the sera of immunized animals.
  • a “monospecific antibody” as described above is an antibody that displays binding specificity for a single antigen.
  • a “multispecific antibody”, as described above, is an antibody that exhibits binding specificities for two or more (two in the case of bispecific antibodies) different antigens. Journal of Hematology & Oncology 8, 130 (2015), Frontiers in Immunology 8, 38 (2017), BioDrugs 24 (2), 89-98 (2010), MAbs 1 (6), 539- 547 (2009), Journal of Immunology 155 (1), 219-25 (1995).
  • the aforementioned heavy chain antibody is an antibody composed of only two heavy chains without light chains.
  • the "antibody fragment” as described above includes a portion of an intact antibody, including the antigen-binding or variable region.
  • the antibody fragment has functional groups (e.g., sulfhydryl groups, amino groups, etc.) so that it can be attached to the drug moiety through a linker, or disulfide groups, which upon reduction can generate sulfhydryl groups. Must have a bond.
  • the aforementioned "antigen” is a substance to which an antibody specifically binds.
  • the "antibodies” used in the present invention can be obtained by known means. For example, animals such as rats, mice and rabbits are immunized with various antigens, and antibodies produced in vivo are selected and purified by various methods.
  • Human monoclonal antibodies can be produced by known methods (eg, Immunology Today, Vol.4 72-79 (1983), etc.). If derived from a species other than human, it is preferably chimerized or humanized using well-known techniques.
  • the "antibody” used in the present invention can be obtained by means such as purchasing it as a commercially available reagent, extracting and purifying it from an antibody pharmaceutical preparation, or producing it by a known method. Nucleotide sequences of the antibodies required for production of the antibodies can be obtained, for example, from databases such as the GenBank database or from the literature. It can also be obtained by cloning and sequencing by known methods.
  • An “antibody” as used in the present invention is an immunoglobulin, a molecule that contains an antigen-binding site that immunospecifically binds an antigen. The antibody may be of any class of IgG, IgE, IgM, IgD, IgA, and IgY, but IgG is preferred.
  • the subclass may be any of IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 and IgA2, but IgG1, IgG2 and IgG4 are preferred.
  • Those antibodies may be polyclonal antibodies or monoclonal antibodies, but monoclonal antibodies are preferred.
  • Antibodies used in the present invention may be antibodies capable of targeting tumor cells. In the antibody-drug conjugate of the present invention, since the antibody is bound to the anti-tumor active drug via a linker, the antibody has the property of recognizing tumor cells, the property of specifically binding to tumor cells, It preferably has one or more of the property of being internalized into tumor cells and the property of damaging tumor cells.
  • antibody specifically binds
  • antibody binds in a highly selective manner to its corresponding target antigen and not to other antigens in abundance, and that binding is It can be confirmed using flow cytometry.
  • antibody is internalized means that the antibody binds to an antigen on the surface of the cell membrane and is taken up into the cell by endocytosis.
  • Antibodies as used herein also include modified forms of antibodies.
  • a modified antibody means an antibody that has been chemically or biologically modified. Chemical modification includes chemical modification of the amino acid backbone of the antibody, chemical modification to N-linked or O-linked sugar chains, and the like. Biological modifications include post-translational modifications (e.g., glycosylation to oxygen or N atoms, N- or C-terminal processing, deamidation, aspartic acid isomerization, methionine oxidation), and prokaryotic Addition of a methionine residue to the N-terminus by expression using a biological host cell and the like are included.
  • post-translational modifications e.g., glycosylation to oxygen or N atoms, N- or C-terminal processing, deamidation, aspartic acid isomerization, methionine oxidation
  • an auxiliary linker is extended from a functional group (hydroxyl group, sulfhydryl group, amino group, carboxyl group, etc.) present in the original antibody, and "sulfhydryl group, hydroxyl group , an amino group, a maleimidyl group (the above formula (i)), an ⁇ -halogenomethylcarbonyl group, an ethynylphosphonamidate group (the above formula (ii)), a carboxy group, an active ester of a carboxy group (for example, the above formula (iii) ), azide group ( -N3 group), alkynyl group, cycloalkynyl group, azacycloalkynyl group, etc.”
  • auxiliary linker is a portion of the linkers “-L-” and “-L 1 -” in the general formulas (I) and (II).
  • antibody functional group refers to a group present in the “antibody” and “modified antibody” defined above, and the reaction in which they are present in the conjugate precursor (I) of the present invention.
  • Antibody-drug conjugates are formed by reaction with the functional groups.
  • a sulfhydryl group a hydroxyl group, an amino group, a maleimidyl group (the above formula (i)), an ⁇ -halogenomethylcarbonyl group (the above formula (ii)), an ethynylphosphonamidate group (the above formula (iii) ), a carboxy group, an active ester of a carboxy group, an azide group ( -N3 group), an alkynyl group, a cycloalkynyl group, and the like.
  • the “reactive group” described herein is a group present in the conjugate precursor (I) or the conjugate precursor intermediate (II) of the present invention, which is defined above as the “antibody functional group ” to form an antibody-drug conjugate.
  • a maleimidyl group (the above formula (i)), an ⁇ -halogenomethylcarbonyl group (the above formula (ii)), an ethynylphosphonamidate group (the above formula (iii)), a carboxy group, and active esters, sulfhydryl groups, hydroxyl groups, amino groups, alkynyl groups, cycloalkynyl groups, or azide groups ( --N3 groups);
  • the “conjugated group” described in this specification refers to an etherification reaction, a thioetherification reaction, a carboxyesterification reaction, a phosphoric acid (mono Alternatively, di) esterification reaction, amidation reaction, reductive amination reaction, disulfi
  • a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, an amide group, an oxo group, an azide group, an amino group, an optionally substituted monoalkylamino group, an imino group (-N , a cyclic amine (including an imino group), a carboxy group, a phosphoryl group, an alkynyl group, a cycloalkynyl group, or a sulfhydryl group.
  • a nitro group can be a precursor of an amino group
  • a cyano group can be a precursor of an amino group and an amide group
  • an amide group can be a precursor of an amino group and a carboxy group.
  • conjugated groups are also treated as "conjugated groups”.
  • the term "antitumor drug molecule” as used herein refers to a drug molecule that has an antitumor effect regardless of its mechanism of action, and includes a linker (L in the conjugate precursor (I) and a conjugate There is no particular limitation as long as it has a substituent or partial structure capable of bonding to L 1 ) in precursor synthesis intermediate (II).
  • Antitumor drug molecules are liberated by cleavage of part or all of the linker in tumor cells and exhibit their antitumor effects.
  • antitumor drug residue refers to one hydrogen atom or one It refers to the residue from which the hydroxyl group has been removed.
  • Analogs of "anti-tumor drug molecules or their analogs, or derivatives thereof” as used herein refer to compounds that have similar chemical structures and activities to the respective anti-tumor drug molecules, e.g. "Analog of camptothecin” means a compound having a chemical structure similar to that of camptothecin and having the same type I topoisomerase inhibitory activity as camptothecin.
  • the "derivative" of the "antitumor drug molecule or analogue thereof, or derivative thereof” described herein means a hydroxyl group, a sulfhydryl group (-SH), an amino group present in the molecule of the antitumor drug.
  • derivatives in which the functional group such as the carboxy group is protected with a “protecting group” , or a glycoside derivative formed by reacting the functional group with a sugar.
  • the protecting groups of these derivatives are deprotected in vivo by various chemical reactions, biochemical reactions, or metabolic reactions (e.g., pH change, hydrolysis reaction, oxidation-reduction reaction, etc.) to form the parent compound (original antitumor property).
  • drug molecule to express antitumor activity, but in some cases it expresses antitumor activity as it is without being deprotected.
  • the "protecting group” is arbitrarily selected from protecting groups described in, for example, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 5th Edition, P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons Inc. (2014). be.
  • Protective groups for hydroxyl groups include, for example, alkyloxyalkyl groups such as methyloxymethyl group, methoxyethyloxymethyl group and ethoxy-2-ethyl group; arylalkyloxymethyl groups such as benzyloxymethyl group; Aryloxymethyl groups such as a methyl group; Alkylthiomethyl groups such as a methylthiomethyl group; Arylalkylthiomethyl groups such as a benzylthiomethyl group; Arylthiomethyl groups such as a phenylthiomethyl group; Aminomethyl group optionally protected by "protecting group”; Arylmethyl group such as benzyl group, 4-methoxybenzyl group and triphenylmethyl group; Alkylcarbonyl group such as methylcarbonyl group and ethylcarbonyl group; Allylcarbonyl alkenylcarbonyl groups such as groups; alkynylcarbonyl groups such as propargylcarbonyl groups
  • hydroxyl group may be protected as an ester with formic acid, boric acid, phosphoric acid, phosphonic acid, phosphinic acid, sulfuric acid, sulfonic acid, sulfinic acid, sulfenic acid, amino acid or peptide.
  • the hydroxyl-protecting group is an alkyloxyalkyl group; an arylalkyloxymethyl group; an aminomethyl group in which the N atom may be protected by an alkyl group or an "amino-protecting group" described below; carbonyl group; alkenylcarbonyl group; alkynylcarbonyl group: arylcarbonyl group; alkyloxycarbonyl group; allyloxycarbonyl group; aryloxycarbonyl group; arylmethyloxycarbonyl group; alkylaminocarbonyl group; lactonylalkyl group; lactonylcarbonyl group; lactonylalkylcarbonyl group; phosphoryl group; phosphorylalkyl group; or phosphorylalkylcarbonyl group.
  • Protective groups for sulfhydryl groups which are functional groups, include the protective groups described above as hydroxyl-protective groups, but disulfide bonds (--S--S--) can also be protective groups.
  • Protective groups for the carboxy group which is a functional group include, for example, alkyl groups such as methyl group, ethyl group and tert-butyl group; allyl group; arylmethyl group such as benzyl group; lactonyl group; Examples thereof include silyl groups such as a tert-butyldimethylsilyl group and a tert-butyldiphenylsilyl group.
  • the carboxy group may be protected as an amide (for example, an amide with ammonia, alkylamine, dialkylamine, lactonylamine, amino acid ester, amino acid amide, etc.), and the amino group of the amide moiety is a substituent may have a lactonyl group, a lactonylalkyl group, or a phosphorylalkyl group.
  • a protecting group for a carboxy group is an alkyl group; an allyl group; an arylmethyl group; a lactonyl group; a lactonylalkyl group; or a phosphorylalkyl group.
  • the same protective groups as those for the carboxyl group can be used.
  • Protective groups for amino groups which are functional groups include alkyloxycarbonyl groups such as tert-butyloxycarbonyl group, methyloxycarbonyl group and ethyloxycarbonyl group; allyloxycarbonyl group; phenyloxycarbonyl group and 4-nitrophenyl.
  • oxycarbonyl group aryloxycarbonyl group such as 4-methoxyphenyloxycarbonyl group, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, 4-methoxybenzyloxycarbonyl group, 4 (or 2)-nitrobenzyloxy carbonyl group, 4 (or 2)-aminobenzyloxycarbonyl group or its N-alkylcarbonyl or N-arylcarbonyl group, 4 (or 2)-hydroxybenzyloxycarbonyl group or its O-alkylcarbonyl or O-aryl arylmethyloxycarbonyl group such as carbonyl; arylmethyl group such as benzyl group and triphenylmethyl group; alkyloxyalkyl group such as methyloxymethyl group, methoxyethyloxymethyl group and ethoxy-2-ethyl group; benzyloxymethyl arylalkyloxymethyl groups such as groups; aryloxymethyl groups such as phenyloxymethyl groups
  • protecting groups for amino groups are alkyloxycarbonyl groups; allyloxycarbonyl groups; arylmethyloxycarbonyl groups; alkylcarbonyl groups; alkenylcarbonyl groups; arylcarbonyl groups; a lactonylcarbonyl group; a lactonylalkylcarbonyl group; a phosphoryl group; a phosphorylalkyl group; or a phosphorylalkylcarbonyl group.
  • the above functional groups can react with various sugars and be protected as glycosides as described above. ie it can be protected by a glycosyl group.
  • a glycosyl group include D-glucosyl group, D-galactosyl group, D-mannosyl group, D-glucuronosyl group and the like, and functional groups (-OH, -SH, —NH 2 , —NH—, —COOH groups, etc.) may also be protected as described above.
  • These glycosides and their protected forms can be produced according to conventional methods commonly used in the field of sugar chemistry (eg, Comprehensive Glycoscience From Chemistry to Systems Biology, Hans Kamerling (2007)).
  • hydroxyl group, sulfhydryl group (-SH), amino group (-NH 2 , -NH- (-NH- of amide group and -NH- in the ring of heteroaryl group or heterocyclyl group) among the above functional groups )) can also be protected as esters, thioesters, amides or imides, respectively, with various sugar acids (gluconic acid, glucuronic acid, galacturonic acid, etc.).
  • the “protecting group” for various functional groups in the “derivative” of the “antitumor drug molecule or analogue thereof, or derivative thereof” described in the present specification is described. (L, L 1 )”, “bonding group”, various protecting groups or substituents;
  • the "active ester of carboxyl group" described in the present invention is an ester of carboxyl group with alcohol having high acidity to enhance reactivity.
  • alkyl group described in this specification is a group obtained by removing one hydrogen atom from a linear or branched saturated hydrocarbon (ie, alkane) having 1 to 10 carbon atoms.
  • alkyl group also includes an "optionally substituted alkyl group", even if not specified.
  • Substituents of the optionally substituted alkyl group include one or more substituents independently selected from Group A below.
  • Group A halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, or iodine atoms); alkyloxy group; hydroxyl group; a sulfhydryl group; amino group; alkylamino group; a dialkylamino group (two alkyl groups may together form a heterocyclyl group containing an N atom); trialkylammonium group; carboxy group; cyano group; nitro group; alkylcarbonyl group; alkenylcarbonyl group; alkynylcarbonyl group; arylcarbonyl group; heteroarylcarbonyl group; heterocyclylcarbonyl group; lactonyl carbonyl group; phosphorylalkylcarbonyl group; alkyloxycarbonyl group; aryloxycarbonyl group; heteroaryloxycarbonyl group; aminocarbonyl group; an aminocarbony
  • alkyl group examples include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, n-heptyl group, n-octyl group, n-nonyl group, n-decyl group and the like.
  • alkane is a "straight chain having 1 to 10 carbon atoms, or branched saturated hydrocarbons".
  • substituents of the optionally substituted alkenyl group one or more substituents independently selected from group A can be mentioned.
  • CH2 group methyl
  • alkynyl group described in this specification is a straight chain containing one or more triple bonds (C triple bond C) in the chain of the alkyl group defined above (with 2 to 10 carbon atoms), or a branched unsaturated hydrocarbon group.
  • substituents of the optionally substituted alkynyl group one or more substituents independently selected from group A can be mentioned.
  • alkynyl group examples include, for example, ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group, 1-butynyl group, 2-butynyl group, 3-butynyl group, 1-methyl-2-propynyl group, 1,1-dimethyl-2-propynyl group, 1-pentynyl group, 2-pentynyl group, 3-pentynyl group, 4-pentynyl group, 1-methyl-2-butynyl group, 3-methyl-1-butynyl group, 1 -hexynyl group, 2-hexynyl group, 3-hexynyl group, 4-hexynyl group, 5-hexynyl group, 1-methyl-2-pentynyl group, 3-methyl-1-pentynyl group, 2-heptynyl group, 4-octynyl group group, 1-nonynyl group, 2-decynyl group,
  • alkyloxy group is a monovalent group (alkyl-O- group) in which the alkyl group having 1 to 10 carbon atoms as defined above is bonded to an oxy group.
  • alkyloxy group include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, tert-butyloxy, n- Pentyloxy group, n-hexyloxy group, n-heptyloxy group, n-octyloxy group, n-nonyloxy group, n-decyloxy group and the like.
  • alkylthio group is a monovalent group (alkyl-S-group) in which the alkyl group having 1 to 10 carbon atoms as defined above is bonded to a thio group.
  • alkylthio group include methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio and n-pentylthio. group, n-hexylthio group, n-heptylthio group, n-octylthio group, n-nonylthio group, n-decylthio group and the like.
  • the substituents of the optionally substituted alkyloxy group and alkylthio group include one or more substituents independently selected from group A.
  • cycloalkyl group means a group obtained by removing one hydrogen atom from a monocyclic cyclic hydrocarbon having 3 to 10 carbon atoms (i.e., cycloalkane), and a group having 4 to 10 carbon atoms. It is a group obtained by removing one hydrogen atom from a bicyclic cyclic hydrocarbon (ie, bicyclic cycloalkane).
  • cycloalkyl group examples include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, and cyclodecyl groups having 3 to 10 carbon atoms.
  • Cyclic cycloalkyl group ; bicyclo[1.1.0]butyl group, bicyclo[2.1.0]pentyl group, bicyclo[3.1.0]hexyl group, bicyclo[3.2.0]heptyl group , bicyclo[2.2.1]heptyl group, bicyclo[3.3.0]octyl group, bicyclo[3.2.1]octyl group, bicyclo[2.2.2]octyl group, bicyclo[6.1 .0]nonyl group, bicyclo[4.4.0]decyl group and other bicyclic cycloalkyl groups having 4 to 10 carbon atoms.
  • cycloalkane is a "monocyclic ring having 3 to 10 carbon atoms” in which one hydrogen atom is attached to the "cycloalkyl group” defined above. and bicyclic cyclic hydrocarbons having 4 to 10 carbon atoms”.
  • cycloalkenyl group used herein refers to monocyclic and bicyclic cyclic heterocycles containing one or more double bonds (—C ⁇ C—) in the ring of the cycloalkyl group defined above. It is a saturated hydrocarbon group.
  • the substituents of the optionally substituted cycloalkenyl group include one or more substituents independently selected from group B.
  • cycloalkenyl group examples include, for example, 1-cyclopropenyl group, 1-cyclobutenyl group, 1-cyclopentenyl group, 2-cyclopentenyl group, 1-cyclohexenyl group, 2-cyclohexenyl group, 3 -cyclohexenyl group, 1,3-cyclohexadienyl group, 1,4-cyclohexadienyl group, 1-cycloheptenyl group, 2-cyclooctenyl group, 3-cyclooctenyl group, 4-cyclooctenyl group, 1-cyclononenyl group, 1- Monocyclic cycloalkenyl groups having 3 to 10 carbon atoms such as cyclodecenyl group; bicyclo[1.1.0]but-1-enyl group, bicyclo[2.1.0]pent-2-enyl group, bicyclo [3.1.0]hex-2-enyl group, bicyclo[3.2.0]hept-3-enyl group,
  • aryl group is a group obtained by removing one hydrogen atom from a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon having 6 to 11 ring-constituting carbon atoms (i.e., arene). .
  • the optionally substituted aryl group has one or more substituents independently selected from an alkyl group and Group A (hereinafter, a group consisting of an alkyl group and Group A is referred to as Group C). can be mentioned.
  • aryl group examples include, for example, a monocyclic aryl group such as a phenyl group; Examples thereof include bicyclic aryl groups of numbers 9 to 11 (C 9 to C 11 ).
  • the arene is a “monocyclic ring having 6 to 11 ring-constituting carbon atoms” in which one hydrogen atom is attached to the “aryl group” defined above. bicyclic aromatic hydrocarbon having a formula or ring carbon atoms of 9 to 11”.
  • heteroaryl group means a 5- to 14-membered monocyclic, bicyclic or A group obtained by removing one hydrogen atom from a tricyclic aromatic heterocycle (ie, heteroarene).
  • the substituents of the optionally substituted heteroaryl group include one or more substituents independently selected from group C.
  • heteroaryl group examples include pyrrolyl group, furyl group, thienyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, thiadiazolyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, 5- to 6-membered monocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to carbon atoms, such as pyridyl group, pyrazinyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group and triazinyl group Heteroaryl group of; thiophenyl group, benzoxazolyl group, dihydrobenzoxazolyl group, benzothiazolyl group, dihydrobenzothiazolyl group, quinolyl group, tetrahydroquinolyl group, isoquinolyl group, te
  • heteroarene is defined as the above-defined “heteroaryl group” with one hydrogen atom attached, "other than carbon atoms, an oxygen atom, sulfur 5- to 14-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic heterocycles containing 1 to 4 heteroatoms selected from atoms and nitrogen atoms”.
  • heterocyclyl group means a 3- to 12-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic ring ( That is, it is a monovalent group obtained by removing one hydrogen atom from heterocyclene).
  • heterocyclyl group examples include, for example, azetidinyl group, oxetanyl group, thietanyl group, pyrrolidinyl group, piperidinyl group, piperidinyl group, tetrahydrofuranyl group, tetrahydropyranyl group, tetrahydrothienyl group, piperazinyl group, morpholinyl group, perhydroazepinyl group, azacyclooctyl group, azacyclooct-3-enyl group, azacyclooct-4-enyl group, azacyclononyl group, azacyclodecyl group, 6- to 12-membered azabicycloalkyl group (e.g., azabicyclohexyl group, azabicycloheptyl group, azabicyclooctyl group, azabicyclononyl group, azabicyclodecyl
  • heterocyclene is the above-defined “heterocyclyl group” with one hydrogen atom attached, "other than carbon atoms, oxygen atoms, A 4- to 12-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from a sulfur atom and a nitrogen atom”.
  • Each of the aforementioned cyclic compounds cycloalkanes, arenes, heteroarenes and heterocyclenes may be fused with any other cyclic compound to form 2-4 cyclic compounds, and the 2-4 A monovalent group or a divalent group can be produced by removing one or two hydrogen atoms from a cyclic compound.
  • the "lactonyl group" described in this specification is one of the heterocyclyl groups described above, and the heterocyclyl group has an oxygen atom as a heteroatom in the ring, and the carbon atom adjacent to the oxygen atom is substituted with an oxo group.
  • the lactonyl groups include ⁇ -acetolactonyl, ⁇ -propiolactonyl, ⁇ -butyrolactonyl, ⁇ -valerolactonyl, ⁇ -caprolactonyl, ⁇ -nonalactonyl, and ⁇ -decalactonyl groups. . , may be fused with any other cyclic compound to form a 2- to 4-ring cyclic compound.
  • the lactonyl group is present at L, L 1 , D, or D 1 in the conjugate precursor or conjugate precursor synthetic intermediate of the present invention represented by general formula (I) or (II). Substituents can be attached to carbon atoms or heteroatoms (N, O, S, Ser, P, etc.).
  • Non-limiting examples of substitutions on the heteroatoms present at L, L 1 , D, or D 1 of the lactonyl group include, but are not limited to, ⁇ -acetolactonyl-3-yl, ⁇ -propiolactonyl -3-yl group, ⁇ -propiolactonyl-4-yl group, ⁇ -butyrolactonyl-3-yl group, ⁇ -butyrolactonyl-4-yl group, ⁇ -butyrolactonyl-5-yl group, ⁇ -valerolactonyl-3 -yl group, ⁇ -valerolactonyl-4-yl group, ⁇ -valerolactonyl-5-yl group, ⁇ -valerolactonyl-6-yl group, ⁇ -caprolactonyl-3-yl group, ⁇ -caprolactonyl-4-yl group, ⁇ -caprolactonyl-5-yl group, ⁇ -caprolact
  • alkylene group described in this specification means a divalent group obtained by removing one arbitrary hydrogen atom from the "alkyl group” defined above.
  • alkyl group when the alkyl group has a substituent, it means a divalent group obtained by removing one more arbitrary hydrogen atom from an alkyl chain-constituting carbon atom that is not a substituent.
  • L and L 1 are each independently an optionally substituted alkylene group, and one or more in the chain of the alkylene group.
  • the substituents of the optionally substituted alkylene group include one or more substituents independently selected from group A.
  • alkylene group examples include methylene group, ethylene group, methylmethylene group, trimethylene group, ethylmethylene group, dimethylmethylene group, n-propylene group, n-butylene group, n-pentylene group, n -hexylene group, n-heptylene group, n-octylene group, n-nonylene group, n-decylene group, n-undecylene group, n-dodecylene group, n-tridecylene group, n-tetradecylene group, n-pentadecylene group, n -hexadecylene group, n-heptadecinylene group, n-octadecylene group, n-nonadecylene group, n-icosenylene group, n-triacontylene group, n-tetracontylene group, and n-
  • alkenylene group described in this specification is a group constituting the linker chain represented by L and L1 in the general formulas (I) and (II), respectively, and is the “alkenyl group” defined above.
  • group means a divalent group obtained by removing one arbitrary hydrogen atom from the "group”.
  • alkenyl group has a substituent, it means a divalent group obtained by removing one more arbitrary hydrogen atom from a non-substituted alkenyl chain-constituting carbon atom.
  • substituent of the optionally substituted alkenylene group one or more substituents independently selected from group A can be mentioned.
  • alkenylene group examples include, for example, ethenylene group, 1-propenylene group, 2-propenylene group, 1-butenylene group, 2-butenylene group, 3-butenylene group, 1,3-butadienylene group, 1- methyl-2-propenylene group, 1,1-dimethyl-2-propenylene group, 1-pentenylene group, 2-pentenylene group, 3-pentenylene group, 4-pentenylene group, 1-methyl-2-butenylene group, 3 -methyl-1-butenylene group, 1-hexenylene group, 2-hexenylene group, 3-hexenylene group, 4-hexenylene group, 5-hexenylene group, 1-methyl-2-pentenylene group, 3-methyl-1-pentenylene group , 2-heptenylene group, 4-octenylene group, 1-nonenylene group, 2-decenylene group, 1-undecenylene group, 3-dodecenylene group,
  • alkynylene group described in this specification is a group constituting the linker chain represented by L and L1 in the general formulas (I) and (II), respectively, and is defined as “alkynyl "group” means a divalent group obtained by removing one arbitrary hydrogen atom from the "group”.
  • alkynyl group has a substituent, it means a divalent group obtained by removing one more arbitrary hydrogen atom from a non-substituted alkynyl chain-constituting carbon atom.
  • the substituents of the optionally substituted alkynylene group include one or more substituents independently selected from group A.
  • alkynylene group examples include, for example, ethynylene group, 1-propynylene group, 2-propynylene group, 1-butynylene group, 2-butynylene group, 3-butynylene group, 1-methyl-2-propynylene group, 1,1-dimethyl-2-propynylene group, 1-pentynylene group, 2-pentynylene group, 3-pentynylene group, 4-pentynylene group, 1-methyl-2-butynylene group, 3-methyl-1-butynylene group, 1 -hexynylene group, 2-hexynylene group, 3-hexynylene group, 4-hexynylene group, 5-hexynylene group, 1-methyl-2-pentynylene group, 3-methyl-1-pentynylene group, 2-heptynylene group, 4-octynylene group 1-nonynylene group, 2-decynylene group,
  • the "cycloalkylene group” described in this specification is a group constituting the linker chain represented by L and L1 in the general formulas (I) and (II), respectively, and is defined above as ""Cycloalkylgroup” means a divalent group obtained by removing one arbitrary hydrogen atom from the "cycloalkyl group".
  • the cycloalkyl group has a substituent, it means a divalent group obtained by removing one more arbitrary hydrogen atom from a cycloalkyl ring-constituting carbon atom that is not a substituent.
  • the substituents of the optionally substituted cycloalkylene group include one or more substituents independently selected from group B.
  • cycloalkylene group examples include, for example, a to 10 monocyclic cycloalkylene groups; bicyclo[1.1.0]butylene group, bicyclo[2.1.0]pentylene group, bicyclo[3.1.0]hexylene group, bicyclo[3.2.
  • bicyclo[2.2.1]heptylene group bicyclo[3.3.0]octylene group, bicyclo[3.2.1]octylene group, bicyclo[2.2.2]octylene group, bicyclo Bicyclic cycloalkylene groups having 4 to 10 carbon atoms such as a [6.1.0]nonylene group and a bicyclo[4.4.0]decylene group can be mentioned.
  • cycloalkenylene group described in this specification is a group constituting the linker chain represented by L and L1 in the general formulas (I) and (II), respectively, and is defined above as ""Cycloalkenylgroup” means a divalent group obtained by removing one arbitrary hydrogen atom from the "cycloalkenyl group".
  • the cycloalkenyl group has a substituent, it means a divalent group obtained by removing one more arbitrary hydrogen atom from a cycloalkenyl ring-constituting carbon atom that is not a substituent.
  • the substituents of the optionally substituted cycloalkenylene group include one or more substituents independently selected from group B.
  • cycloalkenylene group examples include, for example, 1-cyclopropenylene group, 1-cyclobutenylene group, 1-cyclopentenylene group, 2-cyclopentenylene group, 1-cyclohexenylene group, 2 - cyclohexenylene group, 3-cyclohexenylene group, 1,3-cyclohexadienylene group, 1,4-cyclohexadienylene group, 1-cycloheptenylene group, 2-cyclooctenylene group, 3- monocyclic cycloalkenylene groups having 3 to 10 carbon atoms such as a cyclooctenylene group, a 4-cyclooctenylene group, a 1-cyclononenylene group, a 1-cyclodecenylene group; bicyclo[1.1.0]buta-1- enylene group, bicyclo[2.1.0]pent-2-enylene group, bicyclo[3.1.0]hex-2-enylene group, bicyclo[3.
  • the “arylene group” described in this specification is a group constituting the linker chain represented by L and L1 in the general formulas (I) and (II), respectively, and the “aryl “group” means a divalent group obtained by removing one arbitrary hydrogen atom from the "group”.
  • the aryl group has a substituent, it means a divalent group obtained by removing one more arbitrary hydrogen atom from a non-substituted aryl ring-constituting carbon atom.
  • the substituents of the optionally substituted arylene group include one or more substituents independently selected from group C.
  • arylene group examples include, for example, a monocyclic arylene group having 6 to 11 ring-constituting carbon atoms such as a phenylene group; Examples thereof include bicyclic arylene groups having 9 to 11 ring-constituting carbon atoms which may be partially saturated.
  • heteroarylene group described in this specification is a group constituting the linker chain represented by L and L1 in the general formulas (I) and (II), respectively, and is the “heteroarylene group” defined above.
  • aryl group means a divalent group obtained by removing one arbitrary hydrogen atom from the "aryl group”.
  • heteroarylene group when it has a substituent, it means a divalent group obtained by removing one more arbitrary hydrogen atom from a heteroaryl ring-constituting atom which is not a substituent.
  • substituents of the optionally substituted heteroarylene group one or more substituents independently selected from Group C can be mentioned.
  • heteroarylene group examples include, for example, a pyrrolylene group, a furylene group, a thienylene group, a pyrazolylene group, an imidazolylene group, an oxazolylene group, an isoxazolylene group, a thiazolylene group, an isothiazolylene group, a thiadiazolylene group, a triazolylene group, 5- to 6-membered tetrazolylene group, pyridylene group, pyrazinylene group, pyrimidinylene group, pyridazinylene group, and triazinylene group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms, and nitrogen atoms in addition to carbon atoms monocyclic heteroarylene group; indolylene group, isoindolylene group, indazolylene group, tetrahydroindazolylene group, benzofuranylene group, dihydrobenzofuranylene group
  • heterocyclylene group described in this specification is a group constituting the linker chain represented by L and L1 in the general formulas (I) and (II), respectively, and is defined as ""heterocyclylgroup” means a divalent group obtained by removing one arbitrary hydrogen atom from the "heterocyclyl group”.
  • the substituents of the optionally substituted heterocyclylene group include one or more substituents independently selected from group D.
  • heterocyclylene group examples include an azetidinylene group, an oxetanylene group, a thietaniylene group, a pyrrolidinylene group, a piperidinylene group, a piperidinylene group, a tetrahydrofurylene group, a tetrahydropyranylene group, a tetrahydrothienylene group, and a piperazinylene group.
  • morpholinylene group perhydroazepinylene group, azacyclooctylene group, azacyclooct-3-enylene group, azacyclooct-4-enylene group, azacyclononylene group, azacyclodecylene group, 6-membered to 12-membered azabicycloalkylene group (e.g., azabicyclohexylene group, azabicycloheptylene group, azabicyclooctylene group, azabicyclononylene group, azabicyclodecylene group, azabicycloundecylene group, or azabicyclod decylene group), 6- to 12-membered azabicycloalkenylene groups (e.g., azabicyclohexenylene group, azabicycloheptenylene group, azabicyclooctenylene group, azabicyclo-noneylene group, azabic
  • the heterocyclylene group may be condensed with one or more of the aryl rings and/or the heteroaryl rings to form a 2- to 4-ring heterocyclylene group.
  • alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, cycloalkenyl group, aryl group, heteroaryl group, heterocyclyl group, alkylene group, alkenylene group, alkynylene group, cycloalkylene group, cycloalkenylene group, arylene group , a heteroarylene group and a heterocyclylene group are substituted with a hydroxyl group, a sulfhydryl group, an amino group (—NH 2 , —NH— (including —NH— in the ring of a heteroaryl group and a heterocyclyl group)), a carboxy group , a sulfenic acid group, a sulfinic acid group, a sulfonic acid group, a phosphinic acid group, a phosphonic acid group, or a boric acid group, these groups are referred to as "antitumor drug molecules or their analogs
  • Salts include alkali metal salts such as lithium, sodium, and potassium; Group 2 metal salts such as magnesium and calcium; salts with aluminum or zinc; ammonia, choline, diethanolamine, lysine, Salts with amines such as ethylenediamine, tert-butylamine, tert-octylamine, tris(hydroxymethyl)aminomethane, N-methyl-glucosamine, triethanolamine, and dehydroabiethylamine; hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen iodide , sulfuric, nitric, and phosphoric acids; formic, acetic, trifluoroacetic, propionic, oxalic, malonic, succinic, fumaric, maleic, lactic, malic, tartaric, citric acids, salts with organic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, and benzenesulfonic acid; or salts with acid
  • conjugate precursor (I) and conjugate precursor synthesis intermediate (II) of the present invention may be obtained as hydrates or solvates, but the present invention includes any of them.
  • Example 2 Specific examples of the conjugate precursor (I) of the present invention are shown in Example 2 below, and specific examples of the conjugate precursor synthesis intermediate (II) of the present invention are shown in Example 3, but the present invention is limited to these. not to be
  • Example 2 Exemplary illustration of “conjugate precursor (I)” 2-1 Illustration 2-2 Illustration 2-3 Illustration 2-4 Illustration 2-5 Illustration 2-6 Illustration 2-7 Illustration 2-8 Illustration 2-9 Illustration 2-10 Illustration 2-11 Illustration 2-12 Illustration 2-13 Illustration 2-14 Illustration 2-15 Illustration 2-16 Illustration 2-17 Illustration 2-18 Illustration 2-19 Illustration 2-20 Illustration 2-21 Illustration 2-22 Illustration 2-23 Illustration 2-24 Illustration 2-25 Illustration 2-26 Illustration 2-27 Illustration 2-28 Illustration 2-29 Illustration 2-30 Illustration 2-31 Illustration 2-32 Illustration 2-33 Illustration 2-34 Illustration 2-35 Illustration 2-36 Illustration 2-37 Illustration 2-38 Illustration 2-39 Illustration 2-40 Illustration 2-41 Illustration 2-42 Illustration 2-43 Illustration 2-44 Illustration 2-45 Illustration 2-46 Illustration 2-47 Illustration 2-48 Illustration 2-49 Illustration 2-50 Illustration 2-51 Illustration 2-52 Illustration 2-53 Illustration 2-54 Illustration 2-55 Illustration 2-56 Illustration 2-57 Illustration 2-58 Illustration 2-59 Illustration 2-60 Illustration 2-61 Illustration 2-62 Illustration 2-63 Illustration 2-64 Illustration 2-65 Illustration 2-66 Illustration 2-67 Illustration 2-68 Illustration 2-69
  • Example 3 Exemplification 3-1-1 of "conjugate precursor synthesis intermediate (II)" Illustration 3-1-2 Illustration 3-1-3 Illustration 3-2-1 Illustration 3-3-1 Illustration 3-3-3 Illustration 3-4-1 Illustration 3-5-1 Illustration 3-6-1 Illustration 3-6-2 Illustration 3-6-3 Illustration 3-7-3 Illustration 3-9-1 Illustration 3-10-1 Illustration 3-11-1 Illustration 3-12-1 Illustration 3-13-1 Illustration 3-13-2 Illustration 3-13-3 Illustration 3-14-1 Illustration 3-15-3 Illustration 3-16-1 Illustration 3-16-2 Illustration 3-16-3 Illustration 3-17-3 Illustration 3-18-1 Illustration 3-18-2 Illustration 3-18-3 Illustration 3-19-1 Illustration 3-19-2 Illustration 3-19-3 Illustration 3-20-1 Illustration 3-21-3 Illustration 3-22-3 Illustration 3-23-1 Illustration 3-24-1 Illustration 3-25-1 Illustration 3-26-1 Illustration 3-27-3 Illustration 3-28-3 Illustration 3-29-3 Illustration 3-30-1 Illustration 3-31-1 Illustration 3-32-1 Illustration 3-32-2 Illustration 3-32-3 Illustration 3-33-1 Illustration 3-33-2 Illustration 3-33-3 Illustration 3-34-1 Illustration 3-34-2 Illustration 3-34-3 Illustration 3-35-1 Illustration 3-35-2 Illustration 3-35-3 Illustration 3-36-1 Illustration 3-36-2 Illustration 3-36-3 Illustration 3-37-1 Illustration 3-37-2 Illustration
  • conjugate precursor (I) and conjugate precursor synthesis intermediate (II) the amino acid residues in the linker portion all have L-stereoisomerism.
  • each of them may be D-type independently, and the reaction is carried out in the same way in the case of D-type.
  • reagents, solvents, and starting materials not specifically described in the Preparations, Examples, and Reference Examples are readily available from commercial sources.
  • U-004 4-1 U-004-1 (U-004-1) To a solution of exatecan mesylate (20.6 mg, 0.039 mmol) and 0.020 mL of N,N-diisopropylethylamine (14.8 mg, 0.115 mmol) in 1 mL of dichloromethane in a 10 mL cylindrical flask, 3- Nitrobenzoyl chloride (9.6 mg, 0.052 mmol) was added at room temperature and stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, water was added to the reaction solution, and the mixed solution was extracted with ethyl acetate. By concentrating the organic layer under reduced pressure, U-004-1 (22.6 mg, yield 99.76%) was obtained.
  • U-005 5-1 U-005-1 (U-005-1) To a solution of exatecan mesylate (21.2 mg, 0.040 mmol) and 0.020 mL of N,N-diisopropylethylamine (14.8 mg, 0.115 mmol) in 1 mL of dichloromethane in a 10 mL cylindrical flask, 4- Nitrobenzoyl chloride (10.6 mg, 0.057 mmol) was added at room temperature and stirred at room temperature for 1 hour. 4-Nitrobenzoyl chloride (10.6 mg, 0.057 mmol) was then added under stirring at room temperature and stirred at room temperature for 1 hour.
  • U-006 6-1 U-006-1 (U-006-1) Exatecan mesylate (23.1 mg, 0.043 mmol), 2-(3-nitrophenyl)acetic acid (15.7 mg, 0.087 mmol), 1-ethyl-3-(3-dimethyl) in a 10 mL cylindrical flask
  • N,N-dimethylformamide solution of aminopropyl)carbodiimide hydrochloride (16.7 mg, 0.087 mmoL) and 1-hydroxybenzotriazole (13.3 mg, 0.087 mmoL) was added 0.5% triethylamine with stirring under an argon atmosphere.
  • U-007 7-1 U-007-1 (U-007-1) Exatecan mesylate (32.5 mg, 0.061 mmol), 2-(4-nitrophenyl)acetic acid (22.1 mg, 0.122 mmol), 1-ethyl-3-(3-dimethyl) in a 10 mL cylindrical flask Aminopropyl)carbodiimide hydrochloride (23.4 mg, 0.122 mmoL) and 1-hydroxybenzotriazole (16.7 mg, 0.109 mmoL) in 0.61 mL of N,N-dimethylformamide was added with stirring to 0.5 mL of triethylamine.
  • U-007 (U-007) A mixed solution of U-007-1 (26.8 mg, 0.045 mmoL) and 10% palladium carbon NX type (20.3 mg, 0.0954 mmoL) in a 30 mL eggplant flask in ethanol 1 mL / dichloromethane 1 mL was added under a hydrogen atmosphere. , and stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the catalyst was filtered off and the solvent was concentrated under reduced pressure. Ethanol was added to the resulting residue, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with ethanol to give U-007 (24.2 mg, yield 95.06%) as a pale brown solid. MS (DUIS) m/z 569 (M+H) +
  • U-008 (U-008) A solution of U-008-1 (45.1 mg, 0.052 mmol) and zinc (89.3 mg, 1.366 mmol) in 0.2 mL of acetic acid in a 30 mL cylindrical flask was stirred at room temperature for 2 hours under an argon atmosphere. did. After completion of the reaction, saturated aqueous sodium bicarbonate was added to the reaction solution, and the mixed solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the fraction was concentrated under reduced pressure.
  • the resulting residue was subjected to preparative HPLC chromatography under the following conditions, and the fractions containing the desired product were concentrated under reduced pressure to remove acetonitrile, followed by lyophilization to obtain the formic acid salt of U-008 (13. 3 mg, 28.96% yield) as a colorless foam.
  • U-011 11-1 U-011-1 (U-011-1) To a solution of MMAE (0.4996 g, 0.696 mmol) and sodium carbonate (0.1503 g, 1.418 mmol) in 5 mL of tetrahydrofuran in a 30 mL cylindrical flask, 5 mL of water was added and di-tert-dicarbonate was added with stirring. 0.185 mL (0.19 g, 0.848 mmol) of butyl was added at room temperature and stirred at room temperature for 18 hours. After that, the mixture was stirred at 50° C. for 1 hour.
  • U-011-2 (U-011-2) U-011-1 (51.0 mg, 0.062 mmol) and bis(4-nitrophenyl) carbonate (38.8 mg, 0.128 mmol) in dichloromethane in a 0.2-0.5 mL microwave reaction vessel 0.035 mL (25.97 mg, 0.201 mmol) of N,N-diisopropylethylamine was added to a 1 mL solution, sealed with nitrogen, and stirred at room temperature for 3 hours. After that, it was subjected to a microwave reactor (Biotage) and reacted at 80° C. for 1 hour.
  • a microwave reactor Biotage
  • U-012 12-1 U-012-1 (U-012-1) 0.3 mL of pyridine of U-011-1 (12.95 mg, 0.016 mmoL) and 4-dimethylaminopyridine (1.46 mg, 0.012 mmoL) in a 0.2 mL-0.5 mL microwave reaction vessel 0.010 mL (9.17 mg, 0.076 mmoL) of 2,4,6-trimethylpyridine and 0.050 mL (59.6 mg, 0.43 mmoL) of 2-methoxyethyl 2-chloroformate were added to the solution, and the solution was sealed with nitrogen. , and a microwave reactor (Biotage), and reacted at 100°C for 3 hours.
  • a microwave reactor Biotage
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed successively with water once, 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution three times, saturated sodium bicarbonate solution once, and saturated brine once, dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered. and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • U-012 (U-012) To a 1 mL solution of U-012-1 (9.4 mg, 0.01022 mmol) in dichloromethane in a 20 mL pear-shaped flask, 0.050 mL (74.45 mg, 0.653 mmol) of trifluoroacetic acid was added at room temperature. Stirred for 1 hour. After that, 0.450 mL (670.05 mg, 5.88 mmol) of trifluoroacetic acid was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 0.5 hours. After that, the reaction solution was concentrated under reduced pressure.
  • U-013 13-1 U-013-1 (U-013-1) A solution of tert-butyl hydroxy(methyl) carbamate (7.40 g, 50.3 mmol) and potassium carbonate (13.84 g, 100 mmol) in 50 mL of acetonitrile in a 200 mL round-bottomed flask was stirred under an argon atmosphere ((2- Bromoethoxy)methyl)benzene (11.36 g, 52.8 mmol) was added at room temperature and stirred at 80° C. for 5 hours. After completion of the reaction, the mixture was allowed to cool to room temperature and concentrated under reduced pressure.
  • argon atmosphere ((2- Bromoethoxy)methyl)benzene (11.36 g, 52.8 mmol) was added at room temperature and stirred at 80° C. for 5 hours.
  • U-013-2 (U-013-2) A solution of U-013-1 (2.8 g, 9.95 mmoL) and 10% palladium on carbon (1.4 g, 0.658 mmoL) in 50 mL of ethanol in a 200 mL eggplant flask was stirred at room temperature for 4 hours under a hydrogen atmosphere. did. After completion of the reaction, the catalyst was filtered off and the reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain U-013-2 (1.90 g, yield 99.84%) as a pale yellow oil.
  • U-013-3 (U-013-3) To a solution of U-013-2 (0.19 g, 0.994 mmol) in 5 mL of dichloromethane in a 30 mL cylindrical flask was added Dess-Martin periodinane (0.51 g, 1.202 mmol) at room temperature with stirring. at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate was added to the reaction solution, an aqueous solution of sodium thiosulfate was added, the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes, and the mixed solution was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to give U-013-3 (162.7 mg, yield 86.54%) as a pale yellow oil.
  • U-013-4 (U-013-4) Sodium triacetoxyborohydride was added to a solution of MMAE (0.30 g, 0.418 mmoL) and U-013-3 (0.16 g, 0.846 mmoL) in 5 mL of dichloromethane in a 30 mL cylindrical flask with stirring under an argon atmosphere. (0.18 g, 0.849 mmol) was added at room temperature and stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, saturated aqueous sodium bicarbonate was added to the reaction solution, and the mixed solution was extracted with dichloromethane.
  • U-014 14-1 U-014-1 (U-014-1) U-011-1 (102.1 mg, 0.125 mmol) and (2R,3R,4S,5R,6S)-2-bromo-6-(methoxycarbonyl)tetrahydro-2H-pyran in a 10 mL cylindrical flask 0.255 mL (233.8 mg, 1.93 mmoL) of 2,4,6-trimethylpyridine was added to a solution of 3,4,5-triyl triacetate (463.2 mg, 1.17 mmoL) in 1.8 mL of dichloromethane at room temperature. Ta.
  • the aqueous layer was extracted with dichloromethane, and the organic layers were combined and dried over anhydrous sodium sulfate to obtain a concentrated residue. Purification was performed under the conditions shown below, and fractions containing the desired product were concentrated under reduced pressure to give a colorless oil. After adding 2 mL of acetonitrile and 5 mL of distilled water, the mixture was lyophilized to obtain U-014 (43.3 mg, yield 28.61%) as a white powder.
  • U-015 15-1 U-015-1 (U-015-1) U-011-2 (101.3 mg, 0.103 mmol) and 2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-dodecaoxahepta in a 30 mL cylindrical flask 0.060 mL (44.52 mg, 0.344 mmoL) of N,N-diisopropylethylamine was added to 3 mL of dichloromethane solution of triacontan-37-amine (98.1 mg, 0.175 mmoL) under an argon atmosphere at room temperature for 7 hours. Stirred. After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure. Separate and purify under the conditions shown below.
  • U-016 16-1 U-016-1 (U-016-1) Tert-butyl (3-fluoro-4-(2-oxoethyl)phenyl)carbamate (57.0 mg, 0.225 mmol) and MMAE (106.3 mg, 0.148 mmol) in 2.5 mL of dichloromethane in a 50 mL eggplant flask After adding 0.015 mL (15.83 mg, 0.264 mmoL) of acetic acid to the solution, sodium triacetoxyborohydride (65.0 mg, 0.307 mmoL) was added while stirring under an argon atmosphere under ice cooling. Stirred for 1.5 hours.
  • reaction solution was diluted with 5 mL of ethyl acetate, added with 3 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate, stirred at room temperature for a while, and then separated. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • U-016 (U-016) To a solution of U-016-1 (136 mg, 0.142 mmoL) in 3.6 mL of dichloromethane in a 50 mL eggplant flask, 0.545 mL of trifluoroacetic acid (811.51 mg, 7.12 mmoL) was added with ice while stirring under an argon atmosphere. It was added under cooling and stirred for 0.5 hours under ice-cooling. After that, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • U-017 (U-017) To a solution of U-017-1 (20.2 mg, 0.025 mmol) in 0.4 mL of ethanol placed in a 10 mL cylindrical flask, 0.050 mL of a 2N sodium hydroxide aqueous solution was added at room temperature while stirring under an argon atmosphere. , and stirred at room temperature for 2 hours. After neutralization by adding 0.2 mL of 2 N hydrochloric acid, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Production Example 19 U-019 (U-019) A solution of Production Example 18-1 (U-018-1) (8.2 mg, 10.26 ⁇ mol) in 0.2 mL of water in a 10 mL cylindrical flask was stirred under an argon stream (2R, 3R, 4S, 5S,6R)-6-azido-3,4,5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid (2.8 mg, 0.013 mmol), copper (II) sulfate pentahydrate (2.0 mg , 0.013 mmoL), and sodium ascorbate (3.5 mg, 0.016 mmoL) were added at room temperature and stirred at room temperature for 5 minutes.
  • 2R, 3R, 4S, 5S,6R -6-azido-3,4,5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid
  • copper (II) sulfate pentahydrate 2.0 mg , 0.013 mmoL
  • U-020 20-1 U-020-1 (U-020-1) 0.00587 mL of prop-2-yn-1-ol (5 .71 mg, 0.102 mmol) was added at room temperature and stirred at room temperature for 45 minutes. Then 4-dimethylaminopyridine (0.8 mg, 6.55 ⁇ mol) was added under stirring at room temperature and stirred at room temperature for 2.5 hours. Then 0.00587 mL (5.71 mg, 0.102 mmol) of prop-2-yn-1-ol was added and stirred for 14 hours.
  • U-020-2 (U-020-2) To a solution of U-020-1 (36.8 mg, 0.041 mmol) in 0.2 mL of dichloromethane in a 20 mL cylindrical flask, 0.069 mL of trifluoroacetic acid (102.81 mg, 0.902 mmol) was added while stirring under an argon stream. ) was added at room temperature and stirred at room temperature for 2.5 hours. After completion of the reaction, the reaction was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to preparative HPLC chromatography under the following conditions. -020-2 (18.2 mg, 55.65% yield) was obtained as a white solid.
  • U-020 (U-020) (2R, 3R, 4S, 5S, 6R)-6- was added to a 0.3 mL solution of U-020-2 (5.8 mg, 7.25 ⁇ mol) in water in a 20 mL cylindrical flask while stirring under an argon stream.
  • azido-3,4,5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid (2.3 mg, 10.49 ⁇ mol), copper (II) sulfate pentahydrate (0.6 mg, 2.403 ⁇ mol), and Sodium ascorbate (0.8 mg, 3.77 ⁇ mol) was added at room temperature and stirred overnight at room temperature.
  • U-021 21-1 U-021-1 (U-021-1) (1H-1,2,3-triazol-4-yl)methanamine hydrochloride was added to a solution of U-011-2 (25 mg, 0.025 mmol) in 2 mL of dichloromethane in a 20 mL cylindrical flask while stirring under a stream of argon. (7.0 mg, 0.052 mmol) and 0.00354 mL of triethylamine (2.57 mg, 0.025 mmol) were added at room temperature and stirred at room temperature for 1 hour. After that, 1 mL of N,N-dimethylformamide was added and stirred for 1 hour.
  • U-022 (U-022) (2S,3S,4S,5R,6R)-6-azido-3 was added to a 1 mL solution of U-022-2 (30 mg, 0.040 mmol) in water in a 30 mL cylindrical flask while stirring under an argon stream.
  • 4,5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid (11.2 mg, 0.051 mmol)
  • copper sulfate pentahydrate (3.1 mg, 0.012 mmol)
  • atrium ascorbate (12. 7 mg, 0.060 mmol
  • U-023 23-1 U-023-1 (U-023-1) (2S,3S,4S,5R,6S)-2-(methoxycarbonyl)-6-(4-((((4-nitrophenoxy)carbonyl)oxy)methyl)phenoxy)tetrahydro-
  • 2H-pyran-3,4,5-tolyl triacetate 0.7982 g, 1.318 mmol
  • dichloromethane 1.20 mL of N,N-diisopropylethylamine (0.86 g, 6.0 mL) while stirring under an argon atmosphere.
  • U-023-3 (U-023-3) 150 ⁇ L of N,N-diisopropylethylamine (111.3 mg, 0 .861 mmoL) and U-023-2 (108.55 mg, 0.170 mmoL) in 1 mL of dichloromethane were sequentially added at room temperature and stirred at room temperature for 22.5 hours. After that, 110 ⁇ L (101.2 mg, 0.835 mmoL) of 2,4,6-trimethylpyridine was added at room temperature, and then a 2 mL solution of U-023-2 (171.3 mg, 0.268 mmoL) in dichloromethane was added. After stirring for an hour, the reaction solution was blown with nitrogen to distill off the solvent.
  • U-023-4 (U-023-4) U-023-3 (43.2 mg, 0.030 mmoL) and 160 ⁇ L (143 mg, 1.381 mmol) of 2,6-dimethylpyridine in a 100 mL eggplant flask were added to a solution of 20 mL of dichloromethane in an argon atmosphere while stirring. 240 ⁇ L (295.2 mg, 1.328 mmol) of trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate was added under ice cooling, and the mixture was stirred under ice cooling for 20 hours.
  • U-025 25-1 U-025-1 (U-025-1) 10.3 ⁇ L (11.01 mg, 0.067 mmoL) of 2-(benzyloxy)acetaldehyde was added to a 1 mL solution of MMAE (43.5 mg, 0.061 mmoL) in dichloromethane in a 5 mL sample bottle at room temperature while stirring. After sequentially adding 5.2 ⁇ L (5.49 mg, 0.091 mmol) of acetic acid and sodium triacetoxyborohydride (25.1 mg, 0.118 mmol), the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours.
  • U-027 27-1 U-027-1 (U-027-1) To a toluene 1.3 mL solution of U-011-1 (102.1 mg, 0.125 mmol) placed in a 30 mL pear-shaped flask, tetrabutylammonium hydrogensulfate (2.16 mg, 6.36 ⁇ mol) was added with stirring under an air atmosphere. ) and 16 ⁇ L (22.37 mg, 0.185 mmol) of 3-bromoprop-1-ene were added at room temperature. After that, 230 ⁇ L (345 mg, 4.31 mmol) of a 50% by weight sodium hydroxide aqueous solution was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours.
  • U-027-2 (U-027-2) 640 ⁇ L of tetrahydrofuran solution of 0.5 M 9-BBN (39.05 mg , 0.320 mmol) was added at room temperature and stirred at room temperature for 2.33 hours. After that, 360 ⁇ L (21.96 mg, 0.180 mmol) of a 0.5 M 9-BBN tetrahydrofuran solution was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 2.33 hours. Then, the mixture was cooled with ice, added with 1 mL of methanol, returned to room temperature, stirred at room temperature for 1 hour, and concentrated under reduced pressure.
  • U-030-2 (U-030-2) Dibenzyldiisopropyl was added to a solution of U-030-1 (0.8011 g, 0.984 mmol) and 1H-tetrazole (0.4840 g, 6.91 mmol) in 30 mL of dichloromethane in a 50 mL pear-shaped flask while stirring under an argon atmosphere. Phosphonoamidate 1.28 mL (1.33 g, 3.85 mmoL) was added at room temperature and stirred at room temperature for 2 hours.
  • U-030-3 (U-030-3) Sodium borohydride (34.6 mg, 0.915 mmol) was added to a solution of U-030-2 (331 mg, 0.308 mmol) in 5 mL of methanol in a 50 mL pear-shaped flask under ice cooling while stirring under an argon atmosphere. and stirred under ice-cooling for 1.25 hours. Then, sodium borohydride (107.4 mg, 2.838 mmol) was added in three portions under ice-cooling, and the mixture was stirred under ice-cooling for 3 hours.
  • U-033 33-1 U-033-1 (U-033-1) In a 12 mL solution of U-032 (419 mg, 0.816 mmoL) in dichloromethane in a 100 mL cylindrical flask, 820 ⁇ L of diallyl N,N-diisopropyl phosphoramidite (760.96 mg, 3.10 mmoL) and 1H-Tetrazole (373 mg, 5.32 mmol) was added sequentially at room temperature and stirred at room temperature for 5 hours.
  • diallyl N,N-diisopropyl phosphoramidite 760.96 mg, 3.10 mmoL
  • 1H-Tetrazole 373 mg, 5.32 mmol
  • U-033 (U-033) 84 ⁇ L (83.16 mg, 0.776 mmoL) of N-methylaniline and tetrakistriphenyl were added to 5 mL of a tetrahydrofuran solution of U-033-1 (243 mg, 0.361 mmoL) in a 50 mL eggplant-shaped flask while stirring under an argon atmosphere.
  • Phosphine palladium 43 mg, 0.037 mmol was added sequentially at room temperature and stirred at room temperature for 1 hour.
  • U-035 (U-035) In a 20 mL pear-shaped flask, 22 ⁇ L of N-methylaniline (21.78 mg, 0.203 mmoL) was added to 5 mL of a solution of U-035-1 trifluoromethanesulfonate (51.4 mg, 0.064 mmoL) in tetrahydrofuran while stirring under an argon atmosphere. ) and tetrakistriphenylphosphine palladium (10.4 mg, 9.00 ⁇ mol) were added sequentially at room temperature and stirred at room temperature for 1.25 hours.
  • Exatecan mesylate (21.7 mg, 0.042 mmoL) was then added under stirring at room temperature and stirred at room temperature for 1 hour. Then piperidine 4.16 ⁇ L (3.58 mg, 0.042 mmol) was added under stirring at room temperature and stirred at room temperature for 3 hours. The obtained residue was subjected to preparative HPLC chromatography under the following conditions, and the fraction containing the desired product (Rt around 7.5 min.) was lyophilized to obtain the formate salt of U-036 (6.9 mg, Yield 31.5%) was obtained as a white solid.
  • Example 1-1 (S)-( ⁇ )- ⁇ -Amino- ⁇ -butyrolactone hydrochloride (that is, L-homoserine lactone hydrochloride) (1.75 g, 12.72 mmol) placed in a 200 mL eggplant-shaped flask was added to N,N-dimethylformamide. Dissolved in 60 mL, then added Fmoc-(L)-Asp-tert-butyl (5.23 g, 12.71 mmol) followed by 3.65 mL (2.65 g, 26.2 mmol) of triethylamine. HATU (4.83 g, 12.70 mmol) was then added at room temperature and stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, water was added to the reaction solution, and the mixed solution was extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was concentrated under reduced pressure to give the title compound (6.16 g, yield 97.9%) as a colorless oil.
  • Example 1-2 Example 1-1 (6.16 g, 12.46 mmoL) placed in a 500 mL eggplant-shaped flask was dissolved in 60 mL of dichloromethane, then 60 mL of trifluoroacetic acid (1.421 g, 12.46 mmoL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After stirring and completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in 50 mL of acetonitrile, and 50 mL of ethyl acetate was added. The precipitated solid was collected by filtration and washed with ethyl acetate to give the title compound (3.86 g, yield 70.68%) as a colorless solid. MS (ESI) m/z 439 (M+H) +
  • Example 1-3 0.270 mL (232.2 mg, 2.73 mmoL) of piperidine was added to 4 mL of N,N-dimethylformamide solution of Example 1-2 (298 mg, 0.680 mmoL) in a 30 mL cylindrical flask while stirring under an argon stream. Added at room temperature and stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, xylene was added and the solvent was removed under reduced pressure. Diethyl ether (4 mL) and ethyl acetate (8 mL) were added to the residue, sonicated, and the solid was collected by filtration. A 20% aqueous acetonitrile solution was added to the filtered solid, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Example 1-6 (130.1 mg, 0.297 mmoL) and Example 1-5 (309 mg, 0.275 mmoL) placed in a 30 mL cylindrical flask in N,N-dimethylformamide 5 mL solution, triethylamine 41 ⁇ L at room temperature (29.77 mg, 0.294 mmoL) was added, followed by HATU (112.9 mg, 0.297 mmoL) at room temperature, followed by stirring at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, dichloromethane and 2-propanol were added, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Example 1 1-Maleimido-3-oxo was added to a 0.4 mL solution of N,N-dimethylformamide of Example 1-7 (10.0 mg, 7.57 ⁇ mol) in a 5 mL cylindrical flask while stirring under an argon atmosphere. A solution of N-succinimidyl-7,10,13,16-tetraoxa-4-azanonadecanoate (8.2 mg, 0.027 mmol) in 400 ⁇ L of acetonitrile was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Example 1 (3.2 mg, yield 24.59%) as a white solid. obtained as MS (ESI) m/z 861 (M+2H) 2+ Column: Waters SunFire Prep C18 5 ⁇ m ODB 19*150mm Flow rate: 17 mL/min. Elution solvent: 0.1% formic acid aqueous solution (A solution) - acetonitrile (B solution) Gradient (B solution): 40% (0.00 min.) ⁇ 90% (10.00 min.)
  • Example 2 Example 2-1 (L)-Val-(L)-Cit-PAB (manufactured by Angene) (1.90 g, 5.01 mmoL) and Example 1-2 (2.24 g, 5.11 mmoL) placed in a 200 mL eggplant flask Suspended in 50 mL of N,N-dimethylformamide, 0.71 mL (0.52 g, 5.09 mmol) of triethylamine and then HATU (1.94 g, 5.10 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Example 2-2 Bis(4-nitrophenyl) carbonate (760 mg, 2 .498 mmoL) and 440 ⁇ L of N,N-diisopropylethylamine (0.33 g, 2.52 mmoL) were added at room temperature and stirred at room temperature for 3 hours. Then, 8 mL of N,N-dimethylformamide was added with stirring at room temperature, and after stirring at room temperature for 0.5 hour, insoluble matter was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Example 2-3 Example 2-2 (76.2 mg, 0.079 mmoL) and U-030 (55.1 mg, 0.069 mmoL), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (13.0 mg, 0.096 mmoL) in N,N-dimethylformamide 1 mL solution, N,N-diisopropylethylamine 40 ⁇ L (29.68 mg, 0.230 mmoL) was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. After that, Example 2-2 (22.3 mg, 0.023 mmoL) was added and stirred at room temperature for 6.5 hours.
  • Example 2-4 11 ⁇ L (9.48 mg, 0.111 mmol) of piperidine was added to 2 mL of N,N-dimethylformamide solution of Example 2-3 (57.4 mg, 0.035 mmoL) in a 100 mL pear-shaped flask while stirring under an argon stream. was added at room temperature and stirred at room temperature for 1 hour, the solvent was removed under reduced pressure, the solid obtained was washed with diethyl ether (10 mL), and the resulting solid was dried under reduced pressure to give the title compound (51.8 mg, yield 93.0). 23%) as a pale yellow solid.
  • MS (ESI) m/z 1402 (M+H) +
  • Example 2 N-succinimidyl 1-maleimido-3-oxo-7,10,13,16-tetraoxa-4-azanonadecanoate (11 mg, 0.021 mmol), and Example 2-4 (18 mg , 13 ⁇ mol) and reacted in the same manner as in Example 1 to give the title compound (5.2 mg, yield 22.49%) as a white solid.
  • MS (ESI) m/z 901 (M+2H) 2+
  • Example 3-2 10 wt% palladium carbon NX type (50 wt% water content, 1.30 g , 0.611 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours under a hydrogen atmosphere. After completion of the reaction, the reaction mixture was filtered through Celite 545 (trade name), washed with ethanol, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.68 g, quantitative yield) as a colorless oil. MS (ESI) m/z 267 (M+H) +
  • Example 3-3 (S)-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)propanoic acid ( (L)-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)propanoic acid) (1.21 g, 4 .26 mmoL) (described in WO2019/195665) in 4 mL of dichloromethane with stirring under an argon stream, 21.3 mL (3.11 g, 85 mmoL) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Example 3-4 0.13 mL (0.09 g, 0.09 g, 0.13 mL) of triethylamine was added to 3 mL of N,N-dimethylformamide solution of Example 3-2 (0.26 g, 0.976 mmoL) in a 30 mL cylindrical flask while stirring under an argon stream. 933 mmoL) and HATU (0.37 g, 0.973 mmoL) were added at room temperature and stirred at room temperature for 1 hour. This was used as A liquid.
  • Example 3-5 56 ⁇ L (40.66 mg, 0.402 mmoL) of triethylamine was added to 3 mL of N,N-dimethylformamide solution of Example 3-4 (143.8 mg, 0.333 mmoL) in a 30 mL pear-shaped flask while stirring under an argon stream. and HATU (152.5 mg, 0.401 mmol) were added at room temperature and stirred at room temperature for 2 minutes. Then, 0.5 mL of N,N-dimethylformamide solution of tert-butyl 1-amino-3,6,9,12-tetraoxapentadecane-15-oate (112.5 mg, 0.350 mmol) was added at room temperature, and stirred for 1 hour.
  • Examples 3-6 150 ⁇ L of trifluoroacetic acid (223.35 mg, 1.959 mmoL) was added to 1.5 mL of a dichloromethane solution of Example 3-5 (63.3 mg, 0.086 mmoL) in a 30 mL pear-shaped flask while stirring under a nitrogen stream. Added at room temperature and stirred at room temperature for 2.5 hours. Then, 0.5 mL (744.5 mg, 6.530 mmol) of trifluoroacetic acid was added at room temperature and stirred at room temperature for 2 hours.
  • Examples 3-7 2-Cyanoethyl N,N,N',N',-tetraisopropylphosphorus 255 ⁇ L of rhodiamidite (242.25 mg, 0.804 mmoL) and 1H-tetrazole (56.6 mg, 0.808 mmoL) were added with stirring at room temperature under an argon atmosphere and stirred at room temperature for 15 minutes. After that, 215 ⁇ L (245.1 mg, 0.800 mmol) of triisopropylsilyl trifluoromethanesulfonate was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Example 3 9 ⁇ L (6.53 mg, 0.065 mmol) of triethylamine was added to 600 ⁇ L of N,N-dimethylformamide solution of Example 3-6 (11.9 mg, 0.021 mmoL) in a 10 mL cylindrical flask while stirring under an argon stream. was added, followed by HATU (8.7 mg, 0.023 mmol) and stirred at room temperature for 5 minutes. Then, 400 ⁇ L of N,N-dimethylformamide solution of Example 3-7 (12.5 mg, 9.11 ⁇ mol) was added at room temperature and stirred at room temperature for 3 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure.
  • Example 4-1 Fmoc-(L)-Val-(L)-Cit-PAB-PNP (manufactured by Angene) (263.5 mg, 0.344 mmoL), and U-003 free form formate (167.8 mg) instead of MMAE , 0.304 mmol) and reacted in the same manner as in Example 1-4 to give the crude title compound (390 mg, quantitative yield) as a pale brown solid.
  • MS (ESI) m/z 1134 (M+H) +
  • Example 4-2 87 ⁇ L of piperidine (74.99 mg, 0.881 mmoL) was added to 2 mL of N,N-dimethylformamide solution of Example 4-1 (103.3 mg, 0.091 mmoL) in a 30 mL cylindrical flask while stirring under a nitrogen stream. was added at room temperature and after stirring at room temperature for 0.5 hours the solvent was removed under reduced pressure.
  • Example 1-2 115.5 mg, 0.263 mmoL
  • triethylamine 72 ⁇ L 53.42 mg, 0.528 mmoL
  • N,N-dimethylformamide 2 mL and HATU (106.4 mg, 0.528 mmoL) were added to the resulting residue.
  • Example 1-2 115.5 mg, 0.263 mmoL
  • triethylamine 72 ⁇ L 53.42 mg, 0.528 mmoL
  • HATU 106.4 mg, 0.280 mmoL
  • the reaction solution was subjected to preparative HPLC chromatography under the following conditions, and the fraction containing the desired product was lyophilized to give the title compound (57.1 mg, yield 47.05%) as a white solid. .
