JPWO2019236577A5 - - Google Patents
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Description
本明細書では、本開示の好ましい実施形態を示し、それらについて記載してきたが、当業者には、このような実施形態が、例だけを目的として提示されていることが明らかであろう。今や、本開示から逸脱しない限りにおいて、当業者は、多数の変更、変化、および代用に想到するであろう。本明細書で記載される実施形態、またはこれらの実施形態、もしくはその中で記載される態様のうちの１または複数の組合せに対する、多様な代替物を、本開示の実施において利用しうることを理解されたい。以下の特許請求の範囲は、本開示の範囲を規定するものであり、これらの特許請求の範囲の範囲内にある方法および構造、ならびにそれらの均等物は、その対象となることが意図される。
本発明は、以下の態様を含み得る。
［１］
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする単離核酸であって、前記ＣＡＲが、
（ａ）ＭＵＣ１６抗原結合性ドメイン；
（ｂ）ストークドメイン；
（ｃ）膜貫通ドメイン；
（ｄ）４－１ＢＢもしくはＣＤ２８、または両方を含む共刺激シグナル伝達ドメイン；および、
（ｅ）ＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメイン
を含む、単離核酸。
［２］
前記ＭＵＣ１６抗原結合性ドメインが、
（ａ）配列番号１、３、５、７、９、１２、および１４に示されるアミノ酸配列のうちの少なくとも１つとの、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有するポリペプチド；
（ｂ）配列番号２、４、６、８、１０、１１、１３、および１５に示されるアミノ酸配列のうちの少なくとも１つとの、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有するポリペプチド；および
（ｃ）配列番号２７～５７に示されるアミノ酸配列のうちの少なくとも１つとの、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有するポリペプチド
のうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の単離核酸。
［３］
前記ＭＵＣ１６抗原結合性ドメインが、配列番号２７～５７に示されるアミノ酸配列のうちの少なくとも１つとの、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有するポリペプチドである、請求項１または２に記載の単離核酸。
［４］
前記ストークドメインが、配列番号１６のアミノ酸配列との、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有するポリペプチドである、請求項１または２に記載の単離核酸。
［５］
前記共刺激シグナル伝達ドメインが４－１ＢＢを含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の単離核酸。
［６］
前記４－１ＢＢの共刺激シグナル伝達ドメインが、配列番号２２のアミノ酸配列との、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有するポリペプチドを含む、請求項５に記載の単離核酸。
［７］
前記共刺激シグナル伝達ドメインがＣＤ２８を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の単離核酸。
［８］
前記ＣＤ２８の共刺激シグナル伝達ドメインが、配列番号２３のアミノ酸配列との、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有するポリペプチドを含む、請求項７に記載の単離核酸。
［９］
前記ＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメインが、配列番号２６のアミノ酸配列との、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有するポリペプチドを含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の単離核酸。
［１０］
トランケート型表皮増殖因子受容体をさらに含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の単離核酸。
［１１］
前記トランケート型表皮増殖因子受容体が、ＨＥＲ１ｔであり、配列番号６５のアミノ酸配列との、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有するポリペプチドを含む、請求項１０に記載の単離核酸。
［１２］
前記トランケート型表皮増殖因子受容体が、ＨＥＲ１ｔ－１であり、配列番号６６のアミノ酸配列との、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有するポリペプチドを含む、請求項１０に記載の単離核酸。
［１３］
前記ＣＡＲが、配列番号２７～５７に示されるアミノ酸配列との、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有するポリペプチドを含む、請求項１に記載の単離核酸。
［１４］
骨格ならびに
（１）ＨＥＲ１ｔ、ＨＥＲ１ｔ－１、またはこれらの機能的な変異体のうちの少なくとも１つを含むトランケート型表皮増殖因子受容体；
（２）サイトカイン；および
（３）キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）
をコードする核酸配列を含むベクターであって、前記ＣＡＲが、
（ａ）ＭＵＣ１６抗原結合性ドメイン；
（ｂ）ストークドメイン；
（ｃ）膜貫通ドメイン；
