JP2018500367A - 殺真菌活性を有するピコリンアミド化合物の使用 - Google Patents

殺真菌活性を有するピコリンアミド化合物の使用 Download PDF

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Abstract

本開示は、式Ｉのピコリンアミドおよび殺真菌剤としてのそれらの使用に関する。【化１】

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年１２月３０日出願の米国特許仮出願第６２／０９８０８９号、２０１４年１２月３０日出願の同第６２／０９８０９７号、２０１５年１１月１３日出願の同第６２／２５５１２５号、および２０１５年１１月１３日出願の同第６２／２５５１３１号の利益を主張し、これらは参照として本明細書に明確に組み込まれる。
殺真菌剤は、農学的に関連する真菌により引き起こされる被害に対して植物を保護および／または治療するように作用する、天然または合成由来の化合物である。一般に、全ての状況に有用な単一の殺真菌剤はない。したがって、良好な性能を有することができ、使用が容易であり、安価である殺真菌剤を製造するために、研究が進行中である。
本開示は、ピコリンアミドおよび殺真菌剤としてのそれらの使用に関する。本開示の化合物は、子嚢菌綱、担子菌綱、不完全菌綱および卵菌綱に対して保護を提供することができる。
本開示の１つの実施形態は、式Ｉ：
Figure 2018500367
 ［式中、Ｘは、水素またはＣ（Ｏ）Ｒ５であり；
Ｙは、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ５またはＱであり；
Ｑは、下記式：
Figure 2018500367
 であり；
Ｒ１およびＲ１１は、水素またはアルキルから独立して選択され、０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されており；
あるいは、Ｒ１およびＲ１１は一緒になって、３員〜６員の飽和または部分的に飽和されている炭素環式または複素環式の環を形成してもよく、０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されており；
Ｒ２およびＲ１２は、水素、アルキル、アリールまたはアルケニルから独立して選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されており；
Ｒ３は、メチルであり；
Ｒ４は、アルキル、アリールまたはアシルから選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されており；
Ｒ５は、アルコキシまたはベンジルオキシから選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されており；
Ｒ６は、水素、アルコキシまたはハロから選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されており；
Ｒ７は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９または−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ９から選択され；
Ｒ８は、水素、アルキル、アリール、アシル、ハロ、アルケニル、アルコキシまたはヘテロシクリルから選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ１０で任意選択で置換されており；
Ｒ９は、アルキル、アルコキシまたはアリールから選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されており；
Ｒ１０は、水素、アルキル、アリール、アシル、ハロ、アルケニル、アルコキシまたはヘテロシクリルから選択される］の化合物を含むことができる。
本開示の別の実施形態は、上記に記載された化合物および植物学的に許容される担体材料を含む、真菌攻撃を防除または予防するための殺真菌組成物を含むことができる。
本開示のなお別の実施形態は、植物への真菌攻撃を防除または予防する方法であって、殺真菌有効量の上記に記載された１つ以上の化合物を、少なくとも１つの真菌、植物および植物に隣接する区域に施用する工程を含む方法を含むことができる。
以下の用語がそれらの定義の範囲内で一般的な「Ｒ」基を含むことができ、例えば、「用語アルコキシが、−ＯＲ置換基を指す」ことは、当業者によって理解される。以下の用語の定義に範囲内で、これらの「Ｒ」基が例示目的で含まれ、式Ｉにおける置換を限定するものまたは式Ｉにおける置換により限定されるものとして考慮されるべきではないことも、理解される。
用語「アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されない、分岐鎖、非分岐鎖または飽和環状の炭素鎖を指す。
用語「アルケニル」は、エテニル、プロペニル、ブテニル、イソプロペニル、イソブテニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが含まれるが、これらに限定されない、１つ以上の二重結合を含有する分岐鎖、非分岐鎖または環状の炭素鎖を指す。
用語「アルキニル」は、プロピニル、ブチニルなどが含まれるが、これらに限定されない、１つ以上の三重結合を含有する分岐鎖または非分岐鎖の炭素鎖を指す。
用語「アリール」および「Ａｒ」は、０個のヘテロ原子を含有する、任意の芳香族環の単環式または二環式を指す。
用語「ヘテロシクリル」は、１個以上のヘテロ原子を含有する、任意の芳香族または非芳香族環の単環式または二環式を指す。
用語「アルコキシ」は、−ＯＲ置換基を指す。
用語「アシルオキシ」は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ置換基を指す。
用語「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ置換基を指す。
用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨ置換基を指す。
用語「アミノ」は、−Ｎ（Ｒ）２置換基を指す。
用語「アリールアルコキシ」は、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＡｒを指し、ここでｎは、１、２、３、４、５または６のリストから選択される整数である。
用語「ハロアルコキシ」は、Ｘが、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒもしくはＩまたはこれらの任意の組み合わせである、−ＯＲ−Ｘ置換基を指す。
用語「ハロアルキル」は、Ｃｌ、Ｆ、ＩもしくはＢｒまたはこれらの任意の組み合わせにより置換されている、アルキルを指す。
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩと定義される１個以上のハロゲン原子を指す。
用語「ニトロ」は、−ＮＯ２置換基を指す。
「チオアルキル」という用語は、−ＳＲ置換基を指す。
開示の全体にわたって、式Ｉの化合物への参照は、その全ての立体異性体、例えば、ジアステレオマー、鏡像異性体およびこれらの混合物も含むものとして読み取られる。別の実施形態において、式Ｉは、その塩および水和物も含むものとして読み取られる。例示的な塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびトリフルオロメタンスルホン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
化学結合の法則および歪みエネルギーが満たされ、生成物が依然として殺真菌活性を示す限り、特に指示のない限りは追加の置換が許容されうることも、当業者により理解される。
本開示の別の実施形態は、式Ｉの化合物または化合物を含む組成物を、土壌、植物、植物の一部、葉、および／または根に施用することを含む、植物病原性生物による攻撃から植物を保護するためまたは植物病原性生物が発生している植物を処理するための式Ｉの化合物の使用である。
加えて、本開示の別の実施形態は、式Ｉの化合物および植物学的に許容される担体材料を含む、植物病原性生物による攻撃から植物を保護するためおよび／または植物病原性生物が発生した植物を処理するために有用な組成物である。
本開示の化合物は、化合物としてまたは化合物を含む製剤として、多様な既知の技術のいずれかにより施用することができる。例えば、化合物は、植物の商業的な価値を損なうことなく、多様な真菌の防除のために植物の根または葉に施用することができる。材料は、一般に使用される製剤型、例えば液剤、粉剤、水和剤、フロアブル剤（flowable concentrate）または乳剤のいずれかの形態により施用することができる。
好ましくは、本開示の化合物は、１つ以上の式Ｉの化合物を植物学的に許容される担体と共に含む製剤の形態で施用される。濃縮製剤は、施用のために水もしくは他の液体に分散することができるか、または製剤は、粉剤状もしくは粒剤であり、これを更に処理することなく施用することができる。製剤は、農薬技術において慣用の手順に従って調製することができる。
本開示は、１つ以上の化合物が殺真菌剤として送達および使用されるように製剤化されるための全てのビヒクルを考慮する。典型的には、製剤は、水性懸濁剤または乳濁剤として施用される。そのような懸濁剤または乳濁剤は、通常は水和剤として知られている固体である、水溶性、水懸濁性もしくは乳化製剤から、または通常は乳剤、水性懸濁剤もしくはサスペンション剤（suspension concentrates）として知られている液体から製造することができる。容易に理解されるように、これらの化合物の抗真菌性薬剤としての活性を有意に妨げることなく所望の有用性を生じる限り、これらの化合物を加えることができる任意の材料を使用することができる。
圧縮して水和粒剤を形成することができる水和剤は、１つ以上の式Ｉの化合物、不活性担体および界面活性剤の密接な混合物を含む。水和剤における化合物の濃度は、水和剤の総重量に基づいて約１０重量パーセントから約９０重量パーセント、より好ましくは約２５重量パーセントから約７５重量パーセントでありうる。水和剤の製剤の調製において、化合物を、パイロフィライト、タルク、白亜、石膏、フラー土、ベントナイト、アタパルジャイト、デンプン、カゼイン、グルテン、モンモリロナイト粘土、珪藻土、精製ケイ酸塩などの任意の微細固体と共に配合することができる。そのような操作では、微細担体および界面活性剤を、典型的には化合物とブレンドし、摩砕する。
式Ｉの化合物の乳剤は、乳剤の総重量に基づいて約１重量パーセントから約５０重量パーセントなどの都合の良い濃度の化合物を、適切な液体中に含むことができる。化合物を、水混和性溶媒または水不混和性有機溶媒と乳化剤の混合物のいずれかの不活性担体に溶解することができる。乳剤を水および油で希釈して、水中油乳濁剤の形態の散布混合物を形成することができる。有用な有機溶媒には、ヘビー芳香族ナフサなどの石油の芳香族、特に高沸点ナフタレンおよびオレフィン部分が含まれる。他の有機溶媒、例えば、ロジン誘導体を含むテルペン溶媒、シクロヘキサノンなどの脂肪族ケトンおよび２−エトキシエタノールなどのアルコール錯体を使用することもできる。
本明細書において有利に用いることができる乳化剤は、当業者により容易に決定することができ、多様な非イオン性、アニオン性、カチオン性および両性乳化剤または２つ以上の乳化剤のブレンドが含まれうる。乳剤の調製に有用な非イオン性乳化剤の例には、ポリアルキレングリコールエーテル、アルキルおよびアリールフェノール、脂肪族アルコール、脂肪族アミンまたは脂肪酸とエチレンオキシドとの縮合物、エトキシル化アルキルフェノールなどのプロピレンオキシド、ならびにポリオールまたはポリオキシアルキレンで可溶化されたカルボン酸エステルが含まれる。カチオン性乳化剤には、第四級アンモニウム化合物および脂肪アミン塩が含まれる。アニオン性乳化剤には、アルキルアリールスルホン酸の油溶性塩（例えば、カルシウム）、硫酸化ポリグリコールエーテルの油溶性塩、およびリン酸化ポリグリコールエーテルの適切な塩が含まれる。
本開示の化合物の乳剤の調製に用いることができる代表的な有機液体は、キシレン、プロピルベンゼン画分などの芳香族液体；または混合ナフタレン画分、鉱油、フタル酸ジオクチルのような置換芳香族有機液体；灯油；ジエチレングリコールのｎ−ブチルエーテル、エチルエーテルまたはメチルエーテル、トリエチレングリコールのメチルエーテルなどの多様な脂肪酸のジアルキルアミド、特に脂肪グリコールおよびグリコール誘導体のジメチルアミド、鉱油、芳香族溶媒、パラフィン油などの石油画分または炭化水素；ダイズ油、ナタネ油、オリーブ油、ヒマシ油、ヒマワリ種子油、ヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、アマニン油、パーム油、ピーナッツ油、ベニバナ油、ゴマ油、キリ油などの植物油；上記の植物油のエステルなどである。２つ以上の有機液体の混合物を乳剤の調製に用いることもできる。有機液体には、キシレンおよびプロピルベンゼン画分が含まれ、いくつかの場合においてキシレンが最も好ましい。表面活性分散剤は、典型的には、液体製剤に用いられ、分散剤と１つ以上の化合物とを組み合わせた重量に基づいて、０．１〜２０重量パーセントの量で用いられる。製剤は、他の適合性のある添加剤、例えば植物成長調節剤および農業に使用される他の生物学的に活性な化合物を含有することもできる。
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の総重量に基づいて約１〜約５０重量パーセントの範囲の濃度で水性ビヒクルに分散した１つ以上の式Ｉの水不溶性化合物の懸濁剤を含む。懸濁剤は、１つ以上の化合物を微粉砕し、粉砕材料を、水および上記に考察されたものと同じ種類から選択された界面活性剤から構成されるビヒクルで激しく混合することにより調製される。無機塩および合成または天然ゴムなどの他の成分を加えて、水性ビヒクルの密度および粘度を増加させることもできる。
式Ｉの化合物は粒剤の製剤として施用することもでき、これは土壌への施用に特に有用である。粒剤の製剤は、通常、粒剤の製剤の総重量に基づいて約０．５〜約１０重量パーセントの化合物を、アタパルジャイト、ベントナイト、ケイ藻土、粘土または同様の安価な物質などの粗く分割された不活性材料から完全にまたは大部分が構成される不活性担体に分散して含有する。そのような製剤は、通常、化合物を適切な溶媒に溶解し、約０．５〜約３ｍｍの範囲の適切な粒径に予め形成された粒状担体に適用することにより調製される。適切な溶媒は、化合物が実質的または完全に可溶性である溶媒である。そのような製剤は、担体、化合物および溶媒の軟塊またはペーストを作製し、砕き、乾燥して、所望の顆粒状粒子を得ることによっても調製することができる。
式Ｉの化合物を含有する粉剤は、粉末形態の１つ以上の化合物を、例えば、カオリン粘土、粉砕火山岩などの適切な粉状農業用担体と密接に混合して調製することができる。粉剤は、適切には粉剤の総重量に基づいて約１〜約１０重量パーセントの化合物を含有することができる。
製剤は、追加的に補助界面活性剤を含有して、標的作物または生物への化合物の付着、湿潤および浸透を増強することができる。これらの補助界面活性剤を、任意選択で、製剤の成分としてまたはタンクミックスとして用いることができる。補助界面活性剤の量は、水の散布量に基づいて、典型的には０．０１〜１．０容量パーセント、好ましくは０．０５〜０．５容量パーセントに変わる。適切な補助界面活性剤には、エトキシル化ノニルフェノール、エトキシル化合成または天然アルコール、スルホコハク酸のエステルの塩、エトキシル化有機シリコーン、エトキシル化脂肪アミン、界面活性剤と鉱油または植物油のブレンド、作物油濃縮剤（crop oil concentrate）（鉱油（８５％）＋乳化剤（１５％））；ノニルフェノールエトキシレート；ベンジルココアルキルジメチル第四級アンモニウム塩；石油炭化水素とアルキルエステルと有機酸とアニオン性界面活性剤とのブレンド；Ｃ９〜Ｃ１１アルキルポリグリコシド；リン酸化アルコールエトキシレート；天然第一級アルコール（Ｃ１２〜Ｃ１６）エトキシレート；ジ−ｓｅｃ−ブチルフェノールＥＯ−ＰＯブロックコポリマー；ポリシロキサン−メチルキャップ；ノニルフェノールエトキシレート＋硝酸尿素アンモニウム（urea ammonium nitrate）；乳化メチル化種子油；トリデシルアルコール（合成）エトキシレート（８ＥＯ）；タローアミンエトキシレート（１５ＥＯ）；ＰＥＧ（４００）ジオレエート−９９が含まれるが、これらに限定されない。製剤には、米国特許出願公開第１１／４９５，２２８号明細書に開示されているものなどの水中油乳濁剤も含まれることがあり、この開示は、参照により本明細書に明確に組み込まれる。
製剤は、任意選択で、他の殺有害生物化合物を含有する組み合わせを含むことができる。そのような追加的な殺有害生物化合物は、施用のために選択された媒体中の本開示の化合物と適合性があり、本発明の化合物の活性と拮抗しない殺真菌剤、殺虫剤、除草剤、殺線虫剤、殺ダニ剤、節足動物駆除剤（arthropodicide）、殺菌剤またはこれらの組み合わせでありうる。したがって、そのような実施形態において、他の殺有害生物化合物は、同じまたは異なる殺有害生物用途において補足毒物として用いられる。組み合わせにおける式Ｉの化合物と殺有害生物化合物は、一般に、１：１００〜１００：１の重量比で存在することができる。
本開示の化合物を、他の殺真菌剤と組み合わせて殺真菌混合物およびその相乗的混合物を形成することもできる。本開示の殺真菌化合物は、多種多様な望ましくない病気を防除するため、多くの場合に１つ以上の他の殺真菌剤と共に施用される。他の殺真菌剤と共に使用される場合、本発明が特許請求する化合物を他の殺真菌剤と製剤化すること、他の殺真菌剤とタンクミックスすることまたは他の殺真菌剤に続けて施用することができる。そのような他の殺真菌剤には、２−（チオシアナトメチルチオ）−ベンゾチアゾール、２−フェニルフェノール、８−ヒドロキシキノリンスルフェート、アメトクトラジン、アミスルブロム、アンチマイシン、アンペロミセスキスカリス（Ampelomyces quisqualis）、アザコナゾール、アゾキシストロビン、バチルススブチリス（Bacillus subtilis）、バチルススブチリス（Bacillus subtilis）株ＱＳＴ７１３、ベナラキシル、ベノミル、ベンチアルバリカルブイソプロピル、ベンゾビンディフルピル、ベンジルアミノベンゼンスルホン酸（ＢＡＢＳ）塩、重炭酸塩、ビフェニル、ビスメルチアゾール、ビテルタノール、ビキサフェン、ブラストサイジン−Ｓ、ホウ砂、ボルドー液、ボスカリド、ブロムコナゾール、ブプリメート、多硫化カルシウム、カプタホール、カプタン、カルベンダジム、カルボキシン、カプロパミド、カルボン、クラザフェノン（chlazafenone）、クロロネブ、クロロタロニル、クロゾリネート、コニオチリウムミニタンス（Coniothyrium minitans）、水酸化銅、オクタン酸銅、オキシ塩化銅、硫酸銅、硫酸銅（三塩基）、コウモキシストロビン（coumoxystrobin）、酸化第一銅、シアゾファミド、シフルフェンアミド（cyflufenamid）、シモキサニル、シプロコナゾール、シプロジニル、ダゾメット、デバカルブ（debacarb）、二アンモニウムエチレンビス（ジチオカルバメート）、ジクロフルアニド、ジクロロフェン、ジクロシメット、ジクロメジン、ジクロラン、ジエトフェンカルブ、ジフェノコナゾール、ジフェンゾクアットイオン、ジフルメトリム、ジメトモルフ、ジモキシストロビン、ジニコナゾール、ジニコナゾール−Ｍ、ジノブトン、ジノカップ、ジフェニルアミン、ジピメチトロン（dipymetitrone）、ジチアノン、ドデモルフ、酢酸ドデモルフ、ドジン、ドジン遊離塩基、エジフェンホス、エネストロビン、エネストロブリン、エノキサストロビン（enoxastrobin）、エポキシコナゾール、エタボキサム、エトキシキン、エトリジアゾール、ファモキサドン、フェンアミドン、フェナミノストロビン（fenaminostrobin）、フェナリモル、フェンブコナゾール、フェンフラム、フェンヘキサミド、フェノキサニル、フェンピクロニル、フェンプロピジン、フェンプロピモルフ、フェンピラザミン、フェンチン、酢酸フェンチン、水酸化フェンチン、フェルバム、フェリムゾン、フルアジナム、フルジオキソニル、フルフェノキシストロビン（flufenoxystrobin）、フルモルフ、フルオピコリド、フルオピラム、フルオロイミド、フルオキサストロビン、フルキンコナゾール、フルシラゾール、フルスルファミド、フルチアニル、フルトラニル、フルトリアホール、フルキサピロキサド、ホルペット、ホルムアルデヒド、ホセチル、ホセチルアルミニウム、フベリダゾール、フララキシル、フラメトピル、グアザチン、グアザチンアセテート、ＧＹ−８１、ヘキサクロロベンゼン、ヘキサコナゾール、ヒメキサゾール、イマザリル、イマザリルスルフェート、イミベンコナゾール、イミノクタジン、イミノクタジントリアセテート、イミノクタジントリス（アルべシレート）、ヨードカルブ、イプコナゾール、イプフェンピラゾロン（ipfenpyrazolone）、イプロベンホス、イプロジオン、イプロバリカルブ、イソフェタミド（isofetamid）、イソプロチオラン、イソピラザム、イソチアニル、カスガマイシン、カスガマイシン塩酸塩水和物、クレソキシムメチル、ラミナリン、マンカッパー（mancopper）、マンコゼブ、マンデストロビン（mandestrobin）、マンジプロパミド、マンネブ、メフェノキサム、メパニピリム、メプロニル、メプチルジノカプ（meptyl-dinocap）、塩化第二水銀、酸化第二水銀、塩化水銀、メタラキシル、メタラキシル−Ｍ、メタム、メタムアンモニウム、メタムカリウム、メタムナトリウム、メトコナゾール、メタスルホカルブ、ヨウ化メチル、メチルイソチオシアネート、メチラム、メトミノストロビン、メトラフェノン、ミルジオマイシン、ミクロブタニル、ナバム、ニトロタールイソプロピル、ヌアリモル、オクチリノン、オフラセ、オレイン酸（脂肪酸）、オリサストロビン、オキサジキシル、オキサチアピプロリン（oxathiapiprolin）、オキシン銅、オキスポコナゾールフマル酸塩、オキシカルボキシン、ペフラゾエート、ペンコナゾール、ペンシクロン、ペンフルフェン、ペンタクロロフェノール、ペンタクロロフェノールラウレート、ペンチオピラド、酢酸フェニル水銀、ホスホン酸、フタリド、ピカルブトラゾクス（picarbutrazox）、ピコキシストロビン、ポリオキシンＢ、ポリオキシン、ポリオキソリム、重炭酸カリウム、カリウムヒドロキシキノリン硫酸塩、プロベナゾール、プロクロラズ、プロシミドン、プロパモカルブ、プロパモカルブ塩酸塩、プロピコナゾール、プロピネブ、プロキナジド、プロチオコナゾール、ピラクロストロビン、ピラメトストロビン、ピラオキシストロビン（pyraoxystrobin）、ピラジフルミド（pyraziflumid）、ピラゾホス、ピリベンカルブ、ピリブチカルブ、ピリフェノキス、ピリメタニル、ピリオフェノン、ピリソオキサゾール（pyrisoxazole）、ピロキロン、キノクラミン、キノキシフェン、キントゼン、レイノウトリアサカリネンシス（Reynoutria