JP2018501786A5

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Publication number: JP2018501786A5
Application number: JP2017531672A
Authority: JP
Filing date: 2015-12-14
Publication date: 2019-01-24
Anticipated expiration: 2035-12-14

Description

ある特定の実施形態は、以下の説明、実施例、請求項および図面においてさらに論じられる。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
ａ）第１のキメラポリペプチドをコードする第１のポリヌクレオチドであって、ここで該第１のキメラポリペプチドは、膜会合ポリペプチド領域および第１の多量体化領域を含む、第１のポリヌクレオチド；ならびに
ｂ）第２のキメラポリペプチドをコードする第２のポリヌクレオチドであって、ここで該第２のキメラポリペプチドは、アポトーシス促進ポリペプチド領域および第２の多量体化領域を含み、ここで該第２の多量体化領域は、該第１の多量体化領域とは異なるアミノ酸配列を有する、第２のポリヌクレオチド；
を含む改変された細胞であって、
ここで該第１の多量体化領域および第２の多量体化領域は、第１の多量体リガンドに結合する、
改変された細胞。
（項目２）
前記第２の多量体化領域は、前記第１の多量体リガンドに結合し、前記第１の多量体化領域に有意に結合しない第２の多量体リガンドに結合する、項目１に記載の改変された細胞。
（項目３）
前記第１のリガンドは、第１の部分を含み、
前記第１の多量体化領域は、該第１の部分に結合し、そして
前記第２の多量体化領域は、該第１の部分に有意に結合しない、
項目１または項目２に記載の改変された細胞。
（項目４）
前記第１のリガンドは、第１の単量体を含み、
前記第１の多量体化領域は、該第１の単量体に結合し、そして
前記第２の多量体化領域は、該第１の単量体に有意に結合しない、
項目１または項目２に記載の改変された細胞。
（項目５）
前記第１の多量体化領域は、前記第２の多量体リガンドに結合できない、項目１〜３のいずれか１項に記載の改変された細胞。
（項目６）
前記第１の多量体化領域および第２の多量体化領域は、ラパマイシンまたはラパログに結合する、項目１〜４のいずれか１項に記載の改変された細胞。
（項目７）
前記ラパログは、Ｓ−ｏ，ｐ−ジメトキシフェニル（ＤＭＯＰ）−ラパマイシン、Ｒ−イソプロポキシラパマイシン、およびＳ−ブタンスルホンアミドラプからなる群より選択される、項目６に記載の改変された細胞。
（項目８）
前記第１の多量体化領域は、ＦＫＢＰ１２−ラパマイシン結合（ＦＲＢ）領域またはＦＲＢバリアント領域を含む、項目１〜７のいずれか１項に記載の改変された細胞。
（項目９）
前記第１の多量体化領域は、ＫＬＷ（Ｔ２０９８Ｌ）、ＫＴＦ（Ｗ２１０１Ｆ）、およびＫＬＦ（Ｔ２０９８Ｌ、Ｗ２１０１Ｆ）からなる群より選択されるＦＲＢバリアント領域を含む、項目１〜８のいずれか１項に記載の改変された細胞。
（項目１０）
前記第１の多量体化領域は、ＦＲＢ _Ｌを含む、項目１〜９のいずれか１項に記載の改変された細胞。
（項目１１）
前記第１の多量体化領域は、少なくとも２個のＦＲＢ領域またはＦＲＢバリアント領域を含む、項目１〜１０のいずれか１項に記載の改変された細胞。
（項目１２）
前記第１の多量体化領域は、少なくとも３個のＦＲＢ領域またはＦＲＢバリアント領域を含む、項目１〜１０のいずれか１項に記載の改変された細胞。
（項目１３）
前記第２の多量体化領域は、ＦＫＢＰ１２領域またはＦＫＢＰ１２バリアント領域を含む、項目１〜１２のいずれか１項に記載の改変された細胞。
（項目１４）
前記第２の多量体化領域は、バリン、ロイシン、イソロイシンおよびアラニンからなる群より選択される３６位でのアミノ酸置換を有するＦＫＢＰ１２バリアント領域である、項目１〜１３のいずれか１項に記載の改変された細胞。
（項目１５）
前記第２の多量体化領域は、ＦＫＢＰｖ３６領域を含む、項目１３に記載の改変された細胞。
（項目１６）
前記第２のリガンドは、ＡＰ１９０３、ＡＰ２０１８７、およびＡＰ１５１０からなる群より選択される、項目１〜１５のいずれか１項に記載の改変された細胞。
（項目１７）
前記膜会合ポリペプチドは、抗原認識部分を含む、項目１〜１６のいずれか１項に記載の改変された細胞。
（項目１８）
前記膜会合ポリペプチドは、Ｔ細胞レセプターを含む、項目１〜１６のいずれか１項に記載の改変された細胞。
（項目１９）
前記膜会合ポリペプチドは、キメラ抗原レセプターを含む、項目１〜１６のいずれか１項に記載の改変された細胞。
（項目２０）
前記キメラ抗原レセプターは、（ｉ）膜貫通領域、（ｉｉ）Ｔ細胞活性化分子、および（ｉｉｉ）抗原認識部分を含む、項目１９に記載の改変された細胞。
（項目２１）
前記キメラ抗原レセプターは、（ｉ）膜貫通領域、（ｉｉ）ＭｙＤ８８ポリペプチドまたはＴＩＲドメインを欠く短縮型ＭｙＤ８８ポリペプチド、（ｉｉｉ）ＣＤ４０細胞外ドメインを欠くＣＤ４０細胞質ポリペプチド領域および（ｉｖ）Ｔ細胞活性化分子、ならびに（ｖ）抗原認識部分を含む、項目１９に記載の改変された細胞。
（項目２２）
前記キメラ抗原レセプターは、（ｉ）膜貫通領域、（ｉｉ）４−１ＢＢ、ＯＸ４０、およびＣＤ２８からなる群より選択される共刺激ポリペプチド、（ｉｉｉ）Ｔ細胞活性化分子、ならびに（ｉｖ）抗原認識部分を含む、項目１９に記載の改変された細胞。
（項目２３）
前記膜会合ポリペプチド領域は、膜貫通ポリペプチドまたは膜標的化領域である、項目１〜２２のいずれか１項に記載の改変された細胞。
（項目２４）
前記膜標的化領域は、ミリストイル化領域、パルミトイル化領域、プレニル化領域、ＮＫＧ２Ｄレセプター、およびレセプターの膜貫通配列からなる群より選択される、項目２３に記載の改変された細胞。
（項目２５）
前記第１のリガンドは、Ｓ−ｏ，ｐ−ジメトキシフェニル（ＤＭＯＰ）−ラパマイシン、Ｒ−イソプロポキシラパマイシン、およびＳ−ブタンスルホンアミドラプからなる群より選択されるラパログである、項目１〜２４のいずれか１項に記載の改変された細胞。
（項目２６）
前記アポトーシス促進ポリペプチドは、カスパーゼ１、カスパーゼ２、カスパーゼ３、カスパーゼ４、カスパーゼ５、カスパーゼ６、カスパーゼ７、カスパーゼ８、カスパーゼ９、カスパーゼ１０、カスパーゼ１１、カスパーゼ１２、カスパーゼ１３、またはカスパーゼ１４、ＦＡＤＤ（ＤＥＤ）、ＡＰＡＦ１（ＣＡＲＤ）、ＣＲＡＤＤ／ＲＡＩＤＤＣＡＲＤ）、ＡＳＣ（ＣＡＲＤ）、Ｂａｘ、Ｂａｋ、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−２、ＲＩＰＫ３、およびＲＩＰＫ１−ＲＨＩＭからなる群より選択される、項目１〜２５のいずれか１項に記載の改変された細胞。
（項目２７）
前記アポトーシス促進ポリペプチドは、カスパーゼポリペプチドである、項目１〜２６のいずれか１項に記載の改変された細胞。
（項目２８）
前記アポトーシス促進ポリペプチドは、カスパーゼ−９ポリペプチドである、項目２７に記載の改変された細胞。
（項目２９）
前記カスパーゼポリペプチドは、配列番号３００のアミノ酸配列を含む、項目２８に記載の改変された細胞。
（項目３０）
前記カスパーゼポリペプチドは、表５または表６中の触媒として活性なカスパーゼバリアントからなる群より選択されるアミノ酸置換を含む改変されたカスパーゼ−９ポリペプチドである、項目２８に記載の改変された細胞。
