JPWO2019236577A5 - - Google Patents
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Description
本明細書では、本開示の好ましい実施形態を示し、それらについて記載してきたが、当業者には、このような実施形態が、例だけを目的として提示されていることが明らかであろう。今や、本開示から逸脱しない限りにおいて、当業者は、多数の変更、変化、および代用に想到するであろう。本明細書で記載される実施形態、またはこれらの実施形態、もしくはその中で記載される態様のうちの1または複数の組合せに対する、多様な代替物を、本開示の実施において利用しうることを理解されたい。以下の特許請求の範囲は、本開示の範囲を規定するものであり、これらの特許請求の範囲の範囲内にある方法および構造、ならびにそれらの均等物は、その対象となることが意図される。
本発明は、以下の態様を含み得る。
[1]
キメラ抗原受容体(CAR)をコードする単離核酸であって、前記CARが、
(a)MUC16抗原結合性ドメイン;
(b)ストークドメイン;
(c)膜貫通ドメイン;
(d)4-1BBもしくはCD28、または両方を含む共刺激シグナル伝達ドメイン;および、
(e)CD3ゼータシグナル伝達ドメイン
を含む、単離核酸。
[2]
前記MUC16抗原結合性ドメインが、
(a)配列番号1、3、5、7、9、12、および14に示されるアミノ酸配列のうちの少なくとも1つとの、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するポリペプチド;
(b)配列番号2、4、6、8、10、11、13、および15に示されるアミノ酸配列のうちの少なくとも1つとの、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するポリペプチド;および
(c)配列番号27~57に示されるアミノ酸配列のうちの少なくとも1つとの、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するポリペプチド
のうちの少なくとも1つを含む、請求項1に記載の単離核酸。
[3]
前記MUC16抗原結合性ドメインが、配列番号27~57に示されるアミノ酸配列のうちの少なくとも1つとの、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するポリペプチドである、請求項1または2に記載の単離核酸。
[4]
前記ストークドメインが、配列番号16のアミノ酸配列との、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するポリペプチドである、請求項1または2に記載の単離核酸。
[5]
前記共刺激シグナル伝達ドメインが4-1BBを含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の単離核酸。
[6]
前記4-1BBの共刺激シグナル伝達ドメインが、配列番号22のアミノ酸配列との、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するポリペプチドを含む、請求項5に記載の単離核酸。
[7]
前記共刺激シグナル伝達ドメインがCD28を含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の単離核酸。
[8]
前記CD28の共刺激シグナル伝達ドメインが、配列番号23のアミノ酸配列との、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するポリペプチドを含む、請求項7に記載の単離核酸。
[9]
前記CD3ゼータシグナル伝達ドメインが、配列番号26のアミノ酸配列との、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するポリペプチドを含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の単離核酸。
[10]
トランケート型表皮増殖因子受容体をさらに含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の単離核酸。
[11]
前記トランケート型表皮増殖因子受容体が、HER1tであり、配列番号65のアミノ酸配列との、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するポリペプチドを含む、請求項10に記載の単離核酸。
[12]
前記トランケート型表皮増殖因子受容体が、HER1t-1であり、配列番号66のアミノ酸配列との、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するポリペプチドを含む、請求項10に記載の単離核酸。
[13]
前記CARが、配列番号27~57に示されるアミノ酸配列との、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するポリペプチドを含む、請求項1に記載の単離核酸。
[14]
骨格ならびに
(1)HER1t、HER1t-1、またはこれらの機能的な変異体のうちの少なくとも1つを含むトランケート型表皮増殖因子受容体;
(2)サイトカイン;および
(3)キメラ抗原受容体(CAR)
をコードする核酸配列を含むベクターであって、前記CARが、
(a)MUC16抗原結合性ドメイン;
(b)ストークドメイン;
(c)膜貫通ドメイン;
(d)4-1BBもしくはCD28、または両方を含む共刺激シグナル伝達ドメイン;および