sachalinensis）抽出物、セダキサン、シルチオファム、シメコナゾール、ナトリウム２−フェニルフェノキシド、重炭酸ナトリウム、ナトリウムペンタクロロフェノキシド、スピロキサミン、硫黄、ＳＹＰ−Ｚ０４８、タール油、テブコナゾール、テブフロキン、テクナゼン、テトラコナゾール、チアベンダゾール、チフルザミド、チオファネートメチル、チラム、チアジニル、トルクロホスメチル、トルプロカルブ（tolprocarb）、トリルフルアニド、トリアジメホン、トリアジメノール、トリアゾキシド、トリクロピリカルブ（triclopyricarb）、トリシクラゾール、トリデモルフ、トリフロキシストロビン、トリフルミゾール、トリホリン、トリチコナゾール、バリダマイシン、バリフェナレート、バリフェナール（valiphenal）、ビンクロゾリン、ジネブ、ジラム、ゾキサミド、カンジダオレオフィラ（Candida oleophila）、フザリウムオキシスポラム（Fusarium oxysporum）、グリオクラジウム（Gliocladium）種、フレビオプシスギガンテア（Phlebiopsis gigantea）、ストレプトミセスグリセオビリジス（Streptomyces griseoviridis）、トリコデルマ（Trichoderma）種、（ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（メトキシメチル）−スクシンイミド、１，２−ジクロロプロパン、１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトラフルオロアセトン水和物、１−クロロ−２，４−ジニトロナフタレン、１−クロロ−２−ニトロプロパン、２−（２−ヘプタデシル−２−イミダゾリン−１−イル）エタノール、２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１，４−ジチ−イン１，１，４，４−テトラオキシド、２−メトキシエチル水銀アセテート、２−メトキシエチル水銀クロリド、２−メトキシエチル水銀シリケート、３−（４−クロロフェニル）−５−メチルローダニン、４−（２−ニトロプロパ−１−エニル）フェニルチオシアナテム、アンプロピルホス、アニラジン、アジチラム、バリウムポリスルフィド、Ｂａｙｅｒ ３２３９４、ベノダニル、ベンキノックス、ベンタルロン、ベンザマクリル、ベンザマクリルイソブチル、ベンザモルフ、ビナパクリル、硫酸ビス（メチル水銀）、酸化ビス（トリブチルスズ）、ブチオベート、カドミウムカルシウム銅亜鉛クロメートスルフェート（cadmium calcium copper zinc chromate sulfate）、カルバモルフ、ＣＥＣＡ、クロベンチアゾン、クロラニホルメタン、クロルフェナゾール、クロルキノックス、クリンバゾール、銅ビス（３−フェニルサリチレート）、カッパージンククロメート（copper zinc chromate）、クフラネブ、ヒドラジニウム硫酸銅（cupric hydrazinium sulfate）、クプロバム（cuprobam）、シクラフラミド、シペンダゾール、シプロフラム、デカフェンチン（decafentin）、ジクロン、ジクロゾリン、ジクロブトラゾール、ジメチリモール、ジノクトン、ジノスルホン、ジノテルボン、ジピリチオン、ジタリンホス、ドジシン（dodicin）、ドラゾキソロン、ＥＢＰ、ＥＳＢＰ、エタコナゾール、エテム（etem）、エチリム（ethirim）、フェンアミノスルフ（fenaminosulf）、フェナパニル、フェニトロパン、フルオロトリマゾール、フルカルバニル、フルコナゾール、フルコナゾール−シス、フルメシクロックス、フロファナート、グリオジン、グリセオフルビン、ハラクリナート、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ ３９４４、ヘキシルチオホス、ＩＣＩＡ０８５８、イソパンホス（isopamphos）、イソバルジオン（isovaledione）、メベニル、メカルビンジド、メタゾキソロン、メトフロキサム、メチル水銀ジシアンジアミド、メトスルホバックス、ミルネブ、ムコクロル酸無水物、ミクロゾリン、Ｎ−３，５−ジクロロフェニル−スクシンイミド、Ｎ−３−ニトロフェニルイタコンイミド、ナタマイシン、Ｎ−エチルメルクリオ−４−トルエンスルホンアニリド、ニッケルビス（ジメチルジチオカルバメート）、ＯＣＨ、フェニル水銀ジメチルジチオカルバメート、硝酸フェニル水銀、ホスジフェン、プロチオカルブ、プロチオカルブ塩酸塩、ピラカルボリド、ピリジニトリル、ピロキシクロル、ピロキシフル、キナセトール、キナセトール硫酸塩、キナザミド、キンコナゾール、ラベンザゾール、サリチルアニリド、ＳＳＦ−１０９、スルトロペン、テコラム、チアジフルオル（thiadifluor）、チシオフェン、チオクロルフェンフィム、チオファネート、チオキノックス、チオキシミド、トリアミホス、トリアリモール、トリアズブチル、トリクラミド、ウルバシド（urbacid）、ザリラミドおよびこれらの任意の組み合わせが含まれうる。
加えて、本明細書に記載されている化合物を、施用のために選択された媒体において本開示の化合物と適合性があり、本発明の化合物の活性と拮抗しない、殺虫剤、殺線虫剤、殺ダニ剤、節足動物駆除剤、殺菌剤またはこれらの組み合わせを含む他の殺有害生物剤と組み合わせて、殺有害生物混合物およびその相乗的混合物を形成することができる。本開示の殺真菌化合物は、多種多様な望ましくない有害生物を防除するため、１つ以上の他の殺有害生物剤と共に施用することができる。他の殺有害生物剤と共に使用される場合、本発明が特許請求する化合物を他の殺有害生物剤と製剤化すること、他の殺有害生物剤とタンクミックスすることまたは他の殺有害生物剤に続けて施用することができる。典型的な殺有害生物剤には、１，２−ジクロロプロパン、アバメクチン、アセフェート、アセタミプリド、アセチオン、アセトプロール、アクリナトリン、アクリロニトリル、アフィドピロペン（afidopyropen）、アラニカルブ、アルジカルブ、アルドキシカルブ、アルドリン、アレスリン、アロサミジン、アリキシカルブ、アルファ−シペルメトリン、アルファ−エクジソン、アルファ−エンドスルファン、アミジチオン、アミノカルブ、アミトン、アミトンオキサレート、アミトラズ、アナバシン、アチダチオン、アザジラクチン、アザメチホス、アジンホスエチル、アジンホスメチル、アトゾエート、ヘキサフルオロケイ酸バリウム、バルトリン、ベンジオカルブ、ベンフラカルブ、ベンスルタップ、ベータ−シフルトリン、ベータ−シペルメトリン、ビフェントリン、ビオアレトリン、ビオエタノメトリン（bioethanomethrin）、ビオペルメトリン、ビストリフルロン、ホウ砂、ホウ酸、ブロフラニリド（broflanilide）、ブロンフェンビンホス、ブロモシクレン、ブロモ−ＤＤＴ、ブロモホス、ブロモホスエチル、ブフェンカルブ、ブプロフェジン、ブタカルブ、ブタチオホス、ブトカルボキシム、ブトネート（butonate）、ブトキシカルボキシム、カズサホス、ヒ酸カルシウム、多硫化カルシウム、カンフェクロル、カルバノレート、カルバリル、カルボフラン、二硫化炭素、四塩化炭素、カルボフェノチオン、カルボスルファン、カルタップ、カルタップ塩酸塩、クロラントラニリプロール、クロルビシクレン、クロルデン、クロルデコン、クロルジメホルム、クロルジメホルム塩酸塩、クロレトキシホス、クロルフェナピル、クロルフェンビンホス、クロルフルアズロン、クロルメホス、クロロホルム、クロロピクリン、クロルホキシム、クロルプラゾホス、クロルピリホス、クロルピリホスメチル、クロルチオホス、クロマフェノジド、シネリンＩ、シネリンＩＩ、シネリン類、シスメトリン、クラシホス（clacyfos）、クロエトカルブ、クロサンテル、クロチアニジン、酢酸亜ヒ酸銅、ヒ酸銅、ナフテン酸銅、オレイン酸銅、クーマホス、クミトエート、クロタミトン、クロトキシホス、クロホメート、クリライト、シアノフェンホス、シアノホス、シアントエート、シアントラニリプロール、シクラニリプロール（cyclaniliprole）、シクレトリン、シクロプロトリン、シフルトリン、シハロトリン、シペルメトリン、シフェノトリン、シロマジン、シチオエート（cythioate）、ＤＤＴ、デカルボフラン、デルタメトリン、デメフィオン、デメフィオン−Ｏ、デメフィオン−Ｓ、デメトン、デメトンメチル、デメトン−Ｏ、デメトン−Ｏ−メチル、デメトン−Ｓ、デメトン−Ｓ−メチル、デメトン−Ｓ−メチルスルホン、ジアフェンチウロン、ジアリホス、珪藻土、ダイアジノン、ジカプトン、ジクロフェンチオン、ジクロルボス、ジクロロメゾチアズ（dicloromezotiaz）、ジクレシル、ジクロトホス、ジシクラニル、ディルドリン、ジフルベンズロン、ジロル（dilor）、ジメフルトリン、ジメホックス、ジメタン、ジメトエート、ジメトリン、ジメチルビンホス、ジメチラン、ジネックス、ジネックス−ジクレキシン（diclexine）、ジノプロプ、ジノサム、ジノテフラン、ジオフェノラン、ジオキサベンゾホス、ジオキサカルブ、ジオキサチオン、ジスルホトン、ジチクロホス、ｄ−リモネン、ＤＮＯＣ、ＤＮＯＣ−アンモニウム、ＤＮＯＣ−カリウム、ＤＮＯＣ−ナトリウム、ドラメクチン、エクジステロン、エマメクチン、エマメクチン安息香酸塩、ＥＭＰＣ、エンペントリン、エンドスルファン、エンドチオン、エンドリン、ＥＰＮ、エポフェノナン、エプリノメクチン、エスデパレトリン（esdepallethrine）、エスフェンバレレート、エタホス、エチオフェンカルブ、エチオン、エチプロール、エトエートメチル、エトプロホス、ギ酸エチル、エチル−ＤＤＤ、二臭化エチレン、二塩化エチレン、酸化エチレン、エトフェンプロックス、エトリムホス、ＥＸＤ、ファムフール、フェナミホス、フェナザフロル、フェンクロルホス、フェネタカルブ、フェンフルトリン、フェニトロチオン、フェノブカルブ、フェノキサクリム、フェノキシカルブ、フェンピリトリン（fenpirithrin）、フェンプロパトリン、フェンスルホチオン、フェンチオン、フェンチオンエチル、フェンバレレート、フィプロニル、フロメトキン（flometoquin）、フロニカミド、フルベンジアミド、フルコフロン、フルシクロクスロン、フルシトリネート、フルフェネリム、フルフェノクスロン、フルフェンプロックス（flufenprox）、フルフィプロール（flufiprole）、フルヘキサホン（fluhexafon）、フルピラジフロン（flupyradifurone）、フルバリネート、ホノホス、ホルメタネート、ホルメタネート塩酸塩、ホルモチオン、ホルムパラネート、ホルムパラネート塩酸塩、ホスメチラン、ホスピレート、ホスチエタン、フラチオカルブ、フレトリン、ガンマ−シハロトリン、ガンマ−ＨＣＨ、ハルフェンプロックス、ハロフェノジド、ＨＣＨ、ＨＥＯＤ、ヘプタクロル、ヘプタフルトリン（heptafluthrin）、ヘプテノホス、ヘテロホス、ヘキサフルムロン、ＨＨＤＮ、ヒドラメチルノン、シアン化水素、ヒドロプレン、ヒキンカルブ、イミダクロプリド、イミプロトリン、インドキサカルブ、ヨードメタン、ＩＰＳＰ、イサゾホス、イソベンザン、イソカルボホス、イソドリン、イソフェンホス、イソフェンホスメチル、イソプロカルブ、イソプロチオラン、イソチオエート、イソキサチオン、イベルメクチン、ジャスモリンＩ、ジャスモリンＩＩ、ジョドフェンホス（jodfenphos）、幼若ホルモンＩ、幼若ホルモンＩＩ、幼若ホルモンＩＩＩ、カッパ−ビフェントリン（kappa-bifenthrin）、カッパ−テフルトリン（kappa-tefluthrin）、ケレバン、キノプレン、ラムダ−シハロトリン、ヒ酸鉛、レピメクチン、レプトホス、リンデン、リリンホス、ルフェヌロン、リチダチオン、マラチオン、マロノベン、マジドックス、メカルバム、メカルホン、メナゾン、メホスホラン、塩化第一水銀、メスルフェンホス、メタフルミゾン、メタクリホス、メタミドホス、メチダチオン、メチオカルブ、メトクロトホス、メトミル、メトプレン、メトキシクロル、メトキシフェノジド、臭化メチル、イソチオシアン酸メチル、メチルクロロホルム、塩化メチレン、メトフルトリン、メトルカルブ、メトキサジアゾン、メビンホス、メキサカルベート、ミルベメクチン、ミルベマイシンオキシム、ミパホックス、マイレックス、モロスルタップ（molosultap）、モンフルオロトリン（momfluorothrin）、モノクロトホス、モノメヒポ（monomehypo）、モノスルタップ、モルホチオン、モキシデクチン、ナフタロホス、ナレッド、ナフタレン、ニコチン、ニフルリジド、ニテンピラム、ニチアジン、ニトリラカルブ、ノバルロン、ノビフルムロン、オメトエート、オキサミル、オキシデメトンメチル、オキシデプロホス、オキシジスルホトン、パラ−ジクロロベンゼン、パラチオン、パラチオンメチル、ペンフルロン、ペンタクロロフェノール、ペルメトリン、フェンカプトン、フェノトリン、フェントエート、ホレート、ホサロン、ホスホラン、ホスメット、ホスニクロル（phosnichlor）、ホスファミドン、ホスフィン、ホキシム、ホキシムメチル、ピリメタホス、ピリミカルブ、ピリミホスエチル、ピリミホスメチル、亜ヒ酸カリウム、チオシアン酸カリウム、ｐｐ’−ＤＤＴ、プラレトリン、プレコセンＩ、プレコセンＩＩ、プレコセンＩＩＩ、プリミドホス、プロフェノホス、プロフルラリン、プロマシル、プロメカルブ、プロパホス、プロペタンホス、プロポクスル、プロチダチオン、プロチオホス、プロトエート、プロトリフェンブト、ピフルブミド（pyflubumide）、ピラクロホス、ピラフルプロール、ピラゾホス、ピレスメトリン、ピレトリンＩ、ピレトリンＩＩ、ピレトリン類、ピリダベン、ピリダリル、ピリダフェンチオン、ピリフルキナゾン、ピリミジフェン、ピリミノストロビン（pyriminostrobin）、ピリミテート、ピリプロール、ピリプロキシフェン、ニガキ、キナルホス、キナルホスメチル、キノチオン、ラフォキサニド、レスメトリン、ロテノン、リアニア、サバジラ、シュラダン、セラメクチン、シラフルオフェン、シリカゲル、亜ヒ酸ナトリウム、フッ化ナトリウム、六フッ化ケイ酸ナトリウム、チオシアン酸ナトリウム、ソファミド、スピネトラム、スピノサド、スピロメシフェン、スピロテトラマト、スルコフロン、スルコフロンナトリウム、スルフルラミド、スルホテップ、スルホキサフロル、フッ化スルフリル、スルプロホス、タウ−フルバリネート、タジムカルブ、ＴＤＥ、テブフェノジド、テブフェンピラド、テブピリムホス、テフルベンズロン、テフルトリン、テメホス、ＴＥＰＰ、テラレトリン、テルブホス、テトラクロロエタン、テトラクロルビンホス、テトラメトリン、テトラメチルフルトリン、テトラニリプロール（tetraniliprole）、シータ−シペルメトリン、チアクロプリド、チアメトキサム、チクロホス、チオカルボキシム、チオシクラム、チオシクラムシュウ酸塩、チオジカルブ、チオファノックス、チオメトン、チオスルタップ、チオスルタップ二ナトリウム、チオスルタップ一ナトリウム、ツリンギエンシン、チオキサザフェン（tioxazafen）、トルフェンピラド、トラロメトリン、トランスフルトリン、トランスペルメトリン、トリアラテン、トリアザメート、トリアゾホス、トリクロルホン、トリクロロメタホス−３、トリクロロナト（trichloronat）、トリフェノホス、トリフルメゾピリム（triflumezopyrim）、トリフルムロン、トリメタカルブ、トリプレン、バミドチオン、バニリプロール、ＸＭＣ、キシリルカルブ、ゼータ−シペルメトリン、ゾラプロホスおよびこれらの任意の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
加えて、本明細書に記載されている化合物を、施用のために選択された媒体において本開示の化合物と適合性があり、本発明の化合物の活性と拮抗しない除草剤と組み合わせて、殺有害生物混合物およびその相乗的混合物を形成することができる。本開示の殺真菌化合物は、多種多様な望ましくない植物を防除するため、１つ以上の他の除草剤と共に施用することができる。除草剤と共に使用される場合、本発明が特許請求する化合物を除草剤と製剤化すること、除草剤とタンクミックスすることまたは除草剤に続けて施用することができる。典型的な除草剤には、４−ＣＰＡ、４−ＣＰＢ、４−ＣＰＰ、２，４−Ｄ、３，４−ＤＡ、２，４−ＤＢ、３，４−ＤＢ、２，４−ＤＥＢ、２，４−ＤＥＰ、３，４−ＤＰ、２，３，６−ＴＢＡ、２，４，５−Ｔ、２，４，５−ＴＢ、アセトクロル、アシフルオルフェン、アクロニフェン、アクロレイン、アラクロル、アリドクロル、アロキシジム、アリルアルコール、アロラック、アメトリジオン、アメトリン、アミブジン、アミカルバゾン、アミドスルフロン、アミノシクロピラクロル、アミノピラリド、アミプロホスメチル、アミトロール、アンモニウムスルファメート、アニロホス、アニスロン、アシュラム、アトラトン、アトラジン、アザフェニジン、アジムスルフロン、アジプロトリン、バルバン、ＢＣＰＣ、ベフルブタミド、ベナゾリン、ベンカルバゾン、ベンフルラリン、ベンフレセート、ベンスルフロン、ベンスリド、ベンタゾン、ベンザドクス、ベンズフェンジゾン、ベンジプラム、ベンゾビシクロン、ベンゾフェナップ、ベンゾフルオル、ベンゾイルプロップ、ベンズチアズロン、ビシクロピロン、ビフェノックス、ビラナホス、ビスピリバック、ホウ砂、ブロマシル、ブロモボニル、ブロモブチド、ブロモフェノキシム、ブロモキシニル、ブロモピラゾン、ブタクロル、ブタフェナシル、ブタミホス、ブテナクロル、ブチダゾール、ブチウロン、ブトラリン、ブトロキシジム、ブツロン、ブチレート、カコジル酸、カフェンストロール、塩素酸カルシウム、カルシウムシアナミド、カンベンジクロル、カルバスラム、カルベタミド、カルボキサゾールクロルプロカルブ、カルフェントラゾン、ＣＤＥＡ、ＣＥＰＣ、クロメトキシフェン、クロランベン、クロラノクリル、クロラジホップ、クロラジン、クロルブロムロン、クロルブファム、クロレツロン、クロルフェナク、クロルフェンプロップ、クロルフルラゾール、クロルフルレノール、クロリダゾン、クロリムロン、クロルニトロフェン、クロロポン、クロロトルロン、クロロクスロン、クロロキシニル、クロルプロファム、クロルスルフロン、クロルタール、クロルチアミド、シニドンエチル、シンメチリン、シノスルフロン、シスアニリド、クレトジム、クリオジネート、クロジナホップ、クロホップ（clofop）、クロマゾン、クロメプロップ、クロプロップ、クロプロキシジム、クロピラリド、クロランスラム、ＣＭＡ、硫酸銅、ＣＰＭＦ、ＣＰＰＣ、クレダジン、クレゾール、クミルウロン、シアナトリン、シアナジン、シクロエート、シクロピリモレート（cyclopyrimorate）、シクロスルファムロン、シクロキシジム、シクルロン、シハロホップ、シペルクアット、シプラジン、シプラゾール、シプロミド、ダイムロン、ダラポン、ダゾメット、デラクロル、デスメジファム、デスメトリン、ジアレート、ジカンバ、ジクロベニル、ジクロラール尿素、ジクロルメート、ジクロルプロップ、ジクロルプロップ−Ｐ、ジクロホップ、ジクロスラム、ジエタムクアット、ジエタチル、ジフェノペンテン、ジフェノクスロン、ジフェンゾクアット、ジフルフェニカン、ジフルフェンゾピル、ジメフロン、ジメピペレート、ジメタクロル、ジメタメトリン、ジメテンアミド、ジメテンアミド−Ｐ、ジメキサノ、ジミダゾン、ジニトラミン、ジノフェネート、ジノプロップ、ジノサム、ジノセブ、ジノテルブ、ジフェンアミド、ジプロペトリン、ジクアット、ジスル、ジチオピル、ジウロン、ＤＭＰＡ、ＤＮＯＣ、ＤＳＭＡ、ＥＢＥＰ、エグリナジン、エンドタール、エプロナズ、ＥＰＴＣ、エルボン、エスプロカルブ、エタルフルラリン、エタメトスルフロン、エチジムロン、エチオレート、エトフメセート、エトキシフェン、エトキシスルフロン、エチノフェン、エトニプロミド、エトベンザニド、ＥＸＤ、フェナスラム、フェノプロップ、フェノキサプロップ、フェノキサプロップ−Ｐ、フェノキサスルホン、フェンキノトリオン（fenquinotrione）、フェンテラコール、フェンチアプロップ、フェントラザミド、フェヌロン、硫酸第一鉄、フランプロップ、フランプロップ−Ｍ、フラザスルフロン、フロラスラム、フルアジホップ、フルアジホップ−Ｐ、フルアゾレート、フルカルバゾン、フルセトスルフロン、フルクロラリン、フルフェナセット、フルフェニカン、フルフェンピル、フルメツラム、フルメジン、フルミクロラック、フルミオキサジン、フルミプロピン、フルオメツロン、フルオロジフェン、フルオログリコフェン、フルオロミジン、フルオロニトロフェン、フルオチウロン、フルポキサム、フルプロパシル、フルプロパネート、フルピルスルフロン、フルリドン、フルロクロリドン、フルロキシピル、フルルタモン、フルチアセット、ホメサフェン、ホラムスルフロン、ホサミン、フリルオキシフェン、グルホシネート、グルホシネート−Ｐ、グリフォセート、ハロキシフェン、ハロサフェン、ハロスルフロン、ハロキシジン、ハロキシホップ、ハロキシホップ−Ｐ、ヘキサクロロアセトン、ヘキサフルレート、ヘキサジノン、イマザメタベンズ、イマザモックス、イマザピック、イマザピル、イマザキン、イマゼタピル、イマゾスルフロン、インダノファン、インダジフラム、ヨードボニル、ヨードメタン、ヨードスルフロン、イオフェンスルフロン（iofensulfuron）、アイオキシニル、イパジン、イプフェンカルバゾン、イプリミダム、イソカルバミド、イソシル、イソメチオジン、イソノルロン、イソポリネート、イソプロパリン、イソプロツロン、イソウロン、イソキサベン、イソキサクロルトール、イソキサフルトール、イソキサピリホップ、カルブチレート、ケトスピラドックス、ラクトフェン、レナシル、リヌロン、ＭＡＡ、ＭＡＭＡ、ＭＣＰＡ、ＭＣＰＡ−チオエチル、ＭＣＰＢ、メコプロップ、メコプロップ−Ｐ、メジノテルブ、メフェナセット、メフルイジド、メソプラジン、メソスルフロン、メソトリオン、メタム、メタミホップ、メタミトロン、メタザクロル、メタゾスルフロン、メトフルラゾン、メタベンズチアズロン、メタルプロパリン、メタゾール、メチオベンカルブ、メチオゾリン、メチウロン、メトメトン、メトプロトリン、臭化メチル、メチルイソチオシアネート、メチルジムロン、メトベンズロン、メトブロムロン、メトラクロル、メトスラム、メトクスロン、メトリブジン、メトスルフロン、モリネート、モナリド、モニソウロン、モノクロロ酢酸、モノリヌロン、モヌロン、モルファムクアット、ＭＳＭＡ、ナプロアニリド、ナプロパミド、ナプロプアミド−Ｍ（napropamide-M）、ナプタラム、ネブロン、ニコスルフロン、ニピラクロフェン、ニトラリン、ニトロフェン、ニトロフルオルフェン、ノルフルラゾン、ノルロン、ＯＣＨ、オルベンカルブ、オルト−ジクロロベンゼン、オルトスルファムロン、オリザリン、オキサジアルギル、オキサジアゾン、オキサピラゾン、オキサスルフロン、オキサジクロメホン、オキシフルオルフェン、パラフルロン、パラクアット、ペブレート、ペラルゴン酸、ペンジメタリン、ペノキススラム、ペンタクロロフェノール、ペンタノクロル、ペントキサゾン、ペルフルイドン、ペトキサミド、フェニソファム、フェンメジファム、フェンメジファムエチル、フェノベンズロン、酢酸フェニル水銀、ピクロラム、ピコリナフェン、ピノキサデン、ピペロホス、亜ヒ酸カリウム、アジ化カリウム、シアン化カリウム、プレチラクロル、プリミスルフロン、プロシアジン、プロジアミン、プロフルアゾール、プロフルラリン、プロホキシジム、プログリナジン、プロメトン、プロメトリン、プロパクロル、プロパニル、プロパキザホップ、プロパジン、プロファム、プロピソクロル、プロポキシカルバゾン、プロピリスルフロン、プロピザミド、プロスルファリン、プロスルホカルブ、プロスルフロン、プロキサン、プリナクロル、ピダノン、ピラクロニル、ピラフルフェン、ピラスルホトール、ピラゾリネート、ピラゾスルフロン、ピラゾキシフェン、ピリベンゾキシム、ピリブチカルブ、ピリクロル、ピリダホール、ピリデート、ピリフタリド、ピリミノバック、ピリミスルファン、ピリチオバック、ピロキサスルホン、ピロキシスラム、キンクロラック、キンメラック、キノクラミン、キノナミド、キザロホップ、キザロホップ−Ｐ、ロデタニル、リムスルフロン、サフルフェナシル、Ｓ−メトラクロル、セブチラジン、セクブメトン、セトキシジム、シズロン、シマジン、シメトン、シメトリン、ＳＭＡ、亜ヒ酸ナトリウム、アジ化ナトリウム、塩素酸ナトリウム、スルコトリオン、スルファレート、スルフェントラゾン、スルホメツロン、スルホスルフロン、硫酸、スルグリカピン、スウェップ、ＴＣＡ、テブタム、テブチウロン、テフリルトリオン、テンボトリオン、テプラロキシジム、テルバシル、テルブカルブ、テルブクロル、テルブメトン、テルブチラジン、テルブトリン、テトラフルロン、テニルクロル、チアザフルロン、チアゾピル、チジアジミン、チジアズロン、チエンカルバゾンメチル、チフェンスルフロン、チオベンカルブ、チアフェナシル（tiafenacil）、チオカルバジル、チオクロリム、トルピラレート（tolpyralate）、トプラメゾン、トラルコキシジム、トリアファモン、トリ−アレート、トリアスルフロン、トリアジフラム、トリベヌロン、トリカンバ、トリクロピル、トリジファン、トリエタジン、トリフロキシスルフロン、トリフルジモキサジン（trifludimoxazin）、トリフルラリン、トリフルスルフロン、トリホップ、トリホプシム、トリヒドロキシトリアジン、トリメツロン、トリプロピンダン、トリタック（tritac）トリトスルフロン、ベルノレートおよびキシラクロルが含まれるが、これらに限定されない。
本開示の別の実施形態は、真菌の攻撃を防除または予防する方法である。この方法は、殺真菌有効量の１つ以上の式Ｉの化合物を、土壌、植物、根、葉または真菌が存在する場所もしくは発生が予防される場所へ施用する（例えば、穀物またはブドウの木へ施用する）ことを含む。化合物は、低い植物毒性を示しながら、殺真菌レベルで多様な植物を処理することに適している。化合物は、保護剤および／または根絶剤様式の両方において有用でありうる。
化合物は、特に農業用途において有意な殺真菌効果を有することが見いだされている。化合物のうちの多くのものは、農作物および園芸植物への使用に特に有効である。
前述の真菌に対する化合物の効能が、殺真菌剤としての化合物の一般的な有用性を確立することを、当業者は理解する。
化合物は、真菌病原体に対して広範囲な活性を有する。例示的な病原体には、コムギ葉枯病（チモセプトリアトリチシ（Zymoseptoria tritici））、コムギ褐色さび病（wheat brown rust）（プッシニアトリチシナ（Puccinia triticina））、コムギ紋さび病（wheat stripe rust）（プッシニアストリイホルミス（Puccinia striiformis））、リンゴそうか病（ベンツリアイナエクアリス（Venturia inaequalis））、ブドウうどんこ病（ウンシヌラネカトル（Uncinula necator））、オオムギ雲形病（リンコスポリウムセカリス（Rhynchosporium secalis））、イネのいもち病（ピリクラリア・オリゼ（Pyricularia oryzae））、ダイズのさび病（ファコプソラパキリジ（Phakopsora pachyrhizi））、コムギの包えい枯病（レプトスファエリアノドルム（Leptosphaeria nodorum））、コムギのうどんこ病（ブルメリアグラミニス分化型トリチチ（Blumeria graminis f. sp. tritici））、オオムギのうどんこ病（ブルメリアグラミニス分化型ホルデイ（Blumeria graminis f. sp. hordei））、ウリ科植物のうどんこ病（エリシフェシコラセアルム（Erysiphe cichoracearum））、ウリ科植物の炭疽病（コレトトリクムラゲナリウム（Colletotrichum lagenarium））、カエンサイの葉斑病（セルコスポラベチコラ（Cercospora beticola））、トマトの夏疫病（アルテルナリアソラニ（Alternaria solani））およびオオムギの斑点病（コクリオボルスサチブス（Cochliobolus sativus））の病原菌（causing agent）が含まれうるが、これらに限定されない。施用される活性材料の正確な量は、施用される特定の活性材料のみならず、望まれる特定の作用、防除される真菌の種およびその成長段階、ならびに化合物を接触させる植物または他の産物の部分によっても左右される。したがって、全ての化合物およびそれを含有する製剤は、同様の濃度においてまたは同じ真菌の種に対して等しく有効ではないことがある。
化合物は、病気抑制的でありかつ植物学的に許容される量での植物への使用に有効である。用語「病気抑制的でありかつ植物学的に許容される量」は、防除が望ましい植物の病気を死滅または抑制するが、植物に対して有意な毒性がない化合物の量を指す。この量は、一般に約０．１〜約１０００ｐｐｍ（百万分率）であり、１〜５００ｐｐｍが好ましい。必要とされる化合物の正確な濃度は、防除される真菌病、用いられる製剤の種類、施用方法、特定の植物の種、気候条件などによって変わる。適切な施用率は、典型的には約０．１０〜約４ポンド／エーカー（１平方メートルあたり約０．０１〜０．４５グラム、ｇ／ｍ２）の範囲である。
本明細書において提示される任意の範囲または所望の値は、探求される効果を失うことなく拡大または変更することができ、このことは、本明細書の教示を理解する当業者には明白である。
式Ｉの化合物は、周知の化学的手順を使用して作製することができる。本開示に特定的に記述されてはいない中間体は、市販されているまたは化学文献に開示されている経路により作製することができるまたは標準的な手順を利用して市販の出発材料から容易に合成することができる。
一般スキーム
以下のスキームは、式Ｉのピコリンアミド化合物を生成する手法を例示する。以下の記載および例は、例示の目的で提供され、置換基または置換パターンに関して限定するものとして解釈されるべきではない。
Ｒ８が最初に定義されたとおりである式１．２の化合物は、スキーム１、工程ａに示されている方法によって調製することができる。ａに示されているように、式１．１の化合物を、トルエンなどの溶媒中において、トリフェニルビスマス（Ｖ）アセテートおよび酢酸銅（ＩＩ）の存在下、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミンなどの塩基により約２３℃〜４０℃の温度で処理して、Ｒ８が予め定義されたとおりである式１．２の化合物をもたらすことができる。あるいは、Ｒ８が最初に定義されたとおりである式１．２の化合物は、スキーム１、工程ｂに示されている方法によって調製することができる。ｂに示されているように、式１．１の化合物を、ジクロロメタンなどの溶媒中において、過酢酸などの酸化剤および酢酸銅（ＩＩ）などの触媒の存在下、トリス（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ビスムタンなどのトリアリ−ルビスマス（ＩＩＩ）試薬（Synthetic Commun. 1996, 26 (24), 4569-4575に提示されている方法に従って調製した）により約２３℃〜４０℃の温度で処理して、Ｒ８が予め定義されたとおりである式１．２の化合物をもたらすことができる。Ｒ８が最初に定義されたとおりである式１．３の化合物は、スキーム１、工程ｃに示されている方法によって調製することができる。ｃに示されているように、式１．１の化合物を、ＴＨＦなどの溶媒中において、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４，４，４−トリフルオロブタ−２−エン−１−イル）カーボネートなどの炭酸アリルの存在下、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）などの触媒およびジフェニルホスフィノフェロセン（ｄｐｐｆ）などのリガンドにより約２３℃〜８０℃の温度で処理して、Ｒ８が予め定義されたとおりである式１．３の化合物をもたらすことができる。Ｒ８が最初に定義されたとおりである式１．４の化合物は、スキーム１、工程ｄに示されている方法によって調製することができる。ｄに示されているように、式１．１の化合物を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの溶媒中において、酸化銀（Ｉ）およびヨウ化カリウムの存在下、（ブロモメチル）ベンゼンにより約２３℃〜還流の温度で処理して、式１．４の化合物をもたらすことができる。
Figure 2018500367
式２．２の化合物は、スキーム２、工程ａに示されている方法によって調製することができる。ａに示されているように、式２．１の化合物を、ＤＣＭなどの溶媒中において、カンファースルホン酸（ＣＳＡ）の存在下、４−メトキシベンジル２，２，２−トリクロロアセトイミデートにより約２３℃の温度で処理して、式２．２の化合物をもたらすことができる。式２．３の化合物は、スキーム２、工程ｂに示されている方法によって調製することができる。ｂに示されているように、式２．３の化合物を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの溶媒中において、イミダゾールなどの塩基の存在下、塩化トリイソプロピルシリルにより約０℃の温度で処理して、式２．３の化合物をもたらすことができる。
Figure 2018500367
Ｒ２が予め定義されたとおりである式３．２の化合物は、スキーム３、工程ａに示されている方法によって調製することができる。ａに示されているように、式３．１の化合物を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの溶媒中において、イミダゾールなどの塩基の存在下、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドにより約２３℃の温度で処理して、Ｒ２が予め定義されたとおりである式３．２の化合物をもたらすことができる。
Figure 2018500367
式４．１の化合物は、スキーム４、工程ａに示されている方法によって調製することができる。ａに示されているように、式２．３の化合物を、ＤＣＭなどの溶媒中の水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）などの還元剤により約−７８℃の温度で処理して、式４．１の化合物をもたらすことができる。
Figure 2018500367
Ｒ２が予め定義されたとおりである式５．１の化合物は、スキーム５、工程ａに示されている方法によって調製することができる。ａに示されているように、式３．２の化合物を、ＤＣＭなどの溶媒中の水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）などの還元剤により約−７８℃の温度で処理して、Ｒ２が予め定義されたとおりである式５．１の化合物をもたらすことができる。
Figure 2018500367
Ｒ２およびＲ４が予め定義されたとおりである式６．２の化合物は、スキーム４、工程ａに示されている方法によって調製することができる。ａに示されているように、Ｒ４が予め定義されたとおりである式６．１の化合物を、ＴＨＦなどの溶媒中のＲ２−ＭｇＢｒなどの金属求核剤および水素化ホウ素リチウムなどの還元剤により約０℃〜周囲温度の温度で処理して、Ｒ２およびＲ４が予め定義されたとおりである式６．２の化合物をもたらすことができる。
Figure 2018500367
Ｒ２およびＲ３が予め定義されたとおりである式７．１の化合物は、スキーム７、工程ａに示されている方法によって調製することができる。ａに示されているように、Ｒ３が予め定義されたとおりである式４．１の化合物を、ジエチルエーテルなどの溶媒中のＲ２−ＭｇＢｒなどの金属求核剤により約−７８℃〜周囲温度の温度で処理して、Ｒ２およびＲ３が予め定義されたとおりである式７．１の化合物をもたらすことができる。
Figure 2018500367
Ｒ２およびＲ３が予め定義されたとおりである式８．１の化合物は、スキーム５、工程ａに示されている方法によって調製することができる。ａに示されているように、Ｒ２が予め定義されたとおりである式５．１の化合物を、ジエチルエーテルなどの溶媒中のＲ３−ＭｇＢｒなどの金属求核剤により約−７８℃〜周囲温度の温度で処理して、Ｒ２およびＲ３が予め定義されたとおりである式８．１の化合物をもたらすことができる。
Figure 2018500367
Ｒ２が予め定義されたとおりである式９．３の化合物は、スキーム９、工程ａ〜ｂに示されている方法によって調製することができる。ａに示されているように、式９．１の化合物を、ＤＭＦなどの溶媒中の水素化ナトリウムおよび（ブロモメチル）ベンゼンなどの塩基により約０℃〜周囲温度の温度で処理して、式９．２の化合物をもたらすことができる。ｂに示されているように、Ｒ２が予め定義されたとおりである式９．２の化合物を、アセトニトリルなどの溶媒中の硝酸第二セリウムアンモニウムにより約０℃の温度で処理して、Ｒ２が予め定義されたとおりである式９．３の化合物をもたらすことができる。
Figure 2018500367
Ｒ８が予め定義されたとおりである式１０．４の化合物は、スキーム１０、工程ａ〜ｃに示されている方法によって調製することができる。ａに示されているように、式１０．１の化合物を、ＤＭＦなどの溶媒中の水素化ナトリウムおよび４−メトキシベンジルブロミドなどの塩基により約０℃〜周囲温度の温度で処理して、式１０．２の化合物をもたらすことができる。ｂに示されているように、式１０．２の化合物を、ＴＨＦなどの溶媒中のフッ化テトラブチルアンモニウムにより約０℃〜周囲温度の温度で処理して、式１０．３の化合物をもたらすことができる。ｃに示されているように、式１０．３の化合物を、トルエンなどの溶媒中において、トリフェニルビスマス（Ｖ）アセテートおよび酢酸銅（ＩＩ）の存在下、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミンなどの塩基により約２３℃〜４０℃の温度で処理して、Ｒ８が予め定義されたとおりである式１０．４の化合物をもたらすことができる。
Figure 2018500367
Ｒ８が予め定義されたとおりである式１１．３の化合物は、スキーム１１、工程ａ〜ｂに示されている方法によって調製することができる。ａに示されているように、式１１．１の化合物を、ＤＭＦなどの溶媒中において、１，２，４−トリフルオロベンゼンの存在下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基により約２３℃〜６０℃の温度で処理して、Ｒ８が予め定義されたとおりである式１１．２の化合物をもたらすことができる。ｂに示されているように、式１１．２の化合物を、ＴＨＦなどの溶媒中のフッ化テトラブチルアンモニウムにより約０℃〜周囲温度の温度で処理して、Ｒ８が予め定義されたとおりである式１１．３の化合物をもたらすことができる。
Figure 2018500367
Ｒ４が予め定義されたとおりである式１２．４の化合物は、スキーム１２、工程ａ〜ｃに示されている方法によって調製することができる。ａに示されているように、式１２．１の化合物を、ジエチルエーテルなどの溶媒中の水素化ホウ素リチウムなどの塩基およびメチルリチウムなどのメチル化試薬により約−７８℃〜周囲温度の温度で処理して、式１２．２の化合物をもたらすことができる。ｂに示されているように、式１２．２の化合物を、ＴＨＦなどの溶媒中の水素化ナトリウムなどの塩基、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ）などの触媒およびＲ４が予め定義されたとおりであるＲ４−Ｂｒなどの臭化アルキルにより約２３℃〜還流温度の温度で処理して、式１２．３の化合物をもたらすことができる。ｃに示されているように、式１２．３の化合物を、ＤＣＭなどの溶媒中の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）などの酸化剤により約０℃〜周囲温度の温度で処理して、式１２．４の化合物をもたらすことができる。
Figure 2018500367
Ｒ８が予め定義されたとおりである式１３．２の化合物は、スキーム１３、工程ａ〜ｂに示されている方法によって調製することができる。ａに示されているように、Ｒ２が予め定義されたとおりである式９．３の化合物を、ＤＭＦなどの溶媒中において、１，２，４−トリフルオロベンゼンの存在下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基により約２３℃〜６０℃の温度で処理して、Ｒ２およびＲ８が予め定義されたとおりである式１３．１の化合物をもたらすことができる。ｂに示されているように、Ｒ２およびＲ８が予め定義されたとおりである式１３．１の化合物を、１：２のシクロヘキセン：エタノールの溶媒混合物中のパラジウム担持炭などの水素化触媒に約周囲温度〜約７０℃の温度で処理して、Ｒ２およびＲ８が予め定義されたとおりである式１３．２の化合物をもたらすことができる。
Figure 2018500367