  • Example 4 4 ⁇ L of piperidine (3.44 mg, 0.040 mmol) was added to 0.4 mL of N,N-dimethylformamide solution of Example 4-2 (10.0 mg, 7.51 ⁇ mol) in a 5 mL sample tube while stirring under a nitrogen stream. ) was added at room temperature and stirred at room temperature for 1 hour, after which the solvent was removed under reduced pressure. 0.4 mL of N,N-dimethylformamide was added to the residue and N-succinimidyl 1-maleimido-3-oxo-7,10,13,16-tetraoxa-4-azanonadecanoate (15.4 mg, 0.4 mg, 0.4 mg, 0.4 mL) was added to the residue with stirring.
  • Example 5-1 Using Example 2-2 (343.0 mg, 0.356 mmoL) and U-029 (290 mg, 0.356 mmoL) instead of U-30, reacting in the same manner as in Example 2-3, the title compound (49 .7 mg, 8.51% yield) as a colorless oil. MS (DUIS) m/z 821 (M+2H) 2+
  • Example 5 N-succinimidyl 1-maleimido-3-oxo-7,10,13,16-tetraoxa-4-azanonadecanoate (47 mg, 0.092 mmol), and Example 5-1 (25 mg , 0.015 mmol) and reacted in the same manner as in Example 4 to give the title compound (21.0 mg, yield 75.86%) as a white solid.
  • MS (DUIS) m/z 1815 (MH) -
  • Example 6-1 75 ⁇ L of diazabicycloundecene (0.08 g, 0 .498 mmol) was added at room temperature and stirred at room temperature for 1 hour. This was designated as reaction solution A.
  • reaction solution A To a 3 mL solution of N,N-dimethylformamide of Example 1-2 (0.44 g, 1.004 mmol) separately placed in a 20 mL cylindrical flask, the above reaction solution A was added while stirring under a nitrogen stream, followed by 0.28 mL of triethylamine. (0.2 g, 2.009 mmoL), HATU (0.46 g, 1.210 mmoL) were added at room temperature and stirred at room temperature for 1 hour.
  • Example 6-1 (0.21 g, 0.303 mmol) in a 30 mL cylindrical tube was dissolved in 2 mL of dichloromethane, then 2 mL of trifluoroacetic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the solvent was evaporated under reduced pressure, 3 mL of acetonitrile was added to the resulting residue, the precipitated solid was collected by filtration, and washed with acetonitrile to give the title compound (0.21 g, quantitative yield) as colorless. Obtained as a solid. MS (ESI) m/z 637 (M+H) +
  • Example 6-3 23 ⁇ L of diazabicycloundecene (0.02 g, 0 .153 mmol) was added and stirred at room temperature for 1 hour. This was designated as reaction solution A.
  • Example 6-4 To Example 6-3 (10.0 mg, 9.18 ⁇ mol) placed in a 30 mL cylindrical tube, 0.1 mL of trifluoroacetic acid was added at room temperature while stirring under a nitrogen stream, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the solvent was concentrated under reduced pressure, 0.3 mL of acetonitrile was added to the resulting residue, the precipitated solid was filtered, washed with acetonitrile, and dried to give the title compound (8.4 mg, yield 88.56%). ) as a colorless solid. MS (ESI) m/z 1033 (M+H) +
  • Example 6-5 Example 1-7 (6.9 mg, 5.22 ⁇ mol) instead of Example 1-5, and Example 6-4 (6.6 mg, 6.39 ⁇ mol) instead of Example 1-2 By reacting in the same manner as in Example 1-6, the title compound (6.76 mg, yield 55.41%) was obtained as a colorless foam.
  • Example 6 N-succinimidyl 1-maleimido-3-oxo-7,10,13,16-tetraoxa-4-azanonadecanoate (7.2 mg, 0.014 mmol), and Example 6-5 instead of Example 4-2 (5.3 mg, 2.268 ⁇ mol) was used and reacted in the same manner as in Example 4 to give the title compound (2.62 mg, yield 45.97%) as a colorless solid.
  • MS (ESI) m/z 1257 (M+2H) 2+
  • Example 7-1 (S)-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)propanoic acid ( (L)-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)propanoic acid) (1.20 g, 4 .22 mmol) (described in WO2019/195665) in 50 mL of dichloromethane, 3.24 mL of trifluoroacetic acid was added at room temperature while stirring under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
  • Example 7-2 Example 7-1 (591 mg, 1.982 mmoL) and (9H-fluoren-9-yl)methyl carbonochloridate (536 mg, 2.072 mmoL) in a 100 mL eggplant-shaped flask in tetrahydrofuran 10 mL solution was added to an air atmosphere. 5 mL of an aqueous solution containing sodium hydrogen carbonate (973 mg, 11.58 mmol) was added at 0° C. while stirring, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, a 10% by weight aqueous citric acid solution was added to the reaction solution, followed by extraction with ethyl acetate.
  • Example 7-3 tert-Butyl 1-amino-3,6,9,12-tetraoxapentadecane-15-oate (477 mg, 1.484 mmoL), and Example 7-2 (692 mg, 1.703 mmoL) instead of Example 3-4 ) and reacted in the same manner as in Example 3-5 to give the title compound (918 mg, yield 87.15%) as an orange oil.
  • Example 7-4 75 ⁇ L of diazabicycloundecene (75.75 mg, 0.498 mmoL) was added to 12 mL of dichloromethane solution of Example 7-3 (780 mg, 1.099 mmoL) in a 30 mL cylindrical flask at room temperature while stirring under an argon stream. , and stirred at room temperature for 40 minutes. This was designated as reaction solution A.
  • Example 7-5 Example 7-4 (21 mg, 0.035 mmoL) was used instead of Example 3-5 and reacted in the same manner as in Example 3-6 to give the title compound (20 mg, quantitative yield) as a pale yellow oil. Obtained. MS (ESI) m/z 544 (M+H) +
  • Example 7 Example 1-7 (18 mg, 0.014 mmoL) instead of Example 3-7, and Example 7-5 (20 mg, 0.037 mmoL) instead of Example 3-6, as in Example 3 to give the title compound (14.2 mg, 56.44% yield) as a white solid.
  • MS (ESI) m/z 924 (M+2H) 2+
  • Example 8 Synthesis of Example 8 Using Example 3-6 (6.10 mg, 10.75 ⁇ mol) and Example 1-7 (14.33 mg, 10.84 ⁇ mol) instead of Example 3-7, reacting in the same manner as in Example 3, The title compound (5.91 mg, 29.38% yield) was obtained as a white solid. MS (ESI) m/z 936 (M+2H) 2+
  • Example 9-1 Using Example 2-2 (198.0 mg, 0.205 mmoL) and ethylglycine (25.9 mg, 0.251 mmoL) instead of U-030, reacting in the same manner as in Example 2-3, the title compound ( 80.5 mg, 42.23% yield) as a slightly yellow solid. MS (ESI) m/z 929 (M+H) +
  • Example 9-2 Exatecan mesylate (65.3 mg, 0.123 mmoL), Example 9-1 (125 mg, 0.135 mmoL), 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride ( 46.9 mg, 0.245 mmoL) and 1-hydroxybenzotriazole (18.7 mg, 0.122 mmoL) in 0.2 mL of N,N-dimethylformamide was stirred under an argon atmosphere with 0.034 mL of triethylamine (24. 68 mg, 0.244 mmol) was added at room temperature and stirred at room temperature for 12 hours.
  • Example 9 To 0.8 mL of N,N-dimethylformamide solution of Example 9-2 (12.1 mg, 8.99 ⁇ mol) placed in a 5 mL sample tube, 1.74 ⁇ L of piperidine (1.5 mg, 0.99 ⁇ mol) was added with stirring under air flow. 018 mmol) was added at room temperature and stirred at room temperature for 1 hour, then the solvent was removed under reduced pressure.
  • Example 3-6 (10.1 mg, 0.018 mmoL), HATU (8.2 mg, 0.022 mmoL) and N,N-diisopropylethylamine 11 ⁇ L were added to the residue with stirring while adding 0.8 mL of N,N-dimethylformamide.
  • Example 10-1 1.45 mL (1.25 g, 14.64 mmol) of piperidine was added to 50 mL of N,N-dimethylformamide solution of Example 2-1 (4.7 g, 5.88 mmoL) in a 200 mL eggplant flask while stirring under an argon stream. was added at room temperature and stirred at room temperature for 1 hour. Then 0.29 mL (0.25 g, 2.93 mmol) of piperidine was added under stirring at room temperature, and after stirring at room temperature for 2 hours, the solvent was removed under reduced pressure.
  • Example 10-2 0.3 mL of water was added to 60 mL of N,N-dimethylformamide containing Example 10-1 (4.24 g, 7.34 mmoL) and anhydrous potassium carbonate (1.52 g, 11.00 mmoL) in a 300 mL eggplant flask. Trityl chloride (1.03 g, 3.69 mmol) was added at room temperature with stirring under air atmosphere and stirred at room temperature for 0.5 hours. Trityl chloride (1.03 g, 3.69 mmol) was then added with stirring at room temperature and stirred at room temperature for 0.5 hours. Trityl chloride (1.01 g, 3.62 mmol) was then added under stirring at room temperature and stirred at room temperature for 0.5 hours.
  • Example 10-3 Sodium bicarbonate (1.26 g, 15.00 mmoL) and (9H- Fluoren-9-yl)methyl carbonochloridate (0.93 g, 3.59 mmol) was added at room temperature and stirred at room temperature for 2.5 hours. After completion of the reaction, 150 mL of water was added to the reaction solution and stirred for 10 minutes under ice-cooling. The precipitated solid was separated and dried under reduced pressure to give the title compound (1.91 g, 96.48% yield) as a pale yellow solid. MS (ESI) m/z 658 (M+H) +
  • Example 10-4 4-nitrophenyl carbonochloridate (5.92 g, 29.4 mmoL), triethylamine were added to 200 mL of dichloromethane solution of Example 10-3 (6.44 g, .79 mmoL) in a 500 mL eggplant flask while stirring under a nitrogen atmosphere. 5.45 mL (3.96 g, 39.1 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (1.79 g, 14.65 mmol) were added at room temperature and stirred at room temperature for 4 hours.
  • Example 10-5 Example 10-2 (3.25 g, 3.96 mmoL), triethylamine1. 22 mL (0.89 g, 8.75 mmoL) and 4-dimethylaminopyridine (1.02 g, 8.35 mmoL) were added at room temperature and stirred at room temperature for 7.5 hours. After completion of the reaction, saturated saline was added to the reaction solution, the mixed solution was extracted with methylene chloride, and the organic layer was concentrated under reduced pressure.
  • Example 10-6 10 ⁇ L of piperidine (8.6 mg, 0.101 mmol) was added to 1 mL of N,N-dimethylformamide solution of Example 10-5 (15 mg, 9.98 ⁇ mol) in a 10 mL cylindrical flask at room temperature while stirring under an air atmosphere. and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, 1 mL of dichloromethane was added to the residue, 4 ⁇ L of triethylamine (2.9 mg, 0.029 mmol) and then 3.0 ⁇ L of acetic anhydride (3.24 mg, 0.032 mmol) were added with stirring at room temperature, Stir at room temperature for 36 hours.
  • Example 10 Using Example 3-6 (16.1 mg, 0.028 mmoL) and Example 10-6 (4.9 mg, 4.35 ⁇ mol) instead of Example 3-7, reacting in the same manner as in Example 3, The title compound (4.1 mg, 57.84% yield) was obtained as a white solid. MS (ESI) m/z 816 (M+2H) 2+
  • Example 11-1 22 ⁇ L of piperidine (18.92 mg, 0.222 mmoL) was added to 2 mL of N,N-dimethylformamide solution of Example 10-5 (66.8 mg, 0.044 mmoL) in a 30 mL pear-shaped flask while stirring in an air atmosphere. Added at room temperature and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, 2 mL of N,N-dimethylformamide was added to the residue, 19 ⁇ L of triethylamine (13.79 mg, 0.136 mmol), then 2-hydroxyacetic acid (10.1 mg, 0.133 mmol) and HATU (50.
  • Example 11 Using Example 3-6 (16.5 mg, 0.029 mmoL) and Example 11-1 (6.6 mg, 5.77 ⁇ mol) instead of Example 3-7, reacting in the same manner as in Example 3, The title compound (3.6 mg, 37.87% yield) was obtained as a white solid. MS (ESI) m/z 824 (M+2H) 2+
  • Example 12-1 2-Cyanoethyl N,N,N',N'-tetraisopropylphosphorodiene 130 ⁇ L of amidite (123.5 mg, 0.410 mmoL) and 1H-tetrazole (29.8 mg, 0.425 mmoL) were added with stirring at room temperature under argon atmosphere and stirred at room temperature for 15 minutes. After that, 110 ⁇ L (125.4 mg, 0.409 mmol) of triisopropylsilyl trifluoromethanesulfonate was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Example 12 Using Example 3-6 (13.2 mg, 0.023 mmoL) and Example 12-1 (11.5 mg, 10.15 ⁇ mol) instead of Example 3-7, reacting in the same manner as in Example 3, The title compound (5.78 mg, 33.85% yield) was obtained as a white solid. MS (ESI) m/z 842 (M+2H) 2+
  • Example 13-1 N-[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]glycylglycyl-L-phenylalanyl-N-[(2- ⁇ [(1S,9S)-9-ethyl-5-fluoro-9-hydroxy-4- Methyl-10,13-dioxo-2,3,9,10,13,15-hexahydro-1H,12H-benzo[de]pyrano[3′,4′:6,7]indolizino[1,2-b] Quinolin-1-yl]amino ⁇ -2-oxoethoxy)methyl]glycinamide (compound described in JP6186045) (102.8 mg, 0.040 mmol, content 41%) in N,N-dimethylformamide 0.3 mL solution, argon 9 ⁇ L (9.09 mg, 0.06 mmol) of diazabicycloundecene was added at room temperature while stirring under air flow, and the mixture
  • reaction solution A 30 ⁇ L of 2N hydrochloric acid was added. This was designated as reaction solution A. Separately from the above, 8.5 ⁇ L of triethylamine (6.17 mg, 0.061 mmoL), and HATU (22.8 mg, 0.060 mmoL) were added at room temperature, stirred at room temperature for 30 minutes, added to the above reaction solution A, and stirred at room temperature for 1 hour. The resulting reaction mixture was subjected to preparative HPLC chromatography under the following conditions, and the fraction containing the desired product was concentrated under reduced pressure to remove acetonitrile, followed by freeze-drying to give the title compound (17.9 mg, yield 35.8%) was obtained as a colorless amorphous.
  • Example 13 N-succinimidyl 6-maleimidohexanoate (8.75 mg, 0.028 mmoL) instead of N-succinimidyl 1-maleimido-3-oxo-7,10,13,16-tetraoxa-4-azanonadecanoate, and Examples Example 13-1 (17.9 mg, 0.014 mmoL) was used instead of 4-2 and reacted in the same manner as in Example 4 to give the title compound (3.6 mg, yield 20.59%) as a colorless solid. Obtained. MS (ESI) m/z 1233 (M+H) +
  • Example 14 Example 14-1 Using Example 2-2 (23.1 mg, 0.024 mmoL) and eribulin mesylate (16.4 mg, 0.020 mmoL) instead of U-030, reacting in the same manner as in Example 2-3, the title compound ( 21.0 mg, 67.98% yield) as a colorless amorphous. MS (DUIS) m/z 1555 (M+H) +
  • Example 14 Using Example 3-6 (11.7 mg, 0.021 mmoL) and Example 14-1 (8.3 mg, 5.33 ⁇ mol) instead of Example 9-2, reacting in the same manner as in Example 9, The title compound (6.9 mg, 68.69% yield) was obtained as a pale yellow solid. MS (ESI) m/z 942 (M+2H) 2+
  • Example 15-1 Bis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4,7,10,13,16-pentaoxanonadecanedioate (1.08 g, 2.028 mmol) and 1- 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride was added to a solution of hydroxypyrrolidine-2,5-dione (46.6 mg, 0.405 mmol) in 16 mL of N,N-dimethylformamide with stirring under an argon stream.
  • Example 15-2 Example 3-3 (0.21 g, 0 .952 mmoL) and 0.65 mL of triethylamine (0.47 g, 4.66 mmoL) were added at room temperature, stirred at room temperature for 1 hour, and then 2.3 mL of 2N hydrochloric acid was added. The resulting residue was subjected to preparative HPLC chromatography under the following conditions, and the fractions containing the desired product were concentrated under reduced pressure to remove acetonitrile and then lyophilized to obtain the title compound (272.7 mg, yield 79). .71%) as a colorless oil.
  • Example 15-3 tert-Butyl 1-amino-3,6,9,12-tetraoxapentadecane-15-oate (17.5 mg, 0.054 mmol), and Example 15-2 (40.0 mg instead of Example 3-4) , 0.054 mmol) and reacted in the same manner as in Example 3-5 to give the title compound (20.4 mg, yield 36.11%) as a colorless oil.
  • MS (ESI) m/z 1040 (M+H) +
  • Example 15-4 Using Example 15-3 (20.3 mg, 0.020 mmoL) instead of Example 3-5, reacting in the same manner as in Example 3-6, the title compound (9.0 mg, yield 46.87%) was obtained as a colorless oil. MS (ESI) m/z 983 (M+H) +
  • Example 15 Using Example 3-7 (8.4 mg, 6.12 ⁇ mol) and Example 15-4 (9.0 mg, 9.16 ⁇ mol) instead of Example 3-6, reacting in the same manner as in Example 3, The title compound (9.97 mg, 69.68% yield) was obtained as a colorless solid. MS (ESI) m/z 1169 (M+2H) 2+
  • Example 16-1 A mixed solution of (2-((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)amino)ethyl)glycine (0.28 g, 0.823 mmol) in 5 mL of methanol/5 mL of dichloromethane in a 30 mL cylindrical flask was , with stirring 0.28 mL (0.31 g, 3.76 mmoL) of 37% aqueous formaldehyde, 0.26 mL (0.31 g, 6.78 mmoL) formic acid, and sodium triacetoxyborohydride (0.26 g, 1.227 mmoL). was added at room temperature and stirred at room temperature for 1 hour.
  • Example 16-2 5 ⁇ L of piperidine (4.3 mg, 0.050 mmol) was added to 0.5 mL of N,N-dimethylformamide solution of Example 14-1 (7.1 mg, 4.56 ⁇ mol) in a 5 mL sample tube while stirring under an air atmosphere. ) was added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then concentrated under reduced pressure. This was designated as residue A.
  • 1.5 ⁇ L of dimethylbenzylamine (1 .35 mg, 9.98 ⁇ mol) and then HATU (3.4 mg, 8.94 ⁇ mol) were added at room temperature and stirred at room temperature for 1 hour. The above reaction solution was added to residue A, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Example 16 Using Example 3-6 (6.0 mg, 10.57 ⁇ mol) and Example 16-2 (4.5 mg, 2.69 ⁇ mol) instead of Example 9-2, reacting in the same manner as in Example 9, The title compound (2.40 mg, 44.59% yield) was obtained as a colorless solid. MS (ESI) m/z 1000 (M+2H) 2+
  • Example 17-1 Example 3-2 (0.54 g, 1.470 mmoL) and triethylamine 0.41 mL (0.3 g, 2.94 mmoL) in a 30 mL cylindrical flask were added to a 5 mL solution of N,N-dimethylformamide under an argon stream.
  • HATU (0.59 g, 1.552 mmol) was added with stirring at room temperature and stirred at room temperature for 0.5 hours. This was used as A liquid.
  • Example 3-3 (0.32 g, 1.451 mmoL) N,N-dimethylformamide 5 mL solution in a 20 mL cylindrical flask was added with A solution at room temperature while stirring under an argon stream, and the solution was added at room temperature for 6 hours. Stirred. After completion of the reaction, water was added to the reaction solution and filtered through a membrane filter. 3-4 (62.5 mg) was obtained as a colorless oil.
  • Example 17-2 To a solution of tert-butyl 3-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)propanoate (0.21 g, 0.896 mmol) in 5 mL N,N-dimethylformamide in a 10 mL pear-shaped flask was added 2-cyanoethyl N, 0.32 mL (0.3 g, 1.009 mmoL) of N,N',N',-tetraisopropylphosphorodiamidite and 1H-tetrazole (70.0 mg, 0.999 mmoL) were sequentially added and stirred at room temperature for 15 minutes.
  • Example 17-3 Example 17-1 (10.4 mg, 0.032 mmol) in place of Example 3-4 and tert-butyl 1-amino-3,6,9,12-tetraoxapentadecane-15-oate in place of Example 17-2 (15.6 mg, 0.044 mmol) was used and reacted in the same manner as in Example 3-5 to give the title compound (10.3 mg, yield 48.08%) as a colorless oil.
  • Example 17-4 Example 17-3 (10.3 mg, 0.016 mmoL) was used instead of Example 3-5 and reacted in the same manner as in Example 3-6 to give the title compound (8.0 mg, yield 84.89%). was obtained as a colorless oil. MS (ESI) m/z 604 (M+H) +
  • Example 17 Example 14-1 (4.4 mg, 2.83 ⁇ mol) instead of Example 9-2, and Example 17-4 (8.5 mg, 0.014 mmoL) instead of Example 3-6, By reacting in the same manner as in 9, the title compound (4.05 mg, yield 74.63%) was obtained as a colorless solid. MS (ESI) m/z 960 (M+2H) 2+
  • Example 18-1 Example 14-1 (9.5 mg, 6.11 ⁇ mol), and N2-(((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)-N6,N6-dimethyl-L- in place of Example 16-1 Using lysine hydrochloride (5.3 mg, 0.012 mmol), the reaction was carried out in the same manner as in Example 16-2 to give the title compound (7.5 mg, yield 71.74%) as a colorless solid. MS (ESI) m/z 857 (M+2H) 2+
  • Example 18 Using Example 3-6 (5.0 mg, 8.81 ⁇ mol) and Example 18-1 (7.5 mg, 4.38 ⁇ mol) instead of Example 9-2, reacting in the same manner as in Example 9, The title compound (3.8 mg, 42.54% yield) was obtained as a colorless solid. MS (ESI) m/z 1021 (M+2H) 2+
  • Example 19-1 3-oxo-1-phenyl-2,7,10 was added to 2-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)ethan-1-amine (10.78 g, 36.0 mmol) in a 500 mL eggplant flask under water cooling.
  • -Trioxa-4-azadodecane-12-oic acid 11.28 g, 37.9 mmol
  • dichloromethane 100 mL solution was added with stirring under argon atmosphere, followed by 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide.
  • Example 19-2 Example 19-1 (21.18 g, 36.6 mmoL) ethanol 150 mL solution in a 500 mL eggplant flask, under a nitrogen atmosphere, Pearlman's catalyst (20% Pd, 50% water content, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) ( 1.28 g, 0.911 mmol) was added, and then stirred at room temperature for 5 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was placed under a nitrogen atmosphere, filtered through Celite 545 (trade name), washed with ethanol, and the filtrate and washings were concentrated under reduced pressure to give the title compound (16.15 g, yield 99.25). %) was obtained as a colorless oil. MS (ESI) m/z 445 (M+H) +
  • Example 19-3 Example 1-2 (2.27 g, 5.11 mmol) in 20 mL of dichloromethane solution in a 100 mL eggplant flask, Example 19-2 (2.31 g, 5.27 mmol) was added under an argon atmosphere, and then 1- Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride (1.08 g, 5.63 mmoL) and 1-hydroxybenzotriazole (0.1595 g, 1.042 mmoL) were sequentially added at room temperature and stirred at room temperature for 2 hours. .
  • Example 19-4 1.46 mL (1.26 g, 14.78 mmol) of piperidine was added to 20 mL of N,N-dimethylformamide solution of Example 19-3 (4.26 g, 4.92 mmol) in a 100 mL pear-shaped flask while stirring under an argon atmosphere. ) was added at room temperature and stirred at room temperature for 0.5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain 7.72 g of a white solid residue. After adding 50 mL of diethyl ether to the residue and treating with ultrasonic waves, the mixture was allowed to stand at ⁇ 20° C. for 12 hours, and the supernatant was removed.
  • Example 19-5 Potassium carbonate (1.0075 g, 7.29 mmoL) was added to a 20 mL solution of N,N-dimethylformamide of Example 19-4 (3.05 g, 4.74 mmoL) in a 100 mL pear-shaped flask while stirring under an argon atmosphere. ) and trityl chloride (1.70 g, 6.10 mmol) were added sequentially at room temperature, followed by stirring at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated, tetrahydrofuran was added to the concentrated residue, ultrasonic treatment was performed, insoluble matter was filtered, and the filtrate was washed with tetrahydrofuran.
  • Example 19-6 3.5 mL (0.96 g , 3.50 mmol) was added at room temperature and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and 50 mL of dichloromethane was added to 4.42 g of the residue to dissolve it, followed by washing with 50 mL of saturated aqueous ammonium chloride solution. The aqueous layer was extracted twice with 25 mL of dichloromethane, and the organic layers were combined, dried over 10 g of anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 4.28 g of colorless oil residue.
  • Example 19-7 2.58 mL (2.39 g , 9.76 mmoL) and 1H-tetrazole (1.20 g, 17.13 mmoL) were added sequentially at room temperature and stirred at room temperature for 2 hours. Thereafter, the mixture was ice-cooled, 0.650 mL (0.72 g, 6.36 mmol) of 30% by weight hydrogen peroxide water was added, and the mixture was stirred for 1 hour under ice-cooling. Thereafter, 30 mL of a solution prepared by adding 100 mL of water to 20.0 g (80.6 mmoL) of sodium thiosulfate pentahydrate and 7.0 g (83.3 mmoL) of sodium hydrogencarbonate was added to separate the layers.
  • the aqueous layer was extracted twice with 15 mL of dichloromethane, combined with the organic layer, dried over 10.0 g of anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 3.49 g of concentrated residue of pale yellow oil. This was dissolved in 30 mL of dichloromethane, added with 22.0 g of Fuji Silysia Chromatorex Q-Pack Diol 60 Size 60, and dried under reduced pressure.
  • Example 19-8 0.440 mL (0.44 g, 4.07 mmoL) of N-methylaniline and tetrakis were added to 33 mL of a tetrahydrofuran solution of Example 19-7 (1.55 g, 1.921 mmoL) in a 300 mL eggplant flask while stirring under an argon atmosphere. Triphenylphosphine palladium (0.2263 g, 0.196 mmol) was added sequentially at room temperature and stirred at room temperature for 1 hour.
  • Example 19-9 To a 2.5 mL solution of N,N-dimethylformamide of Example 19-8 (0.3958 g, 0.388 mmol) placed in a 50 mL pear-shaped flask was added carbonyldiimidazole (0.1575 g, 0.1575 g, 0.5 mL) while stirring under an argon atmosphere. 971 mmol) was added at room temperature and stirred at room temperature for 0.75 hours. Then, after adding U-031 (0.3096 g, 0.381 mmoL), the mixture was ice-cooled, zinc chloride (0.4098 g, 3.01 mmoL) was added, the temperature was returned to room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours.
  • U-031 (0.3096 g, 0.381 mmoL
  • Example 19-9 (512.8 mg, 0.316 mmoL) N,N-dimethylformamide 3 mL solution in a 50 mL eggplant flask was stirred under an argon atmosphere while formic acid 3 mL (3660 mg, 80 mmoL) was added under ice cooling. After that, the mixture was stirred at room temperature for 45 minutes. After that, 30 mL of diethyl ether was added, and the mixture was treated with ultrasonic waves and allowed to stand at -20°C for 3 hours. After removing the supernatant, 15 mL of diethyl ether was added to the residue and the mixture was stirred for 5 minutes, after which the supernatant was removed.
  • Example 19 N-succinimidyl 1-maleimido-3-oxo-7,10,13,16-tetraoxa-4-azanonadecanoate (10.0 mg, 0.019 mmol), and Examples 19-10 instead of Examples 1-7 (9.5 mg, 6.89 ⁇ mol) was used and reacted in the same manner as in Example 1 to give the title compound (2.5 mg, yield 21.65%) as a white solid.
  • Example 20-1 2-Cyanoethyl N,N,N',N'- 95 ⁇ L of tetraisopropylphosphorodiamidite (90.25 mg, 0.299 mmoL) and 1H-tetrazole (21.7 mg, 0.310 mmoL) were sequentially added and stirred at room temperature for 1 hour.
  • Example 2-1 (80.0 mg, 0.100 mmoL) was added, then 5-(ethylthio)-1H-tetrazole (26.7 mg, 0.205 mmoL) was added and stirred at room temperature for 0.5 hours.
  • Example 20-2 To 200 ⁇ L of N,N-dimethylformamide solution of Example 20-1 (11.7 mg, 0.013 mmoL) placed in a 10 mL pear-shaped flask, 33 ⁇ L of 2N aqueous sodium hydroxide solution (2.64 mg, 0.066 mmoL) was added. , and stirred at room temperature for 2 hours. After that, 33 ⁇ L of 2N hydrochloric acid was added. Then, 4 ⁇ L of N,N-dimethylbenzylamine (3.64 mg, 0.027 mmoL) and 9-fluorenylmethyl succinimidyl carbonate (9.0 mg, 0.027 mmoL) were added and stirred at room temperature for 1 hour.
  • Example 20-3 Exatecan mesylate (5.5 mg, 10.35 ⁇ mol), Example 20-2 (9.4 mg, 9.11 ⁇ mol), N,N-dimethylbenzylamine 5.71 ⁇ L (5.2 mg, HATU (19.0 mg, 0.050 ⁇ mol) was added to 500 ⁇ L of N,N-dimethylformamide solution of 0.038 mmol) at room temperature while stirring under an argon atmosphere, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was subjected to preparative HPLC chromatography under the following conditions, and the fraction containing the desired product was lyophilized to give the title compound (6.8 mg, yield 52.15%) as a colorless solid. Obtained.
  • Example 20 Using Example 3-6 (10.8 mg, 0.019 mmoL) and Example 20-3 (6.8 mg, 4.75 ⁇ mol) instead of Example 9-2, reacting in the same manner as in Example 9, The title compound (5.16 mg, 61.76% yield) was obtained as a colorless solid. MS (ESI) m/z 880 (M+2H) 2+
  • Example 21 Example 18-1 (8.0 mg, 4.67 ⁇ mol) instead of Example 9-2, and Example 17-4 (15.2 mg, 0.025 mmoL) instead of Example 3-6, By reacting in the same manner as in 9, the title compound (4.3 mg, yield 44.34%) was obtained as a colorless amorphous.
  • MS (ESI) m/z 1036 (M-2H) 2-
  • Example 16-2 (6.8 mg, 4.07 ⁇ mol) instead of Example 9-2, and Example 17-4 (6.2 mg, 10.27 ⁇ mol) instead of Example 3-6, By reacting in the same manner as in 9, the title compound (2.1 mg, yield 25.37%) was obtained as a colorless solid.
  • MS (ESI) m/z 1016 (M+2H) 2+
  • Example 23-1 1H-imidazole (3.59 g, 52 .7 mmoL) was added, the mixture was ice-cooled, 7.45 mL (7.97 g, 29.0 mmoL) of tert-butyldiphenylsilyl chloride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Then, 0.5 mL (0.54 g, 1.946 mmol) of tert-butyldiphenylsilyl chloride was added with stirring under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the obtained solid was added to 150 mL of tetrahydrofuran, and 150 mL of a saturated ammonium chloride aqueous solution and 20 mL of water were added to separate the layers.
  • the aqueous layer was extracted twice with 20 mL of ethyl acetate, washed with 50 mL of saturated brine, the organic layers were combined, dried over 5 g of sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Trityl chloride (15.0 g, 53.8 mmol) was then added with stirring at room temperature and stirred at room temperature for 30 minutes. After completion of the reaction, 40 mL of water was added for liquid separation, and the aqueous layer was extracted twice with 20 mL of dichloromethane. The organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the precipitated solid was filtered to obtain a solution containing the desired product. The above solution was concentrated under reduced pressure, and when a white solid precipitated, the concentration was stopped and the mixture was stirred under ice cooling for 30 minutes.
  • Example 23-2 To tetrahydrofuran 270 mL solution of Example 23-1 (30.0 g, 27.2 mmol) placed in a 500 mL eggplant flask, 1N tetra-n-butylammonium fluoride 77 mL was added at room temperature. Stirred for hours.
  • Example 23-3 190 ⁇ L of 1-allyloxy N,N,N′,N′-tetraisopropylphosphanediamine was added to 15 mL of a dichloromethane solution of Example 23-2 (434 mg, 0.502 mmol) in a 50 mL eggplant flask while stirring under an argon atmosphere. (171.57 mg, 0.595 mmoL) and 1H-tetrazole (44 mg, 0.628 mmoL) were sequentially added at room temperature and stirred at room temperature for 1 hour.
  • Example 23-4 14 ⁇ L of triethylamine (10.16 mg, 0.100 mmol) and HATU (33 mg, 0 .087 mmol) was added at room temperature and stirred at room temperature for 15 minutes. Then, a solution of Example 23-3 (65 mg, 0.068 mmol) and 10 ⁇ L of triethylamine (7.26 mg, 0.072 mmol) in N,N-dimethylformamide in 1.8 mL was added with stirring at room temperature. Stirred for an hour.
  • Example 1-2 (12 mg, 0.027 mmoL) and HATU (5.0 mg, 0.013 mmoL) and 8 ⁇ L of triethylamine (5.81 mg, 0.057 mmoL) were added at room temperature with stirring, and 0.5 Stirred for an hour. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 4 mL of water and 3 mL of acetonitrile were added to the residue, and the precipitated solid was filtered, washed with ethyl acetate and dried under reduced pressure to give the title compound (60 mg, yield 64.0%). 09%) as a pale yellow solid.
  • MS (ESI) m/z 1376 (M+H) +
  • Example 23-5 0.013 mL (11.14 mg, 0.131 mmoL) of piperidine was added to 1 mL of N,N-dimethylformamide solution of Example 23-4 (60 mg, 0.044 mmoL) in a 10 mL cylindrical flask while stirring under an argon stream. After addition at room temperature and stirring at room temperature for 1 hour, the solvent was removed under reduced pressure. The resulting residue was washed with ethyl acetate and then diethyl ether and dried under reduced pressure to give the title compound (45 mg, yield 89.46%) as a brown solid. MS (ESI) m/z 1154 (M+H) +
  • Example 23 Example 3-6 (12.5 mg, 0.022 mmol), Example 23-5 (12 mg, 10.41 ⁇ mol) was used instead of Example 3-7, and reacted in the same manner as in Example 3 to give the title compound ( 2.8 mg, 15.8% yield) as a white solid.
  • Example 24-1 10 ⁇ L of piperidine (8.6 mg, 0.101 mmoL) was added to 1 mL of N,N-dimethylformamide solution of Example 23-4 (49 mg, 0.036 mmoL) in a 10 mL cylindrical flask at room temperature while stirring under an argon stream. After addition and stirring at room temperature for 1 hour, the solvent was removed under reduced pressure, the resulting residue was washed with ethyl acetate and then diethyl ether, and the solid was dried under reduced pressure.
  • Example 24-1 (68 mg, 0.044 mmoL) in N,N-dimethylformamide 1 mL solution in a 20 mL cylindrical flask was added with 10 ⁇ L of piperidine (8.6 mg, 0.101 mmoL) at room temperature while stirring under an argon stream. After addition and stirring at room temperature for 1 hour, the solvent was removed under reduced pressure. The obtained residue was subjected to preparative HPLC chromatography under the following conditions, and the fraction containing the desired product was lyophilized to give the title compound (12 mg, yield 20.64%) as a white solid.
  • Example 24 Using Example 24-2 (12 mg, 9.17 ⁇ mol) instead of Example 3-6 (13 mg, 0.023 mmol) and Example 3-7, reacting in the same manner as in Example 3, the title compound (8. 6 mg, 50.48% yield) as a white solid. MS (ESI) m/z 930 (M+2H) 2+
  • Example 25-1 To 45 mL of N,N-dimethylformamide solution of benzyl 2-(3-hydroxyphenyl)acetate (3.40 g, 14.03 mmol) placed in a 100 mL eggplant flask, bis(4-nitrophenyl) carbonate was added while stirring under an argon stream. (4.70 g, 15.45 mmol) and 4.90 mL (3.63 g, 28.1 mmol) of N,N-diisopropylethylamine were added at room temperature and stirred at room temperature for 3 hours. After completion of the reaction, the solvent was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixed solution was extracted with ethyl acetate.
  • Example 25-2 Example 25-1 (149.8 mg, 0.368 mmoL) in a 30 mL eggplant flask, benzyl (S) -2- ((methylamino) methyl) pyrrolidine-1-carboxylate trifluoroacetate (Angew Chem Int Ed Engl. 1.260 mmol) was added at room temperature and stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the title compound (45. 5 mg, 29.91% yield) as a colorless oil.
  • MS (ESI) m/z 517 (M+H) + Column: Waters XBridge Prep C18 5 ⁇ m ODB 19*150mm Flow rate: 17 mL/min. Elution solvent: 0.1% formic acid aqueous solution (A solution)-acetonitrile (B solution) Gradient (B solution): 50% (0.00 min.) ⁇ 95% (10.00 min.)
  • Example 25-3 Example 25-2 (45.6 mg, 0.088 mmol), methanesulfonic acid 6.0 ⁇ L (8.88 mg, 0.092 mmol), 10% palladium carbon NX type (50% water content) (19 .9 mg, 9.35 ⁇ mol) in 2 mL of N,N-dimethylformamide was stirred under a hydrogen atmosphere. Then Example 2-2 (101.1 mg, 0.105 mmoL) and 2 mL of N,N-dimethylformamide were added, and with stirring, 61 ⁇ L of N,N-diisopropylethylamine (45.14 mg, 0.349 mmoL) was added at room temperature, Stir at room temperature for 2 hours.
  • Example 25-4 8 ⁇ L (5.81 mg , 0.057 mmoL) and HATU (8.6 mg, 0.023 mmoL) were added and stirred at room temperature for 2 h.
  • the reaction solution was subjected to preparative HPLC chromatography under the following conditions, and fractions containing the desired product were concentrated under reduced pressure to give the title compound (26.2 mg, yield 86.37%) as a colorless oil.
  • Elution solvent 0.1% formic acid aqueous solution (A solution)-acetonitrile (B solution) Gradient (B solution): 40% (0.00 min.) ⁇ 80% (8.00 min.)
  • Example 25 Using Example 3-6 (11.9 mg, 0.021 mmoL) and Example 25-4 (10.0 mg, 6.51 ⁇ mol) instead of Example 9-2, reacting in the same manner as in Example 9, The title compound (3.8 mg, 30.91% yield) was obtained as a colorless solid. MS (ESI) m/z 932 (M+2H) 2
  • Example 26-1 49 ⁇ L of diallyl N,N-diisopropyl phosphoramidite was added to 0.8 mL of N,N-dimethylformamide solution of Example 14-1 (19.2 mg, 0.012 mmoL) in a 5 mL sample tube while stirring under an argon atmosphere. (45.47 mg, 0.185 mmoL) was added, then 0.2 mL of N,N-dimethylformamide solution of 1H-tetrazole (13.0 mg, 0.186 mmoL) was added at room temperature and stirred at room temperature for 1 hour.
  • Example 26-2 Argon was added to a 0.5 mL solution of N,N-dimethylformamide of Example 26-1 (15.1 mg, 8.80 ⁇ mol, including one obtained by the same method as in Example 26-1) in a 5 mL sample tube. While stirring under atmosphere, 3.5 ⁇ L (3.47 mg, 0.032 mmol) of N-methylaniline and tetrakistriphenylphosphine palladium (2.0 mg, 1.731 ⁇ mol) were sequentially added at room temperature and stirred at room temperature for 2 hours.
  • Example 26 Using Example 3-6 (11.9 mg, 0.021 mmoL) and Example 26-2 (9.3 mg, 5.69 ⁇ mol) instead of Example 9-2, reacting in the same manner as in Example 9, The title compound (5.4 mg, 48.39% yield) was obtained as a colorless solid. MS (ESI) m/z 982 (M+2H) 2
  • Example 27 N-succinimidyl 6-maleimidohexanoate (9.7 mg, 0.031 mmoL) instead of N-succinimidyl 1-maleimido-3-oxo-7,10,13,16-tetraoxa-4-azanonadecanoate, and Examples Example 19-10 (20 mg, 0.016 mmoL) was used instead of 1-7 and reacted in the same manner as in Example 1 to give the title compound (11.1 mg, yield 48.21%) as a colorless solid. . MS (DUIS) m/z 1469 (MH) -
  • Example 28 Bis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) instead of N-succinimidyl 1-maleimido-3-oxo-7,10,13,16-tetraoxa-4-azanonadecanoate 4,7,10,13 , 16-pentaoxanonadecanedioate (16.6 mg, 0.031 mmoL), and Example 19-10 (20 mg, 0.016 mmoL) instead of Example 1-7, and reacted in the same manner as in Example 1. to give the title compound (3.9 mg, 14.85% yield) as a colorless solid.
  • Example 29 N-succinimidyl 3-(bromoacetamido)propionate (9.61 mg, 0.031 mmoL) instead of N-succinimidyl 1-maleimido-3-oxo-7,10,13,16-tetraoxa-4-azanonadecanoate, and Example 19-10 (20 mg, 0.016 mmoL) was used instead of Example 1-7 and reacted in the same manner as in Example 1 to give the title compound (3.9 mg, yield 16.95%) as a white solid. Obtained. MS (DUIS) m/z 736 (M+2H) 2+
  • the present invention also includes compounds labeled with various radioactive or non-radioactive isotopes.
  • One or more of the atoms constituting the conjugate precursor (I) of the present invention and conjugate precursor synthesis intermediates may also contain unnatural proportions of atomic isotopes.
  • Atomic isotopes include, for example, deuterium ( 2 H), tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I), carbon-14 ( 14 C), and the like.
  • the conjugate precursor (I) and conjugate precursor synthesis intermediate (II) of the present invention are, for example, tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I) or carbon-14 ( 14 C) can be radiolabeled with a radioisotope such as All isotopic variants of the conjugate precursor (I) of the invention, and of the conjugate precursor synthesis intermediate (II), whether radioactive or not, are encompassed within the scope of the invention.
  • a is an integer of 1-10.
  • Example 4 A specific example of an ADC produced by reacting the conjugate precursor (I) of the present invention with an antibody is shown as Exemplification 4, but the present invention is not limited thereto.
  • Example 4. "Specific Examples of ADCs Produced Using Conjugate Precursor (I)" Illustration 4-1 Illustration 4-2 Illustration 4-3 Illustration 4-3b Illustration 4-3c Illustration 4-4 Illustration 4-5 Illustration 4-6 Illustration 4-7 Illustration 4-8 Illustration 4-9 Illustration 4-10 Illustration 4-11 Illustration 4-12 Illustration 4-13 Illustration 4-14 Illustration 4-15 Illustration 4-16 Illustration 4-17 Illustration 4-18 Illustration 4-19 Illustration 4-20 Illustration 4-21 Illustration 4-22 Illustration 4-23 Illustration 4-24 Illustration 4-25 Illustration 4-26 Illustration 4-27 Illustration 4-28 Illustration 4-29 Illustration 4-30 Illustration 4-31 Illustration 4-32 Illustration 4-33 Illustration 4-34 Illustration 4-35 Illustration 4-36 Illustration 4-37 Illustration 4-38 Illustration 4-39 Illustration 4-40 Illustration 4-41 Illustration 4-42 Illustration 4-43 Illustration 4-44 Illustration 4-45 Illustration 4-46 Illustration 4-47 Illustration 4-48 Illustration 4-49 Illustration 4-50 Illustration 4-51 Illustration 4-52 Illustration 4-53 Illustration 4-54 Illustration 4-55 Illustration 4-55b Illustration 4-56 Illustration 4-56
  • a general method for producing the ADC will be specifically described below, but basically, a known method that is widely used in the production of ADC or chemical modification of protein is appropriately selected and applied (see below). See patents and literature).
  • ⁇ Patent No. 6186045 ⁇ Organic Synthetic Chemistry, Vol. 42, No. 4 (1984) ⁇ Drug Delivery System 34-1, 2019 ⁇ Nat. Commun. 2018, 9, 2512 ⁇ YAKUGAKU ZASSHI 139, No.2 (2019) ⁇ Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 11631 -11636 ⁇ Phosphonimidate literature ⁇ Chem. Rev. 2015, 115, 2174-2195 ⁇ Analytical Sciences January 2018, Vol.35, 5-27
  • ADC represented by general formula (III-1) [wherein A-(SH)a is an "antibody” as defined above having one or more sulfhydryl groups (-SH);
  • Z is a maleimidyl group (the above formula (i)), an ⁇ -halogenomethylcarbonyl group (the above formula (ii)), or an ethynylphosphonamidate (formula (iii) above), Angew. Chem. Int. Ed.
  • the succinimidylene group has the formula: [Wherein, * is the point of attachment with "Antibody-S-” and ** is the point of attachment with "L”] and
  • the cis-ethenylphosphonamidate group has the formula: [In the formula, R 16 represents a methyl group, an ethyl group, or a -CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 OH group, * is the binding point with "antibody-S-", and ** is "L”. is the point of attachment with] is represented by L, D and a are as defined above. ]
  • An ADC (general formula (III-1)) can be produced.
  • Antibody A-(SH)a having a sulfhydryl group can be obtained by a method well known to those skilled in the art (Hermanson, GT, Bioconjugate Techniques, pp.56-136, pp.456-493, Academic Press (1996) ).
  • Traut's reagent is allowed to act on the amino group of the antibody; N-succinimidyl-S-acetylthioalkanoates are allowed to act on the amino group of the antibody, followed by hydroxylamine; N-succinimidyl-3-( Pyridyldithio) propionate is allowed to act, and then a reducing agent is allowed to act; reduction of disulfide bonds in the hinge region to generate sulfhydryl groups; and the like, but are not limited to these.
  • TCEP is used as a reducing agent in an amount of 0.3 to 3 molar equivalents per one disulfide in the hinge region of the antibody, and reacted with the antibody in a buffer solution containing a chelating agent to reduce the hinge region of the antibody.
  • Antibodies with partially or fully reduced disulfides can be obtained.
  • Chelating agents include, for example, ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) and diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA). These may be used at a concentration of 1 mM to 20 mM.
  • EDTA ethylenediaminetetraacetic acid
  • DTPA diethylenetriaminepentaacetic acid
  • the buffer solution sodium phosphate, sodium borate, sodium acetate solution, phosphate buffered saline, or the like can be used.
  • the antibody can be reacted with TCEP at 4° C. to 37° C. for 1 to 4 hours to obtain antibody A-(SH)a with partially or completely reduced sulfhydryl groups. .
  • conjugate precursor (I-1) per antibody A-(SH)a having a sulfhydryl group
  • 1 to 10 linker/drug per antibody An ADC (formula (III-1)) to which a unit (the “-LD” portion in the general formula (III)) is attached can be produced.
  • a solution in which conjugate precursor (I-1) is dissolved is added to a buffer solution containing antibody A-(SH)a having a sulfhydryl group to react.
  • the buffer solution sodium phosphate, sodium borate, sodium acetate solution, phosphate buffered saline, or the like can be used.
  • the pH during the reaction is 5 to 9, more preferably around pH 7.
  • organic solvents such as dimethylsulfoxide (DMSO), dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA) and N-methyl-2-pyridone (NMP) are used. be done.
  • An organic solvent solution in which conjugate precursor (I-1) is dissolved is added to a buffer solution containing antibody A-(SH)a having a sulfhydryl group at 1 to 20% v/v for reaction.
  • the reaction temperature is 0 to 37°C, more preferably 10 to 25°C, and the reaction time is 0.5 to 2 hours.
  • the reaction can be terminated by quenching the reactive groups of unreacted conjugate precursor (I-1) with a thiol-containing reagent.
  • Thiol-containing reagents are eg cysteine or N-acetyl-L-cysteine (NAC). More specifically, the reaction can be terminated by adding 1 to 2 molar equivalents of NAC to the conjugate precursor (I-1) used and incubating at room temperature for 10 to 30 minutes.
  • Conjugate precursor (I-2) represents a conjugate precursor in which Z is a carboxy group or an active ester thereof, such as an N-hydroxysuccinimidyl ester group, in the general formula (I); L, D, and a are as defined above]
  • A-(NH 2 )a is an antibody having one or more amino groups (-NH 2 ); L, D and a are as defined above. ]
  • ADC general formula (III-2)
  • Active esters of the conjugate precursor (I-2) include, in addition to the N-hydroxysuccinimidyl esters exemplified above), other active esters such as sulfosuccinimidyl esters and N-hydroxyphthalimidyl esters. , N-hydroxysulfophthalimidyl ester, ortho-nitrophenyl ester, para-nitrophenyl ester, 2,4-dinitrophenyl ester, 3-sulfonyl-4-nitrophenyl ester, 3-carboxy-4-nitrophenyl ester, penta Fluorophenyl esters and the like can also be used.
  • an ADC (general formula (III- 2) can be manufactured.
  • the buffer solution sodium phosphate, sodium borate, sodium acetate solution, phosphate buffered saline, or the like can be used.
  • the reaction may be carried out at a pH of 5 to 9, more preferably around pH 7.
  • an organic solvent such as dimethylsulfoxide (DMSO), dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA), N-methyl-2-pyridone (NMP) is used. be able to.
  • An organic solvent solution in which the conjugate precursor (I-2) is dissolved may be added to a buffer solution containing the antibody (A-(NH 2 )a) at 1 to 20% v/v for reaction.
  • the reaction temperature is 0 to 37°C, more preferably 10 to 25°C, and the reaction time is 0.5 to 20 hours.
  • Antibody-drug conjugate (III) produced according to the general production method described above is concentrated, buffer-exchanged, purified, The antibody concentration and the average binding number of linker-drug units (“-Z 2 -LD” moieties) per antibody molecule are measured to identify antibody-drug conjugates.
  • Conjugate treatment step A Concentration of antibody or antibody/drug complex aqueous solution An antibody or antibody/drug complex solution was placed in a container of Amicon Ultra (50,000 MWCO, Millipore Corporation) and centrifuged (universal refrigerated centrifuge MODEL5922). The antibody or antibody/drug complex solution is concentrated by centrifugation (centrifugation at 2000 G to 3800 G for 5 to 20 minutes) using a centrifuge (Kubota Shoji Co., Ltd.).
  • Conjugate treatment step C Antibody buffer exchange NAP-25 column using Sephadex G-10 carrier (Cat.No.17-0854-02, GE Healthcare Japan Corporation) was subjected to phosphate buffering according to the manufacturer's instructions. solution (pH 7.4) (referred to herein as PBS 6.0/EDTA). After applying 1.0 mL of an aqueous antibody solution to each NAP-10 column, the fraction (1.5 mL) eluted with 1.5 mL of PBS is collected. This fraction is concentrated by common procedure A, the antibody concentration is measured by common procedure B, and the antibody concentration is adjusted with PBS.
  • Conjugate treatment step D Purification of antibody-drug conjugate NAP in a buffer of either pH 6.0; referred to herein as PBS 6.0) or acetate buffer containing sorbitol (5%) (10 mM, pH 5.5; referred to herein as ABS). Equilibrate the -10 column. An antibody/drug conjugate reaction aqueous solution (approximately 1.0 mL) is placed on this NAP-10 column and eluted with an amount of buffer specified by the manufacturer to collect an antibody fraction. This preparative fraction is again placed on the NAP-10 column and eluted with a buffer solution.
  • Conjugate treatment step E Calculation of antibody concentration in antibody-drug conjugate by absorbance and average binding number (DAR) of linker-drug unit (“-Z 2 -LD” moiety) per antibody molecule Antibody-drug
  • the bound drug concentration in the conjugate can be calculated by measuring the UV absorbance of the antibody/drug conjugate aqueous solution at two wavelengths of 280 nm and 370 nm and then performing the following calculation.
  • A280 represents the absorbance of the aqueous antibody/drug conjugate solution at 280 nm
  • A370 represents the absorbance of the aqueous antibody/drug conjugate solution at 370 nm
  • AA,280 represents the absorbance of the antibody at 280 nm
  • AA,370 represents the absorbance of the antibody at 370 nm.
  • AD represents the absorbance of the antibody at
  • AD, 280 represents the absorbance of the conjugate precursor (compound of general formula (I) above; hereinafter the same) at 280 nm
  • AD, 370 represents the absorbance of the conjugate precursor at 370 nm
  • ⁇ A,280 denotes the molar extinction coefficient of the antibody at 280 nm
  • ⁇ A,370 denotes the molar extinction coefficient of the antibody at 370 nm
  • ⁇ D,280 denotes the molar extinction coefficient of the conjugate precursor at 280 nm
  • ⁇ D,370 denotes the molar extinction coefficient of the conjugate precursor at 370 nm
  • CA is the antibody concentration in the antibody-drug conjugate
  • CD is the drug concentration in the antibody-drug conjugate.
  • ⁇ A,280, ⁇ A,370, ⁇ D,280, and ⁇ D,370 values prepared in advance (calculated estimated values or measured values obtained from UV measurement of compounds) are used.
  • ⁇ A,280 can be estimated from the amino acid sequence of an antibody by a known calculation method (Protein Science, 1995, vol.4, 2411-2423).
  • ⁇ A, 370 is typically zero.
  • CD can be obtained by CA and CD can be determined by measuring A280 and A370 of the antibody-drug conjugate aqueous solution, substituting these values into equations (1) and (2), and solving simultaneous equations. Furthermore, by dividing CD by CA, the average number of binding of linker/drug units (“-Z 2 -LD” moieties) per antibody can be obtained.
  • Conjugate treatment step F Calculation of DAR in antibody-drug conjugate by evaluation of cysteine reactivity
  • the DAR in 1) can be calculated/estimated by evaluating the reactivity between the conjugate precursor (I-1) and L-cysteine. That is, the conjugate precursor (I-1) is reacted with L-cysteine under the same conditions as the conjugation reaction, and if L-cysteine is completely consumed, it is presumed to be DAR8. A specific method is described below.
  • conjugate precursor (I-1) dimethylsulfoxide solution used for conjugation was added. (Under these conditions, the conjugate precursor is 10 equivalents for 8 equivalents of L-cysteine.)
  • the reaction is then carried out on ice for 1 hour. 480 ⁇ L of the reaction solution is placed in a microtube, and 20 ⁇ L of a 10 mM ethanol solution of 5,5′-dithiobis(2-nitrobenzoic acid) (manufactured by Fuji Film Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 047-16401) is added.
  • the L-cysteine concentration in the sample is obtained by performing the same operation for an L-cysteine solution with a known concentration and creating a calibration curve.
  • the L-cysteine residual rate (%) in the sample is obtained by the following formula.
  • L-cysteine residual rate in the sample (%) (a / 121) ⁇ 100 a: L-cysteine concentration in the sample ( ⁇ M)
  • conjugates having a similar average total number of drugs obtained under similar conditions can be mixed in a new lot. . In that case, the average total drug count falls between the average total drug counts before blending.
  • the antibody-drug conjugate (III) produced using the conjugate precursor (I) of the present invention, or a salt thereof absorbs water when left in the atmosphere or recrystallized, Antibody-drug conjugates or salts thereof which may have adsorbed water or hydrate, and which contain such water are also included in the present invention.
  • the antibody-drug conjugate (III) produced using the conjugate precursor (I) of the present invention inhibits growth of tumor cells or cancer cells, or to induce cell death in cancer cells, or to treat cancer in a patient.
  • the antibody-drug conjugate can be used in various conditions for the treatment of cancer.
  • the antibody-drug conjugates can be used to deliver drugs to tumor or cancer cells.
  • the antibody of the antibody-drug conjugate binds or associates with a cancer cell-associated antigen or a tumor cell-associated antigen, and the antibody-drug conjugate inhibits receptor-mediated endocytosis or other internalization. Through mechanisms it can be taken up (internalized) inside tumor or cancer cells.
  • An antigen can bind to a tumor or cancer cell or can be an extracellular matrix protein associated with a tumor or cancer cell. Once inside the cell, the drug is released inside the cell via a cleavage mechanism. It is also possible that the drug is cleaved from the antibody-drug conjugate outside of the tumor or cancer cell, after which the drug or drug unit permeates the cell.
  • the antibody binds to tumor cells or cancer cells. In another embodiment, the antibody binds to a tumor cell or cancer cell antigen on the surface of a tumor cell or cancer cell.
  • the antibody binds to a tumor cell or cancer cell antigen, which is an extracellular matrix protein associated with tumor cells or cancer cells.
  • the specificity of antibodies to particular tumor or cancer cells can be important in determining which tumors or cancers are most effectively treated.
  • the antibody-drug conjugates targeting cancer cell antigens present in cancers of the hematopoietic lineage may be useful for treating hematologic malignancies (e.g., anti-CD30, anti-CD70, anti-CD19, anti-CD33 Binding antibodies may be useful for treating hematological malignancies).
  • the antibody-drug conjugates that target cancer cell antigens present on solid tumors may be useful for treating such solid tumors.
  • Cancers that can be treated using the antibody-drug conjugate (III) obtained from the conjugate precursor (I) of the present invention include, but are not limited to, lymphomas (Hodgkin's lymphoma and non-Hodgkin's lymphoma). ) and hematopoietic cancers such as leukemia and solid tumors. Examples of hematopoietic cancers include follicular lymphoma, anaplastic large cell lymphoma, mantle cell lymphoma acute myeloblastic leukemia, chronic myelogenous leukemia, chronic lymphocytic leukemia, diffuse large B-cell lymphoma, and multiple and sexual myeloma.
  • lymphomas Hodgkin's lymphoma and non-Hodgkin's lymphoma
  • hematopoietic cancers such as leukemia and solid tumors. Examples of hematopoietic cancers include follicular lymphoma, anaplastic large cell lymph
  • solid tumors include fibrosarcoma, myxosarcoma, liposarcoma, chondrosarcoma, osteosarcoma, chordoma, angiosarcoma, endotheliosarcoma, lymphangiosarcoma, lymphangioendotheliosarcoma, synoviosarcoma, Mesothelioma, Ewing tumor, Leiomyosarcoma, Rhabdomyosarcoma, Colon cancer, Colorectal cancer, Kidney cancer, Pancreatic cancer, Bone cancer, Breast cancer, Ovarian cancer, Prostate cancer, Esophageal cancer, Gastric cancer, Oral cancer, Nasal cavity cancer , laryngeal carcinoma, squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma, adenocarcinoma, sweat gland carcinoma, sebaceous carcinoma, papillary carcinoma, papillary carcinoma, cystadenocarcinoma, medullary carcinoma, bronchogenic carcinoma, renal cell carcinoma, liver cancer
  • ADC Antibody-Drug Conjugate
  • ADC was produced using the conjugate precursor (I) of the present invention by the following method.
  • the antibody-drug conjugate obtained in each of the following production examples is represented by general formula (III').
  • ADC manufacturing example 1 Production of ADC shown in Example 4-1 1-1.
  • Preparation of anti-HER2 antibody (trastuzumab) by purification of Herceptin Trastuzumab was prepared by purifying Herceptin (manufactured by Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.).
  • Phosphate-buffered saline hereinafter referred to as PBS
  • PBS/ EDTA Phosphate-buffered saline
  • EDTA Thermo Fisher Scientific, AM9260G
  • a NAP-10 column manufactured by GE Healthcare, 17085402
  • the fraction (1.5 mL) eluted with 1.5 mL of PBS/EDTA was collected.
  • the antibody concentration was determined by measuring the 280 nm absorbance of this fraction using a microplate reader (FlexStation 3, manufactured by Molecular Devices) (1.47 mL mg ⁇ 1 cm ⁇ 1 was used as the 280 nm extinction coefficient).
  • trastuzumab 1-1 above.
  • the concentration of the trastuzumab solution obtained in 1-10 was adjusted using PBS/EDTA. Adjusted to mg/mL. 0.99 mL of this solution was placed in a 1.5 mL microtube, and 10 ⁇ L of a PBS/EDTA solution of TCEP hydrochloride (manufactured by Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 209-19861) was added (6.9 mL per antibody molecule). equivalent) was added. By incubating at 37° C. for 2 hours, the disulfide bond in the hinge region within the antibody was reduced.
  • Antibody-drug conjugates were obtained in the same manner, except that the anti-EGFR antibody obtained from the anti-EGFR antibody was used.
  • This ADC Production Example and Comparative ADC Production Example are the respective Examples, Comparative Control Compound-1 (MC-Val-Cit-PAB-MMAE (MedChemExpress, CAS No. 646502-53-6)), and Comparative Control Compound -2 (Mal-PEG2-Val-Cit-PAB-Eribulin (Chem Scene, CAS No. 2130869-18-8))) obtained by performing the same reaction and treatment operation as in ADC Production Example 1 ( For ADC Preparation Example 11, 20 equivalents of Example 11 were used relative to the antibody).
  • the DAR results of this ADC manufacturing example and comparative ADC manufacturing example are summarized in Table 1 below together with the ADC manufacturing example.
  • Comparator Compound-1 refers to MC-Val-Cit-PAB-MMAE.
  • Comparative ADC Preparative Example-1 refers to the ADC Preparative Example obtained using Comparative Control Compound-1.
  • Comparator Compound-2 refers to Mal-PEG2-VAl-Cit-PAB-Eribulin.
  • Comparative ADC Preparative Example-2 refers to the ADC Preparative Example obtained using Comparative Control Compound-2.
  • ADC Antibody-Drug Conjugate
  • the following tests were performed on the ADC production example (III') obtained by reacting the example of the present invention with an antibody and the antitumor drug used in the present invention.
  • Ta. [Test Example 1. Tubulin polymerization inhibition test] A Tubulin Polymerization Assay Kit (manufactured by Cytoskeleton, BK011P) was used to measure the tubulin polymerization inhibitory activity. A PIPES buffer containing porcine tubulin, GTP, MgCl 2 , EGTA, Glycerol, and a fluorescent reporter was prepared under ice-cooling and used as a reaction solution. The reaction solution was ice-cooled until use.
  • test compound solution prepared as an aqueous solution containing 1.5% DMSO was added to a 96-well plate (manufactured by Corning, 3686) at 5 ⁇ L/well.
  • Add 50 ⁇ L/well of the reaction solution set in a microplate reader (FlexStation 3, manufactured by Molecular Devices) with an internal temperature set to 37° C. in advance, and fluorescence intensity of each well (excitation wavelength: 360 nm, detection wavelength: 420 nm). Measurement started. Fluorescence intensity was measured once every minute and continued for 60 minutes. Tubulin polymerization inhibition rate (%) was calculated by the following formula.
  • the "antitumor drug molecules or their analogues, or derivatives thereof (exemplified herein as U-compounds)" described herein exhibit excellent tubulin polymerization inhibitory activity.
  • 008 (Production Example 8), U-009 (Production Example 9), U-010 (Production Example 10), U-011 (Production Example 11), U-012 (Production Example 12), U-013 (Production Example 13 ), U-014 (Production Example 14), U-015 (Production Example 15), U-016 (Production Example 16), U-017 (Production Example 17), U-018 (Production Example 18), U-019 (Preparation Example 19), U-020 (Preparation Example 20), U-021 (Preparation Example 21), U-030 (Preparation Example 30), and U-031 (Preparation Example 31) have IC 50 values of 3 ⁇ M or less. It was almost equivalent to MMAE tested under the same conditions.
  • Topoisomerase I activity inhibition rate (%) ((ab)/(cb)) x 100 a: Fluorescence intensity in test compound-treated wells b: Fluorescence intensity in vehicle-treated wells c: Fluorescence intensity in topoisomerase I-free wells EXSUS (manufactured by CAC Croit) was used to determine the relationship between the topoisomerase I activity inhibition rate and the test compound concentration. (Sigmoid curve regression), the test compound concentration ( IC50 value) at which the topoisomerase I activity inhibition rate is 50% was calculated.
  • the "antitumor drug molecules or their analogues, or derivatives thereof (exemplified herein as U-compounds)" exhibit excellent topoisomerase I inhibitory activity, such as U-001 (Production Example 1), U-002 (Production Example 2), U-003 (Production Example 3), U-004 (Production Example 4), U-005 (Production Example 5), U-006 (Production Example 6) , and U-007 (Preparation Example 7) had an IC 50 value of 15 ⁇ M or less, which was almost the same as that of exatecan tested under the same conditions.
  • NCI-N87 HER2-Positive Human Gastric Cancer Cell Line (NCI-N87) Growth Inhibition Test
  • NCI-N87 is commonly used as a HER2 overexpressing cell line (Clin Cancer Res; 22 (20) October 15, 2016).
  • NCI-N87 (ATCC, CRL-5822) is RPMI 1640 Medium with 10% Fetal Bovine Serum (Corning, 35-011-CV) and 1% Penicillin/Streptomycin (Thermo Fisher Scientific, 15140-122) (ATCC Modification) (Thermo Fisher Scientific, A10491-01).
  • Cells were seeded in a 96-well plate (353377 manufactured by Corning) at 1.0 ⁇ 10 3 cells/100 ⁇ L/well.
  • Each ADC production example obtained by reacting each example of the present invention with an antibody shows cell growth inhibitory activity, among which ADC production examples 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 14, 15 , 16, 17, 18, 19, 21, and 22 exhibited significantly superior cell growth inhibitory activity compared to the anti-HER2 antibody.
  • the cell proliferation inhibitory activity of the anti-HER2 antibody in this experiment was 14-35%.
  • MDA-MB-231 HER2-negative human breast cancer cell line (MDA-MB-231) growth inhibition test MDA-MB-231 is commonly used as a triple-negative breast cancer cell line, and is known to have no or weak expression of HER2. (Breast Cancer (Auckl). 2010 May 20; 4:35-41). MDA-MB-231 (ECACC, 92020424) is Leibovitz's with 10% fetal bovine serum (Corning, 35-011-CV) and 1% penicillin/streptomycin (Thermo Fisher Scientific, 15140-122). It was cultured in L-15 Medium (ATCC Modification) (manufactured by Thermo Fisher Scientific, 11415-064).
  • Cells were seeded in a 96-well plate (353377 manufactured by Corning) at 1.0 ⁇ 10 3 cells/100 ⁇ L/well. After overnight culture at 37° C., the medium was replaced with a new medium of 95 ⁇ L/well, and treated with 5 ⁇ L/well of a test compound adjusted to 2 ⁇ g/mL with PBS (manufactured by Thermo Fisher Scientific, 10010-023) (treatment concentration: 100 ng). /mL). After culturing at 37° C. for 6 days, CellTiter-Glo (Promega, G9241) was added at 100 ⁇ L/well, and the luminescence level of each well was measured using a microplate reader (FlexStation 3, Molecular Devices). Growth inhibition rate (%) was calculated in the same manner as in Test Example 3-1.
  • the cell proliferation inhibitory rate of the ADC production example was 10% or less, and almost no cell proliferation inhibitory activity was exhibited.
  • the antibody-drug conjugate obtained in each production example specifically binds to HER2-positive cells and then is taken up into the cells. It was suggested that the bound antitumor drug was released intracellularly and contributed to the cell growth inhibitory action.
  • the prepared cell suspension was subcutaneously injected into the right flank of BALB/c-nu/nu mice (female, supplied by Charles River Laboratories Japan) at 0.1 mL per mouse. After breeding for a certain period of time, the major axis (mm) and minor axis (mm) of the tumor were measured with an electronic caliper (manufactured by Mitutoyo), and the tumor volume was calculated from the following formula.
  • Tumor volume (mm 3 ) (major axis) x (minor axis) x (minor axis) x 0.5
  • Individuals with tumor volumes within the range of 50 to 500 mm 3 were selected, divided into groups so that the tumor volumes were approximately the same, and then the test compound or vehicle alone was intravenously administered.
  • the first day of administration was defined as day 0, and the tumor volume was measured on day 21. Taking the increase in tumor volume from day 0 in the solvent-administered control group as 100%, the tumor volume inhibition rate (%) at each dose of the test compound was calculated.
  • the "antitumor drug molecules or their analogues, or derivatives thereof" released from the antibody/drug conjugate into the reaction solution were analyzed by LC-MS/MS (high-performance liquid chromatography) under the following conditions. Quantitation was performed by a graphography/mass spectrometer system).
  • the drug release rate (%) was calculated by the following formula.
  • the drug release rate (%) was calculated by the following formula.
  • Serum trastuzumab residual rate (%) after 3 days (a/b) x 100 a: Serum trastuzumab concentration (ng/mL) 3 days after administration b: Serum trastuzumab concentration (ng/mL) 5 minutes after administration
  • Table 4 shows the residual rate of the antibody-drug conjugate obtained in each ADC production example.
  • the survival rate of comparative control ADC production example-1 is It was 5.4-13%.
  • SEC analysis Size Exclusion Chromatography analysis (hereinafter referred to as SEC analysis) was performed as an index of the stability of ADC production examples.
  • SEC analysis conditions Apparatus: Hitachi LC-2000 Column: Agilent AdvanceBio SEC 300A, 7.8x300 mm, 2.7 ⁇ m Eluent: Phosphate buffered saline (PBS_WAKO) Temperature: Room temperature Flow rate: 0.8 mL/min Detection wavelength: 220 nm Injection volume: 5 ⁇ l Analysis time: 25min
  • Equipment Hitachi LC-2000 system
  • the SEC analysis HPLC chart of ADC Production Example 2 is shown in FIG.
  • the antibody-drug conjugate of ADC Production Example 2 was found to have a sharp main peak, and in addition, a very small amount of the peak thought to be an aggregate, suggesting that it is stable.
  • ADC Preparation Examples 3, 8, 12, and 15 were similar.
  • Comparative ADC Production Example-1 exhibited a broad peak.
  • the conjugate precursor (I) or a salt thereof of the present invention is useful as a precursor for producing excellent antibody-drug conjugates.
  • the conjugate precursor synthesis intermediate (II) or a salt thereof of the present invention is useful as a synthesis intermediate for the conjugate precursor (I).