（ｄ）４－１ＢＢもしくはＣＤ２８、または両方を含む共刺激シグナル伝達ドメイン；および
（ｅ）ＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメイン
を含む、ベクター。
［１５］
前記サイトカインが、ＩＬ－１５またはＩＬ－１２である、請求項１４に記載のベクター。
［１６］
レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター、または非ウイルスベクターである、請求項１４または１５に記載のベクター。
［１７］
前記トランケート型表皮増殖因子受容体が、配列番号６５または配列番号６６のアミノ酸配列との、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有するポリペプチドを含む、請求項１４に記載のベクター。
［１８］
前記ＩＬ－１５が、膜結合ＩＬ－１５である、請求項１５に記載のベクター。
［１９］
膜結合ＩＬ－１５が、配列番号１６１をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項１８に記載のベクター。
［２０］
自己切断型トセア・アシグナ（Thosea asigna）ウイルス（Ｔ２Ａ）ペプチドをコードするヌクレオチド配列をさらに含む、請求項１４から１９のいずれか一項に記載のベクター。
［２１］
前記骨格が、Ｓｌｅｅｐｉｎｇ ＢｅａｕｔｙトランスポゾンＤＮＡプラスミドまたはｐＦＵＧＷである、請求項１４から２０のいずれか一項に記載のベクター。
［２２］
プロモーターをさらに含む、請求項１４から２１のいずれか一項に記載のベクター。
［２３］
前記プロモーターが、ｈＥＦ１ａ１である、請求項２２に記載のベクター。
［２４］
前記ＭＵＣ１６抗原結合性ドメインが、
（ａ）配列番号１、３、５、７、９、１２、および１４に示されるアミノ酸配列のうちの少なくとも１つとの、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有するポリペプチド；
（ｂ）配列番号２、４、６、８、１０、１１、１３、および１５に示されるアミノ酸配列のうちの少なくとも１つとの、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有するポリペプチド；および
（ｃ）配列番号２７～５７に示されるアミノ酸配列のうちの少なくとも１つとの、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有するポリペプチド
のうちの少なくとも１つを含む、請求項１４から２３のいずれか一項に記載のベクター。
［２５］
前記ＭＵＣ１６抗原結合性ドメインが、配列番号２７～５７に示されるアミノ酸配列のうちの少なくとも１つとの、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有するポリペプチドである、請求項１４から２４のいずれか一項に記載のベクター。
［２６］
前記ストークドメインが、配列番号１６のアミノ酸配列との、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有するポリペプチドを含む、請求項１４から２５のいずれか一項に記載のベクター。
［２７］
前記共刺激シグナル伝達ドメインが、４－１ＢＢを含む、請求項１４から２６のいずれか一項に記載のベクター。
［２８］
前記４－１ＢＢの共刺激シグナル伝達ドメインが、配列番号２２のアミノ酸配列との、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、請求項２７に記載のベクター。
［２９］
前記共刺激シグナル伝達ドメインが、ＣＤ２８を含む、請求項１４から２６のいずれか一項に記載のベクター。
［３０］
前記ＣＤ２８の共刺激シグナル伝達ドメインが、配列番号２３のアミノ酸配列との、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、請求項２９に記載のベクター。
［３１］
前記ＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメインが、配列番号２６のアミノ酸配列との、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、請求項１４から３０のいずれか一項に記載のベクター。
［３２］
プラスミドを含む、請求項１４から３１のいずれか一項に記載のベクター。
［３３］
各前記ベクターが発現プラスミドを含む、請求項１４から３１に記載のベクター。
［３４］
前記非ウイルスベクターが、Ｓｌｅｅｐｉｎｇ Ｂｅａｕｔｙトランスポゾンである、請求項１６に記載のベクター。
［３５］
請求項１から１３のいずれか一項に記載のヌクレオチドを含む、免疫エフェクター細胞。
［３６］
（１）細胞タグ（２）ＩＬ－１５および（３）キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む免疫エフェクター細胞であって、前記ＣＡＲが、（ａ）ＭＵＣ１６抗原結合性ドメイン；（ｂ）ストークドメイン；（ｃ）膜貫通ドメイン；（ｄ）４－１ＢＢもしくはＣＤ２８、または両方を含む共刺激シグナル伝達ドメイン；および（ｅ）ＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメインを含む、免疫エフェクター細胞。
［３７］
前記ＩＬ－１５が、膜結合ＩＬ－１５である、請求項３６に記載の免疫エフェクター細胞。
［３８］
前記膜結合ＩＬ－１５が、配列番号１６１のポリペプチド配列を含む、請求項３６に記載の免疫エフェクター細胞。
［３９］
前記細胞タグが、ＨＥＲ１ｔを含み、前記ＨＥＲ１ｔが、配列番号６５のポリペプチド配列を含む、請求項３６に記載の免疫エフェクター細胞。
［４０］
前記細胞タグが、ＨＥＲ１ｔ－１を含み、前記ＨＥＲ１ｔ－１が、配列番号６６のポリペプチド配列を含む、請求項３６に記載の免疫エフェクター細胞。