Ｒ４およびＲ８が予め定義されたとおりである式１４．７の化合物は、スキーム１４、工程ａ〜ｆに示されている方法によって調製することができる。ａに示されているように、Ｒ４が予め定義されたとおりである式１４．１の化合物を、約１：３２のメタノール：ジクロロメタン〜１：３のメタノール：ジクロロメタンの溶媒混合物中において、重炭酸ナトリウムなどの塩基、続いて水素化ナトリウムなどの水素化物源の存在下、オゾンガスなどの酸化剤により約−７８℃〜周囲温度の温度で処理して、Ｒ４が予め定義されたとおりである式１４．２の化合物をもたらすことができる。ｂに示されているように、Ｒ４が予め定義されたとおりである式１４．２の化合物を、ジクロロメタンなどの溶媒中のテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムなどのメチル化剤およびＮ１，Ｎ１，Ｎ８，Ｎ８−テトラメチルナフタレン−１，８−ジアミンなどのプロトンスカベンジャーにより約２３℃の温度で処理して、Ｒ４が予め定義されたとおりである式１４．３の化合物をもたらすことができる。あるいは、ｃに示されているように、Ｒ４が予め定義されたとおりである式１４．２の化合物を、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中において、水素化ナトリウムなどの塩基およびヨウ化テトラブチルアンモニウムなどの触媒の存在下、臭化アリルなどのアルル化試薬により約０℃〜周囲温度の温度で処理して、Ｒ４およびＲ１０が予め定義されたとおりである式１４．４の化合物をもたらすことができる。あるいは、ｄに示されているように、Ｒ４が予め定義されたとおりである式１４．２の化合物を、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中において、水素化ナトリウムなどの塩基およびヨウ化テトラブチルアンモニウムなどの触媒の存在下、臭化ベンジルなどのアルキル化試薬により約０℃〜周囲温度の温度で処理して、Ｒ４およびＲ１０が予め定義されたとおりである式１４．５の化合物をもたらすことができる。あるいは、ｅに示されているように、式１４．２の化合物を、トルエンなどの溶媒中において、トリフェニルビスマス（Ｖ）アセテートおよび酢酸銅（ＩＩ）の存在下、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミンなどの塩基により約２３℃〜４０℃の温度で処理して、Ｒ４およびＲ１０が予め定義されたとおりである式１４．６の化合物をもたらすことができる。ｆに示されているように、Ｒ４およびＲ１０が予め定義されたとおりである式１４．３、１４．４、１４．５および１４．６の化合物を、ＤＣＭなどの溶媒中の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）などの酸化剤により約０℃〜周囲温度の温度で処理して、Ｒ４およびＲ８が予め定義されたとおりである式１４．７の化合物をもたらすことができる。
Figure 2018500367
Ｒ４が予め定義されたとおりである式１５．３の化合物は、スキーム１５、工程ａ〜ｃに示されている方法によって調製することができる。ａに示されているように、Ｒ４が予め定義されたとおりである式１４．１の化合物を、１：１０のメタノール：ジクロロメタンなどの溶媒混合物中において、重炭酸ナトリウムなどの塩基、続いてジメチルスルフィドなどの還元剤の存在下、オゾンガスなどの酸化剤により約−７８℃の温度で処理して、Ｒ４が予め定義されたとおりである式１５．１の化合物をもたらすことができる。ｂに示されているように、Ｒ４が予め定義されたとおりである式１５．１の化合物を、ジクロロメタンなどの溶媒中において、メタノールなどの触媒の存在下、Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（登録商標）などのフッ素化剤により約０℃〜周囲温度の温度で処理して、Ｒ４が予め定義されたとおりである式１５．２の化合物をもたらすことができる。ｃに示されているように、Ｒ４が予め定義されたとおりである式１５．２の化合物を、ＤＣＭなどの溶媒中の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）などの酸化剤により約０℃〜周囲温度の温度で処理して、Ｒ４が予め定義されたとおりである式１５．３の化合物をもたらすことができる。
Figure 2018500367
Ｒ２およびＲ４が予め定義されたとおりである式１６．２の化合物は、スキーム１６、工程ａに示されている方法によって調製することができる。ａに示されているように、Ｒ２およびＲ４が予め定義されたとおりである式１６．１の化合物を、ＤＣＭなどの溶媒中において、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）などのペプチドカップリング試薬およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの触媒の存在下、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンにより約０℃〜周囲温度の温度で処理して、Ｒ２およびＲ４が予め定義されたとおりである式１６．２の化合物をもたらすことができる。
Figure 2018500367
Ｒ２およびＲ８が予め定義されたとおりである式１７．２の化合物は、スキーム１７、工程ａに示されている方法によって調製することができる。ａに示されているように、Ｒ２およびＲ８が予め定義されたとおりである式１７．１の化合物を、酢酸エチルなどの溶媒中において、水素雰囲気下、パラジウム担持炭などの水素化触媒により約周囲温度の温度で処理して、Ｒ２およびＲ８が予め定義されたとおりである式１７．２の化合物をもたらすことができる。
Figure 2018500367
Ｒ２およびＲ４が予め定義されたとおりである式１８．２の化合物は、スキーム１８、工程ａに示されている方法によって調製することができる。ａに示されているように、Ｒ２およびＲ４が予め定義されたとおりである式１８．１の化合物を、ＤＣＭなどの溶媒中の、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの酸により約周囲温度の温度で処理して、Ｒ２およびＲ４が予め定義されたとおりである式１８．２の化合物をもたらすことができる。
Figure 2018500367
Ｒ２、Ｒ４およびＲ６が予め定義されたとおりである式１９．２の化合物は、スキーム１９、工程ａに示されている方法によって調製することができる。ａに示されているように、Ｒ２およびＲ４が予め定義されたとおりである式１８．２の化合物を、ＤＣＭのようなハロゲン化溶媒中において、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基およびベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）などのペプチドカップリング試薬の存在下、Ｒ６が最初に定義されたとおりである式１９．１の化合物により約周囲温度の温度で処理して、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６が予め定義されたとおりである式１９．２の化合物をもたらすことができる。
Figure 2018500367
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７が予め定義されたとおりである式２０．１の化合物は、スキーム２０、工程ａに示されている方法によって調製することができる。ａに示されているように、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６が予め定義されたとおりである式１９．２の化合物を、アセトンのような溶媒中において、ヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）などの試薬および炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）もしくは炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）などのアルカリ炭酸塩の塩基を伴って、もしくは伴わないで、適切なハロゲン化アルキルにより約５０℃の温度で処理することによって、またはＤＭＣなどの非プロトン性溶媒中において、ピリジン、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、ＤＭＡＰもしくはこれらの混合物などのアミン塩基の存在下、ハロゲン化アシルにより約２３℃の温度で処理することによって、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が予め定義されたとおりである式２０．１の化合物をもたらすことができる。
Figure 2018500367
 [実施例]
以下の実施例の化学は、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ）の鏡像異性体、または乳酸エチルの保護（ＰＭＢもしくはＢｎ）鏡像異性体のいずれかを使用して実施することができる。
実施例１Ａ：エチル（Ｓ）−２−フェノキシプロパノエートの調製
Figure 2018500367
２５０ｍＬの丸底フラスコに、トリフェニルビスマス（Ｖ）アセテート（９．２２ｇ、１６．５１ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）（０．２３１ｇ、１．２７０ｍｍｏｌ）を投入し、Ｎ２ガスでパージした。次に無水トルエン（８５ｍＬ）を加え、続いて（Ｓ）−エチル２−ヒドロキシプロパノエート（１．４５６ｍＬ、１２．７０ｍｍｏｌ）およびＮ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン（３．１３ｍＬ、１４．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた青色／緑色の反応を４０℃に加熱し、９６時間（ｈ）撹拌した。反応を室温（ｒｔ）に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグで濾過した。フィルターケーキをＤＣＭで洗浄し、次に濃縮して暗黄色の油状物を得た。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（ＳｉＯ２）、ヘキサン中０→１０％の酢酸エチル）により精製して、標記化合物（２．４３ｇ、９８％）を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.23 (m, 2H), 6.96 (tt, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 6.92-6.83 (m, 2H), 4.74 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.24, 157.64, 129.51, 121.55, 115.16, 72.66, 61.23, 18.57, 14.12;ＩＲ（薄膜）２９８６，１７５３，１７３３，１４９４，１２３９，１１３４，７５２ｃｍ−１。
実施例１Ｂ：（Ｓ）−エチル２−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパノエートの調製
Figure 2018500367
５００ｍＬの丸底フラスコ中において、（Ｓ）−エチル２−ヒドロキシプロパノエート（９．７１ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１３．８３ｇ、２０３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でＤＣＭ（２２０ｍＬ）に溶解し、氷／水浴で０℃に冷却した。次にクロロトリイソプロピルシラン（２１．７４ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を、シリンジにより３０分間（ｍｉｎ）かけて加えた。反応混合物を、ｒｔに温め、一晩撹拌した。１８ｈ後、ＴＬＣは出発材料が消費されたことを示した。反応混合物を分液漏斗に注ぎ、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）、最後にブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離器に通し、濃縮して、透明な無色の油状物を得た。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（ＳｉＯ２）、ヘキサン中０→１０％の酢酸エチル）により精製して、標記化合物（２１．６８ｇ、９３％）を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.41 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.18 (qd, J = 7.1, 2.7 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.17-0.97 (m, 21H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.23, 68.55, 60.66, 21.80, 17.85, 14.22, 12.16.
実施例１Ｃ：エチル（Ｓ，Ｅ）−２−（（４，４，４−トリフルオロブタ−２−エン−１−イル）オキシ）プロパノエートの調製
Figure 2018500367
エチル（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノエート（０．９７１ｍＬ、８．４７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４２．３ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１９４ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（０．２３５ｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱環流した。次に（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４，４，４−トリフルオロブタ−２−エン−１−イル）カーボネート（２．８７ｇ、１２．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応が完了するまでＴＬＣでモニターした。 反応をｒｔに冷却し、注意深く濃縮して、油状物を得た。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（ＳｉＯ２）、ヘキサン中０→１０％のＭＴＢＥ）により精製して、標記化合物（１．５９ｇ、７９％）を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.47-6.37 (m, 1H), 6.03-5.91 (m, 1H), 4.34-4.16 (m, 3H), 4.11-3.97 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 172.67, 135.95 (q, J = 6.4 Hz), 123.01 (q, J = 269.2 Hz), 118.98 (q, J = 34.1 Hz), 75.01, 67.71, 61.08, 18.53, 14.20;ＩＲ（薄膜）２９８８，１７４２，１６８６，１３０２，１２６４，１２０２，１１１２，１０８７，１０１８，９５９ｃｍ−１。
実施例１Ｄ：メチルエチル（Ｓ）−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）プロパノエートの調製
Figure 2018500367
５００ｍＬの丸底フラスコ中において、（Ｓ）−エチル２−ヒドロキシプロパノエート（１０．１５ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）の溶液をＤＣＭ（８９ｍＬ）により調製した。この溶液に、４−メトキシベンジル２，２，２−トリクロロアセトイミデート（２８．９ｇ、１０２ｍｍｏｌ）、続いてカンファースルホン酸（２．０６５ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）を加え、得られた橙色／褐色の反応をｒｔで７２ｈ撹拌した。ヘキサン（１００ｍＬ）を加え反応混合物を、３０ｍｉｎ撹拌した。沈殿した固体を濾過し、濾液を濃縮して、油状物を得た。油状物を２００ｍＬのＤＣＭ／ヘキサン（１：１）で再び希釈した。混合物をｒｔで３０ｍｉｎ撹拌した。固体を濾過し、濾液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）、続いてブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色の油状物を得た。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（ＳｉＯ２）、ヘキサン中０→１０％の酢酸エチル）により精製して、標記化合物（１１．９６ｇ、５６％）を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.24 (m, 2H), 6.91-6.84 (m, 2H), 4.62 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.21 (qd, J = 7.1, 2.4 Hz, 2H), 4.03 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.41, 159.37, 129.68, 113.83, 73.74, 71.66, 60.84, 55.31, 18.76, 14.28;ＩＲ（薄膜）２９８４，１７３０，１５１３，１２４７，１１９８，１０３１，８２２ｃｍ−１。
実施例１Ｅ：エチル（Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）プロパノエートの調製
Figure 2018500367
５００ｍＬの丸底フラスコ中において、（Ｓ）−エチル２−ヒドロキシプロパノエート（１１．６５ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）の溶液を無水ＤＣＭ（２０３ｍＬ）により調製した。この溶液に、（ブロモメチル）ベンゼン（１８．１２ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）、続いて酸化銀（Ｉ）（２４．７２ｇ、１０７ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１．６８６ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黒色の反応混合物を加熱還流し、一晩撹拌した。２４ｈ後、ＴＬＣは出発材料がほぼ完全に消費されたことを示した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、ＤＣＭでフラッシュし、濃縮して、油状物にした。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（ＳｉＯ２）、ヘキサン中０→５％の酢酸エチル）により精製して、標記化合物（１１．９３ｇ、５６％）を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.14 (m, 5H), 4.69 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.21 (qd, J = 7.1, 2.6 Hz, 2H), 4.05 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.27, 137.63, 128.43, 127.98, 127.84, 74.09, 72.00, 60.85, 18.74, 14.27;ＩＲ（薄膜）２９８４，１７４３，１４５４，１１９６，１１４０，１０６４，１０２４，７３６，６９７ｃｍ−１。
実施例１Ｆ、工程１：トリス（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ビスムタンの調製
Figure 2018500367
２５０ｍＬの丸底フラスコ中において、１−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルベンゼン（５．２４ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（１７１ｍＬ）により調製し、ドライアイス／アセトン浴により−７８℃に冷却した。約１０ｍｉｎ後、ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１７．８ｍＬ、４４．４ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴加し、得られた透明な無色の反応を１時間撹拌した。１時間後、トリクロロビスムタン（４．３０ｇ、１３．６３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７１ｍＬ）中の溶液として、シリンジにより加え、反応を−７８℃で１時間撹拌し、次にｒｔに温め、一晩撹拌した。１８時間後、反応を濃縮し、残った残渣をトルエン（２００ｍＬ）で抽出し、黄色を帯びた白色の固体を濾過により除去した。 次に濾液を濃縮乾固して、標記化合物（７．２５ｇ、９９％）をオフホワイトの固体として得て、それを更に精製することなく次の工程に直接使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (dd, J = 8.2, 6.7 Hz, 3H), 7.04 (dd, J = 10.3, 2.7 Hz, 3H), 6.78 (td, J = 8.6, 2.7 Hz, 3H), 2.41 (s, 9H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -113.91.