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Abstract

本発明は、抗体・薬物コンジュゲートの生体内での安定性を向上させる方法、及び安定化させた抗体・薬物コンジュゲートを得るためのコンジュゲート前駆体を提供する。具体的には、本発明は、下記一般式（Ｉ）： ［式中、Ｚは、抗体または修飾された抗体に存在する官能基と反応し得る反応性基であり、Ｄは、抗腫瘍性薬物分子若しくはその類縁体またはそれらの誘導体の任意の位置から、１個の水素原子または１個の水酸基を除去した抗腫瘍性薬物残基であり、Ｌは、ＺとＤを連結するリンカーであり、ＤおよびＬの少なくとも一方が、任意の位置に、置換基または保護基として１個以上のラクトニル基を有する］で表される、抗体・薬物コンジュゲート前駆体またはその塩、およびその合成中間体またはその塩等を提供する。

Description

抗体・薬物コンジュゲート前駆体およびその合成中間体
　本発明は、抗腫瘍薬として用いられる「抗体・薬物コンジュゲート」（Ａｎｔｉｂｏｄｙ　Ｄｒｕｇ　Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ；ＡＤＣ）を合成するために有用な抗体・薬物コンジュゲート前駆体（以下、コンジュゲート前駆体とも記す）、およびその合成中間体（以下、コンジュゲート前駆体合成中間体とも記す）に関する。
　癌細胞表面に発現し、かつ細胞に内在化できる抗原に結合する抗体に、細胞毒性を有する薬物（ペイロード）を結合させた抗体・薬物コンジュゲート（Ａｎｔｉｂｏｄｙ　Ｄｒｕｇ　Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ；ＡＤＣ）には「薬物を癌細胞に選択的に送達し、癌細胞内で薬物を放出・蓄積させ、癌細胞を死滅させること」が期待できる（非特許文献１～２）。ＡＤＣとして例えば、抗ＣＤ３０抗体にモノメチルオーリスタチンＥを結合させたＡｄｃｅｔｒｉｓ（ブレンツキシマブ・ベドティン）（特許文献１）がホジキンリンパ腫と未分化大細胞リンパ腫の治療薬として、抗ＨＥＲ２抗体にエムタンシンを結合させたＫａｄｃｙｌａ（トラスツズマブ・エムタンシン）がＨＥＲ２陽性転移性乳癌の治療薬として、抗ＨＥＲ２抗体にデルクステカンを結合させたＥｎｈｅｒｔｕ（トラスツズマブ・デルクステカン）がＨＥＲ２陽性転移性乳癌の治療薬として（特許文献２）、抗ＴＲＯＰ－２抗体にＳＮ－３８を結合させたＴｒｏｄｅｌｖｙ（サシツズマブ・ゴビテカン）がＴＲＯＰ－２陽性転移性乳癌の治療薬として、抗ＣＤ２６９（ＢＣＭＡ）抗体にＭＭＡＦを結合させたＢｌｅｎｒｅｐ（ベランタマブ・マフォドチン）が多発性骨髄腫の治療薬として、抗ＣＤ１４２抗体にモノメチルオーリスタチンＥを結合させたＴｉｖｄａｋ（チソツマブ・ベドティン）が転移性子宮頚癌の治療薬として、ならびに抗ＣＤ１９抗体にピロロベンゾジアゼピン二量体を結合させたＺｙｎｌｏｎｔａ（ロンカスツキシマブ・テシリン）がＢ細胞リンパ腫の治療薬として認可されている（非特許文献３～１０）。その他、数多くの新規ＡＤＣが抗腫瘍薬として臨床開発中である（非特許文献１１～１４）。
　ＡＤＣが優れた抗腫瘍効果を発揮するためには投与後に体内（血中）で安定である必要があるが、一般的にＤＡＲ（抗体１個当たりの薬物の平均結合数、または薬物/抗体比）が大きくなると、ＡＤＣの疎水性が増大して凝集が起こり易くなるなどの理由により、体内動態が悪化し薬効が減弱する。例えばＭＭＡＥ（モノメチルオーリスタチンＥ）をペイロードとするＡＤＣではＤＡＲが３～４付近が最も安定でｉｎ　ｖｉｖｏ薬効が強く、ＤＡＲがそれ以上になると不安定化して薬効が減弱するとの報告があり（非特許文献１５）、この問題を解決すべく、ＡＤＣの親水性を増すための研究が盛んに行われている（特許文献３、非特許文献１６～１９）。
そのような「血中で安定な親水性ＡＤＣ」を得るためには、所望の抗体と反応させてコンジュゲート化するための「リンカーと抗腫瘍性薬物から成るコンジュゲート前駆体」が必要であり、該コンジュゲート前駆体は十分な親水性を備えていなければならない。
ＷＯ２００３０４３５８３ 特開２０１６－１９６４８４号公報 ＷＯ２０１６００１４８５
Current Opin. Chem. Biol., 2010, 14, 529-537 Expert Opin. Biol. Ther., 2004, 4, 1445-1452 Biotechnol Lett., 2016, 38, 1655-1664. Chem Pharm Bull., 2019, 67, 173-185. N Engl J Med., 2012, 367, 1783-1791 N Engl J Med., 2018, 378, 331-344. Expert Opin. Biol. Ther., 2020, 8, 871-875 Drugs Today, 2021, 57,  653-663 Drugs, 2021, 81, 2141-2147 Drugs, 2021, 81, 1229-1233 Clin Cancer Res., 2019, 25, 5441-5448. Molecules. 2020, 25, 4764 Methods Mol Biol., 2020, 2078, 1-22 Nat. Rev. Drug Discov., 2017, 16, 315 Clin Cancer Res., 2004, 10, 7063-7070 Mol Cancer Ther., 2017, 16, 116-123 Antibodies (Basel). , 2018, 7, 15 Nat.Biotech., 2015, 33, 733-735 Separations 2019, 6(1), 1
　本発明は、ＡＤＣの生体内での安定性を向上させる方法、及び安定化させたＡＤＣを得るためのコンジュゲート前駆体を提供することを１つの目的とする。
　本発明者らは従来のＡＤＣの生体内での安定性を向上させ、より有用な抗腫瘍薬を開発すべく、コンジュゲート前駆体について鋭意検討した。その結果、該コンジュゲート前駆体を構成する抗腫瘍性薬物またはリンカーが、置換基または保護基として、１個以上のラクトニル基を有するコンジュゲート前駆体を創出した。本発明のコンジュゲート前駆体を用いて合成されたＡＤＣは、ラクトニル基を有さないものと比較して親水性が高く、投与後に血液中で安定であり、ｉｎ　ｖｉｔｒｏおよびｉｎ　ｖｉｖｏ試験においてＡＤＣとして強力な抗腫瘍作用を発揮した。
　前述のように、生体内で安定なＡＤＣを得るためにコンジュゲート前駆体に親水性基を導入する試みは数多く為されているが、本発明の「ラクトニル基を有するコンジュゲート前駆体」の報告はこれまでに無い。
　本発明は、以下の［１］～［２６］を提供する。
［１］
　下記一般式（Ｉ）：
［式中、
　Ｚは、抗体または修飾された抗体（以下、まとめて「抗体」とも記す）に存在する官能基（以下、「抗体内官能基」とも記す）と反応し得る反応性基（以下、単に「反応性基」とも記す）であり、
　Ｄは、抗腫瘍性薬物分子若しくはその類縁体またはそれらの誘導体の任意の位置から、１個の水素原子または１個の水酸基を除去した抗腫瘍性薬物残基（以下、「抗腫瘍性薬物残基」とも記す）であり、
　Ｌは、ＺとＤを連結するリンカーであり、
　ＤおよびＬの少なくとも一方が、任意の位置に、置換基または保護基として１個以上のラクトニル基を有する］
で表される、抗体・薬物コンジュゲート前駆体（以下、コンジュゲート前駆体（Ｉ）とも記す）、またはその塩。
［２］
　Ｚが、マレイミジル基（下記式（ｉ））、α‐ハロゲノメチルカルボニル基（下記式（ｉｉ））、エチニルホスホンアミデート基（下記式（ｉｉｉ））、カルボキシ基、カルボキシ基の活性エステル体、スルフヒドリル基、水酸基、アミノ基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アザシクロアルキニル基、またはアジド基（－Ｎ３基）である、
［１］に記載のコンジュゲート前駆体（Ｉ）、またはその塩。
式（ｉ）

式（ｉｉ）

式（ｉｉｉ）
［上記式中、＊はＬとの結合点であり、Ｈａｌはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子であり、Ｒ１６は、メチル基、エチル基、または－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ基である］
［３］
　Ｚが、マレイミジル基（前記式（ｉ））、α‐ハロゲノメチルカルボニル基（前記式（ｉｉ））、エチニルホスホンアミデート基（前記式（ｉｉｉ））、カルボキシ基、カルボキシ基の活性エステル体、アルキニル基、シクロアルキニル基、アザシクロアルキニル基、またはアジド基（－Ｎ３基）である、
［１］または［２］に記載のコンジュゲート前駆体（Ｉ）、またはその塩。
［４］
　Ｚが、マレイミジル基（前記式（ｉ））、α‐ハロゲノメチルカルボニル基（前記式（ｉｉ）、カルボキシ基、またはカルボキシ基の活性エステル体である、
［１］～［３］のいずれか１つに記載のコンジュゲート前駆体（Ｉ）、またはその塩。
［５］
　Ｄが、カンプトテシン；オーリスタチンＥ（ＡＥ）またはモノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）；メイタンシン；ＰＢＤ（パラベンゾジアゼピン）ニ量体；エリブリン；５－ＦＵ；ＰＤ－３１８０８８；ＡＳ－７０３０２６；ＴＡＫ－７３３；ＬＹ－３０２３４１４；カリケアマイシン；パクリタキセル；ドセタキセル；マイトマイシンＣ；ブレオマイシン；シクロシチジン；ビンクリスチン；ビンブラスチン；ダウノマイシン；ドキソルビシン；ドラスタチン１０；スペルドクス；シプロフロキサシン；カルドフロキサシン（ＣＳ－９４０）；若しくはそれら抗腫瘍性薬物の類縁体；または前記した抗腫瘍性薬物分子若しくはそれらの類縁体、の誘導体；の任意の位置から、１個の水素原子または１個の水酸基を除去した抗腫瘍性薬物残基である、
［１］～［４］のいずれか１つに記載のコンジュゲート前駆体（Ｉ）、またはその塩。
［６］
　Ｄが、カンプトテシン；オーリスタチンＥ（ＡＥ）またはモノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）；メイタンシン；ＰＢＤ（パラベンゾジアゼピン）ニ量体；エリブリン；５－ＦＵ；ＰＤ－３１８０８８；ＡＳ－７０３０２６；ＴＡＫ－７３３；ＬＹ－３０２３４１４；カリケアマイシン；パクリタキセル；ドセタキセル；マイトマイシンＣ；ブレオマイシン；シクロシチジン；ビンクリスチン；ビンブラスチン；ダウノマイシン；ドキソルビシン；ドラスタチン１０；スペルドクス；若しくはそれら抗腫瘍性薬物の類縁体；または前記した抗腫瘍性薬物分子若しくはそれらの類縁体、の誘導体；の任意の位置から、１個の水素原子または１個の水酸基を除去した抗腫瘍性薬物残基である、
［１］～［５］のいずれか１つに記載のコンジュゲート前駆体（Ｉ）、またはその塩。
［７］
　Ｄが、カンプトテシン；オーリスタチンＥ（ＡＥ）またはモノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）；メイタンシン；ＰＢＤ（パラベンゾジアゼピン）ニ量体；エリブリン；若しくはそれら抗腫瘍性薬物の類縁体；または前記した抗腫瘍性薬物分子若しくはそれらの類縁体、の誘導体；の任意の位置から、１個の水素原子または１個の水酸基を除去した抗腫瘍性薬物残基である、
［１］～［６］のいずれか１つに記載のコンジュゲート前駆体（Ｉ）、またはその塩。
［８］
　Ｄが、分子内に存在する水酸基の少なくとも１つがリン酸エステル化された抗腫瘍性薬物若しくはそれら抗腫瘍性薬物の類縁体；または前記した抗腫瘍性薬物分子若しくはそれらの類縁体、の誘導体；の任意の位置から、１個の水素原子または１個の水酸基を除去した抗腫瘍性薬物残基である、
［１］～［７］のいずれか１つに記載のコンジュゲート前駆体（Ｉ）、またはその塩。
［９］
　Ｌが、置換されていてもよいアルキレン基であり；
　該アルキレン基の鎖中の１つ以上のメチレン基が、
－Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）－；－Ｏ－；－Ｎ（Ｒ３）－；－Ｎ（Ｒ３）－Ｎ（Ｒ３）－；－Ｓ－；－Ｓｅ－；－Ｓｉ（Ｒ４）（Ｒ５）－；－Ｓ－Ｓ－；－Ｓｅ－Ｓｅ－；－ＳＯｍ－；－ＳｅＯｎ－；－Ｃ（＝Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７））－；－Ｃ（＝Ｏ）－；－Ｃ（＝Ｓ）－；－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ８））－；－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ９）－；－Ｃ（＝Ｎ－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１））－；－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１２）－；－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１３）－；－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１２）－Ｏ－；－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１３）－Ｏ－；－Ｃ（Ｒ１４）＝；＝Ｃ（Ｒ１４）－；－Ｃ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１４）－；－Ｎ＝；＝Ｎ－；－Ｃ≡Ｃ－；－（Ｏ－Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）－Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））１－３０－；－（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）－Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）－０）１－３０－；置換されていてもよいアルケニレン基；置換されていてもよいアルキニレン基；置換されていてもよいシクロアルキレン基；置換されていてもよいシクロアルケニレン基；置換されていてもよいシクロアルキニレン基；置換されていてもよいアザシクロアルキニレン基；置換されていてもよいアリーレン基；置換されていてもよいヘテロアリーレン基；および置換されていてもよいヘテロシクリレン基からなる群から独立して選択される１個以上の２価基と置き換わっていてもよく、
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４が、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキニル基、置換されていてもよいアザシクロアルキニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、および置換されていてもよいヘテロシクリル基からなる群から選択される基であり、Ｒ３がアルキル基である場合に該アルキル基は隣接するメチレン基中のアルキル基と一緒になって環状構造を形成していてもよく、
　ｍおよびｎが、それぞれ独立して、０～２の整数である、
［１］～［８］のいずれか１つに記載のコンジュゲート前駆体（Ｉ）、またはその塩。
［１０］
　Ｌが、置換されていてもよいアルキレン基であり；
　該アルキレン基の鎖中の１つ以上のメチレン基が、下記の式群から独立して選択される１個以上の２価基と置き換わっている、
［９］に記載のコンジュゲート前駆体（Ｉ）、またはその塩
式群
－Ｏ－Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－；
－Ｓ－Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－；
－Ｎ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－；
－Ｎ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－；
－Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－ＳＯ０－２－Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－；
－Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－Ｓ－Ｓ－Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－；
－Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）＝Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－；
－Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）＝Ｎ－；
－Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）＝Ｎ－Ｏ－；
－Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）＝Ｎ－Ｎ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－；
－Ｃ（＝Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル））－；
－Ｃ（＝Ｎ－Ｏ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル））－；
－Ｃ（＝Ｎ－Ｎ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル））－；
－Ｏ－Ｓｉ（Ｃ１－Ｃ４アルキルＣＨ３）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－；
－Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＣＨ２－；
－Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－；
－Ｃ（＝Ｏ）－Ｓ－；
－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－；
－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－；
－Ｎ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）１－１０－（Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２）１－２０－Ｏ－（ＣＨ２）１－１０－Ｃ（＝Ｏ）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）１－１０－（Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２）１－２０－Ｏ－（ＣＨ２）１－１０－ＣＨ２－ＮＨ－；
－ＮＨ－ＣＨ２－（ＣＨ２）１－１０（Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２）１－２０－Ｏ－（ＣＨ２）１－１０－ＣＨ２－ＮＨ－；
－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－；
［式中、＊は隣接基との結合点である］；
－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－；
－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－；
－Ｏ－Ｐ（＝Ｓ）（ＯＨ）－Ｏ－；
－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ｓ－；
－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－；
－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－；
－ＣＨ（ＣＨ２－ＮＨ２）－；
－ＣＨ（ＣＨ２－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル））－；
－ＣＨ（ＣＨ２－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２）－；
－ＣＨ（ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－）０－２０－Ｃ１－Ｃ４アルキル）－；
－ＣＨ（ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）０－２０－ラクトニル）－；
－ＣＨ（ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－）１－２０－（ＣＨ２）１－１０－ＣＨ２－ラクトニル）－；
－ＣＨ（ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－）１－２０－（ＣＨ２）１－１０－ＣＨ２－ＮＨ－ラクトニル）－；
－ＣＨ（ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－）１－２０－（ＣＨ２）１－１０－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ラクトニル）－；
－ＣＨ（ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－）１－２０－（ＣＨ２）１－１０－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ラクトニル）－；
－ＣＨ（ＣＨ２－ＮＨ－（ＣＨ２）１－２０－（Ｏ）０－１－（Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）－；
－ＣＨ（ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）１－２０－（Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）－；
－ＣＨ（ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）１－２０－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）１－１０－（Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）－；
－ＣＨ（ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－）１－２０－（ＣＨ２）１－１０－ＣＨ２－（Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）－；
－ＣＨ（ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－）１－２０－（ＣＨ２）１－１０－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）１－１０－（Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）－；
－ＣＨ（ＣＨ２－ＮＨ－（ＣＨ２）１－１０－Ｃ（Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、ＮＨ２、またはＣ１－Ｃ４アルキル）（Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）２）－；
－ＣＨ（ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）１－１０－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）１－１０－Ｃ（Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、ＮＨ２、またはＣ１－Ｃ４アルキル）（Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）２）－；
－ＣＨ（ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－）１－２０－（ＣＨ２）１－１０－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）１－１０－Ｃ（Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、ＮＨ２、またはＣ１－Ｃ４アルキル）（Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）２）－；
－（ｃｉｓ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３）－ＮＨ－（フェニレン）－Ｃ（＝Ｏ）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（シクロヘキシレン）－；
－（スクシンイミジレン）－；
－Ｓｅｒ－；
－Ｃｙｓ－；
－Ａｍａ－：
－Ａｓｐ－；
－Ｇｌｕ－；
－Ｏｒｎ－；
－Ｌｙｓ－；
－ＶａｌＬｙｓ－；
－ＶａｌＣｉｔ－；
－ＶａｌＡｌａ－；
－ＧｌｙＧｌｙ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
－ＰｈｅＬｙｓ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
－ＶａｌＬｙｓ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
－ＶａｌＣｉｔ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
－ＶａｌＡｌａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
－ＡｓｐＶａｌＣｉｔ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
－ＬｙｓＡｓｐＶａｌＣｉｔ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
－ＧｌｕＶａｌＣｉｔ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
－ＬｙｓＶａｌＣｉｔ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
－ＳｅｒＶａｌＣｉｔ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
－ＡｓｐＶａｌＡｌａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
－ＧｌｕＶａｌＡｌａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
－ＬｙｓＶａｌＡｌａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
－ＳｅｒＶａｌＡｌａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
－ＧｌｙＧｌｙＰｈｅＧｌｙ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
－ＡｓｐＧｌｙＧｌｙＰｈｅＧｌｙ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
－ＧｌｕＧｌｙＧｌｙＰｈｅＧｌｙ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
－ＬｙｓＧｌｙＧｌｙＰｈｅＧｌｙ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
－ＳｅｒＧｌｙＧｌｙＰｈｅＧｌｙ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
－ＡｓｐＡｓｐＡｓｐＡｓｐＡｓｐ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
－ＧｌｙＧｌｙ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
－ＰｈｅＬｙｓ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
－ＶａｌＬｙｓ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
－ＶａｌＣｉｔ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
－ＶａｌＡｌａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
－ＡｓｐＶａｌＣｉｔ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
－ＧｌｕＶａｌＣｉｔ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
－ＬｙｓＶａｌＣｉｔ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
－ＳｅｒＶａｌＣｉｔ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
－ＡｓｐＶａｌＡｌａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
－ＧｌｕＶａｌＡｌａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
－ＬｙｓＶａｌＡｌａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
－ＳｅｒＶａｌＡｌａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
－ＧｌｙＧｌｙＰｈｅＧｌｙ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
－ＡｓｐＧｌｙＧｌｙＰｈｅＧｌｙ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
－ＧｌｕＧｌｙＧｌｙＰｈｅＧｌｙ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
－ＬｙｓＧｌｙＧｌｙＰｈｅＧｌｙ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
－ＳｅｒＧｌｙＧｌｙＰｈｅＧｌｙ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
－ＡｓｐＡｓｐＡｓｐＡｓｐＡｓｐ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
－ＧｌｙＧｌｙＰｈｅＧｌｙ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－；
－ＡｓｐＧｌｙＧｌｙＰｈｅＧｌｙ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－；
（前記のアミノ酸残基、およびペプチド中のアミノ酸残基において、
　Ａｍａ、Ａｓｐ、およびＧｌｕの側鎖のカルボキシ基は、（アルキル）エステル、（アミノアルキル）エステル、（（Ｎ－アルキルアミノ）アルキル）エステル、（（Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ）アルキル）エステル、（（トリアルキルアンモニウム）アルキル）エステル、（ラクトニル）エステル、（（ラクトニル）アルキル）エステル、（（ホスホリル）アルキル）エステル、または（（ビスホスホリル）アルキル）エステルになっていてもよく、また、無置換アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、（（Ｎ－アルキルアミノ）アルキル）アミド、（（Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ）アルキル）アミド、（（トリアルキルアンモニウム）アルキル）アミド、（ラクトニル）アミド、（（ラクトニル）アルキル）アミド、（ホスホリル）アミド、（（ホスホリル）アルキル）アミド、または（（ビスホスホリル）アルキル）アミドになっていてもよく、
　ＬｙｓおよびＯｒｎの側鎖のアミノ基は、置換基として１個または２個のアルキル基、アルキルカルボニル基、（アミノアルキル）カルボニル基、（（Ｎ－アルキルアミノ）アルキル）カルボニル基、（（Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ）アルキル）カルボニル基、（（トリアルキルアンモニウム）アルキル）カルボニル基、ラクトニル基、（ラクトニル）アルキル基、（ラクトニル）カルボニル基、（（ラクトニル）アルキル）カルボニル基、ホスホリル基、（ホスホリル）アルキル基、（（ホスホリル）アルキル）カルボニル基、（ビスホスホリル）アルキル基、または（（ビスホスホリル）アルキル）カルボニル基を有していてもよく、
　Ｓｅｒの側鎖の水酸基、およびＣｙｓの側鎖のスルフヒドリル基は、置換基として、アルキル基、アルキルカルボニル基、アミノアルキル基、（アミノアルキル）カルボニル基、（Ｎ－アルキルアミノ）アルキル基、（（Ｎ－アルキルアミノ）アルキル）カルボニル基、（Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ）アルキル基、（（Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ）アルキル）カルボニル基、（トリアルキルアンモニウム）アルキル基、（（トリアルキルアンモニウム）アルキル）カルボニル基、ラクトニル基、（ラクトニル）アルキル基、（ラクトニル）カルボニル基、（（ラクトニル）アルキル）カルボニル基、ホスホリル基、（ホスホリル）アルキル基、（（ホスホリル）アルキル）カルボニル基、（ビスホスホリル）アルキル基、または（（ビスホスホリル）アルキル）カルボニル基を有していてもよい。）
および、下記式の１，２，３－トリアゾリレン基。
および
［式中、＊は隣接基との結合点である。］
［１１］
　Ｌが、下記の式群から選択されるいずれか１つの２価基である、
［９］に記載のコンジュゲート前駆体（Ｉ）、またはその塩。
式群



















［上記式中、＊は反応性基Ｚとの結合点であり、＃は抗腫瘍性薬物残基Ｄとの結合点である。］
［１２］
　Ｌが、任意の位置に、置換基または保護基として、ラクトニル基、ホスホリル基（－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）；ホスホリルアルキルカルボニル基（－Ｃ（＝Ｏ）－アルキレン－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）；ビスホスホリルメチル基（－Ｃ（Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃｌ、またはアルキル）（Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）２）；アミノ基；モノアルキルアミノ基；ジアルキルアミノ基；該ジアルキルアミノ基の２つのアルキル基がそれらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成している環状アミノ基；およびトリアルキルアンモニウム基；から選ばれる１個以上の基を有し、当該基の総数が複数になる場合は、それらは同一であっても相異なっていてもよい、
［１］～［１１］のいずれか１つに記載のコンジュゲート前駆体（Ｉ）、またはその塩。
［１３］
実施例１

実施例２

実施例３

実施例４

実施例５

実施例６

実施例７

実施例８

実施例９

実施例１０

実施例１１

実施例１２

実施例１３

実施例１４

実施例１５

実施例１６

実施例１７

実施例１８

実施例１９

実施例２０

実施例２１

実施例２２

実施例２３

実施例２４

実施例２５

実施例２６

実施例２７

実施例２８

実施例２９
からなる群から選択されるコンジュゲート前駆体（Ｉ）、またはその塩。
［１４］
　下記一般式（ＩＩ）：
［式中、
　Ｚ１は前記［１］に定義の反応性基であるか、
または、
　該反応性基若しくは前記［１］に定義の抗腫瘍性薬物残基をリンカーに接合するための接合基（以下、単に「接合基」とも記す）であり、該接合基は保護基で保護された保護体（以下、単に「保護体」とも記す）になっていてもよく、
　Ｄ１は、抗腫瘍性薬物残基であるか、または接合基若しくはそれらの保護体であり、
　Ｚ１が反応性基である場合には、Ｄ１は接合基であり、
　Ｌ１は、Ｚ１とＤ１を連結するリンカーであり、
　Ｄ１が抗腫瘍性薬物残基である場合には、Ｄ１およびＬ１の少なくともどちらか一方は、任意の位置に、置換基または保護基として１個以上のラクトニル基を有し、
　Ｄ１が、接合基である場合には、
　Ｌ１は、任意の位置に、置換基または保護基として、ラクトニル基；ホスホリル基（－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）；ホスホリルアルキルカルボニル基（－Ｃ（＝Ｏ）－アルキレン－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）；ビスホスホリルメチル基（－Ｃ（Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃｌ、またはアルキル）（Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）２）；アミノ基；モノアルキルアミノ基；ジアルキルアミノ基；該ジアルキルアミノ基の２つのアルキル基がそれらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成している環状アミノ基；およびトリアルキルアンモニウム基；から選ばれる１個以上の基を有し、当該基の総数が複数になる場合は、それらは同一であっても相異なっていてもよい］
で表される、
コンジュゲート前駆体（Ｉ）の合成中間体（ＩＩ）（以下、コンジュゲート前駆体合成中間体（ＩＩ）とも記す）、またはその塩。
［１５］
　接合基が、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミド基、オキソ基、アジド基、アミノ基、置換基を有していてもよいモノアルキルアミノ基、イミノ基（－Ｎ＝、環状アミンのイミノ基も含む）、カルボキシ基、ホスホリル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アザシクロアルキニル基、またはスルフヒドリル基、若しくはそれらの保護体である、［１４］に記載のコンジュゲート前駆体合成中間体（ＩＩ）、またはその塩。
［１６］
　接合基が、水酸基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、アジド基、アミノ基、置換基を有していてもよいモノアルキルアミノ基、イミノ基（－Ｎ＝、環状アミンのイミノ基も含む）、カルボキシ基、ホスホリル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アザシクロアルキニル基、またはスルフヒドリル基、若しくはそれらの保護体である、［１４］または［１５］に記載のコンジュゲート前駆体合成中間体（ＩＩ）、またはその塩。
［１７］
　接合基が、水酸基、ニトロ基、オキソ基、アジド基、アミノ基、置換基を有していてもよいモノアルキルアミノ基、イミノ基（－Ｎ＝、環状アミンのイミノ基も含む）、カルボキシ基、ホスホリル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アザシクロアルキニル基、またはスルフヒドリル基、若しくはそれらの保護体である、
［１４］～［１６］のいずれか１つに記載のコンジュゲート前駆体合成中間体（ＩＩ）、またはその塩。
［１８］
　接合基が、水酸基、ニトロ基、オキソ基、アジド基、アミノ基、置換基を有していてもよいモノアルキルアミノ基、イミノ基（－Ｎ＝、環状アミンのイミノ基も含む）、カルボキシ基、ホスホリル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、またはアザシクロアルキニル基、若しくはそれらの保護体である、［１４］～［１７］のいずれか１つに記載のコンジュゲート前駆体合成中間体（ＩＩ）、またはその塩。
［１９］
　Ｌ１が、置換されていてもよいアルキレン基であり、
　該アルキレン基の鎖中の１つ以上のメチレン基が、前記［９］～［１１］のいずれか１つに記載の２価基から選択される１個以上の基と置き換わっている、
［１４］～［１８］のいずれか１つに記載のコンジュゲート前駆体合成中間体（ＩＩ）、またはその塩。
［２０］
　Ｚ１が、前記［１５］～［１８］のいずれか１つに記載の接合基から選択される基であり、
　Ｄ１が、前記［５］～［８］のいずれか１つに記載の抗腫瘍性薬物残基から選択される基である、
［１４］～［１９］のいずれか１つに記載のコンジュゲート前駆体合成中間体（ＩＩ）、またはその塩。
［２１］
　Ｚ１およびＤ１が、それぞれ独立して、前記［１５］～［１８］のいずれか１つに記載の接合基から選択される基である、
［１４］～［１９］のいずれか１つに記載のコンジュゲート前駆体合成中間体（ＩＩ）、またはその塩。
［２２］
　Ｚ１が、前記［２］～［４］のいずれか１つに記載の反応性基から選択される基であり、
　Ｄ１が、前記［１５］～［１８］のいずれか１つに記載の接合基から選択される基である、
［１４］～［１９］のいずれか１つに記載のコンジュゲート前駆体合成中間体（ＩＩ）、またはその塩。
［２３］
　Ｚ１が、前記［１５］～［１８］のいずれか１つに記載の接合基から選択される基であり、
　Ｄ１が、前記［５］～［８］のいずれか１つに記載の抗腫瘍性薬物残基から選択される基であり、
　Ｄ１およびＬ１の少なくともどちらか一方が、任意の位置に、置換基または保護基として１個以上のラクトニル基を有し、かつ、それとは独立して、
　Ｄ１およびＬ１の少なくともどちらか一方が、任意の位置に、置換基または保護基として、ホスホリル基（－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）；ホスホリルアルキルカルボニル基（－Ｃ（＝Ｏ）－アルキレン－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）；ビスホスホリルメチル基（－Ｃ（Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃｌ、またはアルキル）（Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）２）；アミノ基；モノアルキルアミノ基；ジアルキルアミノ基；該ジアルキルアミノ基の２つのアルキル基がそれらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成している環状アミノ基；およびトリアルキルアンモニウム基；から選ばれる１個以上の基を有し、当該基の総数が複数になる場合は、それらは同一であっても相異なっていてもよい、
［１４］～［２０］のいずれか１つに記載のコンジュゲート前駆体中間体（ＩＩ）、またはその塩。
［２４］
　Ｚ１が、前記［２］～［４］のいずれか１つに記載の反応性基から選択される基であるか、または、前記［１５］～［１８］のいずれか１つに記載の接合基から選択される基であり、
　Ｄ１が、前記［１５］～［１８］のいずれか１つに記載の接合基から選択される基であり、
　Ｌ１が、任意の位置に、置換基または保護基として、ラクトニル基；ホスホリル基（－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）；ホスホリルアルキルカルボニル基（－Ｃ（＝Ｏ）－アルキレン－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）；ビスホスホリルメチル基（－Ｃ（Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃｌ、またはアルキル）（Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）２）；アミノ基；モノアルキルアミノ基；ジアルキルアミノ基；該ジアルキル基が一緒になって環を形成している環状アミノ基；およびトリアルキルアンモニウム基；から選ばれる１個以上の基を有し、当該基の総数が複数になる場合は、それらは同一であっても相異なっていてもよい、
［１４］～［１９］、［２１］、および［２２］のいずれか１つに記載のコンジュゲート前駆体合成中間体（ＩＩ）、またはその塩。
［２５］
実施例１－１

実施例１－２

実施例１－３

実施例１－６

実施例１－７

実施例２－１

実施例２－２

実施例２－３

実施例２－４

実施例３－４

実施例３－５

実施例３－６

実施例３－７

実施例４－２

実施例５－１

実施例６－１

実施例６－２

実施例６－３

実施例６－４

実施例６－５

実施例７－４

実施例７－５

実施例９－１

実施例９－２

実施例１０－１

実施例１０－２

実施例１０－５

実施例１０－６

実施例１１－１

実施例１２－１

実施例１３－１

実施例１４－１

実施例１５－１

実施例１５－２

実施例１５－３

実施例１５－４

実施例１６－２

実施例１７－１

実施例１７－２

実施例１７－３

実施例１７－４

実施例１８－１

実施例１９－３

実施例１９－４

実施例１９－５

実施例１９－６

実施例１９－７

実施例１９－８

実施例１９－９

実施例１９－１０

実施例２０－１

実施例２０－２

実施例２０－３

実施例２３－１

実施例２３－２

実施例２３－３

実施例２３－４

実施例２３－５

実施例２４－１

実施例２４－２

実施例２５－３

実施例２５－４

実施例２６－１

実施例２６－２
からなる群から選択されるコンジュゲート前駆体合成中間体（ＩＩ）、またはその塩。
　以下に、本発明の態様を記載する。なお、以下の各態様を任意に選択して組み合わせた態様および以下の各態様と本明細書に記載のいずれかの態様または実施態様等を任意に組み合わせた態様も本発明に包含される。
［態様Ａ１］
　前記一般式（Ｉ）：
において、
　Ｚが、抗体または修飾された抗体に存在する官能基と反応し得る反応性基である、
コンジュゲート前駆体（Ｉ）、またはその塩。
［態様Ａ２］
　Ｚが、マレイミジル基（前記式（ｉ））、α‐ハロゲノメチルカルボニル基（前記式（ｉｉ））、エチニルホスホンアミデート基（前記式（ｉｉｉ））、カルボキシ基、カルボキシ基の活性エステル体、スルフヒドリル基、水酸基、アミノ基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アザシクロアルキニル基、またはアジド基（－Ｎ３基）である、
［態様Ａ１］に記載のコンジュゲート前駆体（Ｉ）、またはその塩。
［態様Ａ３］
　Ｚが、マレイミジル基（前記式（ｉ））、α‐ハロゲノメチルカルボニル基（前記式（ｉｉ）、エチニルホスホンアミデート基（前記式（ｉｉｉ））、カルボキシ基、カルボキシ基の活性エステル体、アルキニル基、シクロアルキニル基、アザシクロアルキニル基、またはアジド基（－Ｎ３基）である、
［態様Ａ１］または［態様Ａ２］に記載のコンジュゲート前駆体（Ｉ）、またはその塩。
［態様Ａ４］
　Ｚが、マレイミジル基（前記式（ｉ））、α‐ハロゲノメチルカルボニル基（前記式（ｉｉ））、カルボキシ基、またはカルボキシ基の活性エステル体である、
［態様Ａ１］～［態様Ａ３］のいずれか１つに記載のコンジュゲート前駆体（Ｉ）、またはその塩。
［態様Ｂ１］
　Ｄが、抗腫瘍性薬物分子若しくはその類縁体またはそれらの誘導体の任意の位置から、１個の水素原子または１個の水酸基を除去した抗腫瘍性薬物残基（以下、「抗腫瘍性薬物残基」とも記す）である、
［態様Ａ１］～［態様Ａ４］のいずれか１つに記載のコンジュゲート前駆体（Ｉ）、またはその塩。
［態様Ｂ２］
　Ｄが、カンプトテシン；オーリスタチンＥ（ＡＥ）またはモノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）；メイタンシン；ＰＢＤ（パラベンゾジアゼピン）ニ量体；エリブリン；５－ＦＵ；ＰＤ－３１８０８８；ＡＳ－７０３０２６；ＴＡＫ－７３３；ＬＹ－３０２３４１４；カリケアマイシン；パクリタキセル；ドセタキセル；マイトマイシンＣ；ブレオマイシン；シクロシチジン；ビンクリスチン；ビンブラスチン；ダウノマイシン；ドキソルビシン；ドラスタチン１０；スペルドクス；シプロフロキサシン；カルドフロキサシン（ＣＳ－９４０）；若しくはそれら抗腫瘍性薬物の類縁体；または前記した抗腫瘍性薬物分子若しくはそれらの類縁体、の誘導体；の抗腫瘍性薬物残基である、
［態様Ａ１］～［態様Ａ４］および［態様Ｂ１］のいずれか１つに記載のコンジュゲート前駆体（Ｉ）、またはその塩。
［態様Ｂ３］
　Ｄが、カンプトテシン；オーリスタチンＥ（ＡＥ）またはモノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）；メイタンシン；ＰＢＤ（パラベンゾジアゼピン）ニ量体；エリブリン；５－ＦＵ；ＰＤ－３１８０８８；ＡＳ－７０３０２６；ＴＡＫ－７３３；ＬＹ－３０２３４１４；カリケアマイシン；パクリタキセル；ドセタキセル；マイトマイシンＣ；ブレオマイシン；シクロシチジン；ビンクリスチン；ビンブラスチン；ダウノマイシン；ドキソルビシン；ドラスタチン１０；スペルドクス；若しくはそれら抗腫瘍性薬物の類縁体；または前記した抗腫瘍性薬物分子若しくはそれらの類縁体、の誘導体；の抗腫瘍性薬物残基である、
［態様Ａ１］～［態様Ａ４］、［態様Ｂ１］、および［態様Ｂ２］のいずれか１つに記載のコンジュゲート前駆体（Ｉ）、またはその塩。
［態様Ｂ４］
　Ｄが、カンプトテシン；オーリスタチンＥ（ＡＥ）またはモノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）；メイタンシン；ＰＢＤ（パラベンゾジアゼピン）ニ量体；エリブリン；若しくはそれら抗腫瘍性薬物の類縁体；または前記した抗腫瘍性薬物分子若しくはそれらの類縁体、の誘導体；の抗腫瘍性薬物残基である、
［態様Ａ１］～［態様Ａ４］、および［態様Ｂ１］～［態様Ｂ３］のいずれか１つに記載のコンジュゲート前駆体（Ｉ）、またはその塩。
［態様Ｂ５］
　Ｄが、分子内に存在する水酸基の少なくとも１つがリン酸エステル化された抗腫瘍性薬物若しくはそれら抗腫瘍性薬物の類縁体；または前記した抗腫瘍性薬物分子若しくはそれらの類縁体、の誘導体；の任意の位置から、１個の水素原子または１個の水酸基を除去した抗腫瘍性薬物残基である、
［態様Ａ１］～［態様Ａ４］、および［態様Ｂ１］～［態様Ｂ４］のいずれか１つに記載のコンジュゲート前駆体（Ｉ）、またはその塩。
［態様Ｃ１］
　Ｌが、置換されていてもよいアルキレン基であり；
　該アルキレン基の鎖中の１つ以上のメチレン基が、
－Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）－；－Ｏ－；－Ｎ（Ｒ３）－；－Ｎ（Ｒ３）－Ｎ（Ｒ３）－；－Ｓ－；－Ｓｅ－；－Ｓｉ（Ｒ４）（Ｒ５）－；－Ｓ－Ｓ－；－Ｓｅ－Ｓｅ－；－ＳＯｍ－；－ＳｅＯｎ－；－Ｃ（＝Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７））－；－Ｃ（＝Ｏ）－；－Ｃ（＝Ｓ）－；－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ８））－；－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ９）－；－Ｃ（＝Ｎ－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１））－；－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１２）－；－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１３）－；－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１２）－Ｏ－；－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１３）－Ｏ－；－Ｃ（Ｒ１４）＝；＝Ｃ（Ｒ１４）－；－Ｃ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１４）－；－Ｎ＝；＝Ｎ－；－Ｃ≡Ｃ－；－（Ｏ－Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）－Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））１－３０－；－（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）－Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）－０）１－３０－；置換されていてもよいアルケニレン基、置換されていてもよいアルキニレン基、置換されていてもよいシクロアルキレン基；置換されていてもよいシクロアルケニレン基；置換されていてもよいシクロアルキニレン基；置換されていてもよいアザシクロアルキニレン基；置換されていてもよいアリーレン基；置換されていてもよいヘテロアリーレン基；および置換されていてもよいヘテロシクリレン基からなる群から独立して選択される１個以上の２価基と置き換わっていてもよく、
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４が、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキニル基、置換されていてもよいアザシクロアルキニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、および置換されていてもよいヘテロシクリル基からなる群から選択される基であり、Ｒ３がアルキル基である場合に該アルキル基は隣接するメチレン基上のアルキル基と一緒になって環状構造を形成していてもよく、
　ｍおよびｎが、それぞれ独立して、０～２の整数である、
［態様Ａ１］～［態様Ａ４］、および［態様Ｂ１］～［態様Ｂ５］のいずれか１つに記載のコンジュゲート前駆体（Ｉ）、またはその塩。
［態様Ｃ２］
　Ｌが、置換されていてもよいアルキレン基であり；
　該アルキレン基の鎖中の１つ以上のメチレン基が、下記の式群から独立して選択される１個以上の２価基と置き換わっている、
［態様Ｃ１］に記載のコンジュゲート前駆体（Ｉ）、またはその塩。
式群
－Ｏ－Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－；
－Ｓ－Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－；
－Ｎ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－；
－Ｎ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－；
－Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－ＳＯ０－２－Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－；
－Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－Ｓ－Ｓ－Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－；
－Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）＝Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－；
－Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）＝Ｎ－；
－Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）＝Ｎ－Ｏ－；
－Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）＝Ｎ－Ｎ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－；
－Ｃ（＝Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル））－；
－Ｃ（＝Ｎ－Ｏ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル））－；
－Ｃ（＝Ｎ－Ｎ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル））－；
－Ｏ－Ｓｉ（Ｃ１－Ｃ４アルキルＣＨ３）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－；
－Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＣＨ２－；
－Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－；
－Ｃ（＝Ｏ）－Ｓ－；
－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－；
－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－；
－Ｎ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）１－１０－（Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２）１－２０－Ｏ－（ＣＨ２）１－１０－Ｃ（＝Ｏ）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）１－１０－（Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２）１－２０－Ｏ－（ＣＨ２）１－１０－ＣＨ２－ＮＨ－；
－ＮＨ－ＣＨ２－（ＣＨ２）１－１０（Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２）１－２０－Ｏ－（ＣＨ２）１－１０－ＣＨ２－ＮＨ－；
－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－；
［式中、＊は隣接基との結合点である］；
－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－；
－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－；
－Ｏ－Ｐ（＝Ｓ）（ＯＨ）－Ｏ－；
－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ｓ－；
－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－；
－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－；
－ＣＨ（ＣＨ２－ＮＨ２）－；
－ＣＨ（ＣＨ２－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル））－；
－ＣＨ（ＣＨ２－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２）－；
－ＣＨ（ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－）０－２０－Ｃ１－Ｃ４アルキル）－；
－ＣＨ（ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）０－２０－ラクトニル）－；
－ＣＨ（ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－）１－２０－（ＣＨ２）１－１０－ＣＨ２－ラクトニル）－；
－ＣＨ（ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－）１－２０－（ＣＨ２）１－１０－ＣＨ２－ＮＨ－ラクトニル）－；
－ＣＨ（ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－）１－２０－（ＣＨ２）１－１０－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ラクトニル）－；
－ＣＨ（ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－）１－２０－（ＣＨ２）１－１０－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ラクトニル）－；
－ＣＨ（ＣＨ２－ＮＨ－（ＣＨ２）１－２０－（Ｏ）０－１－（Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）－；
－ＣＨ（ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）１－２０－（Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）－；
－ＣＨ（ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）１－２０－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）１－１０－（Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）－；
－ＣＨ（ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－）１－２０－（ＣＨ２）１－１０－ＣＨ２－（Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）－；
－ＣＨ（ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－）１－２０－（ＣＨ２）１－１０－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）１－１０－（Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）－；
－ＣＨ（ＣＨ２－ＮＨ－（ＣＨ２）１－１０－Ｃ（Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、ＮＨ２、またはＣ１－Ｃ４アルキル）（Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）２）－；
－ＣＨ（ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）１－１０－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）１－１０－Ｃ（Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、ＮＨ２、またはＣ１－Ｃ４アルキル）（Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）２）－；
－ＣＨ（ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－）１－２０－（ＣＨ２）１－１０－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）１－１０－Ｃ（Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、ＮＨ２、またはＣ１－Ｃ４アルキル）（Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）２）－；
－Ｎ（（ＣＨ２）１－１０－（Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２）１－２０－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）１－１０－（Ｄ－グルコース－６－Ｏ－イル））－；
－Ｎ（（ＣＨ２）１－１０－（Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２）１－１０－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）１－１０－（Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２）１－１０－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）１－１０－（Ｄ－グルコース－６－Ｏ－イル））－；
－Ｎ（（ＣＨ２）１－１０－（Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２）１－１０－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）１－１０－（Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２）１－１０－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）１－１０－（Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２）１－１０－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）１－１０－（Ｄ－グルコース－６－Ｏ－イル））－；
－（ｃｉｓ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３）－ＮＨ－（フェニレン）－Ｃ（＝Ｏ）－；
－Ｃ（＝Ｏ）－（シクロヘキシレン）－；
－（スクシンイミジレン）－；
－Ｓｅｒ－；
－Ｃｙｓ－；
－Ａｍａ－：
－Ａｓｐ－；
－Ｇｌｕ－；
－Ｏｒｎ－；
－Ｌｙｓ－；
－ＶａｌＬｙｓ－；
－ＶａｌＣｉｔ－；
－ＶａｌＡｌａ－；
－ＧｌｙＧｌｙ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
－ＰｈｅＬｙｓ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
－ＶａｌＬｙｓ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
－ＶａｌＣｉｔ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
－ＶａｌＡｌａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
－ＡｓｐＶａｌＣｉｔ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
－ＬｙｓＡｓｐＶａｌＣｉｔ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
－ＧｌｕＶａｌＣｉｔ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
－ＬｙｓＶａｌＣｉｔ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
－ＳｅｒＶａｌＣｉｔ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
－ＡｓｐＶａｌＡｌａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
－ＧｌｕＶａｌＡｌａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
－ＬｙｓＶａｌＡｌａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
－ＳｅｒＶａｌＡｌａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
－ＧｌｙＧｌｙＰｈｅＧｌｙ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
－ＡｓｐＧｌｙＧｌｙＰｈｅＧｌｙ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
－ＧｌｕＧｌｙＧｌｙＰｈｅＧｌｙ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
－ＬｙｓＧｌｙＧｌｙＰｈｅＧｌｙ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
－ＳｅｒＧｌｙＧｌｙＰｈｅＧｌｙ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
－ＡｓｐＡｓｐＡｓｐＡｓｐＡｓｐ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
－ＧｌｙＧｌｙ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
－ＰｈｅＬｙｓ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
－ＶａｌＬｙｓ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
－ＶａｌＣｉｔ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
－ＶａｌＡｌａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
－ＡｓｐＶａｌＣｉｔ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
－ＧｌｕＶａｌＣｉｔ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
－ＬｙｓＶａｌＣｉｔ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
－ＳｅｒＶａｌＣｉｔ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
－ＡｓｐＶａｌＡｌａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
－ＧｌｕＶａｌＡｌａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
－ＬｙｓＶａｌＡｌａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
－ＳｅｒＶａｌＡｌａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
－ＧｌｙＧｌｙＰｈｅＧｌｙ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
－ＡｓｐＧｌｙＧｌｙＰｈｅＧｌｙ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
－ＧｌｕＧｌｙＧｌｙＰｈｅＧｌｙ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
－ＬｙｓＧｌｙＧｌｙＰｈｅＧｌｙ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
－ＳｅｒＧｌｙＧｌｙＰｈｅＧｌｙ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
－ＡｓｐＡｓｐＡｓｐＡｓｐＡｓｐ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
－ＧｌｙＧｌｙＰｈｅＧｌｙ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－；
－ＡｓｐＧｌｙＧｌｙＰｈｅＧｌｙ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－；
（前記のアミノ酸残基、およびペプチド中のアミノ酸残基において、
　Ａｍａ、Ａｓｐ、およびＧｌｕの側鎖のカルボキシ基は、（アルキル）エステル、（アミノアルキル）エステル、（（Ｎ－アルキルアミノ）アルキル）エステル、（（Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ）アルキル）エステル、（（トリアルキルアンモニウム）アルキル）エステル、（ラクトニル）エステル、（（ラクトニル）アルキル）エステル、（（ホスホリル）アルキル）エステル、または（（ビスホスホリル）アルキル）エステルになっていてもよく、また、無置換アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、（（Ｎ－アルキルアミノ）アルキル）アミド、（（Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ）アルキル）アミド、（（トリアルキルアンモニウム）アルキル）アミド、（ラクトニル）アミド、（（ラクトニル）アルキル）アミド、（ホスホリル）アミド、（（ホスホリル）アルキル）アミド、または（（ビスホスホリル）アルキル）アミドになっていてもよく、
　ＬｙｓおよびＯｒｎの側鎖のアミノ基は、置換基として１個または２個のアルキル基、アルキルカルボニル基、（アミノアルキル）カルボニル基、（（Ｎ－アルキルアミノ）アルキル）カルボニル基、（（Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ）アルキル）カルボニル基、（（トリアルキルアンモニウム）アルキル）カルボニル基、ラクトニル基、（ラクトニル）アルキル基、（ラクトニル）カルボニル基、（（ラクトニル）アルキル）カルボニル基、ホスホリル基、（ホスホリル）アルキル基、（（ホスホリル）アルキル）カルボニル基、（ビスホスホリル）アルキル基、または（（ビスホスホリル）アルキル）カルボニル基を有していてもよく、
　Ｓｅｒの側鎖の水酸基、およびＣｙｓの側鎖のスルフヒドリル基は、置換基として、アルキル基、アルキルカルボニル基、アミノアルキル基、（アミノアルキル）カルボニル基、（Ｎ－アルキルアミノ）アルキル基、（（Ｎ－アルキルアミノ）アルキル）カルボニル基、（Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ）アルキル基、（（Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ）アルキル）カルボニル基、（トリアルキルアンモニウム）アルキル基、（（トリアルキルアンモニウム）アルキル）カルボニル基、ラクトニル基、（ラクトニル）アルキル基、（ラクトニル）カルボニル基、（（ラクトニル）アルキル）カルボニル基、ホスホリル基、（ホスホリル）アルキル基、（（ホスホリル）アルキル）カルボニル基、（ビスホスホリル）アルキル基、または（（ビスホスホリル）アルキル）カルボニル基を有していてもよい。）
および、下記式の１，２，３－トリアゾリレン基。
［式中、＊は隣接基との結合点である。］
［態様Ｃ３］
　Ｌの中に下記から選択される１つ以上の構造を含む、
［態様Ｃ１］に記載のコンジュゲート前駆体（Ｉ）、またはその塩。
［式中、＊は隣接基との結合点である。］
［態様Ｃ４］
　Ｌの中に下記から選択される１つ以上の構造を含む、
［態様Ｃ１］に記載のコンジュゲート前駆体（Ｉ）、またはその塩。
［式中、＊は隣接基との結合点である。］
［態様Ｃ５］
　Ｌの中に下記から選択される１つ以上の構造をさらに含む、
［態様Ｃ３］または［態様Ｃ４］に記載のコンジュゲート前駆体（Ｉ）、またはその塩。
［式中、＊は隣接基との結合点である。］
［態様Ｃ６］
　Ｌが、下記の式群から選択されるいずれか１つの２価基である、
［態様Ｃ１］に記載のコンジュゲート前駆体（Ｉ）、またはその塩。
式群



