［４１］
請求項１４から３４のいずれか一項に記載のベクターを含む免疫エフェクター細胞。
［４２］
Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）、または調節性Ｔ細胞である、請求項３５から４１のいずれか一項に記載の免疫エフェクター細胞。
［４３］
前記ＣＡＲが、配列番号２７～５７のアミノ酸配列のうちの少なくとも１つを含む、請求項３６に記載の免疫エフェクター細胞。
［４４］
それを必要とするヒト対象において標的細胞集団または組織に対するＴ細胞媒介性免疫応答を刺激するための方法であって、ＣＡＲを発現するように遺伝子改変された有効量の細胞をヒト対象に投与するステップを含み、前記ＣＡＲが、
（ａ）ＭＵＣ１６抗原結合性ドメイン；
（ｂ）ストークドメイン；
（ｃ）膜貫通ドメイン；
（ｄ）４－１ＢＢもしくはＣＤ２８、または両方を含む共刺激シグナル伝達ドメイン；
（ｅ）ＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメイン；および
（ｆ）トランケート型表皮増殖因子受容体（ＨＥＲ１ｔ）
を含む、方法。
［４５］
前記ヒトが、卵巣がんおよび乳がんのうちの少なくとも１つを伴うと診断されている、請求項４４に記載の方法。
［４６］
前記卵巣がんまたは乳がんが、再発性または不応性の卵巣がんまたは乳がんである、請求項４５に記載の方法。
［４７］
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする単離核酸であって、前記ＣＡＲが、
（ａ）配列番号１～１５または２７～５７に示されるアミノ酸配列のうちの少なくとも１つを伴うＭＵＣ１６抗原結合性ドメイン；
（ｂ）配列番号１６のアミノ酸配列を伴うストークドメイン；
（ｃ）配列番号２３のアミノ酸配列を伴うＣＤ２８を含む共刺激シグナル伝達ドメイン；
（ｄ）配列番号６５のアミノ酸配列を伴うＨＥＲ１ｔおよび配列番号６６のアミノ酸配列を伴うＨＥＲ１ｔ－１のうちの少なくとも１つを含むＨＥＲ１タグ；および
（ｅ）配列番号２６のアミノ酸配列を伴うＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメイン
を含む、単離核酸。
［４８］
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする単離核酸であって、前記ＣＡＲが、
（ａ）配列番号１～１５または２７～５７に示されるアミノ酸配列のうちの少なくとも１つを伴うＭＵＣ１６抗原結合性ドメイン；
（ｂ）配列番号１６のアミノ酸配列を伴うストークドメイン；
（ｃ）配列番号２３のアミノ酸配列を伴う４－１ＢＢを含む共刺激シグナル伝達ドメイン；
（ｄ）配列番号６５のアミノ酸配列を伴うＨＥＲ１ｔおよび配列番号６６のアミノ酸配列を伴うＨＥＲ１ｔ－１のうちの少なくとも１つを含むＨＥＲ１タグ；および
（ｅ）配列番号２６のアミノ酸配列を伴うＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメイン
を含む、単離核酸。
［４９］
請求項４７または４８に記載の１または複数のポリヌクレオチドのいずれかを含む、ベクター。
［５０］
レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター、または非ウイルスベクターである、請求項４９に記載のベクター。
［５１］
前記非ウイルスベクターが、Ｓｌｅｅｐｉｎｇ Ｂｅａｕｔｙトランスポゾンである、請求項５０に記載のベクター。
［５２］
複数のベクターである、請求項５１に記載のベクター。
［５３］
免疫エフェクター細胞においてＣＡＲを発現するための系であって、請求項１から１３および４７から４８のいずれか一項で提示される単離核酸をコードする１または複数のベクターを含む系。
［５４］
前記免疫エフェクター細胞が、Ｔ細胞またはＮＫ細胞である、請求項５３に記載の系。
［５５］
少なくとも１つのさらなる遺伝子をコードする核酸をさらに含む、請求項５３または５４に記載の系。
［５６］
前記さらなる遺伝子が、サイトカインを含む、請求項５５に記載の系。
［５７］
前記サイトカインが、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１２、ＩＬ－２１、ならびにＩＬ－１５およびＩＬ－１５Ｒαの融合体のうちの少なくとも１つを含む、請求項５６に記載の系。
［５８］
前記サイトカインが、分泌形態にある、請求項５６に記載の系。
［５９］
前記サイトカインが、膜結合形態にある、請求項５６に記載の系。
［６０］
１つのベクターを含む、請求項５３から５９のいずれか一項に記載の系。
［６１］
前記１または複数のベクターが、レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター、または非ウイルスベクターである、請求項５３から６０のいずれか一項に記載の系。
［６２］
前記非ウイルスベクターが、Ｓｌｅｅｐｉｎｇ Ｂｅａｕｔｙトランスポゾンである、請求項６１に記載の系。
［６３］
Ｓｌｅｅｐｉｎｇ Ｂｅａｕｔｙトランスポザーゼをさらに含む、請求項６２に記載の系。
［６４］
前記Ｓｌｅｅｐｉｎｇ Ｂｅａｕｔｙトランスポザーゼが、ＳＢ１１、ＳＢ１００Ｘ、またはＳＢ１１０である、請求項６３に記載の系。
［６５］
前記免疫エフェクター細胞が、哺乳動物細胞である、請求項５３から６４のいずれか一項に記載の系。
［６６］
免疫エフェクター細胞においてＣＡＲを発現する方法であって、前記免疫エフェクター細胞を請求項５３から６５のいずれか一項に記載の系と接触させるステップを含む方法。
［６７］
操作Ｔ細胞の増殖および／または生存を刺激する方法であって、
（ａ）細胞の試料を、対象から得るステップであって、前記試料がＴ細胞またはＴ細胞前駆細胞を含む、ステップ；
（ｂ）細胞に、請求項１から１３および４４から４５のいずれか一項で提示される単離核酸をコードする１または複数のベクター、ならびにトランスポザーゼをコードするベクターをトランスフェクトし、操作ＭＵＣ１６ ＣＡＲ発現Ｔ細胞の集団をもたらすステップ；