実施例１Ｆ、工程２：エチル（Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）プロパノエートの調製
Figure 2018500367
トリス（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ビスムタン（３．４１ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）の溶液をＤＣＭ（２１．１６ｍＬ）により室温で調製し、次に過酢酸（１．２２５ｍＬ、７．２０ｍｍｏｌ）をシリンジにより５ｍｉｎかけてゆっくりと加えた。発泡が観察され、反応は薄橙色になった。 得られた反応をｒｔで３０ｍｉｎ撹拌した。３０ｍｉｎ後、エチル（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノエート（０．４８５ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）（０．１５４ｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）を加え、フラスコに還流冷却器を取り付け、不透明な青色／緑色の反応混合物を４５℃に加熱し、一晩撹拌した。２０ｈ後、ＴＬＣは出発材料の約７５％の消費および幾つかの高いＲｆスポットへの変換を示した。反応を室温に冷却し、次にＤＣＭ（２×１０ｍＬ）により濾過しながら、セライトのプラグで濾過し、次に濃縮して、油状物を得た。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（ＳｉＯ２）、ヘキサン中０→２０％の酢酸エチル）により精製して、標記化合物（３１８．８ｍｇ、３３％）を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.85 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 6.76 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 4.66 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.20 (qd, J = 7.1, 1.4 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -123.28; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.18, 157.40 (d, J = 239.0 Hz), 152.11 (d, J = 2.3 Hz), 129.75 (d, J = 7.7 Hz), 117.58 (d, J = 22.8 Hz), 113.42 (d, J = 8.5 Hz), 112.37 (d, J = 22.8 Hz), 73.81, 61.19, 18.64, 16.40 (d, J = 1.3 Hz), 14.12;ＩＲ（薄膜）３３５０，２９８７，１７５０，１４９６，１１９１，１１３４，７１８ｃｍ−１；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｃ１２Ｈ１６ＦＯ３］＋の計算値２２７．１０７８、実測値２２７．１０８９。
実施例２：（Ｓ）−２−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパナールの調製
Figure 2018500367
１Ｌの丸底フラスコ中において、（Ｓ）−エチル２−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパノエート（２１．６８ｇ、７９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でＤＣＭ（３９５ｍＬ）に溶解し、ドライアイス／アセトン浴で−７８℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中１Ｍ、１５８ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ）を、シリンジにより４ｈかけて加えた。反応を−７８℃で更に３０ｍｉｎ撹拌した。３０ｍｉｎ後、酢酸エチル（７５ｍＬ）を加えて、反応をクエンチし、反応混合物を氷／水浴により０℃に温めた。酒石酸ナトリウムカリウム飽和水溶液（約２００ｍＬ）の溶液を加え、反応を一晩激しく撹拌し、氷浴を融解させながら、ｒｔにゆっくりと温めた。１８ｈ後、二相混合物を分液漏斗に注ぎ、層を分離した。水層をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離器に通し、濃縮して、透明な無色の油状物を得た。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（ＳｉＯ２）、ヘキサン中０→２０％の酢酸エチル）により精製して、標記化合物（１５．８５ｇ、８７％）を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.66 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.18 (qd, J = 6.8, 1.7 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.11-1.01 (m, 21H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 204.54, 73.83, 18.95, 17.89, 12.14.
実施例３Ａ：（３Ｒ，４Ｓ）−２−メチル−４−フェノキシペンタン−３−オールの調製
Figure 2018500367
２５０ｍＬのフラスコ中において、イソプロピルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ、９．０１ｍＬ、１８．０２ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２Ｍ、５．８６ｍＬ、１１．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（３３ｍＬ）により調製した。反応を氷浴により０℃に冷却した。約１０ｍｉｎ後、エチル（Ｓ）−２−フェノキシプロパノエート（１．７５ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中の溶液（９ｍＬ、２×１．５ｍＬの洗浄液を伴う）としてシリンジポンプを介してシリンジにより３ｈかけて滴加した。得られた淡黄色の透明な反応混合物を一晩撹拌し、氷浴を融解させながらｒｔにゆっくりと温めた。反応を水（１００ｍＬ、ガス発生に注意）によりクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物を得た。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０→３０％の酢酸エチル）により精製して、標記化合物（８４９ｍｇ、４９％）を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.26 (m, 2H), 6.95 (tt, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.93-6.87 (m, 2H), 4.48 (qd, J = 6.2, 3.8 Hz, 1H), 3.54 (dt, J = 7.9, 3.4 Hz, 1H), 2.09 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 1.79 (dp, J = 7.9, 6.7 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 157.39, 129.58, 121.08, 116.04, 78.00, 74.79, 29.87, 18.89, 18.71, 13.11;ＩＲ（薄膜）３４２５，２９５５，１５９８，１４９３，１２４０，１０５５，７５２ｃｍ−１。また、（３Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−４−フェノキシペンタン−３−オール（２１６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、収率１２％）を透明な無色の油状物として単離した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.21 (m, 2H), 7.00 6.86 (m, 3H), 4.38 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 3.36 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.87 (pd, J = 6.8, 5.0 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.04-0.95 (m, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 157.73, 129.58, 121.18, 116.15, 79.40, 75.37, 30.07, 20.00, 16.60, 16.04;ＩＲ（薄膜）３４３４，２９５５，１５９８，１４９４，１２４０，１０５１，７５２ｃｍ−１。また、（Ｓ）−２−フェノキシプロパン−１−オール（４４．４ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、収率３．２％）を透明な無色の油状物として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.25 (m, 2H), 7.00-6.90 (m, 3H), 4.50 (pd, J = 6.3, 3.8 Hz, 1H), 3.81-3.66 (m, 2H), 2.12 (s, 1H), 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 157.73, 129.58, 121.22, 116.18, 74.77, 66.27, 15.84;ＩＲ（薄膜）３３８１，２９３２，１５９８，１４９３，１２４０，１０５１，７５２ｃｍ−１。
実施例３Ｂ：（３Ｒ，４Ｓ）−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ペンタ−１−エン−３−オールの調製
Figure 2018500367
Ｅｔ２Ｏ（１０８ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパナール（５．０ｇ、２１．７０ｍｍｏｌ）の溶液を、２５０ｍＬの丸底フラスコ中において調製し、Ｎ２雰囲気下でドライアイス／アセトン浴により−７８℃に冷却した。次にビニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２３．８７ｍＬ、２３．８７ｍｍｏｌ）をシリンジにより３０ｍｉｎかけて加えた。反応混合物を−７８℃で３０ｍｉｎ撹拌し、次に２ｈかけてｒｔにゆっくりと温めた。反応をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色の油状物を得た。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０→２０％の酢酸エチル）により精製して、標記化合物（４．３０ｇ、７７％、ｄ．ｒ．約６：１）を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.80 (ddd, J = 17.0, 10.6, 6.0 Hz, 1H), 5.31 (dt, J = 17.3, 1.7 Hz, 1H), 5.20 (dt, J = 10.6, 1.6 Hz, 1H), 4.16 (dddt, J = 6.4, 4.8, 3.2, 1.8 Hz, 1H), 4.00 (qd, J = 6.4, 3.5 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.08 (s, 21H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 136.42, 116.31, 71.40, 60.35, 21.00, 18.02, 14.17, 12.38;ＩＲ（未希釈）３４８３，２９４３，２８６６，１４６３，６７６ｃｍ−１；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｃ１４Ｈ３０ＮａＯ２Ｓｉ］＋の計算値２８１．１９０７、実測値２８１．１９２０。
実施例３Ｃ：（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ヘキサ−５−エン−３−オールの調製
Figure 2018500367
５００ｍＬの丸底フラスコに、（＋）−Ｉｐｃ２−アリルボラン（ペンタン中１Ｍ、２５．０ｍＬ、２５．００ｍｍｏｌ）をＮ２下で投入し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた透明な無色の溶液をアセトン／ドライアイス浴により−７８℃に冷却した。（Ｓ）−２−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）プロパナール（４．６１ｇ、２０．０１ｍｍｏｌ）を、無水Ｅｔ２Ｏ（６０ｍＬ）中の溶液としてシリンジにより１．５ｈかけて加えた。透明な無色の反応を−７８℃で更に１．５ｈ冷却し、その後、ＴＬＣは出発材料が消費されたことを示した。次にＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加え、反応を−７８℃で５ｍｉｎ撹拌した。 ｐＨ７の緩衝液（７０ｍＬ）を加え、反応を氷／水浴により０℃に温めた。次にＨ２Ｏ２（３０％、６０ｍＬ）を加え、得られた二相反応混合物を０℃で２．５ｈ激しく撹拌し、次に氷を融解させながら室温に温め、３０ｈ撹拌した。層を分離し、水相をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。水層を、ＫＩ−デンプン試験紙が残留Ｈ２Ｏ２の消滅を示すまで、氷上でＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液により注意深くクエンチした。 合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、透明な油状物にした。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０→１５％の酢酸エチル）により精製して、標記化合物（５．００ｇ、９２％）を透明な薄バラ色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.85 (ddt, J = 17.2, 10.2, 7.0 Hz, 1H), 5.22 - 4.97 (m, 2H), 3.93 (qd, J = 6.2, 3.3 Hz, 1H), 3.70 (ddt, J = 8.3, 5.7, 2.9 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 2.30 - 2.09 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.12 - 1.03 (m, 21H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ134.91, 117.07, 74.48, 70.77, 36.72, 18.06, 16.59, 12.37;ＩＲ（未希釈）３４８０，２９４３，２８６６，１４６３，１０６７，８８１ｃｍ−１；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｃ１５Ｈ３３Ｏ２Ｓｉ］＋の計算値２７４．２２７０、実測値２７４．２２７４。
実施例４Ａ：１−（（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）オキシ）メチル）−４−メトキシベンゼンの調製
Figure 2018500367
２５０ｍＬの丸底フラスコ中において、水素化ナトリウム（０．３２９ｇ、１３．７２ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮ２雰囲気下でＤＭＦ（４２．７ｍＬ）により調製し、氷／水浴で０℃に冷却した。５ｍｉｎ後、（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−メチルペンタン−３−オール（１．８６８ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中の溶液（１０ｍＬ、２×５ｍＬの洗浄液を伴う）としてシリンジにより加えた。得られた明黄色の反応混合物をｒｔにして、３ｈ撹拌した。反応を０℃に冷却し、（ブロモメチル）ベンゼン（１．６１７ｍＬ、１４．８９ｍｍｏｌ）を一度に加え、続いてヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．２９０ｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃に温め、一晩撹拌した。反応を０℃に冷却し、ジエチルアミン（２．４３３ｍＬ、２３．５１ｍｍｏｌ）をシリンジにより１５秒間かけて加えた。淡黄色の反応をｒｔに温め、１ｈ撹拌し、その時点で、反応は透明な黄色の溶液になった。１ｈ後、反応をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０→２０％の酢酸エチル）により精製して、標記化合物（１．７３ｇ、６７％）を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.29 (m, 4H), 7.29-7.22 (m, 3H), 6.90-6.84 (m, 2H), 4.80 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.65 (qd, J = 6.3, 4.5 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 6.2, 4.4 Hz, 1H), 1.88 (dq, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.08, 139.27, 131.04, 129.09, 128.21, 127.81, 127.31, 113.77, 86.75, 76.06, 74.59, 70.33, 55.29, 30.11, 20.03, 18.44, 15.04;ＩＲ（薄膜）２９５９，２８７１，１５１３，１２４７，１０９９，１０６６，１０３６ｃｍ−１。
実施例４Ｂ：トリイソプロピル（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ペンタ−４−エン−２−イル）オキシ）シランの調製
Figure 2018500367
２５０ｍＬの丸底フラスコ中において、水素化ナトリウム（１．１６５ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮ２雰囲気下でＤＭＦ（９３ｍＬ）により調製し、氷／水浴で０℃に冷却した。５ｍｉｎ後、（３Ｒ，４Ｓ）−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）ペンタ−１−エン−３−オール（４．３０１ｇ、１６．６４ｍｍｏｌ、ｄ．ｒ．約６：１）を、ＤＭＦ中の溶液（２０ｍＬ、２×１０ｍＬの洗浄液を伴う）としてシリンジにより加えた。得られた明黄色の反応混合物をｒｔにして、３ｈ撹拌した。反応を０℃に冷却し、４−メトキシベンジルブロミド（４．６１ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）を一度に加え、続いてヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．６１５ｇ、１．６６４ｍｍｏｌ）を加え、その後、反応には、薄橙色への明確な色変化があった。反応混合物をｒｔに温め、一晩撹拌した。２０ｈ後、ＴＬＣは出発材料が消費されたことを示した。反応を０℃に冷却し、ジエチルアミン（５．１６ｍＬ、４９．９ｍｍｏｌ）をシリンジにより１５秒間かけて加えた。淡黄色の反応をｒｔに温め、１ｈ撹拌し、その時点で、反応は透明な黄色の溶液になった。１ｈ後、反応をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル中０→１５％のＭＴＢＥ）により精製して、標記化合物（４．０６３ｇ、６５％、ｄ．ｒ．約６：１）を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.19 (m, 2H), 6.92-6.79 (m, 2H), 5.84 (ddd, J = 17.1, 10.5, 7.4 Hz, 1H), 5.43-5.08 (m, 2H), 4.55 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.98 (qd, J = 6.3, 4.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.63 (ddt, J = 7.5, 4.4, 1.0 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.10-0.98 (m, 21H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 158.96, 136.47, 131.02, 129.29, 118.19, 113.62, 85.07, 71.35, 70.35, 55.26, 19.87, 18.15, 12.55;ＩＲ（未希釈）２９４２，２８６５，１５１３，１２４６，１０３９，６７７ｃｍ−１；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｃ２２Ｈ３８ＮａＯ３Ｓｉ］＋の計算値４０１．２４８２４、実測値４０１．２４７１１。
実施例４Ｃ：メチル（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−フェニルアセテートの調製
Figure 2018500367
エチル（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセテート（５．００ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ（６．８０ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（４．１０ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（３１．７ｍＬ）により調製し、ｒｔで一晩撹拌した。２０ｈ後、溶液をＥｔ２Ｏおよび水で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、油状物にした。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０→５％の酢酸エチル）により精製して、標記化合物（７．５３ｇ、８５％）を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.31 (m, 2H), 7.28-7.17 (m, 3H), 5.13 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 0.81 (s, 9H), 0.00 (s, 3H), -0.07 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 172.61, 139.11, 128.33, 128.09, 126.33, 74.39, 52.18, 25.71, 18.35, -5.09, -5.16;ＩＲ（薄膜）２９５２，２９２９，２８８６，２８５７，１７５８，１７３７，１４７２，１２５３，１２０７，１１９１，１１７０，１１２５，８６１，８３６，７７８，７２５，６９６ｃｍ−１；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｃ１５Ｈ２５Ｏ３Ｓｉ］＋の計算値２８１．１５６７、実測値２８１．１５７８。
実施例５Ａ：（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−４−メチルペンタン−２−オールの調製
Figure 2018500367
２５０ｍＬのフラスコ中において、１−（（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）オキシ）メチル）−４−メトキシベンゼン（１．７２５５ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（９６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（９．５５ｍＬ）に溶解し、氷浴で０℃に冷却した。約５ｍｉｎ後、硝酸第二セリウムアンモニウム（１４．４０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を加え、橙色の反応混合物を０℃で３ｈ撹拌した。３ｈ後、混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、次にＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離器に注ぎ、濃縮して、透明な無色の油状物を得た。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０→５０％の酢酸エチル）により精製して、標記化合物（４０１ｍｇ、３７％）を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.22 (m, 5H), 4.66 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 3.93 (qd, J = 6.4, 4.2 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 6.4, 4.2 Hz, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.86 (dq, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 138.91, 128.40, 127.60, 127.58, 88.50, 74.84, 68.43, 30.07, 19.94, 18.66, 18.08;ＩＲ（薄膜）３４０６，２９６２，１４５４，１０９３，１０６３，７３４，６９７ｃｍ−１。
実施例５Ｂ：（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ペンタ−４−エン−２−オールの調製
Figure 2018500367
トリイソプロピル（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ペンタ−４−エン−２−イル）オキシ）シラン（４．０６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、ｄ．ｒ．約６：１）の溶液を、２５０ｍＬの丸底フラスコ中において、Ｎ２下でＴＨＦ（５３．７ｍＬ）により調製し、０℃に冷却した。５ｍｉｎ後、ＴＢＡＦ（１２．８８ｍＬ、１２．８８ｍｍｏｌ）を２ｍｉｎかけてシリンジにより滴加した。反応混合物をｒｔに温め、４ｈ撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、透明な無色の油状物を得た。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０→３０％の酢酸エチル）により精製して、標記化合物（１．２７２ｇ、５３％）を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.82 (ddd, J = 17.4, 10.4, 8.1 Hz, 1H), 5.40 (ddd, J = 10.4, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 5.30 (ddd, J = 17.3, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.92-3.78 (m, 4H), 3.71-3.62 (m, 1H), 2.21 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.19, 134.66, 130.34, 129.39, 120.20, 113.80, 83.96, 69.95, 69.27, 55.27, 17.94;ＩＲ（薄膜）３４４７，２９７６，２８６８，１６１２，１５１３，１５４５，１０３３，８１９ｃｍ−１；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｃ１３Ｈ１８ＮａＯ３］＋の計算値２４５．１１４８２、実測値２４５．１１３４。また、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ペンタ−４−エン−２−オール（３２５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、収率１４％）を透明な無色の油状物として単離した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.21 (m, 2H), 6.94-6.85 (m, 2H), 5.79-5.62 (m, 1H), 5.45-5.15 (m, 1H), 4.57 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74-3.64 (m, 1H), 3.50 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 2.83-2.69 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 3H);ＩＲ（薄膜）３４５５，２８６９，１５１３，１２４７，１０６９，１０３４，８２０ｃｍ−１。