(e)CD3ゼータシグナル伝達ドメイン
を含む、ベクター。
[15]
前記サイトカインが、IL-15またはIL-12である、請求項14に記載のベクター。
[16]
レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター、または非ウイルスベクターである、請求項14または15に記載のベクター。
[17]
前記トランケート型表皮増殖因子受容体が、配列番号65または配列番号66のアミノ酸配列との、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するポリペプチドを含む、請求項14に記載のベクター。
[18]
前記IL-15が、膜結合IL-15である、請求項15に記載のベクター。
[19]
膜結合IL-15が、配列番号161をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項18に記載のベクター。
[20]
自己切断型トセア・アシグナ(Thosea asigna)ウイルス(T2A)ペプチドをコードするヌクレオチド配列をさらに含む、請求項14から19のいずれか一項に記載のベクター。
[21]
前記骨格が、Sleeping BeautyトランスポゾンDNAプラスミドまたはpFUGWである、請求項14から20のいずれか一項に記載のベクター。
[22]
プロモーターをさらに含む、請求項14から21のいずれか一項に記載のベクター。
[23]
前記プロモーターが、hEF1a1である、請求項22に記載のベクター。
[24]
前記MUC16抗原結合性ドメインが、
(a)配列番号1、3、5、7、9、12、および14に示されるアミノ酸配列のうちの少なくとも1つとの、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するポリペプチド;
(b)配列番号2、4、6、8、10、11、13、および15に示されるアミノ酸配列のうちの少なくとも1つとの、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するポリペプチド;および
(c)配列番号27~57に示されるアミノ酸配列のうちの少なくとも1つとの、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するポリペプチド
のうちの少なくとも1つを含む、請求項14から23のいずれか一項に記載のベクター。
[25]
前記MUC16抗原結合性ドメインが、配列番号27~57に示されるアミノ酸配列のうちの少なくとも1つとの、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するポリペプチドである、請求項14から24のいずれか一項に記載のベクター。
[26]
前記ストークドメインが、配列番号16のアミノ酸配列との、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するポリペプチドを含む、請求項14から25のいずれか一項に記載のベクター。
[27]
前記共刺激シグナル伝達ドメインが、4-1BBを含む、請求項14から26のいずれか一項に記載のベクター。
[28]
前記4-1BBの共刺激シグナル伝達ドメインが、配列番号22のアミノ酸配列との、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有する核酸配列を含む、請求項27に記載のベクター。
[29]
前記共刺激シグナル伝達ドメインが、CD28を含む、請求項14から26のいずれか一項に記載のベクター。
[30]
前記CD28の共刺激シグナル伝達ドメインが、配列番号23のアミノ酸配列との、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有する核酸配列を含む、請求項29に記載のベクター。
[31]
前記CD3ゼータシグナル伝達ドメインが、配列番号26のアミノ酸配列との、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有する核酸配列を含む、請求項14から30のいずれか一項に記載のベクター。
[32]
プラスミドを含む、請求項14から31のいずれか一項に記載のベクター。
[33]
各前記ベクターが発現プラスミドを含む、請求項14から31に記載のベクター。
[34]
前記非ウイルスベクターが、Sleeping Beautyトランスポゾンである、請求項16に記載のベクター。
[35]
請求項1から13のいずれか一項に記載のヌクレオチドを含む、免疫エフェクター細胞。
[36]
(1)細胞タグ(2)IL-15および(3)キメラ抗原受容体(CAR)を含む免疫エフェクター細胞であって、前記CARが、(a)MUC16抗原結合性ドメイン;(b)ストークドメイン;(c)膜貫通ドメイン;(d)4-1BBもしくはCD28、または両方を含む共刺激シグナル伝達ドメイン;および(e)CD3ゼータシグナル伝達ドメインを含む、免疫エフェクター細胞。
[37]
前記IL-15が、膜結合IL-15である、請求項36に記載の免疫エフェクター細胞。
[38]
前記膜結合IL-15が、配列番号161のポリペプチド配列を含む、請求項36に記載の免疫エフェクター細胞。
[39]
前記細胞タグが、HER1tを含み、前記HER1tが、配列番号65のポリペプチド配列を含む、請求項36に記載の免疫エフェクター細胞。
[40]
前記細胞タグが、HER1t-1を含み、前記HER1t-1が、配列番号66のポリペプチド配列を含む、請求項36に記載の免疫エフェクター細胞。
[41]
請求項14から34のいずれか一項に記載のベクターを含む免疫エフェクター細胞。
[42]
T細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)、または調節性T細胞である、請求項35から41のいずれか一項に記載の免疫エフェクター細胞。
[43]
前記CARが、配列番号27~57のアミノ酸配列のうちの少なくとも1つを含む、請求項36に記載の免疫エフェクター細胞。
[44]
それを必要とするヒト対象において標的細胞集団または組織に対するT細胞媒介性免疫応答を刺激するための方法であって、CARを発現するように遺伝子改変された有効量の細胞をヒト対象に投与するステップを含み、前記CARが、
(a)MUC16抗原結合性ドメイン;
(b)ストークドメイン;
(c)膜貫通ドメイン;
(d)4-1BBもしくはCD28、または両方を含む共刺激シグナル伝達ドメイン;
(e)CD3ゼータシグナル伝達ドメイン;および
(f)トランケート型表皮増殖因子受容体(HER1t)
を含む、方法。
[45]
前記ヒトが、卵巣がんおよび乳がんのうちの少なくとも1つを伴うと診断されている、請求項44に記載の方法。
[46]
前記卵巣がんまたは乳がんが、再発性または不応性の卵巣がんまたは乳がんである、請求項45に記載の方法。
[47]
キメラ抗原受容体(CAR)をコードする単離核酸であって、前記CARが、
(a)配列番号1~15または27~57に示されるアミノ酸配列のうちの少なくとも1つを伴うMUC16抗原結合性ドメイン;
(b)配列番号16のアミノ酸配列を伴うストークドメイン;
(c)配列番号23のアミノ酸配列を伴うCD28を含む共刺激シグナル伝達ドメイン;
(d)配列番号65のアミノ酸配列を伴うHER1tおよび配列番号66のアミノ酸配列を伴うHER1t-1のうちの少なくとも1つを含むHER1タグ;および
(e)配列番号26のアミノ酸配列を伴うCD3ゼータシグナル伝達ドメイン
を含む、単離核酸。
[48]
キメラ抗原受容体(CAR)をコードする単離核酸であって、前記CARが、
(a)配列番号1~15または27~57に示されるアミノ酸配列のうちの少なくとも1つを伴うMUC16抗原結合性ドメイン;
(b)配列番号16のアミノ酸配列を伴うストークドメイン;
(c)配列番号23のアミノ酸配列を伴う4-1BBを含む共刺激シグナル伝達ドメイン;
(d)配列番号65のアミノ酸配列を伴うHER1tおよび配列番号66のアミノ酸配列を伴うHER1t-1のうちの少なくとも1つを含むHER1タグ;および
(e)配列番号26のアミノ酸配列を伴うCD3ゼータシグナル伝達ドメイン
を含む、単離核酸。
[49]
請求項47または48に記載の1または複数のポリヌクレオチドのいずれかを含む、ベクター。
[50]
レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター、または非ウイルスベクターである、請求項49に記載のベクター。
[51]
前記非ウイルスベクターが、Sleeping Beautyトランスポゾンである、請求項50に記載のベクター。
[52]
複数のベクターである、請求項51に記載のベクター。
[53]
免疫エフェクター細胞においてCARを発現するための系であって、請求項1から13および47から48のいずれか一項で提示される単離核酸をコードする1または複数のベクターを含む系。
[54]
前記免疫エフェクター細胞が、T細胞またはNK細胞である、請求項53に記載の系。
[55]
少なくとも1つのさらなる遺伝子をコードする核酸をさらに含む、請求項53または54に記載の系。
[56]
前記さらなる遺伝子が、サイトカインを含む、請求項55に記載の系。
[57]
前記サイトカインが、IL-2、IL-15、IL-12、IL-21、ならびにIL-15およびIL-15Rαの融合体のうちの少なくとも1つを含む、請求項56に記載の系。
[58]
前記サイトカインが、分泌形態にある、請求項56に記載の系。
[59]
前記サイトカインが、膜結合形態にある、請求項56に記載の系。
[60]
1つのベクターを含む、請求項53から59のいずれか一項に記載の系。
[61]
前記1または複数のベクターが、レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター、または非ウイルスベクターである、請求項53から60のいずれか一項に記載の系。
[62]
前記非ウイルスベクターが、Sleeping Beautyトランスポゾンである、請求項61に記載の系。
[63]
Sleeping Beautyトランスポザーゼをさらに含む、請求項62に記載の系。
[64]
前記Sleeping Beautyトランスポザーゼが、SB11、SB100X、またはSB110である、請求項63に記載の系。
[65]
前記免疫エフェクター細胞が、哺乳動物細胞である、請求項53から64のいずれか一項に記載の系。
[66]
免疫エフェクター細胞においてCARを発現する方法であって、前記免疫エフェクター細胞を請求項53から65のいずれか一項に記載の系と接触させるステップを含む方法。
[67]
操作T細胞の増殖および/または生存を刺激する方法であって、
(a)細胞の試料を、対象から得るステップであって、前記試料がT細胞またはT細胞前駆細胞を含む、ステップ;
(b)細胞に、請求項1から13および44から45のいずれか一項で提示される単離核酸をコードする1または複数のベクター、ならびにトランスポザーゼをコードするベクターをトランスフェクトし、操作MUC16 CAR発現T細胞の集団をもたらすステップ;