（ｃ）および、任意選択で、ＭＵＣ１６ ＣＡＲ Ｔ細胞の集団を２日間またはそれ以下の間、ｅｘ ｖｉｖｏにおいて培養するステップ
を含む方法。
［６８］
細胞に、サイトカインをコードするベクターをトランスフェクトするステップをさらに含む、請求項６７に記載の方法。
［６９］
前記サイトカインが、ＩＬ－１５およびＩＬ－１５Ｒαを含む融合タンパク質である、請求項６８に記載の方法。
［７０］
前記１または複数のベクターが、レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター、または非ウイルスベクターである、請求項６７から６９のいずれか一項に記載の方法。
［７１］
前記非ウイルスベクターが、Ｓｌｅｅｐｉｎｇ Ｂｅａｕｔｙトランスポゾンである、請求項７０に記載の方法。
［７２］
Ｓｌｅｅｐｉｎｇ Ｂｅａｕｔｙトランスポザーゼをさらに含む、請求項７１に記載の方法。
［７３］
前記Ｓｌｅｅｐｉｎｇ Ｂｅａｕｔｙトランスポザーゼが、ＳＢ１１、ＳＢ１００ＸまたはＳＢ１１０である、請求項７２に記載の方法。
［７４］
それを必要とする対象においてがんを処置する方法であって、有効量の操作Ｔ細胞の１または複数の用量を前記対象に投与するステップを含み、前記操作Ｔ細胞がＭＵＣ１６ ＣＡＲおよび膜結合ＩＬ－１５を含む、方法。
［７５］
有効量の操作Ｔ細胞の第１の用量が、腹腔内に投与される、請求項７４に記載の方法。
［７６］
有効量の操作Ｔ細胞の第２の用量が、静脈内に投与される、請求項７５に記載の方法。
［７７］
前記がんが、卵巣がんである、請求項７４に記載の方法。
［７８］
前記がんが、乳がんである、請求項７４に記載の方法。
［７９］
前記ＭＵＣ１６ ＣＡＲが、配列番号９５～１０７、１１９～１４９、または１９４～１９５に示される配列のうちのいずれか１つによってコードされる、請求項７４に記載の方法。
［８０］
前記膜結合ＩＬ－１５が、配列番号１６１によってコードされる、請求項７４に記載の方法。
［８１］
操作Ｔ細胞の有効量が、少なくとも１０ ２ 個の細胞／ｋｇである、請求項７４に記載の方法。
［８２］
操作Ｔ細胞の有効量が、少なくとも１０ ４ 個の細胞／ｋｇである、請求項７４に記載の方法。
［８３］
操作Ｔ細胞の有効量が、少なくとも１０ ５ 個の細胞／ｋｇである、請求項７４に記載の方法。
本発明は、以下の態様を含み得る。
［１］
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする単離核酸であって、前記ＣＡＲが、
（ａ）ＭＵＣ１６抗原結合性ドメイン；
（ｂ）ストークドメイン；
（ｃ）膜貫通ドメイン；
（ｄ）４－１ＢＢもしくはＣＤ２８、または両方を含む共刺激シグナル伝達ドメイン；および、
（ｅ）ＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメイン
を含む、単離核酸。
［２］
前記ＭＵＣ１６抗原結合性ドメインが、
（ａ）配列番号１、３、５、７、９、１２、および１４に示されるアミノ酸配列のうちの少なくとも１つとの、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有するポリペプチド；
（ｂ）配列番号２、４、６、８、１０、１１、１３、および１５に示されるアミノ酸配列のうちの少なくとも１つとの、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有するポリペプチド；および
（ｃ）配列番号２７～５７に示されるアミノ酸配列のうちの少なくとも１つとの、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有するポリペプチド
のうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の単離核酸。
［３］
前記ＭＵＣ１６抗原結合性ドメインが、配列番号２７～５７に示されるアミノ酸配列のうちの少なくとも１つとの、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有するポリペプチドである、請求項１または２に記載の単離核酸。
［４］
前記ストークドメインが、配列番号１６のアミノ酸配列との、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有するポリペプチドである、請求項１または２に記載の単離核酸。
［５］
前記共刺激シグナル伝達ドメインが４－１ＢＢを含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の単離核酸。
［６］
前記４－１ＢＢの共刺激シグナル伝達ドメインが、配列番号２２のアミノ酸配列との、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有するポリペプチドを含む、請求項５に記載の単離核酸。
［７］
前記共刺激シグナル伝達ドメインがＣＤ２８を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の単離核酸。
［８］
前記ＣＤ２８の共刺激シグナル伝達ドメインが、配列番号２３のアミノ酸配列との、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有するポリペプチドを含む、請求項７に記載の単離核酸。
［９］
前記ＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメインが、配列番号２６のアミノ酸配列との、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有するポリペプチドを含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の単離核酸。
［１０］