（項目３１）
前記カスパーゼポリペプチドは、Ｄ３３０Ａ、Ｄ３３０Ｅ、およびＮ４０５Ｑからなる群より選択されるアミノ酸配列を含む改変されたカスパーゼ−９ポリペプチドである、項目２８に記載の改変された細胞。
（項目３２）
ａ）キメラ抗原レセプターをコードする第１のポリヌクレオチドであって、ここで該キメラ抗原レセプターは、（ｉ）膜貫通領域、（ｉｉ）Ｔ細胞活性化分子、（ｉｉｉ）抗原認識部分、および（ｉｖ）ＦＲＢ領域またはＦＲＢバリアント領域を含む、第１のポリヌクレオチド；ならびに
ｂ）キメラカスパーゼポリペプチドをコードする第２のポリヌクレオチドであって、ここで該キメラカスパーゼポリペプチドは、（ｉ）ＦＫＢＰ１２領域またはＦＫＢＰ１２バリアント領域および（ｉｉ）カスパーゼポリペプチドを含む、第２のポリヌクレオチド、を含む改変された細胞。
（項目３３）
前記キメラ抗原レセプターは、共刺激ポリペプチドをさらに含む、項目３２に記載の改変された細胞。
（項目３４）
前記共刺激ポリペプチドは、ＣＤ２８、ＯＸ４０および４−１ＢＢからなる群より選択される、項目３３に記載の改変された細胞。
（項目３５）
ａ）キメラ抗原レセプターをコードする第１のポリヌクレオチドであって、ここで該キメラ抗原レセプターは、（ｉ）膜貫通領域、（ｉｉ）ＭｙＤ８８ポリペプチドまたはＴＩＲドメインを欠く短縮型ＭｙＤ８８ポリペプチド、（ｉｉｉ）ＣＤ４０細胞外ドメインを欠くＣＤ４０細胞質ポリペプチド領域、（ｉｖ）Ｔ細胞活性化分子、（ｖ）抗原認識部分、および（ｖｉ）ＦＲＢ領域またはＦＲＢバリアント領域を含む、第１のポリヌクレオチド；ならびに
ｂ）キメラカスパーゼポリペプチドをコードする第２のポリヌクレオチドであって、ここで該キメラカスパーゼポリペプチドは、（ｉ）ＦＫＢＰ１２領域またはＦＫＢＰ１２バリアント領域および（ｉｉ）カスパーゼポリペプチドを含む、第２のポリヌクレオチド、を含む改変された細胞。
（項目３６）
ＦＲＢ領域またはＦＲＢバリアント領域は、ＫＬＷ（Ｔ２０９８Ｌ）、ＫＴＦ（Ｗ２１０１Ｆ）、およびＫＬＦ（Ｔ２０９８Ｌ、Ｗ２１０１Ｆ）からなる群より選択される、項目３２〜３５のいずれか１項に記載の改変された細胞。
（項目３７）
前記ＦＲＢバリアント領域は、ＦＲＢ _Ｌである、項目３２〜３５のいずれか１項に記載の改変された細胞。
（項目３８）
前記第１の多量体化領域は、ＦＲＢ _Ｌであり、前記第２の多量体化領域は、ＦＫＢＰｖ３６である、項目１〜３７のいずれか１項に記載の改変された細胞。
（項目３９）
前記Ｔ細胞活性化分子は、ＩＴＡＭを含みシグナル１を与える分子、ＣＤ３ζポリペプチド、およびＦｃイプシロンレセプターガンマ（ＦｃεＲ１γ）サブユニットポリペプチドからなる群より選択される、項目２０、または３２〜３８のいずれか１項に記載の改変された細胞。
（項目４０）
ａ）第１のキメラポリペプチドであって、ここで該第１のキメラポリペプチドは、膜会合ポリペプチド領域および第１の多量体化領域を含む、第１のキメラポリペプチド；ならびに
ｂ）第２のキメラポリペプチドであって、ここで該第２のキメラポリペプチドは、アポトーシス促進ポリペプチド領域および第２の多量体化領域を含み、ここで該第２の多量体化領域は、該第１の多量体化領域とは異なるアミノ酸配列を有する、第２のキメラポリペプチド；
を含む改変された細胞であって、
ここで該第１の多量体化領域および第２の多量体化領域は、第１の多量体リガンドに結合する、
改変された細胞。
（項目４１）
前記第１のキメラポリペプチドをコードする第１のポリヌクレオチドおよび前記第２のポリペプチドをコードする第２のポリヌクレオチドを含む、項目４０に記載の改変された細胞。
（項目４２）
ａ）キメラ抗原レセプターをコードする第１のポリヌクレオチドであって、ここで該キメラ抗原レセプターは、（ｉ）膜貫通領域、（ｉｉ）Ｔ細胞活性化分子、（ｉｉｉ）抗原認識部分、（ｉｖ）ＦＲＢ _Ｌ領域を含む、第１のポリヌクレオチド；ならびに
ｂ）キメラカスパーゼポリペプチドをコードする第２のポリヌクレオチドであって、ここで該キメラカスパーゼポリペプチドは、（ｉ）ＦＫＢＰ１２ｖ３６領域および（ｉｉ）ＣＡＲＤドメインを欠くカスパーゼ−９ポリペプチドを含む、第２のポリヌクレオチド、を含む改変された細胞。
（項目４３）
ａ）キメラ抗原レセプターをコードする第１のポリヌクレオチドであって、ここで該キメラ抗原レセプターは、（ｉ）膜貫通領域、（ｉｉ）ＴＩＲドメインを欠く短縮型ＭｙＤ８８ポリペプチド、（ｉｉｉ）ＣＤ４０細胞外ドメインを欠くＣＤ４０細胞質ポリペプチド領域、（ｉｖ）Ｔ細胞活性化分子、（ｖ）抗原認識部分、（ｖ）ＦＲＢ _Ｌ領域を含む、第１のポリヌクレオチド；ならびに
ｂ）キメラカスパーゼポリペプチドをコードする第２のポリヌクレオチドであって、ここで該キメラカスパーゼポリペプチドは、（ｉ）ＦＫＢＰ１２ｖ３６領域および（ｉｉ）ＣＡＲＤドメインを欠くカスパーゼ−９ポリペプチドを含む、第２のポリヌクレオチド、を含む改変された細胞。
（項目４４）
前記抗原認識部分は、腫瘍細胞上の抗原、過剰増殖性疾患に関与する細胞上の抗原、ウイルス抗原、細菌抗原、ＣＤ１９、ＰＳＣＡ、Ｈｅｒ２／Ｎｅｕ、ＰＳＭＡ、Ｍｕｃ１、ＲＯＲ１、メソテリン、ＧＤ２、ＣＤ１２３、Ｍｕｃ１６、ＣＤ３３、ＣＤ３８、およびＣＤ４４ｖ６からなる群より選択される抗原に結合する、項目１７、２０〜２２、３２〜３９、または４２〜４３のいずれか１項に記載の改変された細胞。
（項目４５）
前記抗原認識部分は、一本鎖可変フラグメントである、項目１７、２０〜２２、３２〜３９、または４２〜４４のいずれか１項に記載の改変された細胞。
（項目４６）
前記膜貫通領域は、ＣＤ８膜貫通領域である、項目２０〜２２、２３、３２〜３９、または４２〜４５のいずれか１項に記載の改変された細胞。
（項目４７）
ａ）少なくとも１個のＦＲＢ領域またはＦＲＢバリアント領域を含むキメラＴ細胞レセプターをコードする第１のポリヌクレオチド；および
ｂ）キメラカスパーゼポリペプチドをコードする第２のポリヌクレオチドであって、ここで該キメラカスパーゼポリペプチドは、（ｉ）ＦＫＢＰ１２領域またはＦＫＢＰ１２バリアント領域、および（ｉｉ）カスパーゼポリペプチドを含む、第２のポリヌクレオチド、
を含む改変された細胞。
（項目４８）
前記Ｔ細胞レセプターは、ＰＲＡＭＥ、Ｂｏｂ−１、およびＮＹ−ＥＳＯ−１からなる群より選択される抗原性ポリペプチドに結合する、項目１８または４７のいずれか１項に記載の改変された細胞。
（項目４９）
前記短縮型ＭｙＤ８８ポリペプチドは、配列番号２１４のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを有する、項目２１、３５〜３９、または４６〜４７のいずれか１項に記載の改変された細胞。
（項目５０）
前記細胞質ＣＤ４０ポリペプチドは、配列番号２１６のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを有する、項目２１、３５〜３９、または４６〜４９のいずれか１項に記載の改変された細胞。
（項目５１）
前記膜会合ポリペプチドは、ＮＫＧ２Ｄレセプターである、項目１〜１６、２５〜３９、または４２〜５０のいずれか１項に記載の改変された細胞。
（項目５２）
前記細胞は、Ｔ細胞、腫瘍浸潤リンパ球、ＮＫ−Ｔ細胞、またはＮＫ細胞である、項目１〜５１のいずれか１項に記載の改変された細胞。
（項目５３）
前記細胞は、Ｔ細胞である、項目１〜５１のいずれか１項に記載の改変された細胞。
（項目５４）