［上記式中、＊は反応性基Ｚとの結合点であり、＃は抗腫瘍性薬物残基Ｄとの結合点である。］
［態様Ｃ７］
　Ｌが、任意の位置に、置換基または保護基として、ラクトニル基、ホスホリル基（－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）；ホスホリルアルキルカルボニル基（－Ｃ（＝Ｏ）－アルキレン－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）；ビスホスホリルメチル基（－Ｃ（Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃｌ、またはアルキル）（Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）２）；アミノ基；モノアルキルアミノ基；ジアルキルアミノ基；該ジアルキルアミノ基の２つのアルキル基がそれらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成している環状アミノ基；およびトリアルキルアンモニウム基；から選ばれる１個以上の基を有し、当該基の総数が複数になる場合は、それらは同一であっても相異なっていてもよい、［態様Ａ１］～［態様Ａ４］、［態様Ｂ１］～［態様Ｂ５］、および［態様Ｃ１］～［態様Ｃ６］のいずれか１つに記載のコンジュゲート前駆体（Ｉ）、またはその塩。
［態様Ｄ１］
　前記一般式（ＩＩ）：
において、
　Ｚ１が接合基であり、該接合基が、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミド基、オキソ基、アジド基、アミノ基、置換基を有していてもよいモノアルキルアミノ基、イミノ基（－Ｎ＝、環状アミンのイミノ基も含む）、カルボキシ基、ホスホリル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アザシクロアルキニル基、またはスルフヒドリル基；若しくはそれらの保護体である、
コンジュゲート前駆体合成中間体（ＩＩ）、またはその塩。
［態様Ｄ２］
　Ｚ１が接合基であり、該接合基が、水酸基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、アジド基、アミノ基、置換基を有していてもよいモノアルキルアミノ基、イミノ基（－Ｎ＝、環状アミンのイミノ基も含む）、カルボキシ基、ホスホリル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アザシクロアルキニル基、またはスルフヒドリル基；若しくはそれらの保護体である、
［態様Ｄ１］に記載のコンジュゲート前駆体合成中間体（ＩＩ）、またはその塩。
［態様Ｄ３］
　Ｚ１が接合基であり、該接合基が、水酸基、ニトロ基、オキソ基、アジド基、アミノ基、置換基を有していてもよいモノアルキルアミノ基、イミノ基（－Ｎ＝、環状アミンのイミノ基も含む）、カルボキシ基、ホスホリル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アザシクロアルキニル基、またはスルフヒドリル基；若しくはそれらの保護体である、
［態様Ｄ１］または［態様Ｄ２］に記載のコンジュゲート前駆体合成中間体（ＩＩ）、またはその塩。
［態様Ｄ４］
　Ｚ１が接合基であり、該接合基が、水酸基、ニトロ基、オキソ基、アジド基、アミノ基、置換基を有していてもよいモノアルキルアミノ基、イミノ基（－Ｎ＝、環状アミンのイミノ基も含む）、カルボキシ基、ホスホリル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、またはアザシクロアルキニル基；若しくはそれらの保護体である、
［態様Ｄ１］～［態様Ｄ３］のいずれか１つに記載のコンジュゲート前駆体合成中間体（ＩＩ）、またはその塩。
［態様Ｅ１］
　Ｌ１が、置換されていてもよいアルキレン基であり；
　該アルキレン基の鎖中の１つ以上のメチレン基が、前記［態様Ｃ１］～［態様Ｃ４］に記載の２価基から選ばれる１個以上の基と置き換わっている、
[態様Ｄ１］～［態様Ｄ４］のいずれか１つに記載のコンジュゲート前駆体合成中間体（ＩＩ）、またはその塩
［態様Ｆ１］
　Ｚ１が、前記［態様Ｄ１］～［態様Ｄ４］に記載の接合基から選択される基であり、
　Ｄ１が、前記［態様Ｂ１］～［態様Ｂ５］に記載の抗腫瘍性薬物残基から選択される基である、
［態様Ｄ１］～［態様Ｄ４］および［態様Ｅ１］のいずれか１つに記載のコンジュゲート前駆体合成中間体（ＩＩ）、またはその塩。
［態様Ｆ２］
　Ｚ１およびＤ１が、それぞれ独立して、前記［態様Ｄ１］～［態様Ｄ４］に記載の接合基から選択される基である、
　［態様Ｄ１］～［態様Ｄ４］および［態様Ｅ１］のいずれか１つに記載のコンジュゲート前駆体合成中間体（ＩＩ）、またはその塩。
［態様Ｆ３］
　Ｚ１が、前記［態様Ａ１］～［態様Ａ４］に記載の反応性基から選択される基であり、
　Ｄ１が、前記［態様Ｄ１］～［態様Ｄ４］に記載の接合基から選択される基である、
［態様Ｄ１］～［態様Ｄ４］および［態様Ｅ１］のいずれか１つに記載のコンジュゲート前駆体合成中間体（ＩＩ）、またはその塩。
［態様Ｇ１］
　Ｚ１が、前記［態様Ｄ１］～［態様Ｄ４］に記載の接合基から選択される基であり、
　Ｄ１が、前記［態様Ｂ１］～［態様Ｂ５］に記載の抗腫瘍性薬物残基から選択される基であり、
　Ｄ１およびＬ１の少なくともどちらか一方が、任意の位置に、置換基または保護基として１個以上のラクトニル基を有し、かつ、それとは独立して、
　Ｄ１およびＬ１の少なくともどちらか一方が、任意の位置に、置換基または保護基として、ホスホリル基（－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）；ホスホリルアルキルカルボニル基（－Ｃ（＝Ｏ）－アルキレン－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）；ビスホスホリルメチル基（－Ｃ（Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃｌ、またはアルキル）（Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）２）；アミノ基；モノアルキルアミノ基；ジアルキルアミノ基；該ジアルキルアミノ基の２つのアルキル基がそれらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成している環状アミノ基；およびトリアルキルアンモニウム基；から選ばれる１個以上の基を有し、当該基の総数が複数になる場合は、それらは同一であっても相異なっていてもよい、
［態様Ｄ１］～［態様Ｄ４］、［態様Ｅ１］、および［態様Ｆ１］のいずれか１つに記載のコンジュゲート前駆体中間体（ＩＩ）、またはその塩。
［態様Ｇ２］
　Ｚ１が、前記［態様Ａ１］～［態様Ａ４］に記載の反応性基から選択される基であるか、または、前記［態様Ｄ１］～［態様Ｄ４］に記載の接合基から選択される基であり、
　Ｄ１が、前記［態様Ｄ１］～［態様Ｄ４］に記載の接合基から選択される基であり、
　Ｌ１が、任意の位置に、置換基または保護基として、ラクトニル基；ホスホリル基（－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）；ホスホリルアルキルカルボニル基（－Ｃ（＝Ｏ）－アルキレン－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）；ビスホスホリルメチル基（－Ｃ（Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃｌ、またはアルキル）（Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）２）；アミノ基；モノアルキルアミノ基；ジアルキルアミノ基；該ジアルキルアミノ基の２つのアルキル基がそれらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成している環状アミノ基；およびトリアルキルアンモニウム基；から選ばれる１個以上の基を有し、当該基の総数が複数になる場合は、それらは同一であっても相異なっていてもよい、
［態様Ｄ１］～［態様Ｄ４］、［態様Ｅ１］、［態様Ｆ２］、および［態様Ｆ３］のいずれか１つに記載のコンジュゲート前駆体合成中間体（ＩＩ）、またはその塩。
　上記の２価基において、左右非対称であるもの、および左右非対称になり得るものが、一般式（Ｉ）および（ＩＩ）の、それぞれＬおよびＬ１の一部として存在する場合、当該２価基は紙面上の左右上下のいずれの方向を向いていてもよい。例えば、－Ｎ（Ｒ３）－Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）－が、Ｌの一部として存在する場合、－Ｎ（Ｒ３）－がＢ側にあり、－Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）－がＤ側にあってもよく、また－Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）－がＢ側にあり、－Ｎ（Ｒ３）－がＤ側にあってもよい。
　なお、「３文字単位のアルファベット」は、下記のアミノ酸を表す記号であり、特に本明細書においては、それぞれのアミノ酸の２価の残基（－ＮＨ－ＣＨ（Ｒ１５）－Ｃ（＝Ｏ）－）を表す。ここにおいて、Ｒ１５は、水素原子（Ｇｌｙ）、メチル基（Ａｌａ）、イソプロピル基（Ｖａｌ）、イソブチル基（Ｌｅｕ）、（ブタン－２－イル）基（Ｉｌｅ）、フェニルメチル基（Ｐｈｅ）、ヒドロキシメチル基（Ｓｅｒ）、スルフヒドリルメチル基（Ｃｙｓ）、カルボキシメチル基（Ａｓｐ）、２－カルボキシエチル基（Ｇｌｕ）、３－アミノプロピル基（Ｏｒｎ）、４－アミノブチル基（Ｌｙｓ）、３－（ウレイド）プロピル基（Ｃｉｔ）、３－グアニジノプロピル基（Ａｒｇ）、または（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル基（Ｈｉｓ）である（カッコ内はそれぞれ対応するアミノ酸を示す）。また、上記の式（－ＮＨ－ＣＨ（Ｒ１５）－Ｃ（＝Ｏ）－）において、Ｒ１５がプロピル基であり、当該プロピル基が式中の「－ＮＨ－」の窒素原子と一緒になって５員環を形成する場合には環状アミノ酸（Ｐｒｏ；プロリン）となる。
Ｇｌｙ；グリシン
Ａｌａ；アラニン
Ｖａｌ；バリン
Ｌｅｕ；ロイシン
Ｉｌｅ；イソロイシン
Ｐｈｅ；フェニルアラニン
Ｓｅｒ；セリン
Ｃｙｓ；システイン
Ａｓｐ；アスパラギン酸
Ｇｌｕ；グルタミン酸
Ｏｒｎ；オルニチン
Ｌｙｓ；リジン
Ｃｉｔ；シトルリン
Ａｒｇ；アルギニン
Ｈｉｓ；ヒスチジン
Ｐｒｏ；プロリン
　なお、本発明の一般式（Ｉ）で表されるコンジュゲート前駆体、および一般式（ＩＩ）で表されるコンジュゲート前駆体合成中間体の、それぞれ「－Ｌ－Ｄ」部、および「－Ｌ１－Ｄ１」部に不斉中心を有するアミノ酸残基が含まれ光学異性が生じ得る場合には、Ｄ型とＬ型のいずれの光学異性体も本発明に含まれる。
　本発明のコンジュゲート前駆体（Ｉ）またはその塩を抗体と反応させることにより得られる抗体・薬物コンジュゲートは、生体内に投与された後に標的とする腫瘍細胞に選択的に送達されて該細胞内で抗腫瘍性薬物を放出することにより優れた抗腫瘍効果と安全性を有する癌治療薬になり得ることが確認され、また、該コンジュゲート前駆体（Ｉ）を合成するためには本発明のコンジュゲート前駆体合成中間体（ＩＩ）、またはその塩が有用であることが確認された。
図１は、試験例４におけるＡＤＣ製造例２の化合物（１ｍｇ／ｋｇ）の腫瘍体積抑制率を示すグラフである。 図２は、試験例４におけるＡＤＣ製造例３の化合物（１ｍｇ／ｋｇ）の腫瘍体積抑制率を示すグラフである。 図３は、試験例４におけるＡＤＣ製造例１５の化合物（１ｍｇ／ｋｇ）の腫瘍体積抑制率を示すグラフである。 図４は、試験例４におけるＡＤＣ製造例１９の化合物（１ｍｇ／ｋｇ）の腫瘍体積抑制率を示すグラフである。 図５は、試験例８におけるＡＤＣ製造例２のＳＥＣ分析ＨＰＬＣを示すチャートである。
　以下に、本明細書において用いる用語の定義を記し、それぞれについて具体例を例示するが、本発明はそれらに限定されるものではない。また、以下に定義または例示される各種の化合物（原料、中間体）、薬物分子、及び置換基・保護基等は任意に選択され、それらを組み合わせることにより、本発明のコンジュゲート前駆体（Ｉ）またはその塩、およびコンジュゲート前駆体合成中間体（ＩＩ）またはその塩が製造される。
　特に明記しない限り、本明細書記載の下記用語および語句は、以下に記す意味を有する。
　本明細書記載の「腫瘍」とは「悪性腫瘍」を意味し、「がん」、「血液がん」、「癌」、「肉腫」および「脳腫瘍」等を含む。
　本明細書記載の「抗体」とは、インタクトのモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単一特異性抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、重鎖抗体、および抗体断片を指す。前記の「モノクローナル抗体」とは、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体であり、集団に含まれる個々の抗体が、わずかに存在し得る天然に存在する突然変異の可能性を除いては同一である。モノクローナル抗体は非常に特異的であり、単一の抗原性部位を標的とする。前記の「ポリクローナル抗体」とは、免疫化された動物の血清に由来する抗体分子の不均一な集団である。前記の「単一特異性抗体（monospecific antibody）」とは、単一の抗原に結合特異性を示す抗体である。前記の「多重特異性抗体（multispecific antibody）」とは、異なる２つ以上の（二重特異性抗体（bispecific antibody）の場合は２つの）抗原に対して結合特異性を示す抗体である。二重特異性抗体は、Journal of Hematology & Oncology 8, 130 (2015)、Frontiers in Immunology 8, 38 (2017)、BioDrugs 24 (2), 89－98 (2010)、MAbs 1 (6), 539－547 (2009)、Journal of Immunology 155 (1), 219－25 (1995)などに記載の方法によって作製される。前記の重鎖抗体とは、軽鎖を持たない２本の重鎖のみで構成される抗体である。
　前記の「抗体断片」とは、抗原結合性領域または可変領域を含み、インタクトな抗体の一部分を含む。本発明に使用するためには、抗体断片は、リンカーを介して薬物部分と結合することができるように官能基（例えばスルフヒドリル基、アミノ基、など）、または還元によってスルフヒドリル基が生成し得るジスルフィド結合を有している必要がある。前記の「抗原」とは、抗体が特異的に結合する物質である。
　本発明において使用される「抗体」は、公知の手段で取得でき、例えば種々の抗原をラット、マウスおよびウサギ等の動物に免疫し、生体内に産生される抗体を種々の方法で選抜・精製することによって作製することができる。ヒトモノクローナル抗体は、公知の方法（例えば、Immunology Today, Vol.4 72-79 (1983)など）により作製することができる。ヒト以外の種に由来する場合は、周知の技術を用いて、キメラ化またはヒト化することが好ましい。
　本発明において使用される「抗体」は、市販試薬として購入するか、抗体医薬製剤から抽出・精製するか、または公知の方法によって作製するか、等の手段によっても入手可能である。抗体の作製に必要な当該抗体のヌクレオチド配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋデータベース等のデータベースや文献から得られる。また、公知の方法によるクローニングおよび配列決定によっても得ることができる。
　本発明において使用される「抗体」は免疫グロブリンであり、抗原と免疫特異的に結合する抗原結合部位を含有する分子である。該抗体としては、IgG、IgE、IgM、IgD、IgA、およびびIgYのいずれのクラスでもよいが、IgGが好ましい。また、サブクラスとしては、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、およびIgA2のいずれであってもよいが、IgG1、IgG2、およびIgG4が好ましい。それらの抗体は、ポリクローナル抗体であっても、モノクローナル抗体であってもよいが、モノクローナル抗体が好ましい。
　本発明において使用される抗体は腫瘍細胞を標的にできる抗体であればよい。本発明の抗体・薬物コンジュゲートにおいては、抗体はリンカーを介して抗腫瘍活性薬物と結合していることから、抗体としては、腫瘍細胞を認識できる特性、腫瘍細胞に特異的に結合できる特性、腫瘍細胞内に取り込まれて内在化する特性、および腫瘍細胞を障害する特性のいずれか一つ以上の特性を有することが好ましい。「特異的に結合する」とは、抗体または抗体誘導体が、非常に選択的な様式で対応する標的抗原に結合し、多数存在する他の抗原とは結合しないことを意味し、その結合は、フローサイトメトリーを用いて確認できる。「抗体が内在化する」とは、抗体が細胞膜表面の抗原と結合し、エンドサイトーシスによって細胞内に取り込まれることを意味し、その取り込みは、当該抗体に結合する二次抗体（蛍光標識）を用いて、細胞内に取り込まれた抗体を蛍光顕微鏡で可視化する（Cell　Death and Differentiation 15, 751-761 (2008)）、または、その蛍光量を測定する（Molecular Biology of the Cell 15, 5268-5282 (2004）)、あるいは、当該抗体に結合するイムノトキシンを用い、細胞内に取り込まれると毒素が放出されて細胞増殖が抑制されるという Mab-ZAP法（BioTechniques 28, 162-165 (2000)）等により確認することができる。
　「腫瘍細胞を傷害する」とは、抗体が細胞を殺傷することを意味し、その細胞障害活性は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏでは、細胞増殖の抑制活性を測定することにより確認することができる。
　本明細書記載の「抗体」には抗体の修飾体も含まれる。抗体の修飾体とは、抗体に化学的または生物学的な修飾が施されているものを意味する。化学的な修飾には、抗体のアミノ酸骨格部分の化学修飾、およびＮ－結合型またはＯ－結合型糖鎖への化学修飾等が含まれる。生物学的な修飾には、翻訳後修飾（例えば、酸素原子またはＮ原子への糖鎖付加、Ｎ末またはＣ末のプロセッシング、脱アミド化、アスパラギン酸の異性化、メチオニンの酸化）、および原核生物宿主細胞を用いて発現させることによるＮ末へのメチオニン残基の付加等が含まれる。
　前記の化学的または生物学的修飾体には、元の抗体に存在する官能基（水酸基、スルフヒドリル基、アミノ基、カルボキシ基等）から補助リンカーを伸ばし、該リンカーの先に「スルフヒドリル基、水酸基、アミノ基、マレイミジル基（前記式（ｉ））、α‐ハロゲノメチルカルボニル基、エチニルホスホンアミデート基（前記式（ｉｉ））、カルボキシ基、カルボキシ基の活性エステル体（例えば前記式（ｉｉｉ））、アジド基（－Ｎ３基）、アルキニル基、シクロアルキニル基、アザシクロアルキニル基等」を付けたものも含まれる。なお、本明細書においては、前記定義の「抗体」と前記定義の「修飾された抗体」とをまとめて「抗体」と記すこともある。前記の「補助リンカー」とは、前記一般式（Ｉ）および（ＩＩ）におけるリンカー「－Ｌ－」および「－Ｌ１－」の一部分である。
　本発明のコンジュゲート前駆体（Ｉ）との反応に使用される抗体の具体例を以下に挙げるが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　抗ＨＥＲ２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ　Ａｎｔｉｇｅｎ　６Ｅ（Ｌｙ－６Ｅ）抗体、抗Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ　Ｇｒｏｗｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＨＧＦＲ）抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗Ｆｏｌａｔｅ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｌｐｈａ（ＦＲα）抗体、抗ＰＳＭＡ（ＦＯＬＨ１）抗体、抗ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）抗体、抗ＴＲＯＰ－２抗体、抗ＣＤ１９抗体、抗５Ｔ４抗体、抗Ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｎ抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤＢ７－Ｈ３抗体、抗ＣＤ２６９（ＢＣＭＡ）抗体、抗ＣＤ１４２抗体、抗ＣＤ７０抗体、抗ＣＤ１２３抗体、抗ＴＡＧ－７２抗体、抗ＴＦＲＣ抗体、抗ＥＰＨＡ２抗体、抗ＥＰＨＡ３抗体、抗ｃ－ＫＩＴ抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　Ｃｅｌｌ　Ａｄｈｅｓｉｏｎ　Ｍｏｌｅｃｕｌｅ（ＥＰＣＡＭ）抗体、抗ＡＸＬ抗体、抗Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ａｃｃｅｓｓｏｒｙ　Ｐｒｏｔｅｉｎ抗体、抗Ｍｕｃｉｎ－１６（ＣＡ１２５）抗体、抗ＭＵＣ１抗体、抗ＧＰＣ３抗体、抗ＣＬＥＣ１２Ａ（ＣＬＬ１）抗体、抗ＬＲＲＣ１５抗体、抗ＡＤＡＭ９抗体、抗Ｓｏｄｉｕｍ－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　２Ｂ（ＳＬＣ３４Ａ２）抗体、抗ＣＤ２５抗体、抗ＲＯＲ１抗体、抗ＴｗｅａｋＲ抗体、抗ＣＤ７４抗体、抗ＣＥＡＣＡＭ５抗体、抗ＣＤ１０５抗体、抗ＣＤ７９ｂ抗体、抗ＣＤ１４７抗体、抗Ｓｉａｌｙｌ－Ｔｎ抗体、抗ＧＣＣ抗体、抗ＨＥＲ３抗体、抗Ｉｎｔｅｇｒｉｎ抗体、抗ＥＧＦＲ　ｖａｒｉａｎｔ　ＩＩＩ抗体、抗Ｃｌａｕｄｉｎ　６抗体、抗Ｌｅｕｃｉｎｅ－Ｒｉｃｈ　Ｒｅｐｅａｔ－Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　Ｇ－Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｃｏｕｐｌｅｄ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　５抗体、抗ＰＴＫ７抗体、抗ＬＹＰＤ３抗体、抗ＡＳＣＴ２抗体、抗ＡＳＰＨ抗体、抗ＧＰＣ１抗体、抗ＣＤ１７４抗体、抗ＣＤ３８抗体、抗ＡＮＧＰＴ２抗体、抗ＣＤ４４抗体、抗ＤＤＬ３抗体、抗ＦＧＦＲ２抗体、抗ＫＡＡＧ１抗体、抗ＣＤ７３抗体、抗ＣＬＤＮ１８．２抗体、抗ＰＲＬＲ抗体、抗ＳＥＺ６抗体、抗Ｎｅｐｒｉｌｙｓｉｎ抗体、抗Ｎｅｕｒａｌ　Ｃｅｌｌ　Ａｄｈｅｓｉｏｎ　Ｍｏｌｅｃｕｌｅ　１抗体、抗ＣＤ１６６（ＡＬＣＡＭ）抗体、抗ＣＤ２４抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＣＤＨ３抗体、抗ＥＰＨＡ４抗体、抗ＦＧＦＲ３抗体、抗ＧＦＲＡＬ抗体、抗Ｇｌｏｂｏ　Ｈ抗体、抗ＩＬ－１３Ｒａ２抗体、抗ＳＴＥＡＰ－１抗体、抗ＴＭＣＣ３抗体、抗ＣＤ２０９抗体、抗ＣＤ３７、抗ＣＤ４８抗体、抗ＣＤＣＰ１抗体、抗ＣＤ４６抗体、抗ＣＤ２００抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＣＸＣＲ５抗体、抗ＦＬＴ３抗体、抗ＳＤＣ１（ＣＤ１３８）抗体、抗ＣＬＤＮ６／９抗体、抗ＣＥＡＣＡＭ６抗体、抗ＣＡ９抗体、抗ＥＤＮＲＢ抗体、抗ＧＤ３　Ｇａｎｇｌｉｏｓｉｄｅ抗体、抗ＭＩＣＡ／Ｂ抗体、抗ＪＡＧ１／２抗体、抗ＴＭ４ＳＦ１抗体、抗ｕＰＡＲ抗体、抗Ｃａｒｂｏｎｉｃ　ａｎｈｙｄｒａｓｅ　ＩＸ抗体、抗ＡＬＫ１抗体、抗ＩＧＦ－１Ｒ抗体、抗ＫＤＲ抗体、抗ＣＥＡＣＡＭ８抗体、抗ＩＬ５Ｒ抗体、抗ＣＤ２０５（Ｌｙ７５）抗体、抗ＭＳＲ１抗体、抗ＫＲＥＭＥＮ２抗体、抗ＳＳＥＡ－４抗体、抗ＣＤ２２８抗体、抗ＣＤ５抗体、抗ＤＬＬ４抗体、抗ＦＡＰ抗体、抗Ｎｏｔｃｈ３抗体、抗ＡＧ７抗体、抗Ｇｕａｎｙｌａｔｅ　Ｃｙｃｌａｓｅｓ抗体、抗Ｎｅｃｔｉｎ－４抗体、抗ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）抗体、抗ＦｃＲＬ５抗体、抗ＨＬＡ－ＤＲ抗体、抗ＩＴＧＢ３抗体、抗ＤＬＫ１抗体、抗ＣＤ１５７（ＢＳＴ１）抗体、抗ＣＤ５６（ＮＣＡＭ１）抗体、抗ＭＩＣＡ（ＭＨＣ　ｃｌａｓｓ　Ｉ　Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ－Ｒｅｌａｔｅｄ　Ｓｅｑｕｅｎｃｅ　Ａ）抗体、抗ＳＳＥＡ－１抗体、抗ＴＲＡＩＬ－Ｒ２（ＤＲ５）抗体、抗ＧＰＮＭＢ抗体、抗ＣＣＲ５抗体、抗ＬＡＭＰ１抗体、抗ＬＧＡＬＳ３ＢＰ抗体、抗ＲＯＲ２抗体、抗ＤＬＬ３抗体、抗ＥＴＢＲ抗体、抗ＬＩＶ－１抗体、抗Ｉｎｔｅｇｒｉｎ　αｖβ６抗体、抗ＴＩＭ－１抗体、抗ＡＧＳ－１６（ＥＮＰＰ３）抗体、抗ＳＬＩＴＲＫ６抗体、抗ＧＤ２抗体、抗ＣＤ５２抗体、抗ＣＣＲ４抗体、抗ＶＥＧＦＲ２抗体、抗ＰＤＧＦＲ抗体、抗ＦＧＦＲ抗体、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＧＤ２　Ｇａｎｇｌｉｏｓｉｄｅ抗体、抗ＥＰＨＡ３抗体、抗Ｉｎｔｅｇｒｉｎ　αｖβ３抗体、抗ＡＧＳ－５抗体、抗ＣＡ１９－９抗体、抗ＰＳＡ抗体、抗ＭＡＧＥ３抗体、抗Ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　１（ＣＤ７１）抗体、抗ＣＥＡＣＡＭ１抗体、抗ＳＬＣ３Ａ２（ＣＤ９８） 抗体、抗ＡＣＶＲ１抗体、抗ＡＧ－７抗体、抗ＡＭＨＲ２抗体、抗ＡＢＣＢ１抗体、抗Ｃ１６ｏｒｆ５４抗体、抗ＣａｔｈｅｐｓｉｎＤ抗体、抗ＣＣＲ７抗体、抗ＳＬＣ４４Ａ４抗体、抗ＣＤ３００ＬＦ抗体、抗ＤＰＥＰ３抗体、抗ＦｕｃＧＭ１抗体、抗ＧＰＲ２０抗体、抗ＩＴＧＢ６抗体、抗Ｌｅｗｉｓ－Ａ－ｌｉｋｅ　ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ抗体、抗ｐｒｏｌａｃｔｉｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ抗体、抗Ｓｉａｌｙｌ　Ｔｎ抗体、抗ＳＬＡＭＦ６抗体、抗ＳＬＡＭＦ７抗体、抗ＴＲＡ－１－６０抗体、抗ｍａｔｒｉｐｔａｓｅ抗体、抗Ｂ７－Ｈ４抗体、抗Ｃｒｉｐｔｏ抗体、抗ＣＤ９９抗体、抗ＣａｎＡｇ抗体、抗Ａ３３抗体、抗α１０β１　ｉｎｔｅｇｒｉｎ抗体、抗ＡＬＰＰ抗体、抗ＣＤ２４８抗体、抗ＧＰＲＣ５Ｄ抗体。
　本明細書記載の「抗体内官能基」とは、前記定義の「抗体」および「修飾された抗体」に存在する基であり、それらが本発明のコンジュゲート前駆体（Ｉ）に存在する反応性基と反応することにより抗体・薬物コンジュゲートが形成される。具体的には、例えば、スルフヒドリル基、水酸基、アミノ基、マレイミジル基（前記式（ｉ））、α‐ハロゲノメチルカルボニル基（前記式（ｉｉ））、エチニルホスホンアミデート基（前記式（ｉｉｉ））、カルボキシ基、カルボキシ基の活性エステル体、アジド基（－Ｎ３基）、アルキニル基、およびシクロアルキニル基等が挙げられる。
　本明細書記載の「反応性基」とは、本発明のコンジュゲート前駆体（Ｉ）またはコンジュゲート前駆体中間体（ＩＩ）に存在する基であり、それらが前記定義の「抗体内官能基」と反応することにより抗体・薬物コンジュゲートが形成される。具体的には、例えば、マレイミジル基（前記式（ｉ））、α‐ハロゲノメチルカルボニル基（前記式（ｉｉ））、エチニルホスホンアミデート基（前記式（ｉｉｉ））、カルボキシ基、カルボキシ基の活性エステル体、スルフヒドリル基、水酸基、アミノ基、アルキニル基、シクロアルキニル基、またはアジド基（－Ｎ３基）等が挙げられる。
　本明細書記載の「接合基」とは、本発明のコンジュゲート前駆体合成中間体（ＩＩ）のリンカー成分末端に存在し、エーテル化反応、チオエーテル化反応、カルボキシエステル化反応、リン酸（モノまたはジ）エステル化反応、アミド化反応、還元的アミノ化反応、ジスルフィド化反応、またはクリック反応等によって前記の「反応性基」または後記の「抗腫瘍性薬物残基」をリンカー成分に接合するための基である。具体的には、例えば、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミド基、オキソ基、アジド基、アミノ基、置換基を有していてもよいモノアルキルアミノ基、イミノ基（－Ｎ＝、環状アミンのイミノ基も含む）、カルボキシ基、ホスホリル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、またはスルフヒドリル基等が挙げられる。なお、該基群において、ニトロ基はアミノ基の前駆体に、シアノ基はアミノ基およびアミド基の前駆体に、およびアミド基はアミノ基およびカルボキシ基の前駆体になり得るため、本明細書においてはそれらも「接合基」として扱う。
　本明細書記載の「抗腫瘍性薬物分子」とは、その作用機序を問わず、抗腫瘍効果を有する薬物分子であって、リンカー（コンジュゲート前駆体（Ｉ）におけるＬ、および、コンジュゲート前駆体合成中間体（ＩＩ）におけるＬ１）に結合できる置換基または部分構造を有するものであれば特に制限はない。抗腫瘍性薬物分子は、腫瘍細胞内でリンカーの一部または全部が切断されて遊離し、その抗腫瘍効果を発揮する。
　なお、本明細書記載の「抗腫瘍性薬物残基」とは、前記の「抗腫瘍性薬物分子若しくはその類縁体またはそれらの誘導体」の任意の位置から、１個の水素原子または１個の水酸基を除去した残基を指す。
　前記の抗腫瘍性薬物分子としては、例えば、カンプトテシン；ＭＭＡＥ；メイタンシン；ＰＢＤ（パラベンゾジアゼピン）ニ量体；エリブリン；５－ＦＵ；ＰＤ－３１８０８８；ＡＳ－７０３０２６；ＴＡＫ－７３３；ＬＹ－３０２３４１４；カリケアマイシン；パクリタキセル；ドセタキセル；マイトマイシンＣ；ブレオマイシン；シクロシチジン；ビンクリスチン；ビンブラスチン；ダウノマイシン；ドキソルビシン；ドラスタチン１０；スペルドクス；；シプロフロキサシン；カルドフロキサシン（ＣＳ－９４０）；若しくはそれら抗腫瘍性薬物の類縁体；または前記した抗腫瘍性薬物分子若しくはそれらの類縁体、の誘導体等を挙げることができる。
　本明細書記載の「抗腫瘍性薬物分子若しくはその類縁体、またはそれらの誘導体」の「類縁体」とは、各抗腫瘍性薬物分子と類似した化学構造および活性を有する化合物を意味し、例えば「カンプトテシンの類縁体」は、カンプトテシンと類似した化学構造を有し、かつカンプトテシンと同じくＩ型トポイソメラーゼ阻害作用を有する化合物を意味する。
　本明細書記載の「抗腫瘍性薬物分子若しくはその類縁体、またはそれらの誘導体」の「誘導体」とは、該抗腫瘍性薬物の分子内に存在する水酸基、スルフヒドリル基（－ＳＨ）、アミノ基（－ＮＨ２、－ＮＨ－（アミド基の－ＮＨ－およびヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基の環内の－ＮＨ－も含む））、カルボキシ基等の官能基が「保護基」で保護された誘導体、または該官能基が糖類と反応して生成するグリコシド誘導体を示す。これら誘導体の保護基は、生体内において、各種の化学反応または生化学反応または代謝反応（例えば、ｐＨ変動、加水分解反応、酸化還元反応等）によって脱保護されて母化合物（元の抗腫瘍性薬物分子）に変換され抗腫瘍活性を発現する場合があるが、脱保護されずにそのままの形で抗腫瘍活性を発現する場合もある。
　該「保護基」は、例えばGreene’s Protective Groups in Organic Synthesis 第5版、P. G. M. Wuts著、JohnWiley & Sons Inc.（2014年）などに記載された保護基の中から任意に選択される。
　官能基である水酸基の保護基としては、例えばメチルオキシメチル基、メトキシエチルオキシメチル基、エトキシ‐２‐エチル基等のアルキルオキシアルキル基；ベンジルオキシメチル基等のアリールアルキルオキシメチル基；フェニルオキシメチル基等のアリールオキシメチル基；メチルチオメチル基等のアルキルチオメチル基；ベンジルチオメチル基等のアリールアルキルチオメチル基；フェニルチオメチル基等のアリールチオメチル基；Ｎ原子がアルキル基または後述の「アミノ基の保護基」で保護されていてもよいアミノメチル基；ベンジル基、４－メトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等のアリールメチル基；メチルカルボニル基、エチルカルボニル基等のアルキルカルボニル基；アリルカルボニル基等のアルケニルカルボニル基；プロパルギルカルボニル基等のアルキニルカルボニル基：フェニルカルボニル基等のアリールカルボニル基；ピリジン－２，３または４－イルカルボニル基等のヘテロアリールカルボニル基；テトラヒドロフラン－２または３－イルカルボニル基、５－オキソテトラヒドロフラン－２－イルカルボニル基等のヘテロシクリルカルボニル基；ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基、メチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基等のアルキルオキシカルボニル基；アリルオキシカルボニル基；フェニルオキシカルボニル基、４－ニトロフェニルオキシカルボニル基、４－メトキシフェニルオキシカルボニル基等のアリールオキシカルボニル基；９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、4-メトキシベンジルオキシカルボニル基、４（または２）－ニトロベンジルオキシカルボニル基、４（または２）－アミノベンジルオキシカルボニル基またはそのＮ－アルキルカルボニル体またはＮ－アリールカルボニル体、４（または２）－ヒドロキシベンジルオキシカルボニル基またはそのＯ－アルキルカルボニル体またはＯ－アリールカルボニル体等のアリールメチルオキシカルボニル基；ｔｅｒｔ－ブチルアミノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基等のアルキルアミノカルボニル基；トリメチルシリル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基等のシリル基；テトラヒドロピラニル基、２（または４）‐メトキシテトラヒドロピラニル基等のテトラヒドロピラニル基等、を挙げることができる。また、当該水酸基はギ酸、ホウ酸、リン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、硫酸、スルホン酸、スルフィン酸、スルフェン酸、アミノ酸またはペプチドとのエステル体として保護されていてもよい。
　１つの実施態様では、水酸基の保護基は、アルキルオキシアルキル基；アリールアルキルオキシメチル基；Ｎ原子がアルキル基または後述の「アミノ基の保護基」で保護されていてもよいアミノメチル基；アルキルカルボニル基；アルケニルカルボニル基；アルキニルカルボニル基：アリールカルボニル基；アルキルオキシカルボニル基；アリルオキシカルボニル基；アリールオキシカルボニル基；アリールメチルオキシカルボニル基；アルキルアミノカルボニル基；テトラヒドロピラニル基；テトラヒドロフラニル基；シリル基、ラクトニル基；ラクトニルアルキル基；ラクトニルカルボニル基；ラクトニルアルキルカルボニル基；ホスホリル基；ホスホリルアルキル基；またはホスホリルアルキルカルボニル基である。
　官能基であるスルフヒドリル基の保護基としては、水酸基の保護基として前記した保護基が挙げられるが、それらに加えてジスルフィド結合（－Ｓ－Ｓ－）も保護基になり得る。
　官能基であるカルボキシ基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等のアルキル基；アリル基；ベンジル基等のアリールメチル基；ラクトニル基；トリメチルシリル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基等のシリル基等が挙げられる。また、カルボキシ基はアミド体（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ジアルキルアミン、ラクトニルアミン、アミノ酸エステル、アミノ酸アミド等とのアミド体）として保護されることもあり、該アミド部分のアミノ基は置換基としてラクトニル基、ラクトニルアルキル基、またはホスホリルアルキル基を有していてもよい。
　１つの実施態様では、カルボキシ基の保護基は、アルキル基；アリル基；アリールメチル基；ラクトニル基；ラクトニルアルキル基；またはホスホリルアルキル基である。
　官能基であるスルフェン酸基、スルフィン酸基、スルホン酸基、ホスフィン酸基、ホスホン酸基およびホウ酸基についても、上記のカルボキシ基と同様の保護基を用いることができる。
　官能基であるアミノ基の保護基としては、例えばｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル基、メチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基等のアルキルオキシカルボニル基；アリルオキシカルボニル基；フェニルオキシカルボニル基、４－ニトロフェニルオキシカルボニル基、４－メトキシフェニルオキシカルボニル基等のアリールオキシカルボニル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、４－メトキシベンジルオキシカルボニル基、４（または２）－ニトロベンジルオキシカルボニル基、４（または２）－アミノベンジルオキシカルボニル基またはそのＮ－アルキルカルボニル体またはＮ－アリールカルボニル体、４（または２）－ヒドロキシベンジルオキシカルボニル基またはそのＯ－アルキルカルボニル体またはＯ－アリールカルボニル体等のアリールメチルオキシカルボニル基；ベンジル基、トリフェニルメチル基等のアリールメチル基；メチルオキシメチル基、メトキシエチルオキシメチル基、エトキシ‐２‐エチル基等のアルキルオキシアルキル基；ベンジルオキシメチル基等のアリールアルキルオキシメチル基；フェニルオキシメチル基等のアリールオキシメチル基；メチルチオメチル基等のアルキルチオメチル基；ベンジルチオメチル基等のアリールアルキルチオメチル基；フェニルオキシメチル基等のアリールチオメチル基；Ｎ原子がアルキル基またはアミノ基の保護基で保護されていてもよいアミノメチル基；メチルカルボニル基、エチルカルボニル基等のアルキルカルボニル基；アリルカルボニル基等のアルケニルカルボニル基；プロパルギルカルボニル基等のアルキニルカルボニル基；フェニルカルボニル基等のアリールカルボニル基；ピリジン－２，３または４－イルカルボニル基等のヘテロアリールカルボニル基；テトラヒドロフラン－２または３－イルカルボニル基、５－オキソテトラヒドロフラン－２－イルカルボニル基等のヘテロシクリルカルボニル基；トリメチルシリル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基等のシリル基；または２，４－ジニトロベンゼンスルホニル基、４－ニトロベンゼンスルホニル基等のアリールスルホニル基；等、ペプチド合成に通常用いられているアミノ基の保護基が挙げられる。また、当該アミノ基はギ酸、リン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、硫酸、スルホン酸、スルフィン酸、スルフェン酸、アミノ酸またはペプチドとのアミド体として保護されていてもよい。
　１つの実施態様では、アミノ基の保護基は、アルキルオキシカルボニル基；アリルオキシカルボニル基；アリールメチルオキシカルボニル基；アルキルカルボニル基；アルケニルカルボニル基；アリールカルボニル基；シリル基、ラクトニル基；ラクトニルアルキル基；ラクトニルカルボニル基；ラクトニルアルキルカルボニル基；ホスホリル基；ホスホリルアルキル基；またはホスホリルアルキルカルボニル基である。
　これらの保護基の着脱は、通常実施される方法に従って行われる（例えばGreene’s Protective Groups in Organic Synthesis 第5版、P. G. M. Wuts著、JohnWiley & Sons Inc.（2014年）を参照）。
　前記の官能基は前述のように各種糖類と反応しグリコシドとして保護され得る。すなわちグリコシル基によって保護され得る。該グリコシル基としては、具体的には、例えばＤ－グルコシル基、Ｄ－ガラクトシル基、Ｄ－マンノシル基、Ｄ－グルクロノシル基等が挙げられ、それらの糖部分の官能基（－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ－、－ＣＯＯＨ基等）もまた前記のように保護されていてもよい。それらグリコシドおよびその保護体は、糖化学の分野で汎用される通常の方法（例えば、Comprehensive Glycoscience From Chemistry to Systems Biology、Hans Kamerling 著（2007））に従って製造され得る。
　また、前記の官能基のうちの水酸基、スルフヒドリル基（－ＳＨ）、アミノ基（－ＮＨ２、－ＮＨ－（アミド基の－ＮＨ－およびヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基の環内の－ＮＨ－も含む））は、各種糖酸（グルコン酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸等）との、それぞれ、エステル、チオエステル、アミドまたはイミドとしても保護され得る。
　以上、本明細書記載の「抗腫瘍性薬物分子若しくはその類縁体、またはそれらの誘導体」の「誘導体」における各種官能基の「保護基」について述べたが、これは本明細書記載の「リンカー（Ｌ、Ｌ１）」、「接合基」、各種保護基または置換基；の中の当該官能基についても適用できる。
　なお、前記の保護基の選択、及びその着脱方法は、後述する一般式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物（コンジュゲート前駆体およびコンジュゲート前駆体合成中間体）の製造にも適用される。
　本明細書記載の「抗腫瘍性薬物分子若しくはその類縁体、またはそれらの誘導体」の具体例を以下の例示１に示すが、本発明はそれらに限定されるものではない
例示１．「抗腫瘍性薬物分子若しくはその類縁体、またはそれらの誘導体」の例示
カンプトテシン

トポテカン

ルートテカン

エキサテカン

ＳＮ－３８

ＤＢ－６７

ＢＮＰ－１３５０

ＳＴ－１４８１

ＣＫＤ－６０２

Ｄｘｄ（Ｎ－（２－ヒドロキシアセチル）エキサテカン）

Ｕ－００１

Ｕ－００２

Ｕ－００３

Ｕ－００４

Ｕ－００５

Ｕ－００６

Ｕ－００７

ＭＭＡＥ（モノメチルオーリスタチンＥ）

ＭＭＡＦ（モノメチルオーリスタチンＦ）

ＭＭＡＱ（モノメチルオーリスタチンＱ）

ＭＭＡＤ（モノメチルドラスタチン１０）

ドラスタチン１０

Ｕ－００８

Ｕ－００９

Ｕ－０１０

Ｕ－０１１

Ｕ－０１２

Ｕ－０１３

Ｕ－０１４

Ｕ－０１５

Ｕ－０１６

Ｕ－０１７

Ｕ－０１８

Ｕ－０１９

Ｕ－０２０

Ｕ－０２１

Ｕ－０２２

Ｕ－０２３

Ｕ－０２４

Ｕ－０２５

Ｕ－０２６

Ｕ－０２７

Ｕ－０２８

Ｕ－０２９

Ｕ－０３０

Ｕ－０３１
Ｕ－０３２

Ｕ－０３３

Ｕ－０３４
Ｕ－０３５

Ｕ－０３６

Ｕ－０３７

Ｕ－０３８

Ｕ－０３９

Ｕ－０４０

Ｕ－０４１

Ｕ－０４２

Ｕ－０４３

Ｕ－０４４

Ｕ－０４５

メイタンシン

ＤＭ－１（メルタンシン）

ＤＭ－３

ＤＭ－４

ＰＢＤ二量体

エリブリン

５－ＦＵ

ＰＤ－３１８０８８

ＡＳ－７０３０２６

ＴＡＫ－７３３

ＬＹ－３０２３４１４

カリケアマイシン　ガンマ１

パクリタキセル

ドセタキセル

マイトマイシンＣ

ブレオマイシンＡ２

シクロシチジン

ビンクリスチン

ビンブラスチン

ダウノマイシン

ドキソルビシン

スペルドクス

シプロフロキサシン

カルドフロキサシン（ＣＳ－９４０）

Ｕ－０４６

Ｕ－０４７

Ｕ－０４８

Ｕ－０４９

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Ｕ－０９８

Ｕ－０９９

Ｕ－１００

Ｕ－１０１

Ｕ－１０２

Ｕ－１０３

Ｕ－１０４
　本発明書記載の「カルボキシ基の活性エステル体」とは、カルボキシ基を酸性度の高いアルコール類とのエステル体にして反応性を高めたものであり、例えば、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミジルエステル、スルホスクシンイミジルエステル、Ｎ－ヒドロキシフタルイミジルエステル、Ｎ－ヒドロキシスルホフタルイミジルエステル、オルト－ニトロフェニルエステル、パラ－ニトロフェニルエステル、２，４－ジニトロフェニルエステル、３－スルホニル－４－ニトロフェニルエステル、３－カルボキシ－４－ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル等を挙げることができるが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　本明細書記載の「アルキル基」とは、炭素数１～１０の直鎖状、または分岐状の飽和炭化水素（すなわち、アルカン）から１個の水素原子を除去した基である。なお特に明記されていなくても、該アルキル基には「置換されていてもよいアルキル基」も含まれる。
　置換されていてもよいアルキル基の置換基としては、以下の群Ａから独立して選択される１つ以上の置換基を挙げることができる。
群Ａ
ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子）;
アルキルオキシ基； 
水酸基； 
スルフヒドリル基； 
アミノ基； 
アルキルアミノ基； 
ジアルキルアミノ基（２個のアルキル基が一緒になってＮ原子を含むヘテロシクリル基を形成してもよい）； 
トリアルキルアンモニウム基；
カルボキシ基； 
シアノ基； 
ニトロ基； 
アルキルカルボニル基； 
アルケニルカルボニル基；
アルキニルカルボニル基；
アリールカルボニル基；
ヘテロアリールカルボニル基； 
ヘテロシクリルカルボニル基；
ラクトニルカルボニル基；
ホスホリルアルキルカルボニル基；
アルキルオキシカルボニル基； 
アリールオキシカルボニル基； 
ヘテロアリールオキシカルボニル基； 
アミノカルボニル基； 
アミノ部分が任意のアミノ酸またはペプチドのアミノ基であるアミノカルボニル基；
Ｎ－アルキルアミノカルボニル基； 
Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノカルボニル基（２個のアルキル基が一緒になってＮ原子を含むヘテロシクリル基を形成してもよい）； 
アミノカルボニルオキシ基； 
Ｎ－アルキルアミノカルボニルオキシ基； 
Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノカルボニルオキシ基（２個のアルキル基が一緒になってＮ原子を含むヘテロシクリル基を形成してもよい）； 
アルキルオキシカルボニルオキシ基； 
アリールオキシカルボニルオキシ基； 
ヘテロアリールオキシカルボニルオキシ基； 
ウレイド基； 
Ｎ－アルキルウレイド基； 
Ｎ，Ｎ－ジアルキルウレイド基（２個のアルキル基が一緒になってＮ原子を含むヘテロシクリル基を形成してもよい）； 
Ｎ，Ｎ，Ｎ’－トリアルキルウレイド基（同じＮ原子上の２個のアルキル基が一緒になってＮ原子を含むヘテロシクリル基を形成してもよい）； 
グアニジノ基； 
アミジノ基； 
ヒドラジノ基； 
アルキルヒドラジノ基； 
Ｎ，Ｎ－ジアルキルヒドラジノ基； 
Ｎ，Ｎ’－ジアルキルヒドラジノ基； 
アルキルチオ基； 
アルキルスルフィニル基； 
アルキルスルホニル基； 
アリールチオ基； 
アリールスルフィニル基； 
アリールスルホニル基； 
ヘテロアリールチオ基； 
ヘテロアリールスルフィニル基； 
ヘテロアリールスルホニル基； 
スルフェン酸基；
スルフィン酸基；
スルホン酸基；
硫酸基；
スルフィンアミド基； 
スルホンアミド基； 
ホスフィンオキシド基；
ホスフィン酸基；
ホスホリル基（ホスホン酸基　－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）；
ビスホスホリルメチル基（－Ｃ（Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃｌ、または置換されていてもよいアルキル）（Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）２）；
リン酸基（ホスフェート基　－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）；
ホウ酸基；
アルケニル基；
アルキニル基；
シクロアルキル基；
シクロアルケニル基；
アリール基；
ヘテロアリール基；
ヘテロシクリル基；
ラクトニル基；
Ｄ－グルコース－（１、２、３、４、または６）－Ｏ－イル基、および
－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｘ－Ｙ基
（ｘは１から３０の整数、
Ｙは、
水素原子；
アルキル基；
ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子）；
アルキルオキシ基；
アルキルチオ基；
水酸基；
スルフヒドリル基；
アミノ基；
アルキルアミノ基；
ジアルキルアミノ基（２個のアルキル基が一緒になってＮ原子を含むヘテロシクリル基を形成してもよい）；
トリアルキルアンモニウム基；
カルボキシ基；
シアノ基；
ニトロ基；
アルキルカルボニル基；
アルケニルカルボニル基；
アルキニルカルボニル基；
アリールカルボニル基；
ヘテロアリールカルボニル基；
ヘテロシクリルカルボニル基；
ラクトニルカルボニル基；
ホスホリルアルキルカルボニル基；
アルキルオキシカルボニル基；
アリールオキシカルボニル基；
ヘテロアリールオキシカルボニル基；
アミノカルボニル基；
アミノ基部分が任意のアミノ酸またはペプチドのアミノ基であるアミノカルボニル基；
Ｎ－アルキルアミノカルボニル基；
Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノカルボニル基（２個のアルキル基が一緒になってＮ原子を含むヘテロシクリル基を形成してもよい）；
アミノカルボニルオキシ基；
Ｎ－アルキルアミノカルボニルオキシ基；
Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノカルボニルオキシ基（２個のアルキル基が一緒になってＮ原子を含むヘテロシクリル基を形成してもよい）；
アルキルオキシカルボニルオキシ基；
アリールオキシカルボニルオキシ基；
ヘテロアリールオキシカルボニルオキシ基；
ウレイド基；
Ｎ－アルキルウレイド基；
Ｎ，Ｎ－ジアルキルウレイド基（２個のアルキル基が一緒になってＮ原子を含むヘテロシクリル基を形成してもよい）；
Ｎ，Ｎ，Ｎ’－トリアルキルウレイド基（同じＮ原子上の２個のアルキル基が一緒になってＮ原子を含むヘテロシクリル基を形成してもよい）；
グアニジノ基；
アミジノ基；
ヒドラジノ基；
アルキルヒドラジノ基；
Ｎ，Ｎ－ジアルキルヒドラジノ基；
Ｎ，Ｎ’－ジアルキルヒドラジノ基；
アルキルチオ基；
アルキルスルフィニル基；
アルキルスルホニル基；
アリールチオ基；
アリールスルフィニル基；
アリールスルホニル基；
ヘテロアリールチオ基；
ヘテロアリールスルフィニル基；
ヘテロアリールスルホニル基；
スルフェン酸基；
スルフィン酸基；
スルホン酸基；
硫酸基；
スルフィンアミド基；
スルホンアミド基；
ホスフィンオキシド基；
ホスフィン酸基；
ホスホリル基（ホスホン酸基　－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）；
ビスホスホリルメチル基（－Ｃ（Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃｌ、または置換されていてもよいアルキル）（Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）２）；
リン酸基（ホスフェート基　－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）；
ホウ酸基；
アルキル基；
アルケニル基；
アルキニル基；
シクロアルキル基；
シクロアルケニル基；
アリール基；
ヘテロアリール基；
ヘテロシクリル基；
ラクトニル基）；または
Ｄ－グルコース－（１、２、３、４、または６）－Ｏ－イル基；から成る群。
　該アルキル基としては、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－ヘプチル基、ｎ－オクチル基、ｎ－ノニル基、ｎ－デシル基等が挙げられる。
　なお、本明細書において「アルカン」という用語が用いられる場合、該アルカンは、前記で定義された「アルキル基」に１個の水素原子を付けた「炭素数１～１０の直鎖状、または分岐状の飽和炭化水素」を意味する。
　本明細書記載の「アルケニル基」とは、前記で定義したアルキル基の鎖中に１個以上の２重結合（－Ｃ＝Ｃ－）を含む直鎖状、または分岐状の不飽和炭化水素基である。
　置換されていてもよいアルケニル基の置換基としては、群Ａから独立して選択される１つ以上の置換基を挙げることができる。
　該アルケニル基としては、具体的には、例えば、メチリデン基（＝ＣＨ２基）、エテニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、１，３－ブタジエニル基、１－メチル－２－プロぺニル基、１，１－ジメチル－２－プロペニル基、１－ペンテニル基、２－ペンテニル基、３－ペンテニル基、４－ペンテニル基、１－メチル－２－ブテニル基、３－メチル－１－ブテニル基、１－ヘキセニル基、２－ヘキセニル基、３－ヘキセニル基、４－ヘキセニル基、５－ヘキセニル基、１－メチル－２－ペンテニル基、３－メチル－１－ペンテニル基、２－ヘプテニル基、４－オクテニル基、１－ノネニル基、２－デセニル基等が挙げられる。
　本明細書記載の「アルキニル基」とは、前記で定義したアルキル基（但し炭素数は２～１０）の鎖中に１個以上の３重結合（Ｃ３重結合Ｃ）を含む直鎖状、または分岐状の不飽和炭化水素基である。
　置換されていてもよいアルキニル基の置換基としては、群Ａから独立して選択される１つ以上の置換基を挙げることができる。
　該アルキニル基としては、具体的には、例えば、エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基、１－メチル－２－プロピニル基、１，１－ジメチル－２－プロピニル基、１－ペンチニル基、２－ペンチニル基、３－ペンチニル基、４－ペンチニル基、１－メチル－２－ブチニル基、３－メチル－１－ブチニル基、１－ヘキシニル基、２－ヘキシニル基、３－ヘキシニル基、４－ヘキシニル基、５－ヘキシニル基、１－メチル－２－ペンチニル基、３－メチル－１－ペンチニル基、２-ヘプチニル基、４-オクチニル基、1－ノニニル基、２－デシニル基等が挙げられる。
　本明細書記載の「アルキルオキシ基」とは、前記で定義した炭素数１～１０のアルキル基がオキシ基と結合した１価基（アルキル－Ｏ－基）である。該アルキルオキシ基としては、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｓｅｃ－ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基、ｎ－ヘプチルオキシ基、ｎ－オクチルオキシ基、ｎ－ノニルオキシ基、ｎ－デシルオキシ基等が挙げられる。
　本明細書記載の「アルキルチオ基」とは、前記で定義した炭素数１～１０のアルキル基がチオ基と結合した１価基（アルキル－Ｓ－基）である。該アルキルチオ基としては、具体的には、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ－プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ－ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ－ブチルチオ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基、ｎ－ペンチルチオ基、ｎ－ヘキシルチオ基、ｎ－ヘプチルチオ基、ｎ－オクチルチオ基、ｎ－ノニルチオ基、ｎ－デシルチオ基等が挙げられる。
　置換されていてもよいアルキルオキシ基およびアルキルチオ基の置換基としては、群Ａから独立して選択される１つ以上の置換基を挙げることができる。
　本明細書記載の「シクロアルキル基」とは、炭素数３～１０の単環式の環状炭化水素（すなわち、シクロアルカン）から１個の水素原子を除去した基、および炭素数４～１０の二環式の環状炭化水素（すなわち、二環式シクロアルカン）から１個の水素原子を除去した基である。
　置換されていてもよいシクロアルキル基の置換基としては、オキソ基（＝Ｏ）；チオキソ基（＝Ｓ）；イミノ基（＝Ｎ（Ｒ８））；オキシム基（＝Ｎ－ＯＲ９）；ヒドラゾノ基（＝Ｎ－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１））；アルキル基；および群Ａ（以下、、オキソ基；チオキソ基；イミノ基；オキシム基；ヒドラゾノ基；アルキル基；および群Ａからなる群を群Ｂと称する）から独立して選択される１つ以上の置換基を挙げることができる（前記においてＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクリル基である）。
　該シクロアルキル基としては、具体的には、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル等、シクロデシル基等の、炭素数３～１０の単環式のシクロアルキル基；ビシクロ［１．１．０］ブチル基、ビシクロ［２．１．０］ペンチル基、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル基、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ビシクロ［３．３．０］オクチル基、ビシクロ［３．２．１］オクチル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、ビシクロ［６．１．０］ノニル基、ビシクロ［４．４．０］デシル基等の、炭素数４～１０の二環式のシクロアルキル基等が挙げられる。
　なお、本明細書において「シクロアルカン」という用語が用いられる場合、該シクロアルカンは、前記で定義された「シクロアルキル基」に１個の水素原子を付けた「炭素数３～１０の単環式の環状炭化水素、および炭素数４～１０の二環式の環状炭化水素」を意味する。
　本明細書記載の「シクロアルケニル基」とは、前記で定義したシクロアルキル基の環内に１個以上の２重結合（－Ｃ＝Ｃ－）を含む単環式および二環式の環状不飽和炭化水素基である。
　置換されていてもよいシクロアルケニル基の置換基としては、群Ｂから独立して選択される１つ以上の置換基を挙げることができる。
　該シクロアルケニル基としては、具体的には、例えば、１－シクロプロペニル基、１－シクロブテニル基、１－シクロペンテニル基、２－シクロペンテニル基、１－シクロヘキセニル基、２－シクロヘキセニル基、３－シクロヘキセニル基、１，３－シクロヘキサジエニル基、１，４－シクロヘキサジエニル基、１－シクロヘプテニル基、２－シクロオクテニル基、３－シクロオクテニル基、４－シクロオクテニル基、１－シクロノネニル基、１－シクロデセニル基等の、炭素数３～１０の単環式のシクロアルケニル基；ビシクロ［１．１．０］ブタ－１－エニル基、ビシクロ［２．１．０］ペンタ－２－エニル基、ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エニル基、ビシクロ［３．２．０］ヘプタ－３－エニル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エニル基、ビシクロ［３．３．０］オクタ－２－エニル基、ビシクロ［３．２．１］オクタ－２－エニル基、ビシクロ［２．２．２］オクタ－２－エニル基、ビシクロ［６．１．０］ノナ－４－エニル基、ビシクロ［４．４．０］デカ－３－エニル基等の、炭素数４～１０の二環式のシクロアルケニル基等が挙げられる。
　本明細書記載の「アリール基」とは、環構成炭素数が６～１１の単環式または二環式の芳香族炭化水素（すなわち、アレーン）から１個の水素原子を除去した基である。
　置換されていてもよいアリール基の置換基としては、アルキル基および群Ａ（以下、アルキル基および群Ａからなる群を群Ｃと称する）から独立して選択される１つ以上の置換基を挙げることができる。
　該アリール基としては、具体的には、例えば、フェニル基等の単環式のアリール基；ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、インデニル基、およびインダニル基等の一部飽和されていてもよい環構成炭素数９～１１（Ｃ９～Ｃ１１）の二環式のアリール基等が挙げられる。
　なお、本明細書において「アレーン」という用語が用いられる場合、該アレーンは、前記で定義された「アリール基」に１個の水素原子を付けた「環構成炭素数が６～１１の単環式または環構成炭素数が９～１１の二環式の芳香族炭化水素」を意味する。
　本明細書記載の「ヘテロアリール基」とは、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～１４員の単環式、二環式または三環式の芳香族複素環（すなわち、ヘテロアレーン）から１個の水素原子を除去した基である。
　置換されていてもよいヘテロアリール基の置換基としては、群Ｃから独立して選択される１つ以上の置換基を挙げることができる。
　該ヘテロアリール基としては、具体的には、例えば、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、およびトリアジニル基等の、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～６員の単環式のヘテロアリール基；インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、テトラヒドロインダゾリル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロイソベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ジヒドロベンゾチオフェニル基、ジヒドロイソベンゾチオフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ジヒドロベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ジヒドロベンゾチアゾリル基、キノリル基、テトラヒドロキノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、ナフチリジニル基、テトラヒドロナフチリジニル基、キノキサリニル基、テトラヒドロキノキサリニル基、およびキナゾリニル基等の、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む８～１１員の二環式のヘテロアリール基；ジベンゾフラン、ジべンゾピロール、ジベンゾチオフェン、ジベンゾピリジン等の、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む１１～１４員の三環式のヘテロアリール基等が挙げられる。
　なお、本明細書において「ヘテロアレーン」という用語が用いられる場合、該ヘテロアレーンは、前記で定義された「ヘテロアリール基」に１個の水素原子を付けた「炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～１４員の単環式、二環式または三環式の芳香族複素環」を意味する。
　本明細書記載の「ヘテロシクリル基」とは、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む３～１２員の単環式非芳香族複素環（すなわち、ヘテロシクレーン）から１個の水素原子を除去した１価の基である。
　置換されていてもよいヘテロシクリル基の置換基としては、オキソ基（＝Ｏ）；チオキソ基（＝Ｓ）；イミノ基（＝ＮＲ９；Ｒ９は前記と同義）；ヒドラゾノ基（＝Ｎ－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）；Ｒ１０とＲ１１は前記と同義）；アルキル基；および群Ａ（以下、オキソ基；チオキソ基；イミノ基；ヒドラゾノ基；アルキル基；および群Ａからなる群を群Ｄと称する）から独立して選択される１つ以上の置換基を挙げることができる。
　該ヘテロシクリル基としては、具体的には、例えば、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチエニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、パーヒドロアゼピニル基、アザシクロオクチル基、アザシクロオクタ－３－エニル基、アザシクロオクタ－４－エニル基、アザシクロノニル基、アザシクロデシル基、６員～１２員のアザビシクロアルキル基（例えば、アザビシクロヘキシル基、アザビシクロヘプチル基、アザビシクロオクチル基、アザビシクロノニル基、アザビシクロデシル基、アザビシクロウンデシル基、またはアザビシクロドデシル基）、６員～１２員のアザビシクロアルケニル基（例えば、アザビシクロヘキセニル基、アザビシクロヘプテニル基、アザビシクロオクテニル基、アザビシクロノネニル基、アザビシクロデセニル基、アザビシクロウンデセニル基、またはアザビシクロドデセニル基）、６員～１２員のアザスピロアルキル基（例えば、アザスピロヘキシル基、アザスピロヘプチル基、アザスピロオクチル基、アザスピロノニル基、アザスピロデシル基、アザスピロウンデシル基、またはアザスピロドデシル基）等が挙げられる。
　なお、本明細書において「ヘテロシクレーン」という用語が用いられる場合、該ヘテロシクレーンは、前記で定義された「ヘテロシクリル基」に１個の水素原子を付けた「炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む４～１２員の単環式非芳香族複素環」を意味する。
　前述の環式化合物シクロアルカン、アレーン、ヘテロアレーンおよびヘテロシクレーンは、それぞれ他の任意の環式化合物と縮環して２～４環式の環状化合物を形成してもよく、それら２～４環式化合物から１個または２個の水素原子を除去した１価基または２価基が生成し得る。
　本明細書記載の「ラクトニル基」とは、前記のヘテロシクリル基の一種であり、ヘテロシクリル基が環内にヘテロ原子として酸素原子を有し、その酸素原子に隣接する炭素原子がオキソ基で置換されたものであり、当該ラクトニル基としては、α－アセトラクトニル基、β－プロピオラクトニル基、γ－ブチロラクトニル基、δ－バレロラクトニル基、ε－カプロラクトニル基、γ－ノナラクトニル基、γ－デカラクトニル基、γ－ウンデカラクトニル基、グルコノ－δ－ラクトニル基、またはパントラクトニル基（パントラクトンの１価残基）等が挙げられ、前記のヘテロシクリル基と同様に置換されていてもよく、また、他の任意の環式化合物と縮環して２～４環式の環状化合物を形成してもよい。
　なお当該ラクトニル基は、一般式（Ｉ）、または（ＩＩ）で表される本発明のコンジュゲート前駆体またはコンジュゲート前駆体合成中間体において、Ｌ、Ｌ１、Ｄ、またはＤ１に存在する炭素原子またはヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｅｒ、Ｐ等）に結合した置換基になり得る。
　ラクトニル基のＬ、Ｌ１、Ｄ、またはＤ１に存在するヘテロ原子に置換する例としては、これに限定されないが、例えば、α－アセトラクトニル－３－イル基、β－プロピオラクトニル－３－イル基、β－プロピオラクトニル－４－イル基、γ－ブチロラクトニル－３－イル基、γ－ブチロラクトニル－４－イル基、γ－ブチロラクトニル－５－イル基、δ－バレロラクトニル－３－イル基、δ－バレロラクトニル－４－イル基、δ－バレロラクトニル－５－イル基、δ－バレロラクトニル－６－イル基、ε－カプロラクトニル－３－イル基、ε－カプロラクトニル－４－イル基、ε－カプロラクトニル－５－イル基、ε－カプロラクトニル－６－イル基、ε－カプロラクトニル－７－イル基、（３－ヒドロキシ－γ－ブチロラクトニル－５－イル）メチル基、４－ヒドロキシ－γ－ブチロラクトニル基、（３，４－ジヒドロキシ－γ－ブチロラクトニル－５－イル）メチル基、グルクロノ－γ－ラクトニル－３－イル基、２－（３，４－ジヒドロキシ－γ－ブチロラクトニル－５－イル）－１－ヒドロキシエチル基、４，４－ジメチル－β－プロピオラクトニル－３－イル基、４，５－ジヒドロキシ－６－ヒドロキシメチル－δ－バレロラクトニル－３－イル基、４，５－ジヒドロキシ－δ－バレロラクトニル－３－イル基、および（３，４，５－トリヒドロキシ－δ－バレロラクトニル－３－イル）メチル基等が挙げられる。
　当該ラクトニル基としては、（Ｓ）配置と（Ｒ）配置の両方が本発明に含まれる。
　本明細書記載の「アルキレン基」とは、前記で定義した「アルキル基」から１個の任意の水素原子を除去した２価基を意味する。また、該アルキル基が置換基を有している場合には、置換基ではないアルキル鎖構成炭素原子上から更にもう１個の任意の水素原子を除去した２価基を意味する。
　なお、本発明の一般式（Ｉ）、および（ＩＩ）において、Ｌ、およびＬ１は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキレン基であり、該アルキレン基の鎖中の１つ以上のメチレン基は、
－Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）－；－Ｏ－；－Ｎ（Ｒ３）－；－Ｎ（Ｒ３）－Ｎ（Ｒ３）－；－Ｓ－；－Ｓｅ－；－Ｓｉ（Ｒ４）（Ｒ５）－；－Ｓ－Ｓ－；－Ｓｅ－Ｓｅ－；－ＳＯｍ－；－ＳｅＯｎ－；－Ｃ（＝Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７））－；－Ｃ（＝Ｏ）－；－Ｃ（＝Ｓ）－；－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ８））－；－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ９）－；－Ｃ（＝Ｎ－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１））－；－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１２）－；－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１３）－；－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１２）－Ｏ－；－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１３）－Ｏ－；－Ｃ（Ｒ１４）＝；＝Ｃ（Ｒ１４）－；－Ｃ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１４）－；－Ｎ＝；＝Ｎ－；－Ｃ≡Ｃ－；－（Ｏ－Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）－Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））１－３０－；－（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）－Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）－０）１－３０－（前記においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基から選択される基であり、Ｒ３がアルキル基である場合に該アルキル基は隣接するメチレン基上のアルキル基と一緒になって環状構造を形成していてもよく、ｍおよびｎは独立して０から２の整数）；置換されていてもよいアルケニレン基、置換されていてもよいアルキニレン基、置換されていてもよいシクロアルキレン基；置換されていてもよいシクロアルケニレン基；置換されていてもよいアリーレン基；置換されていてもよいヘテロアリーレン基；および置換されていてもよいヘテロシクリレン基からなる群から独立して選択される１個以上の２価基と置き換わっていてもよい。
　置換されていてもよいアルキレン基の置換基としては、群Ａから独立して選択される１つ以上の置換基を挙げることができる。
　該アルキレン基としては、具体的には、例えば、メチレン基、エチレン基、メチルメチレン基、トリメチレン基、エチルメチレン基、ジメチルメチレン基、ｎ－プロピレン基、ｎ－ブチレン基、ｎ－ペンチレン基、ｎ－ヘキシレン基、ｎ－ヘプチレン基、ｎ－オクチレン基、ｎ－ノニレン基、ｎ－デシレン基、ｎ－ウンデシレン基、ｎ－ドデシレン基、ｎ－トリデシレン基、ｎ－テトラデシレン基、ｎ－ペンタデシレン基、ｎ－ヘキサデシレン基、ｎ－ヘプタデシニレン基、ｎ－オクタデシレン基、ｎ－ノナデシレン基、ｎ－イコセニレン基、ｎ－トリアコンチレン基、ｎ－テトラコンチレン基、およびｎ－ペンタコンチレン基等が挙げられる。
　本明細書記載の「アルケニレン基」とは、前記一般式（Ｉ）、および（ＩＩ）において、それぞれＬ、およびＬ１で表されるリンカー鎖を構成する基であり、前記で定義した「アルケニル基」から１個の任意の水素原子を除去した２価基を意味する。また、該アルケニル基が置換基を有している場合には、置換基ではないアルケニル鎖構成炭素原子上から更にもう１個の任意の水素原子を除去した２価基を意味する。
　置換されていてもよいアルケニレン基の置換基としては、群Ａから独立して選択される１つ以上の置換基を挙げることができる。
　該アルケニレン基としては、具体的には、例えば、エテニレン基、１－プロペニレン基、２－プロペニレン基、１－ブテニレン基、２－ブテニレン基、３－ブテニレン基、１，３－ブタジエニレン基、１－メチル－２－プロぺニレン基、１，１－ジメチル－２－プロペニレン基、１－ペンテニレン基、２－ペンテニレン基、３－ペンテニレン基、４－ペンテニレン基、１－メチル－２－ブテニレン基、３－メチル－１－ブテニレン基、１－ヘキセニレン基、２－ヘキセニレン基、３－ヘキセニレン基、４－ヘキセニレン基、５－ヘキセニレン基、１－メチル－２－ペンテニレン基、３－メチル－１－ペンテニレン基、２－ヘプテニレン基、４－オクテニレン基、１－ノネニレン基、２－デセニレン基、１－ウンデセニレン基、３－ドデセニレン基、２－トリデセニレン基、４－テトラデセニレン基、１－ペンタデセニレン基、２－ヘキサデセニレン基、３－ヘプタデセニレン基、２－オクタデセニレン基、１－ノナデセニレン基、１－イコセニレン基等が挙げられる
　本明細書記載の「アルキニレン基」とは、前記一般式（Ｉ）、および（ＩＩ）において、それぞれＬ、およびＬ１で表されるリンカー鎖を構成する基であり、前記で定義した「アルキニル基」から１個の任意の水素原子を除去した２価基を意味する。また、該アルキニル基が置換基を有している場合には、置換基ではないアルキニル鎖構成炭素原子上から更にもう１個の任意の水素原子を除去した２価基を意味する。
　置換されていてもよいアルキニレン基の置換基としては、群Ａから独立して選択される１つ以上の置換基を挙げることができる。
　該アルキニレン基としては、具体的には、例えば、エチニレン基、１－プロピニレン基、２－プロピニレン基、１－ブチニレン基、２－ブチニレン基、３－ブチニレン基、１－メチル－２－プロピニレン基、１，１－ジメチル－２－プロピニレン基、１－ペンチニレン基、２－ペンチニレン基、３－ペンチニレン基、４－ペンチニレン基、１－メチル－２－ブチニレン基、３－メチル－１－ブチニレン基、１－ヘキシニレン基、２－ヘキシニレン基、３－ヘキシニレン基、４－ヘキシニレン基、５－ヘキシニレン基、１－メチル－２－ペンチニレン基、３－メチル－１－ペンチニレン基、２-ヘプチニレン基、４-オクチニレン基、1－ノニニレン基、２－デシニレン、１-ウンデシニレン基、３-ドデシニレン基、２-トリデシニレン基、４-テトラデシニレン基、１-ペンタデシニレン基、２-ヘキサデシニレン基、３－ヘプタデシニレン基、２-オクタデシニレン基、１-ノナデシニレン基、１-イコシニレン基等が挙げられる。
　本明細書記載の「シクロアルキレン基」とは、前記一般式（Ｉ）、および（ＩＩ）において、それぞれＬ、およびＬ１で表されるリンカー鎖を構成する基であり、前記で定義した「シクロアルキル基」から１個の任意の水素原子を除去した２価基を意味する。また、該シクロアルキル基が置換基を有している場合には、置換基ではないシクロアルキル環構成炭素原子上から更にもう１個の任意の水素原子を除去した２価基を意味する。
　置換されていてもよいシクロアルキレン基の置換基としては、群Ｂから独立して選択される１つ以上の置換基を挙げることができる。
　該シクロアルキレン基としては、具体的には、例えば、シクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基、シクロヘプチレン基、シクロオクチレン基、シクロノニレン等、シクロデシレン基等の、炭素数３～１０の単環式のシクロアルキレン基；ビシクロ［１．１．０］ブチレン基、ビシクロ［２．１．０］ペンチレン基、ビシクロ［３．１．０］ヘキシレン基、ビシクロ［３．２．０］ヘプチレン基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチレン基、ビシクロ［３．３．０］オクチレン基、ビシクロ［３．２．１］オクチレン基、ビシクロ［２．２．２］オクチレン基、ビシクロ［６．１．０］ノニレン基、ビシクロ［４．４．０］デシレン基等の、炭素数４～１０の二環式のシクロアルキレン基等が挙げられる。
　本明細書記載の「シクロアルケニレン基」とは、前記一般式（Ｉ）、および（ＩＩ）において、それぞれＬ、およびＬ１で表されるリンカー鎖を構成する基であり、前記で定義した「シクロアルケニル基」から１個の任意の水素原子を除去した２価基を意味する。また、該シクロアルケニル基が置換基を有している場合には、置換基ではないシクロアルケニル環構成炭素原子上から更にもう１個の任意の水素原子を除去した２価基を意味する。
　置換されていてもよいシクロアルケニレン基の置換基としては、群Ｂから独立して選択される１つ以上の置換基を挙げることができる。
　該シクロアルケニレン基としては、具体的には、例えば、１－シクロプロペニレン基、１－シクロブテニレン基、１－シクロペンテニレン基、２－シクロペンテニレン基、１－シクロヘキセニレン基、２－シクロヘキセニレン基、３－シクロヘキセニレン基、１、３－シクロヘキサジエニレン基、１，４－シクロヘキサジエニレン基、１－シクロヘプテニレン基、２－シクロオクテニレン基、３－シクロオクテニレン基、４－シクロオクテニレン基、１－シクロノネニレン基、１－シクロデセニレン基等の、炭素数３～１０の単環式のシクロアルケニレン基；ビシクロ［１．１．０］ブタ－１－エニレン基、ビシクロ［２．１．０］ペンタ－２－エニレン基、ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エニレン基、ビシクロ［３．２．０］ヘプタ－３－エニレン基、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エニレン基、ビシクロ［３．３．０］オクタ－２－エニレン基、ビシクロ［３．２．１］オクタ－２－エニレン基、ビシクロ［２．２．２］オクタ－２－エニレン基、ビシクロ［６．１．０］ノナ－４－エニレン基、ビシクロ［４．４．０］デカ－３－ニエレン基等の、炭素数４～１０の二環式のシクロアルケニル基等が挙げられる。
　本明細書記載の「アリーレン基」とは、前記一般式（Ｉ）、および（ＩＩ）において、それぞれＬ、およびＬ１で表されるリンカー鎖を構成する基であり、前記で定義した「アリール基」から１個の任意の水素原子を除去した２価基を意味する。また、該アリール基が置換基を有している場合には、置換基ではないアリール環構成炭素原子上から更にもう１個の任意の水素原子を除去した２価基を意味する。
　置換されていてもよいアリーレン基の置換基としては、群Ｃから独立して選択される１つ以上の置換基を挙げることができる。
　該アリーレン基としては、具体的には、例えば、フェニレン基等の環構成炭素数が６～１１の単環式のアリーレン基；ナフチレン基、テトラヒドロナフチレン基、インデニレン基、およびインダニレン基等の一部飽和されていてもよい環構成炭素数が９～１１の二環式のアリーレン基が挙げられる。
　本明細書記載の「ヘテロアリーレン基」とは、前記一般式（Ｉ）、および（ＩＩ）において、それぞれＬ、およびＬ１で表されるリンカー鎖を構成する基であり、前記定義の「ヘテロアリール基」から１個の任意の水素原子を除去した２価基を意味する。また、該ヘテロアリーレン基が置換基を有している場合には、置換基ではないヘテロアリール環構成原子上から更にもう１個の任意の水素原子を除去した２価基を意味する。
　置換されていてもよいヘテロアリーレン基の置換基としては、群Ｃから独立して選択される１つ以上の置換基を挙げることができる。
　該ヘテロアリーレン基としては、具体的には、例えば、ピロリレン基、フリレン基、チエニレン基、ピラゾリレン基、イミダゾリレン基、オキサゾリレン基、イソオキサゾリレン基、チアゾリレン基、イソチアゾリレン基、チアジアゾリレン基、トリアゾリレン基、テトラゾリレン基、ピリジレン基、ピラジニレン基、ピリミジニレン基、ピリダジニレン基、およびトリアジニレン基等の、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む５～６員の単環式のヘテロアリーレン基；インドリレン基、イソインドリレン基、インダゾリレン基、テトラヒドロインダゾリレン基、ベンゾフラニレン基、ジヒドロベンゾフラニレン基、ジヒドロイソベンゾフラニレン基、ベンゾチオフェニレン基、ジヒドロベンゾチオフェニレン基、ジヒドロイソベンゾチオフェニレン基、ベンゾオキサゾリレン基、ジヒドロベンゾオキサゾリレン基、ベンゾチアゾリレン基、ジヒドロベンゾチアゾリレン基、キノリレン基、テトラヒドロキノリレン基、イソキノリレン基、テトラヒドロイソキノリレン基、ナフチリジニレン基、テトラヒドロナフチリジニレン基、キノキサリニレン基、テトラヒドロキノキサリニレン基、およびキナゾリニレン基等の、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含む８～１１員の二環式のヘテロアリーレン基が挙げられる。
　本明細書記載の「ヘテロシクリレン基」とは、前記一般式（Ｉ）、および（ＩＩ）において、それぞれＬ、およびＬ１で表されるリンカー鎖を構成する基であり、前記定義の「ヘテロシクリル基」から１個の任意の水素原子を除去した２価基を意味する。
　置換されていてもよいヘテロシクリレン基の置換基としては、群Ｄから独立して選択される１つ以上の置換基を挙げることができる。
　該ヘテロシクリレン基としては、具体的には、例えば、アゼチジニレン基、オキセタニレン基、チエタニレン基、ピロリジニレン基、ピペリジニレン基、ピペリジニレン基、テトラヒドロフリレン基、テトラヒドロピラニレン基、テトラヒドロチエニレン基、ピペラジニレン基、モルホリニレン基、パーヒドロアゼピニレン基、アザシクロオクチレン基、アザシクロオクタ－３－エニレン基、アザシクロオクタ－４－エニレン基、アザシクロノニレン基、アザシクロデシレン基、６員～１２員のアザビシクロアルキレン基（例えば、アザビシクロヘキシレン基、アザビシクロヘプチレン基、アザビシクロオクチレン基、アザビシクロノニレン基、アザビシクロデシレン基、アザビシクロウンデシレン基、またはアザビシクロドデシレン基）、６員～１２員のアザビシクロアルケニレン基（例えば、アザビシクロヘキセニレン基、アザビシクロヘプテニレン基、アザビシクロオクテニレン基、アザビシクロノネニレン基、アザビシクロデセニレン基、アザビシクロウンデセニレン基、またはアザビシクロドデセニレン基）、６員～１２員のアザスピロアルキレン基（例えば、アザスピロヘキシレン基、アザスピロヘプチレン基、アザスピロオクチレン基、アザスピロノニレン基、アザスピロデシレン基、アザスピロウンデシレン基、またはアザスピロドデシレン基）等が挙げられる。
　該ヘテロシクリレン基は、１個以上の前記アリール環および（または）前記ヘテロアリール環と縮環して２～４環式のヘテリシクリレン基を形成していてもよい。
　なお、前記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、シクロアルキレン基、シクロアルケニレン基、アリーレン基、ヘテロアリーレン基およびヘテロシクリレン基が、置換基として水酸基、スルフヒドリル基、アミノ基（－ＮＨ２、－ＮＨ－（ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基の環内の－ＮＨ－も含む））、カルボキシ基、スルフェン酸基、スルフィン酸基、スルホン酸基、ホスフィン酸基、ホスホン酸基あるいはホウ酸基等の官能基を有する場合、それらの基は、「抗腫瘍性薬物分子若しくはその類縁体、またはそれらの誘導体」について前記した保護基で保護されていてもよい。
　本明細書記載の「塩」としては、リチウム、ナトリウム、およびカリウム等のアルカリ金属塩；マグネシウム、およびカルシウム等の第２族金属塩；アルミニウムまたは亜鉛との塩；アンモニア、コリン、ジエタノールアミン、リジン、エチレンジアミン、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、ｔｅｒｔ－オクチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ－メチル－グルコサミン、トリエタノールアミン、およびデヒドロアビエチルアミン等のアミンとの塩；塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、硝酸、およびリン酸等の無機酸との塩；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、およびベンゼンスルホン酸等の有機酸との塩；またはアスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との塩が挙げられる。さらに、「塩」には、分子内塩も包含される。
　なお、本発明のコンジュゲート前駆体（Ｉ）およびコンジュゲート前駆体合成中間体（ＩＩ）、およびそれらの塩、のいずれも水和物または溶媒和物として取得される場合があるが、本発明はそれらのいずれをも含む。
　本発明のコンジュゲート前駆体（Ｉ）の具体例を以下の例示２に、本発明のコンジュゲート前駆体合成中間体（ＩＩ）の具体例を、例示３に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
例示２．「コンジュゲート前駆体（Ｉ）」の例示
例示２－１