トランケート型表皮増殖因子受容体をさらに含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の単離核酸。
［１１］
前記トランケート型表皮増殖因子受容体が、ＨＥＲ１ｔであり、配列番号６５のアミノ酸配列との、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有するポリペプチドを含む、請求項１０に記載の単離核酸。
［１２］
前記トランケート型表皮増殖因子受容体が、ＨＥＲ１ｔ－１であり、配列番号６６のアミノ酸配列との、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有するポリペプチドを含む、請求項１０に記載の単離核酸。
［１３］
前記ＣＡＲが、配列番号２７～５７に示されるアミノ酸配列との、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有するポリペプチドを含む、請求項１に記載の単離核酸。
［１４］
骨格ならびに
（１）ＨＥＲ１ｔ、ＨＥＲ１ｔ－１、またはこれらの機能的な変異体のうちの少なくとも１つを含むトランケート型表皮増殖因子受容体；
（２）サイトカイン；および
（３）キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）
をコードする核酸配列を含むベクターであって、前記ＣＡＲが、
（ａ）ＭＵＣ１６抗原結合性ドメイン；
（ｂ）ストークドメイン；
（ｃ）膜貫通ドメイン；
（ｄ）４－１ＢＢもしくはＣＤ２８、または両方を含む共刺激シグナル伝達ドメイン；および
（ｅ）ＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメイン
を含む、ベクター。
［１５］
前記サイトカインが、ＩＬ－１５またはＩＬ－１２である、請求項１４に記載のベクター。
［１６］
レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター、または非ウイルスベクターである、請求項１４または１５に記載のベクター。
［１７］
前記トランケート型表皮増殖因子受容体が、配列番号６５または配列番号６６のアミノ酸配列との、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有するポリペプチドを含む、請求項１４に記載のベクター。
［１８］
前記ＩＬ－１５が、膜結合ＩＬ－１５である、請求項１５に記載のベクター。
［１９］
膜結合ＩＬ－１５が、配列番号１６１をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項１８に記載のベクター。
［２０］
自己切断型トセア・アシグナ（Thosea asigna）ウイルス（Ｔ２Ａ）ペプチドをコードするヌクレオチド配列をさらに含む、請求項１４から１９のいずれか一項に記載のベクター。
［２１］
前記骨格が、Ｓｌｅｅｐｉｎｇ ＢｅａｕｔｙトランスポゾンＤＮＡプラスミドまたはｐＦＵＧＷである、請求項１４から２０のいずれか一項に記載のベクター。
［２２］
プロモーターをさらに含む、請求項１４から２１のいずれか一項に記載のベクター。
［２３］
前記プロモーターが、ｈＥＦ１ａ１である、請求項２２に記載のベクター。
［２４］
前記ＭＵＣ１６抗原結合性ドメインが、
（ａ）配列番号１、３、５、７、９、１２、および１４に示されるアミノ酸配列のうちの少なくとも１つとの、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有するポリペプチド；
（ｂ）配列番号２、４、６、８、１０、１１、１３、および１５に示されるアミノ酸配列のうちの少なくとも１つとの、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有するポリペプチド；および
（ｃ）配列番号２７～５７に示されるアミノ酸配列のうちの少なくとも１つとの、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有するポリペプチド
のうちの少なくとも１つを含む、請求項１４から２３のいずれか一項に記載のベクター。
［２５］
前記ＭＵＣ１６抗原結合性ドメインが、配列番号２７～５７に示されるアミノ酸配列のうちの少なくとも１つとの、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有するポリペプチドである、請求項１４から２４のいずれか一項に記載のベクター。
［２６］
前記ストークドメインが、配列番号１６のアミノ酸配列との、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有するポリペプチドを含む、請求項１４から２５のいずれか一項に記載のベクター。
［２７］
前記共刺激シグナル伝達ドメインが、４－１ＢＢを含む、請求項１４から２６のいずれか一項に記載のベクター。
［２８］
前記４－１ＢＢの共刺激シグナル伝達ドメインが、配列番号２２のアミノ酸配列との、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、請求項２７に記載のベクター。
［２９］
前記共刺激シグナル伝達ドメインが、ＣＤ２８を含む、請求項１４から２６のいずれか一項に記載のベクター。
［３０］
前記ＣＤ２８の共刺激シグナル伝達ドメインが、配列番号２３のアミノ酸配列との、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、請求項２９に記載のベクター。
［３１］
前記ＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメインが、配列番号２６のアミノ酸配列との、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有する核酸配列を含む、請求項１４から３０のいずれか一項に記載のベクター。
［３２］