前記細胞は、初代Ｔ細胞である、項目１〜５１のいずれか１項に記載の改変された細胞。
（項目５５）
前記細胞は、細胞傷害性Ｔ細胞である、項目１〜５１のいずれか１項に記載の改変された細胞。
（項目５６）
前記細胞は、胚性幹細胞（ＥＳＣ）、人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）、非リンパ球性造血細胞、非造血細胞、マクロファージ、ケラチノサイト、線維芽細胞、メラノーマ細胞、腫瘍浸潤リンパ球、ナチュラルキラー細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、またはＴ細胞からなる群より選択される、項目１〜５１のいずれか１項に記載の改変された細胞。
（項目５７）
前記Ｔ細胞は、ヘルパーＴ細胞である、項目１〜５１のいずれか１項に記載の改変された細胞。
（項目５８）
前記細胞は、骨髄から得られるかまたは骨髄から調製される、項目１〜５１のいずれか１項に記載の改変された細胞。
（項目５９）
前記細胞は、臍帯血から得られるかまたは臍帯血から調製される、項目１〜５８のいずれか１項に記載の改変された細胞。
（項目６０）
前記細胞は、末梢血から得られるかまたは末梢血から調製される、項目１〜５８のいずれか１項に記載の改変された細胞。
（項目６１）
前記細胞は、末梢血単核細胞から得られるかまたは末梢血単核細胞から調製される、項目１〜５８のいずれか１項に記載の改変された細胞。
（項目６２）
前記細胞は、ヒト細胞である、項目１〜６１のいずれか１項に記載の改変された細胞。
（項目６３）
前記改変された細胞は、インビボで形質導入またはトランスフェクトされる、項目１〜６２のいずれか１項に記載の改変された細胞。
（項目６４）
前記細胞は、エレクトロポレーション、ソノポレーション、バイオリスティック（例えば、Ａｕ粒子での遺伝子銃）、脂質トランスフェクション、ポリマートランスフェクション、ナノ粒子、またはポリプレックスからなる群より選択される方法を使用して、核酸ベクターによってトランスフェクトまたは形質導入される、項目１〜６３のいずれか１項に記載の改変された細胞。
（項目６５）
前記第１のリガンドまたは前記第２のリガンドを含む、項目１〜６４のいずれか１項に記載の改変された細胞。
（項目６６）
第１のポリヌクレオチドおよび第２のポリヌクレオチドを含む核酸を含むキットまたは組成物であって、ここで
ａ）該第１のポリヌクレオチドは、第１のキメラポリペプチドをコードし、ここで該第１のキメラポリペプチドは、膜会合ポリペプチド領域および第１の多量体化領域を含み；そして
ｂ）該第２のポリヌクレオチドは、第２のキメラポリペプチドをコードし、ここで該第２のキメラポリペプチドは、アポトーシス促進ポリペプチド領域および第２の多量体化領域を含み、ここで該第２の多量体化領域は、該第１の多量体化領域とは異なるアミノ酸配列を有し；
ここで該第１の多量体化領域および第２の多量体化領域は、第１の多量体リガンドに結合する、キットまたは組成物。
（項目６７）
前記第２の多量体化領域は、前記第１の多量体リガンドに結合し、前記第１の多量体化領域に有意に結合しない第２の多量体リガンドに結合する、項目６６に記載のキットまたは組成物。
（項目６８）
前記第１のリガンドは、第１の部分を含み、
前記第１の多量体化領域は、該第１の部分に結合し、そして
前記第２の多量体化領域は、該第１の部分に有意に結合しない、
項目６６または６７のいずれか１項に記載のキットまたは組成物。
（項目６９）
前記第１のリガンドは、第１の単量体を含み、
前記第１の多量体化領域は、該第１の単量体に結合し、そして
前記第２の多量体化領域は、該第１の単量体に有意に結合しない、
項目６６または６７のいずれか１項に記載のキットまたは組成物。
（項目７０）
前記第１の多量体化領域は、前記第２の多量体リガンドに結合できない、項目６６〜６９のいずれか１項に記載のキットまたは組成物。
（項目７１）
前記第１の多量体化領域および第２の多量体化領域は、ラパマイシンまたはラパログに結合する、項目６６〜７０のいずれか１項に記載のキットまたは組成物。
（項目７２）
前記核酸は、前記第１のポリヌクレオチドおよび前記第２のポリヌクレオチドを含む、項目６６〜７１のいずれか１項に記載のキットまたは組成物。
（項目７３）
前記第１のポリヌクレオチドを含む第１の核酸種および前記第２のポリヌクレオチドを含む第２の核酸種を含む、項目６６〜７２のいずれか１項に記載のキットまたは組成物。
（項目７４）
キメラ膜会合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む核酸であって、ここで該キメラ膜会合ポリペプチドは、
ａ）膜会合ポリペプチド；および
ｂ）１個またはこれより多くの多量体化領域、
を含み、ここで
該多量体化領域は、第１の部分および第２の部分を含む多量体リガンドに結合し、
該多量体化領域は、該多量体リガンドの該第１の部分に結合するが、該多量体リガンドの該第２の部分に結合しない、
核酸。
（項目７５）
前記膜会合ポリペプチドは、キメラ抗原レセプターまたはキメラＴ細胞レセプターである、項目７４に記載の核酸。
（項目７６）
前記多量体化領域は、ＦＲＢまたはＦＲＢバリアントである、項目７４または７５のいずれか１項に記載の核酸。
（項目７７）
前記多量体リガンドは、ラパマイシンまたはラパログである、項目７４〜７６のいずれか１項に記載の核酸。
（項目７８）
少なくとも２個の多量体化領域を含む、項目７４〜７７のいずれか１項に記載の核酸。
（項目７９）
ａ）第１のキメラポリペプチドをコードする第１のポリヌクレオチドであって、ここで該第１のキメラポリペプチドは、膜会合ポリペプチド領域および第１の多量体化領域を含む、第１のポリヌクレオチド；ならびに
ｂ）第２のキメラポリペプチドをコードする第２のポリヌクレオチドであって、ここで該第２のキメラポリペプチドは、アポトーシス促進ポリペプチド領域および第２の多量体化領域を含み、ここで該第２の多量体化領域は、該第１の多量体化領域とは異なるアミノ酸配列を有する、第２のポリヌクレオチド；
に作用的に連結されたプロモーターを含む核酸であって、
ここで該第１の多量体化領域および第２の多量体化領域は、第１の多量体リガンドに結合する、
核酸。
（項目８０）
前記第２の多量体化領域は、前記第１の多量体リガンドに結合し、該第１の多量体化領域に有意に結合しない第２の多量体リガンドに結合する、項目７９に記載の核酸。
（項目８１）
前記第１のリガンドは、第１の部分を含み、
前記第１の多量体化領域は、該第１の部分に結合し、そして
前記第２の多量体化領域は、該第１の部分に有意に結合しない、
項目７９または８０に記載の核酸。
（項目８２）
前記第１のリガンドは、第１の単量体を含み、
前記第１の多量体化領域は、該第１の単量体に結合し、そして
前記第２の多量体化領域は、該第１の単量体に有意に結合しない、
項目７９または項目８０に記載の核酸。
（項目８３）
前記第１の多量体化領域は、前記第２の多量体リガンドに結合できない、項目７９〜８２のいずれか１項に記載の核酸。
（項目８４）
前記第１の多量体化領域および第２の多量体化領域は、ラパマイシンまたはラパログに結合する、項目７９〜８３のいずれか１項に記載の核酸。
（項目８５）
前記ラパログは、Ｓ−ｏ，ｐ−ジメトキシフェニル（ＤＭＯＰ）−ラパマイシン、Ｒ−イソプロポキシラパマイシン、およびＳ−ブタンスルホンアミドラプからなる群より選択される、項目８４に記載の核酸。
（項目８６）
前記第１の多量体化領域は、ＦＲＢ領域またはＦＲＢバリアント領域を含む、項目７９〜８５のいずれか１項に記載の核酸。