(c)および、任意選択で、MUC16 CAR T細胞の集団を2日間またはそれ以下の間、ex vivoにおいて培養するステップ
を含む方法。
[68]
細胞に、サイトカインをコードするベクターをトランスフェクトするステップをさらに含む、請求項67に記載の方法。
[69]
前記サイトカインが、IL-15およびIL-15Rαを含む融合タンパク質である、請求項68に記載の方法。
[70]
前記1または複数のベクターが、レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター、または非ウイルスベクターである、請求項67から69のいずれか一項に記載の方法。
[71]
前記非ウイルスベクターが、Sleeping Beautyトランスポゾンである、請求項70に記載の方法。
[72]
Sleeping Beautyトランスポザーゼをさらに含む、請求項71に記載の方法。
[73]
前記Sleeping Beautyトランスポザーゼが、SB11、SB100XまたはSB110である、請求項72に記載の方法。
[74]
それを必要とする対象においてがんを処置する方法であって、有効量の操作T細胞の1または複数の用量を前記対象に投与するステップを含み、前記操作T細胞がMUC16 CARおよび膜結合IL-15を含む、方法。
[75]
有効量の操作T細胞の第1の用量が、腹腔内に投与される、請求項74に記載の方法。
[76]
有効量の操作T細胞の第2の用量が、静脈内に投与される、請求項75に記載の方法。
[77]
前記がんが、卵巣がんである、請求項74に記載の方法。
[78]
前記がんが、乳がんである、請求項74に記載の方法。
[79]
前記MUC16 CARが、配列番号95~107、119~149、または194~195に示される配列のうちのいずれか1つによってコードされる、請求項74に記載の方法。
[80]
前記膜結合IL-15が、配列番号161によってコードされる、請求項74に記載の方法。
[81]
操作T細胞の有効量が、少なくとも10 2 個の細胞/kgである、請求項74に記載の方法。
[82]
操作T細胞の有効量が、少なくとも10 4 個の細胞/kgである、請求項74に記載の方法。
[83]
操作T細胞の有効量が、少なくとも10 5 個の細胞/kgである、請求項74に記載の方法。
本発明は、以下の態様を含み得る。
[1]
キメラ抗原受容体(CAR)をコードする単離核酸であって、前記CARが、
(a)MUC16抗原結合性ドメイン;
(b)ストークドメイン;
(c)膜貫通ドメイン;
(d)4-1BBもしくはCD28、または両方を含む共刺激シグナル伝達ドメイン;および、
(e)CD3ゼータシグナル伝達ドメイン
を含む、単離核酸。
[2]
前記MUC16抗原結合性ドメインが、
(a)配列番号1、3、5、7、9、12、および14に示されるアミノ酸配列のうちの少なくとも1つとの、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するポリペプチド;
(b)配列番号2、4、6、8、10、11、13、および15に示されるアミノ酸配列のうちの少なくとも1つとの、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するポリペプチド;および
(c)配列番号27~57に示されるアミノ酸配列のうちの少なくとも1つとの、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するポリペプチド
のうちの少なくとも1つを含む、請求項1に記載の単離核酸。
[3]
前記MUC16抗原結合性ドメインが、配列番号27~57に示されるアミノ酸配列のうちの少なくとも1つとの、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するポリペプチドである、請求項1または2に記載の単離核酸。
[4]
前記ストークドメインが、配列番号16のアミノ酸配列との、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するポリペプチドである、請求項1または2に記載の単離核酸。
[5]
前記共刺激シグナル伝達ドメインが4-1BBを含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の単離核酸。
[6]
前記4-1BBの共刺激シグナル伝達ドメインが、配列番号22のアミノ酸配列との、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するポリペプチドを含む、請求項5に記載の単離核酸。
[7]
前記共刺激シグナル伝達ドメインがCD28を含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の単離核酸。
[8]
前記CD28の共刺激シグナル伝達ドメインが、配列番号23のアミノ酸配列との、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するポリペプチドを含む、請求項7に記載の単離核酸。
[9]
前記CD3ゼータシグナル伝達ドメインが、配列番号26のアミノ酸配列との、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するポリペプチドを含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の単離核酸。
[10]
トランケート型表皮増殖因子受容体をさらに含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の単離核酸。