プラスミドを含む、請求項１４から３１のいずれか一項に記載のベクター。
［３３］
各前記ベクターが発現プラスミドを含む、請求項１４から３１に記載のベクター。
［３４］
前記非ウイルスベクターが、Ｓｌｅｅｐｉｎｇ Ｂｅａｕｔｙトランスポゾンである、請求項１６に記載のベクター。
［３５］
請求項１から１３のいずれか一項に記載のヌクレオチドを含む、免疫エフェクター細胞。
［３６］
（１）細胞タグ（２）ＩＬ－１５および（３）キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む免疫エフェクター細胞であって、前記ＣＡＲが、（ａ）ＭＵＣ１６抗原結合性ドメイン；（ｂ）ストークドメイン；（ｃ）膜貫通ドメイン；（ｄ）４－１ＢＢもしくはＣＤ２８、または両方を含む共刺激シグナル伝達ドメイン；および（ｅ）ＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメインを含む、免疫エフェクター細胞。
［３７］
前記ＩＬ－１５が、膜結合ＩＬ－１５である、請求項３６に記載の免疫エフェクター細胞。
［３８］
前記膜結合ＩＬ－１５が、配列番号１６１のポリペプチド配列を含む、請求項３６に記載の免疫エフェクター細胞。
［３９］
前記細胞タグが、ＨＥＲ１ｔを含み、前記ＨＥＲ１ｔが、配列番号６５のポリペプチド配列を含む、請求項３６に記載の免疫エフェクター細胞。
［４０］
前記細胞タグが、ＨＥＲ１ｔ－１を含み、前記ＨＥＲ１ｔ－１が、配列番号６６のポリペプチド配列を含む、請求項３６に記載の免疫エフェクター細胞。
［４１］
請求項１４から３４のいずれか一項に記載のベクターを含む免疫エフェクター細胞。
［４２］
Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）、または調節性Ｔ細胞である、請求項３５から４１のいずれか一項に記載の免疫エフェクター細胞。
［４３］
前記ＣＡＲが、配列番号２７～５７のアミノ酸配列のうちの少なくとも１つを含む、請求項３６に記載の免疫エフェクター細胞。
［４４］
それを必要とするヒト対象において標的細胞集団または組織に対するＴ細胞媒介性免疫応答を刺激するための方法であって、ＣＡＲを発現するように遺伝子改変された有効量の細胞をヒト対象に投与するステップを含み、前記ＣＡＲが、
（ａ）ＭＵＣ１６抗原結合性ドメイン；
（ｂ）ストークドメイン；
（ｃ）膜貫通ドメイン；
（ｄ）４－１ＢＢもしくはＣＤ２８、または両方を含む共刺激シグナル伝達ドメイン；
（ｅ）ＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメイン；および
（ｆ）トランケート型表皮増殖因子受容体（ＨＥＲ１ｔ）
を含む、方法。
［４５］
前記ヒトが、卵巣がんおよび乳がんのうちの少なくとも１つを伴うと診断されている、請求項４４に記載の方法。
［４６］
前記卵巣がんまたは乳がんが、再発性または不応性の卵巣がんまたは乳がんである、請求項４５に記載の方法。
［４７］
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする単離核酸であって、前記ＣＡＲが、
（ａ）配列番号１～１５または２７～５７に示されるアミノ酸配列のうちの少なくとも１つを伴うＭＵＣ１６抗原結合性ドメイン；
（ｂ）配列番号１６のアミノ酸配列を伴うストークドメイン；
（ｃ）配列番号２３のアミノ酸配列を伴うＣＤ２８を含む共刺激シグナル伝達ドメイン；
（ｄ）配列番号６５のアミノ酸配列を伴うＨＥＲ１ｔおよび配列番号６６のアミノ酸配列を伴うＨＥＲ１ｔ－１のうちの少なくとも１つを含むＨＥＲ１タグ；および
（ｅ）配列番号２６のアミノ酸配列を伴うＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメイン
を含む、単離核酸。
［４８］
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする単離核酸であって、前記ＣＡＲが、
（ａ）配列番号１～１５または２７～５７に示されるアミノ酸配列のうちの少なくとも１つを伴うＭＵＣ１６抗原結合性ドメイン；
（ｂ）配列番号１６のアミノ酸配列を伴うストークドメイン；
（ｃ）配列番号２３のアミノ酸配列を伴う４－１ＢＢを含む共刺激シグナル伝達ドメイン；
（ｄ）配列番号６５のアミノ酸配列を伴うＨＥＲ１ｔおよび配列番号６６のアミノ酸配列を伴うＨＥＲ１ｔ－１のうちの少なくとも１つを含むＨＥＲ１タグ；および
（ｅ）配列番号２６のアミノ酸配列を伴うＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメイン
を含む、単離核酸。
［４９］
請求項４７または４８に記載の１または複数のポリヌクレオチドのいずれかを含む、ベクター。
［５０］
レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター、または非ウイルスベクターである、請求項４９に記載のベクター。
［５１］
前記非ウイルスベクターが、Ｓｌｅｅｐｉｎｇ Ｂｅａｕｔｙトランスポゾンである、請求項５０に記載のベクター。
［５２］
複数のベクターである、請求項５１に記載のベクター。
［５３］
免疫エフェクター細胞においてＣＡＲを発現するための系であって、請求項１から１３および４７から４８のいずれか一項で提示される単離核酸をコードする１または複数のベクターを含む系。
［５４］
前記免疫エフェクター細胞が、Ｔ細胞またはＮＫ細胞である、請求項５３に記載の系。
［５５］
少なくとも１つのさらなる遺伝子をコードする核酸をさらに含む、請求項５３または５４に記載の系。
［５６］
前記さらなる遺伝子が、サイトカインを含む、請求項５５に記載の系。
［５７］
前記サイトカインが、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１２、ＩＬ－２１、ならびにＩＬ－１５およびＩＬ－１５Ｒαの融合体のうちの少なくとも１つを含む、請求項５６に記載の系。
［５８］