（項目８７）
前記第１の多量体化領域は、ＫＬＷ（Ｔ２０９８Ｌ）、ＫＴＦ（Ｗ２１０１Ｆ）、およびＫＬＦ（Ｔ２０９８Ｌ、Ｗ２１０１Ｆ）からなる群より選択されるＦＲＢバリアント領域である、項目７９〜８６のいずれか１項に記載の核酸。
（項目８８）
前記第１の多量体化領域は、ＦＲＢ _Ｌを含む、項目７９〜８７のいずれか１項に記載の核酸。
（項目８９）
前記第１の多量体化領域は、少なくとも２個のＦＲＢ領域またはＦＲＢバリアント領域を含む、項目８６〜８８のいずれか１項に記載の核酸。
（項目９０）
前記第２の多量体化領域は、ＦＫＢＰ１２領域を含む、項目７９〜８９のいずれか１項に記載の核酸。
（項目９１）
前記第２の多量体化領域は、バリン、ロイシン、イソロイシンおよびアラニンからなる群より選択される３６位でのアミノ酸置換を有するＦＫＢＰ１２バリアント領域である、項目７９〜９０のいずれか１項に記載の核酸。
（項目９２）
前記第２の多量体化領域は、ＦＫＢＰｖ３６多量体化領域を含む、項目９１に記載の核酸。
（項目９３）
前記第２のリガンドは、ＡＰ１９０３、ＡＰ２０１８７、およびＡＰ１５１０からなる群より選択される、項目７９〜９２のいずれか１項に記載の核酸。
（項目９４）
前記膜会合ポリペプチドは、抗原認識部分をさらに含む、項目７９〜９３のいずれか１項に記載の核酸。
（項目９５）
前記膜会合ポリペプチドは、Ｔ細胞レセプターを含む、項目７９〜９４のいずれか１項に記載の核酸。
（項目９６）
前記膜会合ポリペプチドは、ＮＫＧ２Ｄレセプターを含む、項目７９〜９４のいずれか１項に記載の核酸。
（項目９７）
前記膜会合ポリペプチドは、キメラ抗原レセプターを含む、項目７９〜９４のいずれか１項に記載の核酸。
（項目９８）
前記キメラ抗原レセプターは、（ｉ）膜貫通領域、（ｉｉ）Ｔ細胞活性化分子、および（ｉｉｉ）抗原認識部分を含む、項目９７に記載の核酸。
（項目９９）
前記キメラ抗原レセプターは、膜貫通領域、（ｉｉ）ＭｙＤ８８ポリペプチドまたはＴＩＲドメインを欠く短縮型ＭｙＤ８８ポリペプチド、（ｉｉｉ）ＣＤ４０細胞外ドメインを欠くＣＤ４０細胞質ポリペプチド領域、（ｉｖ）Ｔ細胞活性化分子、および（ｖ）抗原認識部分を含む、項目９８に記載の核酸。
（項目１００）
前記キメラ抗原レセプターは、（ｉ）膜貫通領域、（ｉｉ）４−１ＢＢ、ＯＸ４０、およびＣＤ２８からなる群より選択される共刺激ポリペプチド、（ｉｉｉ）Ｔ細胞活性化分子、ならびに（ｉｖ）抗原認識部分を含む、項目９７に記載の核酸。
（項目１０１）
前記膜会合領域は、膜貫通領域である、項目７９〜９４のいずれか１項に記載の核酸。
（項目１０２）
前記膜会合領域は、膜標的化領域である、項目７９〜９４のいずれか１項に記載の核酸。
（項目１０３）
前記膜標的化領域は、ミリストイル化領域、パルミトイル化領域、プレニル化領域、ＮＫＧ２Ｄレセプター、およびレセプターの膜貫通配列からなる群より選択される、項目１０２に記載の核酸。
（項目１０４）
前記アポトーシス促進ポリペプチドは、カスパーゼ１、カスパーゼ２、カスパーゼ３、カスパーゼ４、カスパーゼ５、カスパーゼ６、カスパーゼ７、カスパーゼ８、カスパーゼ９、カスパーゼ１０、カスパーゼ１１、カスパーゼ１２、カスパーゼ１３、またはカスパーゼ１４、ＦＡＤＤ（ＤＥＤ）、ＡＰＡＦ１（ＣＡＲＤ）、ＣＲＡＤＤ／ＲＡＩＤＤＣＡＲＤ）、ＡＳＣ（ＣＡＲＤ）、Ｂａｘ、Ｂａｋ、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−２、ＲＩＰＫ３、およびＲＩＰＫ１−ＲＨＩＭからなる群より選択される、項目７９〜１０３のいずれか１項に記載の核酸。
（項目１０５）
前記アポトーシス促進ポリペプチドは、カスパーゼポリペプチドである、項目７９〜１０３のいずれか１項に記載の核酸。
（項目１０６）
前記アポトーシス促進ポリペプチドは、カスパーゼ−９ポリペプチドである、項目１０５に記載の核酸。
（項目１０７）
前記カスパーゼポリペプチドは、配列番号３００のアミノ酸配列を含む、項目１０６に記載の核酸。
（項目１０８）
前記カスパーゼポリペプチドは、表５または表６中の触媒として活性なカスパーゼバリアントからなる群より選択されるアミノ酸置換を含む改変されたカスパーゼ−９ポリペプチドである、項目１０６に記載の核酸。
（項目１０９）
前記カスパーゼポリペプチドは、Ｄ３３０Ａ、Ｄ３３０Ｅ、およびＮ４０５Ｑからなる群より選択されるアミノ酸配列を含む改変されたカスパーゼ−９ポリペプチドである、項目１０６に記載の核酸。
（項目１１０）
ａ）キメラ抗原レセプターをコードする第１のポリヌクレオチドであって、ここで該キメラ抗原レセプターは、（ｉ）膜貫通領域、（ｉｉ）Ｔ細胞活性化分子、（ｉｉｉ）抗原認識部分、および（ｉｖ）ＦＲＢ領域またはＦＲＢバリアント領域を含む、第１のポリヌクレオチド；ならびに
ｂ）キメラカスパーゼポリペプチドをコードする第２のポリヌクレオチドであって、ここで該キメラカスパーゼポリペプチドは、（ｉ）ＦＫＢＰ１２領域またはＦＫＢＰ１２バリアント領域、および（ｉｉ）カスパーゼポリペプチドを含む、第２のポリヌクレオチド、
を含む核酸。
（項目１１１）
前記キメラ抗原レセプターは、共刺激ポリペプチドをさらに含む、項目１１０に記載の核酸。
（項目１１２）
前記共刺激ポリペプチドは、ＣＤ２８、ＯＸ４０および４−１ＢＢからなる群より選択される、項目１１１に記載の核酸。
（項目１１３）
ａ）キメラ抗原レセプターをコードする第１のポリヌクレオチドであって、ここで該キメラ抗原レセプターは、（ｉ）膜貫通領域、（ｉｉ）ＭｙＤ８８ポリペプチドまたはＴＩＲドメインを欠く短縮型ＭｙＤ８８ポリペプチド、（ｉｉｉ）ＣＤ４０細胞外ドメインを欠くＣＤ４０細胞質ポリペプチド領域、（ｉｖ）Ｔ細胞活性化分子、（ｖ）抗原認識部分、および（ｖｉ）ＦＲＢ _Ｌ領域を含む、第１のポリヌクレオチド；ならびに
ｂ）キメラカスパーゼポリペプチドをコードする第２のポリヌクレオチドであって、ここで該キメラカスパーゼポリペプチドは、（ｉ）ＦＫＢＰ１２領域またはＦＫＢＰ１２バリアント領域および（ｉｉ）カスパーゼポリペプチドを含む、第２のポリヌクレオチド、を含む核酸。
（項目１１４）
前記ＦＲＢ領域またはＦＲＢバリアント領域は、ＫＬＷ（Ｔ２０９８Ｌ）、ＫＴＦ（Ｗ２１０１Ｆ）、およびＫＬＦ（Ｔ２０９８Ｌ、Ｗ２１０１Ｆ）からなる群より選択される、項目１１０〜１１３のいずれか１項に記載の核酸。
（項目１１５）
前記ＦＲＢバリアント領域は、ＦＲＢ _Ｌである、項目１１４に記載の核酸。
（項目１１６）
前記第１の多量体化領域は、ＦＲＢ _Ｌであり、前記第２の多量体化領域は、ＦＫＢＰｖ３６である、項目７９〜１１５のいずれか１項に記載の核酸。
（項目１１７）
ａ）キメラ抗原レセプターをコードする第１のポリヌクレオチドであって、ここで該キメラ抗原レセプターは、（ｉ）膜貫通領域、（ｉｉ）Ｔ細胞活性化分子、（ｉｉｉ）抗原認識部分、（ｉｖ）ＦＲＢ _Ｌ領域を含む、第１のポリヌクレオチド；ならびに
ｂ）キメラカスパーゼポリペプチドをコードする第２のポリヌクレオチドであって、ここで該キメラカスパーゼポリペプチドは、（ｉ）ＦＫＢＰ１２ｖ３６領域および（ｉｉ）ＣＡＲＤドメインを欠くカスパーゼ−９ポリペプチドを含む、第２のポリヌクレオチド、を含む改変された細胞。
（項目１１８）
ａ）キメラ抗原レセプターをコードする第１のポリヌクレオチドであって、ここで該キメラ抗原レセプターは、（ｉ）膜貫通領域、（ｉｉ）ＴＩＲドメインを欠く短縮型ＭｙＤ８８ポリペプチド、（ｉｉｉ）ＣＤ４０細胞外ドメインを欠くＣＤ４０細胞質ポリペプチド領域、（ｉｖ）Ｔ細胞活性化分子、（ｖ）抗原認識部分、（ｖｉ）ＦＲＢ _Ｌ領域を含む、第１のポリヌクレオチド；ならびに