実施例５Ｃ：（１Ｒ，２Ｓ）−１−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−１−フェニルプロパン−２−オールの調製
Figure 2018500367
水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２Ｍ、３．９３ｍＬ、７．８６ｍｍｏｌ）およびメチルリチウム（ＴＨＦ中１．６Ｍ、３．９３ｍＬ、６．２９ｍｍｏｌ）の溶液をＥｔ２Ｏ（２９．１ｍＬ）により調製し、ドライアイス／アセトン浴により−７８℃に冷却した。約５ｍｉｎ後、Ｅｔ２Ｏ（９ｍＬ）に溶解したメチル（Ｒ）−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−フェニルアセテート（１．５ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、添加漏斗によりゆっくりと加えた。反応を一晩かけてｒｔにゆっくりと温めた。 ２０ｈ後、反応をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で注意深くクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗材料を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０→１５％の酢酸エチル）により精製して、標記化合物（７４４ｍｇ、５０％）を濃密な油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.29 (m, 5H), 7.25-7.18 (m, 2H), 6.90-6.85 (m, 2H), 4.48 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.01-3.91 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.93 (s, 1H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 159.24, 138.27, 130.20, 129.45, 128.42, 128.02, 127.84, 113.82, 84.63, 70.82, 70.46, 55.28, 18.15;ＩＲ（薄膜）３４４０，２８６７，２８３５，１６１１，１５１２，１４９２，１４５２，１３０１，１２４４，１１７２，１１３４，１０６０，１０３０，９５２，８１８，７５５，７０１ｃｍ−１；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｃ１７Ｈ２０Ｏ３Ｎａ］＋の計算値２９５．１３０５、実測値２９５．１３００。また、（Ｒ）−１−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−メチル−１−フェニルプロパン−２−オール（３５３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、収率２２％）を濃密な油状物として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.29 (m, 5H), 7.25-7.19 (m, 2H), 6.93-6.85 (m, 2H), 4.45 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.23-4.15 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.53 (s, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.09 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 159.23, 138.13, 130.19, 129.47, 128.36, 128.03, 127.86, 113.79, 87.70, 72.85, 70.65, 55.28, 26.17, 24.38;ＩＲ（薄膜）３４１８，２９７３，２９３３，２８６６，２８３５，１６１１，１５１２，１４５２，１３７０，１３５１，１２４４，１１７０，１０８５，１０６２，１０２８，８１９，７４２，７０２ｃｍ−１；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｃ１８Ｈ２２Ｏ３Ｎａ］＋の計算値３０９．１４６１、実測値３０９．１４６２。
実施例６Ａ：１−メトキシ−４−（（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェノキシペンタ−１−エン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゼンの調製
Figure 2018500367
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ペンタ−４−エン−２−オール（１．２７２ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）、トリフェニルビスマス（Ｖ）アセテート（４．１５ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）（０．１０４ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下で１００ｍＬのフラスコ中において無水トルエン（３８．１ｍＬ）により調製した。次にＮ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン（１．４１０ｍＬ、６．５８ｍｍｏｌ）をシリンジにより一度に加えた。得られた青色／緑色の反応を４０℃に加熱して、淡青色／緑色の反応混合物を得た。混合物を温度で９６時間撹拌した。反応をｒｔに冷却し、ＤＣＭで洗浄しながらＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグで濾過し、次に濃縮して、暗黄色の油状物を得た。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０→２０％の酢酸エチル）により精製して、標記化合物（１．４３ｇ、８４％）を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.20 (m, 4H), 6.96-6.81 (m, 5H), 5.87 (ddd, J = 17.5, 10.0, 7.4 Hz, 1H), 5.35 (dt, J = 2.6, 1.7 Hz, 1H), 5.33-5.30 (m, 1H), 4.60 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.44-4.35 (m, 2H), 3.91 (ddt, J = 7.4, 4.7, 1.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 159.07, 157.93, 135.53, 130.48, 129.40, 129.32, 120.78, 118.99, 116.15, 113.69, 81.88, 76.17, 70.34, 55.25, 15.69;ＩＲ（薄膜）２９３４，１５９８，１５１２，１４９３，１２４２，１０６８，７５３ｃｍ−１。
実施例６Ｂ：１−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）オキシ）−２，４−ジフルオロベンゼンの調製
Figure 2018500367
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−４−メチルペンタン−２−オール（９１．５ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）の溶液を、小さなバイアル中においてＤＭＦ（１．７６ｍＬ）によりｒｔで調製した。この溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７１．５ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）、続いて１，２，４−トリフルオロベンゼン（１３８μＬ、１．３１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で７２ｈ撹拌した。反応をＡｃＯＨ（７２μＬ）でクエンチし、次にヘキサン（１．７６ｍＬ）で希釈した。混合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０→２０％の酢酸エチル）により精製して、標記化合物（１２２．６ｍｇ、８７％）を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.37 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.01 (ddd, J = 10.7, 8.9, 5.4 Hz, 1H), 6.68 (ddd, J = 9.8, 6.7, 3.0 Hz, 1H), 6.58 (ddt, J = 8.9, 7.7, 3.1 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.51 (qd, J = 6.2, 3.8 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 6.9, 3.8 Hz, 1H), 1.89 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 158.73 (dd, J = 242.0, 2.5 Hz), 149.83 (dd, J = 241.2, 3.2 Hz), 146.37 (dd, J = 12.5, 10.4 Hz), 138.86, 128.29, 127.99, 127.52, 116.51 (dd, J = 21.2, 10.3 Hz), 106.87 (dd, J = 23.9, 7.0 Hz), 104.17 (dd, J = 27.0, 2.1 Hz), 86.00, 77.45, 74.87, 30.42, 19.66, 18.78, 14.46; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -116.80 (d, J = 15.0 Hz), -138.81 (d, J = 15.0 Hz);ＩＲ（薄膜）２９６３，１６２４，１５１０，１２０５，１１５０，１０９９，６９８ｃｍ−１；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｃ１９Ｈ２６Ｆ２ＮＯ２］＋の計算値３３８．１９２６、実測値３３８．１９２。
実施例６Ｃ：１−メトキシ−４−（（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（２−メチルアリル）オキシ）−１−フェニルブタン−２−イル）オキシ）メチル）ベンゼンの調製
Figure 2018500367
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−４−フェニルブタン−２−オール（０．１４５ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１．６８８ｍＬ）により調製した。次に、水素化ナトリウム（０．０３０ｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（０．０１９ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を加えた。３−ブロモ−２−メチルプロパ−１−エン（０．１５３ｍＬ、１．５１９ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応を還流させた。次に反応を水でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（２×）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、油状物にした。粗材料を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０→１０％の酢酸エチル）により精製して、標記化合物（１４４．１ｍｇ、７９％）を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.18 (m, 5H), 7.12-7.01 (m, 2H), 6.83-6.77 (m, 2H), 5.01-4.92 (m, 1H), 4.89-4.80 (m, 1H), 4.47 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.89 3.80 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.63 (dt, J = 8.5, 4.4 Hz, 1H), 3.46 (qd, J = 6.3, 4.3 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 13.9, 4.4 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 13.9, 8.1 Hz, 1H), 1.74 (t, J = 1.1 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 159.00, 142.65, 139.42, 130.77, 129.57, 129.49, 128.19, 126.01, 113.59, 111.73, 82.70, 76.66, 72.84, 72.64, 55.26, 37.96, 19.68, 15.29;ＩＲ（薄膜）３０２７，２９３２，１６１２，１５１２，１４９５，１４５３，１３０１，１２４６，１１７２，１０８１，１０３５，８９８，８２０，７４３，６９９ｃｍ−１；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｃ２２Ｈ２９Ｏ３］＋の計算値３４１．２１１１、実測値３４１．２０９５。
実施例７：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−３−フェノキシブタン−１−オールの調製
Figure 2018500367
１００ｍＬのフラスコ中において、１−メトキシ−４−（（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェノキシペンタ−１−エン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゼン（０．９０８ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（０．０２６ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（２９．５ｍＬ）および無水ＭｅＯＨ（０．９２８ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ｓｕｄａｎ ＩＩＩ指示薬の１％ＤＣＭ溶液を５滴加え、薄ピンク色の溶液を得た。反応をドライアイス／アセトン浴により−７８℃に冷却した。約５ｍｉｎ後、Ｏ３を、ピンク色が消滅するまで反応中に泡立てた。次に反応をＮ２ガスでパージし、更なるＭｅＯＨ（９．２８ｍＬ）を加え、続いて固体の水素化ホウ素ナトリウム（０．３４５ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。ドライアイス／アセトン浴を取り外すことによって、溶液をｒｔに温め、反応を一晩撹拌した。１８ｈ後、ＴＬＣは、単一の低いＲｆスポットへの変換を示した。反応をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離器に通し、濃縮して、無色の油状物を得た。粗油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０→１００％の酢酸エチル）により精製して、標記化合物（８９３．７ｍｇ、９７％）を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.22 (m, 5H), 6.99 - 6.84 (m, 5H), 4.70 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.56 - 4.46 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (dt, J = 6.0, 4.6 Hz, 2H), 3.65 (td, J = 5.0, 4.4 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 159.41, 157.49, 130.15, 129.67, 129.59, 121.14, 115.99, 113.93, 81.20, 73.81, 72.66, 61.49, 55.29, 16.09;ＩＲ（薄膜）３４２７，２９３４，１６１２，１５８５，１５１２，１４９３，１２４０，１０６７，１０３１，７５２，６９２ｃｍ−１；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｃ１８Ｈ２２ＮａＯ４］＋の計算値３２５．１４１０、実測値３１５．１３９６。
実施例８Ａ：（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ブタン−１，３−ジイル）ビス（オキシ））ジベンゼンの調製
Figure 2018500367
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−３−フェノキシブタン−１−オール（１８０ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）、トリフェニルビスマス（Ｖ）アセテート（４９９ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）（１６．２２ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下で２０ｍＬのバイアル中において無水トルエン（３．９７ｍＬ）により調製した。次にＮ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン（１６６μＬ、０．７７４ｍｍｏｌ）をシリンジにより一度に加えた。得られた青色／緑色の反応を４０℃に加熱し、淡青色／緑色の反応混合物を得て、４８ｈ撹拌した。４８ｈ後、ＴＬＣは出発材料の消費および単一の高いＲｆスポットへの変換を示した。反応を室温に冷却し、ＤＣＭを用いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグで濾過し、有機物を濃縮して、暗黄色の油状物を得た。粗油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０→２０％の酢酸エチル）により精製して、標記化合物（２０８．５ｍｇ、９３％）を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.20 (m, 6H), 6.98 - 6.82 (m, 8H), 4.71 (s, 2H), 4.68 - 4.60 (m, 1H), 4.17 (dd, J = 10.0, 4.8 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 10.0, 5.5 Hz, 1H), 3.98 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.2 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.31, 158.67, 157.61, 130.42, 129.66, 129.53, 129.45, 120.95, 120.92, 115.92, 114.62, 113.80, 78.80, 73.70, 73.03, 67.81, 55.26, 15.52;ＩＲ（薄膜）２９３３，１５９８，１４９２，１２３７，１０８１，１０３２，７５１，６９１ｃｍ−１；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｃ２４Ｈ２６ＮａＯ４］＋の計算値４０１．１７２３、実測値４０１．１７２５。
実施例８Ｂ：１−メトキシ−４−（（（（２Ｒ，３Ｓ）−１−メトキシ−３−フェノキシブタン−２−イル）オキシ）メチル）ベンゼンの調製
Figure 2018500367
小さなバイアル中において、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−３−フェノキシブタン−１−オール（１５０ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下でＤＣＭ（２．４８ｍＬ）に溶解した。Ｎ１，Ｎ１，Ｎ８，Ｎ８−テトラメチルナフタレン−１，８−ジアミン（３１９ｍｇ、１．４８８ｍｍｏｌ）を一度に加え、続いてテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（１１０ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた透明な無色の溶液をｒｔで一晩撹拌した。２０ｈ後、ＴＬＣは出発材料が完全に消費されたことを示した。反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）で注意深くクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）、続いてブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離器により濾過し、濃縮して、淡黄色の油状物を得た。粗油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０→３０％の酢酸エチル）により精製して、標記化合物（１１７．５ｍｇ、７５％）を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.22 (m, 4H), 6.97 - 6.81 (m, 5H), 4.65 (s, 2H), 4.54 (qd, J = 6.2, 4.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 10.3, 4.6 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 10.2, 5.3 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.20, 157.78, 130.71, 129.50, 129.48, 120.79, 115.91, 113.73, 79.30, 73.71, 72.64, 72.32, 59.22, 55.26, 15.44;ＩＲ（薄膜）２８９４，１５９８，１５１３，１４９３，１２４０，１０８３，１０３４，７５２，６９２ｃｍ−１；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｃ１９Ｈ２４ＮａＯ４］＋の計算値３３９．１５６７、実測値３３９．１５６９。
実施例８Ｃ：１−（（（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−フェノキシブタン−２−イル）オキシ）メチル）−４−メトキシベンゼンの調製
Figure 2018500367
２０ｍＬのバイアル中において、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−３−フェノキシブタン−１−オール（１４５ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（３．８４ｍＬ）により調製し、氷水浴により０℃に冷却した。約５ｍｉｎ後、水素化ナトリウム（３３．６ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を２ｈ撹拌して、ｒｔにゆっくりと温めた。２ｈ後、反応を０℃に冷却し、（ブロモメチル）ベンゼン（９９μＬ、０．９１１ｍｍｏｌ）をシリンジにより一度に加え、続いてヨウ化テトラブチルアンモニウム（１７．７１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を一晩撹拌し、氷浴を融解させながらｒｔにゆっくりと温めた。１８ｈ後、ＴＬＣは出発材料が完全に消費されたことを示した。反応をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。粗油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０→２０％の酢酸エチル）により精製して、標記化合物（１４８．４ｍｇ、７９％）を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.20 (m, 9H), 6.96 - 6.87 (m, 3H), 6.87 - 6.82 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 4.51 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.82 - 3.74 (m, 4H), 3.68 - 3.57 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.19, 157.76, 138.25, 130.69, 129.51, 129.48, 128.32, 127.58, 127.54, 120.75, 115.86, 113.72, 79.41, 73.65, 73.37, 72.67, 69.77, 55.25, 15.40;ＩＲ（薄膜）３０２９，２８６２，１５９７，１５１２，１４９３，１２４０，１０８６，１０３３，７５１，６９３ｃｍ−１；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｃ２５Ｈ２８ＮａＯ４］＋の計算値４１５．１８８０、実測値４１５．１８７６。
実施例８Ｄ：１−（（（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（アリルオキシ）−３−フェノキシブタン−２−イル）オキシ）メチル）−４−メトキシベンゼンの調製
Figure 2018500367
２０ｍＬのバイアル中において、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−３−フェノキシブタン−１−オール（１４５．４ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（３．８５ｍＬ）により調製し、氷水浴により０℃に冷却した。約５ｍｉｎ後、水素化ナトリウム（３３．７ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を２ｈ撹拌し、その間にｒｔにゆっくりと温めた。２ｈ後、反応を０℃に冷却し、臭化アリル（７９μＬ、０．９１４ｍｍｏｌ）をシリンジにより一度に加え、続いてヨウ化テトラブチルアンモニウム（１７．７６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を一晩撹拌し、氷浴を融解させながらｒｔにゆっくりと温めた。２０ｈ後、ＴＬＣは出発材料が消費されたことを示した。反応をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。粗油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０→２０％の酢酸エチル）により精製して、標記化合物（１４５．４ｍｇ、８８％）を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.20 (m, 4H), 6.96 - 6.82 (m, 5H), 5.87 (ddt, J = 17.1, 10.8, 5.5 Hz, 1H), 5.25 (dq, J = 17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.16 (dq, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.56 (qd, J = 6.2, 4.8 Hz, 1H), 3.97 (dt, J = 5.5, 1.5 Hz, 2H), 3.85 - 3.73 (m, 4H), 3.62 (dd, J = 10.2, 4.8 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 10.2, 5.5 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.20, 157.78, 134.75, 130.74, 129.52, 129.47, 120.76, 116.81, 115.91, 113.73, 79.35, 73.77, 72.72, 72.30, 69.84, 55.26, 15.37;ＩＲ（薄膜）２８６５，１５９８，１５１３，１４９３，１２４０，１０８４，１０３４，７５２ｃｍ−１；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｃ２１Ｈ２６ＮａＯ４］＋の計算値３６５．１７２３、実測値３６５．１７３１。