前記サイトカインが、分泌形態にある、請求項５６に記載の系。
［５９］
前記サイトカインが、膜結合形態にある、請求項５６に記載の系。
［６０］
１つのベクターを含む、請求項５３から５９のいずれか一項に記載の系。
［６１］
前記１または複数のベクターが、レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター、または非ウイルスベクターである、請求項５３から６０のいずれか一項に記載の系。
［６２］
前記非ウイルスベクターが、Ｓｌｅｅｐｉｎｇ Ｂｅａｕｔｙトランスポゾンである、請求項６１に記載の系。
［６３］
Ｓｌｅｅｐｉｎｇ Ｂｅａｕｔｙトランスポザーゼをさらに含む、請求項６２に記載の系。
［６４］
前記Ｓｌｅｅｐｉｎｇ Ｂｅａｕｔｙトランスポザーゼが、ＳＢ１１、ＳＢ１００Ｘ、またはＳＢ１１０である、請求項６３に記載の系。
［６５］
前記免疫エフェクター細胞が、哺乳動物細胞である、請求項５３から６４のいずれか一項に記載の系。
［６６］
免疫エフェクター細胞においてＣＡＲを発現する方法であって、前記免疫エフェクター細胞を請求項５３から６５のいずれか一項に記載の系と接触させるステップを含む方法。
［６７］
操作Ｔ細胞の増殖および／または生存を刺激する方法であって、
（ａ）細胞の試料を、対象から得るステップであって、前記試料がＴ細胞またはＴ細胞前駆細胞を含む、ステップ；
（ｂ）細胞に、請求項１から１３および４４から４５のいずれか一項で提示される単離核酸をコードする１または複数のベクター、ならびにトランスポザーゼをコードするベクターをトランスフェクトし、操作ＭＵＣ１６ ＣＡＲ発現Ｔ細胞の集団をもたらすステップ；
（ｃ）および、任意選択で、ＭＵＣ１６ ＣＡＲ Ｔ細胞の集団を２日間またはそれ以下の間、ｅｘ ｖｉｖｏにおいて培養するステップ
を含む方法。
［６８］
細胞に、サイトカインをコードするベクターをトランスフェクトするステップをさらに含む、請求項６７に記載の方法。
［６９］
前記サイトカインが、ＩＬ－１５およびＩＬ－１５Ｒαを含む融合タンパク質である、請求項６８に記載の方法。
［７０］
前記１または複数のベクターが、レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター、または非ウイルスベクターである、請求項６７から６９のいずれか一項に記載の方法。
［７１］
前記非ウイルスベクターが、Ｓｌｅｅｐｉｎｇ Ｂｅａｕｔｙトランスポゾンである、請求項７０に記載の方法。
［７２］
Ｓｌｅｅｐｉｎｇ Ｂｅａｕｔｙトランスポザーゼをさらに含む、請求項７１に記載の方法。
［７３］
前記Ｓｌｅｅｐｉｎｇ Ｂｅａｕｔｙトランスポザーゼが、ＳＢ１１、ＳＢ１００ＸまたはＳＢ１１０である、請求項７２に記載の方法。
［７４］
それを必要とする対象においてがんを処置する方法であって、有効量の操作Ｔ細胞の１または複数の用量を前記対象に投与するステップを含み、前記操作Ｔ細胞がＭＵＣ１６ ＣＡＲおよび膜結合ＩＬ－１５を含む、方法。
［７５］
有効量の操作Ｔ細胞の第１の用量が、腹腔内に投与される、請求項７４に記載の方法。
［７６］
有効量の操作Ｔ細胞の第２の用量が、静脈内に投与される、請求項７５に記載の方法。
［７７］
前記がんが、卵巣がんである、請求項７４に記載の方法。
［７８］
前記がんが、乳がんである、請求項７４に記載の方法。
［７９］
前記ＭＵＣ１６ ＣＡＲが、配列番号９５～１０７、１１９～１４９、または１９４～１９５に示される配列のうちのいずれか１つによってコードされる、請求項７４に記載の方法。
［８０］
前記膜結合ＩＬ－１５が、配列番号１６１によってコードされる、請求項７４に記載の方法。
［８１］
操作Ｔ細胞の有効量が、少なくとも１０ ２ 個の細胞／ｋｇである、請求項７４に記載の方法。
［８２］
操作Ｔ細胞の有効量が、少なくとも１０ ４ 個の細胞／ｋｇである、請求項７４に記載の方法。
［８３］
操作Ｔ細胞の有効量が、少なくとも１０ ５ 個の細胞／ｋｇである、請求項７４に記載の方法。
Claims (50)
- キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする単離核酸であって、前記ＣＡＲが、
（ａ）ＭＵＣ１６抗原結合性ドメイン；
（ｂ）膜貫通ドメイン；および、
（ｃ）細胞内シグナル伝達ドメイン
を含む、単離核酸。 - 前記ＭＵＣ１６抗原結合性ドメインが、配列番号１～１５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との、少なくとも９０％の同一性を有するポリペプチドを含む、請求項１に記載の単離核酸。
- 前記ＣＡＲが、配列番号１６のアミノ酸配列との、少なくとも９０％の同一性を有するポリペプチドをさらに含むストークドメインを含む、請求項１に記載の単離核酸。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインが、４－１ＢＢを含む共刺激シグナル伝達ドメインを含む、請求項１に記載の単離核酸。
- 前記共刺激シグナル伝達ドメインが、配列番号２２のアミノ酸配列との、少なくとも９０％の同一性を有するポリペプチドを含む、請求項４に記載の単離核酸。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインが、ＣＤ２８を含む共刺激シグナル伝達ドメインを含む、請求項１に記載の単離核酸。
- 前記共刺激シグナル伝達ドメインが、配列番号２３のアミノ酸配列との、少なくとも９０％の同一性を有するポリペプチドを含む、請求項６に記載の単離核酸。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインが、配列番号２６のアミノ酸配列との、少なくとも９０％の同一性を有するポリペプチドを含む、請求項１に記載の単離核酸。
- トランケート型表皮増殖因子受容体をさらにコードする、請求項１に記載の単離核酸。
- 前記トランケート型表皮増殖因子受容体が、配列番号６５のアミノ酸配列との、少なくとも９０％の同一性を有するポリペプチドを含む、請求項９に記載の単離核酸。