例示２－２

例示２－３

例示２－４

例示２－５

例示２－６

例示２－７

例示２－８

例示２－９

例示２－１０

例示２－１１

例示２－１２

例示２－１３

例示２－１４

例示２－１５

例示２－１６

例示２－１７

例示２－１８

例示２－１９

例示２－２０

例示２－２１

例示２－２２

例示２－２３

例示２－２４

例示２－２５

例示２－２６

例示２－２７

例示２－２８

例示２－２９

例示２－３０

例示２－３１

例示２－３２

例示２－３３

例示２－３４

例示２－３５

例示２－３６

例示２－３７

例示２－３８

例示２－３９

例示２－４０

例示２－４１

例示２－４２

例示２－４３

例示２－４４

例示２－４５

例示２－４６

例示２－４７

例示２－４８

例示２－４９

例示２－５０

例示２－５１

例示２－５２

例示２－５３

例示２－５４

例示２－５５

例示２－５６

例示２－５７

例示２－５８

例示２－５９

例示２－６０
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000482
例示２－６１

例示２－６２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000484
例示２－６３

例示２－６４

例示２－６５

例示２－６６

例示２－６７

例示２－６８

例示２－６９
例示３．「コンジュゲート前駆体合成中間体（ＩＩ）」の例示
例示３－１－１

例示３－１－２

例示３－１－３

例示３－２－１

例示３－３－１

例示３－３－３

例示３－４－１

例示３－５－１

例示３－６－１

例示３－６－２

例示３－６－３

例示３－７－３

例示３－９－１

例示３－１０－１

例示３－１１－１

例示３－１２－１

例示３－１３－１

例示３－１３－２

例示３－１３－３

例示３－１４－１

例示３－１５－３

例示３－１６－１

例示３－１６－２

例示３－１６－３

例示３－１７－３

例示３－１８－１

例示３－１８－２

例示３－１８－３

例示３－１９－１

例示３－１９－２

例示３－１９－３

例示３－２０－１

例示３－２１－３

例示３－２２－３

例示３－２３－１

例示３－２４－１

例示３－２５－１

例示３－２６－１

例示３－２７－３

例示３－２８－３

例示３－２９－３

例示３－３０－１

例示３－３１－１

例示３－３２－１

例示３－３２－２

例示３－３２－３

例示３－３３－１

例示３－３３－２

例示３－３３－３

例示３－３４－１

例示３－３４－２

例示３－３４－３

例示３－３５－１

例示３－３５－２

例示３－３５－３

例示３－３６－１

例示３－３６－２

例示３－３６－３

例示３－３７－１

例示３－３７－２

例示３－３７－３

例示３－３８－１

例示３－３８－２

例示３－３８－３

例示３－３９－１

例示３－３９－２

例示３－３９－３

例示３－４０－１

例示３－４０－２

例示３－４０－３

例示３－４１－１

例示３－４１－２

例示３－４１－３

例示３－４２－１

例示３－４２－２

例示３－４２－３

例示３－４３－１

例示３－４３－２

例示３－４３－３

例示３－４４－１

例示３－４４－２

例示３－４４－３

例示３－４５－１

例示３－４５－２

例示３－４５－３

例示３－４６－１

例示３－４６－２

例示３－４６－３

例示３－４７－１

例示３－４７－２

例示３－４７－３

例示３－４８－１

例示３－４８－２

例示３－４８－３

例示３－４９－１

例示３－４９－２

例示３－４９－３

例示３－５０－１

例示３－５０－２

例示３－５０－３

例示３－５１－１

例示３－５１－２

例示３－５１－３

例示３－５２－１

例示３－５２－２

例示３－５２－３

例示３－５３－３

例示３－５４－３

例示３－５５－３

例示３－５６－３

例示３－５７－１

例示３－５７－２

例示３－５７－３

例示３－５８－１

例示３－５８－２

例示３－５８－３

例示３－５９－１

例示３－５９－２

例示３－５９－３

例示３－６０－１

例示３－６０－２

例示３－６０－３

例示３－６１－１

例示３－６１－２

例示３－６１－３

例示３－６２－１

例示３－６２－２

例示３－６２－３

例示３－６３－１

例示３－６３－２

例示３－６３－３

例示３－６４－１

例示３－６４－２

例示３－６４－３

例示３－６５－１

例示３－６５－２

例示３－６５－３

例示３－６６－１

例示３－６６－２

例示３－６６－３

例示３－６７－１

例示３－６７－２

例示３－６７－３

例示３－６８－１

例示３－６８－２

例示３－６８－３

例示３－６９－３
　以下に、本発明において使用される「抗腫瘍性薬物分子若しくはその類縁体、またはそれらの誘導体」の合成例を「製造例」として、本発明のコンジュゲート前駆体（Ｉ）、およびコンジュゲート前駆体合成中間体（ＩＩ）の合成例を「実施例」として、更にコンジュゲート前駆体と抗体との反応による抗体・薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）の製造例および該ＡＤＣの評価試験例を、それぞれ「参考例１」および「参考例２」として記載するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　なお、コンジュゲート前駆体（Ｉ）、およびコンジュゲート前駆体合成中間体（ＩＩ）の合成例（すなわち実施例）においては、リンカー部分のアミノ酸残基の立体異性は全てＬ型になっているが、本発明においてそれらは各々独立してＤ型であってもよく、Ｄ型の場合でも反応は同様にして行われる。
　また、製造例、実施例、および参考例において、特に記載のない試薬、溶媒及び出発材料は、市販の供給源から容易に入手可能である。
　なお、以下の記載において使用される略号と構造の対応は、次のとおりである。
Ｆｍｏｃ－（Ｌ）－Ｖａｌ－（Ｌ）―Ｃｉｔ－ＰＡＢ－ＰＮＰ

（Ｌ）－Ｖａｌ－（Ｌ）―Ｃｉｔ－ＰＡＢ

１－［ビス(ジメチルアミノ)メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート
（以後ＨＡＴＵと記す）

ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ

Ｍａｌ－ＰＥＧ２－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－Ｅｒｉｂｕｌｉｎ
［製造例］：抗腫瘍性薬物分子若しくはその類縁体、またはそれらの誘導体の合成
製造例１．Ｕ－００１
（Ｕ－００１）
　３０ｍＬの円筒型フラスコに入れたメシル酸エキサテカン（２８４．１ｍｇ、０．５３４ｍｍｏＬ）およびトリエチルアミン０．７０ｍＬ（５０８．２ｍｇ、５．０２ｍｍｏＬ）のジクロロメタン５ｍＬ溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら無水酢酸０．１４ｍＬ（１５１．２ｍｇ、１．４８１ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、析出物をろ過し、ジクロロメタンで洗浄することにより、Ｕ－００１（２３９．９ｍｇ、収率９４．０％）を薄茶色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４７８（Ｍ＋Ｈ）＋
製造例２．Ｕ－００２
（Ｕ－００２）
　１０ｍＬの円筒型フラスコに入れたメシル酸エキサテカン（２０．４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド０．６ｍＬ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら３－ヒドロキシプロパン酸０．０１５ｍＬ（４．８６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏＬ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５．６ｍｇ、０．１１５ｍｍｏＬ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２１．６ｍｇ、０．１１３ｍｍｏＬ）、およびトリエチルアミン０．０４０ｍＬ（２９．０４ｍｇ、０．２８７ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を山善中圧分取（シリカ、Ｍ（１６ｇ）、酢酸エチル／メタノール＝９７／３（Ｖ／Ｖ）→６０／４０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物（Ｒｆ値＝０．４４（酢酸エチル／メタノール＝８５／１５（Ｖ／Ｖ）））を含む画分を減圧濃縮することにより、Ｕ－００２（９．８ｍｇ、収率５０．３１％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５０８（Ｍ＋Ｈ）＋
製造例３．Ｕ－００３
３－１．Ｕ－００３－１
（Ｕ－００３－１）
　１０ｍＬの円筒型フラスコに入れたメシル酸エキサテカン（２２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド０．８ｍＬ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシン（１１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏＬ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３ｍｇ、０．０９６ｍｍｏＬ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏＬ）、およびトリエチルアミン０．０３２ｍＬ（２３．２３ｍｇ、０．２３０ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した後、一晩静置した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え（５ｍＬ×２）、その混合溶液をジクロロメタン１５ｍＬで抽出した。有機層を飽和食塩水５ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮することにより、Ｕ－００３－１（２９ｍｇ、収率定量的）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　６０７（Ｍ＋Ｈ）＋
３－２．Ｕ－００３
（Ｕ－００３）
　２０ｍＬの円筒型フラスコに入れたＵ－００３－１（２５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏＬ）のジクロロメタン０．６ｍＬ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリフルオロ酢酸０．０５０ｍＬ（７４ｍｇ、０．６４９ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で１．５時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣にメタノールを加え、減圧濃縮した後、酢酸エチルを加え、生成した固体を濾別した。得られた固体を減圧乾燥することにより、Ｕ－００３のトリフルオロ酢酸塩（１３ｍｇ、収率５０．８３％）を褐色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５０７（Ｍ＋Ｈ）＋
製造例４．Ｕ－００４
４－１．Ｕ－００４－１
（Ｕ－００４－１）
　１０ｍＬの円筒型フラスコに入れたメシル酸エキサテカン（２０．６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏＬ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン０．０２０ｍＬ（１４．８ｍｇ、０．１１５ｍｍｏＬ）のジクロロメタン１ｍＬ溶液に、撹拌しながら３－ニトロベンゾイルクロリド（９．６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮することにより、Ｕ－００４－１（２２．６ｍｇ、収率９９．７６％）を得た。
４－２．Ｕ－００４
（Ｕ－００４）
　３０ｍＬのナスフラスコに入れたＵ－００４－１（２２．６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏＬ）および１０％パラジウム炭素ＮＸタイプ（２０．６ｍｇ、０．０９６８ｍｍｏＬ）のエタノール１ｍＬ／ジクロロメタン１ｍＬ混合溶液を、水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。反応終了後、触媒をろ別し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を山善中圧分取（シリカ、Ｍ（１６ｇ）、ジクロロメタン／メタノール＝１００／０（Ｖ／Ｖ）→９４／６（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、Ｕ－００４（９．４ｍｇ、収率４３．８４％）を微黄色固体として得た。
ＭＳ（ＤＵＩＳ）ｍ／ｚ　５５５（Ｍ＋Ｈ）＋
製造例５．Ｕ－００５
５－１．Ｕ－００５－１
（Ｕ－００５－１）
　１０ｍＬの円筒型フラスコに入れたメシル酸エキサテカン（２１．２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏＬ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン０．０２０ｍＬ（１４．８ｍｇ、０．１１５ｍｍｏＬ）のジクロロメタン１ｍＬ溶液に、撹拌しながら４－ニトロベンゾイルクロリド（１０．６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。次いで、４－ニトロベンゾイルクロリド（１０．６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを加え、撹拌し、生成した固体をろ過し、水およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで順次洗浄することにより、Ｕ－００５－１（２２．１ｍｇ、収率９４．７９％）を得た。
５－２．Ｕ－００５
（Ｕ－００５）
　３０ｍＬのナスフラスコに入れたＵ－００５－１（２２．６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏＬ）および１０％パラジウム炭素ＮＸタイプ（１５．４ｍｇ、０．０７２４ｍｍｏＬ）のエタノール１ｍＬ／ジクロロメタン１ｍＬ混合溶液を、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応終了後、触媒をろ別し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を山善中圧分取（シリカ、Ｍ（１６ｇ）、ジクロロエタン／メタノール＝１００／０（Ｖ／Ｖ）→９４／６（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、Ｕ－００５の粗体を得た。得られた粗体を以下の条件で分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を飽和重曹水で中和し、減圧濃縮した後、析出した固体に水を加え、不溶物をろ取し、水洗することにより、Ｕ－００５（７．１ｍｇ、収率３３．１１％）を微黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５５５（Ｍ＋Ｈ）＋
　カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＳｕｎＦｉｒｅ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８　５μｍ　ＯＤＢ　１９＊１５０ｍｍ
　流速：１７ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：０．１％ギ酸水溶液（Ａ液）－アセトニトリル（Ｂ液）
　グラディエント（Ｂ液）：３０％（０．００ｍｉｎ．）→９５％（１０．００ｍｉｎ．）
製造例６．Ｕ－００６
６－１．Ｕ－００６－１
（Ｕ－００６－１）
　１０ｍＬの円筒型フラスコに入れたメシル酸エキサテカン（２３．１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏＬ）、２－（３－ニトロフェニル）酢酸（１５．７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏＬ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１６．７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏＬ）、および１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３．３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらトリエチルアミン０．０１２ｍＬ（８．７１ｍｇ、０．０８６ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮することにより、Ｕ－００６－１の粗体（３８．４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５９９（Ｍ＋Ｈ）＋
６－２．Ｕ－００６
（Ｕ－００６）
　３０ｍＬのナスフラスコに入れたＵ－００６－１（３８．４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏＬ）および１０％パラジウム炭素ＮＸタイプ（２１．３ｍｇ、０．２００ｍｍｏＬ）のエタノール１ｍＬ／ジクロロメタン１ｍＬ混合溶液を、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応終了後、触媒をろ別し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を山善中圧分取（シリカ、Ｍ（１６ｇ）、ジクロロエタン／メタノール＝１００／０（Ｖ／Ｖ）→９４／６（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。残渣にエタノールを加え、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄することにより、Ｕ－００６（１６．６ｍｇ、６－１および６－２のトータル収率６６．９２％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＤＵＩＳ）ｍ／ｚ　５６９（Ｍ＋Ｈ）＋
製造例７．Ｕ－００７
７－１．Ｕ－００７－１
（Ｕ－００７－１）
　１０ｍＬの円筒型フラスコに入れたメシル酸エキサテカン（３２．５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏＬ）、２－（４－ニトロフェニル）酢酸（２２．１ｍｇ、０．１２２ｍｍｏＬ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２３．４ｍｇ、０．１２２ｍｍｏＬ）、および１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６．７ｍｇ、０．１０９ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド０．６１ｍＬ溶液に、撹拌しながらトリエチルアミン０．０１７ｍＬ（１２．３４ｍｇ、０．１２２ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮することにより、Ｕ－００７－１（２６．８ｍｇ、収率７３．２３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５９８（Ｍ＋Ｈ）＋
７－２．Ｕ－００７
（Ｕ－００７）
　３０ｍＬのナスフラスコに入れたＵ－００７－１（２６．８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏＬ）および１０％パラジウム炭素ＮＸタイプ（２０．３ｍｇ、０．０９５４ｍｍｏＬ）のエタノール１ｍＬ／ジクロロメタン１ｍＬ混合溶液を、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応終了後、触媒をろ別し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣にエタノールを加え、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄することにより、Ｕ－００７（２４．２ｍｇ、収率９５．０６％）を薄茶色固体として得た。
ＭＳ（ＤＵＩＳ）ｍ／ｚ　５６９（Ｍ＋Ｈ）＋
製造例８．Ｕ－００８
８－１．Ｕ－００８－１
（Ｕ－００８－１）
　３０ｍＬの円筒型フラスコに入れたＭＭＡＥ（０．３６ｇ、０．５０１ｍｍｏＬ）および２－フルオロ－５－ニトロベンズアルデヒド（０．２５ｇ、１．４７８ｍｍｏＬ）のジクロロメタン５ｍＬ溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．３２ｇ、１．５１０ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。２－フルオロ－５－ニトロベンズアルデヒド（０．２５ｇ、１．４７８ｍｍｏＬ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．３２ｇ、１．５１０ｍｍｏＬ）を追加し、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、その混合溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を山善中圧分取（シリカ、Ｍ（１６ｇ）、酢酸エチル：メタノール＝１００／０（Ｖ／Ｖ）→９０／１０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、Ｕ－００８－１（４０６．６ｍｇ、収率９３．０９％）を淡黄色泡状物として得た。
ＭＳ（ＤＵＩＳ）ｍ／ｚ　８７３（Ｍ＋Ｈ）＋
８－２．Ｕ－００８
（Ｕ－００８）
　３０ｍＬの円筒型フラスコに入れたＵ－００８－１（４５．１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏＬ）および亜鉛（８９．３ｍｇ、１．３６６ｍｍｏＬ）の酢酸０．２ｍＬ溶液を、アルゴン雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を山善中圧分取（シリカ、Ｍ（１６ｇ）、酢酸エチル／メタノール＝１００／０（Ｖ／Ｖ）→９０／１０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を以下の条件で分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去後、凍結乾燥することにより、Ｕ－００８のギ酸塩（１３．３ｍｇ、収率２８．９６％）を無色泡状物として得た。
ＭＳ（ＤＵＩＳ）ｍ／ｚ　８４１（Ｍ＋Ｈ）＋
　カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＳｕｎＦｉｒｅ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８　５μｍ　ＯＤＢ　１９＊１５０ｍｍ
　流速：１７ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：０．１％ギ酸水溶液（Ａ液）－アセトニトリル（Ｂ液）
　グラディエント（Ｂ液）：３０％（０．００ｍｉｎ．）→９５％（１０．００ｍｉｎ
製造例９．Ｕ－００９
（Ｕ－００９）
　１０ｍＬの円筒型フラスコに入れた（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシルグリシン（８．４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏＬ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（６．２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏＬ）、およびＭＭＡＥ（２２．３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド０．１ｍＬ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８．８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏＬ）を室温で加え、６０℃で１時間撹拌した。得られた反応液を以下の条件で分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、無色油状物を得た。
　カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＳｕｎＦｉｒｅ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８　５μｍ　ＯＤＢ　１９＊１５０ｍｍ
　流速：１７ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：０．１％ギ酸水溶液（Ａ液）－アセトニトリル（Ｂ液）
　グラディエント（Ｂ液）：３０％（０．００ｍｉｎ．）→９５％（１０．００ｍｉｎ．）
　得られた化合物をジクロロメタン１ｍＬおよびトリフルオロ酢酸１ｍＬに溶解し、室温で１時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた反応液を以下の条件で分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。次いで、ＤＮＨシリカゲルカラムクロマトに付し、ジクロロメタン／メタノール＝９／１（Ｖ／Ｖ）で溶出させ、目的物を含む画分を減圧濃縮した。次いで、水／アセトニトリル混合溶媒に溶解し、凍結乾燥することにより、製造例９（Ｕ－００９）（２．２ｍｇ、収率８．５１％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　８３３（Ｍ＋Ｈ）＋
　カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＳｕｎＦｉｒｅ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８　５μｍ　ＯＤＢ　１９＊１５０ｍｍ
　流速：１７ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：０．１％ギ酸水溶液（Ａ液）－アセトニトリル（Ｂ液）
　グラディエント（Ｂ液）：３０％（０．００ｍｉｎ．）→９５％（１０．００ｍｉｎ．）
製造例１０．Ｕ－０１０
（Ｕ－０１０）
　３０ｍＬの円筒型フラスコに入れたＭＭＡＥ（０．３７ｇ、０．５１５ｍｍｏＬ）および３７％ホルムアルデヒド水溶液０．３７ｍＬ（０．４ｇ、４．９７ｍｍｏＬ）のメタノール５ｍＬ溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．３２ｇ、１．５１０ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を山善中圧分取（シリカ、Ｍ（１６ｇ）、ジクロロメタン／メタノール＝１００／０（Ｖ／Ｖ）→９０／１０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、Ｕ－０１０（０．１８ｇ、収率４７．７２％）を無色泡状物として得た。
ＭＳ（ＤＵＩＳ）ｍ／ｚ　７３２（Ｍ＋Ｈ）＋
製造例１１．Ｕ－０１１
１１－１．Ｕ－０１１－１
（Ｕ－０１１－１）
　３０ｍＬの円筒型フラスコに入れたＭＭＡＥ（０．４９９６ｇ、０．６９６ｍｍｏＬ）および炭酸ナトリウム（０．１５０３ｇ、１．４１８ｍｍｏＬ）のテトラヒドロフラン５ｍＬ溶液に、水５ｍＬを加え、撹拌しながら二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル０．１８５ｍＬ（０．１９ｇ、０．８４８ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で１８時間撹拌した。その後、５０℃で１時間撹拌した。二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル０．０１５ｍＬ（０．０２ｇ、０．０６９ｍｍｏＬ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。さらに二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル０．０１５ｍＬ（０．０２ｇ、０．０６９ｍｍｏＬ）を追加し、５０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応液に酢酸エチルおよび飽和食塩水を加え、しばらく室温で撹拌した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮することにより、Ｕ－０１１－１（５７０．５ｍｇ、収率定量的）を白色泡状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　８１８（Ｍ＋Ｈ）＋
１１－２．Ｕ－０１１－２
（Ｕ－０１１－２）
　０．２－０．５ｍＬのマイクロウェーブ反応用容器に入れたＵ－０１１－１（５１．０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏＬ）およびビス（４－ニトロフェニル）カーボネート（３８．８ｍｇ、０．１２８ｍｍｏＬ）のジクロロメタン１ｍＬ溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン０．０３５ｍＬ（２５．９７ｍｇ、０．２０１ｍｍｏＬ）を加え、窒素封入し、室温で３時間撹拌した。その後、マイクロウェーブ反応装置（Ｂｉｏｔａｇｅ社）に供し、８０℃で１時間反応させた。その後、ビス（４－ニトロフェニル）カーボネート（１００．０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏＬ）およびジクロロメタン０．５ｍＬを追加し、室温で６６時間撹拌した。反応液を山善中圧分取（ユニバーサルプレミアムシリカゲル、Ｓ（７ｇ）（２連結）に付し、ヘキサン／酢酸エチル＝３３／６７（Ｖ／Ｖ）→１２／８８（Ｖ／Ｖ）で溶離し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、Ｕ－０１１－２（４６．７ｍｇ、収率７６．１９％）を微黄色泡状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　９８３（Ｍ＋Ｈ）＋
１１－３．Ｕ－０１１－３
（Ｕ－０１１－３）
　２０ｍＬのナシ型フラスコに入れたＵ－０１１－２（４６．７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏＬ）および３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４－オクタオキサペンタコサン－１－アミン（３４．３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏＬ）のジクロロメタン２ｍＬ溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン０．０３０ｍＬ（２２．２６ｍｇ、０．１７２ｍｍｏＬ）を加え、アルゴン雰囲気下室温で４時間撹拌し、次いで室温で１６．７５時間放置した。反応液をジクロロメタンで希釈し、富士シリシアＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ　Ｑ－Ｐａｃｋ　ＤＩＯＬ６０　Ｓｉｚｅ２０に充填し、ヘキサン／酢酸エチル＝０→１００で溶離し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、Ｕ－０１１－３（４９．２ｍｇ、収率８４．３８％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１２２７（Ｍ＋Ｈ）＋
１１－４．Ｕ－０１１
（Ｕ－０１１）
　３０ｍＬのナシ型フラスコに入れたＵ－０１１－３（４７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏＬ）のジクロロメタン２ｍＬ溶液に、トリフルオロ酢酸０．５０ｍＬ（７４４．５ｍｇ、６．５３ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で０．６７時間撹拌した。その後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣に０．１％ギ酸－アセトニトリル／水＝１／９（Ｖ／Ｖ）を加え、凍結乾燥することにより、Ｕ－０１１のトリフルオロ酢酸塩（４７．３ｍｇ、収率９９．５１％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１１２７（Ｍ＋Ｈ）＋
製造例１２．Ｕ－０１２
１２－１．Ｕ－０１２－１
（Ｕ－０１２－１）
　０．２ｍＬ－０．５ｍＬのマイクロウェーブ反応用容器に入れたＵ－０１１－１（１２．９５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏＬ）および４－ジメチルアミノピリジン（１．４６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏＬ）のピリジン０．３ｍＬ溶液に、２，４，６－トリメチルピリジン０．０１０ｍＬ（９．１７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏＬ）および２－クロロギ酸　２－メトキシエチル０．０５０ｍＬ（５９．６ｍｇ、０．４３ｍｍｏＬ）を加え、窒素封入し、マイクロウェーブ反応装置（Ｂｉｏｔａｇｅ社）に供し、１００℃で３時間反応させた。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で１回、５％硫酸水素カリウム水溶液で３回、飽和重曹水で１回、および飽和食塩水で１回順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣をヘキサン／酢酸エチル＝４／６（Ｖ／Ｖ）に溶解し、富士シリシアＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ　Ｑ－Ｐａｃｋ　ＤＩＯＬ６０　Ｓｉｚｅ１０に充填し、ヘキサン／酢酸エチル＝３９／６１（Ｖ／Ｖ）→１８／８２（Ｖ／Ｖ）で溶離し、得られた目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、Ｕ－０１２－１（９．４ｍｇ、収率６４．５３％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　９２０（Ｍ＋Ｈ）＋
１２－２．Ｕ－０１２
（Ｕ－０１２）
　２０ｍＬのナシ型フラスコに入れたＵ－０１２－１（９．４ｍｇ、０．０１０２２ｍｍｏＬ）のジクロロメタン１ｍＬ溶液に、トリフルオロ酢酸０．０５０ｍＬ（７４．４５ｍｇ、０．６５３ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。その後、室温でトリフルオロ酢酸０．４５０ｍＬ（６７０．０５ｍｇ、５．８８ｍｍｏＬ）を追加し、室温で０．５時間撹拌した。その後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣をＨＰＬＣ分取し（カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＳｕｎＦｉｒｅ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８　５μｍ　ＯＤＢ　１９＊１５０ｍｍ、０．１％ギ酸－アセトニトリル／水（Ｖ／Ｖ）＝３０／７０→９５／５）、目的物を含む画分を減圧濃縮した。濃縮残渣に０．１％ギ酸水溶液を加え、凍結乾燥することにより、Ｕ－０１２のギ酸塩（３．８ｍｇ、収率４２．９５％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　８２０（Ｍ＋Ｈ）＋
製造例１３．Ｕ－０１３
１３－１．Ｕ－０１３－１
（Ｕ－０１３－１）
　２００ｍＬのナスフラスコに入れたｔｅｒｔ－ブチル　ヒドロキシ（メチル）カーバメート（７．４０ｇ、５０．３ｍｍｏＬ）および炭酸カリウム（１３．８４ｇ、１００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル５０ｍＬ溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら（（２－ブロモエトキシ）メチル）ベンゼン（１１．３６ｇ、５２．８ｍｍｏＬ）を室温で加え、８０℃で５時間撹拌した。反応終了後、室温まで放冷し、減圧濃縮した。残渣に飽和重曹水を加え、ジイソプロピルエーテルで２回抽出した。得られた有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を山善中圧分取（シリカ、Ｌ（４０ｇ）、ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５（Ｖ／Ｖ）→８０／２０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、Ｕ－０１３－１（１５．１１ｇ、収率定量的）を無色油状物として得た。
１３－２．Ｕ－０１３－２
（Ｕ－０１３－２）
　２００ｍＬのナスフラスコに入れたＵ－０１３－１（２．８ｇ、９．９５ｍｍｏＬ）および１０％パラジウム炭素（１．４ｇ、０．６５８ｍｍｏＬ）のエタノール５０ｍＬ溶液を、水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応終了後、触媒をろ別し、反応溶液を減圧濃縮することにより、Ｕ－０１３－２（１．９０ｇ、収率９９．８４％）を淡黄色油状物として得た。
１３－３．Ｕ－０１３－３
（Ｕ－０１３－３）
　３０ｍＬの円筒型フラスコに入れたＵ－０１３－２（０．１９ｇ、０．９９４ｍｍｏＬ）のジクロロメタン５ｍＬ溶液に、撹拌しながらデス－マーチンペルヨージナン（０．５１ｇ、１．２０２ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、さらにチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で２０分間撹拌した後、その混合溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮することにより、Ｕ－０１３－３（１６２．７ｍｇ、収率８６．５４％）を微黄色油状物として得た。
１３－４．Ｕ－０１３－４
（Ｕ－０１３－４）
　３０ｍＬの円筒型フラスコに入れたＭＭＡＥ（０．３０ｇ、０．４１８ｍｍｏＬ）およびＵ－０１３－３（０．１６ｇ、０．８４６ｍｍｏＬ）のジクロロメタン５ｍＬ溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１８ｇ、０．８４９ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、その混合溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮することにより、Ｕ－０１３－４の粗体を黄色固体として得た。得られた粗体を山善中圧分取（シリカ、Ｍ（１６ｇ）、酢酸エチル／メタノール＝１００／０（Ｖ／Ｖ）→９５／５（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、Ｕ－０１３－４（２０６．５ｍｇ、収率５５．４６％）を無色泡状物として得た。
ＭＳ（ＤＵＩＳ）ｍ／ｚ　８９３（Ｍ＋Ｈ）＋
１３－５．Ｕ－０１３
（Ｕ－０１３の塩酸塩）
　３０ｍＬの円筒型フラスコに入れたＵ－０１３－４（４５．３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏＬ）のジクロロメタン０．２ｍＬ溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら４Ｍ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液１ｍＬ（４ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した後、水とアセトニトリル混合溶媒に溶解し、凍結乾燥することにより、Ｕ－０１３の塩酸塩（４４．３ｍｇ、収率定量的）を微黄色泡状物として得た。
ＭＳ（ＤＵＩＳ）ｍ／ｚ　７９１（Ｍ＋Ｈ）＋
製造例１４．Ｕ－０１４
１４－１．Ｕ－０１４－１
（Ｕ－０１４－１）
　１０ｍＬの円筒型フラスコに入れたＵ－０１１－１（１０２．１ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－ブロモ－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイル　トリアセテート（４６３．２ｍｇ、１．１７ｍｍｏＬ）のジクロロメタン１．８ｍＬ溶液に、室温で２，４，６－トリメチルピリジン０．２５５ｍＬ（２３３．８ｍｇ、１．９３ｍｍｏＬ）を加えた。アルゴン雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸銀（３８７．２ｍｇ、１．９３ｍｍｏＬ）を添加後、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、セライト５４５で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液および洗液を５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、濃縮残渣を得た。下記に示す条件にて精製することにより、Ｕ－０１４－１（１２８ｍｇ、収率９０．４％）を白色泡状物として得た。 
ＭＳ（ＤＵＩＳ）ｍ／ｚ　１１３４（Ｍ＋Ｈ）＋
　リサイクル分取装置（ＹＭＣ社）：ＬＣ　Ｆｏｒｔｅ／Ｒ
　カラム（ＹＭＣ社）：Ｔ－３００００（２１．２ｍｍφｘ６００ｍｍ、５０ｎｍ）とＴ－４０００（２１．２ｍｍφｘ６００ｍｍ、１０ｎｍ）とＴ－２０００（２１．２ｍｍφｘ６００ｍｍ、５ｎｍ）を３連結して使用。
　溶離液：酢酸エチル
　温度：室温
１４－２．Ｕ－０１４
（Ｕ－０１４）
　１００ｍＬのナスフラスコに入れたＵ－０１４－１（１６６ｍｇ、０．１４６ｍｍｏＬ）および２，６－ジメチルピリジン０．０９０ｍＬ（８３．２７ｍｇ、０．７７７ｍｍｏＬ）のジクロロメタン５ｍＬ溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル０．１３５ｍＬ（１６６．０５ｍｇ、０．７４７ｍｍｏＬ）を氷冷下で加え、氷冷下で１時間撹拌した。反応終了後、氷冷下で反応液に飽和重曹水を加え、分液した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮残渣を得た。下記に示す条件にて精製し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、無色油状物を得た。これにアセトニトリル２ｍＬおよび蒸留水５ｍＬを加えた後、凍結乾燥することにより、Ｕ－０１４（４３．３ｍｇ、収率２８．６１％）を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＤＵＩＳ）ｍ／ｚ　１０３４（Ｍ＋Ｈ）＋
　リサイクル分取装置（ＹＭＣ社）：ＬＣ　Ｆｏｒｔｅ／Ｒ
　カラム（ＹＭＣ社）：Ｔ－３００００（２１．２ｍｍφｘ６００ｍｍ、５０ｎｍ）とＴ－４０００（２１．２ｍｍφｘ６００ｍｍ、１０ｎｍ）とＴ－２０００（２１．２ｍｍφｘ６００ｍｍ、５ｎｍ）を３連結して使用。
　溶離液：酢酸エチル
　温度：室温
製造例１５．Ｕ－０１５
１５－１．Ｕ－０１５－１
（Ｕ－０１５－１）
　３０ｍＬの円筒型フラスコに入れたＵ－０１１－２（１０１．３ｍｇ、０．１０３ｍｍｏＬ）および２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５－ドデカオキサヘプタトリアコンタン－３７－アミン（９８．１ｍｇ、０．１７５ｍｍｏＬ）のジクロロメタン３ｍＬ溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン０．０６０ｍＬ（４４．５２ｍｇ、０．３４４ｍｍｏＬ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で７時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮した。下記に示す条件にて分離精製し、得られた酢酸エチル溶液１５０ｍＬを、水５０ｍＬで２回、および飽和食塩水５０ｍＬで１回順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、Ｕ－０１５－１（９１．８ｍｇ、収率６３．４７％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＤＵＩＳ）ｍ／ｚ　７０２（Ｍ＋２Ｈ）２＋
　リサイクル分取装置（ＹＭＣ社）：ＬＣ　Ｆｏｒｔｅ／Ｒ
　カラム（ＹＭＣ社）：Ｔ－３００００　（２１．２ｍｍφｘ６００ｍｍ、５０ｎｍ）とＴ－４０００（２１．２ｍｍφｘ６００ｍｍ、１０ｎｍ）とＴ－２０００（２１．２ｍｍφｘ６００ｍｍ、５ｎｍ）を３連結して使用。
　溶離液：酢酸エチル
　温度：室温
１５－２．Ｕ－０１５
（Ｕ－０１５）
　５０ｍＬのナスフラスコに入れたＵ－０１５－１（８８．２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏＬ）のジクロロメタン５ｍＬ溶液に、トリフルオロ酢酸０．４８ｍＬ（７１４．７２ｍｇ、６．２７ｍｍｏＬ）を氷冷下で加え、氷冷下で１．２５時間撹拌をした。その後室温で１．５時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣に０．１％ギ酸のアセトニトリル溶液／水＝１／９（Ｖ／Ｖ）５ｍＬ溶液および０．１％ギ酸のアセトニトリル溶液／水＝５／５（Ｖ／Ｖ）５ｍＬ溶液を加え、凍結乾燥することにより、Ｕ－０１５のトリフルオロ酢酸塩（９６．１ｍｇ、収率定量的）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１３０４（Ｍ＋Ｈ）＋
製造例１６．Ｕ－０１６
１６－１．Ｕ－０１６－１
（Ｕ－０１６－１）
　５０ｍＬのナスフラスコに入れたｔｅｒｔ－ブチル（３－フルオロ－４－（２－オキソエチル）フェニル）カーバメート（５７．０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏＬ）およびＭＭＡＥ（１０６．３ｍｇ、０．１４８ｍｍｏＬ）のジクロロメタン２．５ｍＬ溶液に、酢酸０．０１５ｍＬ（１５．８３ｍｇ、０．２６４ｍｍｏＬ）を加えた後、氷冷下でアルゴン雰囲気下撹拌しながらナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６５．０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチル５ｍＬで希釈し、飽和重曹水３ｍＬを加え、室温でしばらく撹拌した後、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣をヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０（Ｖ／Ｖ）に溶解し、富士シリシアＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ　Ｑ－Ｐａｃｋ　ＤＩＯＬ６０　Ｓｉｚｅ１０に付し、ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０（Ｖ／Ｖ）→１９／８１（Ｖ／Ｖ）で溶出させ、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、Ｕ－０１６－１（１４０．２ｍｇ、収率９９．１３％）を白色泡状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　９５５（Ｍ＋Ｈ）＋
１６－２．Ｕ－０１６
（Ｕ－０１６）
　５０ｍＬのナスフラスコに入れたＵ－０１６－１（１３６ｍｇ、０．１４２ｍｍｏＬ）のジクロロメタン３．６ｍＬ溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらトリフルオロ酢酸０．５４５ｍＬ（８１１．５１ｍｇ、７．１２ｍｍｏＬ）を氷冷下で加え、氷冷下で０．５時間撹拌した。その後、室温で１時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮し、ジクロロメタン５ｍＬ、および飽和重曹水５ｍＬを加え、分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、濃縮残渣を得た。下記条件にて分離精製し、得られた画分を減圧濃縮することにより、Ｕ－０１６（９３．９ｍｇ、収率７７．１３％）を白色泡状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　８５５（Ｍ＋Ｈ）＋
　リサイクル分取装置（ＹＭＣ社）：ＬＣ　Ｆｏｒｔｅ／Ｒ
　カラム（ＹＭＣ社）：Ｔ－３００００　（２１．２ｍｍφｘ６００ｍｍ、５０ｎｍ）とＴ－４０００（２１．２ｍｍφｘ６００ｍｍ、１０ｎｍ）とＴ－２０００（２１．２ｍｍφｘ６００ｍｍ、５ｎｍ）を３連結して使用。
　溶離液：アセトニトリル
　温度：室温
製造例１７．Ｕ－０１７
１７－１．Ｕ－０１７－１
（Ｕ－０１７－１）
　３０ｍＬの円筒型フラスコに入れたＭＭＡＥ（７１．８ｍｇ、０．１００ｍｍｏＬ）およびメチル　４－オキソブタノエート（３４．８ｍｇ、０．３００ｍｍｏＬ）のジクロロメタン１ｍＬ溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６３．６ｍｇ、０．３００ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮することにより、Ｕ－０１７－１の粗体を、黄色固体として得た。得られた固体を山善中圧分取（シリカ、Ｍ（１６ｇ）、ジクロロエタン／メタノール＝１００／０（Ｖ／Ｖ）→９０／１０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、Ｕ－０１７－１（２０．２ｍｇ、収率２４．６９％）を無色泡状物として得た。
１７－２．Ｕ－０１７
（Ｕ－０１７）
　１０ｍＬの円筒型フラスコに入れたＵ－０１７－１（２０．２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏＬ）のエタノール０．４ｍＬ溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら２規定の水酸化ナトリウム水溶液０．０５０ｍＬを室温で加え、室温で２時間撹拌した。２規定の塩酸０．２ｍＬを加えて中和した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド０．４ｍＬを加え、さらに１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７．５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏＬ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（６．５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏＬ）、メシル酸エキサテカン（１３．１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏＬ）、およびトリエチルアミン０．０１ｍＬ（７．２６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏＬ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルを加えて分液した後、不溶物をろ別し、有機層を山善中圧分取（シリカ、Ｓ（７ｇ）、ジクロロエタン／メタノール＝９０／１０（Ｖ／Ｖ）→８０／２０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物（Ｒｆ値＝０．４（ジクロロエタン／メタノール＝９０／１０（Ｖ／Ｖ）））を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を以下の条件で分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を飽和重曹水で中和した後、減圧濃縮し、残渣に水を加えた後、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、水／アセトニトリルに溶解し、凍結乾燥することにより、Ｕ－０１７（３．８ｍｇ、収率１２．６％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＤＵＩＳ）ｍ／ｚ　１２２２（Ｍ＋Ｈ）＋
　カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＳｕｎＦｉｒｅ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８　５μｍ　ＯＤＢ　１９＊１５０ｍｍ
　流速：１７ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：０．１％ギ酸水溶液（Ａ液）－アセトニトリル（Ｂ液）
　グラディエント（Ｂ液）：３０％（０．００ｍｉｎ．）→５０％（１０．００ｍｉｎ．）
製造例１８．Ｕ－０１８
１８－１．Ｕ－０１８－１
（Ｕ－０１８－１）
　２０ｍＬの円筒型フラスコに入れたＵ－０１１－２（６１．５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏＬ）のジクロロメタン０．４ｍＬ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらプロプ－２－イン－１－アミン０．００８ｍＬ（６．８８ｍｇ、０．１２５ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。得られた残渣を山善中圧分取（Ｒｆ値＝０．２５（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／８０（Ｖ／Ｖ））（シリカ、Ｍ（１６ｇ）））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、Ｕ－０１８－１（５７．６ｍｇ、収率定量的）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　９００（Ｍ＋Ｈ）＋
１８－２．Ｕ－０１８－２
（Ｕ－０１８－２）
　２０ｍＬの円筒型フラスコに入れたＵ－０１８－１（６７．６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏＬ）のジクロロメタン０．２ｍＬ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリフルオロ酢酸０．０６４ｍＬ（９５．３６ｍｇ、０．８３６ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮し、得られた残渣を以下の条件で分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、Ｕ－０１８－２（１７．２ｍｇ、収率２８．６３％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　７９９（Ｍ＋Ｈ）＋
　カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＳｕｎＦｉｒｅ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８　５μｍ　ＯＤＢ　１９＊１５０ｍｍ
　流速：１７ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：０．１％ギ酸水溶液（Ａ液）→０．１％ギ酸アセトニトリル溶液（Ｂ液）
　グラディエント（Ｂ液）：２０％（０．００ｍｉｎ．）→９５％（１０．００ｍｉｎ．）
１８－３．Ｕ－０１８
（Ｕ－０１８）
　２０ｍＬの円筒型フラスコに入れたＵ－０１８－２（８．８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏＬ）の水０．１ｍＬ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－２－アジド－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリオール（３．８ｍｇ、３．０９μｍｏＬ）、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（３．５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏＬ）、およびアスコルビン酸ナトリウム（７．１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で５分間撹拌した。得られた残渣を以下の条件で分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、Ｕ－０１８（３．１ｍｇ、収率２８．０３％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＤＵＩＳ）ｍ／ｚ　１０４６（Ｍ＋ＨＣＯＯ）－
　カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＳｕｎＦｉｒｅ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８　５μｍ　ＯＤＢ　１９＊１５０ｍｍ
　流速：１７ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：０．１％ギ酸水溶液（Ａ液）－０．１％ギ酸アセトニトリル溶液（Ｂ液）
　グラディエント（Ｂ液）：２０％（０．００ｍｉｎ．）→６１％（６．００ｍｉｎ．）
製造例１９．Ｕ－０１９
（Ｕ－０１９）
　１０ｍＬの円筒型フラスコに入れた製造例１８－１（Ｕ－０１８－１）（８．２ｍｇ、１０．２６μｍｏＬ）の水０．２ｍＬ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－６－アジド－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸（２．８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏＬ）、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（２．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏＬ）、およびアスコルビン酸ナトリウム（３．５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で５分間撹拌した。得られた残渣を以下の条件で分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、Ｕ－０１９（５．４ｍｇ、収率５１．６８％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１０１６（Ｍ－Ｈ）－
　カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＳｕｎＦｉｒｅ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８　５μｍ　ＯＤＢ　１９＊１５０ｍｍ
　流速：１７ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：０．１％ギ酸水溶液（Ａ液）－０．１％ギ酸アセトニトリル溶液（Ｂ液）
　グラディエント（Ｂ液）：２０％（０．００ｍｉｎ．）→６１％（７．００ｍｉｎ．）
製造例２０．Ｕ－０２０
２０－１．Ｕ－０２０－１
（Ｕ－０２０－１）
　２０ｍＬの円筒型フラスコに入れたＵ－０１１－２（５０．０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏＬ）のジクロロメタン０．２ｍＬ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらプロプ－２－イン－１－オール０．００５８７ｍＬ（５．７１ｍｇ、０．１０２ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で４５分間撹拌した。次いで、４－ジメチルアミノピリジン（０．８ｍｇ、６．５５μｍｏＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で２．５時間撹拌した。次いで、プロプ－２－イン－１－オール０．００５８７ｍＬ（５．７１ｍｇ、０．１０２ｍｍｏＬ）を追加し、１４時間撹拌した。得られた残渣を山善中圧分取（Ｒｆ値＝０．３（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／８０（Ｖ／Ｖ）（シリカ、Ｍ（１６ｇ）））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、Ｕ－０２０－１（３７．８ｍｇ、収率８２．５７％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　９００（Ｍ＋Ｈ）＋
２０－２．Ｕ－０２０－２
（Ｕ－０２０－２）
　２０ｍＬの円筒型フラスコに入れたＵ－０２０－１（３６．８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏＬ）のジクロロメタン０．２ｍＬ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリフルオロ酢酸０．０６９ｍＬ（１０２．８１ｍｇ、０．９０２ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で２．５時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮し、得られた残渣を以下の条件で分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去後、凍結乾燥することにより、Ｕ－０２０－２（１８．２ｍｇ、収率５５．６５％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　８００（Ｍ＋Ｈ）＋
　カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＳｕｎＦｉｒｅ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８　５μｍ　ＯＤＢ　１９＊１５０ｍｍ
　流速：１７ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：０．１％ギ酸水溶液（Ａ液）－０．１％ギ酸アセトニトリル溶液（Ｂ液）
グラディエント（Ｂ液）：２０％（０．００ｍｉｎ．）→７５％（６．５０ｍｉｎ．）
２０－３．Ｕ－０２０
（Ｕ－０２０）
　２０ｍＬの円筒型フラスコに入れたＵ－０２０－２（５．８ｍｇ、７．２５μｍｏｌ）の水０．３ｍＬ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－６－アジド－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸（２．３ｍｇ、１０．４９μｍｏＬ）、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（０．６ｍｇ、２．４０３μｍｏＬ）、およびアスコルビン酸ナトリウム（０．８ｍｇ、３．７７μｍｏＬ）を室温で加え、室温で終夜撹拌した。得られた残渣を以下の条件で分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、Ｕ－０２０（６．３ｍｇ、収率８５．２６％）を白色固体として得た。
　ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１０２０（Ｍ＋Ｈ）＋
　カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＳｕｎＦｉｒｅ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８　５μｍ　ＯＤＢ　１９＊１５０ｍｍ
　流速：１７ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：０．１％ギ酸水溶液（Ａ液）－０．１％ギ酸アセトニトリル溶液（Ｂ液）
グラディエント（Ｂ液）：２０％（０．００ｍｉｎ．）→６１％（６．００ｍｉｎ．）
製造例２１．Ｕ－０２１
２１－１．Ｕ－０２１－１
（Ｕ－０２１－１）
　２０ｍＬの円筒型フラスコに入れたＵ－０１１－２（２５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏＬ）のジクロロメタン２ｍＬ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタンアミン塩酸塩（７．０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏＬ）およびトリエチルアミン０．００３５４ｍＬ（２．５７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。その後Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１ｍＬを添加し、１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮することにより、Ｕ－０２１－１の粗体を得た。更なる精製は行わずに次工程へ進めた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　９４２（Ｍ＋Ｈ）＋
２１－２．Ｕ－０２１
（Ｕ－０２１）
　２０ｍＬの円筒型フラスコに入れたＵ－０２１－１の粗体（２８４ｍｇ（含量８．５％））のジクロロメタン０．５ｍＬ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリフルオロ酢酸０．１０ｍＬ（１４９ｍｇ、１．３０７ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で１．５時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮した。得られた残渣を以下の条件で分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去後、凍結乾燥することにより、Ｕ－０２１のトリフルオロ酢酸塩（８．８ｍｇ）を白色固体として得た。
　カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＳｕｎＦｉｒｅ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８　５μｍ　ＯＤＢ　１９＊１５０ｍｍ
　流速：１７ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：０．１％ギ酸水溶液（Ａ液）－０．１％ギ酸アセトニトリル溶液（Ｂ液）
　グラディエント（Ｂ液）：５％（０．００ｍｉｎ．）→９５％（１０．５０ｍｉｎ．）
　得られた固体をジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣を減圧濃縮することにより、Ｕ－０２１（７．０ｍｇ、２１－１、２１－２のトータル収率３２．６３％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　８４０（Ｍ－Ｈ）－
製造例２２．Ｕ－０２２
２２－１．Ｕ－０２２－１
（Ｕ－０２２－１）
　５０ｍLのナスフラスコに入れたＵ－０１１－１（４００ｍｇ、０．４８９ｍｍｏＬ）のトルエン６ｍＬ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら３－ブロモプロプ－１－イン０．１１ｍＬ（１７３．８ｍｇ、１．４６１ｍｍｏＬ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（３３．２ｍｇ、０．１０３ｍｍｏＬ）、および８規定の水酸化ナトリウム０．０６１ｍＬを室温で加え、室温で６時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合溶液をジクロロメタンで抽出した。得られた残渣を以下の条件で分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、Ｕ－０２２－１（１４２．１ｍｇ、収率３３．９５％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　８５７（Ｍ＋Ｈ）＋
　カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＳｕｎＦｉｒｅ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８　５μｍ　ＯＤＢ　１９＊１５０ｍｍ
　流速：１７ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：０．１％ギ酸水溶液（Ａ液）－アセトニトリル（Ｂ液）
　グラディエント（Ｂ液）：５０％（０．００ｍｉｎ．）→１００％（１０．００ｍｉｎ．）
２２－２．Ｕ－０２２－２
（Ｕ－０２２－２）
　２０ｍＬの円筒型フラスコに入れたＵ－０２２－１（１４２．１ｍｇ、０．１６６ｍｍｏＬ）のジクロロメタン０．４ｍＬ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリフルオロ酢酸０．２５４ｍＬ（３７８ｍｇ、３．３２ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で２０時間撹拌した。反応終了後、トリエチルアミンで中和し、減圧濃縮した。得られた残渣を以下の条件で分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、アセトニトリルを留去後、凍結乾燥することにより、Ｕ－０２２－２（６９．６ｍｇ、収率５５．４７％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＤＵＩＳ）ｍ／ｚ　７５７（Ｍ＋Ｈ）＋
　カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＳｕｎＦｉｒｅ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８　５μｍ　ＯＤＢ　１９＊１５０ｍｍ
　流速：１７ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：０．１％ギ酸水溶液（Ａ液）－アセトニトリル（Ｂ液）
　グラディエント（Ｂ液）：０％（０．００ｍｉｎ．）→５０％（１０．００ｍｉｎ．）
２２－３．Ｕ－０２２
（Ｕ－０２２）
　３０ｍＬの円筒型フラスコに入れたＵ－０２２－２（３０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏＬ）の水１ｍＬ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら、（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－アジド－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸（１１．２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏＬ）、硫酸銅５水和物（３．１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏＬ）、およびアスコルビン酸アトリウム（１２．７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で１５時間撹拌した。得られた残渣を以下の条件に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、Ｕ－０２２の粗体を黄色固体として得た。
　カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＸＳｅｌｅｃｔ　ＨＳＳ　Ｃ１８　ＳＢ　ＯＢＤ　５μｍ　ＯＤＢ　１９＊１５０ｍｍ
　流速：１７ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：
０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸入りアセトニトリル＝９０／１０（Ａ液）－
０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸入りアセトニトリル＝１０／９０（Ｂ液）
　グラディエント（Ｂ液）：０％（０．００ｍｉｎ．）→０％（５．００ｍｉｎ．）→５０％（５．１０ｍｉｎ．）→５０％（２０．００ｍｉｎ．）
　得られたＵ－０２２の粗体を以下に示す条件にて精製し、得られた残渣を凍結乾燥しＵ－０２２（１８．８ｍｇ、収率３７．７２％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　９７６（Ｍ＋Ｈ）＋
　カラム：Ａｓａｈｉｐａｋ　ＧＳ－５１０―２０Ｇ，ＧＳ－３１０―２０Ｇ，ＧＳ－３１０―２０Ｇ（３連結）ｓｈｏｄｅｘ社）　２０＊５００ｍｍ、１３μｍ
　流速：７．５ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：０．１％ギ酸／０．１％ギ酸のアセトニトリル＝９０／１０
　検出波長：２５４ｎｍ
製造例２３．Ｕ－０２３
２３－１．Ｕ－０２３－１
（Ｕ－０２３－１）
　５０ｍＬのナスフラスコに入れた（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－２－（メトキシカルボニル）－６－（４－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリル　トリアセテート（０．７９８２ｇ、１．３１８ｍｍｏＬ）のジクロロメタン８ｍＬ溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１．２０ｍＬ（０．８６ｇ、６．８９ｍｍｏＬ）及び２－（メチルスルホニル）エタン－１－アミン　塩酸塩（０．２１０５ｇ、１．３１９ｍｍｏＬ）を室温で順次加え、室温で７２時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル３０ｍＬで希釈し、飽和重曹水１０ｍＬで５回、次いで飽和食塩水２０ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を山善中圧分取（シリカ、Ｌ（４０ｇ）、ヘキサン／酢酸エチル＝１０／９０（Ｖ／Ｖ）、（Ｒｆ＝０．５１（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／９０（Ｖ／Ｖ））））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、Ｕ－０２３－１（６７７．８ｍｇ、収率８７．２１％）を白色泡状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　６３５（Ｍ＋ＨＣＯＯＨ）＋
２３－２．Ｕ－０２３－２
（Ｕ－０２３－２）
　２０ｍＬの円筒型フラスコに入れたＵ－０２３－１（１００．３ｍｇ、０．１７０ｍｍｏＬ）のジクロロメタン１．５ｍＬ溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらパラホルムアルデヒド（９．３０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏＬ）及びトリメチルシリルクロリド３３μＬ（２８．２５ｍｇ、０．２６０ｍｍｏＬ）を室温で順次加え、室温で５時間撹拌した。反応液を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、得られた濾液を室温で減圧濃縮することにより、Ｕ－０２３－２（１０７．１ｍｇ、収率９８．６７％）を白色泡状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　６５１（Ｍ＋Ｈ２Ｏ）＋
２３－３．Ｕ－０２３－３
（Ｕ－０２３－３）
　２０ｍＬの円筒型フラスコに入れたＵ－０１１－１（１００．８ｍｇ、０．１２３ｍｍｏＬ）のジクロロメタン０．５ｍＬ溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１５０μＬ（１１１．３ｍｇ、０．８６１ｍｍｏＬ）及びＵ－０２３－２（１０８．５５ｍｇ、０．１７０ｍｍｏＬ）のジクロロメタン１ｍＬ溶液を室温で順次加え、室温で２２．５時間撹拌した。その後、室温で２，４，６－トリメチルピリジン１１０μＬ（１０１．２ｍｇ、０．８３５ｍｍｏＬ）を加え、次いでＵ－０２３－２（１７１．３ｍｇ、０．２６８ｍｍｏＬ）のジクロロメタン２ｍＬ溶液を加え、室温で２１時間撹拌した後、反応液に窒素を吹き付けて溶媒を留去した。ジクロロメタン０．７５ｍＬを加えた後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン２５０μＬ（１８５．５ｍｇ、１．４３５ｍｍｏＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。その後、氷冷し、Ｕ－０２３－２（４４６．７ｍｇ、０．７００ｍｍｏＬ）のジクロロメタン３ｍＬ溶液を滴下し、滴下終了後、室温に戻し、１８時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、５重量％硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を山善中圧分取（富士シリシアＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ　Ｑ－Ｐａｃｋ　ＤＩＯＬ６０　Ｓｉｚｅ６０、ヘキサン／酢酸エチル＝３０／７０（Ｖ／Ｖ）（Ｒｆ＝０．３０（ヘキサン／酢酸エチル＝３０／７０（Ｖ／Ｖ））））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、Ｕ－０２３－３の粗体を白色泡状物として得た。
　得られた白色泡状物を以下に示す条件にて精製を行いＵ－０２３－３（４６．０ｍｇ、収率２６．３％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１４２０（Ｍ＋Ｈ）＋
　カラム：ＹＭＣ－ＧＰＣ　Ｔ－３００００，Ｔ－４０００，Ｔ－２０００（３連結）　２１．２＊６００ｍｍ、１０μｍ
　流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：酢酸エチル
　温度：室温
　検出波長：２５４、２８５ｎｍ
２３－４．Ｕ－０２３－４
（Ｕ－０２３－４）
　１００ｍＬのナスフラスコに入れたＵ－０２３－３（４３．２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏＬ）及び２，６－ジメチルピリジン１６０μＬ（１４３ｍｇ、１．３８１ｍｍｏＬ）のジクロロメタン２０ｍＬ溶液に、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら、トリメチルシリル　トリフルオロメタンスルホネート２４０μＬ（２９５．２ｍｇ、１．３２８ｍｍｏＬ）を氷冷下で加え、氷冷下で２０時間撹拌した。その後、氷冷下で反応液に飽和重曹水２０ｍＬを加え、しばらく室温で撹拌した後、ジクロロメタンを加えて抽出した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。以下に示す条件にて精製を行い、目的物を含む画分を減圧濃縮し、白色泡状物を得た。これにアセトニトリル２ｍＬ及び蒸留水４ｍＬを加えた後、凍結乾燥することにより、Ｕ－０２３－４（１８．３ｍｇ、収率４５．５８％)を白色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１３２０（Ｍ＋Ｈ）＋
　カラム：Ａｓａｈｉｐａｋ　ＧＳ－５１０―２０Ｇ，ＧＳ－３１０―２０Ｇ，ＧＳ－３１０―２０Ｇ（３連結）（ｓｈｏｄｅｘ社）　２０＊５００ｍｍ、１３μｍ
　流速：１７ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：アセトニトリル
　検出波長：２２０ｎｍ
２３－５．Ｕ－０２３
（Ｕ－０２３）
　２０ｍＬのナシ型フラスコに入れたＵ－０２３－４（１７．１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏＬ）のメタノール４ｍＬ溶液に、空気雰囲気下、氷冷下で撹拌しながら、１規定の水酸化リチウム５２μＬを加えた後、室温に戻し、９．５時間撹拌した。その後、５０ｍＭのギ酸アンモニウム水溶液４ｍＬ（１２．６１ｍｇ、０．２００ｍｍｏＬ)を加えた。以下に示す条件にて精製を行い目的物を含む画分を減圧濃縮し、濃縮残渣にアセトニトリル１５ｍＬを加えた後、凍結乾燥することにより、Ｕ－０２３（１３．１０ｍｇ、収率８５．７１％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１１８０（Ｍ＋Ｈ）＋
　カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ　ＣＳＨ，Ｐｒｅｐ　Ｆｌｕｏｒｏ－Ｐｈｅｎｙｌ（Ｗａｔｅｒｓ社）
　５μｍ　１９＊１５０ｍｍ
　流速：１７ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：１０％メタノール水溶液（Ａ液）－９０％メタノール水溶液（Ｂ液）
　グラディエント（Ｂ液）：５０％（０．００ｍｉｎ．）→５０％（３．００ｍｉｎ．）
→６２％（９．５０ｍｉｎ．）
　検出波長：２２０ｎｍ
製造例２４．Ｕ－０２４
（Ｕ－０２４）
　３０ｍＬの円筒型フラスコに入れたＭＭＡＦ（０．２２ｇ、０．３０１ｍｍｏＬ）のジクロロメタン１ｍＬ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらメタンスルホン酸５８μＬ（０．０９ｇ、０．８９３ｍｍｏＬ）を室温で加え、６０℃で４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重曹水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を山善中圧分取（シリカ、Ｍ（１６ｇ）、酢酸エチル／メタノール＝１００／０（Ｖ／Ｖ）→６０／４０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、Ｕ－０２４（１８３．９ｍｇ、収率７４．６１％）を無色泡状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　８２１（Ｍ＋Ｈ）＋
製造例２５．Ｕ－０２５
２５－１．Ｕ－０２５－１
（Ｕ－０２５－１）
　５ｍＬのサンプル瓶に入れたＭＭＡＥ（４３．５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏＬ）のジクロロメタン１ｍＬ溶液に、室温下、撹拌しながら、２－（ベンジルオキシ）アセトアルデヒド１０．３μＬ（１１．０１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏＬ）、酢酸５．２μＬ（５．４９ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２５．１ｍｇ、０．１１８ｍｍｏＬ）を順次加えた後、室温で１．５時間撹拌した。反応終了後、室温で撹拌しながら、飽和重曹水１．５ｍＬを滴下し、室温で３０分間撹拌した。有機層を分離後、水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、山善中圧分取（シリカ、Ｓ（７ｇ）、ジクロロメタン／２－プロパノール＝９５／５（Ｖ／Ｖ））（Ｒｆ＝０．４７（ジクロロメタン／２－プロパノール＝９５／５（Ｖ／Ｖ）））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、Ｕ－０２５－１（４３．８ｍｇ、収率８４．８４％）を白色泡状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　８５３（Ｍ＋Ｈ）＋
２５－２．Ｕ－０２５の合成
（Ｕ－０２５）
　５０ｍＬのナシ型フラスコに入れたＵ－０２５－１（４３．８ｍｇ、０．０５１ｍｍｏＬ）のエタノール２ｍＬ溶液に、窒素雰囲気下、５％パラジウム炭素（ＡＳＣＡ－２タイプ、５０％含水）１０．９４ｍｇ（０．２７３ｍｇ、２．５７μｍｏＬ）を加え、減圧脱気した後、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。その後、酢酸０．２ｍＬを加え、室温で１時間撹拌した。その後、バス温度６０℃で４．５時間加熱撹拌した。反応終了後、放冷し、反応液をセライト５４５（商品名）を用いて濾過し、エタノールで洗浄し、得られた濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣にアセトニトリル２ｍＬ、および蒸留水３ｍＬを加え、凍結乾燥することにより、Ｕ－０２５（３４．６ｍｇ、収率８８．３４％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　７６３（Ｍ＋Ｈ）＋
製造例２６．Ｕ－０２６
（Ｕ－０２６）
　５ｍＬのサンプル瓶に入れたＭＭＡＥ（６３．２ｍｇ、０．０８８ｍｍｏＬ）のジクロロメタン１．５ｍＬ溶液に、室温下、撹拌しながら、５．６Ｍのグルタルアルデヒド水溶液８．００μＬ（４．４９ｍｇ、０．０４５ｍｍｏＬ）、酢酸８．００μＬ（８．４４ｍｇ、０．１４１ｍｍｏＬ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３９．６ｍｇ、０．１８７ｍｍｏＬ）を順次加えた後、室温で２．５時間撹拌した。反応終了後、室温下で撹拌しながら、飽和重曹水２ｍＬを滴下し、滴下終了後、室温で３０分間撹拌した。有機層を分離後、水層をジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣を以下に示す条件にて精製し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、ジエチルエーテルを加え、超音波処理し、生成した固体を吸引濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することにより、Ｕ－０２６（３６．３２ｍｇ、収率５３．９％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　７５３（Ｍ＋２Ｈ）２＋
　カラム：ＹＭＣ－ＧＰＣ　Ｔ－３００００，Ｔ－４０００，Ｔ－２０００（３連結）　２１．２＊６００ｍｍ、１０μｍ
　流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：酢酸エチル
　温度：室温
　検出波長：２６０ｎｍ
製造例２７．Ｕ－０２７
２７－１．Ｕ－０２７－１
（Ｕ－０２７－１）
　３０ｍＬのナシ型フラスコに入れたＵ－０１１－１（１０２．１ｍｇ、０．１２５ｍｍｏＬ）のトルエン１．３ｍＬ溶液に、空気雰囲気下撹拌しながらテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（２．１６ｍｇ、６．３６μｍｏＬ）及び３－ブロモプロプ－１－エン１６μＬ（２２．３７ｍｇ、０．１８５ｍｍｏＬ）を室温で加えた。その後、室温で５０重量％の水酸化ナトリウム水溶液２３０μＬ（３４５ｍｇ、４．３１ｍｍｏＬ）を加えた後、室温で５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液にトルエン２ｍＬ及び水３ｍＬを加え、撹拌した後、分液した。有機層を水２ｍＬで洗浄した。有機層を酢酸エチルで希釈し、５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水、及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、白色泡状物を得た。残渣にジクロロメタンを加えて溶解し、山善中圧分取（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ＿ＣＯＯＨ＿ＭＢ１００－４０／７５（１１．０ｇ）、ジクロロメタン／２－プロパノール＝１００／０（Ｖ／Ｖ）→９０／１０（Ｖ／Ｖ）、（Ｒｆ＝０．９０（ジクロロメタン／２－プロパノール＝８０／２０（Ｖ／Ｖ））））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、白色泡状物を得た。これにアセトニトリル２ｍＬ及び超純水２ｍＬを加え、凍結乾燥することにより、Ｕ－０２７－１（５８．３ｍｇ、収率５４．４４％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　８５９（Ｍ＋Ｈ）＋
２７－２．Ｕ－０２７－２
（Ｕ－０２７－２）
　２０ｍＬのナシ型フラスコに入れたＵ－０２７－１（５４．６ｍｇ、０．０６４ｍｍｏＬ）のテトラヒドロフラン１ｍＬ溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら、０．５Ｍの９－ＢＢＮのテトラヒドロフラン溶液６４０μＬ（３９．０５ｍｇ、０．３２０ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で２．３３時間撹拌した。その後、室温で、０．５Ｍの９－ＢＢＮのテトラヒドロフラン溶液３６０μＬ（２１．９６ｍｇ、０．１８０ｍｍｏＬ）を追加し、室温で２．３３時間撹拌した。その後、氷冷し、メタノール１ｍＬを加えた後、室温に戻し、室温で１時間撹拌し、減圧濃縮した。濃縮残渣にテトラヒドロフラン１ｍＬ、テトラヒドロフラン１ｍＬ、及び１規定の水酸化ナトリウム１．０ｍＬを順次加えた後、氷冷し、３０重量％の過酸化水素水溶液１１０μＬ（１２２．１ｍｇ、１．０７７ｍｍｏＬ）を加え、氷冷下撹拌した後、室温で１時間撹拌した。その後、水５ｍＬ及び酢酸エチル５ｍＬを加えて分液した。有機層を５重量％硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水、及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、無色油状物を得た。残渣にジクロロメタンを加えて溶解し、山善中圧分取（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ＿ＣＯＯＨ（ＬｏｔＮｏ．ＨＵ２０９９９）＿ＭＢ１００－４０／７５（１１．０ｇ）、ジクロロメタン／２－プロパノール＝１００／０（Ｖ／Ｖ）→９０／１０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、無色油状物を得た。これにアセトニトリル１ｍＬ及び超純水１ｍＬを加え、凍結乾燥することにより、Ｕ－０２７－２（３９．２ｍｇ、収率７０．３２％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　８７７（Ｍ＋Ｈ）＋
２７－２．Ｕ－０２７
（Ｕ－０２７）
　３０ｍＬのナシ型フラスコに入れたＵ－０２７－２（３５．６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏＬ）のジクロロメタン３ｍＬ溶液に、アルゴン雰囲気下、氷冷下で撹拌しながら２，６－ジメチルピリジン９９μＬ（９１．６ｍｇ、０．８５６ｍｍｏＬ）及びトリメチルシリル　トリフルオロメタンスルホネート１３９μＬ（１７１ｍｇ、０．７７１ｍｍｏＬ）を氷冷下で加え、氷冷下で６時間撹拌した。氷冷下で反応液にジクロロメタン４ｍＬ及び飽和重曹水８ｍＬを加えて分液した。水層をジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、淡黄色油状物を得た。以下に示す条件にて精製を行い、目的物を含む画分を減圧濃縮し、濃縮残渣にアセトニトリル及び水を加えた後、凍結乾燥することにより、Ｕ－０２７（２１．６９ｍｇ、収率６８．７９％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　７７７（Ｍ＋Ｈ）＋
　カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＳｕｎＦｉｒｅ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８　５μｍ　ＯＤＢ　１９＊１５０ｍｍ
　流速：１７ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：アセトニトリル
　検出波長：２２０ｎｍ
製造例２８．Ｕ－０２８
（Ｕ－０２８）
　２０ｍＬの円筒型フラスコに入れたＵ－０２２－２（２６．４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、４－メチルベンゼンスルホニルアジドの１１～１５％トルエン溶液０．０９５ｍＬ（８５．５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏＬ）、及び２－アミノフェノール（４．０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏＬ）のアセトニトリル０．３ｍＬ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら酢酸銅（ＩＩ）（３．２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で５時間撹拌した後、１５時間静置した。反応終了後、窒素ブローでアセトニトリルを除き、メタノール１ｍＬを加えて２時間加熱還流した。得られた残渣を以下の条件で分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去後、凍結乾燥することにより、Ｕ－０２８の粗体を白色固体として得た。
　カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＳｕｎＦｉｒｅ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８　５μｍ　ＯＤＢ　１９＊１５０ｍｍ
　流速：１７ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：０．１％ギ酸水溶液（Ａ液）－アセトニトリル（Ｂ液）
　グラディエント（Ｂ液）：２０％（０．００ｍｉｎ．）→１００％（１０．００ｍｉｎ．）
　以下に示す条件にてにて精製した後、凍結乾燥することにより、Ｕ－０２８（２．１ｍｇ、収率７．５３％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＤＵＩＳ）ｍ／ｚ　７９９（Ｍ＋Ｈ）＋
　装置：ＬＣ　Ｆｏｒｔｅ／Ｒ　（ＹＭＣ社）
　カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＢ（２０　ｘ　２５０ｍｍ，　５ｕｍ）（ダイセル社）
　溶離液：ＭｅＯＨ
　流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ
　波長：２２０，２５４，２８５ｎｍ
製造例２９．Ｕ－０２９
（Ｕ－０２９）
　３０ｍＬの円筒管に入れたＭＭＡＦ（４９．７ｍｇ、０．０６８ｍｍｏＬ）及び（Ｓ）－（－）－α－アミノ－γ－ブチロラクトン　塩酸塩（すなわち、Ｌ－ホモセリンラクトン塩酸塩）（１４．１ｍｇ、０．１０２ｍｍｏＬ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１．０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン３８μＬ（２７．５９ｍｇ、０．２７３ｍｍｏＬ）を加えた。次いでＨＡＴＵ（２８．６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を以下の条件で分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去後、凍結乾燥することにより、Ｕ－０２９のギ酸塩（１９．６ｍｇ、収率３３．５２％）を無色泡状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　８１６（Ｍ＋Ｈ）＋
　カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＳｕｎＦｉｒｅ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８　５μｍ　ＯＤＢ　１９＊１５０ｍｍ
　流速：１７ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：０．１％ギ酸水溶液（Ａ液）－アセトニトリル（Ｂ液）
　グラディエント（Ｂ液）：２５％（０．００ｍｉｎ．）→３８％（６．００ｍｉｎ．）
製造例３０．Ｕ－０３０
３０－１．Ｕ－０３０－１
（Ｕ-０３０－１）
　５０ｍＬのナシ型フラスコに入れたＭＭＡＥ（０．７５４５ｇ、１．０５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１５ｍＬ溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらトリエチルアミン０．７３ｍＬ（０．５３ｇ、５．２４ｍｍｏＬ）及び２，２，２－トリフルオロ酢酸無水物０．７３ｍＬ（１．１ｇ、５．２５ｍｍｏＬ）を順次、氷冷下で加え、氷冷下で１時間撹拌した。その後、氷冷下で、メタノール３．８ｍＬ（３．０１ｇ、９４ｍｍｏＬ）及びトリエチルアミン０．３８ｍＬ（０．２８ｇ、２．７３ｍｍｏＬ）を順次加え、氷冷下で１時間攪拌した。その後、減圧濃縮し、酢酸エチル３０ｍＬを加え、５重量％硫酸水素カリウム水溶液３０ｍＬ、飽和重曹水３０ｍＬ、飽和食塩水３０ｍＬで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣にアセトニトリル１０ｍＬ及び超純水８ｍＬを加え凍結し、凍結乾燥することによりＵ－０３０－１（０．８３２０ｇ、収率９７．２７％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　８１５（Ｍ＋Ｈ）＋
３０－２．Ｕ－０３０－２
（Ｕ-０３０－２）
　５０ｍＬのナシ型フラスコに入れたＵ－０３０－１（０．８０１１ｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－テトラゾール（０．４８４０ｇ、６．９１ｍｍｏＬ）のジクロロメタン３０ｍＬ溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらジベンジルジイソプロピルホスホノアミデート １．２８ｍＬ（１．３３ｇ、３．８５ｍｍｏＬ）室温で加え、室温で２時間撹拌した。その後、氷冷下で、３０重量％過酸化水素水０．６０ｍＬ（０．６７ｇ、５．８７ｍｍｏＬ）を加え、氷冷下で１．５時間攪拌した。
　その後、氷冷下にて１２．７５ｇのチオ硫酸ナトリウムに飽和重曹水を加え１００ｍＬにした溶液２０ｍＬを加えた。有機層を分離後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。
　得られた残渣を山善中圧分取（富士シリシアＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＱ－ＰＡＣＫ、ＤＩＯＬ６０）、ジクロロメタン／イソプロパノール＝９９／１（Ｖ／Ｖ）→９５／５（Ｖ／Ｖ）に付し目的物を含む画分を減圧することにより、Ｕ－０３０－２の粗体を得た。
　得られた粗体を以下に示す条件にて精製を行い、目的物を含む画分を減圧濃縮し、残渣にアセトニトリル１０ｍＬ及び超純水８ｍＬを加え凍結し、凍結乾燥することによりＵ－０３０－２（０．６９１５ｇ、収率６５．４１％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１０７５（Ｍ＋Ｈ）＋
装置：ＬＣ　Ｆｏｒｔｅ／Ｒ　（ＹＭＣ社）
カラム：ＹＭＣ－ＧＰＣ　Ｔ－３００００，Ｔ－４０００，Ｔ－２０００（３連結）　２１．２＊６００ｍｍ、１０μｍ
　温度：室温
　溶離液：アセトニトリル
　流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ
　波長：２２０ｎｍ
３０－３．Ｕ－０３０－３
（Ｕ-０３０－３）
　５０ｍＬのナシ型フラスコに入れたＵ－０３０－２（３３１ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）のメタノール５ｍＬ溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム（３４．６ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）を氷冷下にて加え、氷冷下で１．２５時間撹拌した。次いで水素化ホウ素ナトリウム（１０７．４ｍｇ、２．８３８ｍｍｏｌ）を氷冷下にて３分割して加え、氷冷下で３時間撹拌した。
　反応終了後、氷冷下にてジクロロメタン２０ｍＬ及び飽和重曹水２０ｍＬを加え、有機層を分離した。得られた水層をジクロロメタン２０ｍＬで３回抽出し、有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、Ｕ－０３０－３（３２５ｍｇ、収率　定量的）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　９７９（Ｍ＋Ｈ）＋
３０－４．Ｕ－０３０
（Ｕ－０３０）
　１００ｍＬのナシ型フラスコに入れたＵ－０３０－３（３０１ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）のエタノール３０ｍＬ溶液に、窒素雰囲気下撹拌しながら５重量％パラジウム炭素ＳＴＤタイプ（５０重量％含水、８２．３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏＬ）を加え、水素雰囲気下室温にて２時間撹拌した。
　反応終了後、セライト５４５（商品名）で濾過し、エタノールで洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣にアセトニトリルを加え、生成した固体を濾取し、氷冷したアセトニトリルで洗浄し、減圧乾燥することにより、Ｕ－０３０（２２０．３ｍｇ、収率８９．７２％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　７９９（Ｍ＋Ｈ）＋
製造例３１．Ｕ－０３１
（Ｕ－０３１）
　２０ｍＬの円筒型フラスコに入れた製造例３０（１００．４ｍｇ、０．１２６ｍｍｏＬ）および３７％ホルムアルデヒド水溶液０．０９３ｍＬ（１０１．３７ｍｇ、１．２４９ｍｍｏＬ）のメタノール１ｍＬ溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７７．８ｍｇ、０．３６７ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。
　反応終了後、減圧濃縮し水を加えた。得られた水溶液を以下の条件で分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、Ｕ－０３１の粗精製物４１．０ｍｇを白色固体として得た。
　カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＸＢｒｉｇｅ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８　５μｍ　ＯＤＢ　１９＊１５０ｍｍ
　流速：１７ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：０．１％ギ酸水溶液（Ａ液）－アセトニトリル（Ｂ液）
　グラディエント（Ｂ液）：１０％（０．００ｍｉｎ．）→３０％（４．００ｍｉｎ．）→３０％（９．００ｍｉｎ．）
　得られたＵ－０３１の粗精製物４１．０ｍｇを以下の条件で分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、Ｕ－０３１（２９．５ｍｇ、収率２８．８７％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　８１０（Ｍ－Ｈ）－
　カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＸＢｒｉｇｅ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８　５μｍ　ＯＤＢ　１９＊１５０ｍｍ
　流速：１７ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：０．１％ギ酸水溶液（Ａ液）－アセトニトリル（Ｂ液）
　グラディエント（Ｂ液）：１０％（０．００ｍｉｎ．）→３０％（５．００ｍｉｎ．）→３０％（１０．００ｍｉｎ．）
製造例３２．Ｕ－０３２
（Ｕ－０３２）
　１０ｍＬの円筒型フラスコに入れたメシル酸エキサテカン（１３．６ｍｇ、０．０２６　ｍｍｏＬ）のジクロロメタン１ｍＬ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリエチルアミン３５μＬ（２５．４１ｍｇ、０．２５１ｍｍｏＬ）を加え、氷冷した。氷冷下、２，２－ジフルオロ酢酸無水物１０μＬ（１６ｍｇ、０．０９２ｍｍｏＬ）を加え、０℃で２時間撹拌した。
　次いで、トリエチルアミン１７μＬ（１２．３４ｍｇ、０．１２２ｍｍｏＬ）および２，２－ジフルオロ酢酸無水物１０μＬ（１６ｍｇ、０．０９２ｍｍｏＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で１時間撹拌した。
　次いで、メタノール１００μＬ（７９．２ｍｇ、２．４７２ｍｍｏＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で０．５時間撹拌した。
　次いで、トリエチルアミン６０μＬ（４３．５６ｍｇ、０．４３０ｍｍｏＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で０．５時間撹拌した。
　反応終了後、ジエチルエーテル２ｍＬを加えて５分間攪拌し、メンブレンフィルターで濾過し、得られた固体を酢酸エチルおよび水で洗浄し、減圧乾燥することで、Ｕ－０３２（７．９ｍｇ、収率６０．１３％）を微黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５１４（Ｍ＋Ｈ）＋
製造例３３．Ｕ－０３３
３３－１．Ｕ－０３３－１
（Ｕ－０３３－１）
　１００ｍＬ円筒型フラスコに入れたＵ－０３２（４１９ｍｇ、０．８１６ｍｍｏＬ）のジクロロメタン１２ｍＬ溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら、ジアリルＮ，Ｎ－ジイソプロピルホスホロアミダイト８２０μＬ（７６０．９６ｍｇ、３．１０ｍｍｏＬ）及び１Ｈ－テトラゾール（３７３ｍｇ、５．３２ｍｍｏＬ）を室温で順次加え、室温で５時間攪拌した。
　その後、３０重量％過酸化水素水４８０μＬ（５３２．８ｍｇ、４．７０ｍｍｏＬ）を氷冷下で加え、氷冷下で１時間攪拌した。
　その後、チオ硫酸ナトリウム５水和物２０．０ｇ（８０．６ｍｍｏＬ）および炭酸水素ナトリウム７．０ｇ（８３．３ｍｍｏＬ）に水１００ｍＬを加えて調製した溶液の６ｍＬ及びジクロロメタン６ｍＬを加え分液した。水層をジクロロメタン６ｍＬで抽出し、有機層と合わせ、無水硫酸マグネシウム０．８０ｇで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、濃縮残渣９６７ｍｇを得た。
　得られた残渣に５％－アセトニトリル水溶液を加え、超音波処理し、減圧濾過し、得られた固体を乾燥することにより、Ｕ－０３３－１（２５０ｍｇ、収率４５．４８％）を茶色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１３４８（２Ｍ＋Ｈ）＋
３３－２．Ｕ－０３３
（Ｕ－０３３）
　５０ｍＬナス型フラスコに入れたＵ－０３３－１（２４３ｍｇ、０．３６１ｍｍｏＬ）のテトラヒドロフラン５ｍＬ溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら、Ｎ－メチルアニリン８４μＬ（８３．１６ｍｇ、０．７７６ｍｍｏＬ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（４３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏＬ）を室温で順次加え、室温で１時間撹拌した。
　反応終了後、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル１５ｍＬを加え、１０分間撹拌した後、析出した固体をろ過し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥し、Ｕ-０３３の粗体、２５６ｍｇを得た。
　得られた固体を、２重量％の酢酸アンモニウムを含む３０％アセトニトリル水溶液１５ｍＬに溶解させ、以下の条件の分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することによりＵ－０３３（８１ｍｇ、収率３７．８３％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５９２（Ｍ－Ｈ）-
　カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＸＢｒｉｄｇｅ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８　５μｍ　ＯＤＢ　１９＊１５０ｍｍ
　流速：１７ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：０．１％ギ酸水溶液（Ａ液）－アセトニトリル（Ｂ液）
　グラディエント（Ｂ液）：３０％（０．００ｍｉｎ．）→６０％（６．００ｍｉｎ．）→９０％（６．５０ｍｉｎ．）→９０％（９．００ｍｉｎ．）
製造例３４．Ｕ－０３４
（Ｕ－０３４）
　１０ｍＬ円筒型フラスコに入れたメシル酸エキサテカン（５３．２ｍｇ、０．１００　ｍｍｏＬ）、２－（３－ヒドロキシフェニル）酢酸（１８．３ｍｇ、０．１２０ｍｍｏＬ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８．２ｍｇ、０．１９９ｍｍｏＬ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５．３ｍｇ、０．１００ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド１ｍＬに、アルゴン雰囲気下撹拌しながらトリエチルアミン ２８μＬ（２０．３３ｍｇ、０．２０１ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。
　反応終了後、反応液を以下の条件の分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、析出した固体をろ取、水洗することにより、Ｕ－０３３（２５．４ｍｇ、収率４４．５６％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５６８（Ｍ－Ｈ）－
　カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＳｕｎＦｉｒｅ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８　５μｍ　ＯＤＢ　１９＊１５０ｍｍ
　流速：１７ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：０．１％　ギ酸水溶液（Ａ液）－アセトニトリル（Ｂ液）
　グラディエント（Ｂ液）：５０％（０．００ｍｉｎ．）→９５％（５．００ｍｉｎ．）
製造例３５．Ｕ－０３５
３５－１．Ｕ－０３５－１
（Ｕ－０３３－１）
　５０ｍＬナシ型フラスコに入れたＤＸｄ（１６２．６ｍｇ、０．３２９　ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド４ｍＬ溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらトリフルオロメタンスルホン酸２９．０μＬ（４９．３ｍｇ、０．３２９ｍｍｏＬ）を加え、室温で３０分攪拌した。その後、ジアリルＮ，Ｎ－ジイソプロピルホスホロアミダイト３５０μＬ（３２４．８ｍｇ、１．３２４ｍｍｏＬ）及び１Ｈ－テトラゾール（１６３．７ｍｇ、２．３３７ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で２時間攪拌した。
　その後、７０％　ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシド水溶液２７０μＬ（２５３．８ｍｇ、１．９７１ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で１．５時間攪拌した。
　その後、反応液にジエチルエーテル４０ｍＬを加え、氷冷下でしばらく攪拌した。生成した固体を吸引濾取し、固体をジエチルエーテルで洗浄した後、減圧乾燥し、Ｕ－０３５－１のトリフルオロメタンスルホン酸塩（２４９．６ｍｇ、収率９４．２６％）を淡茶色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　６５４（Ｍ＋Ｈ）＋
３５－２．Ｕ－０３５
（Ｕ－０３５）
　２０ｍＬナシ型フラスコにＵ－０３５－１のトリフルオロメタンスルホン酸塩（５１．４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏＬ）のテトラヒドロフラン５ｍＬ溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらＮ－メチルアニリン２２μＬ（２１．７８ｍｇ、０．２０３ｍｍｏＬ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１０．４ｍｇ、９．００μｍｏＬ）を室温で順次加え、室温で１．２５時間撹拌した。その後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２７．９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏＬ）を追加した後、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド０．５ｍＬを加え、室温で、０．７５時間攪拌した。
　反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣にジエチルエーテルを加え、超音波処理し、生成した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥し、灰褐色固体（５５．２ｍｇ）を得た。
　得られた灰褐色固体を以下に示すリサイクル分取に付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、Ｕ－０３５（６．４ｍｇ、収率１７．４５％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５７４（Ｍ＋Ｈ）＋
　装置：ＬＣ　Ｆｏｒｔｅ／Ｒ　（ＹＭＣ社）
　カラム：Ｘｂｒｉｄｅｇｅ　Ｃ１８、３０ｘ１５０ｍｍ，　５ｕｍ
　溶離液：０．１％ギ酸水溶液（Ａ液）－０．１％ギ酸アセトニトリル（Ｂ液）
　溶液組成（Ｂ液）：３０％
　流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ、２１ＭＰａ
　波長：２５４ｎｍ
製造例３６．Ｕ－０３６
（Ｕ－０３６）
　２０ｍＬ円筒型フラスコに入れたＮ－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ－エチルグリシン　（１５，０６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド０．６ｍＬ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらＨＡＴＵ（１７，６０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン０．０２２ｍＬ（１６．３２ｍｇ、０．１２６ｍｍｏＬ）室温で加え、室温で１５分撹拌した。
　次いで、メシル酸エキサテカン（２１，７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で１時間撹拌した。
　次いで、ピペリジン４，１６μＬ（３．５８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で３時間撹拌した。
　得られた残渣を以下の条件の分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーに付し、目的物（Ｒｔ　７．５ｍｉｎ．付近）を含む画分を凍結乾燥することにより、Ｕ－０３６のギ酸塩（６．９ｍｇ、収率３１．５％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５２１（Ｍ＋Ｈ）＋
　カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＸＢｒｉｄｇｅ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８　５μｍ　ＯＤＢ　１９＊１５０ｍｍ
　流速：１７ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：０．１％　ギ酸水溶液（Ａ液）－　アセトニトリル（Ｂ液）
　グラディエント（Ｂ液）：１５％（０．００ｍｉｎ．）→５５％（１０．００ｍｉｎ．）
［実施例］コンジュゲート前駆体（Ｉ）、およびコンジュゲート前駆体合成中間体（ＩＩ）の合成
実施例１の合成