[11]
前記トランケート型表皮増殖因子受容体が、HER1tであり、配列番号65のアミノ酸配列との、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するポリペプチドを含む、請求項10に記載の単離核酸。
[12]
前記トランケート型表皮増殖因子受容体が、HER1t-1であり、配列番号66のアミノ酸配列との、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するポリペプチドを含む、請求項10に記載の単離核酸。
[13]
前記CARが、配列番号27~57に示されるアミノ酸配列との、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するポリペプチドを含む、請求項1に記載の単離核酸。
[14]
骨格ならびに
(1)HER1t、HER1t-1、またはこれらの機能的な変異体のうちの少なくとも1つを含むトランケート型表皮増殖因子受容体;
(2)サイトカイン;および
(3)キメラ抗原受容体(CAR)
をコードする核酸配列を含むベクターであって、前記CARが、
(a)MUC16抗原結合性ドメイン;
(b)ストークドメイン;
(c)膜貫通ドメイン;
(d)4-1BBもしくはCD28、または両方を含む共刺激シグナル伝達ドメイン;および
(e)CD3ゼータシグナル伝達ドメイン
を含む、ベクター。
[15]
前記サイトカインが、IL-15またはIL-12である、請求項14に記載のベクター。
[16]
レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター、または非ウイルスベクターである、請求項14または15に記載のベクター。
[17]
前記トランケート型表皮増殖因子受容体が、配列番号65または配列番号66のアミノ酸配列との、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するポリペプチドを含む、請求項14に記載のベクター。
[18]
前記IL-15が、膜結合IL-15である、請求項15に記載のベクター。
[19]
膜結合IL-15が、配列番号161をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項18に記載のベクター。
[20]
自己切断型トセア・アシグナ(Thosea asigna)ウイルス(T2A)ペプチドをコードするヌクレオチド配列をさらに含む、請求項14から19のいずれか一項に記載のベクター。
[21]
前記骨格が、Sleeping BeautyトランスポゾンDNAプラスミドまたはpFUGWである、請求項14から20のいずれか一項に記載のベクター。
[22]
プロモーターをさらに含む、請求項14から21のいずれか一項に記載のベクター。
[23]
前記プロモーターが、hEF1a1である、請求項22に記載のベクター。
[24]
前記MUC16抗原結合性ドメインが、
(a)配列番号1、3、5、7、9、12、および14に示されるアミノ酸配列のうちの少なくとも1つとの、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するポリペプチド;
(b)配列番号2、4、6、8、10、11、13、および15に示されるアミノ酸配列のうちの少なくとも1つとの、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するポリペプチド;および
(c)配列番号27~57に示されるアミノ酸配列のうちの少なくとも1つとの、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するポリペプチド
のうちの少なくとも1つを含む、請求項14から23のいずれか一項に記載のベクター。
[25]
前記MUC16抗原結合性ドメインが、配列番号27~57に示されるアミノ酸配列のうちの少なくとも1つとの、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するポリペプチドである、請求項14から24のいずれか一項に記載のベクター。
[26]
前記ストークドメインが、配列番号16のアミノ酸配列との、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有するポリペプチドを含む、請求項14から25のいずれか一項に記載のベクター。
[27]
前記共刺激シグナル伝達ドメインが、4-1BBを含む、請求項14から26のいずれか一項に記載のベクター。
[28]
前記4-1BBの共刺激シグナル伝達ドメインが、配列番号22のアミノ酸配列との、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有する核酸配列を含む、請求項27に記載のベクター。
[29]
前記共刺激シグナル伝達ドメインが、CD28を含む、請求項14から26のいずれか一項に記載のベクター。
[30]
前記CD28の共刺激シグナル伝達ドメインが、配列番号23のアミノ酸配列との、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有する核酸配列を含む、請求項29に記載のベクター。
[31]
前記CD3ゼータシグナル伝達ドメインが、配列番号26のアミノ酸配列との、少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の同一性を有する核酸配列を含む、請求項14から30のいずれか一項に記載のベクター。
[32]
プラスミドを含む、請求項14から31のいずれか一項に記載のベクター。