ｂ）キメラカスパーゼポリペプチドをコードする第２のポリヌクレオチドであって、ここで該キメラカスパーゼポリペプチドは、（ｉ）ＦＫＢＰ１２ｖ３６領域および（ｉｉ）ＣＡＲＤドメインを欠くカスパーゼ−９ポリペプチドを含む、第２のポリヌクレオチド、を含む改変された細胞。
（項目１１９）
前記Ｔ細胞活性化分子は、ＩＴＡＭを含みシグナル１を与える分子、ＣＤ３ζポリペプチド、およびＦｃイプシロンレセプターガンマ（ＦｃεＲ１γ）サブユニットポリペプチドからなる群より選択される、項目９８〜１１８のいずれか１項に記載の核酸。
（項目１２０）
前記抗原認識部分は、腫瘍細胞上の抗原、過剰増殖性疾患に関与する細胞上の抗原、ウイルス抗原、細菌抗原、ＣＤ１９、ＰＳＣＡ、Ｈｅｒ２／Ｎｅｕ、ＰＳＭＡ、Ｍｕｃ１、ＲＯＲ１、メソテリン、ＧＤ２、ＣＤ１２３、Ｍｕｃ１６、ＣＤ３３、ＣＤ３８、およびＣＤ４４ｖ６からなる群より選択される抗原に結合する、項目９８〜１１９のいずれか１項に記載の核酸。
（項目１２１）
前記抗原認識部分は、一本鎖可変フラグメントである、項目９８〜１２０のいずれか１項に記載の核酸。
（項目１２２）
前記膜貫通領域は、ＣＤ８膜貫通領域である、項目９８〜１２０のいずれか１項に記載の核酸。
（項目１２３）
前記短縮型ＭｙＤ８８ポリペプチドは、配列番号２１４のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを有する、項目９９または１０１〜１２２のいずれか１項に記載の核酸。
（項目１２４）
前記細胞質ＣＤ４０ポリペプチドは、配列番号２１６のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを有する、項目９９〜１０１〜１２２のいずれか１項に記載の核酸。
（項目１２５）
前記ＣＤ３ζポリペプチドは、配列番号１６１のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを有する、項目１１９〜１２４のいずれか１項に記載の核酸。
（項目１２６）
前記膜貫通領域のポリペプチドは、配列番号１７のアミノ酸配列またはその機能的フラグメントを含む、項目９８〜１２５のいずれか１項に記載の核酸。
（項目１２７）
前記核酸は、ウイルスベクター内に含まれる、項目７９〜１２６のいずれか１項に記載の核酸。
（項目１２８）
前記ウイルスベクターは、レトロウイルスベクターである、項目１２７に記載の核酸。
（項目１２９）
前記ウイルスベクターは、マウス白血病ウイルスベクター、ＳＦＧベクター、アデノウイルスベクター、レンチウイルスベクター、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、ヘルペスウイルス、およびワクシニアウイルスからなる群より選択される、項目１２７に記載の核酸。
（項目１３０）
前記核酸は、エレクトロポレーション、ソノポレーション、もしくはバイオリスティックのために調製されるかまたはそのためにデザインされたベクターの中に存在するか、あるいは化学的脂質、ポリマー、無機ナノ粒子、もしくはポリプレックスに結合されるかまたはその中に組み込まれる、項目７９〜１２６のいずれか１項に記載の核酸。
（項目１３１）
前記核酸は、プラスミド内に含まれる、項目７９〜１２６のいずれか１項に記載の核酸。
（項目１３２）
少なくとも２個のプロモーターを含む、項目７９〜１３１のいずれか１項に記載の核酸。
（項目１３３）
１個のプロモーターは、前記第１のポリヌクレオチドおよび第２のポリヌクレオチドの両方に作動可能に連結される、項目７９〜１３２のいずれか１項に記載の核酸。
（項目１３４）
前記第１のポリヌクレオチドと第２のポリヌクレオチドとの間にリンカーポリペプチドをコードする第３のポリヌクレオチドをさらに含み、ここで該リンカーポリペプチドは、翻訳中または翻訳後に、該第１のポリヌクレオチドおよび第２のポリヌクレオチドの翻訳生成物を分断する、項目７９〜１３２に記載の核酸。
（項目１３５）
前記リンカーポリペプチドは、２Ａポリペプチドである、項目１３４に記載の核酸。
（項目１３６）
前記核酸は、キメラ抗原レセプター、２Ａポリペプチド、およびカスパーゼポリペプチドを含むポリペプチドをコードする、項目１３５に記載の核酸。
（項目１３７）
前記第１のポリヌクレオチドは、第１のプロモーターに作動可能に連結され、前記第２のポリヌクレオチドは、第２のプロモーターに作動可能に連結される、項目１３２に記載の核酸。
（項目１３８）
表７に提供されるポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含み、ここで該ポリペプチドは、ＦＫＢＰ１２ｖ３６、ｄカスパーゼ９、Ｔ２Ａ、シグナルペプチド、ＦＭＣ６３−ＶＬ、ＦＭＣ６３−ＶＨ、ＣＤ３４エピトープ、ＣＤ８ａストーク、ＣＤ８ｔｍ、ＭｙＤ８８、ｄＣＤ４０、ＣＤ３ｚ、ＦＲＢＩ＾＾、ＦＲＢＩ、およびリンカーポリペプチドを含む、項目７９〜１３７のいずれか１項に記載の核酸。
（項目１３９）
項目７９〜１３８のいずれか１項に記載の核酸でトランスフェクトされた、改変された細胞。
（項目１４０）
前記細胞は、Ｔ細胞、腫瘍浸潤リンパ球、ＮＫ−Ｔ細胞、またはＮＫ細胞である、項目１３９に記載の改変された細胞。
（項目１４１）
前記細胞は、Ｔ細胞である、項目１３９に記載の改変された細胞。
（項目１４２）
前記細胞は、初代Ｔ細胞である、項目１３９に記載の改変された細胞。
（項目１４３）
前記細胞は、細胞傷害性Ｔ細胞である、項目１３９に記載の改変された細胞。
（項目１４４）
前記細胞は、胚性幹細胞（ＥＳＣ）、人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）、非リンパ球性造血細胞、非造血細胞、マクロファージ、ケラチノサイト、線維芽細胞、メラノーマ細胞、腫瘍浸潤リンパ球、ナチュラルキラー細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、またはＴ細胞からなる群より選択される、項目１３９に記載の改変された細胞。
（項目１４５）
前記Ｔ細胞は、ヘルパーＴ細胞である、項目１３９に記載の改変された細胞。
（項目１４６）
前記細胞は、骨髄から得られるかまたは骨髄から調製される、項目１３９〜１４５のいずれか１項に記載の改変された細胞。
（項目１４７）
前記細胞は、臍帯血から得られるかまたは臍帯血から調製される、項目１３９〜１４５のいずれか１項に記載の改変された細胞。
（項目１４８）
前記細胞は、末梢血から得られるかまたは末梢血から調製される、項目１３９〜１４５のいずれか１項に記載の改変された細胞。
（項目１４９）
前記細胞は、末梢血単核細胞から得られるかまたは末梢血単核細胞から調製される、項目１３９〜１４５のいずれか１項に記載の改変された細胞。
（項目１５０）
前記細胞は、ヒト細胞である、項目１３９〜１４９のいずれか１項に記載の改変された細胞。
（項目１５１）
前記改変された細胞は、インビボで形質導入またはトランスフェクトされる、項目１３９〜１５０のいずれか１項に記載の改変された細胞。
（項目１５２）
前記細胞は、エレクトロポレーション、ソノポレーション、バイオリスティック（例えば、Ａｕ粒子での遺伝子銃）、脂質トランスフェクション、ポリマートランスフェクション、ナノ粒子、またはポリプレックスからなる群より選択される方法を使用して、核酸ベクターによってトランスフェクトまたは形質導入される、項目１３９〜１５１のいずれか１項に記載の改変された細胞。