実施例９、工程１：（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−３−フェノキシブタナールの調製
Figure 2018500367
１００ｍＬのフラスコ中において、１−メトキシ−４−（（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェノキシペンタ−１−エン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゼン（０．５００ｇ、１．６７６ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（０．０１４ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（１５．２３ｍＬ）および無水ＭｅＯＨ（１．５２３ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ｓｕｄａｎ ＩＩＩ指示薬の１％ＤＣＭ溶液を５滴加え、薄ピンク色の溶液を得た。反応をドライアイス／アセトン浴により−７８℃に冷却した。約５ｍｉｎ後、Ｏ３を、ピンク色が消滅するまで反応中に泡立てた。次に反応を窒素ガスで約５ｍｉｎパージし、次にジメチルスルフィド（１．２３１ｍＬ、１６．７６ｍｍｏｌ）をシリンジにより一度に加えた。ドライアイス／アセトン浴を取り外すことによって、得られた溶液をｒｔに温め、反応を一晩撹拌した。１８ｈ後、ＴＬＣは出発材料の消費および主な低いＲｆ生成物への変換を示した。反応をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離器に通し、濃縮して、無色の油状物を得た。粗油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０→３０％の酢酸エチル）により精製して、標記化合物（３８５．２ｍｇ、７７％）を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 4H), 7.00 - 6.81 (m, 5H), 4.81 - 4.55 (m, 3H), 4.00 (dd, J = 3.9, 1.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 202.57, 159.62, 157.03, 129.86, 129.63, 129.20, 121.50, 116.02, 113.97, 84.11, 74.29, 73.09, 55.29, 15.70;ＩＲ（薄膜）２９３４，２８３６，１７３１，１５１３，１４９１，１２３２，１０８７，１０３１，７５２ｃｍ−１；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｃ１８Ｈ２４ＮａＯ４］＋の計算値３１８．１７００、実測値３１８．１７０３。
実施例９、工程２：１−（（（（２Ｓ，３Ｓ）−１，１−ジフルオロ−３−フェノキシブタン−２−イル）オキシ）メチル）−４−メトキシベンゼンの調製
Figure 2018500367
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−３−フェノキシブタナール（０．３６１ｇ、１．２０２ｍｍｏｌ）の溶液をＤＣＭ（１２．０２ｍＬ）により調製し、氷／水浴で０℃に冷却した。約５ｍｉｎ後、Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（トルエン中約５０％、２．６６ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）を一度に加え、続いて１滴のＭｅＯＨを加えた。溶液を一晩撹拌し、氷を融解させながらｒｔにゆっくりと温めた。１８ｈ後、ＴＬＣは出発材料が消費されたことを示し、混合物を濃縮して、橙色の油状物を得た。粗油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０→１００％の酢酸エチル）により精製して、標記化合物（３４２．１ｍｇ、８８％）を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.23 (m, 4H), 7.01 - 6.94 (m, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 4H), 5.91 (td, J = 55.0, 3.4 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.56 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.85 - 3.74 (m, 4H), 1.37 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -127.71 (dd, J = 290.8, 2.1 Hz), -130.30 (dd, J = 290.8, 4.0 Hz);ＩＲ（薄膜）２９３７，１５９８，１５１４，１４９４，１２４１，１０７４，１０３５，７５４ｃｍ−１。
実施例１０Ａ：（２Ｒ，３Ｓ）−１−フェニル−３−プロポキシブタン−２−オールの調製
Figure 2018500367
ＤＣＭ（２４６６μＬ）および水（２７４μＬ）中の１−メトキシ−４−（（（（２Ｒ，３Ｓ）−１−フェニル−３−プロポキシブタン−２−イル）オキシ）メチル）ベンゼン（９０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）の磁気的に撹拌された混合物に、ＤＤＱ（６５．３ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を加え、反応を氷浴により０℃で撹拌した。反応を、ｒｔに徐々に温め、一晩撹拌した。反応をＮａＯＨ（１Ｎ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層を相分離器に通し、次に濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０→１０％の酢酸エチル）により精製した。生成物は、望ましくないｐ−アニスアルデヒド副産物と共に共溶出した。材料をＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、ＰＳ−ＴｓＮＨＮＨ２（３００ｍｇ、固体支持体）を加え、混合物をｒｔで１ｈ撹拌した。反応を濾過し、濾液を濃縮して、標記化合物（５１．２ｍｇ、８５％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.28 (m, 2H), 7.27-7.19 (m, 3H), 3.92 (dq, J = 8.3, 4.0 Hz, 1H), 3.48 (dt, J = 9.1, 6.6 Hz, 1H), 3.42-3.32 (m, 2H), 2.80 (dd, J = 13.9, 4.6 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 13.9, 8.7 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 1.64-1.52 (m, 3H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 138.74, 129.24, 128.49, 126.32, 77.44, 74.26, 70.62, 38.86, 23.30, 13.98, 10.67;ＩＲ（薄膜）３４４１，２９６２，２９３３，２８７５，１６０４，１４９５，１４５３，１３８１，１３３０，１２５３，１１３３，１０９１，１０３１，９８４，７４５，６９９ｃｍ−１。
実施例１０Ｂ：（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェノキシ−１−フェニルプロパン−１−オールの調製
Figure 2018500367
ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェノキシ−１−フェニルプロポキシ）シラン（３５９．８ｍｇ、１．０５０ｍｍｏｌ）の溶液を、２０ｍＬのバイアル中においてＮ２下でＴＨＦ（５．２５ｍＬ）により調製し、０℃に冷却した。５ｍｉｎ後、ＴＢＡＦ（１．０５ｍＬ、１．０５０ｍｍｏｌ）をシリンジにより２ｍｉｎかけて滴加した。反応混合物をｒｔに温め、４ｈ撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、透明な無色の油状物を得た。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０→３０％の酢酸エチル）により精製して、標記化合物（９６．０ｍｇ、４０％）を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.27 (td, J = 7.1, 2.0 Hz, 3H), 7.00-6.88 (m, 3H), 5.02 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 4.55 (qd, J = 6.3, 3.5 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 157.44, 140.15, 129.65, 128.34, 127.64, 126.39, 121.37, 116.31, 77.93, 75.12, 13.01;ＩＲ（薄膜）３４４３，２９８５，１５９８，１４９３，１２３９，１０６３，７５２，７０１ｃｍ−１。
実施例１０Ｃ：１−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）オキシ）−３−クロロ−５−フルオロベンゼンの調製
Figure 2018500367
小さなバイアル中において、１−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−４−メチルペンタン−２−イル）オキシ）−３−クロロ−５−フルオロベンゼン（１６０．０ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）を、エタノール（１．５８ｍＬ）およびシクロヘキセン（０．７９ｍＬ）に溶解した。この溶液に、パラジウム担持炭（５ｗｔ％、５０．６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた反応混合物を７０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応をｒｔに冷却し、酢酸エチルで溶出しながらＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグで濾過し、濃縮して、油状物にした。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０→５０％のアセトン）により精製して、標記化合物（１１４．０ｍｇ、９７％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.69 (dp, J = 4.2, 2.0 Hz, 2H), 6.51 (dt, J = 10.5, 2.3 Hz, 1H), 4.40 (qd, J = 6.2, 4.0 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 7.5, 4.0 Hz, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.80 (dq, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 163.45 (d, J = 248.0 Hz), 159.06 (d, J = 12.1 Hz), 135.54 (d, J = 13.5 Hz), 112.29 (d, J = 3.3 Hz), 108.95 (d, J = 25.2 Hz), 102.10 (d, J = 24.8 Hz), 77.96, 75.72, 29.85, 18.95, 18.38, 13.13; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -109.95;ＩＲ（薄膜）３４６４，２９６３，１６０６，１４５２，１１４０，１０４４，９１７，８３３ｃｍ−１。
実施例１１：（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−メチルペンタン−３−イル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニネートの調製
Figure 2018500367
小さなバイアル中において、（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−メチルペンタン−３−オール（１１４ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン（１０９ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５．６５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でＤＣＭ（２．３１ｍＬ）に溶解し、氷／水浴で０℃に冷却した。約５ｍｉｎ後、ＥＤＣＩ（１４３ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた淡黄色の反応を一晩撹拌し、氷を融解させながらｒｔにゆっくりと温めた。反応を濃縮して、油状物を得た。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０→３０％の酢酸エチル）により精製して、標記化合物（１７１．０ｍｇ、８９％）を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.72-6.63 (m, 2H), 6.49 (dt, J = 10.5, 2.3 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.45 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 4.35 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 2.05 (dq, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.43 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.97, 163.41 (d, J = 248.0 Hz), 159.01 (d, J = 12.3 Hz), 155.12, 135.49 (d, J = 13.4 Hz), 112.14 (d, J = 3.2 Hz), 109.04 (d, J = 25.3 Hz), 102.09 (d, J = 24.8 Hz), 79.89, 79.28, 73.49, 49.56, 28.78, 28.35, 19.22, 18.65, 17.34, 15.01; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -110.00;ＩＲ（薄膜）３３７３，２９７４，１７１３，１６０５，１１４０，１０６３ｃｍ−１；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｃ２０Ｈ２９ＣＩＦＮＮａＯ５］＋の計算値４４０．１６１１、実測値４４０．１６１１。
実施例１２Ａ：（３Ｒ，４Ｓ）−２−メチル−４−プロポキシペンタン−３−イル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニネートの調製
Figure 2018500367
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（アリルオキシ）−４−メチルペンタン−３−イル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニネート（０．１ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）および５％パラジウム担持炭（０．０９７ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、Ｎ２下でＥｔＯＡｃ（１．５２ｍＬ）を加えた。次に雰囲気をバルーンにより水素に交換し、反応を一晩撹拌した。２０ｈ後、反応をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。次に濾液を濃縮し、粗物質をＮＭＲにより分析して、完全な変換を確認した。粗材料を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０→２０％の酢酸エチル）により精製して、標記化合物（９２．２ｍｇ、８７％）を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.39-4.22 (m, 1H), 3.49 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.46-3.27 (m, 2H), 2.03 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 1.59-1.48 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.94-0.86 (m, 9H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 172.97, 155.07, 79.86, 79.65, 74.27, 70.63, 49.53, 28.57, 28.33, 23.22, 19.34, 18.98, 17.32, 15.34, 10.66;ＩＲ（薄膜）３３５９，２９６７，２９３６，２８７７，１７１６，１５０２，１４５５，１３６６，１３４０，１２４８，１１６７，１１０７，１０６６，１０２１ｃｍ−１；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｃ１７Ｈ３３ＮＯ５Ｎａ］＋の計算値３５４．２２５１、実測値３５４．２２５１。
実施例１２Ｂ：（２Ｓ，３Ｒ）−２−フェノキシヘキサン−３−イル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニネートの調製
Figure 2018500367
（Ｓ）−（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）ヘキサ−５−エン−３−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（１６６．７ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）およびパラジウム（乾燥重量に基づいて炭素の５ｗｔ％、８２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を含有する２０ｍＬのバイアルに、酢酸エチル（３．８６ｍＬ）を加えた。黒色の反応混合物をバルーンによりＨ２ガスでフラッシュした。得られた反応を室温で一晩撹拌した。１８ｈ後、ＴＬＣおよびＵＰＬＣは出発材料が消費されたことを示した。反応を、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で溶出しながらセライトのプラグで濾過した。得られた溶液を濃縮して、黄色の油状物を得た。粗材料を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０→４０％の酢酸エチル）により精製して、標記化合物（１０８．７ｍｇ、７７％）を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.19 (m, 2H), 7.00-6.91 (m, 1H), 6.91-6.81 (m, 2H), 5.09 (dt, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 5.05-4.91 (m, 1H), 4.45 (qd, J = 6.3, 4.3 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 1.79-1.57 (m, 2H), 1.53-1.16 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.96, 157.80, 155.05, 129.51, 121.19, 116.26, 115.59, 79.71, 76.45, 74.82, 49.49, 31.85, 28.32, 18.66, 15.64, 13.91;ＩＲ（薄膜）３３６８，２９６３，１７１２，１４９３，１２３９，１１６３，１０５７，７５２ｃｍ−１；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｃ２０Ｈ３１ＮＮａＯ５］＋の計算値３８８．２０９７、実測値３８８．２０７７。
実施例１３Ａ、工程１：（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−メチルペンタン−３−イルＬ−アラニネート塩酸塩の調製
Figure 2018500367
小さなバイアル中において、（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−メチルペンタン−３−イル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニネート（１７１．０ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。塩化水素（ジオキサン中４Ｍ、１．５３４ｍＬ、６．１４ｍｍｏｌ）をシリンジにより一度に加えた。得られた透明な無色の反応を室温で３ｈ撹拌した。３ｈ後、ＴＬＣは出発材料の完全な消費およびベースライン生成物への変換を示した。反応をＮ２流下で濃縮し、真空オーブンで乾燥して、標記化合物（１４５ｍｇ、定量収率）を透明な無色の油状物として得て、これを次の工程に直接使用した。ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ３１８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１３Ａ、工程２：（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−メチルペンタン−３−イル（３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリノイル）−Ｌ−アラニネートの調製
Figure 2018500367
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−４−メチルペンタン−３−イルＬ−アラニネート塩酸塩（１４５ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリン酸（９０ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）および（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）オキシ）トリ（ピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（２７７ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＣＭ（８．１８ｍＬ）を加え、続いてＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４２８μＬ、２．４５４ｍｍｏｌ）を４５秒間かけて滴加した。１０ｍｉｎ後、大部分の固体が溶解し、得られた淡ピンク色の反応をｒｔで一晩撹拌した。次に反応を減圧下で濃縮して、橙色の油状物を得た。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０→５０％のアセトン）により精製して、標記化合物（１７４．９ｍｇ、２つの工程を合わせて９１％）を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.11 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.74-6.59 (m, 2H), 6.48 (dt, J = 10.5, 2.3 Hz, 1H), 5.04 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.77 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 4.47 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.07 (dq, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 171.71, 168.87, 163.40 (d, J = 248.1 Hz), 158.95 (d, J = 12.2 Hz), 155.44, 148.84, 140.54, 135.51 (d, J = 13.5 Hz), 130.46, 112.15 (d, J = 3.2 Hz), 109.55, 109.10 (d, J = 25.2 Hz), 102.06 (d, J = 24.7 Hz), 79.77, 73.50, 56.09, 48.11, 28.76, 19.26, 18.31, 17.30, 15.05; 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -109.89 ;ＩＲ（薄膜）３３７０，２９６８，１７４３，１６０５，１５２７，１４３８，１１３９，７３０ｃｍ−１；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｃ２２Ｈ２７ＣＩＦＮ２Ｏ６］＋の計算値４６９．１５３６、実測値４６９．１５３１。
実施例１３Ｂ、工程１：（３Ｒ，４Ｓ）−２−メチル−４−（（２−メチルアリル）オキシ）ペンタン−３−イルＬ−アラニネートの調製
Figure 2018500367
（３Ｒ，４Ｓ）−２−メチル−４−（（２−メチルアリル）オキシ）ペンタン−３−イル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニネート（０．１５５ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．２６ｍＬ）に溶解し、氷浴で０℃に冷却した。５ｍｉｎ後、ＴＦＡ（０．５２２ｍＬ、６．７７ｍｍｏｌ）をシリンジにより３０秒間かけて滴加した。反応を、氷水浴の取り出しによりｒｔにして、ｒｔで２ｈ撹拌した。２ｈ後、ＴＬＣは出発材料が消費されたことを示した。反応をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層を相分離器に通し、濃縮して、粗標記化合物を濃密な油状物として得て、それを更に精製することなく次の工程に直接使用した。ＩＲ（薄膜）３３６１，２９６９，１７３５，１６７７，１４５６，１３７４，１１７９，１１２６，１１０１，９０７，７２１ｃｍ−１；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｃ１３Ｈ２６ＮＯ３］＋の計算値２４４．１９０７、実測値２４４．１９１０。
実施例１３Ｂ、工程２：（３Ｒ，４Ｓ）−２−メチル−４−（（２−メチルアリル）オキシ）ペンタン−３−イル（３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリノイル）−Ｌ−アラニネートの調製
Figure 2018500367