[33]
各前記ベクターが発現プラスミドを含む、請求項14から31に記載のベクター。
[34]
前記非ウイルスベクターが、Sleeping Beautyトランスポゾンである、請求項16に記載のベクター。
[35]
請求項1から13のいずれか一項に記載のヌクレオチドを含む、免疫エフェクター細胞。
[36]
(1)細胞タグ(2)IL-15および(3)キメラ抗原受容体(CAR)を含む免疫エフェクター細胞であって、前記CARが、(a)MUC16抗原結合性ドメイン;(b)ストークドメイン;(c)膜貫通ドメイン;(d)4-1BBもしくはCD28、または両方を含む共刺激シグナル伝達ドメイン;および(e)CD3ゼータシグナル伝達ドメインを含む、免疫エフェクター細胞。
[37]
前記IL-15が、膜結合IL-15である、請求項36に記載の免疫エフェクター細胞。
[38]
前記膜結合IL-15が、配列番号161のポリペプチド配列を含む、請求項36に記載の免疫エフェクター細胞。
[39]
前記細胞タグが、HER1tを含み、前記HER1tが、配列番号65のポリペプチド配列を含む、請求項36に記載の免疫エフェクター細胞。
[40]
前記細胞タグが、HER1t-1を含み、前記HER1t-1が、配列番号66のポリペプチド配列を含む、請求項36に記載の免疫エフェクター細胞。
[41]
請求項14から34のいずれか一項に記載のベクターを含む免疫エフェクター細胞。
[42]
T細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)、または調節性T細胞である、請求項35から41のいずれか一項に記載の免疫エフェクター細胞。
[43]
前記CARが、配列番号27~57のアミノ酸配列のうちの少なくとも1つを含む、請求項36に記載の免疫エフェクター細胞。
[44]
それを必要とするヒト対象において標的細胞集団または組織に対するT細胞媒介性免疫応答を刺激するための方法であって、CARを発現するように遺伝子改変された有効量の細胞をヒト対象に投与するステップを含み、前記CARが、
(a)MUC16抗原結合性ドメイン;
(b)ストークドメイン;
(c)膜貫通ドメイン;
(d)4-1BBもしくはCD28、または両方を含む共刺激シグナル伝達ドメイン;
(e)CD3ゼータシグナル伝達ドメイン;および
(f)トランケート型表皮増殖因子受容体(HER1t)
を含む、方法。
[45]
前記ヒトが、卵巣がんおよび乳がんのうちの少なくとも1つを伴うと診断されている、請求項44に記載の方法。
[46]
前記卵巣がんまたは乳がんが、再発性または不応性の卵巣がんまたは乳がんである、請求項45に記載の方法。
[47]
キメラ抗原受容体(CAR)をコードする単離核酸であって、前記CARが、
(a)配列番号1~15または27~57に示されるアミノ酸配列のうちの少なくとも1つを伴うMUC16抗原結合性ドメイン;
(b)配列番号16のアミノ酸配列を伴うストークドメイン;
(c)配列番号23のアミノ酸配列を伴うCD28を含む共刺激シグナル伝達ドメイン;
(d)配列番号65のアミノ酸配列を伴うHER1tおよび配列番号66のアミノ酸配列を伴うHER1t-1のうちの少なくとも1つを含むHER1タグ;および
(e)配列番号26のアミノ酸配列を伴うCD3ゼータシグナル伝達ドメイン
を含む、単離核酸。
[48]
キメラ抗原受容体(CAR)をコードする単離核酸であって、前記CARが、
(a)配列番号1~15または27~57に示されるアミノ酸配列のうちの少なくとも1つを伴うMUC16抗原結合性ドメイン;
(b)配列番号16のアミノ酸配列を伴うストークドメイン;
(c)配列番号23のアミノ酸配列を伴う4-1BBを含む共刺激シグナル伝達ドメイン;
(d)配列番号65のアミノ酸配列を伴うHER1tおよび配列番号66のアミノ酸配列を伴うHER1t-1のうちの少なくとも1つを含むHER1タグ;および
(e)配列番号26のアミノ酸配列を伴うCD3ゼータシグナル伝達ドメイン
を含む、単離核酸。
[49]
請求項47または48に記載の1または複数のポリヌクレオチドのいずれかを含む、ベクター。
[50]
レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター、または非ウイルスベクターである、請求項49に記載のベクター。
[51]
前記非ウイルスベクターが、Sleeping Beautyトランスポゾンである、請求項50に記載のベクター。
[52]
複数のベクターである、請求項51に記載のベクター。
[53]
免疫エフェクター細胞においてCARを発現するための系であって、請求項1から13および47から48のいずれか一項で提示される単離核酸をコードする1または複数のベクターを含む系。
[54]
前記免疫エフェクター細胞が、T細胞またはNK細胞である、請求項53に記載の系。
[55]
少なくとも1つのさらなる遺伝子をコードする核酸をさらに含む、請求項53または54に記載の系。
[56]
前記さらなる遺伝子が、サイトカインを含む、請求項55に記載の系。
[57]
前記サイトカインが、IL-2、IL-15、IL-12、IL-21、ならびにIL-15およびIL-15Rαの融合体のうちの少なくとも1つを含む、請求項56に記載の系。
[58]
前記サイトカインが、分泌形態にある、請求項56に記載の系。
[59]
前記サイトカインが、膜結合形態にある、請求項56に記載の系。
[60]
1つのベクターを含む、請求項53から59のいずれか一項に記載の系。
[61]