（項目１５３）
膜会合ポリペプチド領域と第１の多量体化領域とを含む第１のキメラポリペプチドおよびアポトーシス促進ポリペプチド領域と第２の多量体化領域とを含む第２のキメラポリペプチドであって、ここで該第２の多量体化領域は、該第１の多量体化領域とは異なるアミノ酸配列を有し；ここで該第１の多量体化領域および第２の多量体化領域は、第１の多量体リガンドに結合し、そして該第１の多量体化領域は、第２の多量体リガンドに結合できない、第１のキメラポリペプチドおよび第２のキメラポリペプチドを発現させるための方法であって、該方法は、項目７９〜１３８のいずれか１項に記載の核酸と細胞とを、該核酸が該細胞に組み込まれる条件下で接触させることを含み、それによって、該細胞は、該第１のキメラポリペプチドおよび第２のキメラポリペプチドを該組み込まれた核酸から発現する、方法。
（項目１５４）
少なくとも２個のＦＲＢ領域またはＦＲＢバリアント領域を含むキメラ抗原レセプターを含む第１のキメラポリペプチド、およびＦＫＢＰ１２ポリペプチド領域またはＦＫＢＰ１２バリアントポリペプチド領域とカスパーゼポリペプチド領域とを含む第２のキメラポリペプチドを発現させるための方法であって、該方法は、項目７９〜１３８のいずれか１項に記載の核酸と細胞とを、該核酸が該細胞に組み込まれる条件下で接触させることを含み、それによって該細胞は、該第１のキメラポリペプチドおよび第２のキメラポリペプチドを該組み込まれた核酸から発現する、方法。
（項目１５５）
ＦＲＢ _Ｌ領域およびキメラ抗原レセプターを含むキメラポリペプチドを発現させるための方法であって、該方法は、項目７９〜１３８のいずれか１項に記載の核酸と細胞とを、該核酸が該細胞に組み込まれる条件下で接触させることを含み、それによって該細胞は、該キメラポリペプチドを該組み込まれた核酸から発現する、方法。
（項目１５６）
前記核酸は、前記細胞とエキソビボで接触させられる、項目１５３〜１５５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５７）
前記核酸は、前記細胞とインビボで接触させられる、項目１５３〜１５５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５８）
被験体において移植された改変された細胞の生存をコントロールするための方法であって、該方法は、
ａ）項目１〜６５または１３９〜１５２のいずれか１項に記載の改変された細胞を、該被験体に移植すること；および
ｂ）（ａ）の後に、該被験体に、前記アポトーシス促進ポリペプチド領域を含む前記第２のキメラポリペプチドを発現する該改変された細胞のうちの３０％未満を殺滅するために有効な量のラパマイシンまたはラパログを投与すること
を包含する、方法。
（項目１５９）
ラパマイシンまたはラパログを、改変された細胞を使用する細胞治療を受けたことがあるヒト被験体に投与するための方法であって、該方法は、ラパマイシンまたはラパログを該ヒト被験体に投与することを包含し、ここで該改変された細胞は、項目１〜６５または１３９〜１５２のいずれか１項に記載の核酸を含み、ここで該ラパマイシンまたはラパログは、ＦＲＢ領域またはＦＲＢバリアント領域に結合する、方法。
（項目１６０）
前記ラパマイシンまたはラパログは、前記キメラカスパーゼポリペプチドを発現する前記改変された細胞のうちの４０％未満を殺滅するために有効な量で投与される、項目１５８〜１５９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６１）
前記ラパマイシンまたはラパログは、前記キメラカスパーゼポリペプチドを発現する前記改変された細胞のうちの５０％未満を殺滅するために有効な量で投与される、項目１５８〜１５９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６２）
前記ラパマイシンまたはラパログは、前記キメラカスパーゼポリペプチドを発現する前記改変された細胞のうちの６０％未満を殺滅するために有効な量で投与される、項目１５８〜１５９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６３）
前記ラパマイシンまたはラパログは、前記キメラカスパーゼポリペプチドを発現する前記改変された細胞のうちの７０％未満を殺滅するために有効な量で投与される、項目１５８〜１５９に記載の方法。
（項目１６４）
前記第１のリガンドは、前記第２のキメラポリペプチドを発現する前記改変された細胞のうちの９０％未満を殺滅するために有効な量で投与される、項目１５８〜１５９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６５）
前記第１のリガンドは、前記第２のキメラポリペプチドを発現する前記改変された細胞のうちの少なくとも９０％を殺滅するために有効な量で投与される、項目１５８〜１５９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６６）
前記第１のリガンドは、前記第２のキメラポリペプチドを発現する前記改変された細胞のうちの少なくとも９５％を殺滅するために有効な量で投与される、項目１５８〜１５９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６７）
１より多くの用量の前記第１のリガンドは、前記被験体に投与される、項目１５８〜１６６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６８）
１より多くの用量のラパマイシンまたは前記ラパログは、投与される、項目１５８〜１６６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６９）
前記第２の多量体化領域は、ＦＫＢＰ１２領域またはＦＫＢＰ１２バリアント領域であり、前記アポトーシス促進ポリペプチド領域を含む前記第２のキメラポリペプチド上の該ＦＫＢＰ１２領域またはＦＫＢＰ１２バリアント領域に結合するリガンドを、該第２のキメラポリペプチドを発現する前記改変された細胞のうちの少なくとも９０％を殺滅するために有効な量で投与することをさらに包含する、項目１５８〜１６８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７０）
リガンドを、改変された細胞を使用する細胞治療を受けたことがあるヒト被験体に投与するための方法であって、該方法は、該リガンドを該ヒト被験体に投与することを包含し、ここで該改変された細胞は、項目１〜６５または１３９〜１５２のいずれか１項に記載の改変された細胞を含み、ここで該リガンドは、ＦＫＢＰ１２領域またはＦＫＢＰ１２バリアント領域に結合する、方法。
（項目１７１）
被験体において移植された改変された細胞の生存をコントロールするための方法であって、該方法は、
ａ）項目１〜６５または１３９〜１５２のいずれか１項に記載の改変された細胞を該被験体に移植すること；および
ｂ）（ａ）の後に、該被験体に、前記アポトーシス促進ポリペプチド領域を含む前記第２のキメラポリペプチド上の前記ＦＫＢＰ１２領域またはＦＫＢＰ１２バリアント領域に結合するリガンドを、該第２のキメラポリペプチドを発現する該改変された細胞のうちの少なくとも９０％を殺滅するために有効な量で投与すること、
を包含する、方法。
（項目１７２）
１より多くの用量の前記リガンド、ラパマイシン、または前記ラパログは、投与される、項目１７１に記載の方法。
（項目１７３）