実施例１－１
　２００ｍＬナス型フラスコに入れた（Ｓ）－（－）－α－アミノ－γ－ブチロラクトン塩酸塩（すなわち、Ｌ－ホモセリンラクトン塩酸塩）（１．７５ｇ、１２．７２ｍｍｏＬ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド６０ｍＬに溶解し、次いでＦｍｏｃ－（Ｌ）－Ａｓｐ－ｔｅｒｔ－ブチル（５．２３ｇ、１２．７１ｍｍｏＬ）を加え、トリエチルアミン３．６５ｍＬ（２．６５ｇ、２６．２ｍｍｏＬ）を加えた。次いでＨＡＴＵ（４．８３ｇ、１２．７０ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで二回抽出した。有機層を減圧濃縮することにより、標記化合物（６．１６ｇ、収率９７．９％）を無色油状物として得た。
実施例１－２
　５００ｍＬのナス型フラスコに入れた実施例１－１（６．１６ｇ、１２．４６ｍｍｏＬ）をジクロロメタン６０ｍＬに溶解し、次いでトリフルオロ酢酸６０ｍＬ（１．４２１ｇ、１２．４６ｍｍｏＬ）を加え、室温で２時間撹拌し、反応終了後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をアセトニトリル５０ｍＬに溶解し、更に酢酸エチルを５０ｍＬ追加した。析出した固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄することにより、標記化合物（３．８６ｇ、収率７０．６８％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４３９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１－３
　３０ｍＬ円筒型フラスコに入れた実施例１－２（２９８ｍｇ、０．６８０ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド４ｍＬ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらピペリジン０．２７０ｍＬ（２３２．２ｍｇ、２．７３ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。
　反応終了後、キシレンを加えて減圧下で溶媒を除去した。
　残渣にジエチルエーテル４ｍＬおよび酢酸エチル８ｍＬを加え、超音波処理し、固体を濾取した。濾取した固体に２０％アセトニトリル水溶液を加え、減圧濃縮した。
　得られた残渣に、酢酸エチルを加え濾過した。得られた固体にジエチルエーテルを加え濾過し、減圧乾燥することで、標記化合物（１４３ｍｇ、収率９７．３２％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　２１５（Ｍ－Ｈ）－
実施例１－４
　３０ｍＬの円筒型フラスコに入れたＦｍｏｃ－（Ｌ）－Ｖａｌ－（Ｌ）―Ｃｉｔ－ＰＡＢ－ＰＮＰ（Ａｎｇｅｎｅ社製）（２９２．７ｍｇ、０．３８２ｍｍｏＬ）、ＭＭＡＥ（ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ社製）（２５９．７ｍｇ、０．３６２ｍｍｏＬ）、及び１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（５６．３ｍｇ、０．４１４ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド３ｍＬ溶液に、窒素雰囲気下撹拌しながらＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン７０μＬ（５１．９４ｍｇ、０．４０２ｍｍｏＬ）を加え、室温で１９．５時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にジエチルエーテル２０ｍＬを加え、析出した固体を濾取し、水で洗浄し次いでジエチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物（４１５．８ｍｇ、収率８５．４３％）をベージュ色固体として得た。
ＭＳ（ＤＵＩＳ）ｍ／ｚ　６７３（Ｍ＋２Ｈ）２＋
実施例１－５
　３０ｍＬのナシ型フラスコに入れた実施例１－４（４１４．７ｍｇ、０．３０８ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド５ｍＬ溶液に、室温でピペリジン０．２４４ｍＬ（２１０ｍｇ、２．４６５ｍｍｏＬ）を加えた後、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル、アセトニトリル、及びジクロロメタンを加え、溶解した後、ジエチルエーテルを加え、超音波処理し、生成した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することにより、標記化合物（２８０．３ｍｇ、収率８０．９６％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１１２４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１－６
　３０ｍＬの円筒型フラスコに入れた実施例１－２（１３０．１ｍｇ、０．２９７ｍｍｏＬ）及び実施例１－５（３０９ｍｇ、０．２７５ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド５ｍＬ溶液に、室温でトリエチルアミン４１μＬ（２９．７７ｍｇ、０．２９４ｍｍｏＬ）を加えた後、ＨＡＴＵ（１１２．９ｍｇ、０．２９７ｍｍｏＬ）を室温で加え、その後、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、ジクロロメタン及び２－プロパノールを加え、減圧濃縮した。これにアセトニトリル１０ｍＬ及び水１０ｍＬを加え、超音波処理した後、生成した固体を濾取し、アセトニトリル／水（１／１（Ｖ／Ｖ））１０ｍＬで洗浄し、その後、ジエチルエーテル２０ｍＬで洗浄し、得られた固体を減圧乾燥することにより、標記化合物（３４２．３ｍｇ、収率８０．６１％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　７７３（Ｍ＋２Ｈ）２＋
実施例１－７
　１０ｍＬのナシ型フラスコに入れた実施例１－６（４９．７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド４５０μＬ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらピペリジン１０μＬ（８．６２ｍｇ、０．１０１ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で５０分間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去し、ジエチルエーテル１０ｍＬで洗浄し、得られた固体を減圧乾燥することにより、標記化合物（３６．４ｍｇ、収率８５．５６％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１３２３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１
　５ｍＬの円筒型フラスコに入れた実施例１－７（１０．０ｍｇ、７．５７μｍｏＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド０．４ｍＬ溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら、１－マレインイミド－３－オキソ－７，１０，１３，１６－テトラオキサ－４－アザノナデカン酸Ｎ－スクシンイミジル（８．２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏＬ）のアセトニトリル４００μＬ溶液を加え、室温下で１時間撹拌した。
　得られた反応液を以下の条件で分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、実施例１（３．２ｍｇ、収率２４．５９％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　８６１（Ｍ＋２Ｈ）２＋
　カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＳｕｎＦｉｒｅ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８　５μｍ　ＯＤＢ　１９＊１５０ｍｍ
　流速：１７ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：０．１％ギ酸水溶液（Ａ液）－アセトニトリル（Ｂ液）
　グラディエント（Ｂ液）：４０％（０．００ｍｉｎ．）→９０％（１０．００ｍｉｎ．）
実施例２の合成

実施例２－１
　２００ｍＬのナスフラスコに入れた（Ｌ）－Ｖａｌ－（Ｌ）－Ｃｉｔ－ＰＡＢ（Ａｎｇｅｎｅ社製）（１．９０ｇ、５．０１ｍｍｏＬ）及び実施例１－２（２．２４ｇ、５．１１ｍｍｏＬ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド５０ｍＬに懸濁し、トリエチルアミン０．７１ｍＬ（０．５２ｇ、５．０９ｍｍｏＬ）、次いでＨＡＴＵ（１．９４ｇ、５．１０ｍｍｏＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。得られた反応液に水３０ｍＬ及びアセトン２０ｍＬを加え、３０分間撹拌した後、ろ過し、水で洗浄し、次いでアセトン洗浄することにより、標記化合物（３．３７ｇ、収率８４．１３％）微黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　８００（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２－２
　１００ｍＬのナスフラスコに入れた実施例２－１（１．０２７ｇ、１．２８４ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１２ｍＬ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらビス（４－ニトロフェニル）カーボネート（７６０ｍｇ、２．４９８ｍｍｏＬ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン４４０μＬ（０．３３ｇ、２．５２ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド８ｍＬを、撹拌下に室温で加え、室温で０．５時間撹拌した後、不溶物をろ過し、濾液を減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテルおよびヘキサンを加え、生成した固体を濾過し、水で４回洗浄し、次いでジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することにより、標記化合物（７６０ｍｇ、収率６１．３４％）を微黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　９６５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２－３
　１０ｍＬのナシ型フラスコに入れた実施例２－２（７６．２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏＬ）及びＵ－０３０（５５．１ｍｇ、０．０６９ｍｍｏＬ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（１３．０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１ｍＬ溶液に、室温でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン４０μＬ（２９．６８ｍｇ、０．２３０ｍｍｏＬ）を加えた後、室温で１８時間撹拌した。その後、実施例２－２（２２．３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏＬ）を加え室温で６．５時間撹拌した。
　反応終了後減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え生成した固体を濾取した。得られた固体に、アセトニトリル／水（１／１（Ｖ／Ｖ））１０ｍＬを加え、不溶物を濾過で除いたのち、凍結乾燥することにより、標記化合物（５７．４ｍｇ、収率５１．１９％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　８１２（Ｍ＋２Ｈ）２＋
実施例２－４
　１００ｍＬのナシ型フラスコに入れた実施例２－３（５７．４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２ｍＬ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらピペリジン１１μＬ（９．４８ｍｇ、０．１１１ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去し、ジエチルエーテル１０ｍＬで洗浄し、得られた固体を減圧乾燥することにより、標記化合物（５１．８ｍｇ、収率９３．２３％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１４０２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２
　１－マレインイミド－３－オキソ－７，１０，１３，１６－テトラオキサ－４－アザノナデカン酸Ｎ－スクシンイミジル（１１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏＬ）、および実施例１－７の代わりに実施例２－４（１８ｍｇ、１３μｍｏＬ）を用い、実施例１と同様に反応させ、標記化合物（５．２ｍｇ、収率２２．４９％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　９０１（Ｍ＋２Ｈ）２＋
実施例３の合成

実施例３－１
　１００ｍＬのナスフラスコに入れた亜リン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．９４ｇ、９．９９ｍｍｏＬ）のアセトニトリル１０ｍＬ溶液に、窒素気流下撹拌しながらアクリル酸ベンジル１．６８ｍＬ（１．７８ｇ、１０．９８ｍｍｏＬ）を室温で加え、８０℃で６時間撹拌した。
　反応終了後、減圧濃縮し、得られた残渣を山善中圧分取（シリカ、Ｌ（４０ｇ）、ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０（Ｖ／Ｖ）→５０／５０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物（２．２３ｇ、収率６２．６４％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３５７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－２
　２００ｍＬのナス型フラスコに入れた実施例３－１（２．２３ｇ、６．２６ｍｍｏＬ）のエタノール２２ｍＬ溶液に、窒素雰囲気下撹拌しながら１０重量％パラジウム炭素ＮＸタイプ（５０重量％含水、１．３０ｇ、０．６１１ｍｍｏＬ）を加え、水素雰囲気下室温にて２時間撹拌した。
　反応終了後、セライト５４５（商品名）で濾過し、エタノールで洗浄し、減圧濃縮することにより、標記化合物（１．６８ｇ、収率定量的）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　２６７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－３
　１００ｍＬのナス型フラスコに入れた（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパン酸（すなわち、（Ｌ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパン酸）（１．２１ｇ、４．２６ｍｍｏＬ）（ＷＯ２０１９／１９５６６５記載）のジクロロメタン４ｍＬ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら４Ｍ塩化水素の１，４－ジオキサン溶液２１．３ｍＬ（３．１１ｇ、８５ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。
　反応終了後、減圧下で溶媒を除去し、残渣に酢酸エチルを加え、生成した固体を濾過した。得られた固体をメタノールに溶解し、減圧濃縮することにより、標記化合物（１．１７ｇ、収率定量的）を淡黄色泡状物として得た。
実施例３－４
　３０ｍＬの円筒型フラスコに入れた実施例３－２（０．２６ｇ、０．９７６ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド３ｍＬ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリエチルアミン０．１３ｍＬ（０．０９ｇ、０．９３３ｍｍｏＬ）及びＨＡＴＵ（０．３７ｇ、０．９７３ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。これをＡ液とした。
　２０ｍＬの円筒型フラスコに入れた実施例３－３（０．２１ｇ、０．９５２ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド３ｍＬ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリエチルアミン０．０６５ｍＬ（０．０４５ｇ、０．４６６ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で１０分撹拌した。
　上記２０ｍＬの円筒型フラスコに、Ａ液を室温で加え、室温で６時間撹拌した。
　反応終了後、反応溶液に水を加えメンブランフィルターでろ過した後、得られた溶液を以下の条件で分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物（１４３．９ｍｇ、収率３４．９６％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４３３（Ｍ＋Ｈ）＋
　カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＸＢｒｉｄｇｅ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８　５μｍ　ＯＤＢ　１９＊１５０ｍｍ
　流速：１７ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：０．１％ギ酸水溶液（Ａ液）－アセトニトリル（Ｂ液）
　グラディエント（Ｂ液）：３０％（０．００ｍｉｎ．）→３６％（５．００ｍｉｎ．）
実施例３－５
　３０ｍＬのナシ型フラスコに入れた実施例３－４（１４３．８ｍｇ、０．３３３ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド３ｍＬ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリエチルアミン５６μＬ（４０．６６ｍｇ、０．４０２ｍｍｏＬ）及びＨＡＴＵ（１５２．５ｍｇ、０．４０１ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で２分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル　１－アミノ－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－オエイト（１１２．５ｍｇ、０．３５０ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド０．５ｍＬ溶液を室温で加え、室温で１時間撹拌した。
　反応終了後、反応溶液を以下の条件で分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物（１４３．５ｍｇ、収率５８．６４％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　７３４（Ｍ－Ｈ）－
カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＳｕｎＦｉｒｅ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８　５μｍ　ＯＤＢ　１９＊１５０ｍｍ
　流速：１７ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：０．１％ギ酸水溶液（Ａ液）－アセトニトリル（Ｂ液）
　グラディエント（Ｂ液）：２０％（０．００ｍｉｎ．）→６０％（８．００ｍｉｎ．）
実施例３－６
　３０ｍＬのナシ型フラスコに入れた実施例３－５（６３．３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏＬ）のジクロロメタン１．５ｍＬ溶液に、窒素気流下撹拌しながらトリフルオロ酢酸１５０μＬ（２２３．３５ｍｇ、１．９５９ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で２．５時間撹拌した。次いで、トリフルオロ酢酸０．５ｍＬ（７４４．５ｍｇ、６．５３０ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。
　反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣にアセトニトリル／水（１／１（Ｖ／Ｖ））２ｍＬを加え、凍結乾燥することにより、標記化合物（５６．６ｍｇ、収率定量的）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５６８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３－７
　１００ｍＬのナシ型フラスコに入れた実施例２－１（３４０．９ｍｇ、０．４２６ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド６ｍＬ溶液に、２－シアノエチルＮ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’,－テトライソプロピルホスホロジアミダイト２５５μＬ（２４２．２５ｍｇ、０．８０４ｍｍｏＬ）及び１Ｈ－テトラゾール（５６．６ｍｇ、０．８０８ｍｍｏＬ）をアルゴン雰囲気下撹拌しながら室温で加え、室温で１５分間撹拌した。その後、室温下トリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル２１５μＬ（２４５．１ｍｇ、０．８００ｍｍｏＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。
　その後、Ｕ－０１０（１４６ｍｇ、０．１９９ｍｍｏＬ）及び５－（エチルチオ）－１Ｈ－テトラゾール（１０９．４ｍｇ、０．８４０ｍｍｏＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。次いで、氷冷下ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド３３０μＬ（３１０．２ｍｇ、２．４０９ｍｍｏＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。
　その後、氷冷下ジアザビシクロウンデセン６００μＬ（６１２ｍｇ、４．０２ｍｍｏＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。
　反応終了後、ジエチルエーテル５０ｍＬを加え、上澄み液を除去した。次いでジエチルエーテル２５ｍＬを加え、上澄み液を除去した。次いでジエチルエーテル２５ｍＬを加え、上澄み液を除去し、減圧乾燥した。残渣を以下に示すリサイクル分取条件にて精製し、目的物を含む画分を減圧することにより、標記化合物（１８５．６ｍｇ、収率６７．８％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１３７２（Ｍ＋Ｈ）＋
装置：ＬＣ　Ｆｏｒｔｅ／Ｒ　（ＹＭＣ社）
カラム：Ｘｓｅｒｅｃｔ　ＨＳＳ　Ｃ１８　１９＊１５０ｍｍ、５μｍ
　流速：１７ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：０．１％ギ酸水溶液（Ａ液）－０．１％ギ酸アセトニトリル（Ｂ液）
　溶液組成（Ｂ液）：５０％
実施例３
　１０ｍＬの円筒型フラスコに入れた実施例３－６（１１．９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド６００μＬ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリエチルアミン９μＬ（６．５３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏＬ）を加え、次いでＨＡＴＵ（８．７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏＬ）を加え、室温で５分間撹拌した。次いで、実施例３－７（１２．５ｍｇ、９．１１μｍｏＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド４００μＬ溶液を室温で加え、室温で３時間撹拌した。
　反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を以下の条件で分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物（１．２９ｍｇ、収率７．３７％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　９６１（Ｍ＋２Ｈ）２＋
　カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＸＳＥＬＥＣＴ　ＨＳＳ　Ｔ３　Ｐｒｅｐ　５μｍ　ＯＤＢ　１９＊１５０ｍｍ
　流速：１７ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：０．１％ギ酸水溶液（Ａ液）－アセトニトリル（Ｂ液）
　グラディエント（Ｂ液）：２０％（０．００ｍｉｎ．）→３５％（６．００ｍｉｎ．）→８０％（６．５０ｍｉｎ．）→８０％（９．００ｍｉｎ．）
実施例４の合成

実施例４－１
　Ｆｍｏｃ－（Ｌ）－Ｖａｌ－（Ｌ）―Ｃｉｔ－ＰＡＢ－ＰＮＰ（Ａｎｇｅｎｅ社製）（２６３．５ｍｇ、０．３４４ｍｍｏＬ）、およびＭＭＡＥの代わりにＵ―００３のフリー体のギ酸塩（１６７．８ｍｇ、０．３０４ｍｍｏＬ）を用い、実施例１－４と同様に反応させることにより、標記化合物の粗体（３９０ｍｇ、収率定量的）を薄茶色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１１３４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４－２
　３０ｍＬの円筒型フラスコに入れた実施例４－１（１０３．３ｍｇ、０．０９１ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２ｍＬ溶液に、窒素気流下撹拌しながらピペリジン８７μＬ（７４．９９ｍｇ、０．８８１ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で０．５時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。
　得られた残渣に、実施例１－２（１１５．５ｍｇ、０．２６３ｍｍｏＬ）、トリエチルアミン７２μＬ（５３．４２ｍｇ、０．５２８ｍｍｏＬ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２ｍＬ、およびＨＡＴＵ（１０６．４ｍｇ、０．２８０ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で１０分間撹拌した。次いで、実施例１－２（１１５．５ｍｇ、０．２６３ｍｍｏＬ）、トリエチルアミン７２μＬ（５３．４２ｍｇ、０．５２８ｍｍｏＬ）、およびＨＡＴＵ（１０６．４ｍｇ、０．２８０ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で２間撹拌した。
　反応液を、以下の条件で分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物（５７．１ｍｇ、収率４７．０５％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１３３３（Ｍ＋Ｈ）＋
　カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＳｕｎＦｉｒｅ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８　５μｍ　ＯＤＢ　１９＊１５０ｍｍ
　流速：１７ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：０．１％ギ酸水溶液（Ａ液）－アセトニトリル（Ｂ液）
　グラディエント（Ｂ液）：３０％（０．００ｍｉｎ．）→８０％（１０．００ｍｉｎ．）
実施例４
　５ｍＬのサンプル管に入れた実施例４－２（１０．０ｍｇ、７．５１μｍｏＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド０．４ｍＬ溶液に、窒素気流下撹拌しながらピペリジン４μＬ（３．４４ｍｇ、０．０４０ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。
　残渣にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド０．４ｍＬを加え撹拌しながら、１－マレインイミド－３－オキソ－７，１０，１３，１６－テトラオキサ－４－アザノナデカン酸Ｎ－スクシンイミジル（１５．４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏＬ）を含むアセトニトリル０．４ｍＬ溶液を加え、１時間撹拌した。次いで、トリエチルアミン４μＬ（２．９ｍｇ、０．０２９ｍｍｏＬ）を加え、１時間撹拌した。
　反応終了後、反応液に５０％アセトニトリル水溶液３ｍＬを加え、以下の条件で分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物（５．３ｍｇ、収率４６．８１％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　７５５（Ｍ＋２Ｈ）２＋
　カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＳｕｎＦｉｒｅ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８　５μｍ　ＯＤＢ　１９＊１５０ｍｍ
　流速：１７ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：０．１％ギ酸水溶液（Ａ液）－アセトニトリル（Ｂ液）
　グラディエント（Ｂ液）：３０％（０．００ｍｉｎ．）→６０％（１０．００ｍｉｎ．）
実施例５の合成

実施例５－１
　実施例２－２（３４３．０ｍｇ、０．３５６ｍｍｏＬ）、およびＵ－３０の代わりにＵ－０２９（２９０ｍｇ、０．３５６ｍｍｏＬ）を用い、実施例２－３と同様に反応させ、標記化合物（４９．７ｍｇ、収率８．５１％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＤＵＩＳ）ｍ／ｚ　８２１（Ｍ＋２Ｈ）２＋
実施例５
　１－マレインイミド－３－オキソ－７，１０，１３，１６－テトラオキサ－４－アザノナデカン酸Ｎ－スクシンイミジル（４７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏＬ）、および実施例４－２の代わりに実施例５－１（２５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏＬ）を用い、実施例４と同様に反応させ、標記化合物（２１．０ｍｇ、収率７５．８６％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＤＵＩＳ）ｍ／ｚ　１８１５（Ｍ－Ｈ）－
実施例６の合成

実施例６－１
　２０ｍＬの円筒管に入れた実施例１－１（０．４９ｇ、０．９９１ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド５ｍＬ溶液に、窒素気流下撹拌しながらジアザビシクロウンデセン７５μＬ（０．０８ｇ、０．４９８ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。これを反応溶液Ａとした。
　別に２０ｍＬの円筒型フラスコに入れた実施例１－２（０．４４ｇ、１．００４ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド３ｍＬ溶液に、窒素気流下撹拌しながら上記反応溶液Ａ、次いでトリエチルアミン０．２８ｍＬ（０．２ｇ、２．００９ｍｍｏＬ）、ＨＡＴＵ（０．４６ｇ、１．２１０ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。
　反応終了後、反応溶液にｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル８ｍＬを加え、１規定塩酸２．５ｍＬ、次いで水８ｍＬを加え、室温下で１０分間攪拌した。析出物をろ過、水洗、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物（０．５３ｇ、収率７７．２２％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　６９３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６－２
　３０ｍＬの円筒管に入れた実施例６－１（０．２１ｇ、０．３０３ｍｍｏＬ）をジクロロメタン２ｍＬに溶解し、次いでトリフルオロ酢酸２ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。
　反応終了後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣にアセトニトリル３ｍＬを加え、析出した固体を濾取し、アセトニトリルで洗浄することにより、標記化合物（０．２１ｇ、収率定量的）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　６３７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６－３
　２０ｍＬの円筒管に入れた実施例６－１（０．２１ｇ、０．３０３ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２ｍＬ溶液に、窒素気流下撹拌しながらジアザビシクロウンデセン２３μＬ（０．０２ｇ、０．１５３ｍｍｏＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。これを反応溶液Ａとした。
　別の２０ｍＬの円筒管に入れた実施例６－２（０．２２ｇ、０．３０６ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２ｍＬ溶液に、窒素気流下撹拌しながら反応溶液Ａ、トリエチルアミン８５μＬ（０．０６ｇ、０．６１０ｍｍｏＬ）、及びＨＡＴＵ（０．１４ｇ、０．３６８ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。
　反応終了後、反応溶液にｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル１０ｍＬ、１規定塩酸０．７６ｍＬ、および水１０ｍＬを加え室温下１０分間撹拌した。析出した固体を濾過し、水及びｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥することにより、標記化合物（０．３１ｇ、収率９３．８９％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１０８９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６－４
　３０ｍＬの円筒管に入れた実施例６－３（１０．０ｍｇ、９．１８μｍｏＬ）に、窒素気流下撹拌しながらトリフルオロ酢酸０．１ｍＬを室温で加え、室温で１時間撹拌した。
　反応終了後、溶媒を減圧濃縮し得られた残渣にアセトニトリル０．３ｍＬを加え析出した固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥することにより、標記化合物（８．４ｍｇ、収率８８．５６％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１０３３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６－５
　実施例１－５の代わりに実施例１－７（６．９ｍｇ、５．２２μｍｏＬ）、および実施例１－２の代わりに実施例６－４（６．６ｍｇ、６．３９μｍｏＬ）を用い、実施例１－６と同様に反応させ、標記化合物（６．７６ｍｇ、収率５５．４１％）を無色泡状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１１６９（Ｍ＋２Ｈ）２＋
実施例６
　１－マレインイミド－３－オキソ－７，１０，１３，１６－テトラオキサ－４－アザノナデカン酸Ｎ－スクシンイミジル（７．２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏＬ）、および実施例４－２の代わりに実施例６－５（５．３ｍｇ、２．２６８μｍｏＬ）を用い、実施例４と同様に反応させ、標記化合物（２．６２ｍｇ、収率４５．９７％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１２５７（Ｍ＋２Ｈ）２＋
実施例７の合成

実施例７－１
　１００ｍＬのナス型フラスコに入れた（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパン酸（すなわち、（Ｌ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパン酸）（１．２０ｇ、４．２２ｍｍｏＬ）（ＷＯ２０１９／１９５６６５記載）のジクロロメタン５０ｍＬ溶液に、窒素雰囲気下撹拌しながらトリフルオロ酢酸３．２４ｍＬを室温で加え、室温で４時間撹拌した。
　反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、ジエチルエーテル２０ｍＬを加え析出した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥することにより、標記化合物（０．９７３４ｇ、収率７７．３３％）をベージュ色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１８５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７－２
　１００ｍＬのナス型フラスコに入れた実施例７－１（５９１ｍｇ、１．９８２ｍｍｏＬ）及び（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル　カルボノクロリデート（５３６ｍｇ、２．０７２ｍｍｏＬ）のテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液に、空気雰囲気下撹拌しながら炭酸水素ナトリウム（９７３ｍｇ、１１．５８ｍｍｏＬ）を含む水溶液５ｍＬを０℃で加え、室温で１時間撹拌した。
　反応終了後、反応溶液に１０重量％のクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた残渣を山善中圧分取（シリカ、Ｌ（４０ｇ）、酢酸エチル／メタノール＝１００／０（Ｖ／Ｖ）→６０／４０（Ｖ／Ｖ）（Ｒｆ＝０．１３（酢酸エチル／メタノール＝９５／５（Ｖ／Ｖ）））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物（７６１ｍｇ、収率９４．４８％）を白色泡状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４０７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７－３
　ｔｅｒｔ－ブチル　１－アミノ－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－オエイト（４７７ｍｇ、１．４８４ｍｍｏＬ）、および実施例３－４の代わりに実施例７－２（６９２ｍｇ、１．７０３ｍｍｏＬ）を用い、実施例３－５と同様に反応させ、標記化合物（９１８ｍｇ、収率８７．１５％）を橙色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　７１０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７－４
　３０ｍＬ円筒型フラスコに入れた実施例７－３（７８０ｍｇ、１．０９９ｍｍｏＬ）のジクロロメタン１２ｍＬ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらジアザビシクロウンデセン７５μＬ（７５．７５ｍｇ、０．４９８ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で４０分間撹拌した。これを反応溶液Ａとした。
　別の１００ｍＬナスフラスコに入れた（Ｓ）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－カルボン酸（２１１ｍｇ、１．６２２ｍｍｏＬ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（２２３ｍｇ、１．６５０ｍｍｏＬ）のジクロロメタン１２ｍＬ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら上記反応溶液Ａおよび１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３２０ｍｇ、１．６６９ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。
　反応終了後、反応溶液に５重量％クエン酸水溶液１０ｍＬを加え、塩化メチレンで抽出した。次いで飽和食塩水５ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。
　得られた残渣を山善中圧分取（ＣＯＯＨ，Ｍ（１６ｇ）を２連結、ジクロロエタン／メタノール＝１００／０（Ｖ／Ｖ）→９２／８（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物（１８７ｍｇ、収率２８．３８％）を薄茶色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５９８（Ｍ－Ｈ）－
実施例７－５
　実施例３－５の代わりに実施例７－４（２１ｍｇ、０．０３５ｍｍｏＬ）を用い、実施例３－６と同様に反応させ、標記化合物（２０ｍｇ、収率定量的）を微黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５４４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７
　実施例３－７の代わりに実施例１－７（１８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏＬ）、および実施例３－６の代わりに実施例７－５（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏＬ）を用い、実施例３と同様に反応させ、標記化合物（１４．２ｍｇ、収率５６．４４％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　９２４（Ｍ＋２Ｈ）２＋
実施例８の合成
　実施例３－６（６．１０ｍｇ、１０．７５μｍｏＬ）、および実施例３－７の代わりに実施例１－７（１４．３３ｍｇ、１０．８４μｍｏＬ）を用い、実施例３と同様に反応させ、標記化合物（５．９１ｍｇ、収率２９．３８％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　９３６（Ｍ＋２Ｈ）２＋
実施例９の合成

実施例９－１
　実施例２－２（１９８．０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏＬ）、およびＵ－０３０の代わりにエチルグリシン（２５．９ｍｇ、０．２５１ｍｍｏＬ）を用い、実施例２－３と同様に反応させ、標記化合物（８０．５ｍｇ、収率４２．２３％）を微黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　９２９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９－２
　１０ｍＬ円筒型フラスコに入れたメシル酸エキサテカン（６５．３ｍｇ、０．１２３ｍｍｏＬ）、実施例９－１（１２５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏＬ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４６．９ｍｇ、０．２４５ｍｍｏＬ）、および１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８．７ｍｇ、０．１２２ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド０．２ｍＬ溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらトリエチルアミン０．０３４ｍＬ（２４．６８ｍｇ、０．２４４ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で１２時間撹拌した。
　得られた反応液を以下の条件の分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去後、凍結乾燥することにより標記化合物（８０．３ｍｇ、収率４８．５５％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＤＵＩＳ）ｍ／ｚ　６７３（Ｍ＋２Ｈ）２＋
　カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＳｕｎＦｉｒｅ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８　５μｍ　ＯＤＢ　１９＊１５０ｍｍ
　流速：１７ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：０．１％ギ酸水溶液（Ａ液）－アセトニトリル（Ｂ液）
　グラディエント（Ｂ液）：５０％（０．００ｍｉｎ．）→６２％（６．００ｍｉｎ．）
実施例９
　５ｍＬのサンプル管に入れた実施例９－２（１２．１ｍｇ、８．９９μｍｏＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド０．８ｍＬ溶液に、空気流下撹拌しながらピペリジン１．７４μＬ（１．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。
　残渣にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド０．８ｍＬを加え撹拌しながら、実施例３－６（１０．１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏＬ）、ＨＡＴＵ（８．２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏＬ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１１μＬ（８．１４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。
　反応終了後、反応液に５０％アセトニトリル水溶液５ｍＬを加え、以下の条件で分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物（４．７ｍｇ、収率３１．２５％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　８３７（Ｍ＋２Ｈ）２＋
　カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＸＢｒｉｄｇｅ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８　５μｍ　ＯＤＢ　１９＊１５０ｍｍ
　流速：１７ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：０．１％ギ酸水溶液（Ａ液）－アセトニトリル（Ｂ液）
　グラディエント（Ｂ液）：２０％（０．００ｍｉｎ．）→２０％（２．００ｍｉｎ．）→７０％（８．００ｍｉｎ．）
実施例１０の合成

実施例１０－１
　２００ｍＬナスフラスコに入れた実施例２－１（４．７ｇ、５．８８ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド５０ｍＬ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらピペリジン１．４５ｍＬ（１．２５ｇ、１４．６４ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。次いで、ピペリジン０．２９ｍＬ（０．２５ｇ、２．９３ｍｍｏＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で２時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。
　反応終了後、残渣に酢酸エチル及びジエチルエーテルを加え、生成した固体を濾取し、５０℃で４時間減圧乾燥することで、標記化合物（４．９８ｇ、収率定量的）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５７８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０－２
　３００ｍＬナスフラスコに入れた実施例１０－１（４．２４ｇ、７．３４ｍｍｏＬ）及び無水炭酸カリウム（１．５２ｇ、１１．００ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド６０ｍＬに水０．３ｍＬを加えた。空気雰囲気下撹拌しながらトリチルクロリド（１．０３ｇ、３．６９ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で０．５時間撹拌した。次いで、トリチルクロリド（１．０３ｇ、３．６９ｍｍｏＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で０．５時間撹拌した。次いで、トリチルクロリド（１．０１ｇ、３．６２ｍｍｏＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で０．５時間撹拌した。次いで、水０．３ｍＬ及びトリチルクロリド（０．４９６ｇ、１．７７９ｍｍｏＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で１５分間撹拌した。
　反応液に酢酸エチル１００ｍＬ、ジエチルエーテル５０ｍＬ、テトラヒドロフラン２５ｍＬを加え、次いで水７５ｍＬ、および飽和食塩水２５ｍＬを加えて攪拌し、分液した。得られた水層を濃縮後に再度酢酸エチルで抽出した。上記有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。
　得られた残渣にテトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、およびヘキサンを加え濾取し、固体をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄することにより、標記化合物（２．６９ｇ、収率４４．６９％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　８２０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０－３
　３００ｍＬナスフラスコに入れたメシル酸エキサテカン（１．６０ｇ、３．０１ｍｍｏＬ）のアセトニトリル９０ｍＬと水３０ｍＬ混合溶液に、窒素雰囲気下撹拌しながら炭酸水素ナトリウム（１．２６ｇ、１５．００ｍｍｏＬ）および（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル　カルボノクロリデート（０．９３ｇ、３．５９ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で２．５時間撹拌した。
　反応終了後、反応溶液に水１５０ｍＬを加え、氷冷下で１０分間攪拌した。析出した固体を分離し、減圧乾燥することで、標記化合物（１．９１ｇ、収率９６．４８％）を微黄色固体として得た
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　６５８（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０－４
　５００ｍＬナスフラスコに入れた実施例１０－３（６．４４ｇ、．７９ｍｍｏＬ）のジクロロメタン２００ｍＬ溶液に、窒素雰囲気下撹拌しながら４－ニトロフェニル　カルボノクロリデート（５．９２ｇ、２９．４ｍｍｏＬ）、トリエチルアミン５．４５ｍＬ（３．９６ｇ、３９．１ｍｍｏＬ）、及び４－ジメチルアミノピリジン（１．７９ｇ、１４．６５ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で４時間撹拌した。
　反応終了後、反応溶液に０．２規定塩酸１２０ｍＬ、ジクロロメタン１５０ｍＬ、及び水１００ｍＬを加え、セライト濾過し、有機層を分離した。
　有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を山善中圧分取（シリカ、Ｌ（４０ｇ）、ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０（Ｖ／Ｖ）→０／１００（Ｖ／Ｖ）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物（５．０６ｇ、収率６２．８１％）を茶色固体として得た
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　８２３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０－５
　５００ｍＬナスフラスコに入れた実施例１０－４（３．５６ｇ、４．３３ｍｍｏＬ）のジクロロメタン１０８ｍＬ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら実施例１０－２（３．２５ｇ、３．９６ｍｍｏＬ）、トリエチルアミン１．２２ｍＬ（０．８９ｇ、８．７５ｍｍｏＬ）、及び４－ジメチルアミノピリジン（１．０２ｇ、８．３５ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で７．５時間撹拌した。
　反応終了後、反応溶液に飽和食塩水を加え、その混合溶液を塩化メチレンで抽出し、有機層を減圧濃縮した。
　得られた残渣を山善中圧分取（シリカ、３Ｌ（１３５ｇ）、酢酸エチル／メタノール＝１００／０（Ｖ／Ｖ）→７０／３０（Ｖ／Ｖ）（Ｒｆ＝０．２２（酢酸エチル／メタノール＝９０／１０（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物（１．８６ｇ、収率３１．２１％）を微黄色固体として得た
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１２６２（Ｍ＋Ｈ－Ｔｒｔ）＋
実施例１０－６
　１０ｍＬ円筒型フラスコに入れた実施例１０－５（１５ｍｇ、９．９８μｍｏＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１ｍＬ溶液に、空気雰囲気下撹拌しながらピペリジン１０μＬ（８．６ｍｇ、０．１０１ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。
　反応溶液を減圧濃縮し、残渣にジクロロメタン１ｍＬを加え、トリエチルアミン４μＬ（２．９ｍｇ、０．０２９ｍｍｏＬ）、次いで、無水酢酸３．０μＬ（３．２４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で３６時間撹拌した。
　溶媒を減圧濃縮し、残渣にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１ｍＬを加えた。次いで、ギ酸０．５０ｍＬ（６００ｍｇ、１３．０４ｍｍｏＬ）を、撹拌下に室温で加え、室温で１時間撹拌した。
　得られた残渣を以下の条件の分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物（４．９ｍｇ、収率４３．５８％）を無色固体として得た
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１０８１（Ｍ＋Ｈ）＋
　カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＸＢｒｉｄｇｅ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８　５μｍ　ＯＤＢ　１９＊１５０ｍｍ
　流速：１７ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：　０．１％ギ酸水溶液（Ａ液）－アセトニトリル（Ｂ液）
　グラディエント（Ｂ液）：２０％（０．００ｍｉｎ．）→６０％（１０．００ｍｉｎ．）
実施例１０
　実施例３－６（１６．１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏＬ）、および実施例３－７の代わりに実施例１０－６（４．９ｍｇ、４．３５μｍｏＬ）を用い、実施例３と同様に反応させ、標記化合物（４．１ｍｇ、収率５７．８４％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　８１６（Ｍ＋２Ｈ）２＋
実施例１１の合成

実施例１１－１
　３０ｍＬナシ型フラスコに入れた実施例１０－５（６６．８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２ｍＬ溶液に、空気雰囲気下撹拌しながらピペリジン２２μＬ（１８．９２ｍｇ、０．２２２ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。
　反応溶液を減圧濃縮し、残渣にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２ｍＬを加え、トリエチルアミン１９μＬ（１３．７９ｍｇ、０．１３６ｍｍｏＬ）、次いで２－ヒドロキシ酢酸（１０．１ｍｇ、０．１３３ｍｍｏＬ）及びＨＡＴＵ（５０．７ｍｇ、０．１３３ｍｍｏＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で３時間撹拌した。
　次いで、ギ酸１ｍＬ（１２００ｍｇ、２６．１ｍｍｏＬ）を、室温で加え室温で１時間撹拌した。
　得られた残渣を以下の条件の分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物（３０．６ｍｇ、収率６０．２５％）を薄茶色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１０９７（Ｍ＋Ｈ）＋
　カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＸＢｒｉｄｇｅ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８　５μｍ　ＯＤＢ　１９＊１５０ｍｍ
　流速：１７ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：　０．１％ギ酸水溶液（Ａ液）－アセトニトリル（Ｂ液）
　グラディエント（Ｂ液）：２０％（０．００ｍｉｎ．）→６０％（１０．００ｍｉｎ．）
実施例１１
　実施例３－６（１６．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏＬ）、および実施例３－７の代わりに実施例１１－１（６．６ｍｇ、５．７７μｍｏＬ）を用い、実施例３と同様に反応させ、標記化合物（３．６ｍｇ、収率３７．８７％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　８２４（Ｍ＋２Ｈ）２＋
実施例１２の合成