前記1または複数のベクターが、レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター、または非ウイルスベクターである、請求項53から60のいずれか一項に記載の系。
[62]
前記非ウイルスベクターが、Sleeping Beautyトランスポゾンである、請求項61に記載の系。
[63]
Sleeping Beautyトランスポザーゼをさらに含む、請求項62に記載の系。
[64]
前記Sleeping Beautyトランスポザーゼが、SB11、SB100X、またはSB110である、請求項63に記載の系。
[65]
前記免疫エフェクター細胞が、哺乳動物細胞である、請求項53から64のいずれか一項に記載の系。
[66]
免疫エフェクター細胞においてCARを発現する方法であって、前記免疫エフェクター細胞を請求項53から65のいずれか一項に記載の系と接触させるステップを含む方法。
[67]
操作T細胞の増殖および/または生存を刺激する方法であって、
(a)細胞の試料を、対象から得るステップであって、前記試料がT細胞またはT細胞前駆細胞を含む、ステップ;
(b)細胞に、請求項1から13および44から45のいずれか一項で提示される単離核酸をコードする1または複数のベクター、ならびにトランスポザーゼをコードするベクターをトランスフェクトし、操作MUC16 CAR発現T細胞の集団をもたらすステップ;
(c)および、任意選択で、MUC16 CAR T細胞の集団を2日間またはそれ以下の間、ex vivoにおいて培養するステップ
を含む方法。
[68]
細胞に、サイトカインをコードするベクターをトランスフェクトするステップをさらに含む、請求項67に記載の方法。
[69]
前記サイトカインが、IL-15およびIL-15Rαを含む融合タンパク質である、請求項68に記載の方法。
[70]
前記1または複数のベクターが、レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター、または非ウイルスベクターである、請求項67から69のいずれか一項に記載の方法。
[71]
前記非ウイルスベクターが、Sleeping Beautyトランスポゾンである、請求項70に記載の方法。
[72]
Sleeping Beautyトランスポザーゼをさらに含む、請求項71に記載の方法。
[73]
前記Sleeping Beautyトランスポザーゼが、SB11、SB100XまたはSB110である、請求項72に記載の方法。
[74]
それを必要とする対象においてがんを処置する方法であって、有効量の操作T細胞の1または複数の用量を前記対象に投与するステップを含み、前記操作T細胞がMUC16 CARおよび膜結合IL-15を含む、方法。
[75]
有効量の操作T細胞の第1の用量が、腹腔内に投与される、請求項74に記載の方法。
[76]
有効量の操作T細胞の第2の用量が、静脈内に投与される、請求項75に記載の方法。
[77]
前記がんが、卵巣がんである、請求項74に記載の方法。
[78]
前記がんが、乳がんである、請求項74に記載の方法。
[79]
前記MUC16 CARが、配列番号95~107、119~149、または194~195に示される配列のうちのいずれか1つによってコードされる、請求項74に記載の方法。
[80]
前記膜結合IL-15が、配列番号161によってコードされる、請求項74に記載の方法。
[81]
操作T細胞の有効量が、少なくとも10 2 個の細胞/kgである、請求項74に記載の方法。
[82]
操作T細胞の有効量が、少なくとも10 4 個の細胞/kgである、請求項74に記載の方法。
[83]
操作T細胞の有効量が、少なくとも10 5 個の細胞/kgである、請求項74に記載の方法。
Claims (50)
- キメラ抗原受容体(CAR)をコードする単離核酸であって、前記CARが、
(a)MUC16抗原結合性ドメイン;
(b)膜貫通ドメイン;および、
(c)細胞内シグナル伝達ドメイン
を含む、単離核酸。 - 前記MUC16抗原結合性ドメインが、配列番号1~15のうちのいずれか1つのアミノ酸配列との、少なくとも90%の同一性を有するポリペプチドを含む、請求項1に記載の単離核酸。
- 前記CARが、配列番号16のアミノ酸配列との、少なくとも90%の同一性を有するポリペプチドをさらに含むストークドメインを含む、請求項1に記載の単離核酸。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインが、4-1BBを含む共刺激シグナル伝達ドメインを含む、請求項1に記載の単離核酸。
- 前記共刺激シグナル伝達ドメインが、配列番号22のアミノ酸配列との、少なくとも90%の同一性を有するポリペプチドを含む、請求項4に記載の単離核酸。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインが、CD28を含む共刺激シグナル伝達ドメインを含む、請求項1に記載の単離核酸。
- 前記共刺激シグナル伝達ドメインが、配列番号23のアミノ酸配列との、少なくとも90%の同一性を有するポリペプチドを含む、請求項6に記載の単離核酸。
- 前記細胞内シグナル伝達ドメインが、配列番号26のアミノ酸配列との、少なくとも90%の同一性を有するポリペプチドを含む、請求項1に記載の単離核酸。
- トランケート型表皮増殖因子受容体をさらにコードする、請求項1に記載の単離核酸。
- 前記トランケート型表皮増殖因子受容体が、配列番号65のアミノ酸配列との、少なくとも90%の同一性を有するポリペプチドを含む、請求項9に記載の単離核酸。
- 配列番号66のアミノ酸配列との、少なくとも90%の同一性を有するポリペプチドをさらにコードする、請求項1に記載の単離核酸。