- 配列番号６６のアミノ酸配列との、少なくとも９０％の同一性を有するポリペプチドをさらにコードする、請求項１に記載の単離核酸。
- 前記ＣＡＲが、配列番号２７～５７のうちのいずれか１つのアミノ酸配列との、少なくとも９０％の同一性を有するポリペプチドを含む、請求項１に記載の単離核酸。
- （ａ）キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）であって、前記ＣＡＲが、
（i）配列番号５のアミノ酸配列との少なくとも９０％の同一性を有するポリペプチドおよび配列番号６のアミノ酸配列との少なくとも９０％の同一性を有するポリペプチドを含むＭＵＣ１６抗原結合性ドメイン；
（ii）配列番号１６のアミノ酸配列との少なくとも９０％の同一性を有するポリペプチドを含むストークドメイン；
（iii）配列番号２２のアミノ酸配列との少なくとも９０％の同一性を有するポリペプチドを含む共刺激シグナル伝達ドメイン；および、
（iv）配列番号２６のアミノ酸配列との少なくとも９０％の同一性を有するポリペプチドを含む一次細胞質シグナル伝達配列；
を含む、ＣＡＲ；および
（ｂ）配列番号６６のアミノ酸配列との少なくとも９０％の同一性を有するポリペプチド
をコードする、請求項１に記載の単離核酸。 - 請求項１～１３のいずれか一項に記載の核酸を含むベクター。
- サイトカインをさらにコードする、請求項１４に記載のベクター。
- 前記サイトカインが、ＩＬ－１５またはＩＬ－１２である、請求項１５に記載のベクター。
- レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター、または非ウイルスベクターである、請求項１４に記載のベクター。
- 前記ＩＬ－１５が、膜結合ＩＬ－１５である、請求項１６に記載のベクター。
- 配列番号６９のアミノ酸配列との少なくとも９０％の同一性を有するポリペプチドをさらにコードする、請求項１８に記載のベクター。
- 自己切断型トセア・アシグナ（Thosea asigna）ウイルス（Ｔ２Ａ）ペプチドをさらにコードする、請求項１４に記載のベクター。
- ｐＦＵＧＷに由来する骨格を含む、請求項１４に記載のベクター。
- プロモーターをさらに含む、請求項１４に記載のベクター。
- 前記プロモーターが、ｈＥＦ１ａ１である、請求項２２に記載のベクター。
- ベクターがプラスミドである、請求項１４に記載のベクター。
- 前記ベクターが発現プラスミドである、請求項２４に記載のベクター。
- 前記非ウイルスベクターが、Ｓｌｅｅｐｉｎｇ Ｂｅａｕｔｙトランスポゾンである、請求項１７に記載のベクター。
- 請求項１から１３のいずれか一項に記載の単離核酸を含む、免疫エフェクター細胞。
- ＩＬ－１５を発現する、請求項２７に記載の細胞。
- 前記ＩＬ－１５が、膜結合ＩＬ－１５である、請求項２８に記載の細胞。
- 配列番号６９のアミノ酸配列との少なくとも９０％の同一性を有するポリペプチドを含む、請求項２９に記載の細胞。
- Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）、または調節性Ｔ細胞である、請求項２７に記載の細胞。
- それを必要とするヒト対象において標的細胞集団または組織に対するＴ細胞媒介性免疫応答を刺激するための組成物であって、請求項２７に記載の細胞を含む組成物。
- 前記ヒトが、卵巣がんおよび／または乳がんを伴うと診断されている、請求項３２に記載の組成物。
- 前記卵巣がんまたは乳がんが、再発性または不応性の卵巣がんまたは乳がんである、請求項３３に記載の組成物。
- 免疫エフェクター細胞においてＣＡＲを発現するための系であって、請求項１４に記載のベクターを含む系。
- 前記免疫エフェクター細胞が、Ｔ細胞またはＮＫ細胞である、請求項３５に記載の系。
- サイトカインをコードする核酸をさらに含む、請求項３５に記載の系。
- 配列番号６９のアミノ酸配列との少なくとも９０％の同一性を有するポリペプチドをコードする核酸をさらに含む、請求項３５に記載の系。
- Ｓｌｅｅｐｉｎｇ Ｂｅａｕｔｙトランスポザーゼをさらに含む、請求項３５に記載の系。
- 前記Ｓｌｅｅｐｉｎｇ Ｂｅａｕｔｙトランスポザーゼが、ＳＢ１１、ＳＢ１００Ｘ、またはＳＢ１１０である、請求項３９に記載の系。
- 免疫エフェクター細胞においてＣＡＲを発現する方法であって、前記免疫エフェクター細胞を請求項３５に記載の系と接触させるステップを含む方法。
- 操作Ｔ細胞の増殖および／または生存を刺激する方法であって、
対象から得られたＴ細胞またはＴ細胞前駆細胞に、請求項１４に記載のベクターおよびトランスポザーゼをコードするベクターをトランスフェクトし、操作Ｔ細胞の集団をもたらすステップ；
および、任意選択で、操作Ｔ細胞の前記集団を２日間またはそれ以下の間、ｅｘ ｖｉｖｏにおいて培養するステップ
を含む方法。 - 細胞に、サイトカインをコードするベクターをトランスフェクトするステップをさらに含む、請求項４２に記載の方法。
- 前記細胞に、ＩＬ－１５およびＩＬ－１５Ｒαを含む融合タンパク質をコードするベクターをさらにトランスフェクトするステップを含む、請求項４２に記載の方法。
- 前記トランスポザーゼが、Ｓｌｅｅｐｉｎｇ Ｂｅａｕｔｙトランスポザーゼである、請求項４２に記載の方法。
- 前記Ｓｌｅｅｐｉｎｇ Ｂｅａｕｔｙトランスポザーゼが、ＳＢ１１、ＳＢ１００ＸまたはＳＢ１１０である、請求項４５に記載の方法。
- ＭＵＣ１６の過剰発現により特徴付けられる疾患の処置のための医薬であって、請求項２７に記載の細胞を含む医薬。
- 前記疾患が、がんである、請求項４７に記載の医薬。
- 前記がんが、卵巣がんまたは乳がんである、請求項４８に記載の医薬。
- 前記細胞が、配列番号６９のアミノ酸配列との少なくとも９０％の同一性を有するポリペプチドを含む、請求項４７に記載の医薬。
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