トランスフェクトまたは形質導入された改変された細胞を前記被験体から除去することを要する該被験体における状態の有無を同定すること；ならびに
該被験体において同定された該状態の有無に基づいて、ラパマイシンもしくはラパログ、または前記ＦＫＢＰ１２領域もしくはＦＫＢＰ１２バリアント領域に結合するリガンドを投与するか、該被験体へのその後の投与量を維持するか、あるいはその後の投与量を調整すること
をさらに包含する、
項目１５８〜１７２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７４）
トランスフェクトまたは形質導入された治療用細胞を前記被験体から除去することを要する該被験体における状態の有無を同定すること；ならびに
該被験体において同定された該状態の有無に基づいて、前記ＦＫＢＰ１２領域もしくはＦＫＢＰ１２バリアント領域に結合するリガンド、またはラパマイシンもしくはラパログが、該被験体に投与されるべきどうか、あるいは該被験体にその後投与される該リガンドの投与量が調整されるかを決定すること、
をさらに包含する、項目１５８〜１７２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７５）
トランスフェクトまたは形質導入された改変された細胞を前記被験体から除去することを要する該被験体における状態の有無を含む情報を受け取ること；および
該被験体において同定された該状態の有無に基づいて、ラパマイシンもしくはラパログ、または前記ＦＫＢＰ１２領域もしくはＦＫＢＰ１２バリアント領域に結合するリガンドを投与するか、該被験体へのその後の投与量を維持するか、あるいはその後の投与量を調整すること、
をさらに包含する、項目１５８〜１７４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７６）
トランスフェクトまたは形質導入された改変された細胞を前記被験体から除去することを要する該被験体における状態の有無を同定すること；および
該被験体において同定された該状態の有無またはステージを、該被験体において同定された該状態の有無またはステージに基づいて、ラパマイシン、ラパログまたは前記ＦＫＢＰ１２領域もしくはＦＫＢＰ１２バリアント領域に結合するリガンドを投与するか、該被験体に投与されるその後の投与量を維持するか、あるいはその後の投与量を調整する意思決定者に伝達すること、
をさらに包含する、項目１５８〜１７４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７７）
トランスフェクトまたは形質導入された改変された細胞を前記被験体から除去することを要する該被験体における状態の有無を同定すること；ならびに
該被験体において同定された該状態の有無またはステージに基づいて、ラパマイシン、ラパログ、または前記ＦＫＢＰ１２領域もしくはＦＫＢＰ１２バリアント領域に結合するリガンドを投与するか、該被験体に投与されるその後の投与量を維持するか、あるいはその後の投与量を調整する指示を伝達すること、
をさらに包含する、項目１５８〜１７４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７８）
同種反応性の改変された細胞は、前記被験体に存在し、同種反応性の改変された細胞の数は、ラパマイシン、前記ラパログ、または前記リガンドの投与後に少なくとも９０％減少する、項目１５８〜１７４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７９）
少なくとも１×１０ ^６個の形質導入またはトランスフェクトされた改変された細胞が、前記被験体に投与される、項目１５８〜１７８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８０）
少なくとも１×１０ ^７個の形質導入またはトランスフェクトされた改変された細胞が、前記被験体に投与される、項目１５８〜１７８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８１）
少なくとも１×１０ ^８個の形質導入またはトランスフェクトされた改変された細胞が、前記被験体に投与される、項目１５８〜１７８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８２）
前記被験体における移植片対宿主病の有無またはステージを同定すること、および
該被験体において同定された移植片対宿主病の有無またはステージに基づいて、ラパマイシン、ラパログ、または前記ＦＫＢＰ１２領域もしくはＦＫＢＰ１２バリアント領域に結合するリガンドを投与するか、該被験体へのその後の投与量を維持するか、またはその後の投与量を調整すること、
をさらに包含する、項目１５８〜１７８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８３）
改変された細胞を使用する細胞治療を受けたことがあるヒト被験体にリガンドを投与するための方法であって、該方法は、該リガンドを該ヒト被験体に投与することを包含し、ここで該改変された細胞は、項目１〜６５または１３９〜１５２のいずれか１項に記載の改変された細胞を含み、ここで該リガンドは、ＦＫＢＰ１２領域またはＦＫＢＰ１２バリアント領域に結合する、方法。
（項目１８４）
ラパマイシンまたはラパログを、改変された細胞を使用する細胞治療を受けたことがあるヒト被験体に投与するための方法であって、該方法は、ラパマイシンまたはラパログを該ヒト被験体に投与することを包含し、ここで該改変された細胞は、項目１〜６５または１３９〜１５２のいずれか１項に記載の改変された細胞を含み、ここで該ラパマイシンまたはラパログは、ＦＲＢ領域またはＦＲＢバリアント領域に結合する、方法。
（項目１８５）
改変された細胞は、ＦＫＢＰ１２領域またはＦＫＢＰ１２バリアント領域を含むキメラポリペプチドを含み、該ＦＫＢＰ１２領域またはＦＫＢＰ１２バリアント領域に結合する前記リガンドは、ＡＰ１９０３、ＡＰ２０１８７、およびＡＰ１５１０からなる群より選択される、項目１８４に記載の方法。
（項目１８６）
標的細胞によって発現される標的抗原の上昇した発現と関連する疾患または状態を有する被験体を処置するための方法であって、該方法は、（ａ）該被験体に、有効量の項目１〜６５または１３９〜１５２のいずれか１項に記載の改変された細胞を投与することであって、ここで該改変された細胞は、該標的抗原に結合するキメラ抗原レセプターまたはＴ細胞レセプターをコードするポリヌクレオチドを含む投与すること；ならびに（ｂ）ａ）の後に、有効量のリガンド、ラパマイシン、またはラパログを投与すること、を包含する方法。
（項目１８７）
前記標的抗原は、腫瘍抗原である、項目１８６に記載の方法。
（項目１８８）
前記被験体はがんを有する、項目１５８〜１８７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８９）
前記改変された細胞は、腫瘍床に送達される、項目１５８〜１８７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９０）
前記がんは、前記被験体の血液または骨髄に存在する、項目１８９に記載の方法。
（項目１９１）
前記被験体は、血液または骨髄の疾患を有する、項目１５８〜１９０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９２）