粗（３Ｒ，４Ｓ）−２−メチル−４−（（２−メチルアリル）オキシ）ペンタン−３−イルＬ−アラニネートを無水ＤＣＭ（４．４ｍＬ）に溶解した。３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリン酸（０．０８４ｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（０．２５８ｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）およびエチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２６０ｍＬ、１．４８９ｍｍｏｌ）を加えた。次に反応をｒｔで２ｈ撹拌した。２ｈ後、材料を濃縮して、油状物にした。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０→３０％のアセトン）により精製して、標記化合物（７４．４ｍｇ、２つの工程を合わせて４２％）を濃密な無色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.18 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.96-4.91 (m, 2H), 4.88-.83 (m, 1H), 4.80-4.71 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.92 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.62-3.56 (m, 1H), 2.04 (dq, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 1.72 (t, J = 1.1 Hz, 3H), 1.60-1.57 (m, 3H), 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 3.7 Hz, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 171.83, 168.69, 155.34, 148.73, 142.32, 140.46, 130.54, 112.11, 109.40, 80.21, 73.54, 72.68, 56.07, 48.13, 28.62, 19.59, 19.34, 18.53, 17.56, 15.09;ＩＲ（薄膜）３３７０，２９６８，２９３９，１７３９，１６４９，１５７６，１５２７，１４８１，１４３８，１３６６，１３３０，１２８０，１２６３，１２１２，１１８２，１１５０，１１０１，１０６０，９４３，８４９，８００ｃｍ−１；ＥＳＩＭＳ ｍ／ｚ ３９５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
実施例１４Ａ：（３Ｒ，４Ｓ）−２−メチル−４−フェノキシペンタン−３−イル（３−アセトキシ−４−メトキシピコリノイル）−Ｌ−アラニネートの調製
Figure 2018500367
（３Ｒ，４Ｓ）−２−メチル−４−フェノキシペンタン−３−イル（３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリノイル）−Ｌ−アラニネート（８３．８ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を含有する小さなバイアルに、ピリジン（０．９７６ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）、続いて無水酢酸（０．９５１ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）をシリンジにより加えた。得られた透明な無色の反応混合物を、ｒｔで１ｈ撹拌した。反応を濃縮し、５ｍＬのトルエンで希釈し、再濃縮して、油状物を得た。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０→５０％のアセトン）により精製して、標記化合物（７８．１ｍｇ、８５％）を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.30-7.21 (m, 2H), 7.00 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.93 (tt, J = 7.3, 1.0 Hz, 1H), 6.90-6.80 (m, 2H), 5.06 (dd, J = 6.3, 5.3 Hz, 1H), 4.76 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 4.50 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.16-2.09 (m, 1H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ172.24, 168.88, 162.49, 159.50, 157.43, 146.68, 141.58, 137.55, 129.53, 121.09, 115.92, 109.79, 80.11, 72.60, 56.29, 48.28, 28.71, 20.73, 19.37, 18.72, 17.01, 15.52;ＩＲ（薄膜）３３８３，２９６７，１７７１，１６７７，１５０７，１１９８，１１７４ｍ−１；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｃ２４Ｈ３１Ｎ２Ｏ７］＋の計算値４５９．２１２６、実測値４５９．２０９６。
実施例１４Ｂ：（３Ｒ，４Ｓ）−２−メチル−４−フェノキシペンタン−３−イル（３−（アセトキシメトキシ）−４−メトキシピコリノイル）−Ｌ−アラニネートの調製
Figure 2018500367
小さなバイアル中において、（Ｓ）−（３Ｒ，４Ｓ）−２−メチル−４−フェノキシペンタン−３−イル２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシピコリンアミド）プロパノエート（８１．９ｍｍｏｌ、０．１９７ｍｍｏｌ）をアセトン（１．５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、炭酸カリウム（５４．４ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を一度に加え、続いて酢酸ブロモメチル（０．０３９ｍＬ、０．３９３ｍｍｏｌ）をシリンジにより一度に加えた。得られた曇った白色の溶液を５０℃で２ｈ撹拌した。２ｈ後、ＴＬＣは出発材料が完全に消費されたことを示した。次に反応をＮ２流下で濃縮して、白色の油状物にした。油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０→５０％のアセトン）により精製して、標記化合物（７７．４ｍｇ、８１％）を透明な無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.31-7.20 (m, 2H), 6.99-6.84 (m, 4H), 5.80-5.71 (m, 2H), 5.07 (dd, J = 6.4, 5.1 Hz, 1H), 4.80 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.50 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.21-2.09 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 172.39, 170.27, 163.07, 160.32, 157.45, 145.73, 144.05, 142.58, 129.56, 121.11, 115.93, 109.61, 89.62, 80.12, 72.63, 56.20, 48.43, 28.72, 20.88, 19.42, 18.69, 16.98, 15.63;ＩＲ（薄膜）３３８９，２９６８，１７５３，１６７８，１４９６，１２３９，１２０３，１００４ｃｍ−１；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）［Ｃ２５Ｈ３３Ｎ２Ｏ８］＋の計算値４８９．２２３１、実測値４８９．２２１２。
実施例Ａ：殺真菌活性の評価：コムギの葉枯病（ジモセプトリアトリチチ（Zymoseptoria tritici）；ＢａｙｅｒコードＳＥＰＴＴＲ）：
工業銘柄の材料をアセトンに溶解し、次にこれを、１１０ｐｐｍのトリトンＸ−１００を含有する９容量の水（Ｈ２Ｏ）と混合した。殺真菌剤溶液を、自動吹付散布機（automated booth sprayer）を使用してコムギ実生に流出するまで施用した。散布された植物を、全て、更なる取り扱いの前に風乾した。特記しない限りは、全ての殺真菌剤を、前述の方法を使用して全ての標的の病気に対するこれらの活性について評価した。コムギの葉枯病および褐色さび病の活性も、軌道散布施用（track spray application）を使用して評価し、この場合、０．１％のＴｒｙｃｏｌ ５９４１を散布液剤に含有するＥＣ製剤として、殺真菌剤を製剤化した。
コムギ植物（品種Ｙｕｍａ）を、温室において５０％鉱質土壌／５０％無土壌Ｍｅｔｒｏミックス中の種から、第一葉が完全に出現するまで、１ポットあたり７〜１０個の実生で成長させた。これらの植物には、殺真菌剤処理の前または後のいずれかにおいてジモセプトリアトリチチ（Zymoseptoria tritici）の水性胞子懸濁液を接種した。接種した後、植物を１００％の相対湿度で（２０℃で暗霧チャンバーに１日、続いて点灯霧チャンバーに２〜３日間）保持して、胞子を発芽させ、葉を感染させた。次に植物を、病気が発症するように、２０℃に設定した温室に移した。病気の症状が未処理の植物の第一葉に完全に発現した時、感染レベルを０〜１００パーセントの病気重篤度のスケールで評価した。病気防除のパーセントは、処理植物と未処理植物の病気重篤度の比を使用して計算した。
実施例Ｂ：殺真菌活性の評価：コムギ褐色さび病（プッシニアトリチシナ（Puccinia triticina）；ＢａｙｅｒコードＰＵＣＣＲＴ）：
コムギ植物（品種Ｙｕｍａ）を、温室において５０％鉱質土壌／５０％無土壌Ｍｅｔｒｏミックス中の種から、第一葉が完全に出現するまで、１ポットあたり７〜１０個の実生で成長させた。これらの植物には、殺真菌剤処理の前または後のいずれかにおいてプッシニアトリチシナ（Puccinia triticina）の水性胞子懸濁液を接種した。接種した後、植物を１００％の相対湿度で２２℃の暗霧室に一晩保持して、胞子を発芽させ、葉を感染させた。次に植物を、病気が発症するように、２４℃に設定した温室に移した。殺真菌製剤、施用および病気の評価は、実施例Ａに記載された手順に従った。
実施例Ｃ：殺真菌活性の評価：コムギ包えい枯病（レプトスファエリアノドルム（Leptosphaeria nodorum）；ＢａｙｅｒコードＬＥＰＴＮＯ）：
コムギ植物（品種Ｙｕｍａ）を、温室において５０％鉱質土壌／５０％無土壌Ｍｅｔｒｏミックス中の種から、第一葉が完全に出現するまで、１ポットあたり７〜１０個の実生で成長させた。これらの植物には、殺真菌剤処理の２４時間後にレプトスファエリアノドルム（Leptosphaeria nodorum）の水性胞子懸濁液を接種した。接種した後、植物を１００％の相対湿度で（２０℃で暗霧チャンバーに１日、続いて点灯霧チャンバーに２日間）保持して、胞子を発芽させ、葉を感染させた。次に植物を、病気が発症するように、２０℃に設定した温室に移した。殺真菌製剤、施用および病気の評価は、実施例Ａに記載された手順に従った。
実施例Ｄ：殺真菌活性の評価：リンゴそうか病（ベンツリアイナエクアリス（Venturia inaequalis）；ＢａｙｅｒコードＶＥＮＴＩＮ）：
リンゴ実生（品種ＭｃＩｎｔｏｓｈ）を無土壌Ｍｅｔｒｏミックスにおいて１ポットあたり１個の植物で成長させた。広がっている２個の若葉を上部に有する（植物の下部の旧葉を刈り込んだ）実生を、試験に使用した。植物を、殺真菌剤処理の２４時間後にベンツリアイナエクアリス（Venturia inaequalis）の胞子懸濁液で接種し、１００％の相対湿度の２２℃霧チャンバーに４８時間保持し、次に病気が発症するように、２０℃に設定した温室に移した。殺真菌製剤、施用および散布葉における病気の評価は、実施例Ａに記載された手順に従った。
実施例Ｅ：殺真菌活性の評価：テンサイの葉斑病（セルコスポラベチコラ（Cercospora beticola）；ＢａｙｅｒコードＣＥＲＣＢＥ）：
テンサイ（品種ＨＨ８８）を、無土壌Ｍｅｔｒｏミックスで成長させ、試験する前に均一な植物サイズを維持するため、定期的に刈り込んだ。植物には、殺真菌剤処理の２４時間後に胞子懸濁液を接種した。接種した植物を２２℃の霧チャンバーに４８時間保持し、次に病気の症状が完全に発現するまで、底を通気した透明なプラスチックフードの、２４℃に設定した温室でインキュベートした。殺真菌製剤、施用および散布葉における病気の評価は、実施例Ａに記載された手順に従った。
実施例Ｆ：殺真菌活性の評価：アジアダイズさび病（ファコプソラパキリジ（Phakopsora pachyrhizi）；ＢａｙｅｒコードＰＨＡＫＰＡ）：
工業銘柄の材料をアセトンに溶解し、次にこれを、０．０１１％のＴｗｅｅｎ２０を含有する９容量のＨ２Ｏと混合した。殺真菌剤溶液を、自動吹付散布機を使用してダイズ実生に流出するまで施用した。散布された植物を、全て、更なる取り扱いの前に風乾した。
ダイズ実生（品種Ｗｉｌｌｉａｍｓ８２）を無土壌Ｍｅｔｒｏミックスにおいて１ポットあたり１個の植物で成長させた。２週齢の実生を試験に使用した。植物を、殺真菌剤処理の３日前または１日後のいずれかに接種した。植物を、２２℃および１００％の相対湿度の暗霧室で２４時間インキュベートし、次に、病気が発症するように、２３℃の成長室に移した。病気の重篤度を散布葉において評価した。
実施例Ｇ：殺真菌活性の評価：オオムギ雲形病（リンコスポリウムセカリス（Rhynchosporium secalis）；ＢａｙｅｒコードＲＨＹＮＳＥ）：
オオムギ実生（品種Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ）を、それぞれ８〜１２個の植物を有するポットにより無土壌Ｍｅｔｒｏミックスで繁殖させ、第一葉が完全に出現した時に試験に使用した。試験植物には、殺真菌剤処理の２４時間後にリンコスポリウムセカリス（Rhynchosporium secalis）の水性胞子懸濁液を接種した。接種した後、植物を１００％の相対湿度で２２℃の霧室に４８時間保持した。次に植物を、病気が発症するように、２０℃に設定した温室に移した。殺真菌製剤、施用および散布葉における病気の評価は、実施例Ａに記載された手順に従った。
実施例Ｈ：殺真菌活性の評価：イネのいもち病（ピリクラオリザ（Pyricularia oryzae）；ＢａｙｅｒコードＰＹＲＩＯＲ）：
イネ実生（品種Ｊａｐｏｎｉｃａ）を、それぞれ８〜１４個の植物を有するポットにより無土壌Ｍｅｔｒｏミックスで繁殖させ、１２〜１４日齢の時に試験に使用した。試験植物には、殺真菌剤処理の２４時間後にピリクラリオリザ（Pyricularia oryzae）の水性胞子懸濁液を接種した。接種した後、植物を１００％の相対湿度で２２℃の霧室に４８時間保持して、胞子を発芽させ、葉を感染させた。次に植物を、病気が発症するように、２４℃に設定した温室に移した。殺真菌製剤、施用および散布葉における病気の評価は、実施例Ａに記載された手順に従った。
実施例Ｉ：殺真菌活性の評価：トマトの夏疫病（アルテルナリアソラニ（Alternaria solani）；ＢａｙｅｒコードＡＬＴＥＳＯ）：
トマト植物（品種Ｏｕｔｄｏｏｒ Ｇｉｒｌ）を、それぞれ１個の植物を有するポットにより無土壌Ｍｅｔｒｏミックスで繁殖させ、１２〜１４日齢の時に使用した。試験植物には、殺真菌剤処理の２４時間後にアルテルナリアソラニ（Alternaria solani）の水性胞子懸濁液を接種した。接種した後、植物を１００％の相対湿度で２２℃で４８時間保持して、胞子を発芽させ、葉を感染させた。次に植物を、病気が発症するように、２２℃の成長室に移した。殺真菌製剤、施用および散布葉における病気の評価は、実施例Ａに記載された手順に従った。
実施例Ｊ：殺真菌活性の評価：キュウリ炭疽病（コレトトリクムラゲナリウム（Colletotrichum lagenarium）；ＢａｙｅｒコードＣＯＬＬＬＡ）：
キュウリ実生（品種Ｂｕｓｈ Ｐｉｃｋｌｅ）を、それぞれ１個の植物を有するポットにより無土壌Ｍｅｔｒｏミックスで繁殖させ、１２〜１４日齢の時に試験に使用した。試験植物には、殺真菌剤処理の２４時間後にコレトトリクムラゲナリウム（Colletotrichum lagenarium）の水性胞子懸濁液を接種した。接種した後、植物を１００％の相対湿度で２２℃の霧室に４８時間保持して、胞子を発芽させ、葉を感染させた。次に植物を、病気が発症するように、２２℃に設定した成長室に移した。殺真菌製剤、施用および散布葉における病気の評価は、実施例Ａに記載された手順に従った。
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Claims (29)

  1. 式Ｉ：
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     ［式中、
    Ｘは、水素またはＣ（Ｏ）Ｒ５であり；
    Ｙは、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ５またはＱであり；
    Ｑは、下記式：
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     であり；
    Ｒ１およびＲ１１は、水素またはアルキルから独立して選択され、０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されており；
    あるいは、Ｒ１およびＲ１１は一緒になって、３員〜６員の飽和または部分的に飽和されている炭素環式または複素環式の環を形成してもよく、０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されており；
    Ｒ２およびＲ１２は、水素、アルキル、アリールまたはアルケニルから独立して選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されており；
    Ｒ３は、メチルであり；
    Ｒ４は、アルキル、アリールまたはアシルから選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されており；
    Ｒ５は、アルコキシまたはベンジルオキシから選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されており；
    Ｒ６は、水素、アルコキシまたはハロから選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されており；
    Ｒ７は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９または−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ９から選択され；
    Ｒ８は、水素、アルキル、アリール、アシル、ハロ、アルケニル、アルコキシまたはヘテロシクリルから選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ１０で任意選択で置換されており；
    Ｒ９は、アルキル、アルコキシまたはアリールから選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されており；
    Ｒ１０は、水素、アルキル、アリール、アシル、ハロ、アルケニル、アルコキシまたはヘテロシクリルから選択される］の少なくとも１つの化合物の混合物を含む、真菌病原体の防除のための組成物。
  2. Ｘが水素であり、ＹがＱである、請求項１に記載の組成物。
  3. Ｒ６がアルコキシである、請求項２に記載の組成物。
  4. Ｒ７が水素である、請求項３に記載の組成物。
  5. Ｒ１およびＲ１１が、水素またはアルキルから独立して選択され、０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されている、請求項４に記載の組成物。
  6. Ｒ２およびＲ１２が、水素またはアルキルから独立して選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されている、請求項４に記載の組成物。
  7. Ｒ４がアリールであり、０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されている、請求項４に記載の組成物。
  8. Ｒ１およびＲ１１が水素またはアルキルから独立して選択され、０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されており、Ｒ２およびＲ１２が水素またはアルキルから独立して選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されており、Ｒ４がアリールであり、０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されている、請求項４に記載の組成物。
  9. Ｒ７が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９または−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ９から選択される、請求項３に記載の組成物。
  10. Ｒ１およびＲ１１が、水素またはアルキルから独立して選択され、０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されている、請求項９に記載の組成物。
  11. Ｒ２およびＲ１２が、水素またはアルキルから独立して選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されている、請求項９に記載の組成物。
  12. Ｒ４がアリールであり、０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されている、請求項９に記載の組成物。
  13. Ｒ１およびＲ１１が水素またはアルキルから独立して選択され、Ｒ２およびＲ１２が水素またはアルキルから独立して選択され、それぞれ０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されており、Ｒ４がアリールであり、０、１つ、または複数のＲ８で任意選択で置換されている、請求項９に記載の組成物。
  14. Ｒ９が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−シクロプロピルから選択される、請求項１３に記載の組成物。
  15. 請求項８に記載の少なくとも１つの組成物と、植物学的に許容される担体材料とを含む、真菌病原体の防除のための組成物。
  16. 請求項１３に記載の少なくとも１つの組成物と、植物学的に許容される担体材料とを含む、真菌病原体の防除のための組成物。
  17. 請求項１４に記載の少なくとも１つの組成物と、植物学的に許容される担体材料とを含む、真菌病原体の防除のための組成物。
  18. 請求項８に記載の少なくとも１つの組成物と、殺真菌剤、殺虫剤、殺線虫剤、殺ダニ剤、節足動物駆除剤、殺菌剤およびこれらの組み合わせを含む別の殺有害生物剤との混合物を含む、真菌病原体の防除のための組成物。
  19. 請求項１３に記載の少なくとも１つの組成物と、殺真菌剤、殺虫剤、殺線虫剤、殺ダニ剤、節足動物駆除剤、殺菌剤およびこれらの組み合わせを含む別の殺有害生物剤との混合物を含む、真菌病原体の防除のための組成物。
  20. 請求項１４に記載の少なくとも１つの組成物と、殺真菌剤、殺虫剤、殺線虫剤、殺ダニ剤、節足動物駆除剤、殺菌剤およびこれらの組み合わせを含む別の殺有害生物剤との混合物を含む、真菌病原体の防除のための組成物。
  21. 前記真菌病原体が、コムギの葉枯病（チモセプトリアトリチシ（Zymoseptoria tritici））、コムギ褐色さび病（プッシニアトリチシナ（Puccinia triticina））、紋さび病（プッシニアストリイホルミス（Puccinia striiformis））、リンゴのそうか病（ベンツリアイナエクアリス（Venturia inaequalis））、トウモロコシの黒穂病（Blister Smut）（ウスチラゴマイジス（Ustilago maydis））、ブドウのうどんこ病（ウンシヌラネカトル（Uncinula necator））、オオムギ雲形病（リンコスポリウムセカリス（Rhynchosporium secalis））、イネのいもち病（ピリクラオリザ（Pyricularia oryzae））、ダイズのさび病（ファコプソラパキリジ（Phakopsora pachyrhizi））、コムギの包えい枯病（レプトスファエリアノドルム（Leptosphaeria nodorum））、コムギのうどんこ病（ブルメリアグラミニス分化型トリチチ（Blumeria graminis f. sp. tritici））、オオムギのうどんこ病（ブルメリアグラミニス分化型ホルデイ（Blumeria graminis f. sp. hordei））、ウリ科植物のうどんこ病（エリシフェシコラセアルム（Erysiphe cichoracearum））、ウリ科植物の炭疽病（コレトトリクムラゲナリウム（Colletotrichum lagenarium））、カエンサイの葉斑病（セルコスポラベチコラ（Cercospora beticola））、トマトの夏疫病（アルテルナリアソラニ（Alternaria solani））およびオオムギの網斑病（ピレノホラテレス（Pyrenophora teres））のうちの１つである、請求項１に記載の組成物。
  22. 前記真菌病原体が、コムギの葉枯病（チモセプトリアトリチシ（Zymoseptoria tritici））、コムギ褐色さび病（プッシニアトリチシナ（Puccinia triticina））、ダイズのさび病（ファコプソラパキリジ（Phakopsora pachyrhizi））、リンゴのそうか病（ベンツリアイナエクアリス（Venturia inaequalis））、オオムギ雲形病（リンコスポリウムセカリス（Rhynchosporium secalis））、イネのいもち病（ピリクラオリザ（Pyricularia oryzae））、コムギの包えい枯病（レプトスファエリアノドルム（Leptosphaeria nodorum））、ウリ科植物の炭疽病（コレトトリクムラゲナリウム（Colletotrichum lagenarium））、カエンサイの葉斑病（セルコスポラベチコラ（Cercospora beticola））およびトマトの夏疫病（アルテルナリアソラニ（Alternaria solani））のうちの１つである、請求項８に記載の組成物。
  23. 前記真菌病原体が、コムギの葉枯病（チモセプトリアトリチシ（Zymoseptoria tritici））、コムギ褐色さび病（プッシニアトリチシナ（Puccinia triticina））、ダイズのさび病（ファコプソラパキリジ（Phakopsora pachyrhizi））、リンゴのそうか病（ベンツリアイナエクアリス（Venturia inaequalis））、オオムギ雲形病（リンコスポリウムセカリス（Rhynchosporium secalis））、イネのいもち病（ピリクラオリザ（Pyricularia oryzae））、コムギの包えい枯病（レプトスファエリアノドルム（Leptosphaeria nodorum））、ウリ科植物の炭疽病（コレトトリクムラゲナリウム（Colletotrichum lagenarium））、カエンサイの葉斑病（セルコスポラベチコラ（Cercospora beticola））およびトマトの夏疫病（アルテルナリアソラニ（Alternaria solani））のうちの１つである、請求項１３に記載の組成物。
  24. 前記真菌病原体が、コムギの葉枯病（チモセプトリアトリチシ（Zymoseptoria tritici））、コムギ褐色さび病（プッシニアトリチシナ（Puccinia triticina））、ダイズのさび病（ファコプソラパキリジ（Phakopsora pachyrhizi））、リンゴのそうか病（ベンツリアイナエクアリス（Venturia inaequalis））、オオムギ雲形病（リンコスポリウムセカリス（Rhynchosporium secalis））、イネのいもち病（ピリクラオリザ（Pyricularia oryzae））、コムギの包えい枯病（レプトスファエリアノドルム（Leptosphaeria nodorum））、ウリ科植物の炭疽病（コレトトリクムラゲナリウム（Colletotrichum lagenarium））、カエンサイの葉斑病（セルコスポラベチコラ（Cercospora beticola））およびトマトの夏疫病（アルテルナリアソラニ（Alternaria solani））のうちの１つである、請求項１４に記載の組成物。
  25. 植物への真菌攻撃を防除および予防する方法であって、殺真菌有効量の請求項８に記載の少なくとも１つの組成物を、前記植物、前記植物に隣接する区域、前記植物の成長を支持するように適合された土壌、前記植物の根および前記植物の葉のうちの少なくとも１つに施用する工程を含む、方法。
  26. 植物への真菌攻撃を防除および予防する方法であって、殺真菌有効量の請求項１３に記載の少なくとも１つの組成物を、前記植物、前記植物に隣接する区域、前記植物の成長を支持するように適合された土壌、前記植物の根および前記植物の葉のうちの少なくとも１つに施用する工程を含む、方法。
  27. 植物への真菌攻撃を防除および予防する方法であって、殺真菌有効量の請求項１４に記載の少なくとも１つの組成物を、前記植物、前記植物に隣接する区域、前記植物の成長を支持するように適合された土壌、前記植物の根および前記植物の葉のうちの少なくとも１つに施用する工程を含む、方法。
  28. 植物への真菌攻撃を防除および予防する方法であって、殺真菌有効量の請求項１７に記載の少なくとも１つの組成物を、前記植物、前記植物に隣接する区域、前記植物の成長を支持するように適合された土壌、前記植物の根および前記植物の葉のうちの少なくとも１つに施用する工程を含む、方法。
  29. 植物への真菌攻撃を防除および予防する方法であって、殺真菌有効量の請求項２０に記載の少なくとも１つの組成物を、前記植物、前記植物に隣接する区域、前記植物の成長を支持するように適合された土壌、前記植物の根および前記植物の葉のうちの少なくとも１つに施用する工程を含む、方法。
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