実施例１２－１
　５０ｍＬのナシ型フラスコに入れた実施例２－１（１６２．２ｍｇ、０．２０３ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド３ｍＬ溶液に、２－シアノエチルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルホスホロジアミダイト１３０μＬ（１２３．５ｍｇ、０．４１０ｍｍｏＬ）及び１Ｈ－テトラゾール（２９．８ｍｇ、０．４２５ｍｍｏＬ）をアルゴン雰囲気下撹拌しながら室温で加え、室温で１５分間撹拌した。その後、室温下トリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル１１０μＬ（１２５．４ｍｇ、０．４０９ｍｍｏＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。
　その後、ＤＸｄ（１００．７ｍｇ、０．２０４ｍｍｏＬ）及び５－（エチルチオ）－１Ｈ－テトラゾール（５３．８ｍｇ、０．４１３ｍｍｏＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。次いで、室温下７０％ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド水溶液１７０μＬ（１５９．８ｍｇ、１．２４１ｍｍｏＬ）を加え、室温で１．６時間撹拌した。
　その後、氷冷下ジアザビシクロウンデセン３００μＬ（３０６ｍｇ、２．０１ｍｍｏＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。
　反応終了後、ジエチルエーテル３０ｍＬを加え、上澄み液を除去した。次いでジエチルエーテル１５ｍＬを加え、上澄み液を除去した。次いでジエチルエーテル１５ｍＬを加え、上澄み液を除去した。次いでアセトニトリル２０ｍＬを加え、上澄み液を除去した。次いでアセトニトリル１０ｍＬを加え、上澄み液を除去した。次いでジエチルエーテル２０ｍＬを加え、上澄み液を除去し、減圧乾燥し、標記化合物の粗体を得た。その粗体を以下に示すリサイクル分取条件にて精製し、目的物を含む画分を減圧することにより、標記化合物（３９．８ｍｇ、収率１７．３２％）をベージュ固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１１３３（Ｍ＋Ｈ）＋
装置：ＬＣ　Ｆｏｒｔｅ／Ｒ　（ＹＭＣ社）
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８　５μｍ　ＯＤＢ　１９＊１５０ｍｍ
　流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：０．１％ギ酸水溶液（Ａ液）－０．１％ギ酸アセトニトリル（Ｂ液）
　溶液組成（Ｂ液）：４０％
実施例１２
　実施例３－６（１３．２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏＬ）、および実施例３－７の代わりに実施例１２－１（１１．５ｍｇ、１０．１５μｍｏＬ）を用い、実施例３と同様に反応させ、標記化合物（５．７８ｍｇ、収率３３．８５％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　８４２（Ｍ＋２Ｈ）２＋
実施例１３の合成

実施例１３－１
　Ｎ－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］グリシルグリシル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｎ－［（２－｛［（１Ｓ，９Ｓ）－９－エチル－５－フルオロ－９－ヒドロキシ－４－メチル－１０，１３－ジオキソ－２，３，９，１０，１３，１５－ヘキサヒドロ－１Ｈ，１２Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１－イル］アミノ｝－２－オキソエトキシ）メチル］グリシンアミド（ＪＰ６１８６０４５記載化合物）（１０２．８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏＬ、含量４１％）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド０．３ｍＬ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらジアザビシクロウンデセン９μＬ（９．０９ｍｇ、０．０６ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で１２時間撹拌した。２規定塩酸３０μＬを加えた。これを反応溶液Ａとした。
　上記とは別に１０ｍＬ円筒型フラスコに入れた実施例１－２（２６．１ｍｇ、０．０６０ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド０．２ｍＬ溶液に、撹拌しながらトリエチルアミン８．５μＬ（６．１７ｍｇ、０．０６１ｍｍｏＬ）、およびＨＡＴＵ（２２．８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で３０分間撹拌し、上記反応溶液Ａに加え、室温で１時間攪拌した。
　得られた反応液を以下の条件の分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去後、凍結乾燥することにより標記化合物（１７．９ｍｇ、収率３５．８％）を無色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１２６２（Ｍ＋Ｈ）＋
　カラム：　Ｗａｔｅｒｓ　ＸＢｒｉｄｇｅ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８　５μｍ　ＯＤＢ　１９＊１５０ｍｍ
　流速：１７ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：０．１％蟻酸水溶液（Ａ液）－アセトニトリル（Ｂ液）
　グラディエント（Ｂ液）：４０％（０．００ｍｉｎ．）→６０％（８．００ｍｉｎ．）
実施例１３
　１－マレインイミド－３－オキソ－７，１０，１３，１６－テトラオキサ－４－アザノナデカン酸Ｎ－スクシンイミジルの代わりに６－マレイミドヘキサン酸Ｎ－スクシンイミジル（８．７５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏＬ）、および実施例４－２の代わりに実施例１３－１（１７．９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏＬ）を用い、実施例４と同様に反応させ、標記化合物（３．６ｍｇ、収率２０．５９％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１２３３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４の合成

実施例１４－１
　実施例２－２（２３．１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏＬ）、およびＵ―０３０の代わりにエリブリン　メシレート（１６．４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏＬ）を用い、実施例２－３と同様に反応させ、標記化合物（２１．０ｍｇ、収率６７．９８％）を無色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＤＵＩＳ）ｍ／ｚ　１５５５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４
　実施例３－６（１１．７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏＬ）、および実施例９－２の代わりに実施例１４－１（８．３ｍｇ、５．３３μｍｏＬ）を用い、実施例９と同様に反応させ、標記化合物（６．９ｍｇ、収率６８．６９％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　９４２（Ｍ＋２Ｈ）２＋
実施例１５の合成

実施例１５－１
　１００ｍＬの円筒型フラスコに入れたビス（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）　４，７，１０，１３，１６－ペンタオキサノナデカンジオエイト（１．０８ｇ、２．０２８ｍｍｏＬ）および１－ヒドロキシピロリジン－２，５－ジオン（４６．６ｍｇ、０．４０５ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１６ｍＬ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７７．３ｍｇ、０．４０３ｍｍｏＬ）およびトリエチルアミン ０．８４ｍＬ（０．６１ｇ、６．０３ｍｍｏＬ）を室温で滴下し、室温で２０分間撹拌した。次いで水４ｍＬを加えた後、アレンドロン酸（０．５０ｇ、２．００７ｍｍｏＬ）及びトリエチルアミン ０．８４ｍＬ（０．６１ｇ、６．０３ｍｍｏＬ）の水４ｍＬ／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２ｍＬ混合溶液を撹拌下に室温で滴下し、室温で２０分間撹拌し、その後２規定塩酸３ｍＬを加えた。
　得られた残渣を以下の条件の分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより標記化合物（０．３１ｇ、収率２３．１７％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　６６７（Ｍ＋Ｈ）＋
　カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＸＳｅｌｅｃｔ　ＨＳＳ　Ｔ３　ＯＢＤ　５ｕｍ　（１９＊１５０ｍｍ）
　流速：１７ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：０．１％　ギ酸水溶液（Ａ液）－アセトニトリル（Ｂ液）
　グラディエント（Ｂ液）：５％（０．００ｍｉｎ．）→３０％（１０．００ｍｉｎ．）
実施例１５－２
　２０ｍＬの円筒型フラスコに入れた実施例１５－１（０．３１ｇ、０．４６５ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド９ｍＬ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら実施例３－３（０．２１ｇ、０．９５２ｍｍｏＬ）およびトリエチルアミン０．６５ｍＬ（０．４７ｇ、４．６６ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で１時間撹拌し、その後２規定塩酸２．３ｍＬを加えた。
　得られた残渣を以下の条件の分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去後、凍結乾燥することにより標記化合物（２７２．７ｍｇ、収率７９．７１％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　７３６（Ｍ＋Ｈ）＋
　カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＸＳｅｌｅｃｔ　ＨＳＳ　Ｔ３　ＯＢＤ　５ｕｍ　（１９＊１５０ｍｍ）
　流速：１７　ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：０．１％ギ酸水溶液（Ａ液）－アセトニトリル（Ｂ液）
　グラディエント（Ｂ液）：５％（０．００ｍｉｎ．）→２０％（６．００ｍｉｎ．）
実施例１５－３
　ｔｅｒｔ－ブチル　１－アミノ－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－オエイト（１７．５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏＬ）、および実施例３－４の代わりに実施例１５－２（４０．０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏＬ）を用い、実施例３－５と同様に反応させ、標記化合物（２０．４ｍｇ、収率３６．１１％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１０４０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５－４
　実施例３－５の代わりに実施例１５－３（２０．３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏＬ）を用い、実施例３－６と同様に反応させ、標記化合物（９．０ｍｇ、収率４６．８７％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　９８３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５
　実施例３－７（８．４ｍｇ、６．１２μｍｏＬ）、および実施例３－６の代わりに実施例１５－４（９．０ｍｇ、９．１６μｍｏＬ）を用い、実施例３と同様に反応させ、標記化合物（９．９７ｍｇ、収率６９．６８％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１１６９（Ｍ＋２Ｈ）２＋
実施例１６の合成

実施例１６－１
　３０ｍＬの円筒型フラスコに入れた（２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エチル）グリシン（０．２８ｇ、０．８２３ｍｍｏＬ）のメタノール５ｍＬ／ジクロロメタン５ｍＬ混合溶液に、撹拌しながら３７％ホルムアルデヒド水溶液０．２８ｍＬ（０．３１ｇ、３．７６ｍｍｏＬ）、ギ酸０．２６ｍＬ（０．３１ｇ、６．７８ｍｍｏＬ）、およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２６ｇ、１．２２７ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２６ｇ、１．２２７ｍｍｏＬ）を加えた。
　反応終了後、溶媒を減圧濃縮した後、アセトニトリル及び水を加えメンブレンフィルターを用いてろ過した。
　得られた溶液を以下の条件の分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去後、凍結乾燥することにより標記化合物（０．１５ｇ、収率５１．４５％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３５５（Ｍ＋Ｈ）＋
　カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＸＢｒｉｄｇｅ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８　５μｍ　ＯＤＢ　１９＊１５０ｍｍ
　流速：１７ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：０．１％ギ酸水溶液（Ａ液）－アセトニトリル（Ｂ液）
グラディエント（Ｂ液）：３０％（０．００ｍｉｎ．）→４５％（６．００ｍｉｎ．）
実施例１６－２
　５ｍＬのサンプル管に入れた実施例１４－１（７．１ｍｇ、４．５６μｍｏＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド０．５ｍＬ溶液に、空気雰囲気下撹拌しながらピペリジン５μＬ（４．３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した後減圧濃縮した。これを残渣Ａとした。
　別の５ｍＬのサンプル管に入れた実施例１６－１（３．４ｍｇ、９．５９μｍｏＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド０．５ｍＬ溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらジメチルベンジルアミン１．５μＬ（１．３５ｍｇ、９．９８μｍｏＬ）、次いでＨＡＴＵ（３．４ｍｇ、８．９４μｍｏＬ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。
　上記反応液を残渣Ａに加え、室温下で１時間攪拌した。次いで、ＨＡＴＵ（１ｍｇ、２．６３μｍｏＬ）を加えた。
　得られた反応液を以下の条件の分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物（４．５ｍｇ、収率５９．０５％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　８３６（Ｍ＋２Ｈ）２＋
　カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＸＢｒｉｄｇｅ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８　５μｍ　ＯＤＢ　１９＊１５０ｍｍ
　流速：１７　ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：０．１％ギ酸水溶液（Ａ液）－アセトニトリル（Ｂ液）
　グラディエント（Ｂ液）：３０％（０．００ｍｉｎ．）→８０％（８．００ｍｉｎ）
実施例１６
　実施例３－６（６．０ｍｇ、１０．５７μｍｏＬ）、および実施例９－２の代わりに実施例１６－２（４．５ｍｇ、２．６９μｍｏＬ）を用い、実施例９と同様に反応させ、標記化合物（２．４０ｍｇ、収率４４．５９％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１０００（Ｍ＋２Ｈ）２＋
実施例１７の合成

実施例１７－１
　３０ｍＬの円筒型フラスコに入れた実施例３－２（０．５４ｇ、１．４７０ｍｍｏＬ）及びトリエチルアミン０．４１ｍＬ（０．３ｇ、２．９４ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド５ｍＬ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらＨＡＴＵ（０．５９ｇ、１．５５２ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で０．５時間撹拌した。これをＡ液とした。
　２０ｍＬの円筒型フラスコに入れた実施例３－３（０．３２ｇ、１．４５１ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド５ｍＬ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらＡ液を室温で加え、室温で６時間撹拌した。
　反応終了後、反応溶液に水を加えメンブランフィルターでろ過した後、得られた溶液を以下の条件で分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、実施例３－４（６２．５ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４３３（Ｍ＋Ｈ）＋
　カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＸＢｒｉｄｇｅ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８　５μｍ　ＯＤＢ　１９＊１５０ｍｍ
　流速：１７ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：０．１％ギ酸水溶液（Ａ液）－アセトニトリル（Ｂ液）
　グラディエント（Ｂ液）：３０％（０．００ｍｉｎ．）→３６％（５．００ｍｉｎ．）
得られた実施例３－４を一か月室温に置くことにより、標記化合物を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３２１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７－２
　１０ｍＬのナシ型フラスコに入れたｔｅｒｔ－ブチル　３－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）プロパノエイト（０．２１ｇ、０．８９６ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド５ｍＬ溶液に、２－シアノエチルＮ，Ｎ，Ｎ’,Ｎ’,－テトライソプロピルホスホロジアミダイト０．３２ｍＬ（０．３ｇ、１．００９ｍｍｏＬ）及び１Ｈ－テトラゾール（７０．０ｍｇ、０．９９９ｍｍｏＬ）を順次加え、室温で１５分間撹拌した。
　その後、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（２－ヒドロキシエチル）カーバメート（０．３１ｇ、１．０９４ｍｍｏＬ）を加え、次いで、５－（エチルチオ）－１Ｈ－テトラゾール（０．１８ｇ、１．３８３ｍｍｏＬ）を加え、室温で２０分間攪拌した。
　その後、室温で、７０％ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド水溶液０．７５ｍＬ（０．７１ｇ、５．４８ｍｍｏＬ）を加えた後、室温で０．５時間攪拌した。次いで、ジアザビシクロウンデセン１．０９ｍＬ（１．１１ｇ、７．３０ｍｍｏＬ）を加え１０分攪拌した。次いで、５０％アセトニトリル水溶液２ｍＬを加えた後、６規定塩酸１．２ｍＬを加えた。
　得られた残渣を以下の条件の分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標記化合物（０．１２ｇ、収率３７．４７％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　３５８（Ｍ＋Ｈ）＋
　カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＸＳｅｌｅｃｔ　ＨＳＳ　Ｔ３　ＯＢＤ　５ｕｍ　（１９＊１５０ｍｍ）
　流速：１７　ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：０．１％ギ酸水溶液（Ａ液）－アセトニトリル（Ｂ液）
　グラディエント（Ｂ液）：１０％（０．００ｍｉｎ．）→５０％（８．００ｍｉｎ．）
実施例１７－３
　実施例３－４の代わりに実施例１７－１（１０．４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏＬ）、およびｔｅｒｔ－ブチル　１－アミノ－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカン－１５－オエイトの代わりに実施例１７－２（１５．６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏＬ）を用い、実施例３－５と同様に反応させ、標記化合物（１０．３ｍｇ、収率４８．０８％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　６６０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７－４
　実施例３－５の代わりに実施例１７－３（１０．３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏＬ）を用い、実施例３－６と同様に反応させ、標記化合物（８．０ｍｇ、収率８４．８９％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　６０４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７
　実施例９－２の代わりに実施例１４－１（４．４ｍｇ、２．８３μｍｏＬ）、および実施例３－６の代わりに実施例１７－４（８．５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏＬ）用い、実施例９と同様に反応させ、標記化合物（４．０５ｍｇ、収率７４．６３％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　９６０（Ｍ＋２Ｈ）２＋
実施例１８の合成

実施例１８－１
　実施例１４－１（９．５ｍｇ、６．１１μｍｏＬ）、および実施例１６－１の代わりにＮ２－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ６，Ｎ６－ジメチル－Ｌ－リジン塩酸塩（５．３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏＬ）を用い、実施例１６－２と同様に反応させ、標記化合物（７．５ｍｇ、収率７１．７４％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　８５７（Ｍ＋２Ｈ）２＋
実施例１８
　実施例３－６（５．０ｍｇ、８．８１μｍｏＬ）、および実施例９－２の代わりに実施例１８－１（７．５ｍｇ、４．３８μｍｏＬ）を用い、実施例９と同様に反応させ、標記化合物（３．８ｍｇ、収率４２．５４％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１０２１（Ｍ＋２Ｈ）２＋
実施例１９の合成

実施例１９－１
　５００ｍＬナスフラスコに入れた２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エタン－１－アミン（１０．７８ｇ、３６．０ｍｍｏＬ）に、水冷下、３－オキソ－１－フェニル－２，７，１０－トリオキサ－４－アザドデカン－１２－オイック　アシッド（１１．２８ｇ、３７．９ｍｍｏＬ）のジクロロメタン１００ｍＬ溶液を、アルゴン雰囲気下撹拌しながら加えた後、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７．２８ｇ、３８．０ｍｍｏＬ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．１１ｇ、７．２５ｍｍｏＬ）を室温で順次加え、室温で２時間撹拌した。
　反応液に水７５ｍＬ及び飽和食塩水７５ｍＬを加え、分液し、水層をジクロロメタン３０ｍＬで２回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウム１０ｇで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、橙色シロップ状物の残渣２３．１９ｇを得た。
　残渣にヘキサン／酢酸エチル（５７／４３（Ｖ／Ｖ）））組成１００ｍＬを加え、均一溶解し、山善中圧分取（シリカ、５Ｌ（３０００ｇ）、ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０（Ｖ／Ｖ）（Ｒｆ＝０．４０（ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０（Ｖ／Ｖ）））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物（２０．０４ｇ、収率９６．１９％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５７９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９－２
　５００ｍＬのナスフラスコに入れた実施例１９－１（２１．１８ｇ、３６．６ｍｍｏＬ）のエタノール１５０ｍＬ溶液に、窒素雰囲気下、パールマン触媒（２０％Ｐｄ、５０％含水、東京化成工業株式会社製）（１．２８ｇ、０．９１１ｍｍｏＬ）を加えた後、水素雰囲気下にて室温で５時間撹拌した。
　反応液を窒素雰囲気下にした後、セライト５４５（商品名）を用いて濾過し、エタノールで洗浄し、濾液・洗液を減圧濃縮することにより、標記化合物（１６．１５ｇ、収率９９．２５％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　４４５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９－３
　１００ｍＬのナスフラスコに入れた実施例１－２（２．２７ｇ、５．１１ｍｍｏＬ）のジクロロメタン２０ｍＬ溶液に、アルゴン雰囲気下実施例１９－２（２．３１ｇ、５．２７ｍｍｏＬ）を加え、次いで１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．０８ｇ、５．６３ｍｍｏＬ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１５９５ｇ、１．０４２ｍｍｏＬ）を室温で順次加え、室温で２時間撹拌した。
　反応液に水１０ｍＬ及び飽和食塩水１０ｍＬを加え、分液し、水層をジクロロメタン１０ｍＬで２回抽出し、有機相を合わせ無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、無色固体の残渣６．０９ｇを得た。
　残渣にジエチルエーテル５０ｍＬを加え、超音波処理し、生成した固体にジエチルエーテル５０ｍＬを加え、超音波処理した後、濾取し、固体をジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することにより、標記化合物（４．２６ｇ、収率９６．４６％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　８６５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９－４
　１００ｍＬナシ型フラスコに入れた実施例１９－３（４．２６ｇ、４．９２ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２０ｍＬ溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらピペリジン１．４６ｍＬ（１．２６ｇ、１４．７８ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で０．５時間撹拌した。
　反応液を減圧濃縮し、白色固体の残渣７．７２ｇを得た。残渣にジエチルエーテル５０ｍＬを加え、超音波処理した後、－２０℃に１２時間静置し、上澄みを除去した。次いで残渣にジエチルエーテル２５ｍＬを加え、超音波処理した後、－２０℃に放置し、上澄みを除去した。この操作をもう一度繰り返した後、減圧乾固することにより、標記化合物（３．０５ｇ、収率９６．３５％）を微黄色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　６４３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９－５
　１００ｍＬのナシ型フラスコに入れた実施例１９－４（３．０５ｇ、４．７４ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２０ｍＬ溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら、炭酸カリウム（１．００７５ｇ、７．２９ｍｍｏＬ）及びトリチルクロリド（１．７０ｇ、６．１０ｍｍｏＬ）を順次室温で加え、その後、室温で２時間撹拌した。
　反応終了後、反応液を濃縮し、濃縮残渣にテトラヒドロフランを加え、超音波処理し、不溶物を濾過し、濾物をテトラヒドロフランで洗浄した。得られた濾液と洗液を合わせ減圧濃縮し、微黄色油状物の濃縮残渣５．６１ｇを得た。
　得られた残渣にジクロロメタンを加え溶解し、富士シリシアクロマトレックス　Ｑ－パック　ジオール６０　サイズ６０の２７．０ｇを加え、減圧乾固した。山善中圧分取（富士シリシアクロマトレックス　Ｑ－パック　ジオール６０（８５．０ｇ）、ヘキサン／酢酸エチル＝７／９３（Ｖ／Ｖ）→０／１００（Ｖ／Ｖ）、（Ｒｆ＝０．５０（酢酸エチル））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物（２．８２ｇ、収率６７．１５％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　８８５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９－６
　３００ｍＬナスフラスコに入れた実施例１９－５（２．８２ｇ、３．１９ｍｍｏＬ）のテトラヒドロフラン５０ｍＬ溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら、１Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液３．５ｍＬ（０．９６ｇ、３．５０ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。
　反応液を減圧濃縮し、残渣４．４２ｇにジクロロメタン５０ｍＬを加え溶解した後、飽和塩化アンモニウム水溶液５０ｍＬで洗浄した。水層をジクロロメタン２５ｍＬで２回抽出し、有機層を合わせ無水硫酸ナトリウム１０ｇで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、無色油状物の残渣４．２８ｇを得た。
　残渣にアセトニトリル４５ｍＬを加え溶解し、山善中圧分取（シリカ、Ｌ（４０ｇ）、Ａ／Ｂ＝１００／０（Ｖ／Ｖ）→５０／５０（Ｖ／Ｖ）、次いで酢酸エチル／メタノール＝１００／０（Ｖ／Ｖ）→４０／６０（Ｖ／Ｖ）（Ｒｆ＝０．４７（酢酸エチル））Ａ液；アセトニトリル／水／トリエチルアミン＝９５０／５０／１（Ｖ／Ｖ／Ｖ）Ｂ液；アセトニトリル／水／トリエチルアミン＝８５０／１５０／５（Ｖ／Ｖ／Ｖ）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記化合物の粗体１．７６ｇを白色泡状物として得た。
　次いで下記に示す条件にてリサイクル分取を行い、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物（１．５８ｇ、収率７１．６２％）を白色泡状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　６４７（Ｍ＋Ｈ）＋
・装置：ＬＣ　Ｆｏｒｔｅ／Ｒ
・カラム：ＧＰＣシステム
・溶離液：ジクロロメタン→アセトニトリル
・流速：１５ｍＬ／ｍｉｎ。
・圧力：１２ＭＰａ（ジクロロメタン）、８．４ＭＰａ（アセトニトリル）
・波長：２２０ｎｍ
実施例１９－７
　２００ｍＬのナスフラスコに入れた実施例１９－６（１．５８ｇ、２．２８２ｍｍｏＬ）のジクロロメタン３０ｍ溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら、ジアリルＮ，Ｎ－ジイソプロピルホスホロアミダイト２．５８ｍＬ（２．３９ｇ、９．７６ｍｍｏＬ）及び１Ｈ－テトラゾール（１．２０ｇ、１７．１３ｍｍｏＬ）を室温で順次加え、室温で２時間攪拌した。
　その後、氷冷し、３０％重量過酸化水素水０．６５０ｍＬ（０．７２ｇ、６．３６ｍｍｏＬ）を加え、氷冷下１時間攪拌した。
　その後、チオ硫酸ナトリウム５水和物２０．０ｇ（８０．６ｍｍｏＬ）炭酸水素ナトリウム７．０ｇ（８３．３ｍｍｏＬ）に水１００ｍＬを加えて調製した溶液の３０ｍＬを加え、分液した。水層をジクロロメタン１５ｍＬで２回抽出し、有機層と合わせ、無水硫酸ナトリウム１０．０ｇで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、微黄色油状物の濃縮残渣３．４９ｇを得た。
　これにジクロロメタン３０ｍＬを加え溶解し、富士シリシアクロマトレックス　Ｑ－パック　ジオール６０　サイズ６０の２２．０ｇを加え、減圧乾固した。山善中圧分取（富士シリシアクロマトレックス　Ｑ－パック　ジオール６０（８８．０ｇ）、ヘキサン／酢酸エチル＝０／１００（Ｖ／Ｖ）、（Ｒｆ＝０．３３（酢酸エチル））付し目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物（１．５５ｇ、収率８４．１９％）を白色泡状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　８０７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９－８
　３００ｍＬナスフラスコに入れた実施例１９－７（１．５５ｇ、１．９２１ｍｍｏＬ）のテトラヒドロフラン３３ｍＬ溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらＮ－メチルアニリン０．４４０ｍＬ（０．４４ｇ、４．０７ｍｍｏＬ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．２２６３ｇ、０．１９６ｍｍｏＬ）を室温で順次加え、室温で１時間撹拌した。
　反応液を減圧濃縮した後、淡黄色泡状物の濃縮残渣２．３８ｇにジエチルエーテル５０ｍＬを加え、超音波処理し、生成した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することにより、標記化合物のＮ－アリル－Ｎ－メチルアニリン塩（１．８９ｇ、収率９６．３４％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　７２７（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９－９
　５０ｍＬナシ型フラスコに入れた実施例１９－８（０．３９５８ｇ、０．３８８ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２．５ｍＬ溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらカルボニルジイミダゾール（０．１５７５ｇ、０．９７１ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で０．７５時間撹拌した。
　その後、Ｕ－０３１（０．３０９６ｇ、０．３８１ｍｍｏＬ）を加えた後、氷冷し、塩化亜鉛（０．４０９８ｇ、３．０１ｍｍｏＬ）を加えた後、室温に戻し、室温で６時間攪拌した。
　反応液にジエチルエーテル２５ｍＬを加え、超音波処理した後、上澄みを除いた。残渣にジエチルエーテル１０ｍＬを加え上澄みを除去した。この操作をもう一度繰り返し、得られた残渣を減圧乾燥し、淡黄色シロップ状物１．６４ｇを得た。
　これにアセトニトリル／水／トリエチルアミン＝８５０／１５０／５（Ｖ／Ｖ／Ｖ）２０ｍＬを加え溶解し、山善インジェクションカラム（シリカゲル）サイズＬに充填し、山善中圧分取（シリカ、Ｌ（４０ｇ）、アセトニトリル／水／トリエチルアミン＝８５０／１５０／５（Ｖ／Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、残渣にアセトニトリル／水（１／１（Ｖ／Ｖ））３０ｍＬを加え溶解した後、凍結乾燥することにより、に供し、標記化合物（５１７ｍｇ、収率８３．６％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　７６１（Ｍ＋２Ｈ）２＋
実施例１９－１０
　５０ｍＬナスフラスコに入れた実施例１９－９（５１２．８ｍｇ、０．３１６ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド３ｍＬ溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらギ酸３ｍＬ（３６６０ｍｇ、８０ｍｍｏＬ）を氷冷下で加えた後、室温で４５分間撹拌した。
　その後、ジエチルエーテル３０ｍＬを加え超音波処理し、－２０℃に３時間放置した。上澄みを除いた後、残渣にジエチルエーテル１５ｍＬを加え５分攪拌した後、上澄みを除いた。再度、残渣にジエチルエーテル１５ｍＬを加え５分攪拌した後、上澄みを除いた。得られた残渣を減圧乾燥することにより、無色シロップ状物０．７３６８ｇを得た。
　これにアセトニトリル／水／トリエチルアミン＝８５０／１５０／５（Ｖ／Ｖ／Ｖ）（１５ｍＬ）を加え溶解した後、山善インジェクションカラム（シリカゲル）サイズＭに充填し、山善中圧分取（シリカ、Ｍ（１６ｇ）、アセトニトリル／水／トリエチルアミン＝８５０／１５０／５（Ｖ／Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、残渣にアセトニトリル／水（１／１（Ｖ／Ｖ））２０ｍＬを加え溶解し、凍結乾燥することにより、標記化合物（３２８．１ｍｇ、収率７５．２２％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　６４０（Ｍ＋２Ｈ）２＋
実施例１９
　１－マレインイミド－３－オキソ－７，１０，１３，１６－テトラオキサ－４－アザノナデカン酸Ｎ－スクシンイミジル（１０．０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏＬ）、および実施例１－７の代わりに実施例１９－１０（９．５ｍｇ、６．８９μｍｏＬ）を用い、実施例１と同様に反応させ、標記化合物（２．５ｍｇ、収率２１．６５％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　８３９（Ｍ＋２Ｈ）２＋
実施例２０の合成

実施例２０－１
　１０ｍＬナシ型フラスコに入れたベンジル　２－（３－ヒドロキシフェニル）アセテート（７２．２ｍｇ、０．２９８ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド２ｍＬ溶液に、２－シアノエチルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルホスホロジアミダイト９５μＬ（９０．２５ｍｇ、０．２９９ｍｍｏＬ）及び１Ｈ－テトラゾール（２１．７ｍｇ、０．３１０ｍｍｏＬ）を順次加え、室温で１時間撹拌した。実施例２－１（８０．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏＬ）を加え、次いで、５－（エチルチオ）－１Ｈ－テトラゾール（２６．７ｍｇ、０．２０５ｍｍｏＬ）を加え、室温で０．５時間攪拌した。
　その後、室温で、７０％　ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド水溶液４１μＬ（３８．５４ｍｇ、０．２９９ｍｍｏＬ）を加えた後、室温で０．５時間攪拌した。次いでジアザビシクロウンデセン１４９μＬ（１５１．９８ｍｇ、０．９９８ｍｍｏＬ）を加え室温で２０分間攪拌した。ギ酸３８μＬ（４５．６ｍｇ、０．９９１ｍｍｏＬ）を加え、一晩放置した。
　得られた反応液に５０％アセトニトリル水溶液を加えた後、濾過し、得られたろ液を以下の条件の分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去後、凍結乾燥することにより標記化合物（１６．９ｍｇ、収率１９．１６％）を無色泡状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　８８２（Ｍ＋Ｈ）＋
　カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＸＢｒｉｄｇｅ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８　５μｍ　ＯＤＢ　１９＊１５０ｍｍ
　流速：１７ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：０．１％　ギ酸水溶液（Ａ液）－アセトニトリル（Ｂ液）
　グラディエント（Ｂ液）：２５％（０．００ｍｉｎ．）→４６％（６．００ｍｉｎ．）　
実施例２０－２
　１０ｍＬナシ型フラスコに入れた実施例２０－１（１１．７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド２００μＬ溶液に、２規定水酸化ナトリウム水溶液３３μＬ（２．６４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。その後、２規定塩酸３３μＬを加えた。
　次いで、Ｎ，Ｎ－ジメチルベンジルアミン４μＬ（３．６４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏＬ）、９－フルオレニルメチル　スクシニミジル　カーボネート（９．０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。次いでＮ，Ｎ－ジメチルベンジルアミン４μＬ（３．６４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏＬ）を加え、１６時間撹拌した。
　得られた反応液にＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド及び５０％アセトニトリル水溶液を加えた後濾過し、得られたろ液を以下の条件の分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮後、凍結乾燥することにより標記化合物（９．４ｍｇ、収率６８．６５％）を無色泡状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１０３３（Ｍ＋Ｈ）＋
　カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＸＢｒｉｄｇｅ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８　５μｍ　ＯＤＢ　１９＊１５０ｍｍ
　流速：１７ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：０．１％　ギ酸水溶液（Ａ液）－アセトニトリル（Ｂ液）
　グラディエント（Ｂ液）：２５％（０．００ｍｉｎ．）→６０％（８．００ｍｉｎ．）
実施例２０－３
　１０ｍＬ円筒型フラスコに入れたメシル酸エキサテカン（５．５ｍｇ、１０．３５μｍｏＬ）、実施例２０－２（９．４ｍｇ、９．１１μｍｏＬ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルベンジルアミン　５．７１μＬ（５．２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド５００μＬ溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながらＨＡＴＵ（１９．０ｍｇ、０．０５０μｍｏＬ）を室温で加え、室温で２時間撹拌した。
　反応終了後、反応液を以下の条件の分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより標記化合物　（６．８ｍｇ、収率５２．１５％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１４３２（Ｍ＋Ｈ）＋
　カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＳｕｎＦｉｒｅ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８　５μｍ　ＯＤＢ　１９＊１５０ｍｍ
　流速：１７ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：０．１％　ギ酸水溶液（Ａ液）－アセトニトリル（Ｂ液）
　グラディエント（Ｂ液）：２５％（０．００ｍｉｎ．）→６５％（８．００ｍｉｎ．）
実施例２０
　実施例３－６（１０．８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏＬ）、および実施例９－２の代わりに実施例２０－３（６．８ｍｇ、４．７５μｍｏＬ）を用い、実施例９と同様に反応させ、標記化合物（５．１６ｍｇ、収率６１．７６％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　８８０（Ｍ＋２Ｈ）２＋
実施例２１の合成
　実施例９－２の代わりに実施例１８－１（８．０ｍｇ、４．６７μｍｏＬ）、および実施例３－６の代わりに実施例１７－４（１５．２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏＬ）用い、実施例９と同様に反応させ、標記化合物（４．３ｍｇ、収率４４．３４％）を無色アモルファスとして得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１０３６（Ｍ－２Ｈ）２－
実施例２２の合成
　実施例９－２の代わりに実施例１６－２（６．８ｍｇ、４．０７μｍｏＬ）、および実施例３－６の代わりに実施例１７－４（６．２ｍｇ、１０．２７μｍｏＬ）用い、実施例９と同様に反応させ、標記化合物（２．１ｍｇ、収率２５．３７％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１０１６（Ｍ＋２Ｈ）２＋
実施例２３の合成

実施例２３－１
　５００ｍＬ　ナスフラスコに入れた（Ｌ）－Ｖａｌ－（Ｌ）―Ｃｉｔ－ＰＡＢ（１０．０ｇ、２６．４ｍｍｏＬ）のテトラヒドロフラン１００ｍＬ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら、１Ｈ－イミダゾール（３．５９ｇ、５２．７ｍｍｏＬ）を加えた後、氷冷し、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルクロリド７．４５ｍＬ（７．９７ｇ、２９．０ｍｍｏＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。
　次いで、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルクロリド０．５ｍＬ　（０．５４ｇ、１．９４６ｍｍｏＬ）を撹拌下に氷冷下で加え、室温で１時間撹拌した。
　反応終了後、反応液に酢酸エチル３００ｍＬを加え、不溶物を濾過し、酢酸エチル１５ｍＬで洗浄した。得られた濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬ及び飽和食塩水１００ｍＬを加え、室温で１５分間攪拌した後分液し、水層を酢酸エチル２０ｍＬで２回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム５ｇで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。
　得られた固体をテトラヒドロフラン１５０ｍＬに加え飽和塩化アンモニウム水溶液１５０ｍＬ及び水２０ｍＬを加え分液した。水層は酢酸エチル２０ｍＬで２回抽出し、飽和食塩水５０ｍＬで洗浄し、有機層を合わせ硫酸ナトリウム５ｇで乾燥したのち減圧濃縮した。
　得られた残渣のジクロロメタン２００ｍＬ溶液に、氷冷下でトリエチルアミン３６．７ｍＬ（２６．６４ｇ、２６３ｍｍｏＬ）、トリチルクロリド（３６．７ｇ、１３２ｍｍｏＬ）を加えた後、室温で１時間攪拌した。次いでトリチルクロリド（３６．７ｇ、１３２ｍｍｏＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で１時間撹拌した。
　次いで、トリエチルアミン３６．７ｍＬ（２６．６４ｇ、２６３ｍｍｏＬ）、トリチルクロリド（３６．７ｇ、１３２ｍｍｏＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で１時間撹拌した。
　次いでトリチルクロリド（１５．０ｇ、５３．８ｍｍｏＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で３０分間撹拌した。
　反応終了後、水４０ｍＬを加えて分液し、水層をジクロロメタン２０ｍＬで２回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を減圧濃縮し、析出した固体を濾過し、目的物を含む溶液を得た。
　上記溶液を減圧濃縮し、白色固体が析出した時点で濃縮を止め、氷冷下で３０分間撹拌した。固体をろ過し、ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０（Ｖ／Ｖ）の混合溶媒５０ｍＬで洗浄、減圧乾燥することにより標記化合物（３０．２４５９ｇ、収率定量的）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１１０３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２３－２
　５００ｍＬのナスフラスコに入れた実施例２３－１（３０．０ｇ、２７．２ｍｍｏＬ）のテトラヒドロフラン２７０ｍＬ溶液に、室温下で１規定のテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド７７ｍＬを加えた後、室温で５時間攪拌した。
　反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン３０ｍＬに溶解させ、山善中圧分取（シリカ、３Ｌ（１３５ｇ）、ジクロロメタン／酢酸エチル＝９２／８（Ｖ／Ｖ）→４４／５６（Ｖ／Ｖ）に付し目的物（Ｒｆ＝０．４５（ジクロロメタン／酢酸エチル＝５０／５０（Ｖ／Ｖ））を含む画分を集め、析出した固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、減圧乾燥することにより、標記化合物（１６．２６０４ｇ、収率６９．１６　％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　８６４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２３－３
　５０ｍＬナスフラスコに入れた実施例２３－２（４３４ｍｇ、０．５０２ｍｍｏＬ）のジクロロメタン１５ｍＬ溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら、１－アリルオキシＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルフォスファンジアミン１９０μＬ（１７１．５７ｍｇ、０．５９５ｍｍｏＬ）及び１Ｈ－テトラゾール（４４ｍｇ、０．６２８ｍｍｏＬ）を順次室温で加え、室温で１時間撹拌した。
　次いで、Ｕ－０３２（９９ｍｇ、０．１９３ｍｍｏＬ）及び５－（エチルチオ）－１Ｈ－テトラゾール（８０ｍｇ、０．６１５ｍｍｏＬ）を加え、４３℃で３時間加熱攪拌した。
　次いで、氷冷し、７０％　ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド水溶液１４５μＬ（１３６．３ｍｇ、１．０５９ｍｍｏＬ）を氷冷下で加え、氷冷下で１時間攪拌した。
　反応終了後、反応溶液に水１０ｍＬを加え、その混合溶液から塩化メチレン１５ｍＬで抽出し、有機層は水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、淡黄色油状物を得た。
　１００ｍＬナス型フラスコに入れた上記淡黄色油状物のテトラヒドロフラン１５ｍＬ溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら、Ｎ－メチルアニリン５７　μＬ（５６．４３ｍｇ、０．５２７ｍｍｏＬ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（４７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏＬ）を室温で順次加え、室温で２時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。
　残渣にｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを加え超音波処理を行い、上澄みを除去した。次いで、残渣に水を加え超音波処理を行い、上澄みを除去し、減圧乾燥し、７７０ｍｇの残渣を得た。
　１００ｍＬナス型フラスコの、上記残渣のジクロロメタン１０ｍＬ溶液に、トリフルオロ酢酸 １６６μＬ（２４５．６８ｍｇ、２．１５５ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。次いで、トリフルオロ酢酸 ８３μＬ（１２２．８４ｍｇ、１．０７７ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した。
　反応終了後、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル２０ｍＬを加え上澄みを除去し、残渣に３０％アセトニトリル水溶液に溶解し、以下の条件の分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物（６５．１ｍｇ、収率３５．３５％）を微黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　９５５（Ｍ＋Ｈ）＋
　カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＸＢｒｉｄｇｅ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８　５μｍ　ＯＤＢ　１９＊１５０ｍｍ
　流速：１７ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：０．１％　ギ酸水溶液（Ａ液）－アセトニトリル（Ｂ液）
　グラディエント（Ｂ液）：３０％（０．００ｍｉｎ．）→６０％（６．００ｍｉｎ．）－９０％（６．５０ｍｉｎ．）→９０％（９．００ｍｉｎ．）
実施例２３－４
　２０ｍＬ円筒型フラスコに入れた実施例１－２（３９ｍｇ、０．０８９ｍｍｏＬ）のアセトニトリル１．２ｍＬ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリエチルアミン１４μＬ　（１０．１６ｍｇ、０．１００ｍｍｏＬ）およびＨＡＴＵ　（３３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で１５分間撹拌した。
　次いで、実施例２３－３（６５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏＬ）およびトリエチルアミン１０μＬ（７．２６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド１．８ｍＬ溶液を撹拌下に室温で加え、室温で０．５時間撹拌した。
　次いで、実施例１－２（１２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏＬ）およびＨＡＴＵ（５．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏＬ）およびトリエチルアミン８μＬ（５．８１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏＬ）を撹拌下に室温で加え、室温で０．５時間撹拌した。
　反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣に水４ｍＬ、アセトニトリル３ｍＬを加えて析出した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥することにより、標記化合物（６０　ｍｇ、収率６４．０９％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１３７６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２３－５
　１０ｍＬ円筒型フラスコに入れた実施例２３－４（６０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド１ｍＬ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらピペリジン０．０１３ｍＬ（１１．１４ｍｇ、０．１３１ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。
　得られた残渣を酢酸エチル、次いでジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することにより、標記化合物を（４５ｍｇ、収率８９．４６％）茶褐色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１１５４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２３
　実施例３－６（１２．５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏＬ）、実施例３－７の代わりに実施例２３－５（１２ｍｇ、１０．４１μｍｏＬ）を用い、実施例３と同様に反応させ、標記化合物（２．８ｍｇ、収率１５．８％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　８５２（Ｍ＋２Ｈ）２＋
実施例２４の合成

実施例２４－１
　１０ｍＬ円筒型フラスコに入れた実施例２３－４（４９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド１ｍＬ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらピペリジン１０μＬ（８．６ｍｇ、０．１０１ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去し、得られた残渣を酢酸エチル、次いでジエチルエーテルで洗浄し、固体を減圧乾燥した。
　１０ｍＬ円筒型フラスコに入れたＮ２－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｎ６，Ｎ６－ジメチル－Ｌ－リジン塩酸塩（２７ｍｇ、０．０６８ｍｍｏＬ）のアセトニトリル１．２ｍＬ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらトリエチルアミ１０μＬ（７．２ｍｇ、０．０７２　ｍｍｏＬ）およびＨＡＴＵ（１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で１５分間撹拌した。
　次いで、上記で得られた固体およびトリエチルアミン５μＬ（３．６３ｍｇ、０．０３６　ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド１ｍＬ溶液を撹拌下に室温で加え、室温で１時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。残渣にジエチルエーテルを加え、超音波処理した後、上澄みを除去し、固体を減圧乾燥することで、標記化合物（６８ｍｇ、収率定量的）を茶褐色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　７６７（Ｍ＋２Ｈ）２＋
実施例２４－２
　２０ｍＬ円筒型フラスコに入れた実施例２４－１（６８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１ｍＬ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらピペリジン１０μＬ（８．６ｍｇ、０．１０１ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で１時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣を以下の条件の分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物（１２ｍｇ、収率２０．６４％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　６５５（Ｍ＋２Ｈ）２＋
　カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＸＢｒｉｄｇｅ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８　５μｍ　ＯＤＢ　１９＊１５０ｍｍ
　流速：１７ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：０．１％　ギ酸水溶液（Ａ液）－アセトニトリル（Ｂ液）
　グラディエント（Ｂ液）：２０％（０．００ｍｉｎ．）→５０％（６．００ｍｉｎ．）－９０％（６．５０ｍｉｎ．）→９０％（９．００ｍｉｎ．）
実施例２４
　実施例３－６（１３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏＬ）、実施例３－７の代わりに実施例２４－２（１２ｍｇ、９．１７μｍｏＬ）を用い、実施例３と同様に反応させ、標記化合物（８．６ｍｇ、収率５０．４８％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　９３０（Ｍ＋２Ｈ）２＋
実施例２５の合成
実施例２５－１
　１００ｍＬナスフラスコに入れたベンジル　２－（３－ヒドロキシフェニル）アセテート（３．４０ｇ、１４．０３ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド４５ｍＬ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらビス（４－ニトロフェニル）カーボネート（４．７０ｇ、１５．４５ｍｍｏＬ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン４．９０ｍＬ（３．６３ｇ、２８．１ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で３時間撹拌した。
　反応終了後、溶媒を減圧濃縮し、残渣に水を加え、その混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、次いで水で３回洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル及びヘキサンを加え、析出した固体をろ取し、ヘキサン／酢酸エチル＝４／１（Ｖ／Ｖ）の混合溶媒で洗浄することにより、標記化合物（５．８８ｇ、収率定量的）を微黄色固体として得た。
実施例２５－２
　３０ｍＬナスフラスコに入れた実施例２５－１（１４９．８ｍｇ、０．３６８ｍｍｏＬ）、ベンジル　（Ｓ）－２－（（メチルアミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート　トリフルオロ酢酸塩（Ａｎｇｅｗ　Ｃｈｅｍ　Ｉｎｔ　Ｅｄ　Ｅｎｇｌ．　２０２０　Ｍａｒ　２；５９（１０）：４１７６－４１）（１１２．３ｍｇ、０．２９４ｍｍｏＬ）のジクロロメタン２ｍＬ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン０．２２ｍＬ（１６２．８ｍｇ、１．２６０ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で２時間攪拌した。
　反応終了後、減圧濃縮し、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド５ｍＬに溶解し、以下の条件の分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物（４５．５ｍｇ、収率２９．９１％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　５１７（Ｍ＋Ｈ）＋
　カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＸＢｒｉｄｇｅ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８　５μｍ　ＯＤＢ　１９＊１５０ｍｍ
　流速：１７ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：０．１％　ギ酸水溶液（Ａ液）－アセトニトリル（Ｂ液）
　グラディエント（Ｂ液）：５０％（０．００ｍｉｎ．）→９５％（１０．００ｍｉｎ．）
実施例２５－３
　３０ｍＬナスフラスコに入れた実施例２５－２（４５．６ｍｇ、０．０８８ｍｍｏＬ）、メタンスルホン酸６．０μL（８．８８ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム炭素ＮＸタイプ（５０％含水）（１９．９ｍｇ、９．３５μｍｏＬ）のＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド２ｍＬ溶液を水素雰囲気下で撹拌した。
　次いで実施例２－２（１０１．１ｍｇ、０．１０５ｍｍｏＬ）およびＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド２ｍＬを加え、撹拌しながらＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン６１μＬ（４５．１４ｍｇ、０．３４９ｍｍｏＬ）を室温で加え、室温で２時間攪拌した。
　反応液を以下の条件の分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物（２４．６ｍｇ、収率２４．９２％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　１１１９（Ｍ＋Ｈ）＋
　カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＸＢｒｉｄｇｅ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８　５μｍ　ＯＤＢ　１９＊１５０ｍｍ
　流速：１７ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：０．１％　ギ酸水溶液（Ａ液）－０．１％ギ酸　アセトニトリル（Ｂ液）
　グラディエント（Ｂ液）：３０％（０．００ｍｉｎ．）→８０％（１０．００ｍｉｎ．）
実施例２５－４
　３０ｍＬナスフラスコに入れた実施例２５－３（２３．６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏＬ）及びメシル酸エキサテカン（１０．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド２ｍＬ溶液に、トリエチルアミン８μＬ（５．８１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏＬ）及びＨＡＴＵ（８．６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏＬ）を加え、撹拌しながら、室温で２時間攪拌した。
　反応液を以下の条件の分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物（２６．２ｍｇ、収率８６．３７％）を無色油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　７６９（Ｍ＋２Ｈ）２＋
　カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＸＢｒｉｄｇｅ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８　５μｍ　ＯＤＢ　１９＊１５０ｍｍ
　流速：１７ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：０．１％　ギ酸水溶液（Ａ液）－アセトニトリル（Ｂ液）
　グラディエント（Ｂ液）：４０％（０．００ｍｉｎ．）→８０％（８．００ｍｉｎ．）
実施例２５
　実施例３－６（１１．９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏＬ）、および実施例９－２の代わりに実施例２５－４（１０．０ｍｇ、６．５１μｍｏＬ）を用い、実施例９と同様に反応させ、標記化合物（３．８ｍｇ、収率３０．９１％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　９３２（Ｍ＋２Ｈ）２
実施例２６の合成
実施例２６－１
　５ｍＬサンプル管に入れた実施例１４－１（１９．２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド０．８ｍＬ溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら、ジアリルＮ，Ｎ－ジイソプロピルホスホロアミダイト４９μＬ（４５．４７ｍｇ、０．１８５ｍｍｏＬ）を加え、次いで１Ｈ－テトラゾール（１３．０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏＬ）のＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド０．２ｍＬ溶液を室温で加え、室温で１時間攪拌した。
　その後、３０重量％過酸化水素水１９μＬ（２１．０９ｍｇ、０．１８６ｍｍｏＬ）を加え、室温下、１時間攪拌した。
　得られた反応液を以下の条件の分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物（１０．２ｍｇ、収率４８．１７％）を無色泡状物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　８５９（Ｍ＋２Ｈ）２
　カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＸＢｒｉｄｇｅ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８　５μｍ　ＯＤＢ　１９＊１５０ｍｍ
　流速：１７ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：０．１％　ギ酸水溶液（Ａ液）－アセトニトリル（Ｂ液）
　グラディエント（Ｂ液）：５０％（０．００ｍｉｎ．）→９５％（１０．００ｍｉｎ．）
実施例２６－２
　５ｍＬのサンプル管に入れた実施例２６－１（１５．１ｍｇ、８．８０μｍｏＬ、実施例２６－１と同じ方法で得たものを含む）のＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド０．５ｍＬ溶液に、アルゴン雰囲気下撹拌しながら、Ｎ－メチルアニリン３．５μＬ（３．４７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏＬ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２．０ｍｇ、１．７３１μｍｏＬ）を室温で順次加え、室温で２時間撹拌した。
　得られた反応液を以下の条件の分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーに付し、目的物を含む画分を凍結乾燥することにより、標記化合物（９．３ｍｇ、収率６４．６１％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　８１９（Ｍ＋２Ｈ）２
　カラム：Ｗａｔｅｒｓ　ＸＢｒｉｄｇｅ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８　５μｍ　ＯＤＢ　１９＊１５０ｍｍ
　流速：１７ｍＬ／ｍｉｎ．
　溶出溶媒：０．１％　ギ酸水溶液（Ａ液）－アセトニトリル（Ｂ液）
　グラディエント（Ｂ液）：３０％（０．００ｍｉｎ．）→７０％（８．００ｍｉｎ）
実施例２６
　実施例３－６（１１．９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏＬ）、および実施例９－２の代わりに実施例２６－２（９．３ｍｇ、５．６９μｍｏＬ）を用い、実施例９と同様に反応させ、標記化合物（５．４ｍｇ、収率４８．３９％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　９８２（Ｍ＋２Ｈ）２
実施例２７の合成
　１－マレインイミド－３－オキソ－７，１０，１３，１６－テトラオキサ－４－アザノナデカン酸Ｎ－スクシンイミジルの代わりに６－マレイミドヘキサン酸Ｎ－スクシンイミジル（９．７ｍｇ、０．０３１ｍｍｏＬ）、および実施例１－７の代わりに実施例１９－１０（２０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏＬ）を用い、実施例１と同様に反応させ、標記化合物（１１．１ｍｇ、収率４８．２１％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＤＵＩＳ）ｍ／ｚ　１４６９（Ｍ－Ｈ）―
実施例２８の合成
　１－マレインイミド－３－オキソ－７，１０，１３，１６－テトラオキサ－４－アザノナデカン酸Ｎ－スクシンイミジルの代わりにビス（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）　４，７，１０，１３，１６－ペンタオキサノナデカンジオエイト（１６．６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏＬ）、および実施例１－７の代わりに実施例１９－１０（２０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏＬ）を用い、実施例１と同様に反応させ、標記化合物（３．９ｍｇ、収率１４．８５％）を無色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ　８４７（Ｍ－２Ｈ）２―
実施例２９の合成
　１－マレインイミド－３－オキソ－７，１０，１３，１６－テトラオキサ－４－アザノナデカン酸Ｎ－スクシンイミジルの代わりにＮ－スクシンイミジル　３－（ブロモアセトアミド）プロピオネート（９．６１ｍｇ、０．０３１ｍｍｏＬ）、および実施例１－７の代わりに実施例１９－１０（２０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏＬ）を用い、実施例１と同様に反応させ、標記化合物（３．９ｍｇ、収率１６．９５％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＤＵＩＳ）ｍ／ｚ　７３６（Ｍ＋２Ｈ）２＋
　本発明のコンジュゲート前駆体（Ｉ）、およびコンジュゲート前駆体合成中間体（ＩＩ）の、それぞれ「－Ｌ－Ｄ」部および「－Ｌ１－Ｄ１」部に不斉中心を有する部分構造が含まれ光学異性が生じ得る場合には、いずれの光学異性体も本発明に含まれる。
　また、本発明には、種々の放射性または非放射性同位体でラベルされた化合物も包含される。本発明のコンジュゲート前駆体（Ｉ）、およびコンジュゲート前駆体合成中間体を構成する原子の一つ以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）または炭素－１４（１４Ｃ）等を挙げることができる。また、本発明のコンジュゲート前駆体（Ｉ）、およびコンジュゲート前駆体合成中間体（ＩＩ）は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）または炭素－１４（１４Ｃ）のような放射性同位体で放射性標識され得る。本発明のコンジュゲート前駆体（Ｉ）、およびコンジュゲート前駆体合成中間体（ＩＩ）の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含される。
［参考例］：コンジュゲート前駆体と抗体との反応による抗体・薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）の製造（参考例１）、およびＡＤＣの評価試験（参考例２）
参考例１．抗体・薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）の製造
　本発明のコンジュゲート前駆体（Ｉ）と「抗体または修飾された抗体」を反応させて製造されるＡＤＣは下記の一般式（ＩＩＩ）で表される。
　上記一般式（ＩＩＩ）において、「Ａ－」は前記定義の抗体の残基であり、「－Ｂ－」は「前記定義の抗体内官能基」が「前記定義の反応性基」と反応して生成する「抗体内官能基由来の２価残基」であり、Ｚ２は「前記反応性基」が「前記抗体内官能基」と反応して生成する「反応性基由来の２価残基」であり、ＬおよびＤは前記と同義であり、ａは１～１０の整数である。
　本発明のコンジュゲート前駆体（Ｉ）と抗体を反応させて製造されるＡＤＣの具体例を例示４として示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
例示４．「コンジュゲート前駆体（Ｉ）を使用して製造されるＡＤＣの具体例」
例示４－１