前記被験体は、鎌状赤血球貧血または異染性白質ジストロフィーと診断されている、項目１５８〜１９０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９３）
前記被験体は、原発性免疫不全状態、血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）または他の血球貪食状態、遺伝性骨髄不全状態、ヘモグロビン異常症、代謝状態、および破骨細胞状態からなる群より選択される状態と診断されている、項目１５８〜１９０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９４）
前記被験体は、重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）、複合免疫不全症（ＣＩＤ）、先天性Ｔ細胞欠損／欠損症、分類不能型免疫不全症（ＣＶＩＤ）、慢性肉芽腫症、ＩＰＥＸ（免疫不全、多腺性内分泌障害、腸症、Ｘ連鎖）またはＩＰＥＸ様、ウィスコット・オールドリッチ症候群、ＣＤ４０リガンド欠損症、白血球接着不全、ＤＯＣＡ８欠損症、ＩＬ−１０欠損症／ＩＬ−１０レセプター欠損症、ＧＡＴＡ２欠損症、Ｘ連鎖リンパ増殖性疾患（ＸＬＰ）、軟骨毛髪形成不全、シュバッハマン・ダイアモンド症候群、ダイアモンド・ブラックファン貧血、先天性角化異常症、ファンコーニ貧血、先天性好中球減少症、鎌状赤血球症、サラセミア、ムコ多糖症、スフィンゴリピドーシス、および大理石骨病からなる群より選択される疾患または状態と診断されている、項目１５８〜１９０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９５）
項目１〜６５または１３９〜１５２のいずれか１項に記載の改変された細胞が被験体へと移植されている、該被験体において移植された改変された細胞の生存をコントロールするための方法であって、該方法は、
該改変された細胞を該被験体から除去することを要する該被験体における状態の有無を同定すること；ならびに
該被験体において同定された該状態の有無に基づいて、ラパマイシン、もしくはラパログ、または前記ＦＫＢＰ１２領域もしくはＦＫＢＰ１２バリアント領域に結合するリガンドを投与するか、該被験へのその後の投与量を維持するか、あるいはその後の投与量を調整すること、
を包含する、方法。

Claims

ａ）第１のキメラポリペプチドをコードする第１のポリヌクレオチドであって、ここで該第１のキメラポリペプチドは、膜会合ポリペプチド領域および第１の多量体化領域を含む、第１のポリヌクレオチド；ならびに
ｂ）第２のキメラポリペプチドをコードする第２のポリヌクレオチドであって、ここで該第２のキメラポリペプチドは、カスパーゼ−９ポリペプチドおよび第２の多量体化領域を含み、ここで該第２の多量体化領域は、該第１の多量体化領域とは異なるアミノ酸配列を有する、第２のポリヌクレオチド；
を含む改変された細胞であって、
ここで該第１の多量体化領域および第２の多量体化領域は、第１の多量体リガンドに結合し、
該第２の多量体化領域は、該第１の多量体化領域に有意に結合しない第２の多量体リガンドに結合する、改変された細胞。
ａ）第１のキメラポリペプチドをコードする第１のポリヌクレオチドであって、ここで該第１のキメラポリペプチドは、膜会合ポリペプチド領域および第１の多量体化領域を含む、第１のポリヌクレオチド；ならびに
ｂ）第２のキメラポリペプチドをコードする第２のポリヌクレオチドであって、ここで該第２のキメラポリペプチドは、カスパーゼ−９ポリペプチドおよび第２の多量体化領域を含み、ここで該第２の多量体化領域は、該第１の多量体化領域とは異なるアミノ酸配列を有する、第２のポリヌクレオチド；
に作用的に連結されたプロモーターを含む核酸であって、
ここで該第１の多量体化領域および第２の多量体化領域は、第１の多量体リガンドに結合し、
該第２の多量体化領域は、該第１の多量体化領域に有意に結合しない第２の多量体リガンドに結合する、核酸。
前記第１のリガンドは、第１の部分を含み、
前記第１の多量体化領域は、該第１の部分に結合し、そして
前記第２の多量体化領域は、該第１の部分に有意に結合しない、
請求項１に記載の改変された細胞。
前記第１の多量体化領域は、前記第２の多量体リガンドに結合できない、請求項１または３のいずれか１項に記載の改変された細胞。
前記第１の多量体化領域および第２の多量体化領域は、ラパマイシンまたはラパログに結合する、請求項１または３〜４のいずれか１項に記載の改変された細胞。
前記第１の多量体化領域は、ＦＫＢＰ１２−ラパマイシン結合（ＦＲＢ）領域またはＦＲＢバリアント領域を含む、請求項１、または３〜５のいずれか１項に記載の改変された細胞。
前記第１の多量体化領域は、ＦＲＢ_Ｌを含む、請求項６に記載の改変された細胞。
前記第１の多量体化領域は、少なくとも２個のＦＲＢ領域またはＦＲＢバリアント領域を含む、請求項１、または３〜７のいずれか１項に記載の改変された細胞。
前記第２の多量体化領域は、ＦＫＢＰ１２領域またはＦＫＢＰ１２バリアント領域を含む、請求項１、または３〜８のいずれか１項に記載の改変された細胞。
前記第２の多量体化領域は、ＦＫＢＰ１２ｖ３６領域を含む、請求項９に記載の改変された細胞。
前記膜会合ポリペプチドは、抗原認識部分を含む、請求項１、もしくは３〜１０のいずれか１項に記載の改変された細胞、または請求項２に記載の核酸。
前記膜会合ポリペプチドは、キメラ抗原レセプターまたはＴ細胞レセプターを含む、請求項１１に記載の改変された細胞、または請求項１１に記載の核酸。
ａ）前記第１のキメラポリペプチドが、キメラ抗原レセプターを含み、前記第１の多量体化領域は、２個のＦＲＢバリアント領域を含む；および
ｂ）前記第２のキメラポリペプチドは、カスパーゼ９ポリペプチドおよびＦＫＢＰ１２ｖ３６領域を含む、
請求項１、もしくは３〜１２のいずれか１項に記載の改変された細胞、または請求項２、１１もしくは１２に記載の核酸。
前記第１の多量体化領域は、２個のＦＲＢ領域またはＦＲＢバリアント領域を含み、前記第２の多量体化領域は、ＦＫＢＰ１２領域またはＦＫＢＰ１２バリアント領域を含む、請求項２、または１１〜１３のいずれか１項に記載の核酸。
キメラアポトーシスポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに作用的に連結されたプロモーターを含む核酸であって、
ａ）ＦＫＢＰ１２−ラパマイシン結合（ＦＲＢ）領域またはＦＲＢバリアント領域を含む多量体化領域；および
ｂ）カスパーゼ−９ポリペプチド
を含む核酸。
前記カスパーゼ−９ポリペプチドは、ＣＡＲＤドメインを欠いている短縮型カスパーゼ−９ポリペプチドである、請求項１５に記載の核酸。
請求項２、または１１〜１６のいずれか１項に記載の核酸で形質導入またはトランスフェクトされた、改変された細胞。
前記核酸は、表７の中に提供されるｄカスパーゼ９アミノ酸配列をコードする、請求項１、３〜１３もしくは１７のいずれか１項に記載の改変された細胞、または請求項２、もしくは１１〜１６のいずれか１項に記載の核酸。
前記核酸は、表７の中に提供されるＦＫＢＰ１２ｖ３６アミノ酸配列をコードする、請求項１、３〜１３、もしくは１７〜１８のいずれか１項に記載の改変された細胞、または請求項２、１１〜１６、もしくは１８のいずれか１項に記載の核酸。
前記核酸は、表７の中に提供されるＦＲＢＩまたはＦＲＢＩ＾＾アミノ酸配列をコードする、請求項１、３〜１３、もしくは１７〜１９のいずれか１項に記載の改変された細胞、または請求項２、１１〜１６、もしくは１８〜１９のいずれか１項に記載の核酸。