- 前記CARが、配列番号27~57のうちのいずれか1つのアミノ酸配列との、少なくとも90%の同一性を有するポリペプチドを含む、請求項1に記載の単離核酸。
- (a)キメラ抗原受容体(CAR)であって、前記CARが、
(i)配列番号5のアミノ酸配列との少なくとも90%の同一性を有するポリペプチドおよび配列番号6のアミノ酸配列との少なくとも90%の同一性を有するポリペプチドを含むMUC16抗原結合性ドメイン;
(ii)配列番号16のアミノ酸配列との少なくとも90%の同一性を有するポリペプチドを含むストークドメイン;
(iii)配列番号22のアミノ酸配列との少なくとも90%の同一性を有するポリペプチドを含む共刺激シグナル伝達ドメイン;および、
(iv)配列番号26のアミノ酸配列との少なくとも90%の同一性を有するポリペプチドを含む一次細胞質シグナル伝達配列;
を含む、CAR;および
(b)配列番号66のアミノ酸配列との少なくとも90%の同一性を有するポリペプチド
をコードする、請求項1に記載の単離核酸。 - 請求項1~13のいずれか一項に記載の核酸を含むベクター。
- サイトカインをさらにコードする、請求項14に記載のベクター。
- 前記サイトカインが、IL-15またはIL-12である、請求項15に記載のベクター。
- レンチウイルスベクター、レトロウイルスベクター、または非ウイルスベクターである、請求項14に記載のベクター。
- 前記IL-15が、膜結合IL-15である、請求項16に記載のベクター。
- 配列番号69のアミノ酸配列との少なくとも90%の同一性を有するポリペプチドをさらにコードする、請求項18に記載のベクター。
- 自己切断型トセア・アシグナ(Thosea asigna)ウイルス(T2A)ペプチドをさらにコードする、請求項14に記載のベクター。
- pFUGWに由来する骨格を含む、請求項14に記載のベクター。
- プロモーターをさらに含む、請求項14に記載のベクター。
- 前記プロモーターが、hEF1a1である、請求項22に記載のベクター。
- ベクターがプラスミドである、請求項14に記載のベクター。
- 前記ベクターが発現プラスミドである、請求項24に記載のベクター。
- 前記非ウイルスベクターが、Sleeping Beautyトランスポゾンである、請求項17に記載のベクター。
- 請求項1から13のいずれか一項に記載の単離核酸を含む、免疫エフェクター細胞。
- IL-15を発現する、請求項27に記載の細胞。
- 前記IL-15が、膜結合IL-15である、請求項28に記載の細胞。
- 配列番号69のアミノ酸配列との少なくとも90%の同一性を有するポリペプチドを含む、請求項29に記載の細胞。
- T細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)、または調節性T細胞である、請求項27に記載の細胞。
- それを必要とするヒト対象において標的細胞集団または組織に対するT細胞媒介性免疫応答を刺激するための組成物であって、請求項27に記載の細胞を含む組成物。
- 前記ヒトが、卵巣がんおよび/または乳がんを伴うと診断されている、請求項32に記載の組成物。
- 前記卵巣がんまたは乳がんが、再発性または不応性の卵巣がんまたは乳がんである、請求項33に記載の組成物。
- 免疫エフェクター細胞においてCARを発現するための系であって、請求項14に記載のベクターを含む系。
- 前記免疫エフェクター細胞が、T細胞またはNK細胞である、請求項35に記載の系。
- サイトカインをコードする核酸をさらに含む、請求項35に記載の系。
- 配列番号69のアミノ酸配列との少なくとも90%の同一性を有するポリペプチドをコードする核酸をさらに含む、請求項35に記載の系。
- Sleeping Beautyトランスポザーゼをさらに含む、請求項35に記載の系。
- 前記Sleeping Beautyトランスポザーゼが、SB11、SB100X、またはSB110である、請求項39に記載の系。
- 免疫エフェクター細胞においてCARを発現する方法であって、前記免疫エフェクター細胞を請求項35に記載の系と接触させるステップを含む方法。
- 操作T細胞の増殖および/または生存を刺激する方法であって、
対象から得られたT細胞またはT細胞前駆細胞に、請求項14に記載のベクターおよびトランスポザーゼをコードするベクターをトランスフェクトし、操作T細胞の集団をもたらすステップ;
および、任意選択で、操作T細胞の前記集団を2日間またはそれ以下の間、ex vivoにおいて培養するステップ
を含む方法。 - 細胞に、サイトカインをコードするベクターをトランスフェクトするステップをさらに含む、請求項42に記載の方法。
- 前記細胞に、IL-15およびIL-15Rαを含む融合タンパク質をコードするベクターをさらにトランスフェクトするステップを含む、請求項42に記載の方法。
- 前記トランスポザーゼが、Sleeping Beautyトランスポザーゼである、請求項42に記載の方法。
- 前記Sleeping Beautyトランスポザーゼが、SB11、SB100XまたはSB110である、請求項45に記載の方法。
- MUC16の過剰発現により特徴付けられる疾患の処置のための医薬であって、請求項27に記載の細胞を含む医薬。
- 前記疾患が、がんである、請求項47に記載の医薬。
- 前記がんが、卵巣がんまたは乳がんである、請求項48に記載の医薬。
- 前記細胞が、配列番号69のアミノ酸配列との少なくとも90%の同一性を有するポリペプチドを含む、請求項47に記載の医薬。
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