例示４－２

例示４－３

例示４－３ｂ

例示４－３ｃ

例示４－４

例示４－５

例示４－６

例示４－７

例示４－８

例示４－９

例示４－１０

例示４－１１

例示４－１２

例示４－１３

例示４－１４

例示４－１５

例示４－１６

例示４－１７

例示４－１８

例示４－１９

例示４－２０

例示４－２１

例示４－２２

例示４－２３

例示４－２４

例示４－２５

例示４－２６

例示４－２７

例示４－２８

例示４－２９

例示４－３０

例示４－３１

例示４－３２

例示４－３３

例示４－３４

例示４－３５

例示４－３６

例示４－３７

例示４－３８

例示４－３９

例示４－４０

例示４－４１

例示４－４２

例示４－４３

例示４－４４

例示４－４５

例示４－４６

例示４－４７

例示４－４８

例示４－４９

例示４－５０

例示４－５１

例示４－５２

例示４－５３

例示４－５４

例示４－５５

例示４－５５ｂ

例示４－５６

例示４－５６ｂ

例示４－５７

例示４－５８

例示４－５９

例示４－６０

例示４－６１

例示４－６２

例示４－６３

例示４－６４

例示４－６５

例示４－６６

例示４－６７

例示４－６８

例示４－６９

例示４－７０

例示４－７０ｂ
　以下に、該ＡＤＣを製造する一般的方法を具体的に説明するが、基本的には、ＡＤＣの製造またはタンパクの化学修飾において汎用される公知の方法が適宜選ばれ、準用される（下記の特許・文献を参照）。
　・特許第６１８６０４５号
　・有機合成化学　第４２巻　第４号（１９８４）
　・Drug Delivery System 34-1, 2019
　・Nat. Commun. 2018, 9, 2512
　・YAKUGAKU ZASSHI 139, No.2 (2019)
　・Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 11631 -11636・・・ホスホンイミデート文献
　・Chem. Rev. 2015, 115, 2174-2195
　・Analytical Sciences January 2018, Vol.35, 5-27
１．製造方法－１
　本発明のコンジュゲート前駆体（Ｉ）を使用して製造されるＡＤＣ（一般式（ＩＩＩ））において、Ｂが－Ｓ－（チオエーテル結合）であるもの（一般式（ＩＩＩ－１）は、例えば下記式で示す方法によって製造される。
一般式（ＩＩＩ－１）で表されるＡＤＣの製造方法
［式中、Ａ－（ＳＨ）ａは１個以上のスルフヒドリル基（－ＳＨ）を有する前記定義の「抗体」であり、
　コンジュゲート前駆体（Ｉ－１）は、前記一般式（Ｉ）において、Ｚがマレイミジル基（前記式（ｉ））、α－ハロゲノメチルカルボニル基（前記式（ｉｉ））、またはエチニルホスホンアミデート基（前記式（ｉｉｉ））、Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 11631 -11636）であるコンジュゲート前駆体（Ｉ）を示し、
　Ｚ２は、前記定義のＺが抗体のＳＨ基と反応して生成する２価の残基（スクシンイミジレン基、－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－基、またはｃｉｓ－エテニルホスホンアミデート基を示し、
　スクシンイミジレン基は次式：
［式中、＊は「抗体－Ｓ－」との結合点であり、＊＊は「Ｌ」との結合点である］
であり、
　ｃｉｓ－エテニルホスホンアミデート基は次式：
［式中、Ｒ１６は、メチル基、エチル基、または－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ基を示し、＊は「抗体－Ｓ－」との結合点であり、＊＊は「Ｌ」との結合点である］
で表され、
Ｌ、Ｄおよびａは前記と同義である。］
　上記の製造方法は、具体的には次のように書くことができる。
（１）
または
（２）
または、
（３）
［式中、
　Ａ、Ｌ、Ｄ、ａ、およびＨａｌは前記と同義であり、
　スクシンイミジレン基は、次式：
［式中、＊は「抗体－Ｓ－」との結合点であり、＊＊は「Ｌ」との結合点である］であり、
　ｃｉｓ－エテニルホスホンアミデート基は、次式：
［式中、Ｒ１６は、前記と同義であり、＊は「抗体－Ｓ－」との結合点であり、＊＊は「Ｌ」との結合点である］
で表される。］
　このように、スルフヒドリル基を有する抗体Ａ－（ＳＨ）ａと、実施例に記載する方法に準じて合成されるコンジュゲート前駆体（Ｉ）を反応させることによって、
ＡＤＣ（一般式（ＩＩＩ－１））を製造することができる。
　スルフヒドリル基を有する抗体Ａ－（ＳＨ）ａは、当業者周知の方法で得ることができる（Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｇ．Ｔ、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ　Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、ｐｐ．５６－１３６、ｐｐ．４５６－４９３、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ（１９９６））。
　例えば、Ｔｒａｕｔ’ｓ試薬を抗体のアミノ基に作用させる；Ｎ－スクシンイミジル－Ｓ－アセチルチオアルカノエート類を抗体のアミノ基に作用させた後、ヒドロキシルアミンを作用させる；Ｎ－スクシンイミジル－３－（ピリジルジチオ）プロピオネートを作用させた後、還元剤を作用させる；ジチオトレイトール、２－メルカプトエタノール、トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩（ＴＣＥＰ)等の還元剤を抗体に作用させて抗体内ヒンジ部のジスルフィド結合を還元しスルフヒドリル基を生成させる；等の方法を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
　具体的には、還元剤としてＴＣＥＰを、抗体内ヒンジ部ジスルフィド一個当たりに対して０．３乃至３モル当量用い、キレート剤を含む緩衝液中で、抗体と反応させることで、抗体内ヒンジ部ジスルフィドが部分的もしくは完全に還元された抗体を得ることができる。キレート剤としては、例えばエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）やジエチレントリアミン５酢酸（ＤＴＰＡ）等を挙げることができる。これ等を１ｍＭ乃至２０ｍＭの濃度で用いればよい。緩衝液としては、リン酸ナトリウムやホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム溶液、リン酸緩衝生理食塩水等を用いることができる。具体的な例において、抗体は４℃乃至３７℃にて１乃至４時間ＴＣＥＰと反応させることで、部分的もしくは完全に還元されたスルフヒドリル基を有する抗体Ａ－（ＳＨ）ａを得ることが出来る。また、スルフヒドリル基を有する抗体Ａ－（ＳＨ）ａ１個あたり、２乃至２０モル当量のコンジュゲート前駆体（Ｉ－１）を使用することにより、抗体１個当たり１個乃至１０個のリンカー・薬物単位（前記一般式（ＩＩＩ）における「－Ｌ－Ｄ」部分）が結合したＡＤＣ（式（ＩＩＩ－１））を製造することができる。
　具体的には、スルフヒドリル基を有する抗体Ａ－（ＳＨ）ａを含む緩衝液に、コンジュゲート前駆体（Ｉ－１）を溶解させた溶液を加えて反応させる。ここで、緩衝液としては、リン酸ナトリウムやホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム溶液、リン酸緩衝生理食塩水等を用いることができる。反応時のｐＨは５乃至９であり、より好適にはｐＨ７付近で反応させる。コンジュゲート前駆体（Ｉ－１）を溶解させる溶媒としては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ－メチル－２－ピリドン（ＮＭＰ）等の有機溶媒が用いられる。コンジュゲート前駆体（Ｉ－１）を溶解させた有機溶媒溶液を、スルフヒドリル基を有する抗体Ａ－（ＳＨ）ａを含む緩衝液に１乃至２０％ｖ／ｖを加えて反応させる。反応温度は、０乃至３７℃、より好適には１０乃至２５℃であり、反応時間は、０．５乃至２時間である。反応は、未反応のコンジュゲート前駆体（Ｉ－１）の反応性基をチオール含有試薬によって失活させることによって終了できる。チオール含有試薬は例えば、システインまたはＮ－アセチル－Ｌ－システイン（ＮＡＣ）である。より具体的には、ＮＡＣを、用いたコンジュゲート前駆体（Ｉ－１）に対して、１乃至２モル当量加え、室温で１０乃至３０分インキュベートすることにより反応を終了できる。
２．製造方法－２
　本発明のコンジュゲート前駆体（Ｉ）を使用して製造されるＡＤＣ（一般式（ＩＩＩ））において、Ｂが－ＮＨ－であるもの（一般式（ＩＩＩ－２）は、例えば下記式で示す方法によって製造される。
一般式（ＩＩＩ－２）で表されるＡＤＣの製造方法
［式中、Ａ－（ＮＨ２）ａは１個以上のアミノ基（－ＮＨ２）を有する抗体であり、
　コンジュゲート前駆体（Ｉ－２）は、前記一般式（Ｉ）において、Ｚがカルボキシ基、またはその活性エステル体、例えばＮ－ヒドロキシスクシンイミジルエステル基であるコンジュゲート前駆体を示し、
　Ｌ、Ｄ、およびａは前記定義と同義である］
　上記の製造方法は、具体的には次のように書くことができる。
（１）
または
（２）
［式中、Ａ－（ＮＨ２）ａは１個以上のアミノ基（－ＮＨ２）を有する抗体であり、
　Ｌ、Ｄ、およびａは前記と同義である。］
　このように、アミノ基（－ＮＨ２）を有する抗体Ａ－（ＮＨ２）ａと、実施例に記載する方法に準じて合成されるコンジュゲート前駆体（Ｉ－２）を反応させることによって、ＡＤＣ（一般式（ＩＩＩ－２））を製造することができる。
　コンジュゲート前駆体（Ｉ－２）の活性エステル体としては、上記で例示したＮ－ヒドロキシスクシンイミジルエステル）の他に、他の活性エステル、例えばスルホスクシンイミジルエステル、Ｎ－ヒドロキシフタルイミジルエステル、Ｎ－ヒドロキシスルホフタルイミジルエステル、オルト－ニトロフェニルエステル、パラ－ニトロフェニルエステル、２，４－ジニトロフェニルエステル、３－スルホニル－４－ニトロフェニルエステル、３－カルボキシ－４－ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル等も使用することができる。
　具体的には、アミノ基を有する抗体（Ａ－（ＮＨ２）ａ）１個あたり、２乃至２０モル当量のコンジュゲート前駆体（Ｉ－２）を使用して、抗体１個当たり１個乃至１０個のリンカー・薬物単位（前記一般式（ＩＩＩ）における「－Ｌ－Ｄ」部分））が結合したＡＤＣ（一般式（ＩＩＩ－２））を製造することができる。
　具体的には、抗体（Ａ－（ＮＨ２）ａ）を含む緩衝液に、コンジュゲート前駆体（Ｉ－２）を溶解させた溶液を加えて反応させることにより、ＡＤＣ（一般式（ＩＩＩ－２））を製造することができる。ここで、緩衝液としては、リン酸ナトリウムやホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム溶液、リン酸緩衝生理食塩水等を用いることができる。反応時のｐＨは５乃至９であればよく、より好適にはｐＨ７付近で反応させればよい。コンジュゲート前駆体（Ｉ－２）を溶解させる溶媒としては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ－メチル－２－ピリドン（ＮＭＰ）等の有機溶媒を用いることができる。コンジュゲート前駆体（Ｉ－２）を溶解させた有機溶媒溶液を、抗体（Ａ－（ＮＨ２）ａ）を含む緩衝液に１乃至２０％ｖ／ｖを加えて反応させればよい。反応温度は、０乃至３７℃、より好適には１０乃至２５℃であり、反応時間は、０．５乃至２０時間である。
３．抗体・薬物複合体（ＡＤＣ）の製造におけるコンジュゲート処理工程
　前記で説明した一般的製造法に準じて製造した抗体・薬物複合体（ＩＩＩ）は、以下の共通操作によって濃縮、バッファー交換、精製、抗体濃度及び抗体１分子あたりのリンカー・薬物単位（「－Ｚ２－Ｌ－Ｄ」部分）の平均結合数の測定を行い、抗体・薬物複合体の同定を行うことができる。
　コンジュゲート処理工程Ａ：抗体もしくは抗体・薬物複合体水溶液の濃縮
　Ａｍｉｃｏｎ　Ｕｌｔｒａ（５０，０００　ＭＷＣＯ，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）の容器内に抗体もしくは抗体・薬物複合体溶液を入れ、遠心機（ユニバーサル冷却遠心機　ＭＯＤＥＬ５９２２, 久保田商事）を用いた遠心操作（２０００Ｇ乃至３８００Ｇにて５乃至２０分間遠心）にて、抗体もしくは抗体・薬物複合体溶液を濃縮する。
　コンジュゲート処理工程Ｂ：抗体の濃度測定
　プレートリーダー（ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ３，　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ，　ＬＬＣ）を用いて、メーカー規定の方法に従い、抗体濃度の測定を行った。その際に、抗体ごとに異なる２８０ｎｍ吸光係数（１．３ｍＬｍｇ－１ｃｍ－乃至１．８ｍＬｍｇ－１ｃｍ－１）を用いる。
　コンジュゲート処理工程Ｃ：抗体のバッファー交換
　Ｓｅｐｈａｄｅｘ　Ｇ－１０担体を使用したＮＡＰ－２５カラム（Ｃａｔ．Ｎｏ．１７－０８５４－０２，ＧＥ　Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ　Ｊａｐａｎ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｏｎ）を、メーカー説明書の方法に従い、リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）（本明細書ではＰＢＳ６．０／ＥＤＴＡと称する。）にて平衡化させる。このＮＡＰ－１０カラム一本につき、抗体水溶液１．０ｍＬをのせたのち、ＰＢＳ１．５ｍＬで溶出させた画分（１．５ｍＬ）を分取する。この画分を共通操作Ａによって濃縮し、共通操作Ｂを用いて抗体濃度の測定を行ったのちに、ＰＢＳを用いて抗体濃度を調整する。
　コンジュゲート処理工程Ｄ：抗体・薬物複合体の精製
　市販のリン酸緩衝液（ＰＢＳ７．４，Ｃａｔ．Ｎｏ．１００１０－０２３，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、塩化ナトリウム（１３７ｍＭ）を含むリン酸ナトリウム緩衝液（１０ｍＭ，ｐＨ６．０；本明細書ではＰＢＳ６．０と称する。）もしくはＳｏｒｂｉｔｏｌ（５％）を含む酢酸緩衝液（１０ｍＭ，ｐＨ５．５；本明細書ではＡＢＳと称する。）のいずれかの緩衝液でＮＡＰ－１０カラムを平衡化させる。このＮＡＰ－１０カラムに、抗体・薬物コンジュゲート反応水溶液（約１．０ｍＬ）をのせ、メーカー規定の量の緩衝液で溶出させることで、抗体画分を分取する。この分取画分を再びＮＡＰ－１０カラムにのせ緩衝液で溶出させるゲルろ過精製操作を計２乃至３回繰り返すことで、未結合の薬物リンカーや低分子化合物（トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩（ＴＣＥＰ），Ｎ－アセチル－Ｌ－システイン（ＮＡＣ），ジメチルスルホキシド）を除いた抗体・薬物コンジュゲートを得る。
　コンジュゲート処理工程Ｅ：吸光度による抗体・薬物コンジュゲートにおける抗体濃度及び抗体１分子あたりのリンカー・薬物単位（「－Ｚ２－Ｌ－Ｄ」部分）の平均結合数（ＤＡＲ）の算出
　抗体・薬物コンジュゲートにおける結合薬物濃度は、抗体・薬物コンジュゲート水溶液の２８０ｎｍ及び３７０ｎｍの二波長におけるＵＶ吸光度を測定したのちに下記の計算を行うことで、算出することができる。
　ある波長における全吸光度は系内に存在する全ての吸収化学種の吸光度の和に等しい［吸光度の加成性］ことから、抗体と薬物のコンジュゲート化前後において、抗体及び薬物のモル吸光係数に変化がないと仮定すると、抗体・薬物コンジュゲートにおける抗体濃度及び薬物濃度は、下記の関係式で示される。
Ａ２８０＝ＡＤ，２８０＋ＡＡ，２８０＝εＤ，２８０ＣＤ＋εＡ，２８０ＣＡ・・・
式（１）
Ａ３７０＝ＡＤ，３７０＋ＡＡ，３７０＝εＤ，３７０ＣＤ＋εＡ，３７０ＣＡ・・・式（２）
　ここで、Ａ２８０は２８０ｎｍにおける抗体・薬物コンジュゲート水溶液の吸光度を示し、Ａ３７０は３７０ｎｍにおける抗体・薬物コンジュゲート水溶液の吸光度を示し、ＡＡ，２８０は２８０ｎｍにおける抗体の吸光度を示し、ＡＡ，３７０は３７０ｎｍにおける抗体の吸光度を示し、ＡＤ，２８０は２８０ｎｍにおけるコンジュゲート前駆体（上記一般式（Ｉ）の化合物；以下同様）の吸光度を示し、ＡＤ，３７０は３７０ｎｍにおけるコンジュゲート前駆体の吸光度を示し、εＡ，２８０は２８０ｎｍにおける抗体のモル吸光係数を示し、εＡ，３７０は３７０ｎｍにおける抗体のモル吸光係数を示し、εＤ，２８０は２８０ｎｍにおけるコンジュゲート前駆体のモル吸光係数を示し、εＤ，３７０は３７０ｎｍにおけるコンジュゲート前駆体のモル吸光係数を示し、ＣＡは抗体・薬物コンジュゲートにおける抗体濃度を示し、ＣＤは抗体・薬物コンジュゲートにおける薬物濃度を示す。
　ここで、εＡ，２８０、εＡ，３７０、εＤ，２８０、εＤ，３７０は、事前に用意した値（計算推定値もしくは化合物のＵＶ測定から得られた実測値）が用いられる。例えば、εＡ，２８０は、抗体のアミノ酸配列から、既知の計算方法（Protein　Science,　1995,　vol.4,　2411-2423）によって推定することが出来る。εＡ，３７０は、通常、ゼロである。εＤ，２８０及びεＤ，３７０は、用いるコンジュゲート前駆体をあるモル濃度に溶解させた溶液の吸光度を測定することで、ランベルト・ベールの法則（吸光度＝モル濃度×モル吸光係数×セル光路長）によって、得ることができる。抗体・薬物コンジュゲート水溶液のＡ２８０及びＡ３７０を測定し、これらの値を式（１）及び（２）に代入して連立方程式を解くことによって、ＣＡ及びＣＤを求めることができる。さらにＣＤをＣＡで除することで１抗体あたりのリンカー・薬物単位（「－Ｚ２－Ｌ－Ｄ」部分）の平均結合数を求めることができる。
　コンジュゲート処理工程Ｆ：システイン反応性評価による抗体・薬物コンジュゲートにおけるＤＡＲの算出
　一般式（ＩＩＩ）の「－Ｂ－」が「－Ｓ－」である抗体・薬物コンジュゲート（一般式；ＩＩＩ－１）におけるＤＡＲは、コンジュゲート前駆体（Ｉ－１）とＬ－システインとの反応性を評価することにより算出・推定することができる。すなわち、コンジュゲート化反応と同条件で、コンジュゲート前駆体（Ｉ－１）とＬ－システインを反応させ、Ｌ－システインが完全に消費されれば、ＤＡＲ８と推定される。具体的方法を以下に記す。
　１３４μＭのＬ－システインＰＢＳ／ＥＤＴＡ溶液９００μＬに、コンジュゲート化に使用する１．５１ｍＭのコンジュゲート前駆体（Ｉ－１））ジメチルスルホキシド溶液１００μＬを添加した。（この条件では、Ｌ－システイン８当量に対しコンジュゲート前駆体は１０当量となる）次いで氷上にて１時間反応させる。反応後の溶液４８０μＬをマイクロチューブにとり、５、５′－ジチオビス（２－ニトロ安息香酸）（富士フイルム和光純薬株式会社製、０４７－１６４０１）の１０ｍＭエタノール溶液を２０μＬ加える。室温にて１５分間反応させ、反応後の溶液を９６ウェルプレートに添加し、マイクロプレートリーダー（ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ３、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅ社製）を用いて吸光度（４１２ｎｍ）を測定する。濃度既知のＬ－システイン溶液についても同様の操作を行い、検量線を作成することにより、サンプル中のＬ－システイン濃度を求める。
サンプル中のＬ－システイン残存率（％）は以下の式により求める。
サンプル中のＬ－システイン残存率（％）＝（ａ／１２１）×１００
　ａ：サンプル中のＬ－システイン濃度（μＭ）
上記のシステイン反応性評価に供試したのと同じロットのコンジュゲート前駆体（Ｉ－１）を使用して取得される抗体・薬物コンジュゲート（一般式；ＩＶ－１）のＤＡＲは以下の式により、算出・推定される。
ＤＡＲ＝８×（（１００－ｂ）／１００）
　ｂ：サンプル中のＬ―システイン残存率（％）
　なお、コンジュゲートの量を確保するために、同様な条件で作製して得られた平均薬物総数が同程度ののコンジュゲート（例えば±１程度）を混合して新たなロットにすることができる。その場合、平均薬物総数は混合前の平均薬物総数の間に収まる。
　本発明のコンジュゲート前駆体（Ｉ）を使用して製造される抗体・薬物コンジュゲート（ＩＩＩ）、またはその塩は、大気中に放置したり、または再結晶することにより、水分を吸収し、吸着水がついたり、水和物になる場合が有り、そのような水を含む抗体・薬物コンジュゲート、またはその塩も、本発明に包含される。
４．抗体・薬物複合体（ＡＤＣ）の使用方法
　本発明のコンジュゲート前駆体（Ｉ）を使用して製造される抗体・薬物コンジュゲート（ＩＩＩ）は、腫瘍細胞もしくは癌細胞の増殖の阻害、腫瘍細胞もしくは癌細胞における細胞死の誘起、または患者での癌の治療に有用である。該抗体・薬物コンジュゲートは、癌の治療に対して様々な条件で用いることができる。該抗体・薬物コンジュゲートは、腫瘍細胞または癌細胞に薬物を送達するために用いることができる。一実施態様では、該抗体・薬物コンジュゲートの抗体は、癌細胞関連抗原もしくは腫瘍細胞関連抗原に結合または会合し、かつ該抗体・薬物コンジュゲートは、受容体媒介エンドサイトーシスもしくは他の内在化メカニズムを通じて、腫瘍細胞または癌細胞の内部に取り込まれる（内在化する）ことができる。抗原は、腫瘍細胞もしくは癌細胞に結合することができるか、または腫瘍細胞もしくは癌細胞に関連する細胞外マトリックスタンパク質であり得る。細胞内部に入ると、切断メカニズムを介して、薬物が細胞内に放出される。また、薬物は腫瘍細胞もしくは癌細胞の外側で該抗体・薬物コンジュゲートから切断され、その後に、薬物または薬物単位が細胞に浸透する場合もあり得る。
　一実施態様では、抗体は、腫瘍細胞または癌細胞に結合する。
　別の実施態様では、抗体は、腫瘍細胞または癌細胞の表面上にある腫瘍細胞または癌細胞抗原に結合する。
　別の実施態様では、抗体は、腫瘍細胞または癌細胞に関連する細胞外マトリックスタンパク質である腫瘍細胞または癌細胞抗原に結合する。
　特定の腫瘍細胞または癌細胞に対する抗体の特異性は、最も効果的に治療される腫瘍または癌を決定するために重要であり得る。例えば、造血系の癌に存在する癌細胞抗原を標的とする該抗体・薬物コンジュゲートは、血液悪性疾患を治療するために有用であり得る（例えば、抗ＣＤ３０、抗ＣＤ７０、抗ＣＤ１９、抗ＣＤ３３結合性抗体は、血液悪性疾患を治療するために有用であり得る）。固形腫瘍上に存在する癌細胞抗原を標的とする該抗体・薬物コンジュゲートは、そのような固形腫瘍を治療するために有用であり得る。
　本発明のコンジュゲート前駆体（Ｉ）から得られる抗体・薬物コンジュゲート（ＩＩＩ）を用いて治療することができる癌としては、限定するものではないが、例えば、リンパ腫（ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫）および白血病などの造血系の癌ならびに固形腫瘍が挙げられる。造血系の癌の例としては、濾胞性リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および多発性骨髄腫が挙げられる。固形腫瘍の例としては、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫（endotheliosarcoma）、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（lymphangioendotheliosarcoma）、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、膵臓癌、骨癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、口腔癌、鼻腔癌、咽喉癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、肝癌、胆道癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣腫瘍、小細胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、神経膠腫、多形性膠芽腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、皮膚癌、黒色腫、神経芽腫、および網膜芽腫等が挙げられる。
５．抗体・薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）の製造例
　以下の方法により、本発明のコンジュゲート前駆体（Ｉ）を使用して抗体・薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を製造した。なお、以下の各製造例において取得した抗体・薬物コンジュゲートを一般式（ＩＩＩ’）として表すこととする。
一般式（ＩＩＩ’）：
（式中、Ａ、Ｂ、Ｚ２、ＬおよびＤは前記と同義であり、a’は各製造例で取得した抗体・薬物コンジュゲートにおける抗体１分子あたりのリンカー・薬物（「－Ｚ２－Ｌ－Ｄ」部分）の平均結合数（ＤＡＲ）であり、小数を含んでいてもよい１～１０の数であり、本明細書においては小数第１位までを表示する。）
ＡＤＣ製造例１．例示４－１で示されるＡＤＣの製造
１－１．ハーセプチンの精製による抗ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ）の調製：
　トラスツズマブはハーセプチン（中外製薬株式会社製）を精製して調製した。リン酸緩衝食塩水（以下、ＰＢＳと称する）（ｐＨ７．２、Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製、２００１２－０４３）にＥＤＴＡ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製、ＡＭ９２６０Ｇ）を１０ｍＭとなるよう添加した（以下、ＰＢＳ／ＥＤＴＡと称する）。ＮＡＰ－１０カラム（ＧＥヘルスケア社製、１７０８５４０２）をメーカー規定の方法に従い、ＰＢＳ／ＥＤＴＡにて平衡化した。ハーセプチンのＰＢＳ／ＥＤＴＡ溶液をＮＡＰ－１０カラム１本につき１ｍＬのせた後、１．５ｍＬのＰＢＳ／ＥＤＴＡで溶出させた画分（１．５ｍＬ）を分取した。この画分の２８０ｎｍ吸光度をマイクロプレートリーダー（ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ３、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅ社製）を用いて測定することで抗体濃度を測定した（２８０ｎｍ吸光係数として１．４７ｍＬｍｇ－１ｃｍ－１を使用）。
１－２．トラスツブマブの還元：
　上記１－１．で得たトラスツズマブ溶液の濃度を、ＰＢＳ／ＥＤＴＡを用いて１～１０
ｍｇ／ｍＬに調整した。この溶液０．９９ｍＬを１．５ｍＬマイクロチューブに入れ、ここにＴＣＥＰ塩酸塩（富士フイルム和光純薬株式会社製、２０９－１９８６１）のＰＢＳ／ＥＤＴＡ溶液を１０μＬ（抗体一分子に対して６．９当量）加えた。３７℃で２時間インキュベートすることで、抗体内ヒンジ部のジスルフィド結合を還元した。
１－３．還元されたトラスツブマブとコンジュゲート前駆体（Ｉ）とのコンジュゲート形成：
　還元したトラスツズマブ溶液９００μＬに、実施例１で得た化合物（例示番号２－１を含むジメチルスルホキシド（富士フイルム和光純薬株式会社製、０４３－０７２１６）溶液１００μＬ（抗体一分子に対して１０当量または２０当量）を加え、氷上にて１時間反応させた。次にＬ－Ｃｙｓｔｅｉｎｅ（富士フイルム和光純薬株式会社製、０３９－２０６５２）のＰＢＳ／ＥＤＴＡ溶液（抗体一分子に対して１０当量）を１０μＬ加え、さらに１５分間反応させ、コンジュゲート形成の反応を停止させた。
１－４．抗体・薬物コンジュゲートの精製：
　ＮＡＰ－１０カラムをメーカー規定の方法に従い、ＰＢＳ（ｐＨ７．４、Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製、１００１０－０２３）にて平衡化した。このＮＡＰ－１０カラムに、上記１－３で得た抗体・薬物コンジュゲート反応水溶液（１ｍＬ）をのせ、１．５ｍＬのＰＢＳ（ｐＨ７．４）で溶出させた画分（１．５ｍＬ）を分取した。この分取画分を再びＮＡＰ－１０カラムにのせ、同様に溶出させた画分を分取した。
１－５．抗体・薬物コンジュゲートにおける抗体濃度および抗体１分子あたりのリンカー・薬物単位（「－Ｚ２－Ｌ－Ｄ」部分）の平均結合数の算出：
　上記１－４で得た抗体・薬物コンジュゲートのＤＡＲを、ＡＤＣ製造法に関連して説明した前記コンジュゲート処理工程の中の「コンジュゲート処理工程Ｅ」に従って測定、または「コンジュゲート処理工程Ｆ」に従って推定した。その結果、本ＡＤＣ製造例１の抗体・薬物コンジュゲートのＤＡＲは８．０であった。
　実施例３ｂおよび３ｃについては、実施例１の製法１－１で用いた抗ＨＥＲ２抗体の代わりに、リツキシマブＢＳ（協和キリン）から精製した抗ＣＤ２０抗体、またはアービタックス（メルクバイオファーマ株式会社）から精製した抗ＥＧＦＲ抗体を用いた以外は、同じ手法で抗体・薬物コンジュゲートを得た。
　本ＡＤＣ製造例ならびに比較対照ＡＤＣ製造例は、それぞれの実施例、比較対照化合物－１（ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ（ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ社、ＣＡＳ番号　６４６５０２－５３－６））、および比較対照化合物－２（Ｍａｌ－ＰＥＧ２－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－Ｅｒｉｂｕｌｉｎ（Ｃｈｅｍ　Ｓｃｅｎｅ社、ＣＡＳ番号　２１３０８６９－１８－８））を使用してＡＤＣ製造例１と同様の反応および処理操作を行うことにより得た（ＡＤＣ製造例１１に関しては、実施例１１を抗体に対して２０当量用いた）。本ＡＤＣ製造例ならびに比較対照ＡＤＣ製造例のＤＡＲの結果をＡＤＣ製造例と共に以下の表１にまとめて記す。
　比較対照化合物－１はＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥを指す。
　比較対照ＡＤＣ製造例－１は、比較対照化合物－１を用いて取得したＡＤＣ製造例を指す。
　比較対照化合物－２はＭａｌ－ＰＥＧ２－ＶＡｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－Ｅｒｉｂｕｌｉｎを指す。
　比較対照ＡＤＣ製造例－２は、比較対照化合物－２を用いて取得したＡＤＣ製造例を指す。

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000938
参考例２．抗体・薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）の評価試験例
　本発明の実施例と抗体との反応によって得られたＡＤＣ製造例（ＩＩＩ’）および本発明で使用される抗腫瘍性薬物について以下の試験を行った。
［試験例１．チューブリン重合阻害試験]
　チューブリン重合阻害作用の測定には、Ｔｕｂｕｌｉｎ　Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ　Ａｓｓａｙ　Ｋｉｔ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ社製、ＢＫ０１１Ｐ）を用いた。氷冷下において、ブタチューブリン、ＧＴＰ、ＭｇＣｌ２、ＥＧＴＡ、Ｇｌｙｃｅｒｏｌ、および蛍光レポーターを含むＰＩＰＥＳバッファーを調製し、反応溶液とした。反応溶液は使用まで氷冷した。１．５％ＤＭＳＯを含む水溶液で調製した被験化合物溶液を、９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製、３６８６）に５μＬ／ｗｅｌｌ添加した。反応溶液を５０μＬ／ｗｅｌｌ添加して、予め内部温度を３７℃に設定したマイクロプレートリーダー（ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ３、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅ社製）にセットし、各ウェルの蛍光強度（励起波長：３６０ｎｍ、検出波長：４２０ｎｍ）測定を開始した。蛍光強度は１分毎に１回測定し、６０分間測定を続けた。
　チューブリン重合阻害率（％）は次式で算出した。
チューブリン重合阻害率（％）＝（（ａ－ｂ）／ａ）×１００
　ａ：媒体処置ウェルにおける蛍光強度増加量の平均値（ｎ＝２）
　ｂ：被験化合物処置ウェルにおける蛍光強度増加量の平均値（ｎ＝２）
　蛍光強度増加量：（測定開始から５１～６０分後の蛍光強度平均値）－（測定開始から１～６分後の蛍光強度平均値）
　ＥＸＳＵＳ（ＣＡＣクロア社製）を用いてチューブリン重合阻害率と被験化合物濃度の関係を求め（シグモイド曲線回帰）、チューブリン重合阻害率が５０％となる被験化合物濃度（ＩＣ５０値）を算出した。
　本試験において本明細書に記載の「抗腫瘍性薬物分子若しくはその類縁体、またはそれらの誘導体（本明細書においてＵ－化合物として例示）」は優れたチューブリン重合阻害活性を示し、例えばＵ－００８（製造例８）、Ｕ－００９（製造例９）、Ｕ－０１０（製造例１０）、Ｕ－０１１（製造例１１）、Ｕ－０１２（製造例１２）、Ｕ－０１３（製造例１３）、Ｕ－０１４（製造例１４）、Ｕ－０１５（製造例１５）、Ｕ－０１６（製造例１６）、Ｕ－０１７（製造例１７）、Ｕ－０１８（製造例１８）、Ｕ－０１９（製造例１９）、Ｕ－０２０（製造例２０）、Ｕ－０２１（製造例２１）、Ｕ－０３０（製造例３０）、およびＵ－０３１（製造例３１）のＩＣ５０値は３μＭ以下であり、同条件で試験したＭＭＡＥとほぼ同等であった。
［試験例２：トポイソメラーゼＩ活性阻害試験]
　トポイソメラーゼＩ活性阻害作用の測定には、Ｈｕｍａｎ　ＤＮＡ　Ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ　Ｉ　Ａｓｓａｙ　Ｋｉｔ（ＰｒｏＦｏｌｄｉｎ社製、ＨＲＡ１００Ｋ）を用いた。ヒトトポイソメラーゼＩ（Ｓｉｇｍａ社製、Ｔ９０６９）をＫＣｌ、ＤＴＴ、ＭｇＣｌ２、ＥＤＴＡ、およびＢＳＡを含むＴｒｉｓ－ＨＣｌバッファーに添加し、反応溶液とした。１．５ｍＬマイクロチューブ内で反応溶液３５．２μＬおよび１０％ＤＭＳＯを含む水溶液で調製した被験化合物溶液４．４μＬを混和し、３７℃にて１０分間反応させた。次に、４．４μＬのｓｕｐｅｒｃｏｉｌｅｄ　ｐｌａｓｍｉｄ　ＤＮＡを添加して、３７℃にて６０分間反応させた。反応後の溶液を９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製、３９０４）に４０μＬ／ｗｅｌｌ添加し、キット付属のバッファーにより１０倍希釈したＤｙｅ　Ｈ１９溶液を２５０μＬ添加した。マイクロプレートリーダー（Ｉｎｆｉｎｉｔｅ　Ｆ５００、ＴＥＣＡＮ社製）を用いて各ウェルの蛍光強度（励起波長：４８５ｎｍ、検出波長：５３５ｎｍ）を測定した。
　トポイソメラーゼＩ活性阻害率（％）は次式で算出した。
トポイソメラーゼＩ活性阻害率（％）＝（（ａ－ｂ）／（ｃ－ｂ））×１００
　ａ：被験化合物処置ウェルにおける蛍光強度
　ｂ：媒体処置ウェルにおける蛍光強度
　ｃ：トポイソメラーゼＩ非添加ウェルにおける蛍光強度
　ＥＸＳＵＳ（ＣＡＣクロア社製）を用いてトポイソメラーゼＩ活性阻害率と被験化合物濃度の関係を求め（シグモイド曲線回帰）、トポイソメラーゼＩ活性阻害率が５０％となる被験化合物濃度（ＩＣ５０値）を算出した。
　本試験において本明細書に記載の「抗腫瘍性薬物分子若しくはその類縁体、またはそれらの誘導体（本明細書においてＵ－化合物として例示）」は優れたトポイソメラーゼＩ阻害活性を示し、例えばＵ－００１（製造例１）、Ｕ－００２（製造例２）、Ｕ－００３（製造例３）、Ｕ－００４（製造例４）、Ｕ－００５（製造例５）、Ｕ－００６（製造例６）、およびＵ－００７（製造例７）のＩＣ５０値は１５μＭ以下であり、同条件で試験したエキサテカンとほぼ同等であった。
［試験例３：細胞増殖阻害試験］
３－１．ＨＥＲ２陽性ヒト胃がん細胞株（ＮＣＩ－Ｎ８７）増殖阻害試験
　ＮＣＩ－Ｎ８７はＨＥＲ２の過剰発現細胞株として一般的に用いられる（Ｃｌｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ；２２（２０）　Ｏｃｔｏｂｅｒ　１５，２０１６）。ＮＣＩ－Ｎ８７（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ－５８２２）は、１０％ウシ胎児血清（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製、３５－０１１－ＣＶ）および１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製、１５１４０－１２２）を含むＲＰＭＩ　１６４０　Ｍｅｄｉｕｍ（ＡＴＣＣ　Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製、Ａ１０４９１－０１）で培養した。細胞を９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製、３５３３７７）に１．０×１０３ｃｅｌｌｓ／１００μＬ／ｗｅｌｌで播種した。５％ＣＯ２、３７℃にて一晩培養した後、新しい培地９５μＬ／ｗｅｌｌに交換し、ＰＢＳ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製、１００１０－０２３）で２μｇ／ｍＬに調製した被験化合物または抗ＨＥＲ２抗体（トラスツズマブ）を５μＬ／ｗｅｌｌ処置した（処置濃度１００ｎｇ／ｍＬ）。５％ＣＯ２、３７℃下で６日間培養後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製、Ｇ９２４１）を１００μＬ／ｗｅｌｌ添加し、マイクロプレートリーダー（ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ３、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅ社製）を用いて各ウェルの発光量を測定した。
　増殖阻害率（％）は次式で算出した。
増殖阻害率（％）＝（（ａ－ｂ）／（ａ－ｃ））×１００
　ａ：媒体処置ウェルの発光量の平均値（ｎ＝３）
　ｂ：被験化合物処置ウェルの発光量の平均値（ｎ＝３）
　ｃ：被験化合物処置前における発光量の平均値（ｎ＝３）
　本発明の各実施例と抗体との反応によって得られた各ＡＤＣ製造例は、細胞増殖阻害活性を示し、その中でもＡＤＣ製造例１、２、３、５、６、７、８、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２１、および２２の化合物は、抗ＨＥＲ２抗体と比べて非常に優れた細胞増殖阻害活性を示した。本実験において抗ＨＥＲ２抗体の細胞増殖阻害活性は、１４～３５％であった。
３－２．ＨＥＲ２陰性ヒト乳がん細胞株（ＭＤＡ－ＭＢ－２３１）増殖阻害試験
　ＭＤＡ－ＭＢ－２３１はトリプルネガティブ乳がん細胞株として一般的に用いられ、ＨＥＲ２の発現は無し、または弱発現であることが知られている（Ｂｒｅａｓｔ　Ｃａｎｃｅｒ（Ａｕｃｋｌ）．２０１０　Ｍａｙ　２０；４：３５－４１）。ＭＤＡ－ＭＢ－２３１（ＥＣＡＣＣ、９２０２０４２４）は、１０％ウシ胎児血清（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製、３５－０１１－ＣＶ）および１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製、１５１４０－１２２）を含むＬｅｉｂｏｖｉｔｚ’ｓ　Ｌ－１５　Ｍｅｄｉｕｍ（ＡＴＣＣ　Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製、１１４１５－０６４）で培養した。細胞を９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製、３５３３７７）に１．０×１０３ｃｅｌｌｓ／１００μＬ／ｗｅｌｌで播種した。３７℃にて一晩培養した後、新しい培地９５μＬ／ｗｅｌｌに交換し、ＰＢＳ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製、１００１０－０２３）で２μｇ／ｍＬに調製した被験化合物を５μＬ／ｗｅｌｌ処置した（処置濃度１００ｎｇ／ｍＬ）。３７℃下で６日間培養後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製、Ｇ９２４１）を１００μＬ／ｗｅｌｌ添加し、マイクロプレートリーダー（ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ３、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅ社製）を用いて各ウェルの発光量を測定した。
　増殖阻害率（％）は試験例３－１と同様に算出した。
　本試験においてＡＤＣ製造例の細胞増殖阻害率は１０％以下であり、細胞増殖阻害活性をほとんど示さなかった。
　以上の試験例３（３－１および３－２）において、各製造例で取得した抗体・薬物コンジュゲートは、ＨＥＲ２陽性細胞に特異的に結合したのちに細胞内に取り込まれ、当該コンジュゲートに結合している抗腫瘍性薬物が細胞内で遊離し、それらが細胞増殖阻害作用に寄与していることが示唆された。
［試験例４：ＨＥＲ２過剰発現ヒト胃がん細胞株（ＮＣＩ－Ｎ８７）皮下移植ヌードマウスにおける腫瘍増殖抑制試験］
　ヒト胃がん細胞株（ＮＣＩ－Ｎ８７）（ＡＴＣＣ社製　Ｃｏｄｅ．Ｎｏ．ＣＲＬ－５８２２）を、１０％ＦＢＳ（ＣＯＲＮＩＮＧ社製　３５－０１１－ＣＶ）および１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製、１５１４０－１２２）含有のＲＰＭＩ１６４０培地（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製、Ａ１０４９１－０１）で培養した。ＰＢＳ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製、１００１０－０２３）およびマトリゲル（ＣＯＲＮＩＮＧ社製　３５６２３１）が最終的に１：１となる溶媒で５．０×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍＬの細胞懸濁液を調製した。調製した細胞懸濁液をＢＡＬＢ／ｃ－ｎｕ／ｎｕマウス（雌、日本チャールス・リバー社供給）の右側腹部皮下に１匹あたり０．１ｍＬ注入した。一定期間飼育後、腫瘍の長径（ｍｍ）および短径（ｍｍ）を電子ノギス（ミツトヨ社製）で測定し、腫瘍体積を次式より算出した。
腫瘍体積（ｍｍ３）＝（長径）×（短径）×（短径）×０．５
　腫瘍体積が５０～５００ｍｍ３範囲内の個体を選抜し、腫瘍体積がほぼ同等となるよう群分した後、被験化合物または溶媒のみを静脈内投与した。投与開始初日を０日目とし２１日目に腫瘍体積を測定した。溶媒投与コントロール群の０日目からの腫瘍体積増加を１００％とし、被験化合物各投与用量における腫瘍体積抑制率（％）を算出した。
　本試験において、ＡＤＣ製造例５、１０、１１、１４、１６、および１７の化合物は、３ｍｇ／ｋｇの投与量で５０％以上の腫瘍体積抑制率を示し、ＡＤＣ製造例１、２、３、４、６、７、８、および１８の化合物は、３ｍｇ／ｋｇの投与量で１００％以上の腫瘍体積抑制率を示し、ＡＤＣ製造例２、３、１５、および１９の化合物は、図１、２、３、および４に示すように１ｍｇ／ｋｇの投与量で１００％以上の腫瘍体積抑制率を示した。これらの結果より、本発明の抗体・薬物コンジュゲートの明確な腫瘍抑制または腫瘍退縮効果が確認された。
［試験例５：ヒト肝臓リソソーム画分を用いた代謝試験］
　ヒト肝臓リソソーム（ＳＥＫＩＳＵＩ－Ｘｅｎｏｔｅｃｈ社製　ＣａｔＮｏ．Ｈ６１０．Ｌ　２．５ｍｇ／ｍＬ）０．１２５ｍｇタンパク相当を懸濁させた反応組成液（Ｘ１０　Ｃａｔａｂｏｌｉｃ　Ｂｕｆｆｅｒ（ＳＥＫＩＳＵＩ－Ｘｅｎｏｔｅｃｈ社製　Ｋ５２００））６０μＬおよび蒸留水（富士フイルム和光純薬工業株式会社製　ＨＰＬＣ用）１０μＬに、ＰＢＳに溶解した１．２μＭ被験化合物（ＡＤＣ製造例で製造した抗体・薬物コンジュゲート）２５μＬを加えて反応液を調製し、３７℃で２４時間インキュベートした後に、抗体・薬物コンジュゲートから反応液中に遊離された「抗腫瘍性薬物分子若しくはその類縁体、またはそれらの誘導体」を以下の条件でＬＣ－ＭＳ／ＭＳ（高速液体クロマトグラフィー／質量分析計システム）によって定量した。
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析条件
ＬＣ：島津製作所製ＬＣ２０またはＬＣ３０　ＨＰＬＣシステム
　カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ　Ｋｉｎｅｔｅｘ　Ｃ１８（５０ｘ２．１ｍｍ、２．６μｍ）
　カラム温度：４０℃
　流速：０．４ｍＬ／ｍｉｎ
　移動相Ａ：０．１％ギ酸水溶液、移動相Ｂ：０．１％ギ酸、５０％アセトニトリル／メタノール混液
　グラジエント：０～１分；Ａ／Ｂ＝９０／１０→１０／９０、１～３分；Ａ／Ｂ＝１０／９０、３～３．０１分；Ａ／Ｂ＝１０／９０→９０／１０
ＭＳ：サイエックス製Ｑ－Ｔｒａｐ３２００
　イオン化：ＥＳＩ
　モード：ＰｏｓｉｔｉｖｅまたはＮｅｇａｔｉｖｅ
　薬物の遊離率（％）は、以下の計算式により算出した。
　以下の表２に示すように、各ＡＤＣ製造例４で取得した各抗体・薬物コンジュゲートから、それぞれに結合している「抗腫瘍性薬物分子若しくはその類縁体、またはそれらの誘導体」が遊離していることが確認された。
［試験例６：ヒト肝臓ＣａｔｈｅｐｓｉｎＢを用いた代謝試験］
　ヒト肝臓ＣａｔｈｅｐｓｉｎＢ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社製　ＣａｔＮｏ．Ｃ８５７１　２５μｇ／ｖｉａｌ）４００Ｕｎｉｔ／ｍＬ相当５μＬ、Ｘ１０　Ｃａｔａｂｏｌｉｃ　Ｂｕｆｆｅｒ（ＳＥＫＩＳＵＩ－Ｘｅｎｏｔｅｃｈ社製　Ｋ５２００）１０μＬ、２．５ｍＭ　Ｂｏｖｉｎｅ　Ｓｅｒｕｍ　Ａｒｕｂｕｍｉｎ（富士フイルム和光純薬工業株式会社製　ＣａｔＮｏ．０１２－１５０９３）５μＬ、および蒸留水（富士フイルム和光純薬工業株式会社製　ＨＰＬＣ用）５５μＬに、ＰＢＳに溶解した１．２μＭ被験化合物（ＡＤＣ製造例で製造した抗体・薬物コンジュゲート）２５μＬを加えて反応液を調製し、３７℃で２４時間インキュベートした後に、抗体・薬物コンジュゲートから反応液中に遊離された「抗腫瘍性薬物分子若しくはその類縁体、またはそれらの誘導体」を以下の条件でＬＣ－ＭＳ／ＭＳ（高速液体クロマトグラフィー／質量分析計システム）によって定量した。
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析条件
ＬＣ：島津製作所製ＬＣ２０またはＬＣ３０　ＨＰＬＣシステム
　カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ　Ｋｉｎｅｔｅｘ　Ｃ１８（５０ｘ２．１ｍｍ、２．６μｍ）
　カラム温度：４０℃
　流速：０．４ｍＬ／ｍｉｎ
　移動相Ａ：０．１％ギ酸水溶液、移動相Ｂ：０．１％ギ酸、５０％アセトニトリル／メタノール混液
　グラジエント：０～１分；Ａ／Ｂ＝９０／１０→１０／９０、１～３分；Ａ／Ｂ＝１０／９０、３～３．０１分；Ａ／Ｂ＝１０／９０→９０／１０
ＭＳ：サイエックス製Ｑ－Ｔｒａｐ３２００
　イオン化：ＥＳＩ
　モード：ＰｏｓｉｔｉｖｅまたはＮｅｇａｔｉｖｅ
　薬物の遊離率（％）は、以下の計算式により算出した。
　以下の表３に示すように、各ＡＤＣ製造例で取得した抗体・薬物複合体コンジュゲートから、結合している「抗腫瘍性薬物分子若しくはその類縁体、またはそれらの誘導体」が遊離していることが確認された。
［試験例７：動態試験］
　トラスツズマブまたは被験化合物を雌性マウス（ＢＡＬＢｃ／ｃ・日本チャールスリバー）の静脈内に投与した。一定時間後、頸静脈または腹大静脈より採血し、血液を遠心後、血清を得た。得られた血清は測定まで冷凍保存した。
　血清中トラスツズマブ濃度はＳＨＩＫＡＲＩ　Ｑ－ＴＲＡＳ（ＭＡＴＲＩＫＳ　ＢＩＯＴＥＫ社製）を用い、メーカー規程の方法に従い測定した。
　投与３日後における血清中トラスツズマブ残存率（％）は以下の式により計算した。
　３日後における血清中トラスツズマブ残存率（％）＝（ａ／ｂ）×１００
　ａ：投与３日後における血清中トラスツズマブ濃度（ｎｇ／ｍＬ）
　ｂ：投与５分後における血清中トラスツズマブ濃度（ｎｇ／ｍＬ）
　各ＡＤＣ製造例で取得した抗体・薬物コンジュゲートの残存率を表４に示すが、すべてトラスズマブと同等以上であった。一方、比較対照ＡＤＣ製造例－１（比較対照化合物（ＭＣ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＰＡＢ－ＭＭＡＥ（ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ社、ＣＡＳ番号　６４６５０２－５３－６）））より取得した抗体・薬物コンジュゲート）の残存率は５．４～１３％であった。
［試験例８：Ｓｉｚｅ　Ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ分析］
　ＡＤＣ製造例の安定性の指標として、Ｓｉｚｅ　Ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ分析（以後ＳＥＣ分析と記す）を行った。
ＳＥＣ分析条件：
　装置：日立ＬＣ－２０００　
　カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ　ＡｄｖａｎｃｅＢｉｏ　ＳＥＣ　３００Å、７．８ｘ３００ｍｍ、２．７μｍ
　溶離液：リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ＿ＷＡＫＯ製）
　温度：室温
　流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
　検出波長：２２０ｎｍ
　注入量：５μｌ
　分析時間：２５ｍｉｎ
　装置：日立ＬＣ－２０００システム　
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ　ＡｄｖａｎｃｅＢｉｏ　ＳＥＣ　３００Å、７．８ｘ３００ｍｍ、２．７ｕｍ
溶離液：リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ＿富士フィルム和光純薬製）
温度：室温
流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長：２２０ｎｍ
注入量：５μＬ
分析時間：２５ｍｉｎ
　図５にＡＤＣ製造例２のＳＥＣ分析ＨＰＬＣチャートを示す。
　ＡＤＣ製造例２の抗体・薬物コンジュゲート体は、シャープなメインピークが観測され、加えて凝集体と思われるピークも微量であることから、安定であることが示唆された。例えばＡＤＣ製造例３、８、１２、および１５も同様であった。一方、比較対照ＡＤＣ製造例－１はブロードなピークを呈した。
［試験例９：実施例のＨＰＬＣにおける保持時間の測定］（参考文献：Nat. Biotech., 33, 733-735 (2015)）
　実施例の親水性の指標としてＨＰＬＣ分析における保持時間（ＲＴ）を測定し、比較した。
ＨＰＬＣ条件：
　装置：ＬＣＭＳ２０２０システム＿島津製作所
　カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ　ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ　Ｃ１８　（２．１ｘ５０ｍｍ，　１．７ｕｍ）＿Ｗａｔｅｒｓ
　溶離液：Ａ液：０．１％ギ酸水溶液、Ｂ液：０．１％ギ酸アセトニトリル溶液
　グラジェント（Ｂ％）：２５（０ｍｉｎ）→９５（１．５ｍｉｎ）→９５（３．０ｍｉｎ）
　温度：　４０℃
　流速：　０．６ｍＬ／ｍｉｎ
　結果を表５および６に示す。
　本発明の抗体・薬物コンジュゲートを作製するための実施例は、表５および６のいずれにおいても比較対照化合物よりもＲＴが短いことが確認された。このことより、本発明の抗体・薬物コンジュゲートの「リンカー－薬物」部分の親水性が対照化合物よりも高いことが示唆され、それにより、本発明の特徴である「リンカーへのラクトニル基の導入」および「リンカーへのラクトニル基と他の親水性基の導入」による親水性増大効果が示唆された。また、実施例間の比較（実施例１ｖｓ実施例６）においても、リンカー中のラクトニル基の数が多い方がＲＴが短く、これによってもラクトニル基の親水性増大効果が示唆された。
　本発明のコンジュゲート前駆体（Ｉ）またはその塩は、優れた抗体・薬物コンジュゲートを製造するための前駆体として有用である。また、本発明のコンジュゲート前駆体合成中間体（ＩＩ）またはその塩は、前記のコンジュゲート前駆体（Ｉ）の合成中間体として有用である。

Claims (25)

  1. 　下記一般式（Ｉ）：
    ［式中、
    　Ｚは、抗体または修飾された抗体に存在する官能基と反応し得る反応性基であり、
    　Ｄは、抗腫瘍性薬物分子若しくはその類縁体またはそれらの誘導体の任意の位置から、１個の水素原子または１個の水酸基を除去した抗腫瘍性薬物残基であり、
    　Ｌは、ＺとＤを連結するリンカーであり、
    　ＤおよびＬの少なくとも一方が、任意の位置に、置換基または保護基として１個以上のラクトニル基を有する］
    で表される、抗体・薬物コンジュゲート前駆体、またはその塩。
  2. 　Ｚが、マレイミジル基（下記式（ｉ））、α‐ハロゲノメチルカルボニル基（下記式（ｉｉ））、エチニルホスホンアミデート基（下記式（ｉｉｉ））、カルボキシ基、カルボキシ基の活性エステル体、スルフヒドリル基、水酸基、アミノ基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アザシクロアルキニル基、またはアジド基（－Ｎ３基）である、
    請求項１に記載の抗体・薬物コンジュゲート前駆体、またはその塩。
    式（ｉ）

    式（ｉｉ）

    式（ｉｉｉ）
    ［上記式中、＊はＬとの結合点であり、Ｈａｌはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子であり、Ｒ１６は、メチル基、エチル基、または－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ基である］
  3. 　Ｚが、マレイミジル基（前記式（ｉ））、α‐ハロゲノメチルカルボニル基（前記式（ｉｉ））、エチニルホスホンアミデート基（前記式（ｉｉｉ））、カルボキシ基、カルボキシ基の活性エステル体、アルキニル基、シクロアルキニル基、アザシクロアルキニル基、またはアジド基（－Ｎ３基）である、
    請求項１または２に記載の抗体・薬物コンジュゲート前駆体、またはその塩。
  4. 　Ｚが、マレイミジル基（前記式（ｉ））、α‐ハロゲノメチルカルボニル基（前記式（ｉｉ）、カルボキシ基、またはカルボキシ基の活性エステル体である、
    請求項１～３のいずれか１項に記載の抗体・薬物コンジュゲート前駆体、またはその塩。
  5. 　Ｄが、カンプトテシン；オーリスタチンＥ（ＡＥ）またはモノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）；メイタンシン；ＰＢＤ（パラベンゾジアゼピン）ニ量体；エリブリン；５－ＦＵ；ＰＤ－３１８０８８；ＡＳ－７０３０２６；ＴＡＫ－７３３；ＬＹ－３０２３４１４；カリケアマイシン；パクリタキセル；ドセタキセル；マイトマイシンＣ；ブレオマイシン；シクロシチジン；ビンクリスチン；ビンブラスチン；ダウノマイシン；ドキソルビシン；ドラスタチン１０；スペルドクス；シプロフロキサシン；カルドフロキサシン（ＣＳ－９４０）；若しくはそれら抗腫瘍性薬物の類縁体；または前記した抗腫瘍性薬物分子若しくはそれらの類縁体、の誘導体；の任意の位置から、１個の水素原子または１個の水酸基を除去した抗腫瘍性薬物残基である、
    請求項１～４のいずれか１項に記載の抗体・薬物コンジュゲート前駆体、またはその塩。
  6. 　Ｄが、カンプトテシン；オーリスタチンＥ（ＡＥ）またはモノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）；メイタンシン；ＰＢＤ（パラベンゾジアゼピン）ニ量体；エリブリン；５－ＦＵ；ＰＤ－３１８０８８；ＡＳ－７０３０２６；ＴＡＫ－７３３；ＬＹ－３０２３４１４；カリケアマイシン；パクリタキセル；ドセタキセル；マイトマイシンＣ；ブレオマイシン；シクロシチジン；ビンクリスチン；ビンブラスチン；ダウノマイシン；ドキソルビシン；ドラスタチン１０；スペルドクス；若しくはそれら抗腫瘍性薬物の類縁体；または前記した抗腫瘍性薬物分子若しくはそれらの類縁体、の誘導体；の任意の位置から、１個の水素原子または１個の水酸基を除去した抗腫瘍性薬物残基である、
    請求項１～５のいずれか１項に記載の抗体・薬物コンジュゲート前駆体、またはその塩。
  7. 　Ｄが、カンプトテシン；オーリスタチンＥ（ＡＥ）またはモノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）；メイタンシン；ＰＢＤ（パラベンゾジアゼピン）ニ量体；エリブリン；若しくはそれら抗腫瘍性薬物の類縁体；または前記した抗腫瘍性薬物分子若しくはそれらの類縁体、の誘導体；の任意の位置から、１個の水素原子または１個の水酸基を除去した抗腫瘍性薬物残基である、
    請求項１～６のいずれか１項に記載の抗体・薬物コンジュゲート前駆体、またはその塩。
  8. 　Ｄが、分子内に存在する水酸基の少なくとも１つがリン酸エステル化された抗腫瘍性薬物若しくはそれら抗腫瘍性薬物の類縁体；または前記した抗腫瘍性薬物分子若しくはそれらの類縁体、の誘導体；の任意の位置から、１個の水素原子または１個の水酸基を除去した抗腫瘍性薬物残基である、
    請求項１～７のいずれか１項に記載の抗体・薬物コンジュゲート前駆体、またはその塩。
  9. 　Ｌが、置換されていてもよいアルキレン基であり；
    　該アルキレン基の鎖中の１つ以上のメチレン基が、
    －Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）－；－Ｏ－；－Ｎ（Ｒ３）－；－Ｎ（Ｒ３）－Ｎ（Ｒ３）－；－Ｓ－；－Ｓｅ－；－Ｓｉ（Ｒ４）（Ｒ５）－；－Ｓ－Ｓ－；－Ｓｅ－Ｓｅ－；－ＳＯｍ－；－ＳｅＯｎ－；－Ｃ（＝Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７））－；－Ｃ（＝Ｏ）－；－Ｃ（＝Ｓ）－；－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ８））－；－Ｃ（＝Ｎ－ＯＲ９）－；－Ｃ（＝Ｎ－Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１））－；－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１２）－；－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１３）－；－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１２）－Ｏ－；－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１３）－Ｏ－；－Ｃ（Ｒ１４）＝；＝Ｃ（Ｒ１４）－；－Ｃ（Ｒ１４）＝Ｃ（Ｒ１４）－；－Ｎ＝；＝Ｎ－；－Ｃ≡Ｃ－；－（Ｏ－Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）－Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２））１－３０－；－（Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）－Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）－０）１－３０－；置換されていてもよいアルケニレン基；置換されていてもよいアルキニレン基；置換されていてもよいシクロアルキレン基；置換されていてもよいシクロアルケニレン基；置換されていてもよいシクロアルキニレン基；置換されていてもよいアザシクロアルキニレン基；置換されていてもよいアリーレン基；置換されていてもよいヘテロアリーレン基；および置換されていてもよいヘテロシクリレン基からなる群から独立して選択される１個以上の２価基と置き換わっていてもよく、
    　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４が、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキニル基、置換されていてもよいアザシクロアルキニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、および置換されていてもよいヘテロシクリル基からなる群から選択される基であり、Ｒ３がアルキル基である場合に該アルキル基は隣接するメチレン基中のアルキル基と一緒になって環状構造を形成していてもよく、
    　ｍおよびｎが、それぞれ独立して、０～２の整数である、
    請求項１～８のいずれか１項に記載の抗体・薬物コンジュゲート前駆体、またはその塩。
  10. 　Ｌが、置換されていてもよいアルキレン基であり；
    　該アルキレン基の鎖中の１つ以上のメチレン基が、下記の式群から独立して選択される１個以上の２価基と置き換わっている、
    請求項９に記載の抗体・薬物コンジュゲート前駆体、またはその塩
    式群
    －Ｏ－Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－；
    －Ｓ－Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－；
    －Ｎ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－；
    －Ｎ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）（Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－；
    －Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－ＳＯ０－２－Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－；
    －Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－Ｓ－Ｓ－Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－；
    －Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）＝Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－；
    －Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）＝Ｎ－；
    －Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）＝Ｎ－Ｏ－；
    －Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）＝Ｎ－Ｎ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－；
    －Ｃ（＝Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル））－；
    －Ｃ（＝Ｎ－Ｏ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル））－；
    －Ｃ（＝Ｎ－Ｎ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル））－；
    －Ｏ－Ｓｉ（Ｃ１－Ｃ４アルキルＣＨ３）（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－；
    －Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＣＨ２－；
    －Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－；
    －Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－；
    －Ｃ（＝Ｏ）－Ｓ－；
    －Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－；
    －Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－；
    －Ｎ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－；
    －Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）（ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキル）－；
    －Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）１－１０－（Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２）１－２０－Ｏ－（ＣＨ２）１－１０－Ｃ（＝Ｏ）－；
    －Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）１－１０－（Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２）１－２０－Ｏ－（ＣＨ２）１－１０－ＣＨ２－ＮＨ－；
    －ＮＨ－ＣＨ２－（ＣＨ２）１－１０（Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２）１－２０－Ｏ－（ＣＨ２）１－１０－ＣＨ２－ＮＨ－；
    －Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－；
    ［式中、＊は隣接基との結合点である］；
    －Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－；
    －Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－；
    －Ｏ－Ｐ（＝Ｓ）（ＯＨ）－Ｏ－；
    －Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ｓ－；
    －Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－；
    －Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－；
    －ＣＨ（ＣＨ２－ＮＨ２）－；
    －ＣＨ（ＣＨ２－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル））－；
    －ＣＨ（ＣＨ２－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２）－；
    －ＣＨ（ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－）０－２０－Ｃ１－Ｃ４アルキル）－；
    －ＣＨ（ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）０－２０－ラクトニル）－；
    －ＣＨ（ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－）１－２０－（ＣＨ２）１－１０－ＣＨ２－ラクトニル）－；
    －ＣＨ（ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－）１－２０－（ＣＨ２）１－１０－ＣＨ２－ＮＨ－ラクトニル）－；
    －ＣＨ（ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－）１－２０－（ＣＨ２）１－１０－ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ラクトニル）－；
    －ＣＨ（ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－）１－２０－（ＣＨ２）１－１０－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ラクトニル）－；
    －ＣＨ（ＣＨ２－ＮＨ－（ＣＨ２）１－２０－（Ｏ）０－１－（Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）－；
    －ＣＨ（ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）１－２０－（Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）－；
    －ＣＨ（ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）１－２０－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）１－１０－（Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）－；
    －ＣＨ（ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－）１－２０－（ＣＨ２）１－１０－ＣＨ２－（Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）－；
    －ＣＨ（ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－）１－２０－（ＣＨ２）１－１０－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）１－１０－（Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）－；
    －ＣＨ（ＣＨ２－ＮＨ－（ＣＨ２）１－１０－Ｃ（Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、ＮＨ２、またはＣ１－Ｃ４アルキル）（Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）２）－；
    －ＣＨ（ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）１－１０－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）１－１０－Ｃ（Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、ＮＨ２、またはＣ１－Ｃ４アルキル）（Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）２）－；
    －ＣＨ（ＣＨ２－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－）１－２０－（ＣＨ２）１－１０－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）１－１０－Ｃ（Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、ＮＨ２、またはＣ１－Ｃ４アルキル）（Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）２）－；
    －（ｃｉｓ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３）－ＮＨ－（フェニレン）－Ｃ（＝Ｏ）－；
    －Ｃ（＝Ｏ）－（シクロヘキシレン）－；
    －（スクシンイミジレン）－；
    －Ｓｅｒ－；
    －Ｃｙｓ－；
    －Ａｍａ－：
    －Ａｓｐ－；
    －Ｇｌｕ－；
    －Ｏｒｎ－；
    －Ｌｙｓ－；
    －ＶａｌＬｙｓ－；
    －ＶａｌＣｉｔ－；
    －ＶａｌＡｌａ－；
    －ＧｌｙＧｌｙ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
    －ＰｈｅＬｙｓ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
    －ＶａｌＬｙｓ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
    －ＶａｌＣｉｔ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
    －ＶａｌＡｌａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
    －ＡｓｐＶａｌＣｉｔ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
    －ＬｙｓＡｓｐＶａｌＣｉｔ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
    －ＧｌｕＶａｌＣｉｔ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
    －ＬｙｓＶａｌＣｉｔ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
    －ＳｅｒＶａｌＣｉｔ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
    －ＡｓｐＶａｌＡｌａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
    －ＧｌｕＶａｌＡｌａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
    －ＬｙｓＶａｌＡｌａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
    －ＳｅｒＶａｌＡｌａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
    －ＧｌｙＧｌｙＰｈｅＧｌｙ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
    －ＡｓｐＧｌｙＧｌｙＰｈｅＧｌｙ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
    －ＧｌｕＧｌｙＧｌｙＰｈｅＧｌｙ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
    －ＬｙｓＧｌｙＧｌｙＰｈｅＧｌｙ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
    －ＳｅｒＧｌｙＧｌｙＰｈｅＧｌｙ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
    －ＡｓｐＡｓｐＡｓｐＡｓｐＡｓｐ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－；
    －ＧｌｙＧｌｙ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
    －ＰｈｅＬｙｓ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
    －ＶａｌＬｙｓ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
    －ＶａｌＣｉｔ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
    －ＶａｌＡｌａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
    －ＡｓｐＶａｌＣｉｔ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
    －ＧｌｕＶａｌＣｉｔ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
    －ＬｙｓＶａｌＣｉｔ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
    －ＳｅｒＶａｌＣｉｔ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
    －ＡｓｐＶａｌＡｌａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
    －ＧｌｕＶａｌＡｌａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
    －ＬｙｓＶａｌＡｌａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
    －ＳｅｒＶａｌＡｌａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
    －ＧｌｙＧｌｙＰｈｅＧｌｙ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
    －ＡｓｐＧｌｙＧｌｙＰｈｅＧｌｙ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
    －ＧｌｕＧｌｙＧｌｙＰｈｅＧｌｙ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
    －ＬｙｓＧｌｙＧｌｙＰｈｅＧｌｙ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
    －ＳｅｒＧｌｙＧｌｙＰｈｅＧｌｙ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
    －ＡｓｐＡｓｐＡｓｐＡｓｐＡｓｐ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－（置換されていてもよいフェニレン）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－；
    －ＧｌｙＧｌｙＰｈｅＧｌｙ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－；
    －ＡｓｐＧｌｙＧｌｙＰｈｅＧｌｙ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ２－；
    （前記のアミノ酸残基、およびペプチド中のアミノ酸残基において、
    　Ａｍａ、Ａｓｐ、およびＧｌｕの側鎖のカルボキシ基は、（アルキル）エステル、（アミノアルキル）エステル、（（Ｎ－アルキルアミノ）アルキル）エステル、（（Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ）アルキル）エステル、（（トリアルキルアンモニウム）アルキル）エステル、（ラクトニル）エステル、（（ラクトニル）アルキル）エステル、（（ホスホリル）アルキル）エステル、または（（ビスホスホリル）アルキル）エステルになっていてもよく、また、無置換アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、（（Ｎ－アルキルアミノ）アルキル）アミド、（（Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ）アルキル）アミド、（（トリアルキルアンモニウム）アルキル）アミド、（ラクトニル）アミド、（（ラクトニル）アルキル）アミド、（ホスホリル）アミド、（（ホスホリル）アルキル）アミド、または（（ビスホスホリル）アルキル）アミドになっていてもよく、
    　ＬｙｓおよびＯｒｎの側鎖のアミノ基は、置換基として１個または２個のアルキル基、アルキルカルボニル基、（アミノアルキル）カルボニル基、（（Ｎ－アルキルアミノ）アルキル）カルボニル基、（（Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ）アルキル）カルボニル基、（（トリアルキルアンモニウム）アルキル）カルボニル基、ラクトニル基、（ラクトニル）アルキル基、（ラクトニル）カルボニル基、（（ラクトニル）アルキル）カルボニル基、ホスホリル基、（ホスホリル）アルキル基、（（ホスホリル）アルキル）カルボニル基、（ビスホスホリル）アルキル基、または（（ビスホスホリル）アルキル）カルボニル基を有していてもよく、
    　Ｓｅｒの側鎖の水酸基、およびＣｙｓの側鎖のスルフヒドリル基は、置換基として、アルキル基、アルキルカルボニル基、アミノアルキル基、（アミノアルキル）カルボニル基、（Ｎ－アルキルアミノ）アルキル基、（（Ｎ－アルキルアミノ）アルキル）カルボニル基、（Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ）アルキル基、（（Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノ）アルキル）カルボニル基、（トリアルキルアンモニウム）アルキル基、（（トリアルキルアンモニウム）アルキル）カルボニル基、ラクトニル基、（ラクトニル）アルキル基、（ラクトニル）カルボニル基、（（ラクトニル）アルキル）カルボニル基、ホスホリル基、（ホスホリル）アルキル基、（（ホスホリル）アルキル）カルボニル基、（ビスホスホリル）アルキル基、または（（ビスホスホリル）アルキル）カルボニル基を有していてもよい。）
    および、下記式の１，２，３－トリアゾリレン基。
    および
    ［式中、＊は隣接基との結合点である。］
  11. 　Ｌが、下記の式群から選択されるいずれか１つの２価基である、
    請求項９に記載の抗体・薬物コンジュゲート前駆体、またはその塩
    式群



















    ［上記式中、＊は反応性基Ｚとの結合点であり、＃は抗腫瘍性薬物残基Ｄとの結合点である。]
  12. 　Ｌが、任意の位置に、置換基または保護基として、ラクトニル基、ホスホリル基（－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）；ホスホリルアルキルカルボニル基（－Ｃ（＝Ｏ）－アルキレン－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）；ビスホスホリルメチル基（－Ｃ（Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃｌ、またはアルキル）（Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）２）；アミノ基；モノアルキルアミノ基；ジアルキルアミノ基；該ジアルキルアミノ基の２つのアルキル基がそれらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成している環状アミノ基；およびトリアルキルアンモニウム基；から選ばれる１個以上の基を有し、当該基の総数が複数になる場合は、それらは同一であっても相異なっていてもよい、
    請求項１～１１のいずれか１項に記載の抗体・薬物コンジュゲート前駆体、またはその塩。




























  13. からなる群から選択される抗体・薬物コンジュゲート前駆体、またはその塩。
  14. 　下記一般式（ＩＩ）：
    ［式中、
    　Ｚ１は請求項１に定義の反応性基であるか、
    または、
    　該反応性基若しくは請求項１に定義の抗腫瘍性薬物残基をリンカーに接合するための接合基であり、該接合基は保護基で保護された保護体になっていてもよく、
    　Ｄ１は、抗腫瘍性薬物残基であるか、または接合基若しくはそれらの保護体であり、
    　Ｚ１が反応性基である場合には、Ｄ１は接合基であり、
    　Ｌ１は、Ｚ１とＤ１を連結するリンカーであり、
    　Ｄ１が抗腫瘍性薬物残基である場合には、Ｄ１およびＬ１の少なくともどちらか一方は、任意の位置に、置換基または保護基として１個以上のラクトニル基を有し、
    　Ｄ１が、接合基である場合には、
    　Ｌ１は、任意の位置に、置換基または保護基として、ラクトニル基；ホスホリル基（－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）；ホスホリルアルキルカルボニル基（－Ｃ（＝Ｏ）－アルキレン－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）；ビスホスホリルメチル基（－Ｃ（Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃｌ、またはアルキル）（Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）２）；アミノ基；モノアルキルアミノ基；ジアルキルアミノ基；該ジアルキルアミノ基の２つのアルキル基がそれらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成している環状アミノ基；およびトリアルキルアンモニウム基；から選ばれる１個以上の基を有し、当該基の総数が複数になる場合は、それらは同一であっても相異なっていてもよい］
    で表される、
    コンジュゲート前駆体（Ｉ）の合成中間体（ＩＩ）、またはその塩。
  15. 　接合基が、水酸基、ニトロ基、シアノ基、アミド基、オキソ基、アジド基、アミノ基、置換基を有していてもよいモノアルキルアミノ基、イミノ基（－Ｎ＝、環状アミンのイミノ基も含む）、カルボキシ基、ホスホリル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アザシクロアルキニル基、またはスルフヒドリル基、若しくはそれらの保護体である、
    請求項１４に記載の合成中間体（ＩＩ）、またはその塩。
  16. 　接合基が、水酸基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、アジド基、アミノ基、置換基を有していてもよいモノアルキルアミノ基、イミノ基（－Ｎ＝、環状アミンのイミノ基も含む）、カルボキシ基、ホスホリル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アザシクロアルキニル基、またはスルフヒドリル基、若しくはそれらの保護体である、
    請求項１４または１５に記載の合成中間体（ＩＩ）、またはその塩。
  17. 　接合基が、水酸基、ニトロ基、オキソ基、アジド基、アミノ基、置換基を有していてもよいモノアルキルアミノ基、イミノ基（－Ｎ＝、環状アミンのイミノ基も含む）、カルボキシ基、ホスホリル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、アザシクロアルキニル基、またはスルフヒドリル基、若しくはそれらの保護体である、
    請求項１４～１６のいずれか１項に記載の合成中間体（ＩＩ）、またはその塩。
  18. 　接合基が、水酸基、ニトロ基、オキソ基、アジド基、アミノ基、置換基を有していてもよいモノアルキルアミノ基、イミノ基（－Ｎ＝、環状アミンのイミノ基も含む）、カルボキシ基、ホスホリル基、アルキニル基、シクロアルキニル基、またはアザシクロアルキニル基、若しくはそれらの保護体である、
    請求項１４～１７のいずれか１項に記載の合成中間体（ＩＩ）、またはその塩。
  19. 　Ｌ１が、置換されていてもよいアルキレン基であり、
    　該アルキレン基の鎖中の１つ以上のメチレン基が、請求項９～１１のいずれか１項に記載の２価基から選択される１個以上の基と置き換わっている、
    請求項１４～１８のいずれか１項に記載の合成中間体（ＩＩ）、またはその塩。
  20. 　Ｚ１が、請求項１５～１８のいずれか１項に記載の接合基から選択される基であり、
    　Ｄ１が、請求項５～８のいずれか１項に記載の抗腫瘍性薬物残基から選択される基である、
    請求項１４～１９のいずれか１項に記載の合成中間体（ＩＩ）、またはその塩。
  21. 　Ｚ１およびＤ１が、それぞれ独立して、請求項１５～１８のいずれか１項に記載の接合基から選択される基である、
    請求項１４～１９のいずれか１項に記載の合成中間体（ＩＩ）、またはその塩。
  22. 　Ｚ１が、請求項２～４のいずれか１項に記載の反応性基から選択される基であり、
    　Ｄ１が、請求項１５～１８のいずれか１項に記載の接合基から選択される基である、
    請求項１４～１９のいずれか１項に記載の合成中間体（ＩＩ）、またはその塩。
  23. 　Ｚ１が、請求項１５～１８のいずれか１項に記載の接合基から選択される基であり、
    　Ｄ１が、請求項５～８のいずれか１項に記載の抗腫瘍性薬物残基から選択される基であり、
    　Ｄ１およびＬ１の少なくともどちらか一方が、任意の位置に、置換基または保護基として１個以上のラクトニル基を有し、かつ、それとは独立して、
    　Ｄ１およびＬ１の少なくともどちらか一方が、任意の位置に、置換基または保護基として、ホスホリル基（－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）；ホスホリルアルキルカルボニル基（－Ｃ（＝Ｏ）－アルキレン－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）；ビスホスホリルメチル基（－Ｃ（Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃｌ、またはアルキル）（Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）２）；アミノ基；モノアルキルアミノ基；ジアルキルアミノ基；該ジアルキルアミノ基の２つのアルキル基がそれらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成している環状アミノ基；およびトリアルキルアンモニウム基；から選ばれる１個以上の基を有し、当該基の総数が複数になる場合は、それらは同一であっても相異なっていてもよい、請求項１４～２０のいずれか１項に記載の中間体（ＩＩ）、またはその塩。
  24. 　Ｚ１が、請求項２～４のいずれか１項に記載の反応性基から選択される基であるか、または、請求項１５～１８のいずれか１項に記載の接合基から選択される基であり、
    　Ｄ１が、請求項１５～１８のいずれか１項に記載の接合基から選択される基であり、
    　Ｌ１が、任意の位置に、置換基または保護基として、ラクトニル基；ホスホリル基（－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）；ホスホリルアルキルカルボニル基（－Ｃ（＝Ｏ）－アルキレン－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）；ビスホスホリルメチル基（－Ｃ（Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃｌまたはアルキル）（Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）２）；アミノ基；モノアルキルアミノ基；ジアルキルアミノ基；該ジアルキル基が一緒になって環を形成している環状アミノ基；およびトリアルキルアンモニウム基；から選ばれる１個以上の基を有し、当該基の総数が複数になる場合は、それらは同一であっても相異なっていてもよい、
    請求項１４～１９、２１、および２２のいずれか１項に記載の合成中間体（ＩＩ）、またはその塩。































































  25. からなる群から選択される合成中間体（ＩＩ）、またはその塩。
PCT/JP2023/007434 2022-02-28 2023-02-28 抗体・薬物コンジュゲート前駆体およびその合成中間体 WO2023163234A1 (ja)

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